BR112013027774B1 - composto e composição farmacêutica - Google Patents

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Swaroop Kumar V .S. Vakkalanka
Meyyappan Muthuppalaniappan
Srikant Viswanadha
Govindarajulu BABU
Prashant Kashinath Bhavar
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DO REFERIDO COMPOSTO A presente invenção fornece moduladores de proteína quinase PIK3, métodos de preparação dos mesmos, composições farmacêuticas contendo os mesmos e métodos de tratamento, prevenção e/ou melhora de doenças ou distúrbios mediados por quinase com os mesmos.

Description

Este pedido reivindica o benefício dos pedidos de patente provisórios indianos 1542/CHE/2011 de 4 de maio de 2011 e 81/CHE/2012 de 9 de janeiro de 2012, cada um dos quais está aqui incorporado como referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece moduladores de proteína quinase PI3K, métodos de preparar os mesmos, composições farmacêuticas contendo os mesmos e métodos de tratamento, prevenção e/ou amenização de doenças ou distúrbios mediados por quinase com os mesmos.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
No passado recente grandes pesquisas foram dedicadas à descoberta e entendimento da estrutura e função de enzimas e biomoléculas associadas com várias doenças. Uma dita classe importante de enzimas que tem sido objeto de uma extensa pesquisa é da proteína quinase.
Em geral, as proteínas quinases representam um conjunto de transferases fosforil estruturalmente relacionadas contendo estruturas conservadas e funções catalíticas. Estas enzimas modificam quimicamente proteínas por adição de grupos fosfato (fosforilação). A fosforilação envolve a remoção de um grupo fosfato do ATP e ligar covalentemente este aos aminoácidos que têm um grupo hidroxil livre, como serina, treonina, ou tirosina. A fosforilação geralmente resulta em uma alteração funcional da proteína alvo (substrato), alterando a atividade enzimática, a localização celular ou associação com outras proteínas. Até 30% de todas as proteínas podem ser modificadas por atividade de quinase.
Esta classe de proteínas é classificada em subgrupos, dependendo do substrato em que atuam, como tirosina quinase, serina/teronina quinase, histidina quinase e semelhantes. Estas proteínas podem também ser classificadas com base na sua localização em receptores tirosina quinase (RTKs) ou não receptores tirosina quinase.
Receptores tirosina quinase (RTKs) têm uma porção extracelular, um domínio transmembrana, e uma porção intracelular, enquanto tirosina quinases não receptores são inteiramente intracelulares. Transdução de sinal mediado por tirosina quinase receptor é tipicamente iniciado por uma interação extracelular com um fator de crescimento específico (ligante), seguido por dimerização do receptor, estimulação da atividade intrínseca da proteína tirosina quinase, e fosforilação de resíduos de aminoácidos. A mudança conformacional que se seguiu conduz à formação de complexos com um espectro de moléculas sinalizadoras citoplasmáticas e facilita uma miríade de respostas, como a divisão celular, diferenciação, efeitos metabólicos, e as alterações no microambiente extracelular.
Proteínas quinases são conhecidas por controlar uma grande variedade de processos biológicos, como a sobrevivência das células, crescimento e diferenciação, a formação dc órgãos e morfogênese, neovascularização, reparação de tecidos e regeneração. Além de suas funções em tecidos normais/órgãos, muitas proteínas quinases também desempenham funções especializadas em uma série de doenças humanas, incluindo câncer. Um subconjunto de proteínas quinases (também referida como proteínas quinases oncogcnicas), quando desregulada, pode causar a formação e crescimento do tumor e contribuir para a manutenção e progressão tumoral (Blume-Jensen P et al, Nature 2001, 411 (6835):355-365). Até agora, proteínas quinases oncogênicas constituem um dos grupos maiores e mais atraentes de proteínas alvo para intervenção terapêutica e desenvolvimento de medicamentos.
Ambas as proteínas quinases receptoras e não receptoras não demonstram serem alvos atraentes para a descoberta de drogas como moléculas pequenas devido ao seu impacto na fisiologia celular e sinalização. A desregulação da atividade da proteína quinase, assim, conduz a alterações nas respostas celulares incluindo o crescimento celular descontrolado associado com o câncer. Em adição às indicações oncológicas, sinalização da quinase alterada está envolvida em numerosas outras doenças patológicas. Estas incluem, entre outros, distúrbios imunológicos, doenças cardiovasculares, doenças inflamatórias e doenças degenerativas.
A modulação (particularmente inibição) da proliferação celular e angiogênese, os dois principais processos celulares necessários para o crescimento do tumor e sobrevivência é um objetivo atrativo para o desenvolvimento de drogas pequenas moléculas (Matter A. Drug Disc Technol 2001, 6, 1005-1024). Terapia antiangiogênica representa uma abordagem potencialmente importante para o tratamento de tumores sólidos e de outras doenças associadas com a vascularização desregulada incluindo a doença arterial coronária isquêmica, retinopatia diabética, a psoríase e a artrite reumatoide. Do mesmo modo, os agentes antiproliferativos celulares são desejáveis para retardar ou inibir o crescimento de tumores.
Fosfatidilinositol (aqui abreviado como “PI”) é um de um número de fosfolipídeos encontrados em membranas celulares. Nos últimos anos tornou-se claro que PI desempenha um papel importante na transdução de sinal intracelular. Sinalização celular através de 3'-fosforilados fosfoinositídeos tem sido implicada numa variedade de processos celulares, por exemplo, a transformação maligna, sinalização do fator de crescimento, inflamação e imunidade (Rameh et al (1999) J. Biol Chem, 274:8347-8350). A enzima responsável por gerar estes produtos fosforilados de sinalização, fosfatidilinositol 3- quinase (também referida como a PI 3-quinase ou PI3K), foi originalmente identificado como uma atividade associada com oncoproteinas virais e receptores tirosina quinase do fator de crescimento que fosforilam fosfatidilinositol (PI) e seus derivados fosforilados no 3'-hidroxil do anel de inositol (Panayotou et al (1992) Trends Cell Biol 2:358-60).
As fosfoinositídeos 3-quinases (PI3Ks) são uma família de enzimas que regulam diversas funções biológicas em cada tipo de célula através da geração de moléculas fosfatidilinositídeo segundos mensageiros. Como a atividade desses fosfatidilinositídeo segundos mensageiros é determinada pelo seu estado de fosforilação, as quinases e fosfatases que atuam para modificar esses lipídios são fundamentais para a correta execução de eventos intracelulares de sinalização. Fosfoinositídeo 3-quinases (PI3K) fosforilam lipídeos em resíduo de 3-hidroxil de um anel inositol (Whitman et al (1988) Nature, 332:664) para gerar fosfolipídeos fosforilados (PlP3s) que atuam como segundos mensageiros que recrutam quinases com domínios de ligação de lipídeos (incluindo regiões de homologia de plecstrina (PH)), como Akt e quinase dependente de fosfoinositídeo 1 (PDK.1). A ligação de Akt à membrana de PIP3s faz com que a translocação de Akt para a membrana plasmática, trazendo Akt em contato com PDK.1, que é responsável pela ativação de Akt. A fosfatase supressora de tumor, PTEN, desfosforila PJP3 e, portanto, age como um regulador negativo da ativação de Akt. A Akt PI3-quinases e PDK.1 são importantes na regulação de muitos processos celulares, incluindo regulação do ciclo celular, proliferação, sobrevivência, apoptose, e motilidade e são componentes importantes dos mecanismos moleculares de doenças como câncer, diabetes, inflamação imune (Vivanco et al e (2002) Nature Rev. Cancer 2: 489; Phillips et al (1998) Cancer 83:41).
A família PI3K é constituída por quatro classes diferentes: classes I, II e III são lipídeos quinases, enquanto membros da classe IV são proteínas quinases Ser/Thr.
Os membros da família de classe I da PI3Ks são dímeros de uma subunidade regulatória e uma catalítica. A família de classe I consiste em quatro isoformas, determinadas pelas subunidades catalíticas α, β, y, e δ (ver Engelman JA, Nat Genet Rev 2006; 7: 606-19; Carnero A, Curr Cancer Drug Targets 2008;8:187-98; Vanhaesebroeck B,
I rends Biochem Sci 2005;30:194-204). A Classe I pode ser subdividida em duas subclasses: Ia, formada por combinação de pllOα, β e δ e uma subunidade regulatória (p85, p55 ou p50) e lb, formada por subunidades regulatórias pllOyeplOl.A subunidade regulatória p85 contém homologia Src de 2 domínios, que se ligam a fosfotirosinas e trazem a subunidade catalítica em anexo à pl 10 nos complexos localizados na membrana em tomo do receptor. O ativação de PI3K. é induzida por fatores de crescimento e insulina marcando a subunidade catalítica para a membrana onde está em estreita proximidade com os seus substratos, principalmente PIP2. Altemativamente, Ras ligada a GTP pode se ligar e ativar subunidades pllO de uma forma independente de p85. A Classe 1 de fosfoinositídeo 3-quinases (PDKs) são quinases que fosforilam lipídeos fosfatidil- inositídeos (PI) na posição D3 do anel de inositol produzindo segundos mensageiros lipídeos (PIPS). Os produtos de atividade de PI3K, principalmente PI(3,4,5)-P3 (PIP3), estão presentes em níveis muito baixos em células quiescentes, mas são rapidamente produzidos durante a estimulação celular e estão envolvidos na regulação de várias respostas biológicas, incluindo a mitogênese, apoptose, tráfego vesicular e rearranjo do citoesqueleto. O resultado de níveis aumentados de PEP2 é a ativação da proteína quinase 1 dependente de 3-fosfoinositídeo e seu substrato AK.T, o que desencadeia a maioria das atividades biológicas da via. A fosfatase e homólogo tensina no cromossomo 10 (PTEN) é uma fosfatase lipídica que constitui o principal regulador negativo da rota por desfosforilação de PDP3 a PI(4,5), P2 (PIP2). A Classe fl exibe a capacidade de fosforilar PI e PI-4 fosfato in vitro. A Classe III, composta por Vps34 único membro, fosforila PI na posição 3 gerando PI 3-fosfato. Vps34 tem sido implicado em tráfego de proteínas do Golgi, autofagia, e ativação alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) por aminoácidos (ver Backer JM. Biochem J 2008; 410:1-17). Estas classes são geralmente resistentes aos inibidores de PI3K classe 1. A Classe IV, no entanto, é importante porque constitui as principais proteínas de atividade cruzada para inibidores de classe I. Esta classe inclui enzimas envolvidas na transdução de sinal e resposta aos danos no DNA, como mTOR, proteína quinase dependente de DNA (DNA-PK) ou ATM. Esta quarta classe de enzimas relacionadas a PI3K. contém um núcleo catalítico semelhante ao PI3K, que pode representar a inibição cruzada por compostos ‘seletivos’ para a classe I. No entanto, pequenas diferenças, principalmente na região da dobradiça, e a resolução das estruturas relacionados a PI3K pode levar a um ajuste fino de diferentes parálogos seletivos para membros PI3K. (vide Expert Opin. Investig. Drugs (2009) 18(9): 1265-1277).
Atualmente, há evidências consideráveis indicando que enzimas Classe Ia PI3K contribuem para tumorigênese em uma ampla variedade de cânceres humanos, direta ou indiretamente (Vivanco e Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501). Por exemplo, a subunidade pi 10a é amplificada em alguns tumores como aqueles de ovário (Shayesteh et al, Nature Genetics. 1999, 21: 99-102) e colo do útero (Ma et al, Oncogene, 2000, 19: 2739-2744). Mais recentemente, as mutações de ativação dentro do sítio catalítico de pi 10a têm sido associados com vários outros tumores, como os da região colorretal e da mama e do pulmão (Samuels et al, Science, 2004, 304, 554). Mutações relacionadas com tumor em p85a também foram identificadas em cânceres, como os de ovário e do cólon (Philp et al., Cancer Research, 2001, 61, 7426-7429). Além dos efeitos diretos, acredita-se que a ativação de Classe Ia PI3K contribui para eventos tumorigênicos que ocorrem a montante em vias de sinalização, por exemplo, por meio de ativação de ligante dependente ou ligante independente de receptores tirosina quinase, sistemas de GPCR ou integrinas (Vara et al, Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204). Exemplos de ditas vias de sinalização a montante incluem a super expressão do Erb2 tirosina quinase receptor em uma variedade de tumores que conduzem à ativação de vias mediadas por PI3K (Harari et al., Oncogene, 2000, 19, 6102-6114) e super expressão do oncogene Ras (Kauffmann-Zeh et al., Nature, 1997, 385, 544-548). Além disso, Classe Ia PBKs podem contribuir indiretamente para tumorigênese causada por vários eventos de sinalização a jusante. Por exemplo, perda de efeito de fosfatase supressora de tumor PTEN que catalisa a conversão de PI(3,4,5)P3 de volta para PI(4,5)P2 está associada com uma ampla variedade de tumores através da desregulação de produção mediada por PI3K.de PI(3,4,5)P3 (Simpson and Parsons, Exp. Cell Res.. 2001, 264, 29-41). Além disso, o aumento dos efeitos de outros eventos de sinalização mediados por PI3K acredita-se que contribuem para uma variedade de cânceres, por exemplo, através da ativação de Akt (Nicholson e Anderson, Cellular Signalling, 2002, H, 381-395).
Além disso, a um papel na mediação de sinalização proliferativa e sobrevivência em células tumorais, também apresenta boa evidência de que as enzimas da classe Ia PI3K contribuirão também para tumorigênese através da sua função em células estromais associadas a tumores. Por exemplo, sinalização de PI3K é conhecida por desempenhar um papel importante na mediação de eventos angiogênicos em células endoteliais em resposta a fatores pró-angiogênicos, como VEGF (Abid et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 2004, 24, 294-300). Como enzimas de Classe I PI3K. também estão envolvidas na motilidade e migração (Sawyer, Expert Opinion Investig. Drugs, 2004, JJ., 1-19), os inibidores da PI3K. deveriam proporcionar beneficio terapêutico através da inibição da invasão de células tumorais e metástase de células.
Além disso, as enzimas da classe I PI3K. desempenham um papel importante na regulação das células imunes com atividade PI3K. contribuindo para efeitos pró- tumorigênicos de células inflamatórias (Coussens c Werb, Nature, 2002, 420, 860-867). Estas descobertas sugerem que inibidores farmacológicos das enzimas da classe 1 PI3K devem ter valor terapêutico para o tratamento das várias formas da doença de câncer que compreende os tumores sólidos, como carcinomas e sarcomas e as leucemias e malignidades linfoides. Em particular, os inibidores de enzimas de Classe I PI3K devem ter valor terapêutico para o tratamento de, por exemplo, câncer da mama, colorretal, pulmão, (incluindo o câncer de pulmão de células pequenas, câncer pulmonar de células não pequenas e câncer bronquioalveolar) e próstata, e câncer da via biliar, osso, bexiga, cabeça e pescoço, rim, fígado, tecido gastrointestinal, do esôfago, ovário, pâncreas, pele, testículos, tireoide, útero, colo do útero, e, vulva e de leucemias (incluindo ALL e CML), mieloma múltiplo e linfomas.
Uma revisão recente de Romina Marone et. al., Biochimica et Biophysica Acta 1784 (2008) 159-185, descreve a ativação da cascata de sinalização PI3K contendo um efeito positivo sobre a sobrevivência de células, crescimento e proliferação. A regulação para cima constitutiva de sinalização de P13K. pode ter um efeito deletério sobre as células que conduzem à proliferação descontrolada, a migração aumentada e crescimento independente de adesão. Estes eventos favorecem não só a formação de tumores malignos, mas também o desenvolvimento de doença inflamatória autoimune indicando o papel de PI3K em várias doenças, incluindo a inflamação crônica e alergia, doenças cardiovasculares, câncer e doenças metabólicas.
Vários componentes da via PI3-quinase/Akt/PTEN estão implicados na oncogênese. Além de receptores tirosina quinase do fator de crescimento, adesão celular dependente de integrina e receptores acoplados à proteína G ativam PI3-quinase tanto diretamente como indiretamente, através de moléculas adaptadoras. A perda funcional da PTEN (o gene supressor de tumor mais comumente mutado no câncer após p53), mutações oncogênicas cm PI3 quinase (Samuels et al (2004) Ciência 304:554), amplificação de P13- kinase e super expressão de Akt foram estabelecidos em muitas malignidades Além disso, a sinalização através da via persistente PI3-kinase/Akt pela estimulação do receptor do fator de crescimento tipo à insulina é um mecanismo de resistência aos inibidores do receptor de fator de crescimento epidérmico, como AG 1478 e trastuzumabe. Mutações oncogênicas de pllOalfa têm sido encontradas em uma frequência significativa nos tumores de cólon, mama, cérebro, fígado, ovário, gástrico, pulmão, cabeça e pescoço e tumores sólidos. Anormalidades PTEN são encontradas em glioblastoma, melanoma, cânceres de próstata, endométrio, ovário, mama, pulmão, cabeça e pescoço, hepatocelular, e da tireoide.
Os níveis de fosfatidilinositol-3 4,5-trifosfato (PIP3), o produto primário da ativação de PI3-quinase, aumenta após tratamento das células com uma variedade de agonistas. A ativação de PI3-quinase, por conseguinte, acredita-se estar envolvido em uma variedade de respostas celulares incluindo o crescimento celular, diferenciação, e apoptose (Parker et al (1995) Current Biology, 5: 577-99; Yao et al (1995) Science, 267:2003-05). Embora os alvos a jusante de lipídeos fosforilados gerados após ativação de PI3 quinase não terem sido bem caracterizados, as evidências sugerem que as proteínas contendo domínio de homologia a pleestrina e domínio FYVE-finger são ativados quando a ligação aos vários lipídeos fosfatidilinositol (Sternmark et al (1999) J Cell Sei, 112:4175-83; Lemmon et al (1997) Trends Cell Biol, 7:237-42). In vitro, algumas isoformas de proteína quinase C (PK.C) são diretamente ativadas por PIP3, e a proteína quinase relacionada a PK.C, PK.B demonstrou ser ativada por PI3 quinase (Burgering et al (1995) Nature, 376:599-602).
PI3 quinase também parece estar envolvida em ativação de leucócito. Uma atividade de P13 quinase associada a p85 demonstrou fisicamente associar com o domínio citoplasmático de CD28, que é uma molécula co-estimuladora importante para a ativação de células T em resposta ao antígeno (Pages et al (1994) Nature, 369: 327-29; Rudd, (1996) Immunity 4:527-34). A ativação de células T através de CD28 reduz o limiar para a ativação por antígeno e aumenta a amplitude e a duração da resposta proliferativa. Estes efeitos estão ligados a um aumento na transcrição de um número de genes, incluindo a interlcucina-2 (IL2), um importante fator de crescimento de células T (Fraser et al (1991) Science, 251:313-16). A mutação de CD28 de modo que esta já não pode interagir com PI3 quinase conduz a uma falha ao iniciar a produção de IL2, sugerindo um papel crítico para a PI3 quinase em ativação das células T.
A inibição da classe I PI3 quinase induz a apoptose, bloqueia tumor induzido por angiogênese in vivo, e aumenta a radiossensibilidade de certos tumores. Pelo menos dois compostos, LY294002 e wortmanina, têm sido amplamente utilizados como inibidores da PI3 quinase. Estes compostos, no entanto, são inibidores não específicos de PI3K, uma vez que não distinguem entre os quatro membros de Classe I PI3 quinases. Por exemplo, os valores de IC50 de wortmannin (Patente US 6.703.414) contra cada uma das várias Classe 1 PI3 quinases estão na faixa de 1-10 nanomolar (nM). LY294002 (2-(4-morfolinil)-8- fenil-4H-l-benzopiran-4-ona) é um inibidor específico bem conhecido de classe I PI3 quinases e tem propriedades anticâncer (Chiosis et al (2001) Bioorganic & Mcd. Chem. Lett. 11:909-913; VIahos et al (1994) J. Biol. Chem. 269(7):5241-5248; Walker et al (2000) Mol. Cell 6: 909-919; Fruman et al (1998) Ann Rev Biochem, 67:481-507).
A literatura de patente que pertence aos vários grupos de pesquisa ao redor do mundo inclui várias ditas patentes e/ou pedidos de patente, a saber, US 6.608.056; US 6.608.053; US 6.838.457; US 6.770.641; US 6.653.320; US 6.403.588; WO 2004017950; US 2004092561; WO 2004007491; WO 2004006916; WO 2003037886; US 2003149074; WO 2003035618; WO 2003034997; US 2003158212; EP 1417976; US 2004053946; JP 2001247477; JP 08175990; JP 08176070). WO 97/15658. US 7.173.029; US 7.037.915; US 6.703.414; WO 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/042806; WO 2007/042810; WO 2004/017950; US 2004/092561; WO 2004'007491; W02004/006916; WO 2003/037886; US 2003/149074; WO 2003/035618; WO 2003/034997; incluindo atividade de ligação a pllO alfa US 2008/0207611; US 2008/0039459; US 2008/0076768; WO 2008/073785; WO 2008/070740; US20090270430A1; US2006270673 Al W02009129211A1; US2009 0263398A1; US20090263397A1; W02009129259A2 US7605160; US7605155; US7608622; US20090270621; US20090270445: US20090247567A1; US7592342; US2009 0239847A1; US7595320; US20090247538A1 US20090239936A1; US7595330; US20090239859A1; W02009117482A1 W02009117097Al;US20090247565Al; W02009 120094A2; US20090258852A1 US7601724; WO2009126635A1; US7601718; US7598245; US20090239859A1 US20090247554; US20090238828; W020091 14874A2; W020091 14870 A2 US20090234132A1; W02009112565A1; US20090233950A1; US20090233926A1 US7589101; W02009111547A1; W0200911 1531A1; W02009109867 A2 e W02009105712A1.
Revisões e estudos sobre vias PI3K. e proteína quinase relacionada foram dadas por Pixu Liu et. al. (Nature Reviews Drug Discovery, 2009, 8, 627-644); Nathan T. et. al. (Mol Cancer Ther., 2009;8 (1) Jan., 2009); Romina Marone et, al. (Biochimica et Biophysica
Acta 1784 (2008) 159-185) e B. Markman et. al. (Annals of oncology Advance access publicado em Agosto de 2009). Todas estas patentes e/ou pedidos de patentes e de revelações da literatura são aqui incorporadas como referência na sua totalidade para todos os fins.
Ainda permenace uma necessidade não atendida e direcionada para moduladores de quinase pequenas moléculas para regular e/ou modular a transduçào de quinases, particularmente PI3K e proteína quinase para o tratamento de doenças e distúrbios associados eventos mediados por quinases.
Outra referência é feita aqui ao pedido de patente internacional No. PCT/IB2010/002804, depositado em 3 de novembro de 2010, e pedido de patente US 12/938.609 depositado em 3 de novembro de 2010 que geralmentc revela 2,3 dissubstituído-4H-cromen-4-ona e são incorporados aqui por referência em sua totalidade para todos os fins.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção é direcionada aos compostos, que são úteis como moduladores de proteína quinase PI3K. e cm como inibidores de PI3K. Em uma modalidade, o composto da presente invenção tem a fórmula:
Figure img0001
em que cada ocorrência de R é independentemente selecionada de hidroxi, halogênio, carboxil, ciano, nitro, alquil substituído ou não substituído, alcóxi substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, cicloalquenil substituído ou não substituído, cicloalquilalquil substituído ou não substituído, cicloalquenilalquil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, heterociclilalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, arilalquil substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, heteroarilalquil substituído ou não substituído - COORX, -C(O)RX, -C(S)RX, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRxRy, -NRxCONRxRy, - N(RX)SORX, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), . NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, NRxC(S)Ry -NRxC(S)NRxRy, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORX, -ORxC(O)NRxRy, - ORXC(O)ORX-, -OC(O)RX, -OC(O)NRxRy, - RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, - RxC(O)NRxRy, -RxC(O)Ry, -RxOC(O)Ry, -SRX, -SORX, -SO2RX, -0N02,em que Rx, Ry e Rz em cada um dos grupos acima pode ser hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alcóxi substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, arilalquil substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, heteroarilalquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, cicloalquilalquil substituído ou não substituído, cicloalquenil substituído ou não substituído, anel heterocíclico substituído ou não substituído, anel heterociclilalquil substituído, ou amino substituído ou não substituído, ou (i) quaisquer dois de Rx e Ry podem ser unidos para formar um anel de 3-14 membros saturado ou insaturado, substituído ou não substituído, que pode opcionalmente incluir heteroátomos que podem ser o mesmo ou diferente e são selecionados de O, NRZ ou S, ou (ii) quaisquer dois de Rx e Ry juntos para formar um oxo (=0), tio (=S) ou imino (=NRl) (em que R1 é hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído). R1 e R* podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C|.6 alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, cicloalquenil substituído ou não substituído, cicloalquilalquil substituído ou não substituído e heterociclil substituído ou não substituído ou ambos R1 e R2 diretamente ligados a um átomo, podem ser unidos para formar um grupo oxo (=O) ou um anel de 3-10 membros saturado ou insaturado, substituído ou não substituído (incluindo o átomo de carbono ao qual R1 e R2 são ligados), que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos que podem ser o mesmo ou diferente e são selecionados de O, NRa e S; Cy1 é selecionado de cicloalquil substituído ou não substituído, grupo heterocíclico substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído e heteroaril substituído ou não substituído; Cy2 é selecionado de um grupo heterocíclico substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído e heteroaril substituído ou não substituído; L| é ausente ou selecionado de -(CRaRb)q-, -O-, -S(=O)q-, -NRa- ou -C(=Y)-. cada ocorrência de Rae Rb pode ser o mesmo ou diferente e são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, hidroxi, ciano, (Ci.6)alquil substituído ou não substituído, -NRLRd (em que RL e Rd são independentemente hidrogênio, halogênio, hidroxi, ciano, (C|-6)alquil substituído ou não substituído, ou (Ci^)alcóxi) e -ORC (em que Rc é (C|.ô)alquil substituído ou não substituído) ou quando Ra e Rb são diretamente ligados a um átomo, estes podem ser unidos para formar um grupo oxo (=O) ou formar um anel de 3-10 membros saturado ou insaturado, substituído ou não substituído (incluindo o átomo comum ao qual Ra e Rb são diretamente ligados), que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos que podem ser o mesmo ou diferente e são selecionados de O, NRd (em que Rd é hidrogênio ou (Ci_ô)alquil substituído ou não substituído) ou S; Y é selecionado de O, S, e NRa; e q é 0, 1 ou 2 ou um tautômero do mesmo, N-óxido do mesmo, éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, pró-droga do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Ainda outra modalidade é um composto contendo a fórmula (I-A) (IA) em que cada ocorrência de R é independentemente selecionada de halogênio, CN, C|^ alquil substituído ou não substituído, alcóxi substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2.6 alquinil substituído ou não substituído, C3.8 cicloalquil substituído ou não substituído, e grupo heterocíclico substituído ou não substituído; R e R podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, e C|.6 alquil substituído ou não substituído, ou ambos R1 e R2 diretamente ligados a um átomo, podem ser unidos para formar um grupo oxo (=0) ou um anel de 3-10 membros saturado ou insaturado, substituído ou não substituído (incluindo o átomo de carbono ao qual R1 e R2 são ligados), que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos que podem ser o mesmo ou diferente e são selecionados de O, NRa e S; Cy1 é um grupo monocíclico selecionado de cicloalquil substituído ou não substituído, grupo heterocíclico substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído e heteroaril substituído ou não substituído; Cy2 é selecionado de um grupo heterocíclico substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído e heteroaril substituído ou não substituído; L| é ausente ou selecionado de -(CRaRb)q-, -O-, -S(=O)q-, -NRa- ou -C(=Y)-. cada ocorrência de Rae Rb pode ser o mesmo ou diferente e são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, hidroxi, ciano, (Ci.6)alquil substituído ou não substituído, -NR^R11 (em que RL e Rd são independentemente hidrogênio, halogênio, hidroxi, ciano, (Ci.6)alquil substituído ou não substituído ou (Ci^)alcóxi) e -ORC (em que Rc é (Ci-6)alquil substituído ou não substituído) ou quando Ra e Rb são diretamente ligados a um átomo, estes podem ser unidos para formar um grupo oxo (=0) ou formam um anel de 3-10 membros saturado ou insaturado, substituído ou não substituído (incluindo o átomo comum ao qual Rd e Rb são diretamente ligados), que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos que podem ser o mesmo ou diferente e são selecionados de O, NRd (em que Rd é hidrogênio ou (Ci-6)alquil substituído ou não substituído) ou S; Y é selecionado de O, S, e NRa; e q é 0, 1 ou 2 ou um tautômero do mesmo, N-óxido do mesmo, éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, pró-droga do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Ainda outra modalidade é um composto contendo a fórmula (I) ou (IA)
Figure img0002
em que R é selecionado de halogênio, Ci-6 alquil substituído ou não substituído, C3.8 cicloalquil substituído ou não substituído, e grupo heterocíclico substituído ou não substituído ou ORa.
Ainda outra modalidade é um composto contendo a fórmula (I) ou (IA) em que R é selecionado de flúor, metil, morfolina ou -OCH3.
Outro preferencial é um composto contendo a fórmula (I) ou (IA) em que Cy1 é selecionado de aril substituído ou não substituído e heteroaril substituído ou não substituído.
Exemplos ilustrativos de grupos Cy1 opcionalmente substituídos incluem aqueles mostrados abaixo:
Figure img0003
Figure img0004
Outro preferencial é um composto contendo a fórmula (I) ou (IA), em que Cy1 é fenil substituído ou não substituído ou pirazol. Outro preferencial é um composto contendo a fórmula (I) ou (IA) em que Cy1 é fenil substituído. 10 Outro preferencial é um composto contendo a fórmula (I) ou (IA), em que Cy1 é 2- metil fenil, 2-flúor fenil, 3-flúor fenil, 4-flúor fenil ou pirazol-4-il. Ainda outra modalidade é um composto contendo a fórmula (1) ou (IA)
Figure img0005
, em que R e R2 independentemente representa hidrogênio ou C i-6 alquil substituído ou não substituído (por exemplo, metil). 15 Ainda outra modalidade é um composto contendo a fórmula (I) ou (IA), em que L| é selecionado de -S(=O) q- ou -NRa. Ainda outra modalidade é um composto contendo a fórmula (I) ou (IA), em que q é 0.
Ainda outra modalidade é um composto contendo a fórmula (I) ou (IA), em que Ra hidrogênio.
Ainda outra modalidade é um composto contendo a fórmula (I) ou (IA), em que Li é ausente.
Ainda outra modalidade é um composto contendo a fórmula (I) ou (IA), em que Lj- Cy2 é selecionado de
Figure img0006
em que X é CR3; e cada ocorrência de R3 é independentemente selecionada de hidrogênio, hidroxi, halogênio, carboxil, ciano, nitro, alquil substituído ou não substituído, alcóxi substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, cicloalquilalquil substituído ou não substituído, cicloalquenil substituído ou não substituído, anel hctcrocíclico substituído ou não substituído, ou anel heterociclialquil não substituído, aril substituído ou não substituído, arilalquil substituído ou não substituído, hcteroaril substituído ou não substituído, heteroarilalquil substituído ou não substituído, guanidina substituído ou não substituído, -COORX, -C(O)RX, -C(S)RX, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, - NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), - NRxC(O)ORy, -NRxRy, - NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORX, - ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)RX, -OC(O)NRxRy, - RxNRyC(O)Rz, -RxORy, - RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RXC(O)RX, -RxOC(O)Ry, -SRX, -SORX, -SO2RX, ou -ONO2, em que Rx, Ry e Rz em cada um dos grupos acima pode ser hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alcóxi substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, arilalquil substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, heteroarilalquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, cicloalquilalquil substituído ou não substituído, cicloalquenil substituído ou não substituído, anel heterocíclico substituído ou não substituído, anel hctcrociclilalquil substituído, ou amino substituído ou não substituído, ou quaisquer dois de Rx, Ry e Rz podem ser unidos para formar um anel de 3-10 membros saturado ou insaturado, substituído ou não substituído, que pode opcionalmente incluir heteroátomos que podem ser o mesmo ou diferente e são selecionados de O, NR1 ou S (em que R1 é hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído).
Ainda outra modalidade é um composto contendo a fórmula (I) e (IA), em que L|- Cy2 é selecionado de
Figure img0007
em que X e R3 são os mesmos como definidos acima; e cada ocorrência de R e R é independentemente selecionada de hidrogênio, hidroxi, halogênio, carboxil, ciano, nitro, alquil substituído ou não substituído, alcóxi substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, arilalquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, cicloalquilalquil substituído ou não substituído, cicloalquenil substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, hctcroarilalquil substituído ou não substituído, anel heterocíclico substituído ou não substituído, anel heterociclilalquil substituído ou não substituído, guanidina substituído ou não substituído, -COORX, -C(O)RX, -C(S)RX, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, - NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), - NRxC(O)ORy, - NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORX, - ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)RX, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, - RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RXC(O)RX, -RxOC(O)Ry, -SRX, -SORX, -SO2RX, and -ONO2, ou ambos R' e R"’ juntos com o átomo de nitrogênio podem ser unidos para formar um anel de 3-10 membros saturado ou insaturado, substituído ou não substituído, que pode opcionalmente incluir heteroátomos que podem ser o mesmo ou diferente e são selecionados de O, NR1 (em que R1 é hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído) ou S; Rx, Ry e Rz em cada um dos grupos acima pode ser hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alcóxi substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, arilalquil substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, heteroarilalquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, cicloalquilalquil substituído ou não substituído, cicloalquenil substituído ou não 5 substituído, anel heterocíclico substituído ou não substituído, anel heterociclilalquil substituído, ou amino substituído ou não substituído, ou quaisquer dois de Rx, R} e Rz podem ser unidos para formar um anel de 3-10 membros saturado ou insaturado, substituído ou não substituído, que pode opcionalmente incluir heteroátomos que podem ser o mesmo ou diferente e são selecionados de O, NR1 ou S (cm que R1 é hidrogênio ou 10 alquil substituído ou não substituído); e q é 0, 1 ou 2. Ainda outra modalidade é um composto contendo a fórmula (I) e (IA), em que Lp Cy2 é selecionado de
Figure img0008
em que X e R são os mesmos como definidos acima. Por exemplo, LpCy2 é representado como fórmula a, b c, d e, ou f acima pode ser
Figure img0009
Figure img0010
Figure img0011
Ainda outra modalidade é um composto contendo a fórmula (I) and (IA) em que Li-Cy2 é selecionado de
Figure img0012
Figure img0013
Figure img0014
Figure img0015
Figure img0016
Ainda outra modalidade é um composto contendo a fórmula (I) ou (iA) em que L|- Cy2 é selecionado de
Figure img0017
Ainda outra modalidade é um composto contendo a fórmula (IA-I), (IA-II), (IA- III), (IA-IV) ou(IA-V).
Figure img0018
ou um tautômero do mesmo, N-óxido do mesmo, éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, pró-droga do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. em que R é selecionado de hidrogênio, halogênio, -ORa, CN, CM alquil substituído ou não substituído, C2.6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3.8 cicloalquil substituído ou não substituído, e grupo heterocíclico substituído ou não substituído; R1 c R2 podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, e CM alquil substituído ou não substituído ou ambos R1 e R2 diretamente ligados a um átomo, podem ser unidos para formar um grupo oxo (=0) ou podem ser unidos para formar um anel de 3-10 membros substituído ou não substituído saturado ou insaturado (incluindo o átomo comum ao qual R1 e R2 são diretamente ligados), que pode opcionalmente incluir um ou mais heteroátomos que podem ser o mesmo ou diferente e são selecionados de O, NRa e S; Cy1 é um grupo monocíclico selecionado de cicloalquil substituído ou não substituído, grupo heterocíclico substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído e heteroaril substituído ou não substituído; cada ocorrência de X é independentemente selecionada de CR3 ou N; cada ocorrência de R3 é independentemente selecionada de hidrogênio, hidroxi. halogênio, carboxil, ciano, nitro, alquil substituído ou não substituído, alcóxi substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, cicloalquilalquil substituído ou não substituído, cicloalquenil substituído ou não substituído, anel heterocíclico substituído ou não substituído, ou anel heterociclialquil não substituído, aril substituído ou não substituído, arilalquil substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, heteroarilalquil substituído ou não substituído, guanidina substituído ou não substituído, -COORX, -C(O)RX, -C(S)RX, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, - NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), - NRxC(O)ORy, -NRxRy, - NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORX, - ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)RX, -OC(O)NRxRy, - RxNRyC(O)Rz, -RxORy, - RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RXC(O)RX, -RxOC(O)Ry, -SRX, -SORX, -SO2RX, ou -ONO2, em que Rx, Ry e Rz cm cada um dos grupos acima pode ser hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alcóxi substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, arilalquil substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, heteroarilalquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, cicloalquilalquil substituído ou não substituído, cicloalquenil substituído ou não substituído, anel heterocíclico substituído ou não substituído, anel heterociclilalquil substituído, ou amino substituído ou não substituído, ou quaisquer dois de Rx, Ry e Rz podem ser unidos para formar um anel de 3-10 membros saturado ou insaturado, substituído ou não substituído, que pode opcionalmente incluir heteroátomos que podem ser o mesmo ou diferente e são selecionados de O, NRr (em que R1 é hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído) ou S; e q é 0, 1 ou 2.
Ainda outra modalidade é um composto contendo a fórmula (IA-la), (IA-IIa). (IA- IIIa),(IA-Ib) ou (IA-IIb).
Figure img0019
em que X, R3, R e R sào os mesmos como definidos acima.
Ainda outra modalidade é um composto contendo a fórmula (IA-1), (IA-1I), (IA- III), (IA-IV), (IA-V), (IA-Ia), (IA-IIa), (IA-IIIa), (IA-Ib) ou (IA-IIb) em que R é selecionado de hidrogênio, halogênio, Ci-6 alquil substituído ou não substituído, ORa ou morfolina.
Ainda outra modalidade é um composto contendo a fórmula (IA-1), (IA-II), (IA- III), (IA-IV), (IA-V), (IA-Ia), (IA-IIa), (IA-IIIa), (IA-Ib) ou (IA-IIb) em que R é selecionado de hidrogênio, halogênio, ORa ou morfolina.
Ainda outra modalidade é um composto contendo a fórmula (IA-I), (IA-II), (IA- III), (IA-IV), (IA-V), (IA-Ia), (IA-IIa), (IA-IIIa), (IA-Ib) ou (IA-IIb) em que Cy1 é selecionado de
Figure img0020
Ainda outra modalidade é um composto contendo a fórmula (IA-I), (IA-II), (IA- III), (IA-IV), (IA-V), (IA-Ia), (IA-IIa), (IA-IIIa), (IA-Ib) ou (IA-IIb) em que R1 e R2 independentemente representam hidrogênio ouCy alquil substituído ou não substituído
Ainda outra modalidade é um composto contendo a fórmula (IA-II), (IA-III), (IA- IIa), (IA-IIIa) ou (IA-IIb) em que R3 é selecionado de iodo, ciano, alquinil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, e heteroaril substituído ou não substituído.
Ainda outra modalidade é um composto contendo a fórmula (IA-II), (IA-III), (IA- IIa), (IA-IIIa) ou (IA-IIb) em que R3 é selecionado de alquinil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, e heteroaril substituído ou não substituído.
Ainda outra modalidade é um composto contendo a fórmula (IA-II), (IA-III), (IA- IIa), (IA-IIIa) ou (IA-IIb) em que R3 é selecionado de
Figure img0021
em que 5 cada ocorrência de X é independentemente CR4 or N; X1 éO, S, ouNR4;e cada ocorrência de R4 é independentemente selecionada de hidrogênio, hidroxi, halogênio, carboxil, ciano, nitro, alquil substituído ou não substituído, alcóxi substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não 10 substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, cicloalquilalquil substituído ou não substituído, cicloalquenil substituído ou não substituído, anel heterocíclico substituído ou não substituído, ou anel heterociclialquil não substituído, aril substituído ou não substituído, arilalquil substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, heteroarilalquil substituído ou não substituído, guanidina substituído ou não 15 substituído, -COORX, -C(O)RX, -C(S)RX, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, - NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N-N(Rx)Ry), -NRxC(O)ORy, -NRxRy, - NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry -NRxC(S)NRyRz, -SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORX, ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)RX, -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, - RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RXC(O)RX, -RxOC(O)Ry, -SRX, -SORX, -SO2RX, ou -ONO2. em que Rx, R> and Rz em cada um dos grupos acima pode ser hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alcóxi substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, arilalquil substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, heteroarilalquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, cicloalquilalquil substituído ou não substituído, cicloalquenil substituído ou não substituído, anel heterocíclico substituído ou não substituído, anel heterociclilalquil substituído, ou amino substituído ou não substituído, ou quaisquer dois de Rx, Ry and Rz podem ser unidos para formar um anel de 3-10 membros saturado ou insaturado, substituído ou não substituído, que pode opcionalmente incluir heteroátomos que podem ser o mesmo ou diferente e são selecionados de O, NR (em que R é hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído) ou S; Por exemplo, RJ pode ser qualquer um dos seguintes:
Figure img0022
Figure img0023
Ainda outra modalidade é um composto contendo a fórmula (IA-III) ou (IA-IIIa) 5 em que RJ é selecionado de iodo, ciano and alquinil substituído ou não substituído.
Ainda outra modalidade é um composto contendo a fórmula (IA-I), (IA-II), (IA- III), (IA-IV), (IA-V), (IA-Ia), (IA-IIa), (IA-IIIa), (IA-Ib) ou (IA-IIb) em que X é CR3 e cada ocorrência de R3 é independentemente hidrogênio, halogênio, hidroxil ou NH2.
Ainda outra modalidade é um composto de fórmula (IA-VI)
Figure img0024
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R, R1, R2, R3, R , R e X são como definido acima com relação a qualquer uma das fórmulas (I), (IA) ou (IA-II); cada ocorrência de R5 é hidrogênio, Ci-6 alquil ou halogênio; e p é 0, 1,2, 3, 4 ou 5. 5 Ainda outra modalidade é um composto contendo a fórmula (IA-II) ou (IA-VI) em ■> que R é selecionado de
Figure img0025
Figure img0026
Ainda outra modalidade é um composto de fórmula (IA-VII)
Figure img0027
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R, R1, R2, RJ e X são como definido acima com relação a qualquer uma das fórmulas (I). (IA) ou (IA-III); cada ocorrência de R5 é hidrogênio, C|.6 alquil ou halogênio; e p é 0, 1,2, 3, 4 ou 5. Ainda outra modalidade é um composto contendo a fórmula (IA-VII) em que RJ é halogênio ou ciano. Ainda outra modalidade é um composto de fórmula (IA-VIII) (IA-VIII)
Figure img0028
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R, R1, R~ e X são como definido acima com relação a qualquer uma das fórmulas são como definido acima com relação a qualquer uma das fórmulas (I), (IA) ou (IA-IV); cada ocorrência de R5 é hidrogênio, C alquil ou halogênio; e p é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.
Ainda outra modalidade é um composto contendo a fórmula (IA-VI), (IA-VII) ou (IA-VIII) em que R é halogênio (como flúor) ou Ci^ alquil (como metil).
Ainda outra modalidade é um composto contendo a fórmula (IA-VI), (IA-VII) ou (IA-VIII) em que p é 0.
Ainda outra modalidade é um composto contendo a fórmula (IA-VI), (IA-VII) ou (IA-VIII) em que p é 1 e R' é 3-flúor, 2-flúor, 4-flúor ou 2-metil.
Ainda outra modalidade é um composto contendo a fórmula (IA-VI), (IA-VII) ou (IA-VIII) em que R1 c metil e R2 é hidrogênio.
Ainda outra modalidade é um composto contendo a fórmula (IA-VI), (IA-VII) ou (IA-VIII) em que R1 é etil e R2 é hidrogênio.
Ainda outra modalidade é um composto contendo a fórmula (IA-VI), (IA-VII) ou (IA-VIII) em que R1 e R2 são hidrogénios.
Ainda outra modalidade é um composto contendo a fórmula (IA-VI), (IA-VII) ou (IA-VIII) em que X é C-H, C-F, C-Cl, C-NH2 ou C-OH.
Outro preferencial é um composto contendo a fórmula (IA-VI), (IA-VII) ou (IA- VIII) em que X é C-H.
Ainda outra modalidade é um composto contendo a fórmula (IA-VI) em que cada um de R' e R” é selecionado de hidrogênio ou Ci^ alquil (como metil).
Ainda outra modalidade é um composto contendo a fórmula (IA-VI) em que - NR’R” juntos representam
Figure img0029
Compostos representativos da presente invenção incluem aqueles especificados abaixo e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. A presente invenção não deve ser interpretada como limitada a estes. 1. 2-(6-Amino-9H-purin-9-il) metil)-3-(3-fluorofenil)-5-metóxi-4H-cromen-4- ona 2. 2-((4-Amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)metil)-3-(3-fluorfenil)-5-mctoxi-4H-cromen-4-ona 3. 2-((4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)metil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 4. 2-((4-amino-3-(3-flúor-5-metoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)metil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 5. 2-((4-amino-3-(3-flúor-5-hidroxifenil)-lH-pirazolo[3.4-d|pirimidin-l- il)metil)-5-flúor-3-(3-fluorfcnil)-4H-cromen-4-ona 6. 2-( 1 -(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 7. (+)-2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-l H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)ctil)-5-núor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 8. (-)-2-( 1 -(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-l H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-ílúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 9. 2-( 1 -(4-amino-3-(3-metil-1 H-indazol-6-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 9a. (+)- 2-( 1 -(4-amino-3-(3-metil-1 H-indazol-6-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 9b. (-)- 2-(l-(4-amino-3-(3-metil-lH-indazol-6-il)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-nuorfenil)-4H-cromcn-4-ona 10. 2-( 1 -(4-amino-3-( 1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-5- flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 11. 2-(l-(6-amino-9H-purin-9-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 12. 2-( 1 -(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-5-flúor-3-(4-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 13. 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]piriinidin-l- il)etil)-5-flúor-3-fenil-4H-cromen-4-ona 14. 2-(l-(4-amino-3-(benzofuran-2-il)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5- flúor-3-(3-íluorfcnil)-4H-cromen-4-ona 15. 2-( 1 -(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-flúor-3-(3-íluorfenil)-4H-cromen-4-ona 16. 2-( 1 -(4-amino-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-5-flúor-3-(3- fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 16a.(+)-2-( 1 -(4-amino-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-5-flúor-3-(3- íluorfenil)-4H-cromen-4-ona 16b. (-)-2-(l -(4-amino- lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-5-flúor-3-(3- fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 17. 2-(l-(4-amino-3-(4-(difluormetoxi)-3-fluorfenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-ílúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 18. 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(lH-pirazol-4-il)-4H-cromen-4-ona 19. 2-( 1 -(4-amino-3-(3-ílúor-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 20. 2-( 1 -(4-amino-3-(3-isopropil-1 H-indazol-6-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 21. 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-(piperidin-4-iloxi)fenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 22. 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-(2-hidroxietilamino)fenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)ctil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 23. 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-(isopropilamino)fenil)-lH-pirazolo[3,4- dJpirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-411-cromcn-4-ona 24. 2-( 1 -(4-amino-3-(4-(dimetilamino)-3-fluorfenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 25. 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-morfolinofenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 26. 2-(l-(4-amino-3-(2-metil-lH-benzo[d]imidazol-5-il)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-íluorfenil)-4H-cromen-4-ona 27. 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-(4-metilpipcrazin-l-il)fenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-crornen-4-ona 28. 2-( 1 -(4-(dimetilamino)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-5-flúor-3-(3- fluorfenil)-4I I-cromcn-4-ona 29. 2-(l-(4-amino-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5-ílúor-3-fenil-4H- cromen-4-ona 30. 2-( 1 -(4-amino-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-5-flúor-3-(4- fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 31. 2-(l-(4-amino-3-(4-(difluormetoxi)-3-fluorfenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1 -il)etil)-5-flúor-3-(4-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 32. 2-( 1 -(4-amino-3-(4-(difluormetoxi)-3-fluorfenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-fenil-4H-cromcn-4-ona 33. 2-( 1 -(4-amino-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)ctil)-5-flúor-3-(3- fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 34. 2-( 1 -(4-amino-3-etil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-5-flúor-3-(3- fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 35. 2-(l-(4-amino-3-isopropil-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3- (3-fluorfcnil)-4H-cromen-4-ona 36. 2-( 1 -(4-amino-3-(benzo[b]tiofen-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-5-Ωiior-3-(3-Ωuorfenil)-4H-cromen-4-ona 37. 2-( 1 -(4-amino-3-morfolino-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-5-flúor-3- (3-lluorfenil)-4H-cromen-4-ona 38. 2-( 1 -(4-amino-3-(dimetilamino)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-5- Ωiior-3-(3-Ωuorfenil)-4H-cromen-4-ona 39. 2-( 1 -(4-amino-3-(pipcridin-1 -il)-11 l-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-5- flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 40. 2-(l-(4-amino-3-(6-isopropoxipiridin-3-il)-l H-pirazolo[3.4-d|pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfcnil)-4H-cromen-4-ona 41. 2-( 1 -(4-amino-3-(metiltio)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-5-flúor-3- (3-fluorfcnil)-4H-cromen-4-ona 42. 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromcn-4-ona 4-metilbenzenosulfonato 43. 2-( 1 -(4-amino-3-(3-metil-1 H-indazol-6-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-5-Ωuor-3-(3-Ωuorfcnil)-4H-cromen-4-ona 4-rnetilbenzenosulfonato 44. 2-(l-(4-amino-3-(4-(l-benzhidrilazetidin-3-iloxi)-3-Ωuorfenil)-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)ctil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 45. 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-(trifluomietoxi)fenil)-l H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-ilúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 46. 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-(oxetan-3-iloxi)fenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-llúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 47. 2-(l-(4-amino-3-(pirrolidin-l-il)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5- Ωuor-3-(3-Ωuorfenil)-4H-crornen-4-ona 4 8. N-(4-(4-amino-1 -(1 -(5-Ωilor-3-(3-Ωuorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)- lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil)isobutiramida 49. 2-(l-(4-amino-3-(4-isobutilfenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5- Ωiior-3-(3-Ωuorienil)-4H-cromen-4-ona 50. 2-( 1 -(4-amino-3-(4-isopropoxi-3-inetilfenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-5-Ωiior-3-(3-Ωuorfenil)-4H-cromen-4-ona 51. 2-( 1 -(4-amino-3-(4-(5,6-dihidro-4H-1,3-oxazin-2-il)fenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-Ωiior-3-(3-Ωuorfenil)-4H-cromen-4-ona 5 2. 4-(4-amino-1 -(1 -(5-Ωiior-3-(3-Ωuorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metilbenzenosulfonamida 53. 4-(4-amino-l-(l-(5-Ωiior-3-(3-Ωuorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-flúor-N-isopropilbenzamida 54. 2-( 1 -(4-amino-3-(4-(5-(metilamino)-1,3>4-tiadiazol-2-il)fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 5 5. N-(4-(4-amino-1 -(1 -(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-croinen-2-il)etil)- lH-pirazolo[3.4-d]pirimidin-3-il)benzil)metanosulfonamida 56. 4-(4-amino-l-(l-(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-isopropilbenzenosulfonamida 5 7. 4-(4-amino-1 -(1 -(5-Ω6or-3-(3-Ωuorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-ciclopropilbenzcnosulfonamida 58. 2-(l-(4-amino-3-(2-isopropoxipirimidin-5-il)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin- l-il)etil)-5-Ωilor-3-(3-Ωuorfenil)-4H-cromen-4-ona 5 9. (R)/(S)-2-( 1 -(4-amino-3-(3-flúor-4-morfol inofenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-crornen-4-ona 60. 4-(4-amino-1 -(1 -(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)benzenosulfonamida 61. metil 4-(4-amino-1 -(1 -(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)- lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)tiofeno-2-carboxilato 62. 2-(l-(4-amino-3-(5-metiltiofen-2-il)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)- 5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 63. 2-(l-(4-amino-3-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 64. metil 4-(4-amino-l-(l-(5-Ωiior-3-(3-Ωuorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)- lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-Ωuorbenzoato 65. 2-(l-(9H-purin-6-iIamino)propil)-5-Ωuor-3-fenil-4H-cromen-4-ona 66. 2-(l-(4-amino-3-(3-hidroxiprop-l-inil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-Ωiior-3-(3-Ωuorfenil)-4H-cromen-4-ona 6 7. (S)/(R)-2-( 1 -(4-amino-3-(3-Ω6or-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4- djpirimidin-1 -il)etil)-5-Ωilor-3-(3-Ωuorfenil)-4H-cromen-4-ona 4-metilbenzenosulfonato 68. (+)-2-(l-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-Ωuor-3-(3-Ωuorfenil)-4H-cromen-4- 69. 2-(l-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-tlúor-3-(3-íluorfenil)-4H-cromen-4-ona 7 0. (R)/(S)-2-( 1 -(4-amino-3-(3-flúor-4-morfolinofenil)-1 H-pirazolo[3,4- dJpirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-nuorfcnil)-4H-cromen-4-ona 71. 2-(l-(4-amino-3-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 72. 2-( 1 -(4-amino-3-(4-(metoximetil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-dJpirimidin-1 - il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona ou 73. 2-(l-(4-amino-3-(imidazo[l,2-a]piridin-6-il)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 7 4. tert-but i 1 (5-(4-amino-1 -(1 -(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2- il)etil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)furan-2-il)metilcarbamato 75. 2-( 1 -(4-amino-3-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 76. 2-(l-(4-amino-3-(5-(moríòlinometil)tiofen-2-il)-lH-pirazolo[3,4- djpirimidin-1 -il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 77. 2-( 1 -(4-amino-3-(4-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-1 H-pirazolo[3,4- d] pirimidin-1 -il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 7 8. (-)-2-( 1 -(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 79. 2-( 1 -(4-amino-3-( 1,3-dimetil-1 H-indazol-6-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 80. 2-(l-(4-amino-3-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin- l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromcn-4-ona 81. N-(4-(4-amino-l-(l-(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)- lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluorfenil)isobutiramida 82. N-(4-(4-amino-l-(l-(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)- lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluorfenil)acetamida 83. 2-( 1 -(4-(dimetilamino)-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-crornen-4-ona 84. 5-flúor-2-(l-(3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-4-(metilamino)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-3-(3-fluorfenil)-4H-cromcn-4-ona 8 5. 5-flúor-2-( 1 -(3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-4-morfolino-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 86. N-(2-flúor-4-( 1 -(1 -(5-flúor-3-(4-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)elil)-4- morfolino-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil)isobutiramida 8 7. N-(2-flúor-4-( 1 -(1 -(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-4- morfolino-lH-pirazolo[3,4-dJpirimidin-3-il)fenil)isobutiramida 8 8. (S)/(R)-2-( 1 -(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona sulfato 8 9. (S)/(R)- 2-( 1 -(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 90. (S)/(R)- 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-l H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona camforsulfonato 91. 2-( 1 -(4-amino-3-(4-(difluormetoxi)-3-fluorfenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(lH-pirazol-4-il)-4H-cromen-4-ona 92. 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-morfolinofenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-fenil-4H-cromen-4-ona 93. 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-morfolinofenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)ctil)-5-flúor-3-(4-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 94. e 95. (S)-2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(4-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona e (R)-2-(l-(4-amino-3-(3- flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(4-fluorfenil)-4H- cromen-4-ona. 96 c 97. (S)-2-(l-(4-amino-3-(4-(difluormetoxi)-3-fluorfenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(4-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona e (R)- 2-(l-(4-ainino-3-(4- (difluormetoxi)-3-fluorfenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(4- fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 98 2-(l-(4-(dimetilamino)-3-(3-flúor-4-morfolinofenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-crornen-4-ona 99 5-flúor-2-(l-(3-(3-flúor-4-morfolinofenil)-4-(metilamino)-lll-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-3-(3-fluorfcnil)-4H-cromen-4-ona 100 e 101.(S)-2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-fenil-4H-cromen-4-ona e (R)- 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4- isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-fenil-4H-cromen-4-ona. 102 e 103. (S)- 2-(l-(4-amino-3-(4-(difluormetoxi)-3-fluorfenil)-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-fenil-4H-cromen-4-ona e (R)- 2-(l-(4-amino- 3-(4-(difluomietoxi)-3-fluorfenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-5-flúor-3-fenil- 4H-cromen-4-ona 104 (+)-5-flúor-2-( 1 -(3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-4-(metilamino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona e 105 (-)- 5-flúor-2-(l -(3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-4-(metilamino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirirnidin-l-il)etil)-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona. 106 2-( 1 -(6-amino-2-flúor-9H-purin-9-il)etil)-5-ílúor-3-(3-fluorfenil)-4H- cromen-4-ona 107 2-( 1 -(6-amino-2-flúor-9H-purin-9-il)etil)-5-flúor-3-(4-fluorfenil)-4H- cromen-4-ona 108 5-flúor-3-(4-fluorfenil)-2-(l-(6-morfolino-9H-purin-9-il)etil)-4H-cromen-4- ona 109 5-flúor-3-(4-fluorfenil)-2-( 1 -(6-(4-metilpiperazin-1 -il)-9H-purin-9-il)etil)- 4H-cromen-4-ona 110 2-(l-(6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H- cromcn-4-ona 111 2-(l-(6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H- cromen-4-ona 112 5-flúor-3-(3-fluorfenil)-2-(l-(3-(3-metil-lH-indazol-6-il)-4-morfolino-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-4H-cromen-4-ona 113 2-(l-(4-amino-3-(3-cloro-4-morfolinofenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 114 (+)-2-(l-(4-amino-3-(4-isopropoxi-3-mctilfenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 115 (-)-2-(l-(4-amino-3-(4-isopropoxi-3-metilfenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 116 (S)/(R)- 5-flúor-2-(l-(3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-4-morfolino-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 117 2-( 1 -(4-amino-3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 118 2-( 1 -(4-amino-3-(2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-1 H-pirazolo[3.4-d]pirimidin- l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 119 5-flúor-3-(3-fluorfenil)-2-(l-(6-morfolino-9H-purin-9-il)etil)-4H-cromen-4- ona 120 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-3-(3-fluorfenil)-5-morfolino-4H-cromen-4-ona 121 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-morfolino-3-fenil-4H-cromen-4-ona 122 6-(4-amino-1 -(1 -(5-flúor-3-(3-íluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)isoindolin-1 -ona 123 5-(4-amino-1 -(1 -(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)isoindolin-1 -ona 124 2-(l-(3-(4-acetil-3-fluorfenil)-4-amino-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 125 5-flúor-3-(3-fluorfenil)-2-( 1 -(6-(4-metilpiperazin-1 -il)-9H-purin-9-il)etil)- 4H-cromen-4-ona 126 e 127. (S)- 2-(l-(4-amino-3-(3-cloro-4-morfolinofenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona and (R)- 2-(l-(4-amino-3- (3-cloro-4-morfolinofenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)- 4H-cromen-4-ona 128 N-(3-(4-amino-l-(l-(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)- 111-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil)metanosulfònamida 129 e 130. (S)- 2-(l-(6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)etil)-5-flúor-3-(3- Ωuorfenil)-4H-cromen-4-ona and (R)- 2-(l-(6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)etil)-5-flúor-3- (3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 131 2-( 1 -(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-flúor-3-(2-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 132 2-( 1 -(4-amino-3-(4-etoxi-3-(trifluormetil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 133 2-( 1 -(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)propil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 134 e 135. (S)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-2-(l-(2-metoxi-9H-purin-6-ilamino)etil)- 4H-cromen-4-ona and (R)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-2-(l-(2-metoxi-9H-purin-6- ilamino)etil)-4H-cromen-4-ona. 136 (S)/(R)- 5-flúor-2-(l-(2-flúor-9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3-flúor fenil)-4H- 137 (S)/(R)-2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1 -il)etil)-5-metil-3-fenil-4H-cromen-4-ona 138 2-(l-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-flúor-3-o-tolil-4H-cromen-4-ona e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos
Figure img0030
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Figure img0035
Figure img0036
Figure img0037
Figure img0038
em que as variáveis são os mesmos como definidas acima. 5 Ainda outra modalidade da presente invenção é um processo para preparar o composto de fórmula
Figure img0039
compreendendo as etapas como descrito no esquema 1 abaixo. 10 Ainda outra modalidade da presente invenção é um composto de fórmula em que as variáveis são as mesmas como definidas acima.
Ainda outra modalidade da presente invenção é um processo para preparar o 15 composto de fórmula
Figure img0040
compreendendo as etapas como descrito e descrito n o esquema IA abaixo.
Ainda outra modalidade da presente invenção é um processo para preparar o composto de fórmula (1)
Figure img0041
compreendendo as etapas de converter um composto de fórmula (10) como descrito e descrito n o esquema 2, 3 ou 4 abaixo.
Ainda outra modalidade da presente invenção é um processo para preparar o composto de fórmula (I)
Figure img0042
compreendendo as etapas de converter composto de fórmula (12) como descrito e descrito n o esquema 2, 3 ou 4 abaixo.
Ainda outra modalidade da presente invenção é um processo para preparar o composto de fórmula (10), (14) ou (15) compreendendo as etapas de converter composto de fórmula (12) como descrito e descrito n o esquema IA abaixo.
Ainda outra modalidade da presente invenção é um método para inibir P13K cm paciente por administração ao paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da presente invenção (por exemplo, um composto de fórmula (I), (IA), (IA-I), (IA-11), (IA-III) (IA-IV), (IA-V), (IA-VI), (IA-VII), (IA-VIII), (IA-Ia), (IA-IIa), (IA-IIIa), (IA- Ib) ou (IA-IIb) como definido acima).
Ainda outra modalidade da presente invenção é um método para tratar uma doença proliferativa via modulação de uma proteína quinase (como PI3K) por administração à um paciente em necessidade de dito tratamento uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da presente invenção. Em uma modalidade, o composto da presente invenção inibe uma proteína quinase (como P13K).
Ainda outra modalidade da presente invenção é um método para tratar uma doença proliferativa através de modulação de uma proteína quinase (como P13K.) administrando a um paciente em necessidade de dito tratamento uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da presente invenção, em combinação (simultaneamente ou sequencialmente) como pelo menos um outro agente anticâncer. Em uma modalidade, o composto de fórmula I), (IA), (IA-I), (IA-II), (IA-III) (IA-IV), (IA-V), (IA-VI), (IA-VII), (IA-VIII), (IA-Ia), (IA-IIa), (IA-IIIa), (IA-Ib) ou (IA-IIb) inibe uma proteína quinase (como PI3K).
Mais particularmente, os compostos de fórmula I), (IA), (IA-I), (IA-II). (IA-III) (IA-IV), (IA-V), (IA-VI), (IA-VII), (IA-VIII), (IA-Ia), (IA-IIa), (IA-IIIa), (IA-Ib) ou (IA-IIb) e ésteres ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser administrados para o tratamento, prevenção e/ou amenização de PI3K. e doenças ou distúrbios relacionados à proteína quinase, incluindo, entre outras, câncer e outras doenças ou distúrbios proliferativos.
Os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de uma variedade de cânceres, incluindo, entre outros, os seguintes: • carcinoma, incluinddo da bexiga, mama, cólon, rim, fígado, pulmão, incluindo câncer de pulmão de célula pequena, esôfago, vesícula biliar, ovário, pâncreas, estômago, colo de útero, tireoide, próstata, e pele, incluindo carcinoma de célula escamosa; • tumores hematopoiéticos de linhagem linfoide, incluindo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkins, linfoma de célula peluda e linfoma de Burkett; • tumores hematopoiéticos de linhagem mieloide, incluindo leucemias mielogênicas agudas e crônicas, síndrome mielodisplástica e leucemia promuelocítica; • tumores de origem mesenquimal, incluindo fibrosarcoma e rabdomiosarcoma; • tumores do sistema nervoso central e periférico, incluindo astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwannomas; e • outros tumores, incluindo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentosum, queratoctantoma, câncer folicular de tireoide e sarcoma de Kaposi.
Devido ao papel de proteínas quinases na regulação de proliferação celular em geral, os inibidores de proteína quinase da presente invenção poderiam atuar como agentes citostáticos reversíveis que podem ser úteis no tratamento de qualquer doença que se caracteriza por proliferação celular anormal, por exemplo, hiperplasia benigna da próstata, polipose adenomatosa familiar, neuro-fibromatose, aterosclerose, fibrose pulmonar, artrite, psoríase, glomerulonefrite, restenose após angioplastia ou cirurgia vascular, formação de cicatriz hipertrófica, doença inflamatória intestinal, rejeição de transplante, choque endotóxico, e infecções fúngicas.
Os compostos da presente invenção como moduladores de apoptose são úteis no tratamento de câncer (incluindo entre outros, aqueles tipos mencionados acima), infecções virais (incluindo entre ouras herpevirus, poxvirus, vírus de Epstein-Barr, vírus Sindbis e adenovirus), prevenção de desenvolvimento de AIDS em indivíduos infectados por HIV, doenças autoimunes (incluindo entre outras, lúpus sistêmico, critematoso, glomerulonefrite mediada por autoimune, artrite reumatoide, psoríase, doença intestinal inflamatória, e diabetes melitus autoimune), distúrbios neurodegenerativos (incluindo entre outros doença de Alzheimer, demência relacionada a AIDS, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófico, retinite pigmentosa, atrofia muscular espinhal e degeneração ccrebelar), síndromes mielodisplásticas, anemia aplástica, lesão isquèmica associada com infarto do miocárdio, infarto e lesão de reperfusão, arritmia, aterosclerose, doenças hepáticas relacionadas ao álcool ou induzidas por toxina, doenças hematológicas (incluindo entre outros anemia crônica e anemia aplásica), doenças degenerativas de sistema musculoesquelético (incluindo entre outros osteoporose e artrite) rinosinusite sensível a aspirina, fibrose cística, esclerose múltipla, doenças renais e dor do câncer.
Os compostos da presente invenção podem modular o nível de síntese de RNA e DNA celular. Estes agentes são, portanto, úteis no tratamento de infecções virais (incluindo entre outros H1V, vírus papiloma humano, herpesvirus, poxvirus, vírus de Epstein-Barr, Sindbis vírus e adenovirus).
Os compostos da presente invenção são úteis na quimioprevenção de câncer. A quimioprevenção é definida como inibição do desenvolvimento de câncer invasivo bloqueando o início do evento mutagênico ou bloqueando a progressão de células pré- malignas que já sofreram um insulto ou inibindo a recorrência do tumor. Os compostos são ainda úteis na inibição da angiogênese do tumor e metástase. Uma modalidade da invenção é um método de inibir a angiogênese ou metástase de tumor em um paciente em necessidade do mesmo pela administração de uma quantidade eficaz de um ou mais compostos da presente invenção.
Outra modalidade da presente invenção é um método de tratar uma doença relacionada ao sistema imune (por exemplo, uma doença autoimune), uma doença ou distúrbio envolvendo inflamação (por exemplo, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, artrite reumatoide, doença intestinal inflamatória, glomeruloncfrite, doenças neuroinflamatórias, esclerose múltipla, uveíte e distúrbios do sistema imune), câncer ou doença proliferativa, uma doença ou distúrbio hepático, uma doença ou distúrbio renal. O método inclui administrar uma quantidade eficaz de um ou mais compostos da presente invenção.
Exemplos de distúrbios imunes incluem psoríase, artrite reumatoide, vasculite, doença intestinal inflamatória, dermatite, osteoartrite, asma, doença muscular inflamatória, rinite alérgica, vaginite, cistite intersticial, escleroderma, osteoporose, eczema, transplante alogênico ou xenogênico (de órgão, medula óssea, células-tronco e outras células e tecidos) rejeição de enxerto, doença do enxerto-hospedeiro, lúpus eritematoso, doença inflamatória, diabetes tipo I, fibrose pulmonar, dermatomiosite, síndrome de Sjogren, tireoideite (por exemplo, tireoidite de Hashimoto e autoimune), miastenia gravis, anemia hemolítica autoimunc, esclerose múltipla, fibrose cística, hepatite crônica recorrente, cirrose biliar primária, conjuntivite alérgica e dermatite atópica.
Em uma modalidade, os compostos descritos são usados como imunossupressores para impedir rejeições de transplante de enxerto, rejeição de transplante alogênico ou xenogênico (de órgão, medula óssea, células-tronco, outras células e tecidos), e doença de enxerto-hospedeiro. Em outras modalidades, as rejeições de transplante de enxerto resultam de transplante de tecido ou órgão. Em outras modalidades, doença do enxerto- hospedeiro resulta de transplante de medula óssea ou célula tronco. Uma modalidade é um método de prevenir ou reduzir o risco de rejeição de transplante de enxerto rejeição de transplante alogênico ou xenogênico (de órgão, medula óssea, células-tronco, outras células e tecidos), ou doença do enxerto-hospedeiro pela administração de uma quantidade eficaz de um ou mais compostos da presente invenção.
Os compostos da presente invenção são ainda úteis em combinação (administrados juntos ou sequencialmente) com tratamentos anticâncer como terapia de radiação ou com agentes anticâncer citostáticos ou citotóxicos, como por exemplo, entre outros, agentes de interação ao DNA, como cisplatina ou doxorubicina; inibidores de topoisomerase II, como etoposídeo; inibidores de topoisomerase 1 como CPT-11 ou topotecano; agentes de interação com a tubulina, como paclitaxel, docetaxel ou os epotilones (por exemplo, ixabepilone), de ocorrência natural ou sintética; agentes hormonais como tamoxifeno; inibidores de limidilato sintase, como 5-fluoruracil; e anti-metabólitos, como metotrexato, outros inibidores de tirosina quinase como Iressa e OSI-774; inibidores de angiogênese; inibidores de EGF; inibidores de VEGF; inibidores de CDK; inibidores de SRC; inibidores de c-Kit; inibidores de Herl/2 e anticorpos monoclonais direcionados contra receptores de fatores de crescimento como erbitux (EGF) e herceptin (Her2) e outros moduladores de proteína quinase como tal.
Os compostos da presente invenção são ainda úteis em combinação (administrados juntos ou sequencialmente) com uma ou mais drogas esteroidais anti-inflamatória, drogas não esteroidais anti-inflamatórias (NSAIDs) ou Derivados Anti-inflamatórios Seletivos Imunes (ImSAIDs).
A invenção fornece ainda uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais compostos da presente invenção (como um composto contendo a fórmula (I), (IA), (IA-I), (IA-II), (IA-III) (IA-IV), (IA-V), (IA-VI), (IA-VII), (IA-VIII), (IA-Ia), (IA-IIa), (IA-IIIa), (IA-Ib) ou (IA-IIb)) junto com um caneador farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode ainda compreender um ou mais dos ingredientes ativos identificados acima, como outros agentes anticâncer.
Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais compostos de fórmula (I), (IA), (IA-I), (IA-II), (IA-III) (IA-IV), (IA-V), (IA-VI), (IA-VII), (IA-VIII), (IA-Ia), (IA-IIa), (IA-IIIa), (IA- Ib) ou (IA-IIb).
Ainda outra modalidade é um método de tratar leucemia em um paciente em necessidade do mesmo administrando uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção. Por exemplo, os compostos da presente invenção são efetivos para tratar leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma não Hodgkin (NHL), leucemia mieloide aguda (AML), mieloma múltiplo (MM), linfoma linfocítico pequeno (SLL), e linfoma não Hodgkin indolente (I-NHL).
Ainda outra modalidade é um método de tratar rinite alérgica em um paciente em necessidade do mesmo administrando uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Conforme usado aqui as seguintes definições se aplicam salvo sc indicado de outra forma. Ainda muitos dos grupos definidos aqui podem ser opcionalmente substituídos. A lista de substituintes na definição é exemplar e não deve ser interpretada como limite dos substituintes definidos em outro ponto no relatório descritivo.
O termo “alquil”, salvo se especificado de outra forma, se refere a um radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificado que consiste unicamente de átomos de carbono e hidrogênio, contendo nenhuma insaturação, contendo de um a oito átomos de carbono, e que é unido ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, metil, etil, n-propil, 1-metiletil (isopropil), n-butil, n-pentil, e 1,1 -dimetiletil (t-butil). O termo “(Ci-6)alquil” se refere a um grupo alquil como definido acima contendo até 6 átomos de carbono.
O termo “alquenil”, salvo se especificado de outra forma, se refere a um grupo de hidrocarboneto alifático contendo uma ligação dupla de carbono-carbono e que pode ser uma cadeia linear ou ramificada contendo cerca de 2 a cerca de 10 átomos de carbono, por exemplo, etenil, 1-propenil, 2-propenil (alil), iso-propenil, 2-metil- 1-propenil, 1-butenil, e 2-butenil. O termo “(C2-ó)alquenil” se refere a um grupo alquenil como definido acima contendo até 6 átomos de carbono.
O termo “alquinil”, salvo se especificado de outra forma, se refere a um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, e contendo na faixa de 2 até 12 átomos de carbono (com radicais contendo na faixa de 2 a 10 átomos de carbono atualmente sendo preferencial) por exemplo, etinil, propinil, e butinil. O termo “(C2-6) alquinil” refere-se a um grupo alquinil como definido acima contendo até 6 átomos de carbono.
O termo “alcóxi”, salvo se especificado de outra forma denota um grupo alquil, cicloalquil, ou cicloalquilalquil como definido acima ligado através de uma ligação de oxigênio ao resto da molécula. O termo “alcóxi substituído” refere-se a um grupo alcóxi onde o constituinte alquil é substituído (ou seja, -O-(alquil substituído) em que 0 termo “alquil substituído” é o mesmo como definido acima para “alquil”. Por exemplo, “alcóxi” refere-se a um grupo -O-alquil, incluindo de 1 a 8 átomos de carbono de uma configuração linear, ramificada, cíclica e combinações da mesma ligadas por uma estrutura parente através de oxigênio. Exemplos incluem metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, e ciclohexiloxi.
O termo “cicloalquil”, salvo se definido de outra forma, denota um sistema de anel não aromático mono ou multi-cíclico de cerca de 3 a 12 átomos de carbono como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, e ciclohexil. Exemplos de grupos cicloalquil mutlicíclicos incluem grupos perhidronaftil, adamantil e norbornil, grupos cíclicos em ponte, e grupos espirobicíclico, por exemplo, esprio (4,4) non-2-il. O termo “(Cj.8) cicloalquil” refere-se a um grupo cicloalquil como definido acima contendo até 8 átomos de carbono.
O termo “cicloalquilalquil”, salvo se indicado de outra forma, refere-se a um radical contendo anel cíclico na faixa de cerca de 3 até 8 átomos de carbono diretamente ligados a um grupo alquil que são então ligados à estrutura principal de qualquer carbono do grupo alquil que resulta na criação de uma estrutura estável como ciclopropilmetil, ciclobutiletil, e ciclopentiletil.
O termo “cicloalquenil”, salvo se especificado de outra forma, refere-se a radicais contendo anel cíclico na faixa de cerca de 3 a 8 átomos de carbono como pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono como ciclopropenil, ciclobutcnil, e ciclopentenil. O termo “cicloalquenilalquil” refere-se a um grupo cicloalquenil diretamente ligado a um grupo alquil que são então ligados à estrutura principal de qualquer carbono do grupo alquil que resulta na criação de uma estrutura estável.
O termo “aril”, salvo se especificado de outra forma, refere-se aos radicais aromáticos contendo na faixa de 6 a 20 átomos de carbono como fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil, e bifenil.
O termo “arilalquil”, salvo se especificado de outra forma, refere-se a um grupo aril como definido acima diretamente ligado a um grupo alquil como definido acima, por exemplo, -CH2C6H5 e -C2H5C6H5.
O termo “anel heterocíclico”, salvo se especificado de outra forma, refere-se a um anel não aromático de 3 a 15 membros que consiste em átomos de carbono e pelo menos um heteroátomos selecionado de nitrogênio, fósforo, oxigênio e enxofre. Para as finalidades desta invenção, 0 radical anel heterocíclico pode ser um sistema em anel mono- , bi-, tri- ou tetracíclico, que pode incluir sistemas fundidos, em ponte ou espiro, e os átomos de nitrogênio, fósforo, carbono, oxigênio ou enxofre no radical anel heterocíclico podem ser opcionalmente oxidados em vários estados de oxidação. Além disso, o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. O radical anel heterocíclico pode estar unido à estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta na criação de uma estrutura estável.
O termo “heterociclil”, salvo se especificado de outra forma, refere-se a um radical de anel heterocíclico como definido acima. O radical anel heterociclil pode estar ligado à estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta na criação de uma estrutura estável.
O termo “heterociclilalquil”, salvo se especificado de outra forma, refere-se a um radical anel heterocíclico como definido acima diretamente ligado a um grupo alquil. O radical heterociclilalquil pode estar ligado à estrutura principal em átomo de carbono no grupo alquil que resulta na criação de uma estrutura estável. Exemplos de ditos radicais heterocicloalquil incluem, entre outros, dioxolanil, tienil[ 1,3]ditianil, decahidroisoquinolil, imidazolinil, imidazolidinil, isotiazolidinil, isoxazolidinil, mofolinil, octahidroindolil, octahidroisoindolil, 2-oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil, 2-oxopirrolidinil, oxazolidinil, piperidinil, piperazinil, 4-piperidonil, pirrolidinil, pirazolidinil, quinuclidinil, tiazolidinil. tetrahidrofuril, tritianil, tetrahidropiranil, tiomofolinil, tiamofolinil, 1-oxo-tiomofolinil, e 1,1 -dioxo-tiomofolinil.
O termo “heteroaril”, salvo se especificado de outra forma, refere-se a um anel aromático opcionalmente substituído de 5 a 14 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de N, O, e S como átomos do anel. O heteroaril pode ser um sistema em anel mono-, bi- ou tricíclico. Exemplos de dito radical “anel heterocíclico” ou “heteroaril” incluem, entre outros, oxazolil, tiazolil, imidazolil, pirrolil, furanil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, benzofuranil, indolil, benzotiazolil, benzoxazolil, carbazolil, quinolil, isoquinolil, azetidinil, acridinil, benzodioxolil, benzodioxanil, benzofuranil, carbazolil, cinnolinil, dioxolanil, indolizinil, naftiridinil, perhidroazepinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, quinazolinil, quinoxalinil, tetrazoil, tetrahidroisoquinolil, piperidinil, piperazinil, 2-oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil, 2- oxopirrolidinil, 2-oxoazepinil, azepinil, 4-piperidonil, pirrolidinil, piridazinil, oxazolinil, oxazolidinil. triazolil, indanil, isoxazolil, isoxazolidinil, mofolinil, tiazolinil, tiazolidinil, isotiazolil, quinuclidinil, isotiazolidinil, isoindolil, indolinil, isoindolinil, octahidroindolil, octahidroisoindolil, decahidroisoquinolil, benzimidazolil, tiadiazolil, bcnzopiranil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tienil, benzotienil, tiamofolinil, tiamofolinil sulfóxido, tiamofolinil sulfona, dioxafosfolanil, oxadiazolil, cromanil, e isocromanil. O radical anel heteroaril pode estar ligado à estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta na criação de uma estrutura estável. O termo “heteroaril substituído” ainda inclui sistemas de anel substituídos com um ou mais óxido (-O-) substituintes, como piridinil N-óxidos.
O termo “heteroarilalquil”, salvo se especificado de outra forma, refere-se a um radical anel heteroaril como definido acima diretamente ligado a um grupo alquil. O radical heteroarilalquil pode estar ligado a estrutura principal de qualquer átomo de carbono de grupo alquil que resulta na criação de uma estrutura estável.
O termo “anel cíclico” refere-se à anel cíclico contendo 3 a 10 átomos de carbono.
O termo “substituído” salvo se especificado de outra forma, refere-se à substituição com qualquer um ou qualquer combinação dos seguintes substituintes que podem ser o mesmo ou diferentes e são independentemente selecionados de hidrogênio, hidroxi, halogênio, carboxil, ciano, nitro, oxo (=0), tio (=S), alquil substituído ou não substituído, alcóxi substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, arilalquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, cicloalquilalquil substituído ou não substituído, cicloalquenil substituído ou não substituído, cicloalquenilalquil substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, heteroarilalquil substituído ou não substituído, anel heterocíclico substituído ou não substituído, anel heterociclilalquil substituído, guanidina substituída ou não substituída, -COORX, -C(O)RX, -C(S)RX, - C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRyRz, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2Ry, -(=N- N(Rx)Ry), - NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry-, -NRxC(S)Ry -NRxC(S)NRyRz, - SONRxRy-, -SO2NRxRy-, -ORX, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy-, -OC(O)RX, - OC(O)NRxRy, - RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RXC(O)RX, - RxOC(O)Ry, -SRX, -SORX, -SO2RX, e -ONO2, em que Rx, Ry e Rz em cada um dos grupos acima podem ser hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alcóxi substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, arilalquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, cicloalquilalquil substituído ou não substituído, cicloalquenil substituído ou não substituído, amino substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, heteroarilalquil substituído ou não substituído, anel heterocíclico substituído ou não substituído, ou anel heterociclilalquil substituído, ou quaisquer dois de Rx, Ry e Rz podem ser unidos para formar um anel de 3-10 membros substituído ou não substituído, saturado ou insaturado, que pode opcionalmente incluir heteroátomos que podem ser o mesmo ou diferentes e são selecionados de O, NRX (por exemplo, Rx pode ser hidrogênio ou C|-6 alquil) ou S. A substituição ou as combinações de substituintes imaginados por esta invenção são preferencialmente aquelas que resultam na formação de um composto estável ou quimicamente viável. O termo estável conforme usado aqui refere-se aos compostos ou a estrutura que não é substancialmente alterada quando submetida às condições para permitir suas produção, detecção e preferencialmente sua recuperação, purificação e incorporação em uma composição farmacêutica. Os substituintes nos grupos acima mencionados “substituídos” não podem ser outra vez substituídos. Por exemplo, quando o substituinte em “alquil substituído” é “aril substituído”, o substituinte ou “aril substituído” não pode ser “alquenil substituído”.
O termo “halo”, “haleto”, ou, altemativamente, “halogênio” significa fluor, cloro, bromo ou iodo. Os termos “haloalquil,” “haloalquenil,” “haloalquinil” e “haloalcoxi” incluem estruturas alquil, alquenil, alquinil e alcóxi que são substituídas com um ou mais dos grupos halo ou com combinações dos mesmos. Por exemplo, os termos “fluoralquil” e "fluoralcoxi” incluem grupos haloalquil e haloalcoxi, respectivamente, em que o halo é flúor.
O termo “grupo de proteção” ou “PG” refere-se a um substituinte que é empregado para bloquear ou proteger uma funcionalidade particular. Outros grupos funcionais no composto podem permanecer reativos. Por exemplo, um "grupo de proteção de amino” é um substituinte ligado a um grupo amino que bloqueia ou protege a funcionalidade amino no composto. Grupos de proteção amino incluem, entre outros, acetil, trifluoracetil, tert- butoxicarbonil (BOC), benziloxicarbonil (CBz) e 9-fluorenilmetilenoxicarbonil (Fmoc). De modo semelhante, um “grupo de proteção hidroxi” refere-se a um substituinte de um grupo hidroxi que bloqueia ou protege a funcionalidade hidroxi. Grupos de proteção hidroxil apropriados incluem, entre outros, acetil e silil. Um “grupo de proteção de carboxi” refere-se a um substituinte do grupo carboxi que bloqueia ou protege a funcionalidade carboxi. Grupos de proteção carboxi apropriados incluem, entre outros, - CH2CH2SO2PI1, cianoetil, 2-(trimetilsilil)etil, 2- (trimetilsilil)etoximetil, -2-(p- toluenesulfonil)etil, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etil, 2- (difenilfosfino)-etil, e nitroetil. Para uma descrição geral de grupos de proteção e seus usos, vide T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Certos compostos descritos aqui contêm um ou mais centros assimétricos e podem assim gerar enantiômeros, diastereoisômeros e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas em termos de estcrcoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-. As entidades químicas presentes, composições farmacêuticas e métodos pretendem incluir todos os possíveis isômeros, incluindo misturas racêmicas, formas opcionalmente puras e misturas intermediárias. Por exemplo, exemplos não limitantes de misturas intermediárias de isômeros em uma proporção de 10:90, 13:87, 17:83, 20:80, ou 2:78. Isômeros opticamente ativos (R)- e (S)- podem ser preparados usando síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais. Quando os compostos descritos aqui contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica salvo se especificado de outra forma, é pretendido que os compostos incluam ambos isômeros geométricos E e Z.
O termo “tautômeros” refere-se aos compostos, que são caracterizados por intcrconversão relativamente fácil de formas isoméricas em equilíbrio. Estes isômeros pretendem ser cobertos por esta invenção. “Tautômeros” são isômeros estruturalmente distintos que se interconvertem por tautomerização. “Tautomerização” é uma forma de isomerização e inclui tautomerização de troca de próton, que é considerado um subconjunto de química ácido-base. “Tautomerização prototrópica” ou “tautomerização de troca de próton” envolve a migração de um próton acompanhado de alteração na ordem de ligação, geralmente a troca de uma ligação simples com uma ligação dupla adjacente. Onde tautomerização é possível (por exemplo, em solução), um equilíbrio químico de tautômeros pode ser alcançado. Um exemplo de tautomerização é ceto-enol tautomerização. Um exemplo específico de ceto-enol tautomerização é a interconversão de pentano-2,4-diona e 4-hidroxipent-3-en-2-ona tautômeros. Outro exemplo de tautomerização é fenol-ceto tautomerização. Um exemplo específico de fenol-ceto tautomerização é a interconversão de piridin-4-ol e piridin-4(lH)-ona tautômeros.
Um “grupo de saída ou átomo” é qualquer grupo que irá, nas condições de reação, clivar a partir do material de partida, assim, promovendo a reação em um sítio especificado. Exemplos apropriados de ditos grupos salvo especificado de outra forma são átomos de halogênio e grupos mesiloxi, p-nitrobenzensulfoniloxi e tosiloxi.
O termo “pró-droga” refere-se a um composto, que é precursor inativo de um composto, convertido em sua forma ativa no corpo por processos metabólicos normais. O desenho de pró-droga é descrito geralmente em Hardma, et al. (Eds.), Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., pp. 11-16 (1996). Uma discussão completa é fornecida em Higuchi, et al., Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ASCD Symposium Series, and in Roche (ed.), Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987). Para ilustrar, pró-drogas podem ser convertidas em uma forma farmacologicamente ativa de, por exemplo, um éster ou uma ligação amida, assim, introduzindo ou expondo um grupo funcional no produto resultante. As pró-drogas podem ser desenhadas para reagir com um composto endógeno para formar um conjugado solúvel em água que ainda melhora as propriedades farmacológicas do composto, por exemplo, meia-vida circulatória aumentada. Alternativamente, pró-drogas podem ser desenhadas para passar por modificação covalente em um grupo funcional com, por exemplo, ácido glicurônico, sulfato, glutationa, aminoácidos, ou acetato. O conjugado resultante pode ser inativado e excretado na urina, ou gerado mais potente do que o composto parente. Conjugados de alto peso molecular ainda podem ser excretados na bile, submetidos a clivagem enzimática e liberado de volta na circulação, assim, efetivamente aumentando a meia-vida biológica do composto originalmente administrado.
O termo “éster” refere-se a um composto, que é formado por reação entre um ácido e um álcool com eliminação de água. Um éster pode ser representado pela fórmula geral RCOOR'.
Estas pró-drogas e ésteres pretendem ser cobertos dentro do escopo desta invenção.
Além disso, a invenção presente ainda inclui os compostos que diferem somente na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos por exemplo substituição de hidrogênio com deutério ou trítio, ou a substituição de um carbono por carbono enriquecido em l3C- ou l4C-.
Os compostos da presente invenção podem ainda conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem ditos compostos. Por exemplo, os compostos podem ser radiomarcados com isótopos radioativos, como por exemplo, trítio (3H), iodo-125 (l25I) ou carbono-14 (l4C). Todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, seja radioativo ou não, são incluídos dentro do escopo da presente invenção.
Sais farmaceuticamente aceitais que formam parte desta invenção incluem sais derivados de bases inorgânicas como Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, e Mn; sais de bases inorgânicas como N,N'-diacetiletilenodiamina, glucamina, trietilamina, colina, hidróxido, diciclohexilamina, metformina, benzilamina, trialquilamina, e tiamina; bases quirais como alquilfenilamina, glicinol, e fenil glicinol; sais de aminoácidos naturais como glicina. alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxi prolina, histidina, ornitina, lisina, arginina, e serina; sais de amónio quaternário dos compostos da invenção com haletos de alquil, sulfatos de alquil como Mel e (McjjSO.}; aminoácidos não naturais como D-isômeros ou aminoácidos substituídos; guanidina; e guanidina substituídas em que os substituintes são selecionados de nitro, amino, alquil, alquenil, alquinil, amónio ou sais de amónio substituídos e sais de alumínio. Sais podem incluir sais de adição de ácido onde apropriado que são sulfatos, nitratos, fosfatos, perclorato, boratos, hidrohaletos, acetatos, tartratos, maleatos, citratos, fumaratos, succinatos, palmoatos, metanossulfonatos, benzoatos, salicilatos, benzenossulfonatos, ascorbatos, glicerofosfatos, e cetoglutaratos.
Quando faixas são usadas aqui para propriedades físicas, como peso molecular, ou propriedades químicas, como fórmulas químicas, todas as combinações e subcombinações de faixas c modalidades específicas aqui pretendem ser incluídas. O termo “cerca de” quando se refere a um número de faixa numérica significa que o número ou faixa numérica referenciada a é uma aproximação dentro da variabilidade experimental (ou dentro do erro estatístico experimental), e, assim, o número ou faixa numérica pode variar de, por exemplo, entre 1% e 15% do número declarado ou faixa numérica. O termo “compreendendo” (e termos relacionados como “compreende” ou “compreendem” ou “contendo” ou “incluindo”) incluem aquelas modalidades, por exemplo, uma modalidade de qualquer composição da matéria, composição, método ou processo ou semelhante, que “consiste de ou” consiste essencialmente das características descritas.
As seguintes abreviações e teremos têm os significados indicados: P13-K = Fosfoinositídeo 3-quinase; PI = fosfatidilinositol; PDK = Quinase Dependente de Fosfoinositídeo: DNA-PK. = Proteína Quinase Dependente de Ácido Deoxirrubonucleico; PTEN = Homólogos de Fosfatase e Tensina apagados no cromossomo Ten; PIK.K. = Fosfoinositídeo Quinase tipo Quinase; AIDS = Síndromc de imunodeficiência adquirida; HIV = vírus de imunodeficiência humana; Mel = iodeto de metil; POCI3 = oxicloreto de fósforo; KCNS = isotiocionato de potássio; TLC = cromatografia de camada fina; MeOH = metanol; c CHCh= clorofórmio.
As abreviações usadas aqui têm seus significados convencionais significando dentro das técnicas de química e biológica.
O termo “proliferação celular” refere-se a um fenômeno pelo qual o número celular alterou como resultado de divisão. Este termo ainda inclui crescimento celular pelo qual a morfologia celular foi alterada (por exemplo, aumentado em tamanho) consistente com um sinal proliferativo.
O termo “coadministração,” “administrado em combinação com,” e seus equivalentes gramaticais, conforme usado aqui, inclui administração de dois ou mais agentes a um animal de modo que ambos e/ou seus metabolites estão presentes no animal ao mesmo tempo. Coadministração inclui administração simultânea em composições separadas, administração em diferentes tempos em composições separadas, ou administração em uma composição em que ambos os agentes estão presentes.
O termo “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente efetiva” refere-se àquela quantidade de um composto descrito aqui que é suficiente para efetuar a aplicação pretendida incluindo entre outros tratamento de doença, conforme definido abaixo. A quantidade terapeuticamente efetiva pode variar dependendo da aplicação pretendida (in vitro ou in vivo), ou o sujeito e condição da doença a ser tratada, por exemplo, o peso e idade do sujeito, a gravidade da condição da doença, o modo de administração e semelhante, que podem prontamente ser determinados por um especialista na técnica. O termo ainda implica em uma dose que irá induzir uma resposta particular em células alvo, por exemplo redução de adesão de plaqueta e/ou migração celular. A dose específica irá variar dependendo dos compostos particulares escolhidos, o regime de dose a ser seguido, se é administrado em combinação com outros compostos, tempo de administração, o tecido ao qual é administrado, e o sistema físico liberado em que é conduzido.
Conforme usado aqui, “tratamento,” “tratar,” ou “amenizar” são usados de modo intercambiável. Estes termos referem-se a uma abordagem para obter resultados benéficos ou desejados incluindo entre outros benefício terapêutico e/ou um beneficio profilático. Por benefício terapêutico entende-se a erradicação ou amenização da doença subjacente sendo tratada. Ainda, um benefício terapêutico é conseguido com a erradicação ou amenização de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados com a doença subjacente que uma melhora é observada no paciente, não obstante que o paciente pode ainda ser afligido com a doença subjacente. Para benefício profilático, a composição pode ser administrada a um paciente em risco de desenvolver uma doença particular, ou a um paciente que reporta um ou mais dos sintomas fisiológicos de uma doença, embora um diagnóstico desta doença possa não ter sido feito.
Um “efeito terapêutico,” conforme o termo é usado aqui, inclui um benefício terapêutico e/ou um benefício profilático conforme descrito acima. Um efeito profilático inclui retardar ou eliminar o aparecimento de uma doença ou condição, retardando ou eliminando o início dos sintomas de uma doença ou condição, reduzindo, parando, revertendo a progressão de uma doença ou condição, ou qualquer combinação dos mesmos.
O termo “sujeito” ou “paciente” refere-se a um animal, como um mamífero, por exemplo, um humano. Os métodos descritos aqui podem ser úteis em ambas aplicações terapêuticas humanas e veterinárias. Em algumas modalidades, o paciente é um mamífero, e em algumas modalidades, o paciente é humano. “Radioterapia” significa expor um paciente, usando métodos de rotina e composições conhecidas ao especialista, aos emissores de radiação como radionuclídeos de emissão de partículas alfa (por exemplo, radionuclídeos actínio e tório), emissores de radiação de transferência de energia linear baixa (LET) (ou seja, emissores beta), emissores de elétron de conversão (por exemplo estrôncio-89 e samário- 153-EDTMP, ou radiação de alta energia, incluindo entre outras raios-X, raios gama e nêutrons. “Transdução de sinal” é um processo durante o qual sinais estimulatórios ou inibitórios são transmitidos em e dentro de uma célula para elicitar uma resposta intracelular. Um modulador da via de transdução de sinal refere-se a um composto que modula a atividade de uma ou mais proteínas celulares mapeadas para a mesma via específica de transdução de sinal. Um modulador pode aumentar (agonista) ou suprimir (antagonista) a atividade de uma molécula de sinalização.
O termo “inibição seletiva” ou “inibir seletivamente” conforme aplicado a um agente biologicamente ativo refere-se à capacidade de o agente em reduzir a atividade de sinalização alvo comparado à atividade de sinalização off-alvo, através de interação direta ou indireta com o alvo.
O termo “caσeador farmaceuticamente aceitável” ou “excipiente farmaceuticamente aceitável” inclui, entre outros, qualquer um e todos os solventes, meio de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e anti fúngicos, agentes isotônicos e retardadores de absorção, um ou mais diluentes apropriados, preenchedores, sais, desintegrantes, ligantes, lubrificantes, glidantes, agentes molhantes, matrizes controladoras de liberação, corantes/saborizantes, carreadores, excipientes, tampões, estabilizantes, solubilizantes e combinações dos mesmos. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional é incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas da invenção é contemplado. Ingredientes ativos complementares podem ainda ser incorporados nas composições.
Em algumas modalidades, um ou mais compostos objetos especificamente se ligam a quinase PI3 ou uma proteína quinase selecionada do grupo que consiste de mTor, proteína quinase dependente de DNA (Pubmed número de acessão de proteína (PPAN) AAA79184), Abl tirosina quinase (CAA52387), Bcr-Abl, quinase de célula hemopoietica (PPAN CAI 19695), Src (PPAN CAA24495), receptor de fator de crescimento endotelial vascular 2 (PPAN ABB 82619), receptor dc fator de crescimento epidérmico (PPAN AG43241), receptor EPH B4 (PPAN EAL23820), receptor de fator de célula-tronco (PPAN AAF22141), receptor de proteína quinase tirosina TIE-2 (PPAN Q02858), tirosina quinase relacionada a fms 3 (PPAN NP 004110), receptor alfa de fator de crescimento derivado de plaqueta (PPAN NP 990080), RET (PPAN CAA73131), e quaisquer outras proteínas quinases relacionadas, bem como qualquer mutante funcional das mesmas.
Em algumas modalidades, o 1C50 de um composto objeto para pi 10a, pi 10β, pi 10y, ou pi 10δ é menos do que cerca de 1 uM, menos do que cerca de 100 nM, menos do que cerca de 50 nM, menos do que cerca de 10 nM, menos do que 1 nM ou ainda menos do que cerca de 0,5nM. Em algumas modalidades, o IC50 de um composto objeto para ml or é menos do que cerca de 1 uM, menos do que cerca de 100 nM, menos do que cerca de 50 nM, menos do que cerca de 10 nM, menos do que 1 nM ou ainda menos do que cerca de 0,5nM. Em algumas outras modalidades, um ou mais dos compostos objetos apresentam especificidade de ligação dupla e são capazes de inibir uma PI3 quinase (por exemplo, uma classe I PI3 quinase) bem como uma proteína quinase (por exemplo, mTor) com um valor de IC50 menos do que cerca de 1 uM, menos do que cerca de 100 nM, menos do que cerca de 50 nM, menos do que cerca de 10 nM, menos do que 1 nM ou ainda menos do que cerca de 0,5 nM.
Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção apresentam uma ou mais características funcionais reveladas aqui. Por exemplo, um ou mais compostos objetos se ligam especificamente a uma PI3 quinase. Em algumas modalidades, o IC50 de um composto objeto para pi 10a, pi 10β, pi 10y, ou pi 105 é menos do que cerca de 1 uM, menos do que cerca de 100 nM, menos do que cerca de 50 nM, menos do que cerca de 10 nM, menos do que cerca de 1 nM, menos do que cerca de 0,5nM, menos do que cerca de lOOpM, ou menos do que cerca de 50 pM.
Em algumas modalidades, um ou mais dos compostos objetos podem inibir seletivamente um ou mais membros de tipo I ou classe I fosfatidilinositol 3-quinases (PI3- quinase) com um valor IC50 de cerca de 100 nM, 50 nM, 10 nM, 5 nM, 100 pM, 10 pM ou 1 pM, ou menos conforme medido em um ensaio de quinase in vitro.
Em algumas modalidades, um ou mais de compostos sujeitos pode inibir seletivamente um ou dois membros de tipo 1 ou classe I fosfatidilinositol 3-quinases (PI3- quinase) consistindo em PI3-quinase-α, PI3-quinase β, PI3-quinase y, e P13-quinase δ. Em alguns aspectos, alguns dos compostos objetos inibem seletivamente PI3-quinase δ comparado aos outros tipos 1 PI3-quinases. Em outros aspectos, alguns dos compostos objetos inibem seletivamente PI3-quinase δ e PI3- quinase y como comparado ao resto do tipo I PI3-quinases. Ainda outros aspectos, alguns dos compostos objetos inibem seletivamcnte PI3-quinase e uma PI3-quinase β comparado ao resto do tipo 1 PI3-quinases. Ainda outros aspectos, alguns dos compostos objetos inibem seletivamente PI3-quinaseδ e uma PI3-quinasca comparado ao resto do tipo I PI3-quinases. Ainda em outros aspectos, alguns dos compostos objetos inibem seletivamente PI3-quinase δ e P13-quinase β comparado ao resto do tipo I PI3-quinases, ou inibem seletivamente PI3-quinase δ e PI3- quinase α comparado ao resto de tipo I PI3-quinases, ou inibem seletivamente PI3-quinase α e PI3-quinase y comprado ao resto do tipo 1 PI3-quinases, ou inibem seletivamcnte PI3- quinase y e PI3-quinase β comparado ao resto do tipo I PI3-quinases.
Ainda em outro aspecto, um inibidor que inibe seletivamente um ou mais membros de tipo I PI3-quinases, ou um inibidor que inibe seletivamente um ou mais via de sinalização mediada por tipo I PI3-quinase, altemativamente podem ser entendidos para referir-se a um composto que apresenta uma concentração inibitória de 50% (IC50) com relação a certo tipo I PI3-quinase, ou seja, pelo menos 10 vezes, pelo menos 20 vezes, pelo menos 50 vezes, pelo menos 100 vezes, pelo menos 1000 vezes, ou inferior, do que o IC50 de inibidores com relação ao resto de outros tipos tipo I PI3-quinases.
Conforme usado aqui, o termo “inibidor seletivo de PI3-quinase δ” geralmente refere-se a um composto que inibe a atividade de PI3-quinase δ isozima mais efetivamente do que outras isozimas da família de P13K. Um composto inibidor seletivo de PI3-quinase δ é, portanto, mais seletivo para PI3-quinase δ do que inibidores convencionais de P13K como wortmannina e LY294002, que são “inibidores não seletivos de PI3K.”
Inibição de PI3-quinase δ pode ser de benefício terapêutico no tratamento de várias condições, por exemplo, condições caracterizadas por uma resposta inflamatória incluindo entre outros doenças autoimunes, doenças alérgicas, e doenças artríticas. De modo importante, inibição de função de PI3-quinase δ não parece afetar as funções biológicas como viabilidade e fertilidade. “Resposta inflamatória” conforme usado aqui é caracterizado por vermelhidão, calor, inchaço e dor (ou seja,inflamação) e tipicamente envolve lesão ou destruição de tecido. Uma resposta inflamatória é geralmente uma resposta localizada protetora induzida por lesão ou destruição dos tecidos, que servem para destruir, diluir ou wall off (sequestrar) ambos o agente danoso e o tecido danificado. Respostas inflamatórias são notavelmente associadas com o influxo de leucócitos e/ou quimiotaxia de leucócito (por exemplo, neutrófílo). Respostas inflamatórias podem resultar de infecção com organismos patogênicos e vírus, meios não infecciosos como trauma ou reperfusão após infarto do miocárdio ou derrame, respostas imunes para antígenos estranhos, e doenças autoimune. Respostas inflamatórias passíveis de tratamento com os métodos e compostos de acordo com a invenção incluem condições associadas com reações de sistema de defesa específicas bem como condições associadas com reações de sistema de defesa não específico.
Os métodos terapêuticos da invenção incluem métodos de amenização de condições associadas com ativação celular inflamatória. “Ativação celular inflamatória” refere-se à indução por um estímulo (incluindo entre outros, citocinas, antígenos ou auto-anticorpos) de uma resposta celular proliferativa, a produção de mediadores solúveis (incluindo entre outros citocinas, radicais de oxigênio, enzimas, prostanoides, ou aminas vasoativas), ou expressão de superfície celular de novos ou números aumentados de mediadores (incluindo entre outros, principais antígenos de histocompatibilidade ou moléculas de adesão celular) em células inflamatórias (incluindo entre outros monócitos, macrófagos, linfócitos T, linfócitos B, granulócitos (leucócitos polimorfonucleares incluindo neutrófilos, basófilos, e eosinófilos) mastócitos, células dendríticas, células de Langerhans, e células endoteliais). Será apreciado por especialistas na técnica que a ativação de um ou uma combinação destes fenótipos nestas células podem contribuir para a iniciação, perpetuação ou exacerbação de uma condição inflamatória. “Doença autoimune” conforme usado aqui refere-se a qualquer grupo de distúrbios em que a lesão do tecido está associada com respostas mediadas por célula ou humoral aos próprios constituintes do corpo. “Rejeição de transplante” conforme usado aqui refere-se a qualquer resposta imune direcionada contra tecido enxertado (incluindo órgãos ou células (por exemplo, medula óssea), caracterizada por uma perda de função dos tecidos enxertados e circundantes, dor, inchaço, leucocitose, e trombocitopenia). “Doença alérgica” conforme usado aqui refere-se a qualquer sintoma, dano de tecido ou perda de função de tecido resultante de alergia. “Doença artrítica” conforme usado aqui refere-se a qualquer doença que é caracterizada por lesões inflamatórias das articulações atribuíveis a uma variedade de etiologias. “Dermatite” conforme usado aqui refere-se a qualquer uma de uma grande família de doenças da pele que são caracterizadas por inflamação da pele atribuível a uma variedade de etiologias.
Conforme anteriormente descrito, o termo “inibidor seletivo de P13-quinase δ” geralmente refere-se a um composto que inibe a atividade de PI3-quinase δ isozima mais efetivamente do que outras isozimas da família de PI3K. As eficácias relativas dos compostos como inibidores de uma atividade enzimática (ou outra atividade biológica) podem ser estabelecidas através da determinação das concentrações em que cada composto inibe a atividade de uma extensão pré-definida e, em seguida, comparando os resultados. Tipicamente, a determinação preferencial é a concentração que inibe 50% da atividade em um ensaio bioquímico, ou seja, concentração inibitória de 50% ou “IC50”. Determinações de IC50 podem ser realizadas utilizando técnicas convencionais conhecidas na técnica. Em geral, um IC50 pode ser determinada pela medição da atividade de uma dada enzima na presença de uma gama de concentrações do inibidor em estudo. Os valores obtidos experimentalmente da atividade enzimática, cm seguida, são traçados em função das concentrações de inibidor utilizados. A concentração do inibidor que mostra 50% de atividade da enzima (em comparação com a atividade na ausência de qualquer inibidor) é tomada como o valor 1C50. Analogamente, outras concentrações inibitórias podem ser definidas através de determinações apropriadas de atividade. Por exemplo, em algumas configurações, pode ser desejável estabelecer uma concentração 90% inibidora, isto é, IC90, etc.
Assim, um inibidor seletivo de PI3-quinase δ alternativamente pode ser entendido como referindo a um composto que apresenta uma concentração inibitória de 50% (IC50) com relação a PI3-quinase δ, ou seja é pelo menos 10 vezes, em outro aspecto pelo menos 20 vezes, e em outro aspecto pelo menos 30 vezes, menor do que o valor IC50 com relação a qualquer ou todos os outros membros da família de classe I PI3K. Em uma modalidade alternativa da invenção, o termo inibidor seletivo de PI3-quinase δ pode ser entendido como sendo um composto que apresenta um IC50 com relação a PI3-quinase δ que é pelo menos 50 vezes, em outro aspecto pelo menos 100 vezes, em um aspecto adicional pelo menos 200 vezes, c ainda em outro aspecto pelo menos 500 vezes, menor do que IC50 com relação a qualquer ou todos os outros membros da família de PI3K classe I. Um inibidor seletivo de PI3-quinase δ é tipicamente administrado em uma quantidade de modo que este inibe seletivamente a atividade de PI3-quinase δ, conforme descrito acima.
Os métodos da invenção podem ser aplicadas a populações de células in vivo ou ex vivo. “In vivo” significa dentro de um indivíduo vivo, como dentro de um animal ou humano ou no corpo de um sujeito. Neste contexto, os métodos da invenção podem ser utilizados terapeuticamente ou profilaticamente, em um indivíduo. “Ex vivo” ou “In vitro” significam fora de um indivíduo vivo. Exemplos de populações de células ex vivo incluem culturas de células in vitro e amostras biológicas entre outros amostras de fluido ou tecido obtidas de indivíduos. Ditas amostras podem ser obtidas por métodos conhecidos na técnica. Exemplos de amostras de fluidos biológicos incluem sangue, líquido cefalorraquidiano, urina e saliva. Amostras de tecido exemplares incluem tumores e biópsias da mesma. Neste contexto, a invenção pode ser utilizada para uma variedade de fins, incluindo fins terapêuticos e experimentais. Por exemplo, a invenção pode ser utilizada ex vivo ou in vitro para determinar o horário de dosagem ideal e ou de administração de um inibidor seletivo de P13-quinase δ para certo tipo de célula, indicação, indivíduo, e outros parâmetros. As informações adquiridas de dito uso podem ser usadas para fins experimentais ou diagnósticos ou na clínica para ajustar protocolos para tratamento in vivo. Outros usos ex vivo para os quais a invenção pode ser apropriada são descritas abaixo ou ficarão aparentes aos especialistas na técnica.
Composições farmacêuticas
A invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais compostos da presente invenção. A composição farmacêutica pode incluir um ou mais ingredientes ativos adicionais conforme descrito aqui. Uma composição farmacêutica pode ser administrada para qualquer um dos distúrbios descritos aqui.
Em algumas modalidades, a invenção fornece composições farmacêuticas para tratar doenças ou condições relacionadas a uma resposta indesejável, super ativa, danosa ou deletéria em um mamífero. Dita resposta imune indesejável pode estar associada com ou resultar em, asma, enfisema, bronquite, psoríase, alergia, anafilaxia, doenças autoimunes, artrite reumatoide, doença do enxerto-hospedeiro, e lúpus eritematoso. As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser usadas para tratar outras doenças respiratórias incluindo entre outros doenças que afetam os lobos do pulmão, cavidade pleural, tubos bronquiais, traqueia, trato respiratório superior, ou outros nervos e músculos para respiração.
Em algumas modalidades, a invenção fornece composições farmacêuticas para o tratamento de distúrbios como distúrbio hiperproliferativo incluindo, entre outros, câncer como leucemia mieloide aguda, timo, cérebro, pulmão, célula escamosa, pele, olho, retinoblastoma, melanoma intraocular, cavidade oral e orofaríngea, bexiga, gástrica, estômago, pancreático, bexiga, mama, cervical, cabeça, pescoço, renal, rim, fígado, ovariano, próstata, colorrctal, esofágico, testicular, ginecológico, tireoide, CNS, PNS, relacionado a AIDS (por exemplo Linfoma e Sarcoma de Kaposi) ou câncer induzido por vírus. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é para o tratamento de distúrbios hiperproliferativos não cânceres como hiperplasia benigna da pele (por exemplo, psoríase), restenose, ou da próstata (por exemplo, hipertrofia prostática benigna (BPH)).
A invenção ainda refere-se a uma composição para tratar uma doença relacionada a vasculogênese ou angiogênese em um mamífero que pode manifestar-se como angiogênese de tumor, doença inflamatória crônica como artrite reumatoide, doença intestinal inflamatória, aterosclerose, doenças de pele como psoríase, eczema, e esclerodcrma, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade, degeneração macular relacionada à idade, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi e ovariano, mama, pulmão, pancreático, próstata, cólon e câncer epidermoide.
A invenção ainda fornece composições para o tratamento de doenças do fígado (incluindo diabetes), pancreatite ou doença renal (incluindo glomcruloncfrite proliferativa e doença renal induzida por diabetes) ou dor em um mamífero.
A invenção ainda fornece uma composição para a prevenção de implantação de blastócito em um mamífero.
As composições farmacêuticas objetos são tipicamente formuladas para fornecer uma quantidade terapeuticamenle efetiva dc um composto da presente invenção como o ingrediente ativo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, ou pró-droga do mesmo. Onde desejado, as composições farmacêuticas contêm um composto da presente invenção como o ingrediente ativo ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou complexo de coordenação do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, carreadores, como diluentes e preenchedores sólidos inertes, diluentes, incluindo solução aquosa estéril e vários solventes orgânicos, melhoradores de permeabilidade, solubilizantes e adjuvantes.
As composições farmacêuticas objeto podem ser administradas sozinhas ou em combinação com um ou mais outros agentes, que são ainda tipicamente administrados na forma de composições farmacêuticas. Onde desejado, os compostos objetos e outros agentes podem ser misturados na preparação ou ambos os componentes podem ser formulados em preparações separadas para uso em combinação separadamente ou ao mesmo tempo.
Métodos incluem a administração de um inibidor por si só, ou em combinação conforme descrito aqui, e cm cada caso opcionalmente incluindo um ou mais diluentes apropriados, preenchedores, sais, desintegrantes, ligantes, lubrificantes, glidantes, agentes molhantes, matrizes de liberação controlada, corantes/saborizantcs, carreadores, excipientes, tampões, estabilizantes, solubilizantes, e combinações dos mesmos.
Preparações de várias composições farmacêuticas são conhecidas na técnica. Vide, por exemplo, Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002; Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990;
Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 2003; Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001; Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999), todas as quais são incorporadas por referência em sua totalidade.
Os compostos ou composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administrados por qualquer via que permita a liberação dos compostos ao local de ação como vias oral, intraduodenal, injeção parenteral (incluindo intravenosa, intraarterial, subcutânea, intramuscular, intravascular, intraperitoneal ou infusão), administração tópica (por exemplo, aplicação transdérmica), administração retal, via liberação local por cateter ou stent ou através de inalação. Os compostos podem ainda ser administrados intraadiposamente ou intratecalmente.
As composições podem ser administradas na forma sólida, semissólida. líquida ou gasosa, ou podem ser em pó seco, como forma liofilizada. As composições farmacêuticas podem ser empacotadas nas formas convenientes para liberação, incluindo, por exemplo, formas de dosagem sólidas como cápsulas, sachês, cachets, gelatinas, papeis, comprimidos, cápsulas, supositórios, pellets, pílulas, pastilhas, e losangos. O tipo de embalagem irá geralmente depender da via de administração desejada. Formulações de liberação sustentada implantável são ainda contempladas, como são formulações transdérmicas.
Vias de Administração
Nos métodos de acordo com a invenção, os compostos inibidores podem ser administrados por várias vias. Por exemplo, composições farmacêuticas podem ser para injeção, ou para oral, nasal, transdérmica ou outras formas de administração, incluindo, por exemplo, intravenosa, intradérmica, intramuscular, intramamária, intraperitoneal, intratecal, intraocular, retrobulbar, intrapulmonar (por exemplo, drogas aerolisadas) ou injeção subcutânea (incluindo administração em depósitos para liberação de longo prazo por exemplo, embutida sob a cápsula esplénica, cérebro ou na córnea); por administração sublingual, anal, ou vaginal, ou por implantação cirúrgica, por exemplo, embutida sob a cápsula esplénica, cérebro, ou na cómea. O tratamento pode consistir de uma dose única ou uma pluralidade de doses durante um período de tempo. Em geral, os métodos da invenção envolvem administrar quantidades efetivas de um modulador da invenção junto com um ou mais diluentes farmaceuticamente aceitáveis, preservativos, solubilizantes, emulsificantes, adjuvantes e/ou carreadores, conforme descrito acima.
A composição farmacêutica objeto pode, por exemplo, estar em uma forma apropriada para administração oral como um comprimido, cápsula, pílula, pó, formulações de liberação sustentada, solução, suspensão, para injeção parenteral como uma solução estéril, suspensão ou emulsão, para administração tópica como uma pomada ou creme para administração retal como um supositório. A composição farmacêutica pode estar uma forma de dosagem unitária para administração única de dosagens precisas. A composição farmacêutica irá incluir um carreador ou excipiente farmacêutico convencional e um composto de acordo com a invenção como um ingrediente ativo. Além disso, pode incluir outros agentes medicinais ou farmacêuticos, carreadores, e adjuvantes.
Em um aspecto, a invenção fornece métodos para administração oral de uma composição farmacêutica da invenção. Formas de dosagem sólida oral são descritas geralmente em Remington's Pharmaceutical Sciences, supra at Chapter 89. Formas de dosagem sólidas incluem comprimidos, cápsulas, pílulas, pastilhas ou losangos, e cachês ou pellets. Ainda, encapsulamento lipossomal ou proteinoide podem ser usados para formular as composições (como, por exemplo, microesferas proteinoides reportadas em Patente US 4.925.673). Encapsulamento lipossomal pode incluir lipossomas que são derivatizadas com vários polímeros (por exemplo, patente US 5.013.556). A formulação pode incluir um composto da invenção e ingredientes inertes que protegem contra degradação no estômago e que permitem a liberação de material biologicamente ativo no intestino.
A toxicidade e eficácia terapêutica de compostos seletivos para PI3-quinase δ pode ser determinada por procedimentos farmacêuticos padrões em culturas de células ou animais experimentais, por exemplo, para a determinação de LD50 (a dose leta para 50% da população) e a ED50 (a dose terapeuticamente efetiva em 50% da população). Além disso, esta informação pode ser determinada em culturas de células ou animais experimentais adicionalmente tratados com outras terapias incluindo entre outros radiação, agentes quimioterápicos, terapias fotodinâmicas, ablação por radiofrequência, agentes anti- angiogênicos, e combinações do mesmo.
A quantidade de composto administrado irá ser dependente do mamífero a ser tratado, a gravidade do distúrbio ou condição, a taxa de administração, a disposição do composto e o critério do médico prescritor. No entanto, uma dosagem efetiva está na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg por kg peso corporal por dia, preferencialmente cerca de 1 a cerca de 35 mg/kg/dia, em doses únicas ou divididas. Para um humano de 70 kg, isto contaria com cerca de 0,05 a 7 g/dia, preferencialmente cerca de 0,05 a cerca de 2,5 g/dia. Em alguns casos, níveis de dosagem abaixo do limite inferior da faixa acima mencionada podem ser mais do que adequados, enquanto em outros casos doses ainda maiores podem se empregadas sem causar qualquer efeito danoso colateral, por exemplo, dividindo ditas doses maiores em várias doses pequenas para administração ao longo do dia.
Em algumas modalidades, um composto da invenção c administrado em uma dose única. Tipicamente, dita administração será por injeção, por exemplo, injeção intravenosa, para introduzir o agente rapidamente. No entanto, outras vias podem ser usadas conforme apropriado. Uma dose única de um composto da invenção pode ainda ser usado para o tratamento de uma condição aguda.
Na prática dos métodos da invenção, as composições farmacêuticas são geralmente fornecidas em doses que variam de 1 pg de composto/kg peso corporal a 1000 mg/kg, 0,1 mg/kg a 100 mg/kg, 0.1 mg kg a 50 mg kg, e 1 a 20 mg/kg, administrados em doses diárias ou em doses equivalentes em intervalos maiores ou menores, por exemplo, em dias alternados, duas vezes por semana, semanalmente, ou duas ou três vezes por dia. As composições inibidoras podem ser administradas por um bolus inicial seguido por uma infusão contínua para manter níveis terapêuticos circulantes de produto droga. Os especialistas na técnica irão prontamente otimizar as dosagens efetivas e regimes de administração conforme determinado pela boa prática médica c a condição clínica do indivíduo a ser tratado. A frequência de dosagem dependerá dos parâmetros farmacocinéticos dos agentes e a via de administração. A formulação farmacêutica ideal irá ser determinada por um especialista na técnica dependendo da via administração e a dosagem desejada [vide, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, pp. 1435- 1712, a revelação da qual está aqui incorporada como referência]. Ditas formulações podem influenciar o estado físico, estabilidade, taxa de liberação in vivo, e taxa de clearance in vivo dos agentes administrados. Dependendo da via de administração, uma dose apropriada pode ser calculada de acordo om o peso corporal, área de superfície corporal ou tamanho do órgão. Outro refinamento dos cálculos necessários para determinar a dosagem apropriada para o tratamento que envolve cada uma das formulações acima mencionadas é rotineiramente preparado pelos especialistas na técnica sem experimentação indevida, especialmente à luz das informações de dosagens e ensaios revelados aqui, bem como os dados farmacocinéticos observados em estudos clínicos humanos. Dosagens apropriadas podem ser designadas usando ensaios estabelecidos para a determinação de dosagens em nível sanguíneo em conjunto com um médico apropriado considerando vários fatores que modificam a ação de drogas, por exemplo, a atividade específica da droga, a gravidade de indicação, e a responsividade do indivíduo, a idade, condição, peso corporal, sexo e dieta do indivíduo, o tempo de administração e outros fatores clínicos. Conforme os estudos são conduzidos, outras informações irão surgir em relação aos níveis de dosagens apropriados e duração de tratamento para várias doenças e condições capazes de serem tratadas com os
métodos da invenção.
Em algumas modalidades, um composto da invenção é administrado em múltiplas doses. A dosagem pode ser cerca de uma vez. duas vezes, três vezes, quatro vezes, cinco vezes, seis vezes, ou mais do que seis vezes por dia. A dosagem pode ser cerca de uma vez por mês, uma vez a cada duas semanas, uma vez por semana, ou uma vez em dias alternados. Em outra modalidade um composto da invenção e outro agente são administrados juntos cerca de uma vez por dia a cerca de 6 vezes por dia. Em outra modalidade a administração de um composto da invenção e um agente continua por menos do que cerca de 7 dias. Ainda em outra modalidade a administração continua por mais do que cerca de 6, 10, 14, 28 dias, dois meses, seis meses ou um ano. Em alguns casos, o doseamento contínuo é obtido e mantido conforme necessário.
A administração dos agentes da invenção podem continuar conforme necessário. Em algumas modalidades, um agente da invenção é administrado por mais do que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14. ou 28 dias. Em algumas modalidades, um agente da invenção é administrado por menos do que 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2, ou 1 dia. Em algumas modalidades, um agente da invenção é administrado cronicamente em uma base contínua, por exemplo, para o tratamento de efeitos crônicos.
Uma quantidade eficaz de um composto da invenção pode ser administrada em doses únicas ou múltiplas por qualquer um dos modos de administração aceitos de agentes contendo utilidades semelhantes incluindo vias retal, bucal, intranasal e transdérmica, por injeção intraarterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutânea, oral, tópica, ou como um inalante.
Os compostos da invenção podem ser administrados em dosagens. É conhecido na técnica que devido à variabilidade entre os sujeitos na farmacocinética do composto, a individualização do regime de dosagem é necessário para a terapia ideal. A dosagem para
um composto da invenção pode ser encontrada por experimentação de rotina à luz da revelação atual.
Quando um composto da invenção é administrado em uma composição que compreende um ou mais agentes, e o agente tem uma meia-vida mais curta do que as formas de dose unitárias do composto da invenção e o composto da invenção pode ser ajustado em consequência.
Os inibidores da invenção podem ser covalentemente ou não covalentemente associados com uma molécula carreadora incluindo entre outros um polímero linear (por exemplo, polietileno glicol, polilisina, dextrano, etc.), um polímero de cadeia ramificada (vide Patente US 4.289.872 e 5.229.490; publicação PCT WO 93/21259), um lipídeo, um grupo de colesterol (como um esteroide), ou um carboidrato ou oligossacarídeo. Exemplos específicos de carreadores para uso nas composições farmacêuticas da invenção incluem polímeros baseados em carboidratos como trealose, manitol, xilitol, sacarose, lactose, sorbitol, dextranos como ciclodextrano, celulose, e derivados de celulose. Ainda, o uso de lipossomas, microcápsulas ou microesferas, complexos de inclusão ou outros tipos de carreadores é contemplado.
Outros carreadores incluem uma ou mais ligações de polímeros solúveis em água como polioxietileno glicol, ou polipropileno glicol conforme descrito nas patentes US 4.640.835, 4.496.689, 4.301.144, 4.670.417, 4.791.192 e 4.179.337. Ainda outros polímeros carreadores úteis conhecidos na técnica incluem monometoxi-polietileno glicol, poli-(N-vinil pirrolidona)-polietileno glicol, propileno glicol homopolímeros, um polipropileno oxideletileno óxido co-polímero, polioxietilados poliois (por exemplo, glicerol) e polivinil álcool, bem como misturas destes polímeros.
A derivatização com agentes bifuncionais é útil para cruzamento de ligação de um composto da invenção a uma matriz de suporte ou carreador. Um carreador é polietileno glicol (PEG). O grupo PEG pode ser de qualquer peso molecular conveniente e pode ser de cadeia linear ou ramificada. O peso molecular médio de PEG pode variar dc cerca dc 2 kDa a cerca de 100 kDa, em outro aspecto de cerca de 5 kDa a cerca de 50 kDa, e em outro aspecto de cerca de 5 kDa a cerca de 10 kDa. Os grupos PEG irão geralmente ser ligados aos compostos da invenção através de acilação.alquilação redutora, adição de Michael, alquilação tiol ou outros métodos de conjugação quimioseletivos / ligação através de um grupo reativo na fração PEG (por exemplo, um grupo aldeído, amino, éster, tiol, ci- haloacetil, maleimido ou hidrazino) a um grupo reativo no composto inibidor alvo (por exemplo, um grupo aldeído, amino, éster, tiol, a-haloacetil, maleimido ou hidrazino). Agentes de cruzamento de ligação podem incluir, por exemplo, ésteres com ácido 4- azidosalicílico, homobifuncional imidoésteres, incluindo disuccinimidil ésteres como 3,3'- ditiobis (succinimidil propionato), e maleimidas bifuncionais como bis-N-maleimido-1,8- octano. Agentes derivatizantes como metil-3-[(p-azidofenil)ditiolpropioimidata geram intermediários fotoativáveis que são capazes de formar ligações cruzadas na presença de luz. Altemativamente, matrizes insolúveis em água reativas como carboidratos ativados por brometo de cianogeno e os substratos reativos descritos na patente US 3.969.287; 3.691.016; 4.195.128; 4.247.642; 4.229.537; e 4.330.440 podem ser empregadas para imobilização de inibidor.
Método de tratamento
A invenção ainda fornece métodos de usar os compostos ou composições farmacêuticas da presente invenção para tratar doenças e condições, incluindo entre outros doenças associadas com mal funcionamento de um ou mais tipos de PI3 quinase. Uma descrição detalhada de condições e distúrbios mediados por atividade de pi 105 quinase é definida em WO 2001/81346 e US 2005/043239, ambos dos quais estão incorporados aqui como referência em suas totalidades para todos os fins.
O método de tratamento fornecido aqui compreende administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da invenção. Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de tratar um distúrbio de inflamação, incluindo doenças autoimunes em um mamífero. O método compreende administrar a dito mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, pró-droga, solvato, hidrato ou derivado do mesmo.
Os distúrbios, as doenças ou condições tratáveis com um composto fornecido aqui incluem, mas não se limitam a, • doenças inflamatórias ou alérgicas, incluindo anafílaxia sistêmica e distúrbios de hipersensibilidade, dermatite atópica, urticária, alergias a drogas, alergias a picada de inseto, alergias alimentares (incluindo doença celíaca e semelhantes), anafílaxia, doença do soro, reações a droga, alergias a veneno de inseto, pneumonite de hipersensibilidade, angioedema, eritema multiforme, síndrome de Stcvens-Johnson, ceratoconjuntivite atópica, ceratoconjuntivite venérea, conjuntivite papilar gigante, e mastocitose; doenças intestinais inflamatórias, incluindo doença de Crohn, colite ulcerativa, ileite, enterite, e enterocolite necrosante; vasculite, e síndrome de Behcet; psoríase e dermatoses inflamatórias, incluindo dermatite, eczema, dermatite de contato alérgica, patologias cutâneas virais incluindo aquelas derivadas de papilomavírus humano, infecção por HIV ou RLV, patologias bacterianas, fúngicas, e outras parasitárias, e lúpus eritematoso cutâneo; asma e doenças alérgicas respiratórias, incluindo asma alérgica, asma induzida por exercício, rinite alérgica, otite média, doenças de hipersensibilidade de pulmão, doença pulmonar obstrutiva crônica e outros problemas respiratórios; doenças autoimunes c condições inflamatórias, incluindo entre outros encefalomielite aguda disseminada (ADEM), doença de Addison, síndrome de anticorpo antifosfolipídco (APS), anemia aplástica, hepatite autoimune, doença celíaca, doença de Crohn, Diabetes mellitus (tipo 1), síndrome de Goodpasture, doença de Graves, síndrome de Guillain-Barre (GBS), síndrome de Reynaud, doença de Hashimoto, lúpus eritematoso, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), esclerose múltipla, miastenia gravis, síndrome de mioclonia opsoclonus (OMS), neurite óptica, tireoiditc de Ord, oemphigus, poliartrite, cirrose biliar primária, psoríase, artrite reumatoide, artrite psoriática, artrite gotosa, espondilite, artrite reativa, glomerulonefrite crônica ou aguda, lúpus nefrite, síndrome de Reiter, arterite de Takayasu, aretrite temporal (também conhecida como “arterite de célula gigante”), anemia hemolitica autoimune moma, granulomatose de Wegener, alopecia universal, doença de Chagas, síndrome de fadiga crônica, disautonomia, endometriose, hidradenitie supurativa, cistite intersticial, neuromiotonia, sarcoidose, escleroderma, colite ulcerativa, doença do tecido conectivo, inflamação pulmonar autoimune, tireoideite autoimune, doença ocular inflamatória autoimune, vitiligo, e vulvodinia. Outros distúrbios incluem distúrbios de reabsorção óssea e trombose; distúrbios de rejeição de transplante de tecido ou órgão incluindo entre outros rejeição de enxerto (incluindo rejeição de enxerto homólogo e doença do enxerto-hospedeiro (GVHD)), por exemplo, rejeição de enxerto de pele, rejeição de transplante de órgão sólido, rejeição de transplante de medula óssea; febre; distúrbios cardiovasculares, incluindo falência cardíaca aguda, hipotensão, hipertensão, angina pectoris, infarto do miocárdio, cardiomiopatia, falência cardíaca congestiva, aterosclerose, doença artéria coronariana, restenose, e estenose vascular; distúrbios cerebrovasculares, incluindo lesão cerebral traumática, derrame, lesão por reperfusão isquêmica e aneurisma; cânceres de mama, pele, próstata, cólo de útero, útero, ovário, testes, bexiga, pulmão, fígado, laringe, Cavidade oral, cólon e trato gastrointestinal (por exemplo, esôfago, estômago, pâncreas), cérebro, tireoide, sangue, e sistema linfático; fibrose, doença do tecido conectivo, e sarcoidose; condições congênitas e reprodutivas, incluindo disfunção erétil; distúrbios gastrointestinais, incluindo gastrite, úlceras, náusea, pancreatite, e vômito; distúrbios neurológicos, incluindo doença de Alzheimer; distúrbios do sono, incluindo insônia, narcolepsia, síndrome de apncia do sono, e síndrome de Pickwick; dor, mialgias devido à infecção; distúrbios renais; distúrbios oculares, incluindo glaucoma; doenças infecciosas, incluindo HIV; sepse; choque séptico; choque endotóxico; sepse gram negativa; sepse gram positiva; síndrome de choque tóxico; síndrome de lesão múltipla dos órgãos secundárias a septicemia, trauma, ou hemorragia; condições pulmonares ou respiratórias incluindo entre outros asma, crônica bronquite, rinite alérgica, síndrome de desconforto respiratório adulto (ARDS), síndrome respiratória aguda grave (SARS), doenças pulmonares inflamatórias crônicas (por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crônica), silicose, sarcoidose pulmonar, pleurisia, alveolite, vasculite, pneumonia, bronquiectasa, enfisema hereditário, e toxicidade de oxigênio pulmonar; • lesão de reperfusâo isquêmica, por exemplo, do miocárdio, cérebro, ou extremidades; • fibrose incluindo entre outros fibrose cística; formação de queloide ou formação de tecido cicatricial; • condições inflamatórias de sistema nervos central ou periférico incluindo entre outros meningite (por exemplo, meningite purulenta aguda), encefalite, e lesão cerebral ou coluna devido à trauma menor; • Síndrome de Sjorgren; doenças envolvendo diapedcse de leucócito; hepatite alcoólica; pneumonia bacteriana; pneumonia adquirida na comunidade (CAP); pneumonia por Pneumocystis carinii (PCP); doenças de complexos de antígeno-anticorpo; choque hipovolêmico; hipersensibilidade retardada e aguda; estados de doença devido à discrasia de leucócito e metástase; lesão térmica; síndromes associadas a transfusão de granulócito; toxicidade induzida por citocina; derrame; pancreatite; infarto do miocárdio, infecção de vírus sincicial respiratório (RSV); e lesão da coluna.
Em certas modalidades, o câncer ou cânceres tratáveis com os métodos fornecidos aqui incluem entre outros, • leucemias, incluindo, entre outros, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemias mielocíticas agudas como mieloblastos, promielocite, mielomonocítica, monocítica, eritroleucemia leucemias e síndrome mielodisplástica ou um sintoma do mesmo (como anemia, trombocitopenia, neutropenia, bicitopenia ou pancitopenia), anemia refratária (RA), RA com sideroblastos anelados (RARS), RA com excesso de blastos (RAEB), RAEB em transformação (RAEB-T), preleucemia, e leucemia mielomonocítica crônica (CMML); • leucemias crônicas, incluindo, entre outros, leucemia mielocítica crônica (granulocítica), leucemia linfocítica crônica, e leucemia de célula peluda; • policitemia vera; • linfomas, incluindo, entre outros, doença de Hodgkin e doença não Hodgkin; • mielomas múltiplos, incluindo, entre outros, mieloma múltiplo latente, mieloma não secretor, mieloma osteoesclerótico, leucemia de célula plasmática, plasmacitoma solitário, c plasmacitoma extramedular; • macroglobulinemia de Waldenstrom; • gamopatia monoclonal de significância indeterminada; • gamopatia benigna monoclonal; • doença de cadeia pesada; • sarcomas de osso e tecido conectivo, incluindo, entre outros, sarcoma ósseo, osteosarcoma, condrosarcoma, sarcoma Ewing, tumor de célula gigante maligno, fibrosarcoma de osso, cordoma, sarcoma periosteal, sarcomas de tecido mole, angiosarcoma (hemangiosarcoma), fibrosarcoma, sarcoma de Kaposi, leiomiosarcoma, liposarcoma, linfangiosarcoma, cânceres metastáticos, neurilemmoma, rabdomiosarcoma, e sarcoma sinovial; • tumores de cérebro, incluindo, entre outros, glioma, astrocitoma, glioma de tronco cerebral, ependimoma, oligodendroglioma, tumor não glial, neurinoma acústico, craniofaringioma, meduloblastoma, meningioma, pineocitoma, pineoblastoma, e linfoma cerebral primário; • câncer de mama, incluindo, entre outros, adenocarcinoma, carcinoma lobular (célula pequena), carcinoma intraductal, câncer de mama medular, câncer de mama mucinoso, câncer de mama tubular, câncer de mama papilar, cânceres primários, doença de Paget, e câncer de mama inflamatório; • câncer adrenal, incluindo, entre outros, feocromocitom e carcinoma adrenocortical; • câncer de tireoide, incluindo, entre outros, câncer de tireoide papilar ou folicular, câncer de tireoide medular, e câncer de tireoide anaplastico; • câncer pancreático, incluindo, entre outros, insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, vipoma, tumor secretor de somatostatina, e carcinoide ou tumor de célula de ilhota; • câncer pituitário, incluindo, entre outros, doença de Gushing, tumor secretor de prolactina, acromegalia, e diabetes insipidus; • câncer de olho, incluindo, entre outros, melanoma ocular como melanoma de íris, melanoma coroidal, e melanoma de corpo ciliar, e retinoblastoma; • câncer vaginal, incluindo, entre outros, carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, e melanoma; • câncer vulvar, incluindo, entre outros, carcinoma de célula escamosa, melanoma, adenocarcinoma, carcinoma de célula basal, sarcoma, e doença de Paget; • câncer cervical, incluindo, entre outros, carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma; • câncer uterino, incluindo, entre outros, carcinoma endometrial e sarcoma uterino; • câncer ovariano, incluindo, entre outros, carcinoma ovariano epitelial, tumor borderline, tumor de célula germinativa, e tumor estromal; • câncer esofágico, incluindo, entre outros, câncer escamoso, adenocarcinoma, carcinoma adenoide cístico, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma adenoescamoso, sarcoma, melanoma, plasmacitoma, carcinoma verrucoso, e carcinoma de célula pequena (célula pequena); • câncer de estômago, incluindo, entre outros, adenocarcinoma, fungating (polipoide), ulcerativo, espalhamento superficial, espalhamento difuso, linfoma maligno, liposarcoma, fibrosarcoma, e carcinosarcoma; • câncer de cólon; • câncer retal; • câncer de fígado, incluindo, entre outros, carcinoma hepatocelular e hepatoblastoma; • câncer vesícula biliar, incluindo, entre outros, adenocarcinoma; • colangiocarcinomas, incluindo, entre outros, papilar. nodular, e difuso; • câncer de pulmão, incluindo, entre outros, câncer pulmonar de célula não pequena, carcinoma de célula escamosa (carcinoma epidermoide), adenocarcinoma, carcinoma de célula grande, e câncer pulmonar de célula pequena; • câncer testicular, incluindo, entre outros, tumor germinal, seminoma, anaplastico, clássico (típico), espermatocítica, não seminoma, carcinoma embrionário, carcinoma teratoma, e coriocarcinoma (tumor de saco vitelino); • câncer de próstata, incluindo, entre outros, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, e rabdomiosarcoma; • câncer peniano; • câncer oral, incluindo, entre outros, carcinoma de célula escamosa; • câncer basal; • câncer de glândula salivar, incluindo, entre outros, adenocarcinoma, carcinoma mucoepidermoide, e carcinoma adenoidcístico; • câncer de faringe, incluindo, entre outros, câncer de célula escamosa e verrucoso; • câncer de pele, incluindo, entre outros, carcinoma célula basal, carcinoma de célula escamosa e melanoma, melanoma de espalhamento superficial, melanoma nodular, melanoma lentigo maligno, e melanoma acral lentiginoso; • câncer renal, incluindo, entre outros, câncer de célula renal, adenocarcinoma, • hipernefroma, fibrosarcoma, e câncer de célula transitória (pélvis renal e/ou ureter); • Tunor de Wilms; • câncer de bexiga, incluindo, entre outros, carcinoma célula transitória, câncer de célula escamosa, adenocarcinoma, e carcinosarcoma; e outros cânceres, incluindo, entre outros, myiosarcoma, sarcoma osteogênico, endoteliosarcoma, endoteliosarcoma linfangio, mesotelioma, sinovioma, hemangioblastoma, carcinoma epitelial, cistadenocarcinoma, carcinoma broncogênico, carcinoma de glândula sudorípara, carcinoma de glândula sebácea, carcinoma papilar, e adenocarcinomas papilares.
Vide Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia and Murphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and RecoveRy, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., United States of America.
Será apreciado que os métodos de tratamento da invenção são úteis nos campos de medicina humana e medicina veterinária. Assim, o indivíduo a ser tratado pode ser um mamífero, preferencialmente humano ou outros animais. Para finalidades veterinárias, os indivíduos incluem entre outros animais de fazenda incluindo vacas, ovelha, porcos, cavalos, e cabras; animais de companhia como cães e gatos; animais exóticos e/ou de zoo; animais de laboratório incluindo camundongos, ratos, coelhos, cobaias, e hamsters; e aves domésticas como galinhas, perus, patos, e gansos.
Em algumas modalidades, o método de tratar doenças inflamatórias ou autoimunes compreende administrar a um sujeito (por exemplo um mamífero) uma quantidade terapeuticamente de um ou mais compostos da presente invenção que inibem seletivamenle PI3K- δ e ou P13K-y comparado a todos os outros tipos I PI3 quinases. Dita inibição seletiva de PI3K- δ e/ou P13K.-y pode ser vantajosa para tratar qualquer uma das doenças ou condições descritas aqui. Por exemplo, inibição seletiva de PI3K- δ pode inibir respostas inflamatórias associadas com doenças inflamatórias, doença autoimune, ou doenças relacionadas a resposta imune indesejável incluindo entre outros asma, enfisema, alergia, dermatite, artrite reumatoide, psoríase, lúpus eritematoso, ou doença do enxerto- hospedeiro. Inibição seletiva de POK-δ poda ainda fornecer uma redução na resposta imune inflamatória indesejável sem uma redução concomitante na capacidade de reduzir uma infecção bacteriana, virai, e/ou fúngica. Inibição seletiva de ambos P13K- δ e PI3K-y pode ser vantajosa para inibir a resposta inflamatória no sujeito em um grau maior do que poderia ser fornecido para inibidores que inibem seletivamente PI3K. -δ ou PI3K-y sozinha. Em um aspecto, um ou mais dos métodos objetos são efetivos na redução de produção de anticorpo específico para antígeno in vivo em cerca de 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes, 7,5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes, 100 vezes, 250 vezes, 500 vezes, 750 vezes, ou cerca de 1000 vezes ou mais. Em outro aspecto, um ou mais dos métodos objetos são efetivos na redução de produção de IgG3 e/ou IgGM específica de antígeno in vivo em cerca de 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes, 7,5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes, 100 vezes, 250 vezes, 500 vezes, 750 vezes, ou cerca de 1000 vezes ou mais.
Em um aspecto, um ou mais de métodos objetos são efetivos na amenização de sintomas associadas com artrite reumatoide incluindo entre outros uma redução no inchaço de juntas, uma redução nos níveis de anti-colágeno no soro, e/ou uma redução na patologia articular como reabsorção óssea, dano na cartilagem, pannus, e/ou inflamação. Em outro aspecto, os métodos objetos são efetivos na redução de inflamação do tornozelo em pelo menos cerca de 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 50%, 60%, ou cerca de 75% a 90%. Em outro aspecto, os métodos objetos são efetivos na redução de inflamação do joelho em pelo menos cerca de 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 50%, 60%, ou cerca de 75% a 90% ou mais. Ainda outro aspecto, os métodos objetos são efetivos na redução de niveis séricos de anti-colágeno tipo II em pelo menos cerca de 10%, 12%, 15%, 20%, 24%, 25%, 30%, 35%, 50%, 60%, 75%, 80%, 86%, 87%, ou cerca de 90% ou mais. Em outro aspecto, os métodos objetos são efetivos na redução de escores de histopatologia de tornozelo em cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%. 40%. 50%. 60%. 75%. 80%. 90% ou mais. Ainda em outro aspecto, os métodos objetos são efetivos na redução de escores de histopatologia de joelho em cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90% ou mais.
Em outras modalidades, a presente invenção fornece métodos de usar os compostos ou as composições farmacêuticas para tratar doenças respiratórias incluindo entre outras doenças que afetam os lobos de pulmão, cavidade pleural, tubos bronquiais, tranqueia, trato respiratório superior, ou os nervos e músculos para respiração. Por exemplo, métodos são fornecidos para tratar doença pulmonar obstrutiva. Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) é um termo guarda-chuva para um grupo de doenças do trato respiratório que são caracterizadas por obstrução de fluxo de ar ou limitação. Condições incluídas neste termo guarda-chuva são: bronquite crônica, enfiscma, e bronquiectasia.
Em outra modalidade, os compostos descritos aqui são usados para o tratamento de asma. Ainda, os compostos ou as composições farmacêuticas conforme descrito aqui podem ser usadas para o tratamento de endotoxemia e sepse. Em uma modalidade, os compostos ou composições farmacêuticas conforme descrito aqui são usadas para o tratamento de artrite reumatoide (RA). Ainda em outra modalidade, os compostos ou as composições farmacêuticas conforme descrito aqui são usados par o tratamento de dermatite de contato ou atópica. Dermatite de contato inclui dermatite irritante, dermatite fototóxica, dermatite alérgica, dermatite fotoalérgica, urticária de contato, dermatite tipo contato sistêmica e semelhantes. Dermatite irritante pode ocorrer quanto muita substância é usada na pele de quando a pele é sensível a certa substância. Dermatite atópica, as vezes chamada de eczema, é um tipo de dermatite, uma doença de pele atópica.
A invenção ainda se refere a um método de tratar um distúrbio hiperproliferativo em um mamífero que compreende administrar a dito mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, pró-droga, solvato, hidrato ou derivado do mesmo. Em algumas modalidades, dito método refere-se ao tratamento de câncer como leucemia mieloide aguda, câncer de timo, cérebro, pulmão, célula escamosa, pele, olho, retinoblastoma, melanoma intraocular, cavidade oral e orofaringea, bexiga, gástrico, estômago, pancreático, bexiga, mama, cervical, cabeça, pescoço, renal, rim, fígado, ovariano, próstata, colorretal, esofágico, testicular, ginecológico, tireoide, CNS, PNS, relacionado a AIDS (por exemplo Linfoma e sarcoma de Kaposi) ou câncer induzido por vírus. Em algumas modalidades, dito método refere-se ao tratamento de um distúrbio hiperproliferativo não canceroso como hiperplasia benigna da pele (por exemplo, psoríase), restenose, ou de próstata (por exemplo, hipertrofia prostática benigna (BPH)).
A invenção ainda se refere a um método para tratar doenças relacionadas a vasculogênese ou angiogênese em um mamífero que compreende administrar a dito mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, pró-droga, solvato, hidrato ou derivado do mesmo. Em algumas modalidades, dito método é para tratar uma doença selecionada do grupo que consiste de angiogênese de tumor, doença inflamatória crônica como artrite reumatoide, aterosclerose, doença intestinal inflamatória, doenças de pele como psoríase, eczema, e esclerodcrma, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade, degeneração macular relacionda à idade, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi e ovariano, mama, pulmão, pancreático, próstata, cólon e câncer epidermoide.
Os pacientes que podem ser tratados com compostos da presente invenção, ou sal farmaceuticamente aceitável, éster, pró-droga, solvato, hidrato ou derivado de ditos compostos, de acordo com os métodos desta invenção incluem, por exemplo, pacientes que foram diagnosticados contendo psoríase; restenose; aterosclerose; BPH; câncer de mama como um carcinoma ductal em tecido de dueto em uma glândula mamária, carcinomas medulares, carcinomas coloides, carcinomas tubulares, e câncer de mama inflamatório; câncer ovariano, incluindo tumores ovarianos epiteliais como adenocarcinoma no ovário e um adenocarcinoma que migrou a partir do ovário na cavidade abdominal; câncer uterino; câncer cervical como adenocarcinoma no colo de útero epitelial incluindo carcinoma de célula escamosa e adenocarcinomas; câncer de próstata, como um câncer de próstata selecionado do seguinte: um adenocarcinoma ou um adenocarinoma que migrou para o osso; câncer pancreático como carcinoma epiteliode em tecido de dueto pancreático e um adenocarcinoma em um dueto pancreático; câncer de bexiga como um carcinoma de célula transitória na bexiga, carcinomas uroteliais (carcinomas de célula transitória), tumores nas células uroteliais que alinham a bexiga, carcinoma de célula escamosas, adenocarcinomas, e cânceres de células pequenas; leucemia como leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia meiloide crônica, leucemia de célula peluda, mielodisplasia, distúrbios mieloproliferativos, leucemia mielogênica aguda (AML), leucemia mielogênica crônica (CML), mastocitose, leucemia linfocítica crônica (CLL), mieloma múltiplo (MM), e síndrome mielodisplástica (MDS); câncer ósseo; câncer de pulmão como câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), que é dividida em carcinoma de célula escamosas, adenocarcinomas, e carcinomas de células grandes indifereciadas, e câncer de pulmão de célula pequena; câncer de pele como célula basal carcinoma, melanoma, carcinoma de célula escamosa e queratose actínica, que é uma condição de pele que as vezes se desenvolve em carcinoma de célula escamosa; retinoblastoma de olho; melanoma cutâneo ou intraocular (olho); câncer de fígado primário (câncer que começa no fígado); câncer de rim; câncer de tireoide como papilar, folicular, medular e anaplastico; linfoma relacionado a AIDS como linfoma de célula B grande difuso, linfoma de célula B imunoblástico e linfoma de célula pequena não clivada; sarcoma de Kaposi; cânceres induzidos por vírus incluindo vírus de hepatite B (HBV), vírus de hepatite C (HCV), e carcinoma hepatocelular; vírus linfotrópico humano tipo 1 (HTLV-1) e leucemia de célula T de adulto/linfoma; e papilomavírus humano (HPV) e câncer cervical; cânceres de sistema nervoso central (CNS) como tumor de cérebro primário, que inclui gliomas (astrocitoma, astrocitoma anaplastico, ou glioblastoma multiforme), oligodendroglioma, Ependimoma, Meningioma, Linfoma, Schwannoma, e Meduloblastoma; cânceres de sistema nervoso periférico (PNS) como neuromas acústicos e tumores de bainha de nervo periférico maligno (MPNST) incluindo neurofibromas c schwannomas, citoma fibroso maligno, histiocitoma fíbroro maligno, meningioma maligno, mesotelioma maligno, e tumor de Müllerian misto maligno; câncer de cavidade oral e orofaríngea como, câncer hipofaríngeo, câncer de laringe, câncer nasofaríngeo, e câncer orofaríngea; câncer de estômago como linfomas, tumores do estroma gástrico, e tumores carcinoides; câncer testicular como tumores de célula germinativa (GCTs), que incluem seminomas e não seminomas, e tumores de estroma gonadal, que incluem tumores de célula de Leydig e tumores de célula de Sertoli; câncer de timo como timomas, carcinomas tímicos, doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin carcinoides, tumores carcinoides; câncer retal cancer; e câncer de cólon.
A invenção ainda se refere a um método de tratar diabetes em um mamífero que compreende administrar a dito mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, pró-droga, solvato, hidrato ou derivado do mesmo.
Além disso, os compostos descritos aqui podem ser usados para tratar acne.
Além disso, os compostos descritos aqui podem ser usados para o tratamento de arteriosclerose, incluindo aterosclerose. Arteriosclerose é um termo geral que descreve um enrijecimento de artérias grandes e médias. Aterosclerose é um enrijecimento de uma artéria especificamente devido a uma placa ateromatosa.
Ainda os compostos descritos aqui podem ser usados para o tratamento de glomerulonefrite. Glomerulonefrite é uma doença renal autoimune primária ou secundária caracterizada por inflamação dos glomérulos. Pode ser assintomática ou presente com hematúria e/ou proteinuria. Há muitos tipos reconhecidos, divididos em glomerulonefrite aguda, subaguda ou crônica. As causas são infecções (patógenos bacterianos, virais ou parasiticos), autoimune ou paraneoplastica.
Adicionalmente, os compostos descritos aqui podem ser usados para o tratamento de bursite, lúpus, encefalomielite disseminada aguda (ADEM), doença de addiso, síndrome de anticorpo antifosfolipídeo (APS), anemia aplastica, hepatite autoimune, doença celiaca, doença de Crohn, diabetes mellitus (tipo 1), síndrome de goodpasture, doença de graves, síndrome de guillain-barre (GBS), doença de hashimoto, doença intestinal inflamatória, lúpus eritematoso, miastenia gravis, síndrome de mioclonia opsoclonus (OMS), neurite óptica, tireoideite de ord, osteoartrite, uveoretinite, pênfigo, poliartrite, cirrose biliar primária, síndrome de reiter, arterite de takayasu, arterite temporal, anemia hemolítica autoimune morna, granulomatose de Wegener, alopecia universal, doença de chagas 1, síndrome de fadiga crônica, disautonomia, endometriose, hidradenite supurativa, cistite intersticial, neuromiotonia, sarcoidose, escleroderma, colite ulcerativa, vitiligo, vulvodinia, appendicite, arterite, artrite, blefarite, bronquiolite, bronquite, cervicite, colangite, colecistite, corioamnionite, colite, conjuntivite, cistite, dacrioadenite, dermatomiosite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, cpicondilite, epididimite, fascite, fibrosite, gastrite, gastroenterite, gingivite, hepatite, hidradenite, ileite, irite, laringite, mastite, meningite, mielite, miocardite, miosite, nefrite, omfalite, ooforite, orcite, osteite, otite, pancreatite, parotite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, flebite, pneumonite, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite, salpingite, sinusite, estomatite, sinovite, tendinite, tonsilite, uveite, vaginite, vasculite, ou vulvite.
A invenção ainda se refere a um método de tratar uma doença cardiovascular em um mamífero que compreende administrar a dito mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, pró-droga, solvato, hidrato ou derivado do mesmo. Exemplos de condições cardiovasculares incluem, entre outros, aterosclerose, restenose, oclusão vascular e doença obstrutiva da carótida.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece métodos de interromper a função de um leucócito ou interromper a função de um osteoclasto. O método inclui contatar o leucócito ou o osteoclasto com uma função que interrompe a quantidade de um composto da invenção.
Em outro aspecto da presente invenção, métodos são fornecidos para tratar doença oftálmica administrando um ou mais dos compostos objetos ou composições farmacêuticas ao olho de um sujeito.
A invenção ainda fornece métodos de modular a atividade de quinase contatando a quinase com uma quantidade de um composto da invenção suficiente para modular a atividade da quinase. Modular pode ser inibir ou ativar a atividade de quinase. Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos de inibir a atividade de quinase contatando a quinase com uma quantidade de um composto da invenção suficiente para inibir a atividade de quinase. Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos de inibir a atividade de quinase em uma solução contatando dita solução com uma quantidade de um composto da invenção suficiente para inibir a atividade de quinase em dita solução. Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos de inibir a atividade de quinase em uma célula contatando dita célula com uma quantidade de um composto da invenção suficiente para inibir a atividade de quinase em dita célula. Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos de inibir a atividade de quinase em um tecido contatando dito tecido com uma quantidade de um composto da invenção suficiente para inibir a atividade de quinase em dito tecido. Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos de inibir a atividade de quinase em um organismo contatando dito organismo com uma quantidade de um composto da invenção suficiente para inibir a atividade de quinase em dito organismo. Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos de inibir a atividade de quinase em um animal contatando dito animal com uma quantidade de um composto da invenção suficiente para inibir a atividade de quinase em dito animal. Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos de inibir a atividade de quinase em um mamífero contatando dito mamífero com uma quantidade de um composto da invenção suficiente para inibir a atividade de quinase em dito mamífero. Em algumas modalidades, a fornece métodos de inibir a atividade de quinase em um humano contatando dito humano com uma quantidade de um composto da invenção suficiente para inibir a atividade de quinase em dito humano. Em algumas modalidades, o % de atividade de quinase após contatar a quinase com um composto da invenção é menos do que 1,5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, ou 99% da atividade de quinase na ausência de dita etapa de contato.
Em algumas modalidades, a quinase é um lipídeo quinase ou uma proteína quinase. Em algumas modalidades, a quinase é selecionada de grupo que consiste de PI3 quinase incluindo diferentes isoformas como PI3 quinase α, PI3 quinase β, PI3 quinase y, PI3 quinase δ; DNA-PK; mTor; Abl, VEGFR, Ephrin receptor B4 (EphB4); receptor tirosina quinase TEK (HE2); tirosina quinase relacionada a FMS 3 (FLT-3); receptor de fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGFR); RET; ATM; ATR; hSmg-1; Hck; Src; receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR); KIT; receptor de insulina (IR) e IGFR.
A invenção ainda fornece métodos de modulação de atividade de PI3 quinase contatando uma PI3 quinase com uma quantidade de um composto da invenção suficiente para modular a atividade de PI3 quinase. Modular pode ser inibir ou ativar a atividade de PI3 quinase. Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos de inibir a atividade de PI3 quinase contatando uma PI3 quinase com uma quantidade de um composto da invenção suficiente para inibir a atividade de PI3 quinase. Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos de inibir a atividade de PI3 quinase. Dita inibição pode ocoσer em solução, em uma célula que expressa uma ou mais PI3 quinases, em um tecido que compreende uma célula que expressa uma ou mais PI3 quinases, ou em um organismo que expressão uma ou mais PI3 quinases. Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos de inibir atividade de P13 quinase em um animal (incluindo mamífero como humanos) contatando dito animal com uma quantidade de um composto da invenção suficiente para inibir a atividade de PI3 quinase em dito animal..
A capacidade de os compostos da invenção tratarem artrite pode ser demonstrada em um modelo de artrite induzida por colágeno [Kakimoto, et al., Cell. Immunol., 142:326-337 (1992)], em um modelo de artrite induzido por colágeno em rato [Knoerzer, et al., Toxicol. Pathol., 25:13-19-( 1997)], em um modelo de artrite adjuvante em rato [Halloran, et al., Artrite Rheum., 39:810-819 (1996)], em um modelo de artrite induzida em parece celular estreptococócica em rato [Schimmer, et al., J. Immunol., 160:1466-1477 (1998)], ou em um modelo de artrite reumatoide humano em camundongo SCID [Oppenheimer-Marks, et al., J. Clin. Invest., 101: 1261-1272(1998)].
A capacidade dos compostos da invenção em tratar artrite de Lyme pode ser demonstrada de acordo com o método de Gross, et al., Science, 218:703-706, (1998).
A capacidade dos compostos da invenção em tratar asma pode ser demonstrara em um modelo de asma alérgica em murinos de acordo com o método de Wegner, et al., Science, 247:456-459 (1990), ou em um modelo de asma não alérgica em murinos de acordo com o método de Bloemen, et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 153:521-529 (1996).
A capacidade dos compostos da invenção em tratar lesão inflamatória de pulmão pode ser demonstrada em um modelo de lesão de pulmão induzido por oxigênio em murinos de acordo com o método de Wegner, et al., Lung, 170:267-279 (1992), em um modelo de lesão de pulmão induzido por complexo imune emmurinos de acordo com o método de Mulligan, et al., J. Immunol., 154:1350-1363 (1995), ou cm um modelo de lesão de pulmão induzido por ácido em murinos de acordo com o método de Nagase, et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 154:504-510(1996).
A capacidade dos compostos da invenção em tratar doença intestinal inflamatória pode ser demonstrara em um modelo de colite induzida por produtos químicos de acordo com o método de Bennett, et al., J. Pharmacol. Exp. Then, 280:988-1000 (1997).
A capacidade dos compostos da invenção em tratar diabetes autoimune pode ser demonstrada em um modelo de camundongo NOD de acordo com o método de Hasagawa, et al., Int. Immunol., 6:831-838 (1994), ou em um modelo de diabetes induzido por estreptozotocina de acordo com o método de Hcrrold, et al., Cell Immunol., 157:489-500 (1994).
A capacidade dos compostos da invenção em tratar lesão inflamatória de fígado pode ser demonstrada cm um modelo de lesão de fígado em murinos de acordo com o método de Tanaka, et al., J. Immunol., 151:5088-5095 (1993).
A capacidade dos compostos da invenção em tratar lesão inflamatória glomerular pode ser demonstrada em um modelo de nefrite sérica nefrotóxica de acordo com o método de Kawasaki, et al., J. Immunol., 150: 1074-1083 (1993).
A capacidade dos compostos da invenção em tratar enterite induzida por radiação pode ser demonstrada em um modelo de irradiação abdominal de rato de acordo com o método de Panes, et al., Gastroenterology, 108:1761-1769 (1995).
A capacidade de inibidores seletivos de PI3K delta em tratar pneumonite de radiação pode ser demonstrada em um modelo de irradiação pulmonar de murino de acordo com o método de Hallahan, et al., Proc. Natl. Acad. Sei (USA), 94:6432-6437 (1997).
A capacidade dos compostos da invenção em tratar lesão por reperfusão pode ser demonstrada no coração isolado de acordo com o método de Tamiya, et al., Immunopharmacology, 29:53-63 (1995), ou no modelo de cão anestesiado de acordo com o modelo de Hartman, et al., Cardiovasc. Res., 30:47-54 (1995).
A capacidade dos compostos da invenção em tratar lesão de reperfusçao pulmonar pode ser demonstrada em um modelo dc lesão de reperfusão de aloenxerto de pulmão de acordo com o método de DeMeester, et al., Transplantation, 62: 1477-1485 (1996), ou em um modelo de pulmonar em coelho de acordo com o método de Horgan, et al., Am. J. Physiol., 261.H1578-H1584 (1991).
A capacidade dos compostos da invenção em tratar derrame pode ser demonstrada em um modelo de derrame de embolismo cerebral de coelho de acordo com o método de Bowes, et al., Exp. Neurol., 119:215-219 (1993), em um modelo de reperfusão de isquemia de artérias cerebral média em rato de acordo com o método de Chopp, et al., Derrame, 25:869-875 (1994), ou em um modelo de isquemia de espinha reversível em coelho de acordo com o método de Clark, et al., Neurosurg., 75:623-627 (1991).
A capacidade dos compostos da invenção em tratar vasoespasmo cerebral pode ser demonstrada em um modelo experimental em rato de vasoespasmo de acordo com o método de Oshiro, et al., Stroke, 28:2031-2038 (1997).
A capacidade dos compostos da invenção em tratar oclusão arterial periférica pode ser demonstrada em um modelo de reperfusão/isquemia de músculo esquelético de acordo com o método dc Gute, et al., Mol. Cell Biochem., 179:169-187 (1998).
A capacidade dos compostos da invenção em tratar rejeição de enxerto pode ser demonstrada em um modelo de rejeição de aloenxerto cardíaco em murinos de acordo com o método de Isobe, et al., Science, 255:1125-1127 (1992), em um modelo de capsula renal da glândula tireoide de acordo com o método de Talento, et al., Transplantation, 55:418- 422 (1993), em um modelo de aloenxerto renal da macaco cynomolgus de acordo com o método de Cosimi, et al., J. Immunol., 144:4604-4612 (1990), cm um modelo de aloenxerto de nervo de rato de acordo com o método de Nakao, et al., Muscle Nerve, 18:93-102 (1995), em um modelo de aloenxerto de pele de murinho de acordo com o método de Gorczynski and Wojcik, J. Immunol., 152:2011-2019 (1994), em um modelo de aloenxerto de córnea de murino de acordo com o método de He, et al., Opthalmol. Vis. Sei., 35:3218-3225 (1994), ou em um modelo de transplante de célula de ilhota pancreática xcnogênica de acordo com o método de Zeng, et al., Transplantation, 58:681-689 (1994).
A capacidade dos compostos da invenção em tratar doença de enxerto-hospedeiro (GVHD) pode ser demonstrada em um modelo de GVHD letal em murinho de acordo com o método de Harning, et al., Transplantation, 52:842-845 (1991).
A capacidade dos compostos da invenção em tratar cânceres pode ser demonstrada em um modelo de metástase de linfoma humano (em camundongos) de acordo com o método de Aoudjit, et al., J. Immunol., 161:2333-2338 (1998).
Tratamento de Combinação
A presente invenção ainda fornece métodos para terapias de combinação em que um agente conhecido por modular outras vias, ou outros componentes da mesma via, ou ainda conjuntos sobrepostos de enzimas alvos são suados em combinação com um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, pró-droga, solvato, hidrato ou derivado do mesmo. Em um aspecto, dita terapia inclui, entre outras, a combinação do composto sujeito com agentes quimioterápicos, anticorpos terapêuticos, e tratamento de radiação, para fornecer um efeito terapêutico sinergístico ou terapêutico.
Em um aspecto, os compostos ou composições farmacêuticas da presente invenção podem apresentar efeito sinergístico ou aditivos quando administrados em combinação com agentes que inibem a produção de IgE ou atividade. Dita combinação pode reduzir o efeito indesejado de alto nível de IgE associado com o uso de um ou mais inibidores de P13K5, se dito efeito ocorrer. Isto pode ser particularmente útil no tratamento de distúrbios autoimunes e inflamatórios (A1ID) como artrite reumatoide. Além disso, a administração de inibidores de PI3K.5 ou PI3Kδ/y da presente invenção em combinação com inibidores de mTOR podem ainda apresentar sinergia através de inibição melhorada da via de PI3K.
Em um aspecto separado, mas relacionado, a presente invenção fornece um tratamento de combiancao de uma doença associada com PI3K.8 compreendendo adminstrar um inibidor de PI3K. δ e um agente que inibe a produção ou atividade de IgE. Outros inibidores exemplares de PI3K.5 são aplicáveis para esta combinação e são descritos, por exemplo, Patente US 6.800.620. Dito tratamento de combinação é particularmente útil para tratar doenças autoimunes e inflamatórias (AIID) incluindo entre outras, artrite reumatoide.
Agentes que inibem a produção de IgE são conhecidas na técnica e incluem entre outros um ou mais de TEI-9874, ácido 2-(4-(6-ciclohexiloxi-2- nafti!oxi)fenilacetamida)benzoico, rapamicina, análogos de rapamicina (ou seja, rapalogos), inibidores de TORCl/mTORCl, inibidores de mTORC2/TORC2, e qualquer outro composto que inibe TORCl/mTORCl e mTORC2/TORC2. Agentes que inibem a atividade de IgE incluem, por exemplo, anticorpos anti-IgE como por exemplo Omalizumabe TNX- 901.
Para o tratamento de doenças autoimune, os compostos objetos ou composições farmacêuticas podem ser usados em combinação com drogas comumente descritas incluindo entre outras Enbrel®, Remicade01, Humira®, Avonex®, e Rebif®. Para o tratamento de doenças respiratórias, os compostos objetos ou composições farmacêuticas podem ser administrados em combinação com drogas comumente prescritas incluindo entre outros Xolair®, Advair®, Singulair, e Spiriva®.
Os compostos da invenção podem ser formulados ou administrados em conjunto com outros agentes que atuam para aliviar os sintomas de condições inflamatórias como encefalomielite, asma, e outras doenças descritas aqui. Estes agentes incluem drogas anti- inflamatórias não esteroidais (NSAIDs), por exemplo ácido acetilsalicílico; ibuprofeno; naproxeno; indometacina; nabumetona; tolmetina; etc. Corticosteroides são usados para reduzir a inflamação e suprimir a atividade de sistema imune. As drogas mais comumente prescritas deste tipo é Prednisona. Cloroquina (Aralen) ou hidroxicloroquina (Plaquenil) podem ainda ser muito úteis em alguns indivíduos com lúpus. São as mais frequentemente prescritas para sintomas de pele e articulação de lúpus. Azatioprina (Imuran) e ciclofosfamida (Citoxan) suprimem a inflamação e tendem a suprimir o sistema imune. Outros agentes, por exemplo, metotrexato e ciclosporina são usados para controlar os sintomas de lúpus. Anticoagulantes são empregados para impedir o sangramento de rapidamente coagular. Variam desde aspirina em dose muito baixo que impede que as plaquetas se juntem, até heparina/coumadina.
Em outro aspecto, esta invenção ainda se refere a uma composição farmacêutica para inibir crescimento de célula anormal em um mamífero que compreende uma quantidade de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, pró-droga, solvato, hidrato ou derivado do mesmo, em combinação com uma quantidade de um agente anticâncer (por exemplo, um agente quimioterápico). Muitos quimioterápicos são atualmente conhecidos na técnica e podem ser usados em combinação com os compostos da invenção.
Em algumas modalidades, o quimioterápico é selecionado do grupo que consiste de inibidores de mitose, agentes alquilantes, antimetabólitos, antibióticos de intercalação, inibidores de fator de crescimento, inibidores de ciclo celular, enzimas, inibidores de topoisomerase, modificadores de resposta biológica, anti-hormônios, inibidores de angiogênese, e antiandrogênios. Exemplos não limitantes são agentes quimioterápicos, agentes citotóxicos, e moléculas pequenas não peptídeos como Gleevec (Imatinibe Mesilato), Velcade (bortezomibe), Iressa (gefitinibe), Spricel (Dasatinib), e Adriamycin bem como um hospedeiro de agentes quimioterápicos. Exemplos não limitantes de agentes quimioterápicos incluem agentes alquilantes como tiotepa e ciclosfosfamida (CYTOXAN™); sulfonatos alquil como busulfan, improsulfan e piposulfan; aziridinas como benzodopa, carboquona, meturedopa, e uredopa; etileniminas e metilamelaminas incluindo altretamina, trietilenomelamina, trietilenpofosforamida, trietilcnotiofosforamida e trimetilolomelamina; mostardas nitrogenadas como corambucila, clomafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, óxido cloridrato de mecloretamina, melfalan, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracila; nitrosureias como carmustina,clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos como aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, caliceamicin, carabicina, carminomicina, carzinofilina, Casodex™, cromomicinas, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6- diazo-5-oxo-l-norleucina, doxorubicina, epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas, ácido micofenolico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, pK)tfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, streptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabólitos como metotrexato e 5-fluoruracil (5-FU); análogos de ácido fólico como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina como fludarabina, 6- mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, androgênios como calusterone, dromostanolona propionato, epitiostanol, mepitiostana, testolactona; anti-adrenais como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; melhorador de ácido fólico como ácido frolinico; aceglatona; aldofosfamida glicosídeo; ácido aminolevulinico; amsacrina; bestrabucil; bisantrenp; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquone; elfomitina; elliptinium acetato; etoglucid; nitrato de gálio; hidroxiureia; lentinano; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarabicina; ácido podofilinico; 2-etilhidrazida; procarbazina; PSK..R™-; razoxane; sizofiran; espirogermânio; ácido tenuazonico; triaziquone; 2,2',2”- triclorotrietilamina; uretano; vindesina; dacarbazinae; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromana; gacitosina; arabinosideo (“Ara-C"); ciclofosfamida; tiotcpa; taxanos, por exemplo paclitaxel (TAXOL™, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ.) e docetaxel (TAXOTERE™, Rhone- Poulenc Rorer, Antony, France); ácido retinoico; csperamicinas; capecitabina; e sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos ou derivados de qualquer um dos acima. Ainda incluídos como condicionadores de células quimioterápicos apropriados são os agentes anti-hormonais que atuam para regular ou inibir a ação de hormônio em tumores como anti-estrogênios incluindo, por exemplo, tamoxifeno (Nolvadex™), raloxifeno, inibidor de aromatase 4(5)-imidazois, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY 117018, onapristona, e toremifeno (Fareston); e anti-androgênios como flutamida, nilutamida, bicalutamida (Casodex), leuprolida, e goserelina (Zoladex); clorambucila; gemeitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platina como cisplatina e carboplatina; vinblastina; platina; etoposídeo (VP-16); ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina; navelbina; novantrona; teniposideo; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; camptotecina-11 (CPT-11); inibidores de topoisomerase RFS 2000; difluormetilomitina (DMFO), 17a-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metil-testosterona, Prednisolona, Triamcinolona, clorotrianisene, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Medroxiprogesteroneacetato, inibidores de matriz de metaloproteinase, inibidores de EGFR, inibidores de Pan Her, inibidores de VEGF, incluindo como anticorpos anti-VEGF como Avastin, e moléculas pequenas como ZD6474 e SU6668, vatalanibe, BAY-43-9006, SU11248, CP-547632, e CEP-7055. Anticorpos Anti-HeR (como Herceptin de Genentech) podem ainda ser utilizados. Inibidores de EGFR apropriados incluem gefitinib, erlotinib, e cetuximab. Inibidores de Pan Her incluem canertinib, EK.B-569, e GW-572016. Outros agentes anticâncer apropriados incluem, entre outros, inibidores de Src, inibidores de MEK.-1 quinase, inibidores de MAPK. quinase, inibidores de P13 quinase, e inibidores de PDGF, como imatinibe. Ainda incluídos estão os agentes anti-angiogênicos e agentes antivasculares que, ao interromper o fluxo sanguíneo de tumroes sólidos, geram células de câncer quiescentes desprovendo-as de nutrição. A castração ainda irá gerar carcinomas dependentes de androgênio não proliferativos, pode ainda ser utilizado. Ainda incluídos são os inibidores de IGF1R, inibidores de tirosina quinases receptores e não receptores, e inibidores de sinalizcao integrina. Agentes anticâncer adicionais incluem agentes estabilizadores de microtúbulos 7-0- metiltiometilpaclitaxel (revleado na patente US 5.646.176), 4-desacetil-4- metilcarbonatepaclitaxel, 3'-tert-butil-3' -N-tert-butiloxicarbonil-4-desacetil-3'-defenil-3'- N-debenzoil-4-O-metoxicarbonil-paclitaxel (revelado em US 09/712.352 depositado em 14 de novembro de 2000), C-4 metil carbonato paclitaxel, epotilona A, epotilona B, epotilona C, epotilona D, desoxiepotilona A, desoxiepotilona B, [1S- [1R*,3R*(E),7R*,1OS*,1 lR*,12R*,16S*]]-7-l l-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[l- metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17 oxabiciclo [14.1.0]heptadccano-5,9-diona (revelado em WO 99/02514), [1S-[1R*,3R* (E) ,7R*,10S*,l 1 R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2- (aminometil)-4-tiazolil]-1 -metil etenil]-7,11 -dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4-17- dioxabiciclo [14.1.0]-heptadecano-5,-9-diona (conforme revelado em patente U.S. No. 6.262.094) e derivados dos mesmos; e agentes que interrompem o microtúbulo. Ainda apropriados são os inibidores de CDK, um inibidor de ciclo celular antiproliferative, epidofilotoxina; uma enzima antineolpástica; modificadores de resposta biológica; inibidores de crescimento; agentes terapêuticos antihormonais; leucovorina; tegafur; e fatores de crescimento hematopoieticos.
Agentes citotóxicos adicionais incluem, hexametil melamina. idatrexato. L- asparaginase, camptotecina, topotecano, derivados de piridobenzoindol, interferons, e interleucinas.Ondc desejado, os compostos ou composição farmacêutica da presente invenção podem ser usados em combinação com drogas anticâncer comumente prescritas drugs como Herceptin8, Avastin®, Erbitux®, Rituxan®, Taxol®, Arimidex®, Taxotere®, e Velcade®.
Esta invenção ainda se refere a um método para usar os compostos ou composição farmacêutica em combinação com radioterapia para inibir crescimento de célula anormal ou tratar o distúrbio hiperproliferativo no mamífero. Técnicas para administrar radioterapia são conhecidos na técnica e estas técnicas podem ser usadas na terapia de combinação descrita aqui. A administração do composto da invenção nesta terapia de combinação pode ser determinada conforme descrito aqui.
Radioterapia pode ser administrada através de vários métodos, ou uma combinação de métodos, incluindo entre outros, terapia de feixe externo, radioterapia interna, radiação implante, radiocirurgia estereotática, radioterapia sistêmica, radioterapia e braquiterapia intersticial permanente ou temporária. O termo “braquiterapia,” conforme usado aqui, refere-se a radioterapia liberada por um material radioativo confinado espacialmente inserido no corpo ou próximo a um tumor ou outro local de tecido enfermo proliferativo. O termo pretende, sem limitação, incluir exposição a isótopos radioativos (por exemplo, At- 211, 1-131, 1-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32, e isótopos radioativos dc Lu). Fontes dc radiação apropriadas para uso como um condicionar de célula da presente invenção incluem ambos sólidos e líquidos. Por meio de exemplo não limitante, a fonte de radiação pode ser um radionuclídeo, como 1-125, 1-131, Yb-169, lr- 192 como uma fonte solida, 1-125 como uma doente sólida, ou outros radionuclídeos que emitem fótons, partículas beta, radiação gama, ou outros raios terapêuticos. O material radioativo pode ainda ser um fluido feito de qualquer 5 solução de radionuclídeos), por exemplo, uma solução de 1-125 ou 1-131, ou um fluido radioativo pode ser produzido usando uma mistura de um fluido apropriado contendo pequenas partículas de radionuclídeos sólidos, como Au-198, Y-90. Além disso, os radionuclídeos podem ser embutidos em um gel ou microesferas radioativas.
Sem querer se limitar por qualquer teoria, os compostos da presente invenção podem gerar células anormais mais sensíveis ao tratamento com radiação para fins de matar e/ou inibir o crescimento de ditas células. Assim, esta invenção ainda refere-se a um método para sensibilizar células anormais em um mamífero para o tratamento com radiação que compreende administrar ao mamífero uma quantidade de um composto da presente invenção ou sal farmaceuticamente aceitável, éster, pró-droga, solvato, hidrato ou derivado do mesmo, cuja quantidade seja efetiva na sensibilização de células anormais para o tratamento com radiação. A quantidade do composto, sal, ou solvato neste método pode ser determinada de acordo com os meios para verificar a quantidade eficaz de ditos compostos descritos aqui.
Os compostos ou composições farmacêuticas da presente invenção podem ser usados em combinação com uma quantidade de um ou mais substâncias selecionadas de agentes anti-angiogênese, inibidores de transdução de sinal, e agentes antiproliferativos.
Agentes anti-angiogênese, como inibidores de MMP-2 (matriz-metaloprotienase 2), inibidores de MMP-9 (matriz- metaloprotienase 9), e inibidores de COX-H (ciclooxigenase 11), podem ser usados em conjunto com um composto da presente invenção e composições farmacêuticas conforme descrito aqui. Exemplos de inibidores dc COX-II úteis incluem CELEBREX™ (alecoxibe), valdecoxibe, e rofecoxibe. Exemplos úteis de inibidores de matriz metaloproteinase são descritos em WO 96/33172 (publicada em 24 de outubro, 1996), WO 96/27583 (publicado em 7 de março, 1996), pedido de patente europeia No. 97304971.1 (depositado em 8 de julho,1997), Pedido de patente europeia 99308617.2 (depositado em 29 de outubro, 1999), WO 98/07697 (publicado em 26 de fevereiro, 1998), WO 98/03516 (publicado em 29 dc janeiro, 1998), WO 98/34918 (publicado em 13 de Agosto, 1998), WO 98/34915 (publicado em 13 de Agosto, 1998), WO 98/33768 (publicado em 6 de Agosto, 1998), WO 98/30566 (publicado em 16 de Julho, 1998), Publicação de patente europeia 606.046 (publicado em 13 de Julho, 1994), Publicação de patente europeia 931.788 (publicado em 28 de Julho, 1999), WO 90/05719 (publicado em 31 de maio, 1990), WO 99/52910 (publicado em 21 de Outubro, 1999), WO 99/52889 (publicado em 21 de Outubro, 1999), WO 99/29667 (publicado em 17 de junho,1999), PCT Pedido internacional PCT/IB98/01113 (depositado cm 21 Julho, 1998), Pedido de patente europeia 99302232.1 (depositado em 25 de março, 1999), pedido de patente britânico 9912961.1 (depositado em 3 de junho, 1999), Pedido provisório US 60/148.464 (depositado em 12 de Agosto, 1999), Patente US 5.863. 949 (expedida em 26 de janeiro de 1999), Patente US 5.861.510 (expedida em 19 de janeiro de 1999), e Publicação de patente europeia 780.386 (publicada em 25 de junho de 1997), todos os quais estão incorporados aqui em suas totalidades como referência. Inibidores de MMP-2 e MMP-9 preferenciais são aquelas não têm atividade ou têm pouca atividade em inibir MMP-I. Mais preferenciais, são aqueles que inibem seletivamente MMP-2 e/ou AMP-9 em relação a matriz-metaloproteinases (ou seja, MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP- 7, MMP-8, MMP-10. MMP-11, MMP-12, e MMP-13). Alguns exemplos específicos de inibidores de MMP úteis na presente invenção são AG-3340, RO 32-3555, e RS 13-0830.
A invenção ainda se refere a um método de e a uma composição farmacêutica de tratar uma doença cardiovascular em um mamífero que compreende uma quantidade dc um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, pró-droga, solvato, hidrato ou derivado do mesmo, ou um derivado isotopicamente marcado do mesmo, e uma quantidade de um ou mais agentes terapêuticos usados para tratamento de doenças cardiovasculares.
Exemplos para uso em aplicações de doença cardiovascular são agentes antitrombóticos, por exemplo, prostaciclina e nd salicilatos, agentes trombolíticos, por exemplo, estreptoquinase, uroquinase, ativador de plasminogênio de tecido (TPA) e complexo ativador de estreptoquinase-plasminogênio anisoilado (APSAC), agentes anti- plaquetas, por exemplo, ácido acetil-salicílico (ASA) e clopidrogel, agentes vasodilatadores, por exemplo, nitratos, drogas bloqueadoras de canal de cálcio, agentes antiproliferativos, por exemplo, colchicina e agentes alquilantes, agentes intercalantes, fatores de modulação de crescimento como interleucinas, fator beta de transformação de crescimento e congêneres de fator de crescimento derivado de plaqueta, anticorpos monoclonais direcionados contra fatores de crescimento, agentes anti-inflamatórios, ambos esteroidais e não esteroidais, e outros agentes que podem modular o tônus, função, arteriosclerose, e a resposta a cicatrização a lesão no vaso ou órgão após intervenção. Antibióticos podem ainda ser incluídos em combinação ou revestimentos compreendidos pela invenção. Além isso, um revestimento pode ser usado para efetuar a liberação terapêutica focalmente dentro da parede do vaso. Pela incorporação do agente ativo em um polímero expansível, o agente ativo será liberado na dilatação do polímero.
Outros agentes terapêuticos exemplares úteis para uma terapia de combinação incluem entre outros agentes conforme descrito acima, radioterapia, antagonistas de hormônios, hormônios e seus fatores de liberação, drogas para tireoide e antitireoide, estrogênios e progestians, androgênios, hormônio adrenocorticotrópico; esteroides adrenocorticais e seus análogos sintéticos; inibidores da síntese e ações de hormônios adrenocorticais, insulina, agentes hipoglicêmicos orais, e a farmacologia do pâncreas endócrino, agentes que afetam calcificação e turnover de osso: cálcio, fosfato, hormônio paratireoide, vitamina D, calcitonina, vitaminas como vitaminas solúveis em água, vitamina do complexo B, ácido ascórbico, vitaminas solúveis em gordura, vitaminas A, K, e E, fatores de crescimento, citocinas, quimiocinas, agonistas e antagonistas de receptor muscarínico; agentes anticolinasterase; agentes que atuam no junção neuromuscular e/ou ganglia autonômica; catecolaminas, drogas simpaticomiméticas, e agonistas de receptor adrenérgicos ou antagonistas; e agonistas e antagonistas de receptor 5-hidroxitriptamina (5- HT, serotonina).
Agentes terapêuticos podem ainda incluir agentes para dor e inflamação como histamina e antagonistas de histamina, bradiquinina e antagonistas de bradiquinina, 5- hidroxitriptamina (serotonina), lipídeo substâncias que são gerados por biotransformaçâo de produtos da hidrólise seletiva de fosfolipídeos de membrana, eicosanoides, prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos, aspirina, agentes anti-inflamatórios não estereoidais, agentes analgésicos-antipiréticos, agentes que inibem a síntese de prostaglandinas e tromboxanos, inibidores seletivos de ciclooxigenase induzível, inibidores seletivos de inducible ciclooxigenase-2 induzível, autacoides, hormônios paracrinos, somatostatina, gastrina, citocinas que medeiam interações envolvas nas respostas imunes humoral c celular, autacoides derivados de lipídeos, eicosanoides, agonistas β- adrenérgicos, ipratrópio, glicocorticoides, metilxantinas, bloqueadores de canal de sódio, agonistas de receptor de opioide, bloqueadores de canal de cálcio, estabilizadores de membrana e inibidores de leucotrieno.
Agentes terapêuticos adicionais contemplados aqui incluem diuréticos, vasopressina, agentes que afetam a conservação renal de água, renina, angiotensina, agentes úteis no tratamento de isquemia do miocárdio, agentes anti-hipertensivos, inibidores de enzima conversora da angiotensina, antagonistas de receptor p-adrenérgico, agentes para o tratamento de hipercolesterolemia, e agentes para o tratamento de dislipidemia.
Outros agentes terapêuticos contemplados incluem drogas usadas para controle de acidez gástrica, agentes para o tratamento de úlceras pépticas, agentes para o tratamento de doença de refluxo gastroesofágico, agentes procinéticos, antieméticos, agentes usados na síndrome do intestino irritável, agentes usados para diarreia, agentes usados para constipação, agentes usados para doença intestinal inflamatória, agentes usados para doença biliar, agentes usados para doença pancreática. Agentes terapêuticos usados para infecções por protozoários, drogas usadas para tratar malária, Amebiase, Giardiases, Tricomoniase, Tripanosomiase, e/ou Leishmaniose, e/ou drogas usadas para quimioterapia de hclmintíase. Outros agentes terapêuticos incluem agentes antimicrobianos, sulfonamidas, trimetoprima-sulfametoxazol quinolonas, e agentes para infecções do trato urinário, penicilinas, cefalosporinas, e outros, antibióticos P-Lactâmicos, um agente que compreende um aminoglicosídeo, inibidores de síntese de proteína, drogas usadas na quimioterapia de tuberculose, doença de complexo mycobacterium avium, e lepra, agentes antifúngicos, agentes antivirais incluindo agentes não retrovirais e agentes antirretrovirais.
Exemplos de anticorpos terapêuticos que podem ser combinados com um composto objeto incluem entre outros anticorpos anti-tirosina quinase receptor (cetuximabe, panitumumabe, trastuzumabe), anticorpos anti CD20 (rituximabe, tositumomabe), e outros anticorpos como alemtuzumabe, bevacizumabc, e gemtuzumabe.
Além disso, agentes terapêuticos usados para imunomodulação, como imunomodulatores, agentes imunosupressivos, tolerogenos, e imunoestimulantes são contemplados pelos métodos aqui. Além disso, agentes terapêuticos no sangue e órgãos formadores de sangue, agentes hematopoiéticos, fatores de crescimento, minerais, e vitaminas, anticoagulantc, trombolítico, e agentes antiplaquetários.
Outros agentes terapêuticos que podem ser combinados com um composto objeto podem ser encontrados em Goodman and Gilman' s “The Pharmacological Basis of Therapeutics” Tenth Edition edited by Hardman, Limbird and Gilman ou Physician's Desk Reference, ambos os quais estão incorporados aqui como referência em suas totalidades.
Os compostos descritos aqui podem ser usados em combinação com os agentes revelados aqui ou outros agentes apropriados, dependendo da condição a ser tratada. Assim, em algumas modalidades os compostos da invenção serão coadministrados com outros agentes conforme descrito acima. Quando usados em terapia de combinação, os compostos descritos aqui podem ser administrados com o segundo agente simultaneamente ou separadamente. Esta administração em combinação pode incluir administração simultânea de dois agentes na mesma forma de dosagem, administração simultânea cm formas de dosagem separadas, e administração separada. Isto é, um composto descrito aqui e qualquer um dos agentes descritos acima pode ser formulado junto na mesma forma de dosagem e administrados simultaneamente. Alternativamente, um composto da presente invenção e qualquer um dos agentes descritos acima podem ser simultaneamente administrados, em que ambos os agentes estão presentes em formulações separadas. Em outra alternativa, um composto da presente invenção pode ser administrado imediatamente seguido por e qualquer um dos agentes descritos acima, ou vice versa. No protocolo de administração separada, um composto da presente invenção e qualquer um dos agentes descritos acima podem ser administrados em alguns minutos de separação, ou algumas horas de separação, ou alguns poucos dias de separação.
Os métodos de acordo com a invenção podem incluir administrar um inibidor seletivo de PI3-quinase δ com um ou mais outros agentes que aumentam a atividade do inibidor ou complementam sua atividade ou uso no tratamento. Ditos fatores adicionais e/ou agentes podem produzir um efeito aumentado ou sinergístico quando administrado com um inibidor seletivo de PI3-quinase δ, ou minimiza os efeitos colaterais.
Em uma modalidade, os métodos da invenção podem incluir administrar formulações que compreendem um inibidor seletivo de PI3-quinase δ da invenção com um citocina particular, linfocina, outros fatores hematopoiéticos, trombolíticos ou fator antitrombótico, ou agente anti-inflamatório antes, durante, ou após a administração do inibidor seletivo de PI3-quinase δ. Um especialista pode facilmente determinar se uma particular citocina, linfocina. fator hematopoiético. trombolítico de fator antitrombolítico. e/ou agente anti-inflamatório melhora ou complementa a atividade ou uso de inibidores seletivos de PI3-quinase δ no tratamento.
Mais especificamente, e sem limitação, os métodos da invenção podem compreender administrar um inibidor seletivo de PI3-quinase δ com um ou mais de TNF, IL-1, IL-2, IL-3, IL4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, II-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13,IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IEN, G-CSF, Meg-CSF, GM-CSF, trombopoietina, fator de célula- tronco, e eritropoietina. As composições de acordo com a invenção podem ainda incluir outros conhecidos angiopoietinas como Ang-2, Ang4, e Ang-Y, fatores de crescimento como proteína morofogênica de osso 1, proteína morfogênica de osso 2, proteína morfogênica de osso 3, proteína morfogênica de osso 4, proteína morfogênica de osso 5, proteína morfogênica de osso 6, proteína morfogênica de osso 7, proteína morfogênica de osso 8, proteína morfogênica de osso 9, proteína morfogênica de osso 10, proteína morfogênica de osso 11, proteína morfogênica de osso 12. proteína morfogênica de osso 13, proteína morfogênica de osso 14, proteína morfogênica de osso 15, proteína morfogênica de osso receptor IA, proteína morfogênica de osso receptor IB, fator neurotrófíco derivado de cérebro, fator neurotrófico ciliar, fator neurotrófico ciliar receptor a. fator quimiotáxico de neutrófilo induzido por citocinal, fator quimiotáxico de neutrófilo induzido por citocina 2 alfa, fator quimiotáxico de neutrófilo induzido por citocina 2 beta, fator de crescimento endotelial beta, endotelina 1, fator de crescimento epidérmico, atraente de neutrófilo derivado de epitélio, fator de crescimento de fibroblasto 4, fator de crescimento de fibroblasto 5, fator de crescimento de fibroblasto 6, fator de crescimento de fibroblasto 7, fator de crescimento de fibroblasto 8, fator de crescimento de fibroblasto 8b, fator de crescimento de fibroblasto 8c, fator de crescimento de fibroblasto 9, fator de crescimento de fibroblasto 10, fator de crescimento de fibroblasto ácido, fator de crescimento de fibroblasto básico, receptor de fator neurotrófico derivado de linhagem de célula glial al, receptor de fator neurotrófico derivado de linhagem de célula glial a2. proteína relacionada ao crescimento, proteína relacionada ao crescimento a, proteína relacionada ao crescimento .beta., proteína relacionada ao crescimento gama, fator de crescimento epidérmico de ligação a heparina, fator de crescimento de hepatócito, fator de crescimento de hepatócito receptor, fator de crescimento tipo insulina I, fator de crescimento tipo insulina receptor, fator de crescimento tipo insulina II, fator de crescimento tipo insulina de ligação a proteína, fator de crescimento de queratinócito, fator inibidor de leucemia, fator inibidor de leucemia receptor alfa, fator de crescimento de nervo, fator de crescimento de nervo receptor, neurotrofina-3, neurotrofina-4, fator de crescimento de placenta, fator de crescimento de placenta 2, fator de crescimento de célula endotelial derivado de plaqueta, fator de crescimento derivado de plaqueta, fator de crescimento derivado de plaqueta cadeia A, fator de crescimento derivado de plaqueta AA, fator de crescimento derivado de plaqueta AB, fator de crescimento derivado de plaqueta cadeia B, fator de crescimento derivado de plaqueta BB, fator de crescimento derivado de plaqueta receptor a, fator de crescimento derivado de plaqueta receptor beta, fator estimulatório de crescimento de célula pré-B, fator de célula-tronco, receptor de fator de crescimento de célula-tronco, fator de crescimento de transformação alfa, fator de crescimento de transformação beta, fator de crescimento de transformação beta 1, fator de crescimento de transformação beta 1.2, fator de crescimento de transformação beta 2, fator de crescimento de transformação beta 3, fator de crescimento de transformação beta 5, fator de crescimento de transformação beta 1 latente, fator de crescimento de transformação beta ligação à proteína I, fator de crescimento de transformação beta ligação à proteína II, fator de crescimento de transformação beta ligação à proteína III, fator de necrose tumoral receptor tipo I, fator de necrose tumoral receptor tipo 11, uroquinase-tipo ativador de plasminogênio receptor, e proteínas quiméricas e fragmentos biologicamente ou imunologicamente ativos dos mesmos.
A seguinte metodologia geral descrita aqui fornece uma maneira e processos de produzir e utilizar o composto da presente invenção e são ilustrativos ao invés de limitantes. Outras modificações da metodologia fornecida e adicionalmente novos métodos podem ainda ser derivados para obter e servir ao propósito da invenção. Assim, deve ser entendido que pode haver outras modalidades que estão dentro do espírito e escopo da invenção conforme definido pela especificação a esta.
Compostos representativos da presente invenção incluem aqueles especificados acima na Tabela 1 e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. A presente invenção não deve ser interpretada como limitada a estes.
Método geral de preparação dos compostos da invenção
Os compostos da presente invenção podem ser preparados pelos seguintes processos. Salvo se indicado de outra forma, as variáveis (por exemplo, R, R1. R2, Li, Cy1 e Cy2) quando usados nas fórmuals abaixo deve ser entendidas como presenets àqueles 5 grupos descritos acima em relação à fórmula (1). Estes métodos pode de modo semelhante ser aplicados a outros compostos de fórmula como fornecido aqui com ou sem modificação. Esquema 1: Este esquema fornece uma via sintética para a preparação de um composto de fórmula (10) em que todas as variáveis são como descrito aqui acima. (J 10 composto of formula (10) pode então ser convertido aos compostos desejados da invenção como fornecido nos esquemas 2 e 3 abaixo.
O composto de fórmula (1) em que PG é um grupo de proteção como um grupo alquil pode ser reagido com composto de fórmula (A) em que R3 e R4 podem ser grupos alquil ou na presença de uma base apropriada como n-butil lítio ou lítio diisopropilamida 15 para gerar o composto de fórmula (2). Composto de fórmula (2) pode ser reagido com um reagente de metal de Grignard como iodeto de metilmagnésio para gerar o composto de fórmula (3), que pode ser oxidado usando um agente oxidante como dicromato de piridínio para gerar o composto de fórmula (4). Esquema 1
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Composto de fórmula (1) pode ainda ser reagido com um composto de fórmula (B) em que R3 e R4 podem ser grupos alquil ou alcóxi na presença de uma base apropriada como n-butil lítio ou lítio diisopropilamida para gerar o composto de fórmula (4). 5 Composto de fórmula (4) pode ser desprotegido para gerar o composto de fórmula (5) usando um reagente apropriado como tribrometo de boro ou cloreto de alumínio.Composto de fórmula (5) pode ser acilado com um composto de fórmula (C) na presença de uma base apropriada como piridina para gerar o composto de fórmula (6). Composto de fórmula (6) pode passar por rearranjo de Baker-venkataraman no tratamento com uma base apropriada 10 como uma trialquilamina, uma dialquilamida de lítio ou uma disililamida de lítio, por exemplo disilazida hexametil de lítio, para gerar o composto de fórmula (7). Composto de fórmula (7) pode ser reagido com um ácido como ácido clorídrico para gerar o composto de fórmula (8). Composto de fórmula (8) pode ser halogenado para gerar o composto de fórmula (9) em que X é a halogênio ao reagir com um agente de halogenação como bromo 15 ou N-bromosuccinimida. Composto de fórmula (9) pode ser convertido para gerar o composto de fórmula (10) ao reagir com um ácido borônico de fórmula Cy’-B(OH)7 em que Cy1 é aril ou heteroaril na presença de um catalisador de paládio como tetrakis(trifenilfosfíno)paládio(0) e uma base como carbonato de sódio. Esquema IA: Este esquema fornece uma via sintética para a preparação de composto de fórmula (10), (12), (14) e (15) em que todas as variáveis são como descritas aqui acima, o composto de fórmula (10), (12), (14) e (15) pode então ser convertido aos compostos desejados da invenção como fornecidos no esquema 2, 3 ou 4 abaixo. Este esquema fornece uma via sintética para a preparação de um composto de fórmula (1) em que todas as variáveis são como descrito aqui acima Esquema IA
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Composto de fórmula (la) em que PG é um grupo de proteção como grupo alquil pode ser reagido com hidroxilamina cloridrato para gerar o composto de fórmula (2a). Composto de fórmula (2a) pode ser reagido com N,N’-carbonildiimidazol para gerar o composto de fórmula (3a). Composto de fórmula (3a) pode ser reagido com composto de fórmula (4a) para gerar o composto de fórmula (5a). Composto de fórmula (5a) pode ser desprotegido ao composto de fórmula (6a) usando um reagente apropriado como tribrometo de boro ou cloreto de alumínio. Composto de fórmula (6a) pode ser ciclizado com ácido benziIláctico ao composto de fórmula (12a). Composto de fórmula (12a) pode ser desprotegido ao composto de fórmula (12) usando um reagente apropriado como tribrometo de boro ou cloreto de alumínio. Composto de fórmula (12) pode ser reagido com haletos de fósforo para gerar o composto de fórmula (10). Composto de fórmula (10) pode ser reagido com azida sódica para gerar o composto de fórmula (14). Composto de fórmula (14) pode ser convertido para gerar o composto de fórmula (15) ao reagir com trifenilfosfmo. Ilustração do esquema l.A: Etapa 1
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Etapa 2
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Esquema 2: 5 Este esquema fornece uma via sintética para a preparação de composto de fórmula (IA-II) do composto de fórmula (10) em que todas as variáveis são como descritas aqui acima Esquema 2
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Composto de fórmula (10) pode ser reagido com composto de fórmula (11) na presença de uma base como um carbonato de metal, por exemplo, carbonato de potássio para gerar o composto de fórmula (IA-I). Alternativamente, o composto de fórmula (10) pode ser convertido em composto de fórmula (12) ao reagir com um reagente apropriado como dimetil sulfóxido. Composto de fórmula (12) pode ser submetido à reação de Mitsunobu com composto de fórmula (11) na presença de um dialquil azodicarboxilato e um triaril fosfino como trifenil fosfino para gerar composto de fórmula (IA-I).
Esquema 3: Este esquema fornece uma via sintética para a preparação de composto de fórmula (IA-II) do composto de fórmula (10) em que todas as variáveis são como descritas aqui acima
Composto de fórmula (10) pode ser reagido com composto de fórmula (11a) na presença de uma base como um carbonato de metal, por exemplo, carbonato de potássio para gerar o composto de fórmula (IA-II). Alternativamente, o composto de fórmula (10) pode ser convertido em composto de fórmula (12) ao reagir com um reagente apropriado como dimetil sulfóxido. Composto de fórmula (12) pode ser submetido à reação de Mitsunobu com composto de fórmula (Ha) na presença de um dialquil azodicarboxilato e um triaril fosfino como trifenil fosfino para gerar composto de fórmula (IA-II). ESQUEMA 3
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Esquema 4; Este esquema fornece uma via sintética para a preparação do composto de fórmula (IA-IV) do composto dc fórmula (10) em que todas as variáveis são como descrito aqui acima
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Composto de fórmula (10) pode ser reagido com uma azida de metal como azida sódica para gerar o composto de fórmula (14) que pode ser reduzido ao composto de fórmula (15) usando métodos conhecidos aos especialistas na técnica. Composto de fórmula (15) pode ser reagido com composto de fórmula (11b) ou (11c) na presença de uma base apropriada como N-etildiisopropilamina para gerar respectivamente o composto de fórmula (IA-IV) e (IA-III).
Metodologias semelhantes com certas modificações como conhecida aos especialistas na técnica podem ser usadas para sintetizar composto de fórmula de (I) e (IA) em que todas as variáveis, deve ser entendido, apresentam aqueles grupos descritos acima em relação à fórmula (I) e (IA) usando intermediários e reagentes apropriados.
Experimental
Os exemplos e preparações fornecidos abaixo ainda ilustram e exemplificam os compostos da presente invenção e métodos de preparação de ditos compostos. Deve ser entendido que o escopo da presente invenção não é limitado de qualquer maneira pelo escopo dos seguintes exemplos e preparações. Nos seguintes exemplos as moléculas com um único centro quiral, salvo se notado de outra forma, existe como uma mistura racêmica. Estas moléculas com dois ou mais centros quirais, salvo se notado de outra forma, existem como uma mistura racêmica de diastereoisômeros. Simples enantiômeros/diastereoisômeros podem ser obtidos por métodos conhecidos pelos especialistas na técnica. Lista dc Intermediários
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Intermediário 1: 2-flúor-6-metoxibenzaldeído: n-BuLi (1,6M em hexano. 74,3 ml, 0,118 mol) foi adicionado sob gotejamento à uma solução de diisopropilamina (13,23 g, 0,130 mol) em THF (50 ml) a 0°C, mantido por 15 min. e resfriado a -78°C. 3-Fluoranisol (15 g, 0,118 mol) em THF (5o ml) foi adicionado, agitado a -78°C por lh, e N,N- 5 dimctilformamida (6,75 ml) foi adicionado e agitado por mais 1 hora. A mistura de reação foi extinta com solução 2N HC1 e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada para gerar o composto título como um sólido ceroso vermelho (17,45 g, 95%) que foi usado sem purificação na etapa seguinte. Intermediário 2: l-(2-flúor-6-metoxifenil)etanol:A uma solução resfriada em gelo 10 de iodeto de metilmagnésio preparada de magnésio (8,8 g, 0,366 mol) e metiliodo (52,06 g, 0,366 mol) em éter dietílico (150 ml), intermediário 1 (18,85 g, 0,122 mol) em éter dietílico (50 ml) foi adicionado e aquecido em temperatura ambiente. Após 12h, a mistura de reação foi resfriada até 0°C, extinta com HC1 aquoso diluído e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada em pressão reduzida 15 para gerar o composto título como um líquido vermelho (18,9 g, 99%) que foi usado sem purificação na etapa seguinte. Intermediário 3: l-(2-flúor-6-metoxifenil)etanona: Dicromato de piridínio (44 g, 0,116 mol) foi adicionado à uma solução de intermediário 2 (13,1 g, 0,077 mol) em DMF (130 ml) e agitado em temperatura ambiente por 12h. Água (300 ml) foi adicionada à 20 mistura de reação e diluída com acetato de etila e filtrada por celite. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura e seca em sulfato dc sódio c concentrada em pressão reduzida para gerar o composto título como um líquido de cor marrom (9,2 g, 70%). 'H- NMR (δ ppm, CDCh, 400 MHz): 7,73 (dd, J = 15,1, 8,4 Hz, 1H), 6,73 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,53 (s, 3H). Intermediário 4: l-(2-flúor-6-hidroxifenil)etanona: A uma solução resfriada em gelo de intermediário 3 (9,0 g, 53,5 mmol) em diclorometano (70 ml), cloreto de alumínio (14,3 g, 0,107 mol) foi adicionado e aquecido em temperatura ambiente. Após 12h, a mistura de reação foi extinta com 2N HC1 aquoso e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, seca em sulfato de sódio e concentrada em pressão reduzida para gerar o composto título como um líquido marrom (5,48 g, 66%). ‘H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 12,72 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 6,78 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,62 ( dd, J = 11,3, 8,3 Hz, 1H), 2,69 (d,J=7,2 Hz, 3H). Intermediário 5: 2-acetil-3-fluorfenil acetato: Piridina (7,8 ml) e cloreto de acetila (3,60 g, 45,93 mmol) foram adicionados à uma solução resfriada em gelo de intermediário 4 (5,9 g, 38,27 mmol) em diclorometano (50 ml) e aquecida até 45°C. Após 3h, água foi adicionada à mistura e extraída em acetato dc etila. A camada orgânica foi lavada com água, seca em sulfato de sódio e os solventes eveporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com acetato de etila: éter de petróleo para gerar o composto título como um líquido amarelo (6,2 g, 82%). 1 H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 7,45 (m, 1H), 7 05 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 6,93 ( d, J= 8,1 Hz, 1H), 2,56 (d, J= 3,3 Hz, 3H), 2,27 fs, 3H). Intermediário 6: 5-hidroxi-2-metil-4H-cromen-4-ona:A uma solução resfriada em gelo de intermediário 5 (3,0 g, 15,29 mmol) em dimetilsulfóxido (15 ml), hidreto de sódio (0,367 mg, 15,29 mmol) foi adicionado e aquecido a 100°C. Após 12h, a mistura de reação foi extinta com 10% HC1 aquoso e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, seca em sulfato de sódio e concentrada em pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com acetato de etila: éter de petróleo para gerar o composto título como um líquido amarelo (1,3 g, 48%). 'H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 12,54 (s, 1H), 7,50 (t, J = 8,3 Hz, 1 H>, 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,10 (s, /H), 2,38 (s, 3H). Intermediário 7: 5-metoxi-2-metil-4H-cromen-4-ona: A uma solução de intermediário 6 (1,12 g, 15,29 mmol) em DMF (10 ml), carbonato de potássio (1,31 g, 9,53 mmol) e iodeto de metila foram adicionados e aquecidos a 50-60°C. Após 12h, água foi adicionada à mistura e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, seca em sulfato de sódio e concentrada para gerar o composto título como um sólido amarelo (0,85 g, 70%). *H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 7,52 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,07 (s,lH), 3,96 (s, 3H), 2,29 (s, 3H). Intermediário 8: 3-bromo-5-metoxi-2-metil-4H-cromen-4-ona: N- Bromosuccinimida (0,795 g, 4,46 mmol) foi adicionado à uma solução de intermediário 7 (0,85 g, 4,46 mmol) em DMF (10 ml), em RT. Após 12h, água foi adicionada à mistura e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, seca em sulfato de sódio e concentrada em pressão reduzida para gerar o composto título como um sólido amarelo (0,985 g, 82%). 'H-NMR (δ ppm, CDC13, 400 MHz): 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99 (d,J=8,2 Hz. 1H), 6,82 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,58 (s, 3H). Intermediário 9: 3-(3-fluorfenil)-5-metoxi-2-metil-4H-cromen-4-ona: A uma solução de Intermediário 8 (0,985 g, 3,66 mmol) e ácido 3-Fluorfenilborônico (0,819 g, 5,85 mmol) em dioxano (10 ml), carbonato dc potássio (1,51 g, 10,98 mmol) e água (2 ml) foram adicionados e desgaseificados por 30 min. Tetrakis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,253 g, 0,219 mmol) foi adicionado sob nitrogênio em RT e a mistura de reação refluxada por 12h. O solvente foi evaporado completamente e água foi adicionada ao resíduo e extraída com acetato de etila, camada orgânica seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna w para gerar o composto título como um sólido amarelo (0,875 g, 81%). 'H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 7,55 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J= 13,9, 7,8 Hz, 1H), 7,06-6,99 (m, 4H), 6,79 ( d, J= 8,3 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). Intermediário 10: 2-(bromometil)-3-(3-fluorfenil)-5-metoxi-4H-cromen-4-ona:A uma solução de Intermediário 9 (0,875 g, 3,07 mmol em tetracloreto de carbono (10 ml) N- bromosuccinimida (0,547 g, 3,07 mmol) foi adicionado e aquecido a 80°C, azobisisobutironitrila (20 mg) adicionada e agitada na mesma temperatura por 12h. A mistura de reação foi resfriada até RT, diluída com diclorometano e lavada com água. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada em pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com acetato de etila: éter de petróleo para gerar o composto título como um sólido quase branco (0,440g, 39% de rendimento) que foi usado sem purificação na etapa seguinte. Intermediário 11: 4-bromo-2-flúor-l-isopropoxibenzeno:A uma solução de 4- bromo-2-fluorfenol (10g, 52,35 mmol) em THF (lOOml), álcool isopropil (4,8ml, 62,62 mmol) e trifenilfosfino (20,6g, 78,52 mmol) foram adicionados e aquecidos a 45°C seguido por diisopropilazodicarboxilato (15,4ml, 78 52 mmol). A mistura foi refluxada por lh, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna com acetato de etila: éter de petróleo para gerar o composto título como um líquido incolor (13,1 g, 99%) que foi usado sem purificação na etapa seguinte. Intermediário 12: 2-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolano: Acetato de potássio (10,52 g, 107,2 mmol) e bis(pinacolato)diboro (15g, 58,96 mmol) foram adicionados à uma solução de intermediário 11 (10,52 g, 107,2 mmol) em dioxano (125 ml), e a solução foi desgaseificada por 30 min. [1,1’- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2Cl2 (4,4g, 5,36 mmol) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio e aquecido a 80°C. Após 12h a mistura de reação foi filtrada por celite e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com acetato de etila: éter de petróleo para gerar o composto título como um óleo amarelo (13,9g, 99%) que foi usado sem purificação na etapa seguinte. Intermediário 13: 3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- amina; A uma solução de 3-iodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (11,0 g, 42,14 mmol) em DMF 110 ml), etanol (55 ml) e água (55 ml), intermediário 12 (23,4 g, 84,28 mmol) e carbonato de sódio (13,3 g, 126,42 mmol) foram adicionados e desgaseificados por 30 min. Tetrakis(trifenilfosfmo)paládio(0) (2,4 g, 2,10 mmol) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio e aquecido a 80°C. Após 12h, a mistura de reação foi filtrada por celite, concentrada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada cm pressão reduzida. O produto bruto foi triturado com éter dietil, filtrado e seco em vácuo para gerar o composto título como sólido marrom claro (3,2 g, 26% de rendimento) que é usado como tal para a etapa seguinte. Intermediário 14: 5-flúor-2-metil-4H-cromen-4-ona: A uma solução de Intermediário 5 (5,0 g, 25,48 mmol) em THF (70 ml) resfriada até -78°C, lítio bis(trimetilsililamida) (1M em THF, 25,45 ml, 25,48 mmol) foi adicionado mantido na mesma temperatura por 2h. A mistura foi aquecida até RT e agitada por 4h. A reação foi extinta pela adição de solução de cloreto de amónio aquoso e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, seca em sulfato de sódio e os solventes removidos. O produto bruto foi dissolvido em dioxano (8 ml) e ácido sulfúrico (8 ml) foi adicionado e aquecido em refluxo por 4h. Solução de bicarbonato de sódio aquoso foi adicionada à mistura e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, seca em sulfato de sódio e concentrada em pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com acetato de etila: éter de petróleo para gerar o composto título como um sólido quase branco (0,91 g, 20 %). 'H-NMR (δ ppm, CDClj, 400 MHz): 7,58 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 2,34 (s, 3H). Intermediário 15: 3-bromo-5-flúor-2-metiI-4H-cromen-4-ona: A uma solução de intermediário 14 (0,910 g, 5,10 mmol) em DMF (8 ml), N-bromosuccinimida (0,908 g, 5,10 mmol) foi adicionado em RT. Após 12h, a mistura de reação foi extinta com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, seca em sulfato de sódio e o solvente foi removido para gerar o composto título como um sólido quase branco (0,410 g, 31%). ‘H-NMR (δ ppm, CDC13, 400 MHz): 7,62 (m, 1H), 7,25 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H). Intermediário 16: 5-flúor-3-(3-fluorfenil)-2-metil-4H-cromen-4-ona: A uma solução de intermediário 15 (0,150 g, 0,583 mmol) e ácido 3-fluorfenilborônico (0,129 g, 0,933 mmol) em dioxano (2 ml), carbonato de potássio (0,241 g, 1,75 mmol) e água (0,5 ml) foram adicionados e desgaseificados por 30 min. Tetrakis(trifenilfosfmo)paládio(0) (0,040 g, 0,035 mmol) foi adicionado sob nitrogênio em RT e a mistura de reação foi refluxada por 12h. O solvente foi evaporado completamenle e água foi adicionada ao resíduo e extraída com acetato de etila, seca em sulfato dc sódio e concentrada em pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com acetato de etila: éter de petróleo para gerar o composto título como um sólido amarelo (0,100 g, 63%). 'H- NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 7,61 (m, 1H), 7,42 (dd, J= 14,2, 8,0 Hz, 1H), 7,09-6,99 (m, 4H), 2,29 (s, 3H). Intermediário 17: 2-(bromometil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: A uma solução de Intermediário 16 (0,245 g, 0,900 mmol em tetracloreto de carbono (5 ml) N-bromosuccinimida (0,160 g, 0,900 mmol) foi adicionado e aquecido a 80°C, azobisisobutironitrila (10 mg) adicionado e agitado na mesma temperatura por 12h. A mistura de reação foi resfriada até RT, diluída com diclorometano e lavada com água. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada em pressão reduzida para gerar o composto título como um semissólido vermelho (0,326 g) que foi usado sem purificação na etapa seguinte. Intermediário 18: 2-acetil-3-fluorfenil propionato: Piridina (7,2 ml) e cloreto de propionila (3,85 g, 41,65 mmol) foram adicionados à uma solução resfriada em gelo de intermediário 4 (5,35 g, 37,70 mmol) em diclorometano (40 ml) e aquecido a 45°C. Após 3h, água foi adicionada à mistura e extraída em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, seca em sulfato de sódio e os solventes eveporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com acetato de etila: éter de petróleo para gerar o composto título como um líquido amarelo (6,4 g, 81%). ’H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 7,44 (dt. J = 8.2,6.4. 1H). 7 05 (t. J = 8.9 Hz. 1H). 6.92 (d../ = 8.2 Hz. 1H). 2.59 (q. J= 7,5 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Intermediário 19: 2-etil-5-flúor-4H-cromen-4-ona: A uma solução de Intermediário 18 (5,1 g, 24,28 mmol) em DMSO (20 ml) resfriada à 0°C, hidreto de sódio (0,582g, 24,28 mmol) foi adicionado mantido na mesma temperatura por lh. A mistura foi aquecida até RT e agitada por 12h. A reação foi extinta pela adição de 2N HC1 e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, seca em sulfato de sódio e os solventes removidos. O produto bruto foi dissolvido em dioxano (20 ml) e ácido sulfúrico (6 ml) foi adicionado e aquecido em refluxo por 12h. Solução de bicarbonato de sódio aquoso foi adicionada à mistura e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, seca em sulfato de sódio e concentrada em pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com acetato de etila: éter de petróleo para gerar o composto título como líquido amarelo (2,49 g, 51 %). ’H-NMR (δ ppm, CDCI3. 400 MHz): 7.58 (dt, J = 13.9.5.6 Hz. 1H). 7.54 (d../ = 5.6 Hz. 1H). 7.04 (t../ = 8.4 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 2,66 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Intermediário 20: 3-bromo-2-etil-5-flúor-4H-cromen-4-ona: A uma solução de intermediário 19 (2,49 g, 12,95 mmol) em DMF (15 ml), N-bromosuccinimida (2,30 g, 12,95 mmol) foi adicionado em RT. Após 12h, a mistura de reação foi extinta com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, seca em sulfato de sódio e o solvente foi removido para gerar 0 composto título como um sólido marrom avermelhado (2,60 g, 74 %). 1 H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 7. 62(dt, J = 13,8,5,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,09 (dt, J = 9,5,1,1 Hz, 1H), 2,99 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,37 (t,J= 7,6 Hz, 3H). Intermediário 21: 2-etil-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: A uma solução de intermediário 20 (2,60 g, 9,59 mmol) e ácido 3-fluorfenilborônico (2,13 g, 15,34 mmol) em dioxano (15 ml), carbonato de potássio (3,97 g, 28,77 mmol) e água (2 ml) foram adicionados e desgaseificados por 30 min. Tetrakis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,664 g. 0,575 mmol) foi adicionado sob nitrogênio em RT e a mistura de reação foi refluxada por 12h. O solvente foi evaporado completamente e água foi adicionada ao resíduo e extraída com acetato de etila, seca em sulfato de sódio e concentrada em pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com acetato de etila: éter de petróleo para gerar o composto título como um sólido quase branco(l,20 g, 44%). *H- NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 7. 61 (dt, J= 13,8,5,5 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 14,0,7,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10-6,98 (m, 4H), 2,59 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Intermediário 22: 2-(l-bromoetil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: A uma solução de Intermediário 21 (0,500 g, 1,86 mmol em tetracloreto de carbono (5 ml) N- bromosuccinimida (0,331 g, 0,900 mmol) foi adicionado e aquecido a 80°C, azobisisobutironitrila (5 mg) adicionado e agitado na mesma temperatura por 12h. A mistura de reação foi resfriada até RT, diluída com diclorometano e lavada com água. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada em pressão reduzida para gerar o composto título como um sólido quase branco (0,460 g, 68%). 'H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 7,68 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,46 (dd, J= 14,1,8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,15-7,05 (m, 4H), 4,91 (q,J=6,9 Hz, 1H), 1,98 (d,J=6,9 Hz, 3H). Intermediário 23: 5-flúor-3-(3-íluorfenil)-2-(l-hidroxietil)-4H-cromen-4-ona: A uma solução de Intermediário 22 (0,950 g, 2,60 mmol) in DMSO (9,5 ml), n-butanol (0,47 ml) foi adicionado e aquecido a 120°C for 3h., A mistura de reação foi resfriada até RT, extinta com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada em pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com acetato de etila: éter de petróleo para gerar o composto título como um sólido amarelo (0,700 g, 89%). 'H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 7,84 (dt, J = 14,2,5,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 5,62 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,44 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Intermediário 23a e 23b: (+)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-2-(l-hidroxietil)-4H- cromen-4-ona e (-)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-2-(l-hidroxietil)-4H-cromen-4-ona: Os dois isômeros enantiomericamente puros foram separados por condições SEC preparativas a partir do intermediário 23 (0,300 g) em uma coluna CHIRALPAK. AD-H (250 x 4,6 mm; 5pm) usando metanol: CO2 (20: 80) como a fase móvel em uma vazão de 3,0 ml / min. Intermediário 23a: Sólido quase branco (0,140 g). e.e. 100%. Rt: 2,41 min. [a]2^ 4,17 (c = 1, MeOH). Massa: 302,9 (M+). Intermediário 23b: Sólido quase branco (0,143 g). e.e. 100%. Rt: 3,06 min. [a]25o - 4,17 (c = 1, MeOH). Massa: 302,9 (M+). Intermediário 24: 2-acetil-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: DMSO (0,657 ml, 9,26 mmol) foi adicionado ao diclorometano (8 ml) resfriado à -78°C, seguido por cloreto de oxalila (0,40 ml, 4,63 mmol). Após 10 min. intermediário 23 (0,700 g, 2,31 mmol) em diclorometano (4 ml) foi adicionado sob gotejamento e agitado por 20 min. Trietilamina (1,3 ml) foi adicionado e agitado por Ih. A mistura de reação foi extinta com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada em pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com acetato dc etila: éter de petróleo para gerar o composto título como um sólido amarelo (0,450 g, 65%). 'H-NMR (δ ppm, CDC13, 400 MHz): 7,71 (dt, J = 11,2,2,9 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,14-7,00 (m, 4H), 2,32 (s, 3H). Intermediário 25: (R)/(S)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-2-(l-hidroxietil)-4H-cromen-4- ona: Ao intermediário 24 (0,280 g, 0,93 mmol), S-Alpine borano (0,5M em THF, 10 ml) foi adicionado e aquecido a 70°C por 24h. A mistura de reação foi extinta com aq. 2N HC1, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada em pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com acetato de etila: éter de petróleo para gerar o composto título como um sólido quase branco (0,200 g, 71%). Excesso cnantiomérico: 73%, enriquecido no isômero eluindo tardio (tempo de retenção: 8,72 min. como determinado por HPLC em uma coluna chiralpak AD-H. Intermediário 26: (R)/(S)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-2-(l-hidroxietil)-4H-cromen-4- ona: Ao intermediário 24 (0,280 g, 0,93 mmol), R-Alpine borano (0,5M em THF, 2,8 ml) foi adicionado e aquecido a 60°C por 24h. A mistura de reação extinta com aq. 2N HC1, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada em pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com acetato de etila: éter de petróleo para gerar o composto como um sólido amarelo pálido (0,110 g, 37%). Excesso enantiomérico: 94,6%, enriquecido no isômero eluindo rápido (tempo de retenção: 7,16) como determinado por HPLC em uma coluna chiralpak AD-H. Intermediário 27: 2-(l-(4-amino-3-iodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5- flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: A uma solução de 3-iodo-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina (0,800 g, 2,88 mmol) em DMF (5 ml), carbonato de potássio (0,398 g, 2,88 mmol) foi adicionado e agitado a RT por 30 min. A esta mistura o intermediário 22 (0,500 g, 1,44 mmol) foi adicionado e agitado por 12h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada em pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com metanol: diclorometano para gerar o composto título como um sólido quase branco (0,300 g, 38%). 'H-NMR (δ ppm, DMSO-d63, 400 MHz): 8,02 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,84 (dt, J= 8,4,5,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,09 (dt, J= 8,8,2,3 Hz, 1H), 6,87 (s, 2H), 5,88 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 1,82 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Intermediário 28: 3-bromo-2-(l-bromoetil)-5-flúor-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como um sólido marrom (3,60 g, 94%) usando um procedimento que é semelhante a um descrito para o intermediário 22 a partir do intermediário 20 (3,0 g, 11,06 mmol), tetracloreto de carbono (30 ml) N-bromosuccinimida (1,96 g, 11,06 mmol) e azobisisobutironitrila (30 mg) que é usado como tal na etapa seguinte. Intermediário 29: 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-3-bromo-5-flúor-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como um sólido marrom (0,800 g, 36%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 27 a partir do intermediário 13 (1,11 g, 4,28 mmol), carbonato de césio (1,39 g, 4,28 mmol), DMF (5 ml) e intermediário 28. 'H-NMR (Ô ppm, CDC13, 400 MHz): 8,37 (s, 1H), 7. 62 (dt, J= 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 11,5,2,1 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,22 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,14-7,04 (m, 2H), 6,60 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,65 (q, J = 6,0 Hz, 1H), 2,08 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,41 (d, J = 6,1 Hz, 6H). Intermediário 30: 2-etil-5-flúor-3-(4-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como um sólido quase branco (0.680 g, 54%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 21 a partir do intermediário 20 (1,20 g, 4,42 mmol), ácido 4-fluorfenilborônico (0,991 g, 7,08 mmol), dioxano (9 ml), carbonato de potássio (1,83 g, 13,27 mmol), água (1,2 ml) e tetrakis(trifenilfosfmo)paládio(0) (0,306 g, 0,265 mmol). 'H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 7. 60 (dt, J= 8,3, 5,5 Hz, 1H), 7,27 (m, 3H), 7. 13 (t, J=8,7 Hz, 2H), 7,04 (t,J=9,l Hz, 1H), 2,55 (q,J=7,6 Hz, 2H), 1,27 (t,J = 7,6 Hz, 3H). Intermediário 31: 2-(l-bromoetil)-5-flúor-3-(4-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como um sólido marrom (0,740 g, 85%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 22 a partir do intermediário 30 (0,680 g, 2,37 mmol), tetracloreto de carbono (10 ml) N-bromosuccinimida (0,423 g, 2,37 mmol) e azobisisobutironitrila (30 mg). *H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 7. 67 (dt, J = 8,4, 5,5 Hz, 1H), 7,37 (m, 3H), 7. 18 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,09 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,92 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 1,97 (d. J = 6,9 Hz, 3H). Intermediário 32: 2-etil-5-flúor-3-fenil-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como um sólido quase branco (0,680 g, 54%) usando um procedimento que semelhante ao descrito para intermediário 21 a partir do intermediário 20 (1,20 g, 4,42 mmol), ácido 4-fluorfenilborônico (0,864 g, 7,08 mmol), dioxano (9 ml), carbonato de potássio (1,83 g, 13,27 mmol), água (1,2 ml) e tetrakis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,306 g, 0,265 mmol). ‘H-NMR (Ô ppm, CDCI3, 400 MHz): 7. 61 (dt, J = 8,4, 5,5 Hz, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,28 (m, 3H), 7,05 (dt, J= 8,5,1,3 Hz, 1H), 2,60 (q, J= 7,6 Hz, 2H), 1,28 (t, J= 7,5 Hz, 3H). Intermediário 33: 2-(l-bromoetil)-5-flúor-3-feniI-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como um sólido marrom (0,590 g, 76%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 22 a partir do intermediário 32 (0,600 g, 2,23 mmol), tetracloreto de carbono (9 ml) N-bromosuccinimida (0,398 g, 2,37 mmol) e azobisisobutironitrila (30 mg). 'H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 7. 66 (dt, J = 8,4, 5,5 Hz, 1H), 7,48 (m, 3H), 7. 37 (m, 3H), 7,08 (t, J= 9,8 Hz, 1H), 4,95 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 1,97 (d,J=6,9 Hz, 3H). Intermediário 34: 2-(l-(4-amino-3-iodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5- flúor-3-(4-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: A uma solução de 3-iodo-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina (0,800 g, 2,88 mmol) em DMF (5 ml), carbonato de potássio (0,398 g, 2,88 mmol) foi adicionado e agitado a RT por 30 min. À esta mistura intermediário 22 (0,500 g, 1,44 mmol) foi adicionado e agitado por 12h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada em pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com metanol: diclorometano para gerar o composto título como um sólido quase branco (0,300 g, 38%). *H-NMR (δ ppm, DMSO-d63, 400 MHz): 8,02 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,84 (dt, J = 8,4,5,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,09 (dt, J = 8,8,2,3 Hz, 1H), 6,87 (s, 2H), 5,88 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 1,82 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Intermediário 35: 2-(l-(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2- il)etil)isoindolina-l,3-diona: A uma solução de ftalimida (0,420 g, 2,88 mmol) em DMF (4 ml), carbonato de potássio (0,43 g, 2,88 mmol) foi adicionado e agitado a RT por 30 min. À esta mistura intermediário 22 (0,400 g, 2,88 mmol) foi adicionado e agitado por 12h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada em pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com acetato de etila: éter de petróleo para gerar o composto título como um sólido quase branco (0,350 g, 32%). ’H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 7,77(m, 4H), 7,63 (dt, J= 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,86 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,79 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 1,81 (d, J=7,2 Hz, 3H). Intermediário 36: 2-(l-aminoetil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: A uma solução de intermediário 35 (0,350 g, 0,847 mmol) em metanol (3,5 ml), hidrazina hidratada (0,070 g, 1,27 mmol) foi adicionada e refluxada por 3h. A massa de reação resfriada, filtrada e lavada com clorofórmio. O filtrado foi concentrado para gerar o composto título como um sólido marrom (0,200 g, 78%). ’H-NMR (δ ppm, DMSO-d63, 400 MHz): 7,29 (dt. J = 8.0.6.4 Hz. 1H). 7.19 (q. J= 8.2 Hz. 1H). 7.02 (m. 3H). 6.69 (d../ = 8.2 Hz, 1H), 6,59 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 1,32 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Intermediário 37: 4-bromo-l-(difluormetoxi)-2-fluorbenzeno: A uma solução de 4-bromo-2-fluorfenol (1,00 g, 5,23 mmol) em DMF (17 ml) e água (2,3 ml), clorodifluoracetato de sódio (1,60g, 1047 mmol) e carbonato de potássio (0,866 g, 6,282 mmol) foram adicionados. O frasco foi purgado com nitrogênio por 15 min. e aquecido a 100°C. Após 2,5h, resfriada ate temperatura ambiente, HC1 concentrado (2,5 ml) e água (2,5 ml) foram adicionados e agitados por lh. A mistura de reação foi resfriada até 0°C, extinta com aq. IN solução de hidróxido de sódio, extraída com acetato de etila e seca em sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com acetato de etila: éter de petróleo para gerar 0 composto título como um líquido incolor (0,545 g, 43%). 'H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 7,36 (dd, J= 9,7,2,3 Hz, 1H), 7,28 (td, J=8,7,l,5 Hz, 1H), 7,15 (t, <7= 8,3 Hz, 1H), 6,71 (t,J=73,0 Hz, 1H). Intermediário 38: 2-(4-(difluormetoxi)-3-fluorfenil)-4,4,5,5-tetrametiI-1,3,2- dioxaborolano: O composto título foi obtido como um líquido amarelo (0,475 g, 76%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 12 a partir do intermediário 35 (0,520 g, 2,15 mmol), acetato de potássio (0,423 g, 4,31 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,602 g, 2,37 mmol) dioxano (10 ml) e [1,1’- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2C12 (0,088 g, 0,107 mmol). ‘H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 7. 59 (m, 2H), 7,23 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 6,75 (t, J = 73,5 Hz, 1H), 1,35 (s, 12H). Intermediário 39: 3-(4-(difluormetoxi)-3-fluorfenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-amina: O composto título foi obtido como um sólido marrom claro (0,321 g, 28%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 13 a partir do intermediário 38 (1,70 g, 5,74 mmol), 3-iodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1,0 g, 3,83 mmol), DMF (5 ml), etanol (2,5 ml), água (2,5 ml) carbonato de sódio (1,21 g, 11,49 mmol) e tetrakis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,221 g, 0,191 mmol) ‘H-NMR (δ ppm, DMSO-dβ, 400 MHz): 13,66 (s, 1H), 8,21 (s,lH), 7,62 dd, J = 10,6,5,4 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,48 (t, J= 73,2 Hz, 1H), 6,92 (s, 2H). Intermediário 40: 4-(4-bromo-2-fluorfenoxi)tetrahidro-2H-piran: A uma solução de 4-bromo-2-fluorfenol (3,89 g, 20,39 mmol) em THF (50 ml), 4-hidroxitetrahidropiran (2,50 g, 24,47 mmol) e trifenilfosfíno (8.02 g, 30,58 mmol) foram adicionados e aquecidos em refluxo for 2h. A mistura de reação foi resfriada até 0°C, diisopropilazodicarboxilato (6,02 ml, 30,58 mmol) foi adicionado e aquecido ao refluxo por 12h. A mistura de reação foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com acetato de etila: éter de petróleo para gerar o composto título como um líquido incolor (0,3,6 g, 83%). 'H-NMR (δ ppm, CDC13, 400 MHz): 7,26 (dd, J = 10,4,2,1 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,90 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,01 (m,2H), 3,57 (m, 2H), 2,02-1,76 (m, 4H). Intermediário 41: 2-(3-flúor-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fenil)-4,4,5,5- tetrametil-l,3,2-dioxaborolano: O composto título foi obtido como um sólido quase branco (2,50 g, 59%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 12 a partir do intermediário 40 (3,50 g, 16,49 mmol), acetato de potássio (3,25 g, 32,99 mmol), bis(pinacolato)diboro (4,60 g, 18,14 mmol) dioxano (40 ml) e [1,1’- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2C12 (1,34 g, 1,64 mmol). 'H-NMR (δ ppm, CDCh, 400 MHz): 7. 50 (m, 2H), 6,97 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 2,02-1,76 (m, 4H), 1,31 (s, 12H). Intermediário 42: l-(4-bromo-2-fluorfenil)-2-metilpropan-l-ol: A uma solução resfriada em gelo de brometo de isopropilmagnésio preparada de magnésio (8.8 g, 0.147 mol) e 2-bromopropano (18,1 g, 0,147 mol) em éter dietílico (80 ml), 4-bromo-2- fluorbenzaldeído (10,0 g, 0,049 mol) em éter dietílico (20 ml) foi adicionado e aquecido em temperatura ambiente. Após 12h, a mistura de reação foi resfriada até 0°C, extinta com HC1 aquoso diluído e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada em pressão reduzida para gerar o composto título como um líquido marrom (12,0 g, 99%) que foi usado sem purificação na etapa seguinte. Intermediário 43: l-(4-bromo-2-fluorfenil)-2-metilpropan-l-ona: O composto título foi obtido como um líquido marrom claro (0,5,8 g, 59%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 3 a partir do intermediário 42 (10,0 g, 40,46 mmol), dicromato de piridinio (22,8 g, 60,70 mmol) e DMF (50 ml) que foi usado sem purificação na etapa seguinte. Intermediário 44: 6-bromo-3-isopropil-lH-indazol: A uma solução de intermediário 42 (5,80 g, 23,66 mmol) em etileno glicol (39 ml), hidrazina hidratada (2,3 g, 47,32 mmol) foi adicionado e aquecido a 160°C por 12h. A mistura de reação foi resfriada e extinta com acetato de etila e extraída com acetato de etila, seca em sulfato de sódio e concentrada para gerar o composto título como um sólido marrom pálido (3,0 g, 54%).). 'H-NMR (Ô ppm, CDCI3, 400 MHz): 9,80 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,24 (dd, J= 8,5, 1,5 Hz, 1H), 3,43 (quinteto, J= 7,0 Hz, 1H), 1,45 (d, J= 6,9 Hz, 6H). Intermediário 45: tert-butil 6-bromo-3-isopropil-l H-indazol-l-carboxilato: A uma solução de intermediário 44 (2,0 g, 8,36 mmol) em acetonitrila (20 ml), 4- dimctilaminopiridina (0,102 g, 0,836 mmol), Boc-anidrido (1,82 g, 8,36 mmol) foram adicionados a 20-25°C seguido por trietilamina (0.846 g, 8,36 mmol). Após 12h, a mistura de reação foi concentrada e extinta com água, extraída com acetato de etila, seca com acetato de etila e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com acetato de etila: éter de petróleo para gerar o composto título como um líquido incolor (1,70 g, 61%). 'H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 8,29(s, 1H), 7,60 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,40 (dd, J= 8,5,1,5 Hz, 1H), 3,41 (quinteto, J = 7,0 Hz, 1H), 1,71 (s, 9H), 1,46 (d,J=7,0 Hz, 6H). Intermediário 46: tert-butil 3-isopropil-6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il)-lH-indazol-l-carboxilato O composto título foi obtido como um sólido quase branco (1,50 g, 79%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 12 a partir do intermediário 45 (1,70 g, 5,01 mmol), acetato de potássio (0,980 g, 10,02 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,40 g, 5,51 mmol) dioxano (17 ml) e [1,1’- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2C12 (0,200 g, 0,250 mmol). 'H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 8,59 (s, 1H), 7,74 (d,J=7,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J~ 8,1 Hz, 1H), 3,45 (quinteto, J = 7,0 Hz, 1H), 1,73 (s, 9H), 1,48 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,36 (s, 12H). Intermediário 47: tert-butil 4-(4-bromo-2-fluorfenoxi)piperidine-l-carboxilato: A uma solução de 4-bromo-2-fluorfenol (1,66 g, 8,69 mmol) em THF (20 ml), 4-hidroxi-l- Bocpiperidina (2,10 g, 10,43 mmol) e trifenilfosfino (3,42 g, 13,04 mmol) foram adicionados e aquecido a 45°C. Após 30 min. diisopropilazodicarboxilato (2,56 ml, 13,04 mmol) foi adicionado e agitado por 12h. A mistura de reação foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com acetato de etila: éter de petróleo para gerar o composto título como um líquido incolor (1,20 g, 38%). 'H-NMR (Ô ppm. CDCh. 400 MHz): 7,25 (dd, J = 8,7,2,7 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,89 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,42 (septeto, J = 3,6 Hz, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,34 (m,2H), 1,92-1,72 (m, 4H)„ 1,46 (s, 9H). Intermediário 48: tert-butil 4-(2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il)fenoxi)piperidina-l-carboxilato: O composto título foi obtido como um sólido amarelo pálido (1,90 g, 99%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 12 a partir do intermediário 47 (1,10 g, 2,92 mmol), acetato de potássio (0,573 g, 5,84 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,816 g, 3,21 mmol) dioxano (12 ml) e [1,1’- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2C12 (0,230 g, 0,292 mmol). 1 H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 7,51 (m, 2H), 6,98 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 4,53 (septeto, J = 3,5 Hz, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 1,92-1,74 (m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,31 (s, 12H). Intermediário 49: 2-(2-flúor-4-nitrofenilamino) etanol: A uma solução de 3,4- difluor—nitrobenzene (3,50 g, 22,0 mmol) em acetonitrila (35 ml), etanolamina (1,98 ml, 33,0 mmol) foi adicionado e aquecido em refluxo por 4h. A massa de reação foi concentrada e o resíduo foi triturado com éter de petróleo e filtrado e seco em vácuo para gerar o composto título como um sólido amarelo (3,2 g, 73%) que foi usado sem purificação na etapa seguinte. Intermediário 50: 2-(4-amino-2-fluorfenilamino)etanol: A uma solução de intermediário 49 (3,2 g, 15,98 mmol) em metanol, paládio em carvão ativado (0,800 g, 5% Pd/C) foi adicionado e hidrogenado em uma autoclave a 4kg/cm2 por 4h em temperatura ambiente. A massa de reação foi filtrada por celite, lavada com metanol e concentrada em vácuo para gerar o composto título como líquido marrom (3,00 g, 99%) que foi usado sem purificação na etapa seguinte. Intermediário 51: 2-(4-bromo-2-fluorfenilamino)etanol: Ao intermediário 50 (3,00 g, 17,62 mmol), 48% ácido bromídrico (36 ml) foi adicionado e resfriado a 0°C, nitrito de sódio (3,64 g, 52,88 mmol) cm água (42 ml) foi adicionado sob gotejamento e agitado em temperatura ambiente por 15 min. A mistura de reação foi resfriada novamente a 0°C e brometo de cobre(I) (3,79 g, 26,44 mmol) foi adicionado e aquecido a 140°C por 4h. A massa de reação foi resfriada até temperatura ambiente e basificada com solução saturada de bicarbonato de sódio, filtrada por celite, lavada com acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, seca com sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com acetato de etila: éter de petróleo para gerar o composto título como um líquido marrom (1,40 g, 34%). 1 H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 7,14 (m, 2H), 6,61 (t,J=8,7 Hz, 1H),4,21 (br s, 1H), 3,86 (t,J=5,l Hz, 2H), 3,32 (t,J=5,0Hz, 2H),. 1,72 (s, 1H). Intermediário 52: 2-(2-llúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il)fenilamino)etanol: O composto título foi obtido como um líquido marrom (1,40 g, 58%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 12 a partir do intermediário 50 (1,40 g, 2,92 mmol), acetato de potássio (1,17 g, 11,95 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,67 g, 6,57 mmol) dioxano (35 ml) e [1,1’- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládioQO.CHzCh (0,240 g, 0,292 mmol). 'H-NMR (δ ppm, CDCh, 400 MHz): 7,46 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 6,71 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,86 (t, J=5,2 Hz, 2H), 3,38 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 1,97 (s, 1H), 1,31 (s, 12H). Intermediário 53: 2-ílúor-N-isopropil-4-nitroanilina: A uma solução de 3,4- difluor-nitrobenzeno (4,00 g, 25,14 mmol) em acetato de etila (40 ml) e trietilamina (3,86 ml) resfriada à 0°C, isopropilamina (2,30 ml, 27,65 mmol) foi adicionado lentamente e agitado em temperatura ambiente por 24h. A massa de reação foi extinta com água, extraída com acetato de etila, seca em sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com acetato de etila: éter de petróleo para gerar o composto título como um líquido amarelo (1,80 g, 36%). 1 H-NMR (Ô ppm, DMSO-dô, 400 MHz): 7,94 dd, J = 9,1,1,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J= 12,2,2,5 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J= 10,7 Hz, 1H), 3,83 (m, 1H), 1,20 (d,J=6,4 Hz, 6H). Intermediário 54: 2-flúor-Nl-isopropilbenzeno-l,4-diamina: O composto título foi obtido como um líquido marrom (1,30 g, 90%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 50 a partir do intermediário 53 (1,70 g, 8,62 mmol), acetato de etila (20 ml) e paládio em carvão ativado (0,170 g, 5% Pd/C) que foi usado sem purificação na etapa seguinte. Intermediário 55: 4-bromo-2-flúor-N-isopropilaniline: O composto título foi obtido como um líquido marrom (2,00 g, bruto) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o intermediário 51 a partir do intermediário 54 (1,30 g, 7,73 mmol), 48% ácido bromídrico (16 ml), nitrito de sódio (1,60 g, 23,21 mmol), água (19 ml) e brometo de cobre(I) (1,66 g, 22,21 mmol) que foi usado sem purificação na etapa seguinte. Intermediário 56: 2-flúor-N-isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il)anilina: O composto título foi obtido como um líquido marrom (1,40 g, 58%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 12 a partir do intermediário 55 (2,00 g, 8,65 mmol), acetato de potássio (2,50 g, 25,97 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,60 g, 10,38 mmol) dioxano (20 ml) e [l,r-Bis(difenilfosfmo)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2Cl2 (0,212 g, 0,259 mmol). ’H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 7,45 (dd, «7=8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 12,3,1,2 Hz, 1H), 6,67 (t,J=8,l Hz, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 1,26 (s, 12H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 6H). Intermediário 57: 2-flúor-N,N-dimetil-4-nitroanilina: O composto título foi obtido como um líquido amarelo (2,70 g, 58%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 53 de 3,4-difluor-nitrobenzeno (4,00 g, 25,14 mmol) em acetato de etila (40 ml) e trietilamina (7,36 ml) e dimetilamina cloridrato (2,25 g, 27,65 mmol). 'H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 7,93 (dd, J = 9,1,2,6 Hz, 1H), 7,89 (dd, J= 14,1, 2,6 Hz, 1H), 6,73 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 3,09 (s, 6H). Intermediário 58: 2-flúor-Nl,Nl-dimetilbenzeno-l,4-diamina: O composto título foi obtido como um líquido marrom (2,10 g, 93%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 50 a partir do intermediário 57 (2,70 g, 14,67 mmol), acetato de etila (20 ml) e paládio em carvão ativado (0,270 g, 5% Pd/C) que foi usado sem purificação na etapa seguinte. Intermediário 59: 4-bromo-2-flúor-N,N-dimetilanilina: O composto título foi obtido como um líquido amarelo (2,20 g. 74%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 51 a partir do intermediário 58 (2,10 g, 13,63 mmol), 48% ácido bromídrico (26 ml), nitrito de sódio (2,30 g, 40,90 mmol), água (30 ml) e brometo de cobre(I) (2,93 g, 20,45 mmol). 1 H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 7,17 (m, 2H), 6,76 (t, J=8,6 Hz, 1H), 2,86 (s, 6H). Intermediário 60: 2-flúor-N,N-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)anilina: O composto título foi obtido como um líquido amarelo (0,950 g, 37%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 12 a partir do intermediário 59 (2,10 g, 9,67 mmol), acetato de potássio (2,84 g, 29,03 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,94 g, 11,61 mmol), dioxano (22 ml) e [l,l’-Bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2Cl2 (0,237 g, 0,290 mmol). 'H-NMR (Ô ppm, CDCI3, 400 MHz): 7,48 (dd, J= 8,0,1,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 13,7,1,4 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 2,90 (s, 6H), 1,32 (s, 12H). Intermediário 61: 2 4-(2-flúor-4-(4.4.5,5-tetrametil-l ,3.2-dioxaborolan-2- il)fenil)morfolina: O composto título foi obtido como um sólido quase branco (2,00 g, 91%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 12 de 4-(4- bromo-2-fluorfenil)morfolina (1,90 g, 7,30 mmol; para preparação, ver Bioorganic Med. Chem.Lett,2006, 16, 176-180), acetato de potássio (1,43 g, 14,60 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,00 g, 8,03 mmol), dioxano (48 ml) e [l,l’-Bis (difenilfosfmo)ferroceno]dicloro paládioQiyCFhCh (0,290 g, 0,365 mmol). 1 H-NMR. (δ ppm, CDCh, 400 MHz): 7,51 (dd, J = 7,9,1,3 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 13,5,1,3 Hz, 1H), 6,92 (t,J=8,3 Hz, 1H), 3,87 (t, .7=4,7 Hz, 4H), 3,14 (t, J= 4,7 Hz, 1H), 1,32 (s, 12H). Intermediário 62: l-(4-bromo-2-fluorfenil)-4-metilpiperazina: O composto título foi obtido como um liquido marrom (1,20 g, 31%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 51 de 3-llúor-4-(4-metilpiperazin-l-il)anilina (3,00 g, 14,31 mmol; para preparação, ver Synth. Commun. 2010, 40, 789-798), 48% ácido bromídrico (35 ml), nitrito de sódio (2,96 g, 42,95 mmol), água (40 ml) e brometo de cobre(l) (3,00 g, 21,47 mmol) que foi usado como tal na etapa seguinte. Intermediário 63: l-(2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-4- metilpiperazina: O composto título foi obtido como um líquido marrom (0,450 g, 24%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 12 a partir do intermediário 62 (1,20 g, 4,38 mmol), acetato de potássio (0,86 g, 8,77 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,22 g, 4,82 mmol), dioxano (30 ml) e [l,l’-Bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládioOO.CHjCh (0,179 g, 0,219 mmol). 'H-NMR (δ ppm, CDCh, 400 MHz): 7,50 (dd, J= 8,0,1,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J= 13,4,1,3 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,23 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,77 (t, J = 4,5 Hz, 4H),2,42 (s, 3H), 1,32 (s, 12H). Intermediário 64: 2-(l-metoxipropilidene)malononitrila: A malononitrila (2,24 g, 33,90 mmol), trimetilortopropionato (5,0 g, 37,26 mmol) foi adicionado e aquecido em refluxo por 3h. A mistura de reação foi concentrada, extinta com água, extraída com acetato de etila, seca em sulfato de sódio e concentrada para gerar o composto título como sólido marrom (4,3 g, 93%) que foi usado na etapa seguinte. Intermediário 65: 5-amino-3-etil-l H-pirazol-4-carbonitrila: A uma solução de intermediário 64 (4,30 g, 31,58 mmol) em etanol (15 ml), hidrazina hidratada (2,37 g, 47,37 mmol) foi adicionado e refluxada por 12h. A massa de reação foi concentrada em pressão reduzida e ao resíduo gelo foi adicionado e o precipitado formado foi filtrado e seco em vácuo para gerar o composto título como sólido quase branco (2,0 g, 47%). *H- NMR (δ ppm, DMSO-dc, 400 MHz): 11,61 (s, 1H), 5,85 (s, 2H), 2,52 (q, J= 7,9 Hz, 2H), 1,16 (t,J = 7,6 Hz, 3H). Intermediário 66: 3-etil-l H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina: Ao intermediário 65 (1,00 g, 7,34 mmol), formamida (8,2 ml) foi adicionada e aquecida a 130°C por 12h. A massa de reação foi extinta com água e o sólido formado foi filtrado, seco cm vácuo para gerar o composto título como sólido quase branco (0,600 g, 50%). 'H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 12,90 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,09 (s, 2H), 2,95 (q, J= 7,4 Hz, 2H), 1,22 (t,J=7,5 Hz, 3H). Intermediário 67: 3-(benzo[b]tiofeno-2-il)-l H-pirazolo[3.4-d]pirimidin-4-amina: O composto título foi obtido como um sólido marrom claro (0,600 g, 30%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 13 de ácido benzotiofeno- 2borínico (2,00 g, 11,23 mmol), 3-iodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1,95 g, 7,49 mmol), 1,2-dimetoxietano (20 ml), água (10 ml) carbonato de sódio (2,30 g, 22,47 mmol) e [l,l’-Bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2C12 (1,20 g, 1,49 mmol) em forno de micro-ondas (potência do micro-ondas= 100W, temperatura = 100 °C) por lh que é usado na etapa seguinte. Intermediário 68: 2-(morfolino(propi!tio)metileno)malononitrila: A uma solução 2-(bis(propiltio)metileno)malononitrila (1,00 g, 4,41 mmol; para preparação, ver J.Med.Chem,2003, 46, 1229-1241) em etanol (10 ml), morfolina (0,384 g, 4,41 mmol) foi adicionada e refluxada por 4h. A massa de reação foi extinta com água, extraída com acetato de etila, seca em sulfato de sódio e concentrada para gerar o composto título como líquido marrom (0.810 g, 77%) que é usado na etapa seguinte. Intermediário 69: 5-amino-3-morfolino-lH-pirazol-4-carbonitrila: A uma solução de intermediário 68 (0,800 g, 3,37 mmol) em etanol (8 ml), hidrazina hidratada (0,32 ml, 6,75 mmol) foi adicionado agitado em temperatura ambiente por 4h.. A massa de reação foi concentrada e extinta com água, extraída com acetato de etila, seca em sulfato de sódio e concentrada para gerar o composto título como sólido marrom (0,450 g, 69%) ‘H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11,05 (s, 1H), 6,18 (s, 2H), 3,66 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,11 (t, J=4,7 Hz, 4H). Intermediário 70: 3-morfolino-lH-pirazolo[3,4-dJpirimidin-4-amina: Ao intermediário 69 (0,450 g, 2,32 mmol), formamida (4 ml) foi adicionada e aquecida a 130°C por 12h. A massa de reação foi extinta com água, extraída com acetato de etila, seca em sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com metanol: acetato de etila para gerar o composto título como sólido quase branco (0,200 g, 39%). ’H-NMR (δ ppm, DMSO-dô, 400 MHz): 12,56 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 6,86 (s, 2H), 3,79 (t, J= 4,5 Hz, 4H), 3,07 (t, J= 4,6 Hz, 4H). Intermediário 71: 2-((dimetilamino)(propiltio)metileno)malononitrila: O composto título foi obtido como um líquido manom (0,830 g, 96%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 68 de 2- (bis(propiltio)metileno)malononitrila (1,00 g, 4,41 mmol) em etanol (10 ml), dimetilamina cloridrato (0,360 g, 4,41 mmol) e trietilamina (0,446 g, 4,41 mmol) que foi usado como tal na etapa seguinte. Intermediário 72: 5-amino-3-(dimetilamino)-lH-pirazol-4-carbonitrila: O composto título foi obtido como um sólido marrom (0,510 g, 71%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 69 a partir do intermediário 71 (0,930 g, 4,76 mmol),etanol (10 ml) e hidrazina hidratada (0,46 ml, 9,52 mmol) que foi usado como tal na etapa seguinte. Intermediário 73: N3,N3-dimetil-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidine-3,4-diamina: O composto título foi obtido como um sólido marrom (0,280 g, 47%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 70 a partir do intermediário 72 (0,510 g, 3,37 mmol) e formamida (5 ml). ’H-NMR (δ ppm, DMSO-dó, 400 MHz): 12,37 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 6,88 (s, 2H), 2,76 (s, 6H). Intermediário 74: 2-(piperidin-l-il(propiltio)metileno)malononitrila: O composto título foi obtido como um líquido marrom (0,840 g, 60%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 68 de 2-(bis(propiltio)metileno)malononitrila (1,00 g, 4,41 mmol) em etanol (10 ml), piperidina (0,376 g, 4,41 mmol). ’H-NMR (δ ppm, CDCh, 400 MHz): 3,79 (t, J= 5,0 Hz, 4H), 3,01 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 1,74 (m, 6H), 1,72 (m, 2H), 1,06 (t,J=7,3 Hz, 3H). Intermediário 75: 5-amino-3-(piperidin-l-il)-lH-pirazol-4-carbonitrila: O composto título foi obtido como um líquido marrom (0,500 g, 73%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 69 a partir do intermediário 74 (0,840 g, 3,56 mmol),etanol (10 ml) e hidrazina hidratada (0,40 ml, 8,27 mmol). ’H-NMR (δ ppm, DMSO-dé, 400 MHz): 10,92 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 3,12 (m, 4H), 1,53 (m, 6H). Intermediário 76: 3-(piperidin-l-il)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina: O composto título foi obtido como um sólido marrom (0,600 g, 95%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 70 a partir do intermediário 75 (0,550 g, 2,87 mmol) e formamida (5 ml). 'H-NMR (δ ppm, DMSO-dó, 400 MHz): 12,44 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 6,69 (s, 2H), 3,05 (t,J=5,l Hz, 4H), 1,69 (m,4H), 1,54 (m, 2H). Intermediário 77: 2-(propiltio(pirrolidin-l-il)metileno)malononitrila: O composto título foi obtido como um líquido marrom (0,950 g, 97%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 68 de 2-(bis(propiltio)metileno)malononitrila (1,00 g, 4,41 mmol) em etanol (10 ml), pirrolidine (0,314 g, 4,41 mmol) que foi usado como tal na etapa seguinte. Intermediário 78: 5-amino-3-(pirrolidin-l-il)-lH-pirazol-4-carbonitrila: O composto título foi obtido como um líquido marrom (0,640 g, 84%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 69 a partir do intermediário 77 (0,950 g, 4,29 mmol),etanol (10 ml) e hidrazina hidratada (0,42 ml, 8,58 mmol) que foi usado como tal na etapa seguinte. Intermediário 79: 3-(pirrolidin-1-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina: O composto título foi obtido como um sólido marrom (0,350 g, 29%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 70 a partir do intermediário 78 (0,640 g, 3,61 mmol) e formamida (6 ml). 'H-NMR (δ ppm, DMSO-dô, 400 MHz): 12,28 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 6,79 (s, 2H), 3,32 (t, J = 6,6 Hz, 4H), 1,89 (m, 4H). Intermediário 80: l-benzidril-3-(4-bromo-2-fluorfenoxi)azetidina: O composto título foi obtido como um líquido incolor (0,631 g, 30%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 47 de 4-bromo-2-fluorfenoI (1,00 g, 5,23 mmol) em THF (12 ml), l-benzidrilazctidin-3-ol (1,25 g, 5,23 mmol) e tris(4-metoxifenil)fosfino (2,70 g, 7,85 mmol) e diisopropilazodicarboxilato (1,60 ml, 7,85 mmol).). ’H-NMR (δ ppm, CDCh, 400 MHz): 7,42 (m, 4H), 7,29-7,17 (m, 7H), 7,11 (m, III), 6,59 (t, J ~ 8,8 Hz, 1H), 4,80 (quinteto, ./= 5,8 Hz, 1H), 4,43 (s, IH), 3,72 (dd, J = 6,1,2,0 Hz, 2H), 3,17 (dd, J= 5,7,1,9 Hz, 2H). Intermediário 81: l-benzidril-3-(2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenoxi)azetidina: O composto título foi obtido como um sólido quase branco (0,850 g, 76%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 12 a partir do intermediário 80 (1,00 g, 2,42 mmol), acetato de potássio (0,713 g, 7,27 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,738 g, 2,90 mmol) dioxano (10 ml) e [1,1’- Bis(difenilfosfmo)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2C12 (0,059 g, 0,072 mmol). 1 H-NMR (δ ppm, CDCb, 400 MHz): 7,49 (dd, J = 11,0,1,3 Hz, IH), 7,42 (m, 4H), 7,29 (m, 5H), 7,21 (m, 2H), 6,68 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,86 (quinteto, J = 5,9 Hz, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,74 (dd, J =6,1,1,9 Hz, 2H), 3,19 (dd, J =5,8,1,9 Hz, 2H), 1,31 (s, 12H). Intermediário 82: 3-(4-bromo-2-fluorfenoxi)oxetano: O composto título foi obtido como um sólido marrom (0,900 g, 54%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 47 de 4-bromo-2-fluorfenol (1,28 g, 6,74 mmol) em THF (6 ml), 3- hidroxioxetano (0,500 g, 6,74 mmol) e trifenilfosfino (2,65 g, 10,12 mmol) e diisopropilazodicarboxilato (1,99 ml, 10,12 mmol).). 'H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 7,28 (dd, J= 12,9,2,4 Hz, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,52 (t,J = 8,7 Hz, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,96 (dd, J = 8,0,7,0 Hz, 2H), 4,82 (dd, J= 6,3,5,3 Hz, 2H). Intermediário 83: 2-(3-flúor-4-(oxetan-3-iloxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2- dioxaborolano: O composto título foi obtido como um líquido marrom (0,800 g, 80%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 12 a partir do intermediário 82 (0,900 g, 3,64 mmol), acetato de potássio (1,00 g, 10,92 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,10 g, 4,37 mmol) dioxano (10 ml) e [1,1’- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládioQiyCHjClz (0,090 g, 0,109 mmol). 'H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 7,53 (dd,J= 11,8,1,4 Hz, 1H),): 7,47 (d, J =8,1 Hz, 1H), 6,58 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 5,27 (m, 1H), 4,98 (dd, J = 7,7,6,9 Hz, 2H), 4,83 (dd, J = 7,9,5,3 Hz, 2H), 1,32 (s, 12H). Intermediário 84: 3-(4-isopropoxi-3-mctilfenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- amina: O composto título foi obtido como um sólido amarelo pálido (0,143 g, 52 %) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 13 de ácido 4- isopropoxi-3-metilfenilborônico (0,241 g, 1,24 mmol), 3-iodo-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina (0,250 g, 0,957 mmol), DMF (1,5 ml), etanol (0,6 ml), água (0,6 ml), carbonato de sódio (0,304 g, 2,87 mmol) e tetrakis(trifenilfosfmo)paládio(0) (0,055 g, 0,047 mmol) em forno de micro-ondas (potência do micro-ondas= 100W, temperatura = 100 °C) por 3h. Massa: 284,1 (M++l). Intermediário 85: 2-isopropoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il)pirimidina: O composto título foi obtido como um líquido marrom (0,400 g, 65%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 12 de 5-bromo-2- isopropoxipirimidina (0,500 g, 2,30 mmol para preparação, ver Organic. Lett. 2010, 12, 4478-4481.), acetato de potássio (0,678 g, 6,91 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,702 g, 2,76 mmol) dioxano (5 ml) e [l,r-Bis(difenilfosfmo)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2C12 (0,056 g, 0,069 mmol). 'H-NMR (δ ppm, CDC13, 400 MHz): 8,77 (s, 2H), 5,35 (m, 1H), 1,39 (d, J =6,1 Hz, 6H), 1,33 (s, 12H). Intermediário 86: 3-(3-flúor-4-morfolinofenil)-l H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- amina: O composto título foi obtido como um sólido amarelo pálido (0,095 g, 20 %) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 13 a partir do intermediário 61 (0,393 g, 1,505 mmol), 3-iodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,700 g, 2,25 mmol), DMF (2,5 ml), etanol (1,5 ml), água (1,0 ml), carbonato de sódio (0,478 g, 4,51 mmol) e tetrakis(trifenilfosfmo)paládio(0) (0,087 g, 0,075 mmol) em forno de micro-ondas (potência do micro-ondas= 100W, temperatura = 100 °C) for 2h. Massa: 315,0 (M++l). Intermediário 87: 2-acetil-3-fluorfenil butirato: Piridina (7,2 ml) e cloreto de propionila (3,85 g, 41,65 mmol) foram adicionados à uma solução resfriada de intermediário 4 (5,00 g, 32,43 mmol) em diclorometano (750 ml), ácido butírico (2,85 g, 32,43 mmol), diciclohexilcarbodiimida (6,67 g, 32,43 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,79 g, 6,48 mmol) foram adicionados e agitados em temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi filtrada, lavada com diclorometano e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com acetato de etila: éter de petróleo para gerar o composto título como um líquido amarelo (2,80 g, 39%) que foi usado como tal na etapa seguinte. Intermediário 88: 5-flúor-2-propil-4H-cromen-4-ona: A uma solução de 87 (2,8 g, 12,55 mmol) em DMSO (15 ml) resfriada à 0°C, hidreto de sódio (0,301 g, 12,55 mmol) foi adicionado mantido na mesma temperatura por lh. A mistura foi aquecida até RT e agitado por 12h. A reação foi extinta pela adição de 2N HC1 e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, seca em sulfato de sódio e os solventes removidos. O produto bruto foi dissolvido em dioxano (6 ml) e ácido sulfúrico (8 ml) foi adicionado e aquecido a 100°C por 12h. Solução de bicarbonato de sódio aquoso foi adicionada à mistura e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, seca em sulfato de sódio e concentrada em pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com acetato de etila: éter de petróleo para gerar o composto título como líquido amarelo (1,6 g, 62%) que foi usado como tal na etapa seguinte. Intermediário 89: 3-bromo-5-flúor-2-propil-4H-cromen-4-ona: A uma solução de intermediário 88 (1,50 g, 7,27 mmol) em DMF (9 ml), N-bromosuccinimida (1,29 g, 7,27 mmol) foi adicionado cm RT. Após 12h, a mistura de reação foi extinta com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, seca em sulfato de sódio e o solvente foi removido para gerar o composto título como sólido quase branco (1,60 g, 77 %) que foi usado como tal na etapa seguinte. Intermediário 90: 5-flúor-3-fenil-2-propil-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como um sólido quase branco (1,10 g, 69%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 21 a partir do intermediário 89 (1,60 g, 5,61 mmol), ácido fenilborônico (1,09 g, 8,97 mmol), dioxano (18 ml), carbonato de potássio (2,32 g, 16,83 mmol), água (5 ml) e tetrakis(trifenilfosfmo)paládio(0) (0,388 g, 0,336 mmol). Massa: 283,4 (M+ +1). Intermediário 91: 2-(l-bromopropil)-5-flúor-3-fenil-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como um sólido quase branco (1,3 g, 925%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 22 a partir do intermediário 90 (1,10 g, 3,89 mmol), tetracloreto de carbono (22 ml) N-bromosuccinimida (0,69 g, 3,89 mmol) e azobisisobutironitrila (42 mg). Massa: 362,8 (M+ +1). Intermediário 92: 2-(l-(5-flúor-4-oxo-3-fenil-4H-cromen-2-il)propil)isoindolina- 1,3-diona: A uma solução de ftalimida de potássio (0,97 g, 5,23 mmol) em DMF (10 ml), intermediário 91 (2,0 g, 3,49 mmol) foi adicionado e agitado por 12h. A mistura dc reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada em pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com acetato de etila: éter de petróleo para gerar o composto título como um sólido quase branco (1,0 g, 67%). Massa: 428,1 (M+ +1). Intermediário 93: 2-(l-aminopropil)-5-flúor-3-fenil-4H-cromen-4-ona: A uma solução de intermediário 92 (0,50 g, 1,16 mmol) em metanol (5 ml), hidrazina hidratada (0,087 g, 1,75 mmol) foi adicionado e refluxada por 3h. A massa de reação resfriada, filtrada e lavada com clorofórmio e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com diclorometano: metanol para gerar o composto titulo como um sólido quase branco (0,34 g, 98%). Massa: 297,1 (M+). Intermediário 94: N-(4-bromo-2-fluorfenil)isobutiramida: A uma solução de 4- bromo-2-fluoranilina (2,0g, 10,51 mmol) em diclorometano (20 ml) resfriada à 0°C, trietilamina (2,90 ml, 21,02) foi adicionado seguido por cloreto de isobutiril (1,20 ml, 12,61 mol). Após agitação em temperatura ambiente por 8h, a mistura de reação foi extinta com água, extraída com diclorometano, seca em sulfato de sódio e concentrada para gerar o composto título como um sólido quase branco (2,60g, 96%). 'H-NMR (δ ppm, CDCh, 400 MHz): 8,29 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (br s, 1H), 7,27 (m, 2H), 2,59 (quinteto, J =6,9 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Intermediário 95: N-(2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)isobutiramida: O composto título foi obtido como um sólido quase branco (0,900 g, 77%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 12 a partir do intermediário 94 (1,00 g, 3,84 mmol), acetato de potássio (0,750 g, 7,68 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,07 g, 4,22 mmol) dioxano (15 ml) e [1,1’- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2C12 (0,62 g, 0,768 mmol) que foi usado como tal na etapa seguinte. Intermediário 96: N-(4-bromo-2-fluorfenil)acetamida: A uma solução de 4- bromo-2-fluoranilina (2,0g, 10,51 mmol) em diclorometano (20 ml) resfriada à 0°C, trietilamina (2,90 ml, 21,02) foi adicionado seguido por cloreto de acetila (0,90 ml, 12,61 mol). Após agitação em temperatura ambiente por 8h, a mistura de reação foi extinta com água, extraída com diclorometano, seca cm sulfato de sódio e concentrada para gerar o composto título como um sólido quase branco (2,60g, 99%) que foi usado como tal na etapa seguinte. Intermediário 97: N-(2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)acetamida: O composto título foi obtido como um sólido quase branco (0,800 g, 67%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 12 a partir do intermediário 96 (1,00 g, 4,30 mmol), acetato de potássio (0,840 g, 8,61 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,20 g, 4,74 mmol) dioxano (15 ml) e [1,1’- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2C12 (0,70 g, 0,861 mmol) que foi usado como tal na etapa seguinte. Intermediário 98: 3-iodo-N,N-dimetil-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina: A uma solução de N,N-dimctil-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,500 g, 3,06 mmol para preparação, ver J.Amer. Chem. Soc. 1956, 784-790.) em DMF (4 ml), N- lodosuccinimida (1,00g, 4,59 mmol) foi adicionado e agitado a 80°C for 22h. A mistura dc reação foi extinta com água, extraída com acetato de etila, seca em sulfato de sódio e concentrada para gerar o composto título como um sólido marrom (0,460 g, 46%) que foi usado como tal na etapa seguinte. Intermediário 99: 3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-N,N-dimetil-l H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina: O composto título foi obtido como um sólido marrom claro (0,220 g, 50%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 13 a partir do intermediário 12 (0,581 g, 2,07 mmol), intermediário 98 (0,400 g, 1,38 mmol), DMF (3 ml), etanol (1,5 ml), água (1,5 ml) carbonato de sódio (0,440 g, 4,15 mmol) e tetrakis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,080 g, 0,069 mmol). Massa: 316,3 (M* + l). intermediário 100: 3-iodo-N-metil-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina: A uma solução de N-metil-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1,10 g, 7,37 mmol, para preparação, ver J.Amer. Chem. Soc. 1956, 784-790) em DMF (8 ml), N-Iodosuccinimida (2,48 g, 11,06 mmol) foi adicionado e agitado a 80°C por 12h.A mistura de reação foi extinta com água, extraída com acetato de etila, seca em sulfato de sódio e concentrada para gerar o composto título como um sólido marrom (0,970 g, 48%). Massa: 275,9 (M++l). I ntermediário 101: 5-flúor-3-(3-fluorfenil)-2-( 1 -(3-iodo-4-(metilamino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como um sólido marrom claro (0,230 g, 32%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 34 a partir do intermediário 22 (0,650 g, 1,78 mmol), intermediário 100 (0,350 g, 1,27 mmol), DMF (3 ml) e carbonato de potássio (0,175 g, 1,27 mmol). Massa: 560,1 (M++l). Intermediário 102: 4-(lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)morfolina: A uma solução de 4-cloro-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina (2,00 g, 12,97 mmol) em dioxano (20 ml), morfolina 5,65 g, 64,86 mmol) foi adicionado e refluxada por 2h. A mistura de reação foi extinta com água, filtrada e seca em vácuo para gerar o composto título como um sólido marrom (2,40 g, 90%). 'H-NMR (δ ppm, CDClj, 400 MHz): 12,49 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 3,95 (t, J= 4,6 Hz, 4H), 3,83 (t, J= 5,2 Hz, 4H). Intermediário 103: 4-(3-iodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)morfolina: A uma solução de intermediário 102 (1,50 g, 7,31 mmol) em DMF (12 ml), N-lodosuccinimida (2,46 g, 10,97 mmol) foi adicionado e agitado a 80°C for 22h. A mistura dc reação foi extinta com água, filtrada, lavada com éter de petróleo e seca em vácuo para gerar o composto título como um sólido marrom (1,90 g, 79%). 'H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 14,06 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 3,78 (t, J= 5,0 Hz, 4H), 3,73 (t, J= 5,0 Hz, 4H). Intermediário 104: 4-(3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-il)morfolina: O composto título foi obtido como um sólido marrom claro (0,180 g, 33%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 13 a partir do intermediário 12 (0,634 g, 2,26 mmol), intermediário 103 (0,500 g, 1,51 mmol), DMF (4 ml), etanol (2,0 ml), água (2,0 ml) carbonato de sódio (0,480 g, 4,53 mmol) e tetrakis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,087 g, 0,075 mmol). Massa: 357,38 (M++l). Intermediário 105: 5-flúor-3-(4-fluorfenil)-2-(l-(3-iodo-4-morfolino-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como um sólido marrom claro (0,350 g, 53%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 34 a partir do intermediário 31 (0,734 g, 2,11 mmol), intermediário 103 (0,350 g, 1,05 mmol), DMF (4 ml) e carbonato de césio (0,343 g, 1,05 mmol). Massa: 616,2 (M++l). Intermediário 106: 5-flúor-3-(3-fluorfenil)-2-(l-(3-iodo-4-morfolino-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como um sólido quase branco (0,400 g, 54%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 34 a partir do intermediário 22 (0,629 g, 1,81 mmol), intermediário 103 (0,400 g, 1,20 mmol), DMF (4 ml) e carbonato de potássio (0,167 g, 1,20 mmol). Massa: 616,2 (M++l). Intermediário 107: 2-(l-(4-amino-3-(4-(difluormetoxi)-3-fluorfenil)-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-3-bromo-5-flúor-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como um sólido marrom (0,650 g, 68%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 27 a partir do intermediário 39 (0,500 g, 1,69 mmol), carbonato de potássio (0,46 g, 3,38 mmol), DMF (10 ml) e intermediário 28 (0,82 g, 2,37 mmol) que foi usado como tal para a etapa seguinte. Intermediário 108: 2-( 1 -(4-amino-3-iodo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-5- flúor-3-fenil-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como um sólido marrom pálido (2,00 g, 64 %) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 34 a partir do intermediário 33 (2,10 g, 6.01 mmol), 3-iodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- amina (3,13 g, 12,02 mmol), DMF (8,4 ml) e carbonato de césio (3,91 g, 12,02 mmol) que foi usado como tal na etapa seguinte. Intermediário 109: 5-flúor-3-(4-fluorfenil)-2-(l-hidroxietil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como um sólido marrom pálido (3,50 g, 78 %) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 23 a partir do intermediário 31 (5,50 g, 15,01 mmol), DMSO (55 ml) e n-butanol (2,75 ml). Massa: 303,1 (M++l). Intermediário 110: 5-flúor-2-(l-hidroxietil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como um sólido marrom pálido (2,60 g, 60 %) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 23 a partir do intermediário 33 (5,30 g, 15,26 mmol), DMSO (40 ml) e n-butanol (2,20 ml). Massa: 284,8 (M+). Intermediário 111: 2-acetil-5-flúor-3-(4-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como um sólido amarelo pálido (2,20 g, 64 %) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 24 a partir do intermediário 109 (3,50 g, 11,54 mmol), DMSO (3,27 ml, 46,16 mmol), diclorometano (50 ml), cloreto de oxalila (1,99 ml, 23,08 mmol) e trietilamina (7 ml) que foi usado como tal na etapa seguinte. Intermediário 112: 2-acetil-5-flúor-3-fenil-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como um sólido amarelo pálido (1,80 g, 63 %) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 24 a partir do intermediário 110 (2,50 g, 8,76 mmol), DMSO (2,48 ml, 35,05 mmol), diclorometano (42 ml), cloreto de oxalila (1,51 ml, 17,52 mmol) e trietilamina (5,5 ml) que foi usado como tal na etapa seguinte. Intermediário 113: (R)/(S)-5-flúor-3-(4-fluorfenil)-2-(l-hidroxietil)-4H-cromen-4- ona: A uma solução de intermediário 111 (0,568 g, 1,89 mmol) em DMF (4 ml) sob purgação de nitrogênio, ácido fórmico: trietilamina 5: 2 azeotrope (1 ml) foi adicionado seguido por [(S,S)tethTsDpcnRuCl] (3 mg). A mistura de reação foi aquecida em 80°C por l,5h em purgação de nitrogênio contínuo. A mistura de reação foi extinta com água, extraída com acetato de etila, seca em sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com acetato de etila: éter de petróleo para gerar o composto título como um sólido quase branco (0420 g, 74%). Excesso enantiomérico: 74%, enriquecido no isômero eluindo tardio (tempo de retenção: 9,24 min. como determinado por HPLC em uma coluna chiralpak AD-H. Intermediário 114: (R)/(S)-5-flúor-3-(4-fluorfenil)-2-(l-hidroxietil)-4H-cromen-4- ona: A uma solução de intermediário 111 (0,568 g, 1,89 mmol) em DMF (4 ml) sob purgação de nitrogênio, ácido fórmico: trietilamina 5: 2 azeotrope (1 ml) foi adicionado seguido por [(R,R)tethTsDpenRuCl] (3 mg). A mistura de reação foi aquecida em 80°C por 1,5h em purgação de nitrogênio contínuo. A mistura de reação foi extinta com água, extraída com acetato de etila, seca em sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com acetato de etila: éter de petróleo para gerar o composto título como um sólido quase branco (0430 g, 75%). Excesso enantiomérico: 74%, enriquecido no isômero eluindo rápido (tempo de retenção: 7,75 min. como determinado por HPLC em uma coluna chiralpak AD-H. Intermediário 115: (R)/(S)- 5-flúor-2-(l-hidroxietil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona: A uma solução de intermediário 112 (0,568 g, 1,89 mmol) em DMF (4 ml) sob purgação de nitrogênio, ácido fórmico: trietilamina 5: 2 azeotrope (1 ml) foi adicionado seguido por [(S,S)tethTsDpenRuCl] (3 mg). A mistura de reação foi aquecida em 80°C por l,5h em purgação de nitrogênio contínuo. A mistura de reação foi extinta com água, extraída com acetato de etila, seca em sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com acetato de etila: éter de petróleo para gerar o composto título como um sólido quase branco (0,380 g, 66%). Excesso enanliomérico: 64%, enriquecido no isômero eluindo tardio (tempo de retenção: 8,85 min. como determinado por HPLC em uma coluna chiralpak AD-H. Intermediário 116: (R)/(S)- 5-flúor-2-(l-hidroxietil)-3-fenil-4H-cromen-4-ona: A uma solução de intermediário 112 (0,568 g, 1,89 mmol) em DMF (4 ml) sob purgação de nitrogênio, ácido fórmico: trietilamina 5: 2 azeotrope (1 ml) foi adicionado seguido por [(R,R)tethTsDpenRuCl] (3 mg). A mistura de reação foi aquecida em 80°C por 1,5h em purgação de nitrogênio contínuo. A mistura de reação foi extinta com água, extraída com acetato de etila, seca em sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com acetato de etila: éter de petróleo para gerar o composto título como um sólido quase branco (0,410 g, 72%). Excesso enantiomérico: 64%, enriquecido no isômero eluindo rápido (tempo de retenção: 7,43 min. como determinado por 11PLC em uma coluna chiralpak AD-H. Intermediário 117: 3-(3-flúor-4-morfolinofenil)-N,N-dimetil-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina: O composto título foi obtido como um sólido marrom pálido (0,340 g, 36 %) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 13 a partir do intermediário 61 (1,27 g, 4,15 mmol), intermediário 98 (0,800 g, 2,76 mmol), DMF (6 ml), etanol (3 ml), água (3 ml), carbonato de sódio (0,880 g, 8,30 mmol) e tetrakis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,160 g, 0,138 mmol) em forno de micro-ondas (potência do micro-ondas= 100W, temperatura = 100 °C) por 2h. Massa: 343,1 (M++1). Intermediário 118: 3-(3-flúor-4-morfolinofenil)-N-metil-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina: O composto título foi obtido como um sólido quase branco (0,350 g, 29 %) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 13 a partir do intermediário 61 (1,67 g, 5,45 mmol), intermediário 100 (1,00 g, 3,63 mmol), DMF (7 ml), etanol (3,5 ml), água (3,5 ml), carbonato de sódio (1,15 g, 10,89 mmol) e tetrakis(trifenilfosfíno)paládio(0) (0,209 g, 0,181 mmol) em forno de micro-ondas (potência do micro-ondas= 100W, temperatura = 100 °C) for 2h. Massa: 329,2 (M++1). Intermediário 119: 3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-N-metil-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina: O composto título foi obtido como um sólido marrom (0,205 g, 19 %) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 13 a partir do intermediário 12 (1,52 g, 5,45 mmol), intermediário 100 (1,00 g, 3,63 mmol), DMF (7 ml), etanol (3,5 ml), água (3,5 ml), carbonato de sódio (1,15 g, 10,89 mmol) e tetrakis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,209 g, 0,181 mmol) em forno de micro-ondas (potência do micro-ondas= 100W. temperatura = 100 °C) for 2h. Massa: 301,9 (M+). Intermediário 120: 4-(2-chloro-4-nitrofenil)morfolina: O composto título foi obtido como um líquido amarelo (6,70 g, 53%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 53 de 3,4-dicloro-nitrobenzeno (10,00 g, 52,08 mmol) em acetato de etila (83 ml) e trietilamina (7,99 ml) e morfolina (4,99 g, 57,29 mmol). ‘H-NMR (δ ppm, CDCh, 400 MHz): δ 8,25 (d, J =2,6 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,5,2,6 Hz, 1H), 7,05 (d, «7=8,9 Hz, 1H), 3,90 (t, J =4,5 Hz, 1H), 3,22 (t, «7=4,6 Hz, 1H). Intermediário 121: 3-cloro-4-morfolinoanilina: A uma solução de intermediário 120 (6,00 g, 24,72 mmol) em etanol (60 ml) e água (30 ml), ferro (6,89 g, 123,60 mmol) e cloreto de amónio (2,64 g, 49,44 mmol) foram adicionados e refluxados por 3h. A mistura de reação foi filtrada por celite, lavada com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada em pressão reduzida para gerar o composto título obtido como um sólido marrom (5,50 g) que foi usado sem purificação na etapa seguinte. Intermediário 122: 4-(4-bromo-2-clorofenil)morfolina: O composto título foi obtido como um líquido marrom (5,20 g, 72%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 51 a partir do intermediário 121 (5,50 g, 25,85 mmol), 48% ácido bromídrico (64 ml), nitrito de sódio (5,35 g, 77,57 mmol), água (73 ml) e brometo de cobre(I) (5,56 g, 38,78 mmol) que foi usado sem purificação na etapa seguinte. Intermediário 123: 4-(2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)morfolina: O composto título foi obtido como um líquido incolor (2,00 g, 89%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 12 a partir do intermediário 122 (2,00 g, 7,23 mmol), acetato de potássio (1,41 g, 14,46 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,01 g, 7,95 mmol), dioxano (15 ml) e [l,l’-Bis (difenilfosfino)ferroccno]dicloro paládio(II).CH2C12 (0,290 g, 0,360 mmol). 1 H-NMR (δ ppm, CDCh, 400 MHz): 7,80 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,0,1,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,89 (t,J=4,4 Hz, 4H), 3,12 (t, J= 4,5 Hz, 4H), 1,33 (s, 12H). Intermediário 124: 4-bromo-2-cloro-l-isopropoxibenzeno: O composto título foi obtido como um líquido incolor (5,60 g, 93%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 47 de 4-bromo-2-clorofenol (5,00 g, 24,10 mmol) em THF (50 ml), isopropanol (1,85 ml, 24,10 mmol), trifenilfosfmo (9,48 g, 36,51 mmol) e diisopropilazodicarboxilato (7,10 ml, 36,51 mmol) que foi usado como tal na etapa seguinte. Intermediário 125: 2-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolano: O composto título foi obtido como um líquido amarelo (6,50 g, 99%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 12 a partir do intermediário 124 (6,00 g, 24,04 mmol), acetato de potássio (4,71 g, 48,08 mmol), bis(pinacolato)diboro (6,71 g, 26,44 mmol) dioxano (95 ml) e [1,1’- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2Ch (0,980 g, 12,02 mmol). 'H-NMR (δ ppm, CDCh, 400 MHz): δ 7,79 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,2,1,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 4,64 (quinteto, J= 6,1 Hz, 1H), 1,38 (d, J= 6,1 Hz, 6H), 1,25 (s, 12H). Intermediário 126: 6-bromo-2-metilbenzo[d]oxazol: À 2-amino-5-bromofenol (l,00g, 5,32 mmol), ácido acético ((0,006 ml) e trietilortoacetato (1,75 ml, 9,58 mmol) foram adicionados e refluxados por 30 min. A mistura de reação foi extinta com água, extraída com acetato dc etila, seca em sulfato de sódio c concentrada. O produto bruto foi cromatografado em coluna com acetato de etila: éter de petróleo para gerar o composto título como um sólido laranja ((0,756 g, 65%). ’H-NMR (δ ppm, CDCh, 400 MHz): δ 7,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,4,1,7 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H). Intermediário 127: 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il)benzo[d]oxazol: O composto título foi obtido como um sólido laranja (0,965 g, 88%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 12 a partir do intermediário 126 (0,900 g, 4,24 mmol), acetato de potássio (0,833 g, 8,48 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,18 g, 4,66 mmol) dioxano (10 ml) e [1,1’- Bis(difenilfosfmo)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2Ch (0,173 g, 0,212 mmol). 'H-NMR (δ ppm, CDCh, 400 MHz): δ 7,90(s, 1H), 7,76 (dd, J= 7,8, 0,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,36 (s, 12H). Intermediário 128: 6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)isoindolin-l-ona: O composto título foi obtido como um sólido quase branco (0,850 g, 39%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 12 de 6-bromoisoindolin-l-ona (1,00 g, 4,71 mmol para preparação, ver J. Pharm. Science & Technol. 2010,2, 380-390.), acetato de potássio (1,60 g, 16,50 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,30 g, 5,18 mmol) dioxano (18 ml) e [l,l’-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2C12 (0,190 g, 0,235 mmol). ‘H-NMR (δ ppm, CDC13,400 MHz): δ 8,36 (s, 1H), 8,00 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 1,35 (s, 12H). Intermediário 129: 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)isoindolin-l-ona: O composto título foi obtido como um sólido quase branco (0,410 g, 84%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 12 de 5-bromoisoindolin-l-ona (0,400 g, 1,88 mmol), acetato de potássio (0,645 g, 6,58 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,520 g, 2,07 mmol) dioxano (7 ml) e [l,r-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2Cl2 (0,076 g, 0,094 mmol). 1H-NMR (δ ppm, CDC13. 400 MHz): δ 7,93 (m, 2H), 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 1H), 4,45 (s, 2H), 1,36 (s, 12H). Intermediário 130: l-(2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)etanona: O composto título foi obtido como um líquido incolor (1,50 g, 82%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 12 de l-(4-bromo-2- fluorfenil)etanona (1,50 g, 6,91 mmol), acetato de potássio (1,35 g, 13,82 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,92 g, 7,60 mmol) dioxano (30 ml) e [1,1’- Bis(difenilfosfmo)ferrocenojdicloro paládio(II).CH2C12 (0,282 g, 0,345 mmol). 'H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 7,84 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,6,0,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 11,0 Hz, 1H),2,62 (d, J=4,8 Hz, 3H), 1,35 (s, 12H). Intermediário 131: 3-(3-cloro-4-morfolinofenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- amina: O composto título foi obtido como um sólido marrom pálido (0,250 g, 20 %) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 13 a partir do intermediário 123 (1,87 g, 5,74 mmol), 3-iodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1,00 g, 3,83 mmol), DMF (6,4 ml), etanol (2,1 ml), água (1,4 ml), carbonato de sódio (1,21 g, 11,49 mmol) e tetrakis(trifenilfosfmo)paládio(0) (0,220 g, 0,190 mmol) em forno de micro-ondas (potência do micro-ondas= 100W, temperatura = 100 °C) por lh. 1 H-NMR (δ ppm, DMSO-Dé, 400 MHz): 13,57 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,66 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,59 (dd, J= 8,2,1,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,79 (s, 2H), 3,77 (t, J = 4,3 Hz, 4H), 3,05 (t, J=4,3 Hz, 4H). Intermediário 132: N-(3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il)fcnil)metanosulfonamida: O composto título foi obtido como um sólido quase branco (1,00 g, 84%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 12 de N- (3-bromofenil)metanosulfonamida (1,00 g, 3,99 mmol), acetato de potássio (0,78 g, 7,98 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,11 g, 4,39 mmol) dioxano (10 ml) e [1,1’- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(Il).CH2C12 (0,162 g, 0,199 mmol). 'H-NMR (δ ppm, DMSO-DÔ, 400 MHz): 9,66 (s, 1H), 7,51 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 5,2,0,9 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 1,28 (s, 12H). Intermediário 133: 2-etil-5-flúor-3-(2-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como um sólido marrom (0,500 g, 47%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 21 a partir do intermediário 20 (1,00 g, 3,68 mmol), ácido 2-flúor fenilborônico (0,820 g, 5,90 mmol), dioxano (6 ml), carbonato de potássio (1,50 g, 11,04 mmol), água (1,0 ml) e tetrakis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,255 g, 0,220 mmol). Massa: 287,3 (M++l). Intermediário 134: 2-(l-bromoetil)-5-flúor-3-(2-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como um sólido marrom (0,510 g, 78%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 22 a partir do intermediário 133 (0,500 g, 1,74 mmol), tetracloreto de carbono (13 ml) N-bromosuccinimida (0,309 g, 1,74 mmol) e azobisisobutironitrila (30 mg) que foi usado como tal para a etapa seguinte. Intermediário 135: 5-flúor-3-(2-fluorfenil)-2-(l-hidroxietil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como um sólido marrom pálido (0,210 g, 50 %) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 23 a partir do intermediário 134 (0,500 g, 1,36 mmol), DMSO (5 ml) e n-butanol (1 ml). Massa: 302,8 (M+). Intermediário 136: 5-flúor-3-(3-fluorfenil)-2-propil-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como um sólido amarelo pálido (2,60 g, 69%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 21 a partir do intermediário 89 (2,80 g, 9,89 mmol), 3-fluorácido fenilborônico (2,20 g, 15,82 mmol), dioxano (18 ml), carbonato de potássio (4,10 g, 29,67 mmol), água (2.6 ml) e tetrakis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,685 g, 0,593 mmol) que foi usado como tal na etapa seguinte. Intermediário 137: 2-(l-bromopropil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como um sólido marrom (2,95 g, 89%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 22 a partir do intermediário 136 (2,60 g, 9,21 mmol), tetracloreto de carbono (25 ml) N-bromosuccinimida (1,64 g, 9,21 mmol) e azobisisobutironitrila (0,247 g) que foi usado como tal na etapa seguinte. Intermediário 138: 2-flúor-9-tritil-9H-purin-6-amina: A uma solução de 2-flúor- 9H-purin-6-amina (0,50 g, 3,26 mmol) em DMF (3 ml), piridina (0,5 ml) seguido por cloreto de tritil (1,00 g, 3,91 mmol). Após agitação em temperatura ambiente for 12, a massa de reação foi extinta com água, o precipitado formado foi filtrado, lavado com água e seco em vácuo para gerar o composto título como sólido quase branco (1,20 g, 93%) que foi usado como tal na etapa seguinte. Intermediário 139: N,N-Diboc-2-flúor-9-tritil-9H-purin-6-amina: A uma solução de intermediário 138 (1,10 g, 2,78 mmol) em THF (11 ml) resfriada à 0°C, boc-anidrido (1,40 ml, 6,12 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,034 g, 0,278 mmol) foram adicionados e agitado em temperatura ambiente por 15h. A massa de reação foi extinta com água, extraída com acetato de etila, seca em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo para gerar o composto título como sólido quase branco (1,60 g, 97%) que foi usado como tal na etapa seguinte. Intermediário 140: tert-butil 2-metoxi-9-tritil-9H-purin-6-ilcarbamato: A uma solução de intermediário 139 (1,50 g, 2,51 mmol) em metanol (6 ml), carbonato de potássio (0,34 g, 2,51 mmol) foi adicionado e aquecido a 90°C por 2h. A massa de reação foi concentrada extinta com água, extraída com acetato de etila, seca em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi cromatografado em coluna com acetato de etila: éter de petróleo para gerar o composto título como sólido quase branco (0,255 g g, 20%). ‘H-NMR (δ ppm, DMSO-DÔ, 400 MHz): 10,00 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,89 (m, 9H), 7,19 (m, 6H), 3,33 (s, 3H), 1,44 (s, 9H). Intermediário 141: (S)/(R)-l-(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil metanosulfonato: A uma solução resfriada de intermediário 23a (0,800 g, 2,63 mmol) em diclorometano (16 ml) e trietilamina (1,10 ml, 7,91 mmol), cloreto de metanosulfonil (0,400 ml, 5,27 mmol) foi adicionado agitado em temperatura ambiente por 2h. A massa de reação foi extinta com água, extraída com diclorometano, seca em sulfato de sódio e concentrada para gerar o composto título como sólido marrom (1,00 g, 100%) que foi usado como tal na etapa seguinte Intermediário 142: (S)/(R)-2-( 1 -azidoetil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4- ona: A uma solução de intermediário 141 (0,900 g, 2,36 mmol) em DMF (18 ml), azida sódica (0,306 g, 4,72 mmol) foi adicionado aquecido a 60°C. Após 2h, a massa de reação foi extinta com água, extraída com diclorometano, seca em sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi cromatografado em coluna com acetato de etila: éter de petróleo para gerar o composto título como líquido marrom (0,650 g, 84%) que foi usado como tal na etapa seguinte. Intermediário 143: (S)/(R)- 2 2-(l-aminoetil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-croinen- 4-ona: A uma solução de intermediário 142 (0,600 g, 1,82 mmol) em THF (2,4 ml) e água (1,2 ml), trifenilfosfino (0,455 g, 1,73 mmol) foi adicionado agitado em temperatura ambiente por 14h. A massa de reação foi extinta com água, extraída com acetato de etila, seca em sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi cromatografado em coluna com metanol: diclorometano para gerar o composto título como líquido marrom (0,300 g, 55%) que foi usado como tal na etapa seguinte. Intermediário 144: 2-metoxi-6-metilbenzaldeído oxima: À 2-metoxi-6- metilbenzaldeído (11,0 g, 73,25 mmol) em trietilamina (132 ml), hidroxilamina cloridrato (6,10 g, 69,49 mmol) foi adicionado e aquecido a 80°C. Após 3h, a massa de reação foi concentrada, extinta com água, extraída com acetato de etila, seca em sulfato de sódio e concentrada para gerar o composto título como sólido quase branco (7,50 g, 62%). ’H- NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 8,54 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,24 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,46 (s, 3H). Intermediário 145: 2-metoxi-6-metilbenzonitrila: Ao intermediário 144 (7,50 g, 45,41 mmol) em diclorometano (55 ml), N,N’-dicarbonil diimidazol (8,09 g, 49,95 mmol) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente por 15h. A massa de reação foi extinta com água, extraída com diclorometano, seca em sulfato de sódio e concentrada para gerar o composto título como sólido marrom (5,0 g, 75%). 1 H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 7,41 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). Intermediário 146: l-(2-metoxi-6-metilfenil)-2-feniletanona: Ao intermediário 145 (5,0 g, 34,03 mmol) em THF (50 ml), cloreto de benzi Imagnésio (34 ml, 2M em THF, 68,02 mmol) foi adicionado a 0°C por 30 min. e aquecido em refluxo por 15 h. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, 2N HC1 (200 ml) foi adicionado e novamente refluxada por 4h. A mistura de reação foi resfriada e extraída com acetato de etila, seca em sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi cromatografado em coluna com acetato de etila: éter de petróleo para gerar o composto título como líquido marrom (3,7 g, 45%). 1 H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 7,30-7,18 (m, 6H), 6,76 (m, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,02 (s, 3H). Intermediário 147: l-(2-hidroxi-6-metilfenil)-2-feniletanona: Ao intermediário 146 (2,0 g, 8,31 mmol) em diclorometano (20 ml) a -78°C, tribrometo de boro (2,84 ml, 1M em diclorometano, 16,64 mmol) foi adicionado lentamente e mantido por 4h. A massa de reação foi extinta a -78°C usando 2N HCI (50 ml), extraída com acetato de etila, seca em sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi cromatografado em coluna com acetato de etila: éter de petróleo para gerar para gerar o composto título como sólido quase branco (1,20 g, 64%). 'H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 11,18 (s, 1H), 7,37-7,27 (m, 4H), 7,19 (m, 2H), 6,84 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J=7,5 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 2,62 (s, 3H). Intermediário 148: 2-(l-(benziloxi)etil)-5-metil-3-fenil-4H-cromen-4-ona: Ao intermediário 147 (0,400 g, 1,76 mmol) em diclorometano (4 ml), ácido R(+)- benziloxipropiônico (0,382 g, 2,12 mmol) e HATU (2,01 g, 5,30 mmol) foram adicionados seguido por trietilamina (2,6 ml, 19,08 mmol). Após 20h em temperatura ambiente, a mistura de reação foi extinta com água, extraída com acetato de etila, seca em sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi cromatografado em coluna com acetato de etila: éter de petróleo para gerar para gerar 0 composto título como sólido quase branco (0,080 g, 12%). 'H-NMR (δ ppm, CDCh, 400 MHz): 7,55 (t, J = 8,1 Hz, HI), 7,43-7,13 (m, 1211), 4,47 (m, 2H), 4,30 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,84 (s, 3H), 21,54(d, J = 6,5 Hz, 3H). Intermediário 149: 2-(l-hidroxietil)-5-metil-3-fenil-4H-cromen-4-ona: Ao intermediário 148 (0,140 g, 0,377 mmol) em diclorometano (2,0 ml) a -78°C, tribrometo de boro (0,12 ml, 1M em diclorometano, 0,755 mmol) foi adicionado lentamente e mantido por 4h. A massa de reação foi extinta a -78°C usando 2N HCI (50 ml), extraída com acetato de etila, seca em sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi cromatografado em coluna com acetato de etila: éter de petróleo para gerar para gerar o composto título como líquido amarelo-pálido (0,100 g, 95%) que foi usado como tal na etapa seguinte. Intermediário 150: 3-bromo-5-flúor-2-(l-hidroxietil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como um sólido marrom pálido (1,90 g, 61 %) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 23 a partir do intermediário 28 (3,90 g, 11,14 mmol), DMSO (40 ml) e n-butanol (3,0 ml) que foi usado como tal na etapa seguinte. Intermediário 151: 2-acetil-3-bromo-5-flúor-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como um sólido amarelo pálido (0,80 g, 80 %) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 24 a partir do intermediário 150 (1,00 g, 3,48 mmol), DMSO (0,98 ml, 13,92 mmol), diclorometano (104 ml), cloreto de oxalila (0,59 ml, 6,96 mmol) e trietilamina (2 ml). ‘H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 7,73 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,36 (td, J =8,6,0,9 Hz, 1H), 7,18 (m,lH), 2,70 (s,3H). Intermediário 152: 2-acetil-5-flúor-3-o-tolil-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como um sólido marrom pálido (0,165 g, 32%) usando um procedimento semelhante ao descrito para intermediário 21 a partir do intermediário 151 (0,500 g, 1,75 mmol), ácido 2-metil fenilborônico (0,382 g, 2,80 mmol), dioxano (11 ml), acetato de potássio (0,573 g, 3,33 mmol) e tetrakis(trifenilfosfmo)paládio(0) (0,162 g, 0,140 mmol) que foi usado como tal na etapa seguinte. Intermediário 153: (R)/(S)- 5-flúor-2-(l-hidroxietil)-3-o-tolil-4H-cromen-4-ona: A uma solução de intermediário 152 (0,155 g, 0,523 mmol) em DMF (2 ml) sob purgação de nitrogênio, ácido fórmico: trietilamina 5: 2 azeotrope (0,5 ml) foi adicionado seguido por [(S,S)tethTsDpenRuCl] (1 mg). A mistura de reação foi aquecida em 80°C por 1,5h em purgação de nitrogênio contínuo. A mistura de reação foi extinta com água, extraída com acetato de etila, seca em sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com acetato de etila: éter de petróleo para gerar o composto título como um sólido quase branco (0,090 g, 66%) que foi usado como tal na etapa seguinte. EXEMPLOS Exemplo 1 2-(6-Amino-9H-purin-9-il) metil)-3-(3-fIuorfenil)-5-metoxi- 4H-cromen-4-ona 2-(6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-3-(3-fluorfenil)-5-metoxi-4H-cromen-4-ona: A uma solução de adenina (0,030 g, 0,222 mmol) em DMF (2 ml), carbonato de potássio (0,061 g, 0,444 mmol) foi adicionado e agitado a RT por 10 min. À esta mistura intermediário 10 (0,120 g, 0,333 mmol) foi adicionado e agitado por 12h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada em pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com metanol: diclorometano para gerar 0 composto título como um sólido quase branco (0,028 g, 30 %). 'H-NMR (δ ppm, DMSO-DÓ, 400 MHz): 8,09 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,64 (t, J = 8’4 Hz, 1H), 7,46 (dd, J= 15,0, 6,7 Hz, 1H), 7,22-7,20 (m, 5H), 6,98 (d,J=8,3 Hz, 1H), 6,91 (d,J=8,5 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,81 (s,3H). 2-((4-Amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)πietil)-3-(3-fluorfenil)-5-nietoxi-4H-cromcn-4-ona 2-((4-Amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)metil)- 3-(3-fluorfenil)-5-inetoxi-4H-cromen-4-ona: A uma solução de Intermediário 13 (0,060 g, 0,220 mmol) em DMF (2 ml), carbonato de potássio (0,060 g, 0,440 mmol) foi adicionado e agitado a RT por 10 min. À esta mistura intermediário 9 (0,120 g, 0,330 mmoles) foi adicionado e agitado por 12h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada em pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com metanol: diclorometano para gerar o composto como um sólido amarelo pálido (O,O35g, 28%). MP: 145-148°C. 'H-NMR (Ô ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 8,37 (s, 1H), 7,51 (t,J=8,3 Hz, 1H), 7,42-7,29 (m, 3H), 7,18-7,09(m, 3H), 7,00 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,53(s, 2H), 5,47 (s, 2H), 4,66 (quinteto, J = 6,0 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H>, 1,41 (d,J=5,9 Hz, 6H). Exemplo 3 2-((4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-dJpirimidin-l- il)metil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-((4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)metil)- 5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: A uma solução de Intermediário 13 (0,100 g, 0,367 mmol) em DMF (2 ml), carbonato de potássio (0,101 g, 0,734 mmol) foi adicionado e agitado a RT por 10 min. À esta mistura intermediário 17 (0,173 g, 0,550 mmoles) foi adicionado e agitado por 12h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada em pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com metanol: diclorometano para gerar o composto título como um sólido marrom pálido (0,011 g, 5%). MP: 156-159°C. ’H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 8,20 (s, 1H), 8,79 (dd, J = 13,9,8,2 Hz, 1H), 7,63-7,53 (m, 4H), 7,40-7,22 (m, 5H), 7,15 (m, 2H), 5,47 (s, 2H), 4,71 (quinteto, J = 5,9 Hz, 1H), 1,32 (d, J = 5,9 Hz, 6H). Exemplo 4 2-((4-amino-3-(3-flúor-5-metoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)metil)- 5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-((4-amino-3-(3-flúor-5-metoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)metil)-5- flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: A uma solução de 3-(3-flúor-5-metoxifenil)-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,150 g, 0,578 mmol) em DMF (2 ml), carbonato de potássio (0,159 g, 1,15 mmol) foi adicionado e agitado a RT por 10 min. À esta mistura intermediário 17 (0,564 g, 1,78 mmoles) foi adicionado e agitado por 12h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada em pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com metanol: diclorometano para gerar o composto título como um sólido marrom pálido (0,200 g, 65%) que é usado como tal para a etapa seguinte. Exemplo 5 2-((4-amino-3-(3-flúor-5-hidroxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d|piriniidin-l-il)metil)- 5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-((4-amino-3-(3-flúor-5-hidroxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)metil)-5- flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromcn-4-ona: A uma solução exemplo 4(0,200 g, 0,377 mmol) em diclorometano (2 ml)at 0°C, tribrometo de boro (1M em diclorometano, 2ml) foi adicionado e aquecido até RT e agitado por 12h. A mistura de reação foi extinta pela adição de solução aquosa HCI e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada em pressão reduzida para gerar o composto título como um sólido marrom pálido (0,030 g, 15%). MP: 136-138°C. ‘H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 10,17 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,78 (dt, J = 14,2,8,3 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 12,0,7,3 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,38-7,23 (m, 3H), 7,14-7,07 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H). Exemplo 6 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)ctil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)- 5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: A uma solução de 13 (0,120 g, 0,440 mmol) em DMF (2 ml), carbonato de potássio (0,121 g, 0,881 mmol) foi adicionado e agitado a RT por 10 min. A esta mistura intermediário 22 (0,217 g, 0,661 mmoles) foi adicionado e agitado por 12h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada em pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com metanol: diclorometano para gerar o composto título como um sólido quase branco (0,120 g, 48%). MP: 228-230°C. *H- NMR (δ ppm, CDCh, 400 MHz): 8,23 (s, 1H), 7,62 (dt, J = 8,4,5,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 11,5,1,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,14 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,92 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,07 (q. J = 7,1 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,65 (quinteto, J = 6,1 Hz, 1H), 1,99 (d,J=7,l Hz, 3H), 1,42 (d, J= 6,1 Hz, 6H). Exemplos 7 e 8 (+)-2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona e (-)-2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4- isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]piriniidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H- cromen-4-ona Os dois isômeros enantiomericamente puros foram separados por condições SEC preparativas de exemplo 6 (0,300 g) em uma coluna CHIRALPAK AS-H (250 x 4,6 mm; 5pm) usando metanol: CO2 (30: 70) como a fase móvel em uma vazão de 3,0 ml / min. Exemplo 7: Sólido quase branco (0,145 g). e.e. 98,16%. Rt: 2,06 min. [CC]25D 177,47 (c = 1, CHCI3). MP: 217-220 °C. Massa: 571,2 (M+). Exemplo 8: Sólido quase branco (0,136 g). e.e. 100%. Rt: 2,73 min. [a]2'o -173,56 (c = 1, CHCI3). MP: 218-221 °C. Massa: 571,8 (M+). Exemplo 9 2-(l-(4-amino-3-(3-metil-lH-indazol-6-il)-lH-pirazolo|3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-(l-(4-amino-3-(3-metil-lH-indazol-6-il)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5- flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: A uma solução de intermediário 27 (0,100 g, 0,183 mmol) em 1,2-dimetoxietano (2 ml), e água (1 ml), 3-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil- l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-indazol (0,099 g, 0,275 mmol) e carbonato de sódio (0,058 g, 0,549 mmol) foram adicionados e o sistema é desgaseificado por 30 min. Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2C12 (0,030 g, 0,036 mmol) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio e desgaseificado por 30 min e mantido em irradiação de micro-ondas (potência do micro-ondas= 100W, temperatura = 100 °C) por lh.. A mistura de reação foi filtrada por celite, lavada com acetato de etila, seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (2 ml) e ácido triflutoacético (2 ml) foi adicionado e agitado por lh. A mistura de reação neutralizada com solução aquosa de bicarbonato de sódio, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada em pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com metanol: diclorometano para gerar 0 composto título como sólido marrom (0,033 g, 33% de rendimento). MP: 156-159°C. ‘H- NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 8,21 (s, 1H), 7,86 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,73 (s,lH), 7,60 (dt, J = 8,4,5,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,2,1,1 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,06 -6,98 (m, 4H), 6,10 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 5,89 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,96 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplos 9a e 9b (+)- 2-(l-(4-amino-3-(3-metil-lH-indazol-6-il)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fIuorfenil)-4H-cromen-4-ona e (-)- 2-(l-(4-amino-3-(3-metil-lH- indazol-6-il)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H- cromen-4-ona Os dois isômeros enantiomericamente puros foram separados por condições SEC preparativas do exemplo 9 (0,300 g) em uma coluna CHIRALPAK AD-H (250 x 4,6 mm; 5pm) usando metanol: CO2 (30: 70) como a fase móvel em uma vazão de 3,0 ml / min. Exemplo 9a: Sólido marrom (0,097 g). e.e. 98,12%. Rt: 4,54 min. [a]25o 161,30 (c = 1, CHC13).MP: 190-192 °C. Massa: 549,8 (M+). Exemplo 9b: Sólido marrom (0,098 g). e.e. 96,1%. Rt: 5,92 min. [CX]25D -209,90 (c = 1, CHC13).MP: 193-195 °C. Massa: 549,2 (M+). Exemplo 10 2-(l-(4-amino-3-(lH-pirazol-4-il)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor- 3-(3-fluorfeniI)-4H-cromen-4-ona 2-( 1 -(4-amino-3-( 1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-5-flúor-3- (3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido quase branco (0,016 g, 18%) usando um procedimento que é semelhante àquele descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,100 g, 0,183 mmol), 1,2-dimetoxietano (2 ml), água (1 ml), ácido l-Boc-pirazol-4-borônico (0,058 g, 0,275 mmol), carbonato de sódio (0,058 g, 0,549 mmol) e bis(difenilfosfmo)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2C12 (0,030 g, 0,036 mmol) MP: 165-168°C. 'H-NMR (Ô ppm, CDC13, 400 MHz): 8,24 (s, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,04 -6,87 (m, 4H), 6,04 (q, J= 7,0 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 1,99 (d, J=7,l Hz, 3H). Exemplo 11 2-(l-(6-amino-9H-purin-9-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-(l-(6-amino-9H-purin-9-i!)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido verde pálido (0,047 g, 26%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 6 de adenina (0,116 g, 0,864 mmol), DMF (5 ml), carbonato de potássio (0,140 g, 1,08 mmol) e intermediário 22 (0,150 g, 0,432 mmol) MP: 222-224°C. 'H-NMR (δ ppm, DMSO-D6) 400 MHz): 8,44 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (dt, J = 8,4,5,7 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,27-7,16 (m, 6H), 5,64 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 1,88 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 12 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(4-fluorfenil)-4H-cromcn-4-ona 22-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(4-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom pálido (0,085 g, 38%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 6 a partir do intermediário 13 (0,150 g, 0,522 mmol), DMF (2 ml), carbonato de potássio (0,152 g, 1,10 mmol) e intermediário 31 (0,272 g, 0,0,744 mmol) MP: 218-221°C. 'H-NMR (δ ppm, CDC13, 400 MHz): 8,24 (s, 1H), 7,61 (dt, J = 8,5,5,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J= 11,5,2,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,15 (t,J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 (m, 3H), 6,06 (q, J= 7,1 Hz, 1H), 5,79 (s, 2H), 4,67 (quinteto, J = 6,1 Hz, 1H), 1,99 (d, .7=7,1 Hz, 3H), 1,42 (d, .7=7,1 Hz, 6H). Exemplo 13 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo|3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-fenil-4H-cromen-4-ona 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)- 5-flúor-3-fenil-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido quase branco (0,060 g, 25%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 6 a partir do intermediário 13 (0,150 g, 0,522 mmol), DMF (2 ml), carbonato de potássio (0,152 g, 1,10 mmol) e intermediário 33 (0,291 g, 0,838 mmol) MP: 226-229°C. 'H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 8,22 (s, 1H), 7,60 (dt, J = 8,5,5,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 11,5,2,0 Hz, 1H), 7,36 (m, 4H), 7,23 (m, 3H), 7,14 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,04 (t, J=9,7 Hz, 1H), 6,06 (q, J = 7,2 Hz, 1H). 5,52 (s, 2H), 4,64 (quinteto, J = 6.1 Hz. 1H). 1.98 (d. .7=7.1 Hz, 3H), 1,42 (d, J = 6,0 Hz, 6H). Exemplo 14 2-(l-(4-amino-3-(benzofuran-2-il)-lH-pirazolo|3,4-d|pirimidin-l-il)etil)-5- flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-(l-(4-amino-3-(benzofuran-2-il)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3- (3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido quase branco (0,026 g, 26%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,100 g, 0,183 mmol), 1,2-dimetoxietano (2 ml), água (1 ml), ácido benzofuran-2-borônico (0,045 g, 0,275 mmol), carbonato de sódio (0,058 g, 0,549 mmol) e bis(difenilfosfmo)ferrocenojdicloro paládio(II).CH2C12 (0,062 g, 0,073 mmol) MP: 238-241 °C. 1 H-NMR (δ ppm, CDCh, 400 MHz): 8,27 (s, 1H), 7,70 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,62-7,57 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 7,07-6,99 (m, 4H), 6,07 (q, J = 8,1 Hz, 1H), 2,05 (d, J = 8,3 Hz, 3H). Exemplo 15 2-(l-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-( 1 -(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: A uma solução de intermediário 36 (0,20 g, 0,663 mmol), tert-butanol (1,5 ml) N,N- diisopropiletilamina (0,23 ml, 1,32 mmol) e 6-cloropurina (0,102 g, 0,663 mmol) foram adicionados e aquecido em refluxo for 48h. A mistura de reação foi concentrada, extinta com água, extraída com acetato de etila, seca com sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com metanol: acetato de etila para gerar o composto titulo como sólido marrom (0,080 g, 30% de rendimento). MP: 195- 198°C. 'H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 12,96 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,21-6,94 (m, 5H), 6,71 (m, 2H), 5,64 (m, 1H),1,52 (br s, 3H). Exemplo 16 2-(l-(4-amino-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)- 4H-cromen-4-ona 22-(l -(4-amino- lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H- cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,030 g, 25%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 6 de lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina (0,077 g, 0,576 mmol), DMF (1 ml), carbonato de potássio (0,099 g, 0,720 mmol) e intermediário 22 (0,100 g, 0,288 mmol). MP: 267-269°C. ’H-NMR (δ ppm, CDCh, 400 MHz): 8,25 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,61 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,06 (m, 3H), 6,92 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,02 (q, J= 7,1 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 1,96 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplos 16a e 16b (+)-22-(l-(4-amino-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3- fluorfenil)-4H-cromen-4-ona e (-)- 2-(l-(4-amino-lH-pirazolo[3,4-d|pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona Os dois isômeros enantiomericamente puros foram separados por condições SEC preparativas do exemplo 16 (0,300 g) em uma coluna CHIRALPAK AD-II (250 x 4,6 mm; 5pm) usando metanol: CO2 (30: 70) como a fase móvel em uma vazão de 3,0 ml / min. Exemplo 16a: Sólido quase branco (0,145 g). e.e. 98,07%. Rt: 2,49 min. [OC]25D 90,52 (c = 1, CHC13).MP: 197-200 °C. Massa: 419,8 (M+). Exemplo 16b: Sólido quase branco (0,150 g). e.e. 98,8%. Rt: 3,56 min. [OC]25D - 73,03 (c = 1, CHC13).MP: 198-201 °C. Massa: 419,8 (M+). Exemplo 17 2-(l-(4-amino-3-(4-(difluormetoxi)-3-fluorfenil)-lH-pirazo!o|3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-fIúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-( 1 -(4-amino-3-(4-(difluormetoxi)-3-fluorfenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom pálido (0,042 g, 27%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 6 a partir do intermediário 39 (0,081 g, 0,273 mmol), DMF (2 ml), carbonato de potássio (0,075 g, 0,546 mmol) e intermediário 22 (0,100 g, 0,0,273 mmol) MP: 230-233°C. ‘H-NMR (δ ppm, CDC13, 400 MHz): 8,26 (s, 1H), 7,62 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,56 (dd, J= 10,3,1,3 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,32 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,91 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 72,9 Hz, 1H), 6,63 (s, 2H), 6,07 (q, J=7,2 Hz, 1H), 1,99 (d, J=7,l Hz, 3H). Exemplo 18 2-(l-(4-aniino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d|pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(lH-pirazol-4-il)-4H-cromen-4-ona 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)- 5-flúor-3-(lH-pirazol-4-il)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,020 g, 20%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 29 (0,100 g, 0,188 mmol), 1,2-dimetoxietano (2 ml), água (1 ml), ácido l-Boc-pirazol-4-borônico (0,098 g, 0,282 mmol), carbonato de sódio (0,059 g, 0,565 mmol) e bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(H).CH2C12 (0,030 g, 0,037 mmol) MP: 181-184°C. 'H-NMR (δ ppm, CDC13, 400 MHz): 8,34 (s, 1H), 7,93 (s, 2H), 7,57 (dt, J = 8,4,5,5 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 11,5,2,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,15 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 10,2,8,9 Hz, 1H), 6,36 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,65 (q, J = 6,0 Hz, 1H), 2,03 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,42 (d, J = 6,0 Hz, 6H). Exemplo 19 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fenil)-lH-pirazolo[3,4-d] pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,022 g, 22%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,100 g, 0,183 mmol), 1,2- dimetoxietano (2 ml), água (1 ml), intermediário 41 (0,070 g, 0,276 mmol), carbonato de sódio (0,038 g, 0,366 mmol) e bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2C12 (0,030 g, 0,036 mmol). MP: 234-237°C. 'H-NMR (δ ppm, CDC13, 400 MHz): 8,24 (s, 1H), 7,62 (dt, J = 8,4,5,5 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 11,4,1,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,17 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06-6,96 (m, 3H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,08 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,58 (quinteto, J= 3,9 Hz, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,99 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,91 (m, 2H). Exemplo 20 2-(l-(4-amino-3-(3-isopropil-lH-indazol-6-il)-lH-pirazolo[3,4-d|pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-( 1 -(4-amino-3-(3-isopropil-1 H-indazol-6-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,026 g, 13%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,100 g, 0,183 mmol), 1,2-dimetoxictano (2 ml), água (1 ml), intermediário 46 (0,140 g, 0,276 mmol), carbonato de sódio (0,038 g, 0,366 mmol) e bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2C12 (0,030 g, 0,036 mmol). MP: 249-252°C. 'H-NMR (δ ppm, CDC13, 400 MHz): 8,25 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,61 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,2,1,2 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,06-6,95 (m, 3H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,10 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,48 (q,J=7,l Hz, 1H), 2,02 (d,J=7,l Hz, 3H), 1,50 (d, J= 7,1 Hz, 6H). Exemplo 21 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-(pipcridin-4-iloxi)fenil)-lH-pirazolo(3,4- d|pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-(pipcridin-4-iloxi)fenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,030 g, 13%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,100 g, 0,183 mmol), 1,2-dimetoxietano (2 ml), água (1 ml), intermediário 48 (0,150 g, 0,276 mmol), carbonato de sódio (0,038 g, 0,366 mmol) e bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2C12 (0,030 g, 0,036 mmol). MP: 280-283°C. ‘H-NMR (δ ppm, DMSO-D6, 400 MHz): 8,06 (s, 1H), 7,83 (dt, J = 8,4,5,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 12,6,1,5 Hz, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,07 (dt, J= 8,9,2,6 Hz, 1H), 6,92 (m, 2H), 5,96 (q, J= 7,0 Hz, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,99 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,87 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 1,54 (m, 2H). Exemplo 22 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-(2-hidroxietilamino)fenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-(2-hidroxietilamino)fenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin- l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,018 g, 9%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,150 g, 0,274 mmol), 1,2-dimetoxietano (3 ml), água (1,5 ml), intermediário 52 (0,167 g, 0,411 mmol), carbonato de sódio (0,058 g, 0,549 mmol) e bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2C12 (0,045 g, 0,054 mmol). MP: 154-157°C. 'H-NMR (δ ppm, CDC13, 400 MHz): 8,20 (s, 1H), 7,61 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,34-7,28 (m, 4H), 7,06-6,96 (m, 3H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,06 (q, J= 7,1 Hz, 1H), 5,62 (s, 2H), 4,5l(s, 1H), 3,92 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 3,42 (t,J=5,2 Hz, 2H), 2,09 (s, 1H), 1,98 (d,J=7,l Hz, 3H). Exemplo 23 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-(isopropilamino)fenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin- l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfcni!)-4H-cromen-4-ona 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-(isopropilamino)fenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,065 g, 25%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,250 g, 0,457 mmol), 1,2-dimetoxietano (4 ml), água (1 ml), intermediário 56 (0,192 g, 0,686 mmol), carbonato de sódio (0,097 g, 0,915 mmol) e bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2C12 (0,074 g, 0,091 mmol). MP: 224-226°C. *H- NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8,04 (s, 1H), 7,83 (dt, J = 8,4,5,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,28-7,21 (m, 4H), 7,06 (dt, J= 8,4,1,8 Hz, 1H), 6,91-6,82 (m,3H), 5,95 (q, J= 6,7 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,72 (m,lH), 1,86 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 6,2 Hz, 6H). Exemplo 24 2-(l-(4-amino-3-(4-(dimetilamino)-3-fluorfenil)-lH-pirazolo[3,4-d|pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-(l-(4-amino-3-(4-(dimetilamino)-3-fluorfenil)-l H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido quase branco (0,070 g, 28%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,250 g, 0,457 mmol), 1,2-dimetoxietano (4 ml), água (1 ml), intermediário 60 (0,182 g, 0,686 mmol), carbonato de sódio (0,097 g, 0,915 mmol) e bis(difenilfosfino)feσoceno]dicloro paládio(II).CH2C12 (0,074 g, 0,091 mmol). MP: 252-254°C. ‘H-NMR NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 8,06 (s, 1H), 7,83 (dt, J = 8,5,5,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,32-7,24 (m, 4H), 7,09 (m, 2H), 6,88 (m,2H), 5,95 (q, J= 7,0 Hz, 1H), 2,85(s, 6H), 1,87 (d, J= 7,0 Hz, 3H). Exemplo 25 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-morfolinofenil)-lH-pirazolo|3,4-d|pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-( 1 -(4-amino-3-(3-flúor-4-morfolinofcnil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)- 5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom pálido (0,055 g, 33%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,150 g, 0,274 mmol), 1,2-dimetoxietano (3 ml), água (1,5 ml), intermediário 61 (0,127 g, 0,411 mmol), carbonato de sódio (0,058 g, 0,549 mmol) e bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2C12 (0,045 g, 0,054 mmol). MP: 270-272°C. 'H-NMR NMR (δ ppm, CDC13, 400 MHz): 8,24 (s, 1H), 7,59 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,09-6,86(m,5H), 6,06 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,91 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,48 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 1,99 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo 26 2-(l-(4-amino-3-(2-metil-lH-benzo[d]imidazol-5-il)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-(l-(4-amino-3-(2-metil-lH-benzo[d]imidazol-5-il)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin- l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom pálido (0,032 g, 13%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,250 g, 0,457 mmol), 1,2- dimetoxietano (4 ml), água (1 ml), tert-butil 2-metil-6-(4.4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il)-lH-benzo[d]imidazole-l-carboxilato (0,246 g, 0,686 mmol), carbonato de sódio (0,097 g, 0,915 mmol) e bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2C12 (0,074 g, 0,091 mmol). MP: 236-238°C. ‘H-NMR NMR (δ ppm, CDC13, 400 MHz): 8,25 (s, 1H), 7,81(br s, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,62 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,2,1,6 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,06-6,95 (m, 3H), 6,92 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,10 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 5,71 (s, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,01 (d, J= 7,2 Hz, 3H). Exemplo 27 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom pálido (0,080 g, 20%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,300 g, 0,549 mmol), 1,2-dimetoxictano (5 ml), água (2,5 ml), intermediário 63 (0,260 g, 0,604 mmol), carbonato de sódio (0,116 g, 1,09 mmol) e tetrakistrifenilfosfino paládio(O) (0,032 g, 0,027 mmol). MP: 246-249°C. 'H-NMR NMR (δ ppm, CDC13, 400 MHz): 8,23 (s, 1H), 7,61 (dt, J= 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,08-6,96 (m, 4H), 6,91 (d, J= 9,2 Hz, IH), 6,07 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,22 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,67 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,98 (d, J= 7,2 Hz, 3H). Exemplo 28 2-(l-(4-(dimetilamino)-lH-pirazolo[3,4-dJpirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3- fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-(l-(4-(dimetilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3- fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom pálido (0,040 g, 18%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 6 de N,N-dimetil-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,080 g, 0,49 mmol para preparação, ver J.Amer. Chem. Soc. 1956, 784-790), DMF (10 ml), carbonato de césio (0,319 g, 0,546 mmol) e intermediário 22 (0,179 g, 0,0,490 mmol) MP: 200-202°C. 'H-NMR NMR (δ ppm, CDC13, 400 MHz): 8,20 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,60 (dt, J= 8,4,5,5 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,05 (m, 3H), 6,86 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,02 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 3,36 (s, 6H), 1,93 (d, J=7,l Hz, 3H). Exemplo 29 2-(l-(4-amino-lH-pirazolo[3,4-d|pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-fenil-4H- 2-(l-(4-amino-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-fenil-4H-cromen-4- ona: O composto título foi obtido como sólido verde pálido (0,030 g, 25%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 6 from lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina (0,061 g, 0,455 mmol), DMF (1 ml), carbonato de césio (0,148 g, 0,455 mmol) e intermediário 33 (0,100 g, 0,0,303 mmol). MP: 223-226°C. 'H-NMR NMR (δ ppm, CDCh, 400 MHz): 8,23 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,57 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,23 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,04 (dt, J = 8,2,0,9 Hz, 1H), 6,01 (q,J=7,l Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 1,95 (d,J=7,l Hz, 3H). Exemplo 30 2-(l-(4-amino-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(4-fluorfenil)- 4H-cromen-4-ona 2-( 1 -(4-amino-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-5-flúor-3-(4-fluorfenil)-4H- cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido verde pálido (0,040 g, 34%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 6 from 1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,058 g, 0,432 mmol), DMF (1 ml), carbonato de césio (0,140 g, 0,432 mmol) e intermediário 31 (0,100 g, 0,0,288 mmol). MP: 242-245°C. *H- NMR NMR (δ ppm, CDC13, 400 MHz): 8,26 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,60 (dt, J= 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,07-7,00 (m, 3H), 6,01 (q, J= 7,2 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 1,96 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo 31 2-(l-(4-amino-3-(4-(difluormetoxi)-3-fluorfenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(4-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-(l-(4-amino-3-(4-(difluormetoxi)-3-fluorfenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(4-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido quase branco (0,053 g, 33%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 6 a partir do intermediário 39 (0,081 g, 0,273 mmol), DMF (2 ml), carbonato de potássio (0,075 g, 0,546 mmol) e intermediário 31 (0,100 g, 0,0,273 mmol) MP: 233-235°C. 'H-NMR (δ ppm, CDClj, 400 MHz): 8,28 (s, 1H), 7,61-7,55 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,08 (m, 3H), 6,82 (t, J = 72,9 Hz, 1H), 6,01 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 5,42(s, 2H), 1,99 (d, J= 7,2 Hz, 3H). Exemplo 32 2-(l-(4-amino-3-(4-(difluormetoxi)-3-fluorfenil)-lH-pirazolo|3,4-d|pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-fenil-4H-cromen-4-ona 2-( 1 -(4-amino-3-(4-(difluormetoxi)-3-fluorfenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-5-flúor-3-fenil-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido quase branco (0,021 g, 33%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 6 a partir do intermediário 39 (0,090 g, 0,303 mmol), DMF (2 ml), carbonato de potássio (0,084 g, 0,607 mmol) e intermediário 33 (0,100 g, 0,0,303 mmol) MP: 247- 250°C. 'H-NMR (δ ppm, CDCh, 400 MHz): 8,22 (s, 1H), 7,69-7,20 (m, 10H), 7,05 (dd, J = 9,5,8,5 Hz, 1H), 6,81 (t, J= 72,9 Hz, 1H), 6,08 (q, J=7,l Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 1,99 (d, J=7,l Hz, 3H). Exemplo 33 2-(l-(4-amino-3-metil-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3- fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-( 1 -(4-amino-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-5-flúor-3-(3- fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido quase branco (0,025 g, 21%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 6 from 3-metil-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,043 g, 0,288 mmol para preparação, ver J.Org. Chem. 1956, 21, 1240-1256), DMF (2 ml), carbonato de potássio (0,079 g, 0,576 mmol) e intermediário 22 (0,100 g, 0,0,288 mmol). MP: 240-242°C. 'H-NMR (δ ppm, CDCh, 400 MHz): δ 8,16 (s, 1H), 7,59 (dt, J= 8,4,3,4 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,06- 6,84(m,4H), 5,94 (q,J= 7,1 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,92 (d, J=7,l Hz, 3H). Exemplo 34 2-(l-(4-amino-3-etil-lH-pirazolo|3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3- fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-(l-(4-amino-3-etil-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)- 4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido quase branco (0,038 g, 30%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 6 a partir do intermediário 66 (0,048 g, 0,288 mmol), DMF (2 ml), carbonato de potássio (0,079 g, 0,576 mmol) e intermediário 22 (0,100 g, 0,0,288 mmol) MP: 196-198°C. 'H-NMR (δ ppm, CDCh, 400 MHz): 8,18 (s, 1H), 7,60 (dt, J= 8,4,3,0 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,05- 6,78(m, 4H), 5,94 (q, J= 7,2 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 2,95(q, J = 6,6 Hz, 2H), 1,93 (d, J = 7,2 Hz, 3H), l,40(d, J= 76 Hz, 3H). Exemplo 35 2-(l-(4-amino-3-isopropil-lH-pirazolo(3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3- fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-(l-(4-amino-3-isopropil-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-flúor fenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido quase branco (0,035 g, 18%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 6 de 3- isopropil-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,079 g, 0,432 mmol para preparação, ver J.Amer.Chem.Soc,2002,124, 12118), DMF (3 ml), carbonato de potássio (0,119 g, 0,864 mmol) e intermediário 22 (0,150 g, 0,0,432 mmol) MP: 212-214°C. 1 H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): δ 8,19 (s, 1H), 7,59 (dt, J= 8,5,5,4 Hz, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,03-6,92 (m, 4H), 5,93 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,20 (m, 1H), 1,93 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,43 (d, J =6,9 Hz, 3H), 1,42 (d,J=6,8 Hz, 3H). Exemplo 36 2-(l-(4-amino-3-(benzo|b]tiofeno-2-il)-lH-pirazolo[3,4-d|pirimidin-l-il)etil)-5- flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-( 1 -(4-amino-3-(benzo[bJtiofeno-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)eti l)-5- flúor-3-(3-tluorfenil)-4H-cromcn-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,070 g, 15%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 6 a partir do intermediário 67 (0,294 g, 1,10 mmol), DMF (3 ml), carbonato de césio (0,358 g, 1,10 mmol) e intermediário 22 (0,300 g, 0,0,864 mmol). MP: 248-250°C. 'H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 8,28 (s, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,60 (dt, J = 8,0,3,0 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,06 (m, 4H), 6,08 (q, J= 7,1 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 2,02 (d, J=7,l Hz, 3H). Exemplo 37 2-(l-(4-amino-3-morfolino-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3- fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-( 1 -(4-amino-3-morfolino-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-5-flúor-3-(3- fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido amarelo (0,040 g, 18%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para 0 exemplo 6 a partir do intermediário 70 (0,114 g, 0,518 mmol), DMF (2 ml), carbonato de potássio (0,119 g, 0,864 mmol) e intermediário 22 (0,150 g, 0,0,432 mmol). MP: 171-173°C. 'H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 8,15 (s, 1H), 7,62 (dt, J = 8,4,5,6 Hz, 1H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,06-6,99(m, 3H), 6,90 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 5,89 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,88 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,32 (t, J= 4,6 Hz, 4H), 1,91 (d, J= 7,2 Hz, 3H). 2-(l-(4-amino-3-(dimetilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5-fIúor- 3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-(l-(4-amino-3-(dimetilamino)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3- fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,032 g, 14%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 6 a partir do intermediário 73 (0,092 g, 0,518 mmol), DMF (2 ml), carbonato de césio (0,119 g, 0,432 mmol) e intermediário 22 (0,150 g, 0,0,432 mmol). MP: 169-171 °C. ‘H-NMR (δ ppm, CDCh, 400 MHz): 8,14 (s, 1H), 7,61 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,05 (m, 3H), 6,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,87 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 2,86 (s, 6H), 1,01 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo 39 2-(l-(4-amino-3-(piperidin-l-il)-lH-pirazolo[3,4-djpirimidin-l-il)etil)-5-flúor- 3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-(l-(4-amino-3-(piperidin-l-il)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3- fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,014 g, 10%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 6 a partir do intermediário 76 (0,063 g, 0,288 mmol), DMF (1 ml), hidróxido de césio (0,048 g, 0,288 mmol) e intermediário 22 (0,100 g, 0,0,288 mmol). MP: 160-162°C. ’H-NMR (δ ppm, CDCh, 400 MHz): 8,14 (s, 1H), 7,55 (dt, J= 8,4,5,5 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,05 (m, 3H), 6,89 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 5,85 (q, J= 7,1 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,48 (t, J = 7,1 Hz, 4H), 1,90 (d, J= 7,1 Hz, 3H), 1,73-1,61 (m, 6H). Exemplo 40 2-(l-(4-amino-3-(6-isopropoxipiridin-3-il)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fIuorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-(l-(4-amino-3-(6-isopropoxipiridin-3-il)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5- flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom pálido (0,028 g, 28%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,100 g, 0,183 mmol), 1,2-dimetoxietano (2 ml), água (1 ml), 2-isopropoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,072 g, 0,274 mmol), carbonato de sódio (0,038 g, 0,366 mmol) e [1,1’- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2Ch (0,029 g, 0,036 mmol). MP: 196- 199°C. 'H-NMR NMR (Ô ppm, CDCh, 400 MHz): 8,45 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 8,6,2,5 Hz, 1H), 7,62 (dt, J = 8,4,5,5 Hz, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,06 (m, 3H), 6,92 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,06 (q, J= 7,1 Hz, 1H), 5,40 (quinteto, J =6,3 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 1,99 (d, J =7,1 Hz, 3H), 1,40 (d, J =6,2 Hz, 6H). Exemplo 41 2-(l-(4-amino-3-(metiltio)-lH-pirazolo|3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3- fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-( 1 -(4-amino-3-(metiltio)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-5-flúor-3-(3- fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,030 g, 22%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 6 de 3- (metiltio)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,078 g, 0,432 mmol para preparação, ver J.Het.Chem,1990, 27, 775-783), DMF (2 ml), carbonato de césio (0,140 g, 0,432 mmol) e intermediário 22 (0,100 g, 0,228 mmol). MP: 102-105°C. ’H-NMR (Ô ppm, CDCI3, 400 MHz): 8,19 (s, 1H), 7,61 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,06 (m, 3H), 6,95 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,95 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 5,82 (s, 2H), 2,63 (s, 6H), 1,95 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo 42 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 4-metilbenzenosulfonato 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)- 5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 4-metilbenzenosulfonato: Ao exemplo 6 (0,100 g, 0,174 mmol) em isopropanol (4 ml), ácido p-toluenosulfônico (0,037 g, 0,192 mmol) foi adicionado e refluxado por lh. A mistura de reação foi concentrada, co-destilada dcom éter de petróleo e seca. Ao resíduo água (3 ml) foi adicionado e agitado por 30 min. O sólido foi filtrado, lavado com éter de petróleo e seco em vácuo para gerar 0 composto título como sólido quase branco (0,102 g, 78%). MP: 153-156°C. ‘H-NMR (δ ppm, CDC13, 400 MHz): 8,15 (s, 1H), 7,80 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,64 (dt, J= 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 11,2,2,0 Hz, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08-6,99 (m, 3H),6,87 (m, 1H), 6,07 (q, J= 7,1 Hz, 1H), 4,67 (quinteto, J = 6,1 Hz, 1H), 2,37 (s,3H), 2,01 (d, J= 7,2 Hz, 3H), 1,43 (d. <7= 6.1 Hz, 6H). Exemplo 43 2-(l-(4-amino-3-(3-metil-lH-indazol-6-il)-lH-pirazolo|3,4-d|pirimidin-I- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 4-metilbenzenosulfonato 2-(l-(4-amino-3-(3-metil-lH-indazol-6-il)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5- flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 4-metilbenzenosulfonato: O composto título foi obtido como sólido quase branco (0,120 g, 84%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 43 de exemplo 9 (0,10 g, 0,200 mmol), isopropanol (4 ml) e ácido p-toluenosulfônico (0,042 g, 0,220 mmol). MP: 172-175°C. δ ’H-NMR (δ ppm, CDCh, 400 MHz): 10,15 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,78 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,76 (s,lH), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,61 (dt, J = 8,2,3,0 Hz, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,27 (m, 1H), 7,11 - 6,88 (m, 7H), 6,08 (q, J= 6,9 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,04 (d, J= 7,2 Hz, 3H). Exemplo 44 2-(l-(4-amino-3-(4-(l-benzidrilazetidin-3-iloxi)-3-fluorfenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-( 1 -(4-amino-3-(4-( 1 -benzidrilazetidin-3-iloxi)-3-fluorfenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido quase branco (0,035 g, 13%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,200 g, 0,366 mmol), 1,2-dimetoxietano (3 ml), água (1,5 ml), intermediário 81 (0,252 g, 0,550 mmol), carbonato de sódio (0,116 g, 1,10 mmol) e [l,l’-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2Cl2 (0,060 g, 0,073 mmol). MP: 211-214°C. δ *H-NMR (δ ppm, CDC13, 400 MHz): 8,23 (s, 1H), 7,59 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,44 (m, 5H), 7,29-7,18 (m, 9H), 7,05 (m, 3H), 6,90 (m, 1H), 6,86 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 6,04 (q, J= 7,2 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,91 (quinteto, J= 4,7 Hz, 1H), 4,47 (s, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 1,97 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 45 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-(trifluormetoxi)fenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin- l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-(trifluormetoxi)fenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido quase branco (0,043 g, 19%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,200 g, 0,366 mmol), 1,2-dimetoxietano (3 ml), água (1,5 ml), ácido 3-flúor-4-(trifluormetoxi) fenilborônico (0,122 g, 0,550 mmol para preparação, ver J.Med. Chem. 2010, 53, 8421-8439), carbonato de sódio (0,116 g, 1,10 mmol) e [l,r-Bis(difenilfosfmo)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2Cl2 (0,060 g, 0,073 mmol). MP: 247-249°C. Massa: 598,0 (M+) Exemplo 46 2-(l-(4-amiiio-3-(3-flúor-4-(oxetan-3-iloxi)fenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-(oxetan-3-iloxi)fenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom pálido (0,040 g, 18%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,200 g, 0,366 mmol), 1,2- dimetoxietano (3 ml), água (1,5 ml), intermediário 83 (0,162 g, 0,550 mmol), carbonato de sódio (0,116 g. 1.10 mmol) e [l,r-Bis(difenilfosfmo)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2Cl2 (0,060 g, 0,073 mmol). MP: 235-237°C. Massa: 586,2,0 (M++l). Exemplo 47 2-(l-(4-amino-3-(pirrolidin-l-il)-lH-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor- 3-(3-fluorfenil)-4U-cromen-4-ona 2-(l-(4-amino-3-(pirrolidin-l-il)-lH-pirazolo[3,4-djpirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3- (3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido amarelo (0,040 g, 10%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 6 a partir do intermediário 79 (0,211 g, 1,03 mmol), DMF (4 ml), carbonato de césio (0,281 g, 0,864 mmol) e intermediário 22 (0,300 g, 0,0,864 mmol). MP: 203-205°C. Massa: 489,1 (M++l). Exemplo 48 N-(4-(4-amino-l-(l-(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-lH- pirazolo|3,4-d|pirimidin-3-il)fenil)isobutiramida N-(4-(4-amino-1 -(1 -(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-111- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil)isobutiramida: O composto título foi obtido como sólido marrom pálido (0,047 g, 22 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,200 g, 0,366 mmol), 1,2-dimetoxietano (3 ml), água (1,0 ml), ácido 4-isobutiramido fenilborônico (0,114 g, 0,550 mmol), carbonato de sódio (0,116 g, 1,10 mmol) e [l,l’-Bis(difenilfosfmo)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2C12 (0,060 g, 0,073 mmol). MP: 154-157°C. Massa: 581,1 (M++l). Exemplo 49 2-(l-(4-amino-3-(4-isobutilfenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor- 3-(3-fluorfeni!)-4H-cromen-4-ona 2-(l-(4-amino-3-(4-isobutilfenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3- (3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,061 g, 30 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,200 g, 0,366 mmol), 1,2-dimetoxietano (3 ml), água (1,0 ml), ácido 4-isobutil fenilborônico (0,098 g, 0,550 mmol), carbonato de sódio (0,116 g, 1,10 mmol) e [l,r-Bis(difenilfosfíno)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2C12 (0,060 g, 0,073 mmol). MP: 221-223°C. Massa: 552,3 (M++l). Exemplo 50 2-(l-(4-amino-3-(4-isopropoxi-3-metilfenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-(l-(4-amino-3-(4-isopropoxi-3-metilfenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)- 5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom pálido (0,038 g, 31 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 6 a partir do intermediário 84 (0,060 g, 0,211 mmol), DMF (2 ml), carbonato de sódio (0,059 g, 0,423 mmol) e intermediário 22 (0,116 g, 0,317 mmol). MP: 185-188°C. Massa: 568,0 (M++l). Exemplo 51 2-(l-(4-amino-3-(4-(5,6-dihidro-4H-l,3-oxazin-2-il)fcnil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-( 1 -(4-amino-3-(4-(5,6-dihidro-4H-1,3-oxazin-2-il)fenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfeniI)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,035 g, 17 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,200 g, 0,366 mmol), 1,2- dimetoxietano (3 ml), água (1,0 ml), ácido 4-(5,6-dihidro-4H-l,3-oxazin-2-il)fenilborônico (0,113 g, 0,550 mmol), carbonato de sódio (0,116 g, 1,10 mmol) e [1,1’- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládioQO.CFhCh (0,060 g, 0,073 mmol). MP: 228- 230°C. Massa: 579,1 (M++l). Exemplo 52 4-(4-amino-l-(l-(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metilbenzenosulfonamida 4-(4-amino-1 -(1 -(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metilbenzenosulfonamida: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,060 g, 28 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,200 g, 0,366 mmol), 1,2- dimetoxietano (3,5 ml), água (1,5 ml), ácido 4-(N-metilsulfamoil) fenilborônico (0,118 g, 0,550 mmol), carbonato de sódio (0,077 g, 0,732 mmol) e [1,1*- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2d2 (0,060 g, 0,073 mmol). MP: 175- 178°C. Massa: 589,1 (M++l). Exemplo 53 4-(4-amino-l-(l-(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-lH- pirazo!o[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-flúor-N-isopropilbenzamida 4-(4-arnino-l-(l-(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-crornen-2-il)etil)-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-ílúor-N-isopropilbenzamida: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,063 g, 29 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,200 g, 0,366 mmol), 1,2- dimetoxietano (3,5 ml), água (1,5 ml), ácido 3-flúor-4-(isopropilcarbamoil) fenilborônico (0,123 g, 0,550 mmol), carbonato de sódio (0,077 g, 0,732 mmol) e [1,1’- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(H).CH2C12 (0,060 g, 0,073 mmol). MP: 254- 257°C. Massa: 599,1 (M++l). Exemplo 54 2-(l-(4-amino-3-(4-(5-(metilamino)-l,3,4-thiadiazol-2-il)fenil)-lH-pirazolo|3,4- d|pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-(l-(4-amino-3-(4-(5-(metilamino)-l,3,4-thiadiazol-2-il)fenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido quase branco (0,068 g, 41 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,150 g, 0,274 mmol), 1,2-dimetoxietano (3,0 ml), água (1,5 ml), ácido 4-(5-(metilamino)-l .3.4- thiadiazol-2-il) fenilborônico (0,097 g, 0,411 mmol), carbonato de sódio (0,058 g, 0,55 mmol) e [l,l’-Bis(difenilfosfmo)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2C12 (0,045 g, 0,055 mmol). MP: 199-201 °C. Massa: 609,0 (M+). Exemplo 55 N-(4-(4-amino-l-(l-(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromcn-2-il)etil)-lH- pirazolo|3,4-d]pirimidin-3-il)benzil)metanosulfonamida N-(4-(4-amino-1 -(1 -(5-flúor-3-(3-fluorfcnil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)benzil)metanosulfonamida: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,055 g, 33 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,150 g, 0,274 mmol), 1,2- dimetoxietano (3,0 ml), água (1,5 ml), ácido 4-(metiIsulfonamidometil) fenilborônico (0,094 g, 0,411 mmol), carbonato de sódio (0,058 g, 0,55 mmol) e [1,1’- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládioQiyCHzCh (0,045 g, 0.055 mmol). MP: 252- 255°C. Massa: 603,0 (M++l). Exemplo 56 4-(4-amino-l-(l-(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-lH- pirazolo[3,4-d|pirimidin-3-il)-N-isopropilbenzenosulfonamida 4-(4-amino-1 -(1 -(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-isopropilbenzenosulfonamida: O composto título foi obtido como sólido quase branco (0,075 g, 44 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,150 g, 0,274 mmol), 1,2-dimetoxietano (3,0 ml), água (1,5 ml), ácido 4-(N-isopropilsulfamoil) fenilborônico (0,100 g, 0,411 mmol), carbonato de sódio (0,058 g, 0,55 mmol) e [1,1’- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládioUO.CFhCh (0,045 g, 0,055 mmol). MP: 211- 214°C. Massa: 616,9 (M+). Exemplo 57 4-(4-amino-l-(l-(5-fIúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-ciclopropilbenzenosulfonamida 4-(4-amino-l-(l-(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-ciclopropilbenzenosulfonamida: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,043 g, 26 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,150 g, 0,274 mmol), 1,2- dimetoxietano (3,0 ml), água (1,5 ml), ácido 4-(N-ciclopropilsulfamoil) fenilborônico (0,099 g, 0,411 mmol), carbonato de sódio (0,058 g, 0,55 mmol) e [1,1’- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2C12 (0,045 g, 0,055 mmol). MP: 225- 228°C. Massa: 614,8 (M+). Exemplo 58 2-(l-(4-amino-3-(2-isopropoxipirimidin-5-il)-lH-pirazolo[3,4-d|pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-(l-(4-amino-3-(2-isopropoxipirimidin-5-il)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido quase branco (0,025 g, 12 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,200 g, 0,366 mmol), 1,2-dimetoxietano (3,0 ml), água (1,5 ml), intermediário 85 (0,146 g, 0,550 mmol), carbonato de sódio (0,116 g, 1,10 mmol) e [l,r-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2C12 (0,060 g, 0,073 mmol). MP: 230-232°C. Massa: 556,0 (M+ +1). (R)/(S)-2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-morfolinofenil)-lH-pirazolo|3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona (R)/(S)-2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-morfolinofenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromcn-4-ona: O composto título foi obtido como sólido quase branco (0,015 g, 10 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 7 a partir do intermediário 86 (0,080 g, 0,254 mmol), intermediário 23b (0,077 g, 0,254 mmol), tris(4-metoxifenil)fosfino (0,134 g, 0,381 mmol), THF (2 ml) e diisopropilazodicarboxilato (0,07 ml, 0,381 mmol). MP: 242-245°C. Excesso enantiomérico: 96,21%. Massa: 599,1 (M' +1). Exemplo 60 4-(4-amino-l-(l-(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-lH- pirazolo|3,4-d|pirimidin-3-il)benzenosulfonamida 4-(4-amino-l-(l-(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)benzenosulfonamida: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,060 g, 38 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,150 g, 0,274 mmol), 1,2-dimetoxietano (3,0 ml), água (1,5 ml), ácido 4-sulfamoil fenilborônico (0,083 g, 0,411 mmol), carbonato de sódio (0,058 g, 0,55 mmol) e [l,r-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2Cl2 (0.045 g, 0,055 mmol). MP: 232-235°C. Massa: 575,3 (M+ +1). Exemplo 61 metil 4-(4-amino-l-(l-(5-fIúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)tiofenoe-2-carboxilato metil 4-(4-amino-1 -(1 -(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)tiofenoe-2-carboxilato: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,070 g, 46 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,150 g, 0,274 mmol), 1,2-dimetoxietano (3,0 ml), água (1,5 ml), ácido 5-(metoxicarbonil)tiofeno-3-ilborônico (0,076 g, 0,411 mmol), carbonato de sódio (0,058 g, 0,55 mmol) e [l,r-Bis(difenilfosfmo)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2Cl2 (0,045 g, 0,055 mmol). MP: 227-230°C. Massa: 560,2 (M+ +1). Exemplo 62 2-(l-(4-amino-3-(5-metiltiofeno-2-il)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5- flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-( 1 -(4-amino-3-(5-metiltiofeno-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-5- flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,045 g, 32 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,150 g, 0,274 mmol), 1,2-dimetoxietano (3,0 ml), água (1,5 ml), ácido 5-metiltiofeno-2-ilborônico (0,092 g, 0,411 mmol), carbonato de sódio (0,058 g, 0,55 mmol) e [l,l’-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2C12 (0,045 g, 0,055 mmol). MP: 223-226°C. Massa: 516,1 (M+ +1). Exemplo 63 2-(l-(4-amino-3-(lH-pirrolo|2,3-b|piridin-5-il)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-( 1 -(4-amino-3-( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-i 1)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l - il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,030 g, 20 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,150 g, 0,274 mmol), 1,2-dimetoxietano (3,0 ml), água (1,5 ml), ácido lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilborônico (0,100 g, 0,411 mmol), carbonato de sódio (0,058 g, 0,55 mmol) e [l,r-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2C12 (0,045 g, 0,055 mmol). MP: 303-306°C. Massa: 536,4 (M+ +1). Exemplo 64 metil 4-(4-amino-l-(l-(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-fluorbenzoato metil 4-(4-amino-1 -(1 -(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-fluorbenzoato: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,017 g, 8 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,200 g, 0,366 mmol), 1,2-dimetoxietano (3,0 ml), água (1,0 ml), ácido 2-flúor-4-(metoxicarbonil)fenilborônico (0,109 g, 0,550 mmol), carbonato de sódio (0,116 g, 1,10 mmol) e [l,r-Bis(difenilfosfmo)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2C12 (0,060 g, 0,073 mmol). MP: 258-260°C. Massa: 572,4 (M+ +1). Exemplo 65 2-(l-(9H-purin-6-ilamino)propil)-5-flúor-3-fenil-4H-cromen-4-ona 2-(l-(9H-purin-6-ilamino)propil)-5-flúor-3-fenil-4H-cromen-4-ona: A uma solução de intermediário 93 (0,190 g, 0,639 mmol), tert-butanol (2 ml) N,N-diisopropiletilamina (0,23 ml, 1,32 mmol) e 6-cloropurina (0,079 g, 0,511 mmol) foram adicionados e aquecido em refluxo for 48h. A mistura de reação foi concentrada, extinta com água, extraída com acetato de etila, seca com sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com metanol: acetato de etila para gerar o composto título como sólido marrom (0,030 g, 140% de rendimento). MP: 210-212°C. ’H-NMR (δ ppm, DMSO-DÔ, 400 MHz): δ 12,83 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,20-7,14 (m, 6H), 6,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,59 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 5,57 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 0,78 (t,J=7,l Hz, 3H). Exemplo 66 2-(l-(4-amino-3-(3-hidroxiprop-l-inil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5- flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-(l-(4-amino-3-(3-hidroxiprop-l-inil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5- flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: A uma solução de intermediário 27 (0,200 g, 0,364 mmol) em THF (4 ml) álcool propargil (0,025 ml, 0,437 mmol) foi adicionado e desgaseificado com nitrogênio por 10 min. lodeto de cobre(I) (7 mg, 0,036 mmol), tetrakistrifenilfosfino paládio (0) (0,042 g, 0,036 mmol) e diisopropilamina (0,23 ml, 1,82 mmol) foram adicionados e novamente desgaseificado por 10 min. e aquecido em refluxo. Após 4h, a mistura de reação foi filtrada por celite, lavada com acetato de etila, seca em sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com acetato de etila: éter de petróleo para gerar o composto título como sólido marrom (0,050 g, 29% de rendimento). MP: 220-222°C. Massa: 474,3 (M+ +1). Exemplo 67 (S)/(R)-2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d] pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 4-metil benzenosulfonato (S)/(R)-2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 4-metilbenzenosulfonato: Ao exemplo 7 (0,100 g, 0,174 mmol) em isopropanol (4 ml), ácido p-toluenosulfônico (0,037 g, 0,192 mmol) foi adicionado e refluxado por lh. A mistura de reação foi concentrada, co-destilada com éter de petróleo e seca. Ao resíduo água (3 ml) foi adicionado e agitado por 30 min. O sólido foi filtrado, lavado com éter de petróleo e seco em vácuo para gerar o composto titulo como sólido quase branco (0,110 g, 82%). MP: 152-155°C. 'H-NMR (δ ppm, CDCh, 400 MHz): 8,15 (s, 1H), 7,81 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,64 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 11,3,2,0 Hz, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 8,6 Hz, HI), 7,08-6,97 (m, 3H),6,88 (m, 1H), 6,08 (q, J= 7,1 Hz, 1H), 4,687 (quinteto, J = 6,0 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,02 (d, J= 7,2 Hz, 3H), 1,43 (d, J = 6,1 Hz, 6H). Exemplo 68 (+)-2-(l-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona (+)-2-( 1 -(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido quase branco (0,090 g, 43 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 7 de tert-butil 9-tritil-9H-purin- 6-ilcarbamato (0,235 g, 0,494 mmol), intermediário 23b (0,150 g, 0,494 mmol), trifenilfosfmo (0,194 g, 0,741 mmol), THF (8 ml) e diisopropilazodicarboxilato (0,15 ml, 0,749 mmol), seguido por clivagem de intermediário com ácido trifluoracético (1,8 ml) e diclorometano (5 ml). MP: 194-197°C. Excesso enantiomérico: 99,62%. [a]2:>D 142,00 (c = 1, CHCI3). Massa: 420,1 (M+ +1). Exemplo 69 2-(l-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-(l-(9U-purin-6-ilamino)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido quase branco (0,081 g, 39 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para 0 exemplo 7 de tert-butil 9-tritil-9H-purin- 6-ilcarbamato (0,235 g, 0,494 mmol), intermediário 23 (0,150 g, 0,494 mmol), trifenilfosfmo (0,194 g, 0,741 mmol), THF (8 ml) e diisopropilazodicarboxilato (0,15 ml, 0,749 mmol), seguido por clivagem de intermediário com ácido trifluoracético (1,3 ml) e diclorometano (8 ml).. MP: 247-249°C. Massa: 420,1 (M+ +1). Exemplo 70 (R)/(S)-2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-morfolinofenil)-lH-piraz.olo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona (R)/(S)-2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-morfolinofenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido quase branco (0,022 g, 11 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 7 a partir do intermediário 86 (0,100 g, 0,329 mmol), intermediário 23a (0,100 g, 0,329 mmol), tris(4-metoxifenil)fosfino (0,174 g, 0,494 mmol), THF (2 ml) e diisopropilazodicarboxilato (0,1 ml, 0,494 mmol). MP: 243-246°C. Excesso enantiomérico: 85,4%. Massa: 599,4 (M+ +1). Exemplo 71 2-(l-(4-amino-3-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-( 1 -(4-amino-3-(4-mctoxi-3,5-dimetiIfenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)- 5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,070 g, 46 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,150 g, 0,274 mmol), 1,2-dimetoxietano (3,0 ml), água (1,5 ml), 4-metoxi-3,5-dimetilácido fenilborônico (0,074 g, 0,411 mmol), carbonato de sódio (0,058 g, 0,55 mmol) e [l,r*Bis(difenilfosfino)ferroccno]dicloro paládio(II).CH2Cl2 (0,045 g, 0,055 mmol). MP: 232-235°C. Massa: 554,0 (M+ +1). Exemplo 72 2-(l-(4-amino-3-(4-(metoximatil)fenil)-lH-pirazolo[3,4-d|pirimidin-l-il)etil)-5- f!úor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-( 1 -(4-amino-3-(4-(metoximatil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -i l)et i 1 )-5 - flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,062 g, 42 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0.150 g, 0,274 mmol), 1,2-dimetoxietano (3,0 ml), água (1.5 ml), 4-(metoximatil)ácido fenilborônico (0,068g, 0,411 mmol), carbonato de sódio (0,058 g, 0,55 mmol) e [l,l’-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(H).CH2Cl2 (0,045 g, 0,055 mmol). MP: 204-207°C. Massa: 540,3 (M+ +1). Exemplo 73 2-(l-(4-amino-3-(imidazo[l,2-a]piridin-6-il)-lH-pirazolo|3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-(l-(4-amino-3-(imidazo[l,2-a]piridin-6-il)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)- 5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,052 g, 36 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,150 g, 0,274 mmol), 1,2-dimetoxietano (3,0 ml), água (1,5 ml), ácido imidazo[l,2-a]piridin-6-ilborônico (0,066 g, 0,411 mmol), carbonato de sódio (0,058 g, 0,55 mmol) e [l,r-Bis(difenilfosfmo)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2Cl2 (0,045 g, 0,055 mmol). MP: 317-320°C. Massa: 536,3 (M+ +1). Exemplo 74 tert-butil (5-(4-amino-l-(l-(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)- lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)furan-2-il)metilcarbamato tert-butil (5-(4-amino-1 -(1 -(5-ílúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-l H- pirazolo[3.4-d]pirimidin-3-il)furan-2-il)metilcarbamato: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,100 g, 63 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,150 g, 0,274 mmol), 1,2-dimetoxietano (3,0 ml), água (1,5 ml), ácido 5-((tert-butoxicarbonilamino)metil)furan-2-ilborônico (0,099 g, 0,411 mmol), carbonato de sódio (0,058 g, 0,55 mmol) e [1,1’- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2C12 (0,045 g, 0,055 mmol). MP: 163- 166°C. Massa: 615,7 (M++l). Exemplo 75 2-(l-(4-amino-3-(2,4-dimetilthiazol-5-il)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)- 5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-(l-(4-amino-3-(2,4-dimetilthiazol-5-il)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5- flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,050 g, 39 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,150 g, 0,274 mmol), 1,2-dimetoxietano (3,0 ml), água (1,5 ml), 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol (0,098 g, 0,411 mmol), carbonato de sódio (0,058 g, 0,55 mmol) e [l,r-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2Cl2 (0,045 g, 0,055 mmol). MP: 252-255°C. Massa: 531,3 (M++1). Exemplo 76 2-(l-(4-amino-3-(5-(morfolinometil)tiofeno-2-il)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin- l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfcnil)-4H-cromen-4-ona 2-(l-(4-amino-3-(5-(morfolinometil)tiofeno-2-il)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,047 g, 29 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,150 g, 0,274 mmol), 1,2-dimetoxietano (3,0 ml), água (1,5 ml), 4-((5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofeno-2- il)metil)morfolina (0,127 g, 0,411 mmol), carbonato de sódio (0,058 g, 0,55 mmol) e [1,1’- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2Cl2 (0,045 g, 0,055 mmol). MP: 193- 196°C. Massa: 601,6 (M++l). Exemplo 77 2-(l-(4-amino-3-(4-(5-amino-l,3,4-thiadiazol-2-il)fenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-(l-(4-amino-3-(4-(5-amino-l,3,4-thiadiazol-2-il)fenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,071 g, 44 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,150 g, 0,274 mmol), 1,2- dimetoxietano (3,0 ml), água (1,5 ml), ácido 4-(5-amino-l,3,4-thiadiazol-2-il) fenilborônico (0,091 g, 0,411 mmol), carbonato de sódio (0,058 g, 0,55 mmol) e [1,1’- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládioOO.CHzCh (0,045 g, 0,055 mmol). MP: 202- 205°C. Massa: 595,6 (M+ +1). Exemplo 78 (-)-2-(l-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-fIúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona (-)-2-( 1 -(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido quase branco (0,075 g, 36 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 7 de tert-butil 9-tritil-9H-purin- 6-ilcarbamato (0,235 g, 0,494 mmol), intermediário 23a (0,150 g, 0,494 mmol), trifenilfosfmo (0,194 g, 0,741 mmol), THF (8 ml) e diisopropilazodicarboxilato (0,15 ml, 0,749 mmol), seguido por divagem de intermediário com ácido trifluoracético (0,50 ml) e diclorometano (6 ml).. MP: 205-208°C. Excesso enantiomérico: 100%. [a]2:,D -180,47 (c = 1, CHCI3). Massa: 420,5 (M+ +1). Exemplo 79 2-(l-(4-amino-3-(l,3-dimetil-lH-indazol-6-il)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-(l -(4-amino-3-(l ,3-dimetil-1 H-indazol-6-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,039 g, 26 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,150 g, 0,274 mmol), 1,2-dimetoxietano (3,0 ml), água (1,5 ml), l,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-indazol (0,112 g, 0,411 mmol), carbonato de sódio (0,058 g, 0,55 mmol) e [1,1’- Bis(difenilfosfino)fcrroccno]dicloro paládio(II).CH2C12 (0,045 g, 0,055 mmol). MP: 220- 224°C. Massa: 564,0 (M++l). Exemplo 80 2-(l-(4-amino-3-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-( 1 -(4-amino-3-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-l H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,060 g, 40 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,150 g, 0,274 mmol), 1,2-dimetoxietano (3,0 ml), água (1,5 ml), 2,3-dimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol (0,112 g, 0,411 mmol), carbonato de sódio (0,058 g, 0,55 mmol) e [1,1’- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2C12 (0,045 g, 0,055 mmol). MP: 232- 235°C. Massa: 563,8 (M+). Exemplo 81 N-(4-(4-amino-l-(l-(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluorfenil)isobutiramida N-(4-(4-amino-l-(l-(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluorfenil)isobutiramida: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,061 g, 37 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,150 g, 0,274 mmol), 1,2- dimetoxietano (3,0 ml), água (1,5 ml), intermediário 95 (0,125 g, 0,411 mmol), carbonato de sódio (0,058 g, 0,55 mmol) e [l,r-Bis(difcnilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2C12 (0,045 g, 0,055 mmol). MP: 249-252°C. Massa: 598,8 (M+). Exemplo 82 N-(4-(4-amino-l-(l-(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluorfenil)acetamida N-(4-(4-amino-1 -(1 -(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluorfenil)acetamida: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,030 g, 19 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,150 g, 0,274 mmol), 1,2-dimetoxietano (3,0 ml), água (1,5 ml), intermediário 97 (0,114 g, 0,411 mmol), carbonato de sódio (0,058 g, 0,55 mmol) e [l,r-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2Cl2 (0,045 g, 0,055 mmol). MP: 220-223°C. Massa: 571,198,8 (M++l). Exemplo 83 2-(l-(4-(dimetilamino)-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-ílúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-(l-(4-(dimetilamino)-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin- l-il)etil)-5-flúor-3-(3-íluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como pale-sólido amarelo (0,050 g, 13 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 7 a partir do intermediário 99 (0,200 g, 0,630 mmol), intermediário 23 (0,229 g, 0,756 mmol), tris-4-metoxitrifenilfosfino (0,288 g, 0,819 mmol), THF (3 ml) e diisopropilazodicarboxilato (0,18 ml, 0,945 mmol). MP: 122-124°C. Massa: 600,2 (M+ Exemplo 84 5-flúor-2-(l-(3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-4-(metilamino)-lH-pirazolo|3,4- d]piriniidin-l-il)etil)-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 5-flúor-2-(l-(3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-4-(metilamino)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido manom (0,038 g, 25 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 101 (0,150 g, 0,267 mmol), 1,2-dimetoxietano (3,0 ml), água (1,5 ml), intermediário 12 (0,110 g, 0,401 mmol), carbonato de sódio (0,057 g, 0,535 mmol) e [l,r-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2C12 (0,044 g, 0,053 mmol). MP: 193-196°C. Massa: 586,3 (M++l). Exemplo 85 5-fIúor-2-(l-(3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-4-morfolino-lH-pirazoIo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 5-flúor-2-(l-(3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-4-morfolino-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido quase branco (0,120 g, 46 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 7 a partir do intermediário 104 (0,150 g, 0,402 mmol), intermediário 23 (0,146 g, 0,483 mmol), tris-4-metoxitrifenilfosfino (0,184 g, 0,523 mmol), THF (3 ml) e diisopropilazodicarboxilato (0,12 ml, 0,604 mmol). MP: 116-119°C. Massa: 641.8 (M4 + 1). Exemplo 86 N-(2-flúor-4-(l-(l-(5-flúor-3-(4-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-4- morfolino-lH-pirazolo|3,4-d]pirimidin-3-il)fenil)isobutiramida N-(2-flúor-4-(l-(l-(5-flúor-3-(4-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-4- morfolino-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil)isobutiramida: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,030 g, 18 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 105 (0,150 g, 0,243 mmol), 1,2- dimetoxietano (3,0 ml), água (1,5 ml), intermediário 95 (0,111 g, 0,365 mmol), carbonato de sódio (0,051 g, 0,487 mmol) e [l,l’-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2C12 (0,040 g, 0,048 mmol). MP: 165-167°C. Massa: 669,2 (M+ +1). Exemplo 87 N-(2-flúor-4-(l-(l-(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-4- morfolino-lH-pirazolo[3,4-d|pirimidin-3-il)fenil)isobutiramida N-(2-flúor-4-( 1 -(1 -(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-4- morfolino-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil)isobutiramida: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,050 g, 31 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 106 (0,150 g, 0,243 mmol), 1,2- dimetoxietano (3,0 ml), água (1,5 ml), intermediário 95 (0,111 g, 0,365 mmol), carbonato de sódio (0,051 g, 0,487 mmol) e [l,r-Bis(difenilfosfmo)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2Cl2 (0,040 g, 0,048 mmol). MP: 168-170°C. Massa: 669,2 (M+ +1). Exemplo 88 (S)/(R)-2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4- d|pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona sulfato (S)/(R)-2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona sulfato: O composto título foi obtido como sólido quase branco (0,120 g, 68 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 67 de exemplo 6a (0,150 g, 0,262 mmol), isopropanol (6 ml), ácido sulfúrico (0,028 g, 0,288 mmol). MP: 205-207°C. *H-NMR (δ ppm, CDC13, 400 MHz): δ 8,12 (s, 1H), 7,64 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,41 (dd, J= 11,2,2,0 Hz, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,15 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,97 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,07 (q,J=6,9 Hz, 1H), 4,68 (quinteto, J = 6,1 Hz, 1H), 2,01 (d,J=7,l Hz, 3H), 1,42 (d, J= 6,1 Hz, 6H). Exemplo 89 (S)/(R)- 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfcnil)-4H-cromen-4-ona benzenosulfonato (S)/(R)-2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-íluorfenil)-4H-cromen-4-ona benzenosulfonato: O composto título foi obtido como sólido quase branco (0,120 g, 62 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 67 do exemplo 6a (0,150 g, 0,262 mmol), isopropanol (6 ml), ácido benzenosulfônico (0,045 g, 0,288 mmol). MP: 172-174°C. 'H- NMR (δ ppm, CDCh, 400 MHz): δ 8,14 (s, 1H), 7,92 (dd, J= 6,8,1,7 Hz, 2H), 7,64 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,42-7,28 (m, 7H), 7,16 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,87 (d. J = 7,1 Hz, 1H), 6,08 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,68 (quinteto, J = 6,1 Hz, 1H), 2,02 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,43 (d, J=6,0 Hz, 6H). (S)/(R)- 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona canforsulfonato (S)/(R)-2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona canforsulfonato: O composto título foi obtido como sólido quase branco (0,120 g, 57 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 67 do exemplo 6a (0,150 g, 0,262 mmol), isopropanol (6 ml), ácido canforsulfônico (0,066 g, 0,288 mmol). MP: 190-193°C. *H- NMR (δ ppm, CDCh, 400 MHz): δ 8,23 (s, 1H), 7,64 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 11,2,2,1 Hz, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,16 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,08 (m, 3H), 6,92 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,08 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 4,68 (quinteto, J= 6,1 Hz, 1H),), 3,36 (d, ./= 4,4 Hz, 1H), 2,95 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,09 (m, 2H), 2,02 (d, J= 7,2 Hz, 3H), 1,93-1,83 (m, 3H), 1,43 (d, J= 6,1 Hz, 6H), 1,07 (s, 3H), 0,84 (s, 3H). Exemplo 91 2-(l-(4-amino-3-(4-(difluormetoxi)-3-fluorfenil)-lH-pirazolo[3,4-d|pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(lH-pirazol-4-il)-4H-cromen-4-ona 2-(l-(4-amino-3-(4-(difluormetoxi)-3-fluorfenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(lH-pirazol-4-il)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,120 g, 30 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 107 (0,400 g, 0,708 mmol), 1,2-dimetoxietano (3,0 ml), água (1,5 ml), ácido l-boc-pirazol-4-borônico (0,220 g, 1,06 mmol), carbonato de sódio (0,220 g, 2,12 mmol) e [l,l’-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2Ch (0,115 g, 0,141 mmol). MP: 135-138°C. Massa: 552,0 (M+ +1). Exemplo 92 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-morfolinofenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-fenil-4H-cromen-4-ona 2-( 1 -(4-amino-3-(3-flúor-4-morfolinofenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)- 5-flúor-3-fenil-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,045 g, 27 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 108 (0,150 g, 0,285 mmol), 1,2-dimetoxietano (3,0 ml), água (1,5 ml), intermediário 61 (0,130 g, 0,427 mmol), carbonato de sódio (0,060 g, 0,570 mmol) e [1,1’- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2Ch (0,046 g, 0,057 mmol). MP: 256- 258°C. ‘H-NMR (δ ppm, CDCh, 400 MHz): δ 8,23 (s, 1H), 7,60 (dt, J= 8,4,5,5 Hz, 1H), 7,40-7,32 (m, 2H), 7,23 (m, 6H), 7,09 (m, 2H), 6,09 (q, J= 7,1 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,91 (t, J =4,5 Hz, 4H), 3,18 (t, J= 4,7 Hz, 4H), 1,98 (d, J= 7,1 Hz, 3H). Exemplo 93 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-morfolinofenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(4-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-( 1 -(4-amino-3-(3-flúor-4-morfolinofenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)- 5-ílúor-3-(4-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,040 g, 24 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 34 (0,150 g, 0,275 mmol), 1,2-dimetoxietano (3,0 ml), água (1,5 ml), intermediário 61 (0,127 g, 0,412 mmol), carbonato de sódio (0,058 g, 0,550 mmol) e [l,r-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládioOO.CHjCh (0,045 g, 0,055 mmol). MP: 240-242°C. 'H-NMR (δ ppm, CDC13, 400 MHz): δ 8,26 (s, 1H), 7,60 (dt, J = 8,3,5,5 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,09-6,99 (m, 4H), 6,06 (q, J= 7,2 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,91 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,18 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 1,99 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo 94 (S)/(R)-2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4- d|pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(4-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona (S)/(R)-2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(4-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido quase branco (0,033 g, 10 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 7 a partir do intermediário 13 (0,199 g, 0,692 mmol), intermediário 113 (0,175 g, 0,577 mmol), tris-4-metoxitrifenilfosfino (0,305 g, 0,865 mmol), THF (3 ml) e diisopropilazodicarboxilato (0,17 ml, 0,865 mmol). MP: 192-194°C. ’H-NMR (Ô ppm, CDCI3, 400 MHz): δ 8,22 (s, 1H), 7,58 (dt, J= 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 11,5,2,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,15 (t,J= 8,3 Hz, 1H), 7,07 (m, 3H), 6,04 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,65 (quinteto, J = 6,2 Hz, 1H), 1,99 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,42 (d, J = 6,1 Hz, 6H). Excesso enantiomérico: 68,2% como determinado por HPLC em uma coluna chiralpak AD-H, enriquecida no isômero que elui rápido (tempo de retenção = 10,43min.). Exemplo 95 (S)/(R)-2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(4-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona (S)/(R)-2-( 1 -(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-5-flúor-3-(4-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido quase branco (0,071 g, 18 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 7 a partir do intermediário 13 (0,277 g, 0,791 mmol), intermediário 114 (0,200 g, 0,659 mmol), tris-4-metoxitrifenilfosfino (0,348 g, 0,989 mmol), THF (4 ml) e diisopropilazodicarboxilato (0,19 ml, 0,989 mmol). MP: 209-212°C. 'H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): δ 8,26 (s, 1H), 7,61 (dt, J= 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 11,4,2,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,3,1,0 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,15 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (m, 3H), 6,06 (q, J= 7,1 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,66 (quinteto, J = 6,1 Hz, 1H), 1,99 (d, J= 7,1 Hz, 3H), 1,42 (d, J - 6,0 Hz, 6H). Excesso enantiomérico: 66% como determinado por HPLC em uma coluna chiralpak AD-H, enriquecida no isômero que elui devagar (tempo de retenção = 15,96 min.). Exemplo 96 (S)/(R)- 2-(l-(4-amino-3-(4-(difluormetoxi)-3-fluorfenil)-lH-pirazolo[3,4- d]piriniidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(4-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona (S)/(R)-2-(l-(4-amino-3-(4-(difluormetoxi)-3-fluorfenil)-lH-pirazolo[3,4-d] pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(4-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como amarelo pálido (0,018 g, 5 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para 0 exemplo 7 a partir do intermediário 39 (0,204 g, 0,692 mmol), intermediário 113 (0,175 g, 0,577 mmol), tris-4-metoxitrifenilfosfino (0,305 g, 0,865 mmol), THF (3 ml) e diisopropilazodicarboxilato (0,17 ml, 0,865 mmol). MP: 246-248°C. 'H-NMR (δ ppm, CDC13, 400 MHz): δ 8,28 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,08 (m, 3H), 6,82 (t, J= 73 Hz, 1H), 6,08 (q, J= 7,1 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 1,99 (d, J= 7,1 Hz, 3H). Excesso enantiomérico: 38,4% como determinado por HPLC em uma coluna chiralpak AD-H, enriquecido no isômero que elui rápido (tempo de retenção = 10,34 min.). Exemplo 97 (S)/(R)- 2-(l-(4-aniino-3-(4-(difluormetoxi)-3-fluorfenil)-lH-pirazolo|3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(4-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona (S)/(R)-2-(l-(4-amino-3-(4-(difluormetoxi)-3-fluorfenil)-lH-pirazolo[3,4-d] pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(4-f!uorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como um sólido marrom pálido (0,045 g, 12 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 7 a partir do intermediário 39 (0,233 g, 0,791 mmol), intermediário 114 (0,200 g, 0,659 mmol), tris-4-metoxitrifenilfosfino (0,348 g, 0,989 mmol), THF (4 ml) e diisopropilazodicarboxilato (0,19 ml, 0,989 mmol). MP: 242-244°C. 'H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): δ 8,29 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,08 (m, 3H), 6,82 (t, J = 73 Hz, 1H), 6,06 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 1,99 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Excesso enantiomérico: 46,8% como determinado por HPLC em uma coluna chiralpak AD-H, enriquecido no isômero que elui devagar (tempo de retenção = 18,36 min.). Exemplo 98 2-(l-(4-(dimetiIamino)-3-(3-flúor-4-morfolinofenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-(l-(4-(dimetilamino)-3-(3-flúor-4-morfolinofenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como um sólido quase branco (0,085 g, 31%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 6 a partir do intermediário 117 (0,150 g, 0,438 mmol), DMF (2 ml), carbonato de potássio (0,073 g, 0,525 mmol) e intermediário 22 (0,224 g,0,613 mmol). MP: 208-210°C. 'H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 8,23 (s, 1H), 7,62 (dt, J= 8,4,5,5 Hz, 1H), 7,34 -7,28 (m, 4H), 7,06-6,92 (m, 4H), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,10 (q, J= 7,1 Hz, 1H), 3,91 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,16 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,92 (s, 6H), 1,96 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo 99 5-flúor-2-(l-(3-(3-flúor-4-morfolinofenil)-4-(metilamino)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 5-ílúor-2-(l-(3-(3-flúor-4-morfolinofenil)-4-(metilamino)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como um sólido quase branco (0,075 g, 27%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 6 a partir do intermediário 118 (0.150 g. 0.456 mmol). DMF (2 ml), carbonato de potássio (0,075 g, 0,540 mmol) e intermediário 22 (0,237 g,0,630 mmol). MP: 238-240°C. ’H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 8,30 (s, 1H), 7,62 (dt, J = 8,4,5,5 Hz, 1H), 7,36 -7,27 (m, 4H), 7,06-6,98 (m, 4H), 6,89 (d, J= 10,6 Hz, 1H), 6,04 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 5,32 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,19 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,09 (d, J= 4,9 Hz, 3H), 1,97 (d, J= 7,2 Hz, 3H). Exemplo 100 (S)/(R)- 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-fenil-4H-cromen-4-ona (S)/(R)-2-( 1 -(4-amino-3-(3-ilúor-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-1 - il)etil)-5-flúor-3-fenil-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido quase branco (0,050 g, 14 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 7 a partir do intermediário 13 (0,212 g, 0,738 mmol), intermediário 115 (0,175 g, 0,615 mmol), tris-4-metoxitrifenilfosfino (0,325 g, 0,923 mmol), THF (3 ml) e diisopropilazodicarboxilato (0,18 ml, 0,923 mmol). MP: 205-208°C. ’H-NMR (δ ppm, CDCh, 400 MHz): δ 8,23 (s, 1H), 7,60 (dt, J= 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,44 (dd, J= 11,5,2,0 Hz, 1H), 7,37-7,29 9m, 4H), 7,23 (m, 3H), 7,14 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 10,1 Hz, 1H), 6,08 (q, J= 7,1 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,65 (quinteto, J = 6,1 Hz, 1H), 1,98 (d, J= 7,2 Hz, 3H), 1,42 (d, J= 6,1 Hz, 6H). Excesso enantiomérico: 81% como determinado por HPLC em uma coluna chiralpak AD-H, enriquecido no isômero que elui rápido (tempo de retenção = 10,12min.). Exemplo 101 (S)/(R)- 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4- d|pirimidin-l-il)ctil)-5-flúor-3-fenil-4H-cromen-4-ona (S)/(R)-22-( 1 -(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- l-il)etil)-5-flúor-3-fenil-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido quase branco (0,067 g, 19 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 7 a partir do intermediário 13 (0,212 g, 0,738 mmol), intermediário 116 (0,175 g, 0,615 mmol), tris-4-metoxitrifenilfosfino (0,325 g, 0,923 mmol), THF (3 ml) e diisopropilazodicarboxilato (0,18 ml, 0,923 mmol). MP: 185-188°C. 'H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): δ 8,23 (s, 1H), 7,60 (dt, J= 8,4,5,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J= 11,5,2,0 Hz, 1H), 7,37-7,29 (m, 4H), 7,23 (m, 3H), 7,14 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 6,08 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,64 (quinteto, J = 6,0 Hz, 1H), 1,98 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,42 (d, J = 6,0 Hz, 6H). Excesso enantiomérico: 73,5% como determinado por HPLC em uma coluna chiralpak AD-H, enriquecido no isômero que elui devagar (tempo de retenção = 13,20 min.). Exemplo 102 (S)/(R)- 2-(l-(4-amino-3-(4-(difluormetoxi)-3-fluorfenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-fenil-4H-cromen-4-ona (S)/(R)-2-( 1 -(4-amino-3-(4-(difluormetoxi)-3-fluorfenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-fenil-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como um sólido marrom pálido (0,069 g, 20 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 7 a partir do intermediário 39 (0,218 g, 0,738 mmol), intermediário 115 (0,175 g, 0,615 mmol), tris-4-metoxitrifenilfosfino (0,325 g, 0,923 mmol), THF (3 ml) e diisopropilazodicarboxilato (0,18 ml, 0,923 mmol). MP: 247-250°C. 'H-NMR (δ ppm, CDCh, 400 MHz): δ 8,26 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,24 (m, 3H), 7,05 (t, J= 10,1 Hz, 1H), 6,81 (t, J=73 Hz, 1H), 6,10 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 1,99 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Excesso enantiomérico: 64,7% como determinado por HPLC em uma coluna chiralpak AD-H, enriquecido no isômero que elui rápido (tempo de retenção = 9,78 min.). Exemplo 103 (S)/(R)- 2-(l-(4-amino-3-(4-(difluormetoxi)-3-fluorfenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-fenil-4H-cromen-4-ona (S)/(R)-2-(l-(4-amino-3-(4-(difluormetoxi)-3-fluorfenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-fenil-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como pal sólido amarelo (0,033 g, 6 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 7 a partir do intermediário 39 (0,218 g, 0,738 mmol), intermediário 116 (0,175 g, 0,615 mmol), tris-4-metoxitrifenilfosfino (0,325 g, 0,923 mmol), THF (3 ml) e diisopropilazodicarboxilato (0,18 ml, 0,923 mmol). MP: 217-220°C. ’H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): δ 8,26 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,26 (m, 3H), 7,05 (t, J=9,7 Hz, 1H), 6,81 (t, <7= 73 Hz, 1H), 6,08 (q,J=7,2 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 1,99 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Excesso enantiomérico: 47,4% como determinado por HPLC em uma coluna chiralpak AD-H, enriquecido no isômero que elui devagar (tempo de retenção = 14,01 min.). Exemplo 104 (+)- 5-flúor-2-(l-(3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-4-(metilamino)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona (+)- 5-flúor-2-(l-(3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-4-(metilamino)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido quase branco (0,212 g, 54 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 7 a partir do intermediário 119 (0,218 g, 0,725 mmol), intermediário 23b (0,200 g, 0,659 mmol), tris-4-metoxitrifenilfosfino (0,348 g, 0,980 mmol), THF (4 ml) e diisopropilazodicarboxilato (0,19 ml, 0,989 mmol). MP: 199-202°C. ’H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): δ 8,30 (s, 1H), 7,61 (dt, J= 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,39 (dd, J= 11,5,2,1 Hz, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,15 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,90 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 6,04 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 5,31 (q, J = 4,9 Hz, 1H), 4,66 (quinteto, J = 6,1 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 1,97 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,43 (d, J= 6,1 Hz, 6H). Excesso enantiomérico: 96,5% como determinado por HPLC em uma coluna chiralpak AD-H. enriquecido no isômero que elui rápido (tempo de retenção = 8,91 min.), [a]25o 181,67 (c = 1, CHCI3). Exemplo 105 (-)-5-flúor-2-(l-(3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-4-(metilamino)-lH-pirazolo(3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona (-)- 5-flúor-2-(l-(3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-4-(metilamino)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido quase branco (0,201 g, 52 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 7 a partir do intermediário 119 (0,218 g, 0,725 mmol), intermediário 23a (0,200 g, 0,659 mmol), tris-4-metoxitrifenilfosfino (0,348 g, 0,980 mmol), THF (4 ml) e diisopropilazodicarboxilato (0,19 ml, 0,989 mmol). MP: 216-218°C. ’H-NMR (δ ppm, CDCb, 400 MHz): δ 8,30 (s, 1H), 7,61 (dt, J= 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,39 (dd, J= 11,5,2,1 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,15 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,90 (t, J =9,8 Hz, 1H), 6,06 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 5,30 (q, J = 4,7 Hz, 1H), 4,99 (quinteto, J = 6,2 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 1,97 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,43 (d, J = 6,0 Hz, 6H). Excesso enantiomérico: 88,4% como determinado por HPLC em uma coluna chiralpak AD-H, enriquecido no isômero que elui devagar (tempo de retenção = 1,22 min.) [a]25D 172,64 (c = LCHCI3).. Exemplo 106 2-(l-(6-amino-2-flúor-9H-purin-9-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4- ona 2-(l-(6-amino-2-flúor-9H-purin-9-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4- ona: O composto título foi obtido como um sólido quase branco (0,180 g, 63%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para 0 exemplo 6 de 2-flúor-9H-purin-6-amina (0,100 g, 0,653 mmol), DMF (2 ml), carbonato de potássio (0,108 g, 0,783 mmol) e intermediário 22 (0,330 g,0,914 mmol). MP: 255-258°C. 'H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 8,42 (s, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,53 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,28-7,13 (m, 4H), 5,52 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 1,87 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Massa: 437,7 (M+). Exemplo 107 2-(l-(6-amino-2-flúor-9H-purin-9-il)etil)-5-flúor-3-(4-fluorfenil)-4H-cromen-4- 2-(l-(6-amino-2-flúor-9H-purin-9-il)etil)-5-flúor-3-(4-fluorfenil)-4H-cromen-4- ona: O composto título foi obtido como um sólido quase branco (0,120 g, 42%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 6 from 2-flúor-9H-purin-6- amina (0,100 g, 0,653 mmol), DMF (2 ml), carbonato de potássio (0,108 g, 0,783 mmol) e intermediário 31 (0,330 g,0,914 mmol). MP: 272-275°C. ‘H-NMR (δ ppm, CDCh, 400 MHz): 8,41 (s, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,35-7,22 (m, 5H), 5,49 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 1,87 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 108 5-flúor-3-(4-fluorfenil)-2-(l-(6-morfolino-9H-purin-9-il)ctil)-4H-cromen-4-ona 5-flúor-3-(4-fluorfenil)-2-(l-(6-morfolino-9H-purin-9-il)etil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como um sólido quase branco (0,090 g, 47%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 6 de 4-(9H-purin-6- il)morfolina (0,080 g, 0,389 mmol para a preparação, ver Tetrahedron, 2007, 63, 5323- 5328), DMF (1,5 ml), carbonato de potássio (0,064 g, 0,467 mmol) e intermediário 31 (0,185 g, 0,506 mmol). MP: 186-189°C. 'H-NMR (δ ppm, CDCh, 400 MHz): 8,26 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,60 (dt, J= 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,04 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 5,89 (q, J= 7,3 Hz, 1H), 4,29 br s, 4H), 3,84 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 1,90 (d, J= 7,3 Hz. 3H). Exemplo 109 5-flúor-3-(4-fluorfenil)-2-(l-(6-(4-mctilpiperazin-l-il)-9H-purin-9-il)etil)-4H- cromen-4-ona 5-flúor-3-(4-fluorfenil)-2-(l-(6-(4-metilpiperazin-l-il)-9H-purin-9-il)etil)-4H- cromen-4-ona: O composto título foi obtido como um sólido quase branco (0,012 g, 8%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 6 de 6-(4- metilpiperazin-l-il)-9H-purina (0,060 g, 0,274 mmol), DMF (1,5 ml), carbonato de potássio (0,046 g, 0,329 mmol) e intermediário 31 (0,130 g,0,357 mmol). MP: 157-160°C. 'H-NMR (δ ppm, CDCh, 400 MHz): 8,25 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,62 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,07 (dt, J=9.,0,7 Hz, 1H), 5,90 (q, J= 7,2 Hz, 1H), 4,31 br s, 4H), 2,54 (br s, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,89 (d, J= 7,3 Hz, 3H). Exemplo 110 2-(l-(6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen- 2-(l-(6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4- ona: O composto título foi obtido como um sólido marrom (0,045 g, 20%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 6 de N,N-dimetil-9H-purin-6- amina (0,080 g, 0,490 mmol para preparação, ver J.Het. Chem. 1983, 20, 295-199), DMF (2 ml), carbonato de potássio (0,081 g, 0,588 mmol) e intermediário 22 (0,250 g,0,686 mmol). MP: 166-169°C. 'H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 8,26 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,61 (dt, J = 8,5,5,5 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,9,5,9 Hz, 1H), 7,22 (m, 4H), 7,07 (dt, J = 8,3,0,8 Hz, 1H), 5,87 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,52 (s, 6H), 1,90 (d, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 111 2-(l-(6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen- 4-ona 5-flúor-3-(3-fluorfenil)-2-(l-(6-(mctilamino)-9H-purin-9-il)etil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como um sólido quase branco (0,020 g, 9%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 6 de N-metil-9H-purin-6-amina (0,080 g, 0,534 mmol para preparação, ver Bull.Soc. Jpn. 1986, 62, 3155-3160. ), DMF (2 ml), carbonato de potássio (0,087 g, 0,641 mmol) e intermediário 22 (0,273 g,0,748 mmol). MP: 207-209°C. Massa: 433,9 (M+). Exemplo 112 5-flúor-3-(3-fluorfenil)-2-(l-(3-(3-metiI-lH-indazol-6-il)-4-morfolino-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-4H-cromen-4-ona 5-flúor-3-(3-fluorfenil)-2-(l-(3-(3-metil-lH-indazol-6-il)-4-morfolino-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,050 g, 25%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 106 (0,200 g, 0,325 mmol), 1,2-dimetoxietano (3 ml), água (1,5 ml), tert-butil 3-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH- indazol-l-carboxilato (0,174 g, 0,487 mmol), carbonato de sódio (0,103 g, 0,975 mmol) e bis(difenilfosfmo)ferroceno]dicloro paládioOI/CHzCh (0,053 g, 0,065 mmol) MP: 183- 186°C. Massa: 619,8 (M++l). Exemplo 113 2-(l-(4-amino-3-(3-cloro-4-morfolinofenil)-lH-pirazolo|3,4-d|pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-(l-(4-amino-3-(3-cloro-4-morfolinofenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)- 5-fliior-3-(3-Ωuorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,018 g, 10%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,150 g, 0,275 mmol), 1,2-dimetoxietano (3 ml), água (1,5 ml), intermediário 123 (0,134 g, 0,412 mmol), carbonato de sódio (0,058 g, 0,550 mmol) e bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(Il).CH2C12 (0,044 g, 0,055 mmol) MP: 250-253°C. *H-NMR (δ ppm, CDCh, 400 MHz): 8,25 (s, 1H), 7,71 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,05-6,99 (m, 4H), 6,06 (q, J= 7,1 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,92 (t, J=4,5 Hz, 4H), 3,14 (t,J= 4,6 Hz, 411), 1,99 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 114 (+) 2-(l-(4-amino-3-(4-isopropoxi-3-metilfenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona (+)- 2-( 1 -(4-amino-3-(4-isopropoxi-3-mctilfenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido quase branco (0,083 g, 30 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 7 a partir do intermediário 84 (0,150 g, 0,529 mmol), intermediário 23b (0,145 g, 0,481 mmol), tris-4-metoxitrifenilfosfino (0,254 g, 0,721 mmol), THF (3 ml) e diisopropilazodicarboxilato (0,14 ml, 0,721 mmol). MP: 217-220°C. ’H-NMR (δ ppm, CDCh, 400 MHz): δ 8,22 (s, 1H), 7,61 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,05-6,97 (m, 4H), 6,92 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 6,07 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,63 (quinteto, J= 6,0 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,97 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,39 (d, J= 6,0 Hz, 6H). Excesso enantiomérico: 100% como determinado por HPLC em uma coluna chiralpak AD-H, enriquecido no isômero que elui rápido (tempo de retenção = 9,36 min.) [a] D 176,04 (c= l.CHCh). Exemplo 115 (-) 2-(l-(4-amino-3-(4-isopropoxi-3-metilfenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona (-)- 2-(l-(4-amino-3-(4-isopropoxi-3-metilfenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido quase branco (0,066 g, 28 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 7 a partir do intermediário 84 (0,128 g, 0,453 mmol), intermediário 23a (0,125 g, 0,412 mmol), tris-4-metoxitrifenilfosfino (0,217 g, 0,618 mmol), THF (3 ml) e diisopropilazodicarboxilato (0,12 ml, 0,618 mmol). MP: 221-224°C. 'H-NMR (δ ppm, CDCh, 400 MHz): δ 8,22 (s, 1H), 7,61 (dt, J = 8,4,5,5 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,05-6,95 (m, 4H), 6,92 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,05 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,62 (quinteto, J = 6,0 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,99 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,39 (d, 6,0 Hz, 6H). Excesso enantiomérico: 99,6 % como determinado por HPLC em uma coluna chiralpak AD-H, enriquecido no isômero que elui devagar (tempo de retenção = 11,43 min.) [a]25D -183,59 (c = 1, CHCI3).. Exemplo 116 (S)/(R)- 5-flúor-2-(l-(3-(3-flúor-4-isopropoxifeniI)-4-morfolino-lH- pirazolo|3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona (S)/(R)- 5-flúor-2-( 1 -(3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-4-morfolino-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-3-(3-fluorfcnil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como um sólido marrom pálido (0,044 g, 12 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 7 a partir do intermediário 104 (0,243 g, 0,652 mmol), intermediário 23a (0,180 g, 0,593 mmol), tris-4-metoxitrifenilfosfmo (0,272 g, 0,771 mmol), THF (3 ml) e diisopropilazodicarboxilato (0,17 ml, 0,890 mmol). MP: 136-138°C. Massa: 642,0 (M+). Excesso enantiomérico: 91,6 % como determinado por HPLC em uma coluna chiralpak AD-H, enriquecido no isômero que elui rápido (tempo de retenção = 10,27 min.). Exemplo 117 2-(l-(4-amino-3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-(l-(4-amino-3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3.4-d]pirimidin-1-il)etil)- 5-flúor-3-(3-fluorfcnil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,039 g, 24%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,150 g, 0,275 mmol), 1,2-dimetoxietano (3 ml), água (1,5 ml), intermediário 125 (0,107 g, 0,412 mmol), carbonato de sódio (0,088 g, 0,825 mmol) e bis(difenilfosfmo)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2C12 (0,044 g, 0,055 mmol). MP: 207-210°C. 1 H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 8,24 (s, 1H), 7,70 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,62 (dt, J = 8,3,5,3 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,4,2,2 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,92(d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,06 (q, J= 7,2 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,66 (quinteto, J = 6,1 Hz, 1H), 1,99 (d, J = 7,2 Hz, 3H). 1,44 (d, J = 6,0 Hz, 6H). Exemplo 118 2-(l-(4-amino-3-(2-metilbenzo|d|oxazol-6-il)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-(l-(4-amino-3-(2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,017 g, 11%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,150 g, 0,275 mmol), 1,2-dimetoxietano (3 ml), água (1,5 ml), intermediário 127 (0,107 g, 0,412 mmol), carbonato de sódio (0,088 g, 0,825 mmol) e bis(difenilfosfino)fcrroceno]dicloro paládio(H).CH2C12 (0,044 g, 0,055 mmol). MP: 215-217°C. ‘H-NMR (δ ppm, CDCI3, 400 MHz): 8,26 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,06 (m, 3H), 6,94 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 6,10 (q, J= 7,1 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,01 (d,J=7,l Hz, 3H). Exemplo 119 5-flúor-3-(3-fluorfenil)-2-(l-(6-morfolino-9H-purin-9-il)etil)-4H-cromen-4-ona 5-flúor-3-(3-fluorfenil)-2-(l-(6-morfolino-9H-purin-9-il)etil)-4H-cromcn-4-ona: O composto título foi obtido como um sólido amarelo (0,060 g, 31%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 6 de 4-(9H-purin-6- il)morfolina (0,080 g, 0,389 mmol para preparação, ver J.Med. Chem. 2010, 53, 8421- 8439), DMF (1,5 ml), carbonato de potássio (0,064 g, 0,467 mmol) e intermediário 22 (0,185 g,0,506 mmol). MP: 239-241°C. Massa: 490,1 (M+ +1). Exemplo 120 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d|pirimidin-l- il)etil)-3-(3-fluorfenil)-5-morfo!ino-4H-cromen-4-ona 2-( 1 -(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -i l)et i1)- 3-(3-fluorfcnil)-5-morfolino-4H-cromen-4-ona: A uma solução de exemplo 6 (0,100 g. 0,174 mmol) em dioxano (1 ml), morfolina (0,015 g, 0,174 mmol) foi adicionado e refluxada por 3h. A mistura de reação foi extinta com água, o produto precipitado foi filtrado, lavado com água, éter de petróleo e seco em vácuo para gerar o composto como um sólido amarelo pálido (0,090 g, 80%). MP: 227-229°C.1 H-NMR (δ ppm, CDC13, 400 MHz): 8,23 (s, 1H), 7,54 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 11,5,2,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,14 (t,J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 5,98 (q, J= 7,2 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,64 (quinteto, J = 6,1 Hz, 1H), 3,90 (t, J= 4,2 Hz, 4H), 3,07 (t, J= 4,2 Hz, 4H), 1,96 (d, J= 7,2 Hz, 3H), 1,42 (d, J= 6,0 Hz, 6H). Massa: 638,8 (M+). 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-morfolino-3-fenil-4H-cromen-4-ona 2-( 1 -(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -i l)eti 1)- 5-morfolino-3-fenil-4H-cromen-4-ona: A uma solução de exemplo 13 (0,040 g, 0,072 mmol) em dioxano (1 ml), morfolina (0,007 g, 0,072 mmol) foi adicionado e refluxada por 3h. A mistura de reação foi extinta com água, o produto precipitado foi filtrado, lavado com água, éter de petróleo e seco em vácuo para gerar o composto como um sólido amarelo pálido (0,030 g, 67%). MP: 211-214°C. Massa: 621,2 (M+ +1). Exemplo 122 6-(4-amino-l-(l-(5-flúor-3-(3-f]uorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-lH- pirazolo[3,4-d|pirimidin-3-il)isoindolin-l-ona 6-(4-amino-1 -(1 -(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)isoindolin-l-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,045 g, 30%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,150 g, 0,275 mmol), 1,2-dimetoxietano (3 ml), água (1,5 ml), intermediário 128 (0,106 g, 0,412 mmol), carbonato de sódio (0,058 g, 0,550 mmol) e bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2C12 (0,044 g, 0,055 mmol). MP: 242-245°C. Massa: 551,0 (M+ +1). Exemplo 123 5-(4-ammo-l-(l-(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)isoindolin-l-ona 5-(4-amino-1 -(1 -(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)isoindolin-l-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,052 g, 35%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,150 g, 0,275 mmol), 1,2-dimetoxietano (3 ml), água (1,5 ml), intermediário 129 (0,106 g, 0,412 mmol), carbonato de sódio (0,058 g, 0,550 mmol) e bis(difenilfosfmo)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2C12 (0,044 g, 0,055 mmol). MP: 293-296°C. Massa: 550,7 (M+). Exemplo 124 2-(l-(3-(4-acetil-3-fluorfenil)-4-amino-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-5- flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-( 1 -(3-(4-acetil-3-fluorfenil)-4-amino-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-5- flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,045 g, 29%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,150 g, 0,275 mmol), 1,2-dimetoxietano (3 ml), água (1,5 ml), intermediário 130 (0,106 g, 0,412 mmol), carbonato de sódio (0,087 g, 0,825 mmol) e bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2C12 (0,044 g, 0,055 mmol). MP: 237- 239°C. 'H-NMR (δ ppm, CDCh, 400 MHz): 8,29 (s, 1H), 8,08 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,32 (m, 2H), 7,07 (m, 3H), 6,92 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 6,09 (q, J= 7,1 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 2,71 (d, J= 4,8 Hz, 3H),2,01 (d, J= 7,1 Hz, 3H). Exemplo 125 5-flúor-3-(3-fluorfeni!)-2-(l-(6-(4-metilpiperazin-l-il)-9H-purin-9-il)etil)-4H- cromen-4-ona 5-flúor-3-(3-fluorfenil)-2-(l-(6-(4-metilpiperazin-l-il)-9H-purin-9-il)etil)-4H- cromen-4-ona: O composto título foi obtido como um sólido quase branco (0.052 g, 9%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 6 de 6-(4- metilpiperazin-l-il)-9H-purina (0,240 g, 1,09 mmol para preparação, ver Tetrahedron, 2007, 63, 5323-5328.), DMF (4,8 ml), carbonato de potássio (0,182 g, 1,31 mmol) e intermediário 22 (0,522 g,1,429 mmol). MP: 199-201 °C. Massa: 502,8 (M+). Exemplo 126 (S)/(R)- 2-(l-(4-amino-3-(3-cloro-4-morfoIinofenil)-lH-pirazolo[3,4- d]pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona (S)/(R)- 2-(l-(4-amino-3-(3-cloro-4-morfolinofenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido quase branco (0,036 g, 12 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 7 a partir do intermediário 131 (0,196 g, 0,592 mmol), intermediário 23b (0,150 g, 0,494 mmol), tris-4-metoxitrifenilfosfino (0,261 g, 0,741 mmol), THF (4 ml) e diisopropilazodicarboxilato (0,13 ml, 0.741 mmol). MP: 256-258°C. ’H-NMR (δ ppm. CDCh, 400 MHz): δ 8,24 (s, 1H), 7,71 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,62 (dt, J= 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,55 (dd, J= 8,2,2,0 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,19 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,91 (d, J= 9,7 Hz, 1H), 6,08 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,92 (t, J=4,4 Hz, 4H), 3,14 (d, J= 4,5 Hz, 4H), 1,99 (d,./= 7,2 Hz. 3H). Excesso enantiomérico: 98,8% como determinado por HPLC em uma coluna chiralpak AD-H, enriquecido no isômero que elui rápido (tempo de retenção = 15,07 min.). (S)/(R)- 2-(l-(4-amino-3-(3-cloro-4-morfoiinofenil)-lH-pirazolo[3,4- d|pirimidin-l-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona (S)/(R)- 2-(l-(4-amino-3-(3-cloro-4-morfolinofenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido quase branco (0,085 g, 28 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 7 a partir do intermediário 131 (0,196 g, 0,592 mmol), intermediário 23a (0,150 g, 0,494 mmol), tris-4-metoxitrifenilfosfino (0,261 g, 0,741 mmol), THF (4 ml) e diisopropilazodicarboxilato (0,13 ml, 0,741 mmol). MP: 260-262°C. Massa: 616,9 (M++1). Excesso enantiomérico: 96% como determinado por HPLC em uma coluna chiralpak AD-H, enriquecido no isômero que elui devagar (tempo de retenção = 22,42 min.). Exemplo 128 N-(3-(4-amino-l-(l-(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-lH- pirazolo|3,4-d]pirimidin-3-il)fcnil)metanosulfonamida N-(3-(4-amino-l-(l-(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-lH- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil)metanosulfonamida: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,050 g, 23%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,200 g, 0,366 mmol), 1,2-dimetoxietano (3 ml), água (1,5 ml), intermediário 132 (0,163 g, 0,549 mmol), carbonato de sódio (0,116 g, 1,10 mmol) e bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2C12 (0,059 g, 0,073 mmol). MP: 259-261°C. 'H-NMR (δ ppm, CDC13, 400 MHz): 9,90 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,83 (dt, J = 6,6,1,0 Hz, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,36-7,24 (m, 4H), 7,07 (dt, J= 8,5,2,5 Hz, 1H), 6,93 (m, 2H), 5,99 (q,J= 7,1 Hz, 1H), 3,04 (s, 3H), 1,88 (d,J=7,l Hz, 3H). Exemplo 129 (S)/(R)- 2-(l-(6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H- cromen-4-ona (S)/(R)-2-(l-(6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H- cromcn-4-ona: O composto título foi obtido como sólido quase branco (0,020 g. 9 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 7 de N,N-dimetil- 9H-purin-6-amina (0,088 g, 0,543 mmol), intermediário 23b (0,150 g, 0,494 mmol), tris-4- metoxitrifenilfosfmo (0,261 g, 0,741 mmol), THF (4 ml) e diisopropilazodicarboxilato (0,14 ml, 0,741 mmol). MP: 187-189°C. Massa: 448,0 (M++1). Excesso enantiomérico: 100% como determinado por HPLC em uma coluna chiralpak AD-H, enriquecido no isômero que elui rápido (tempo de retenção = 11,76 min.). Exemplo 130 (S)/(R)- 2-(l-(6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H- cromen-4-ona (S)/(R)-2-(l-(6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H- cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido quase branco (0,016 g, 7 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 7 de N,N-dimetil- 9H-purin-6-amina (0,088 g, 0,543 mmol), intermediário 23a (0,150 g, 0,494 mmol), tris-4- metoxitrifenilfosfino (0,261 g, 0,741 mmol), THF (4 ml) e diisopropilazodicarboxilato (0,14 ml, 0,741 mmol). MP: 198-200°C. Massa: 447,7 (M+). Excesso enantiomérico: 94,8% como determinado por HPLC em uma coluna chiralpak AD-H, enriquecido no isômero que elui devagar (tempo de retenção = 19,68 min.). Exemplo 131 2-(l-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-flúor-3-(2-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-( 1 -(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-flúor-3-(2-fluorfenil)-4H-cromcn-4-ona: O composto título foi obtido como sólido amarelo pálido (0,095 g, 33 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 7 de tert-butil 9-tritil-9H-purin- 6-ilcarbamato (0,396 g, 0,831 mmol), intermediário 135 (0,210 g, 0,692 mmol), trifenilfosfmo (0,272 g, 1,03 mmol), THF (6 ml) e diisopropilazodicarboxilato (0,20 ml, 1,038 mmol), seguido por clivagem de intermediário com ácido trifluoracético (0,6 ml) e diclorometano (3 ml).. MP: 203-205°C. Massa: 419,7 (M+). Exemplo 132 2-(l-(4-amino-3-(4-etoxi-3-(trifluormetiI)fenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-(l-(4-amino-3-(4-etoxi-3-(trifluormetil)fenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)etil)-5-ilúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom (0,026 g, 12%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 9 a partir do intermediário 27 (0,200 g, 0,366 mmol), 1,2-dimetoxietano (3 ml), água (1,5 ml), ácido 4-etoxi-3-(trifluormetil) fenilborônico (0,128 g, 0,550 mmol), carbonato de sódio (0,116 g, 1,10 mmol) e bis(difenilfosíino)ferroceno]dicloro paládio(II).CH2Cl2 (0,059 g, 0,073 mmol). MP: 225-227°C. Massa: 608,1 (M+ +1). Exemplo 133 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l- il)propil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 2-( 1 -(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)propil)-5-flúor-3-(3-tluorfenil)-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como um sólido quase branco (0,062 g, 36%) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 6 a partir do intermediário 13 (0,080 g, 0,293 mmol), DMF (2 ml), carbonato de potássio (0,081 g, 0,587 mmol) e intermediário 137 (0,130 g,0,440 mmol). MP: 241-243°C. ‘H-NMR (δ ppm, CDCh, 400 MHz): 8,25 (s, 1H), 7,63 (dt, J = 8,4,5,4 Hz, 1H), 7,44 (dd, J= 11,5,2,0 Hz, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,14 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,92 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 5,85 (dd, J= 9,0,6,6 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H),4,66 (quinteto, J= 6,2 Hz, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 1,42 (d, J= 6,0 Hz, 6H), 0,91 (t, J= 7,3 Hz, 3H). Exemplo 134 (S)/(R)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-2-(l-(2-metoxi-9H-purin-6-iIamino)etil)-4H- cromen-4-ona (S)/(R)- 5-flúor-3-(3-fluorfenil)-2-(l-(2-metoxi-9H-purin-6-ilamino) etil)-4H- cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom pálido (0,055 g, 25 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 7 a partir do intermediário 140 (0,245 g, 0,494 mmol), intermediário 23b (0,150 g, 0,494 mmol), trifenilfosfmo (0,194 g, 0,741 mmol), THF (7 ml) e diisopropilazodicarboxilato (0,16 ml, 0,741 mmol), seguido por clivagem de intermediário com ácido trifluoracético (0,6 ml) e diclorometano (8 ml). MP: 186-189°C. Massa: 449,8 (M+). Exemplo 135 (S)/(R)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-2-(l-(2-metoxi-9H-purin-6-ilamino)etil)-4H- cromen-4-ona (S)/(R)- 5-flúor-3-(3-fluorfenil)-2-( 1 -(2-metoxi-9H-purin-6-ilamino) et i 1 )-4H- cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido marrom pálido (0,056 g, 34 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 7 a partir do intermediário 140 (0.179 g, 0,362 mmol), intermediário 23a (0,110 g, 0,494 mmol), trifenilfosfmo (0.142 g, 0,544 mmol), THF (7 ml) e diisopropilazodicarboxilato (0,11 ml, 0,544 mmol), seguido por clivagem de intermediário com ácido trifluoracético (0,6 ml) e diclorometano (7 ml).. MP: 219-222°C. Massa: 449,8 (M+). (S)/(R)- 5-flúor-2-(l-(2-flúor-9H-purin-6-iiamino)etil)-3-(3-fluorfenil)-4H- cromen-4-ona (S)/(R)-5-flúor-2-(l-(2-flúor-9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3-íluorfenil)-4H-cromen- 4-ona: A uma solução de intermediário 143 (0,22 g, 0,730 mmol), tert-butanol (1,5 ml) N,N-diisopropiletilamina (0,25 ml, 1,46 mmol) e 6-cloro-2-flúor-9H-purina (0,102 g, 0,663 mmol) foram adicionados e aquecido em refluxo por 248h. A mistura de reação foi concentrada, extinta com água, extraída com acetato de etila, seca com sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com metanol: acetato de etila para gerar o composto título como sólido marrom (0,042 g, 13% de rendimento). MP: 183-186°C. Massa: 437,9 (M+). Excesso enantiomérico: 33% como determinado por HPLC em uma coluna chiralpak AD-H, enriquecido no isômero que elui rápido (tempo de retenção = 7,21 min.). Exemplo 137 (S)/(R)- 2-(l-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-lH-pirazolo[3,4- d|pirimidin-l-il)etil)-5-metil-3-fenil-4H-cromen-4-ona (S)/(R)-22-( 1 -(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- l-il)etil)-5-metil-3-fenil-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido quase branco (0,030 g, 15 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 7 a partir do intermediário 13 (0,122 g, 0,425 mmol), intermediário 149 (0,100 g, 0,354 mmol), trifenilfosfmo (0,140 g, 0,531 mmol), THF (1 ml) e diisopropilazodicarboxilato (0,10 ml, 0,531 mmol). MP: 208-210°C. Massa: 549,7 (M+). 'H-NMR (δ ppm, CDCh, 400 MHz): 8,20 (s, 1H), 7,48 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 11,4,2,0 Hz, 1H), 7,34 (m, 5H), 7,20-7,10(m, 4H), 6,09 (q, J= 7,1 Hz, 1H), 4,67 (quinteto, J= 6,1 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H), 1,99 (d, J= 7,1 Hz, 3H), 1,42 (d, J = 6,0 Hz, 6H). Excesso enantiomérico: 99,34 % como determinado por HPLC em uma coluna chiralpak AD-H, enriquecido no isômero que elui rápido (tempo de retenção = 8,77 min). Exemplo 138 2-(l-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-flúor-3-o-tolil-4H-cromen-4-ona 2-( 1 -(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-flúor-3-o-tolil-4H-cromen-4-ona: O composto título foi obtido como sólido quase branco (0,025 g, 20 %) usando um procedimento que é semelhante ao descrito para o exemplo 7 de tert-butil 9-tritil-9H-purin-6-ilcarbamato (0,173 g, 0,362 mmol), intermediário 153 (0,090 g, 0,301 mmol), trifenilfosfmo (0,119 g, 0,451 mmol), THF (2,3 ml) e diisopropilazodicarboxilato (0,10 ml, 0,451 mmol), seguido por clivagem de intermediário com ácido trifluoracético (0,4 ml) e diclorometano (2 ml). MP: 275-277°C. Massa: 416,0 (M+).
ENSAIO BIOLÓGICO
As propriedades farmacológicas dos compostos desta invenção podem ser confirmadas por uma série de ensaios farmacológicos. Os ensaios farmacológicos que podem ser realizados com os compostos de acordo com a invenção e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são exemplificados abaixo.
Ensaio 1: Determinação fluorescente de PBQuinase da atividade da enzima Quinase
Fosfoinositídeo 3 quinases (PI3K) pertencem a uma classe de quinases de lipídios que desempenham um papel crítico na regulação de vários processos celulares fundamentais. As P13K são capazes de fosforilar a posição 3-hidroxi de fosfoinositol gere o assim segundos mensageiros envolvidos em eventos de sinalização a jusante. O ensaio homogêneo de fluorescência resolvida no tempo (HTRF) permite a detecção de 3,4,5- trifosfato (PIP3) formado como resultado da fosforilação de fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) por isoformas de PI3K. como α, β, y ou δ.
A atividade da isoforma PI3K α, β, y ou δ foi determinada utilize o um Kit de Ensaio PI3K humano HTRF(TM) (Millipore, Billerica, MA) com modificações. Todas as incubações foram realizadas em temperatura ambiente. Brevemente, 0,5 pl de inibidor 40X (em 100% DMSO) ou 100% DMSO foram adicionados em cada poço de uma placa preta de 384 poços (Greiner Bio-One, Monroe, NC) contendo 14,5 pl de tampão de reação 1X/PIP2 (10 mM MgC12, 5mM DTT, 1,38 pM PIP2) misturado com ou sem enzima e incubado durante 10 min. Após a incubação inicial, 5 pl/poço de ATP 400 pM foram adicionados e incubados por mais 30 minutos. A reação foi interrompida pela adição de 5 pl/poço de solução de interrupção (Millipore, Billerica, MA). Cinco microlitros de mistura de detecção (Millipore, Billerica, MA) foram então adicionados a cada poço e foi incubado durante 6-18 h no escuro. A relação de F1RTF foi medida em um leitor de microplaca (BMG Labtech., Alemanha) em um comprimento de onda de excitação de 337 nm e comprimentos de emissão de 665 e 620 nm com um tempo de integração de 400 pseg. Tabela 2
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Os dados foram analisados usando Graphpad Prism (Graphpad software; San Diego CA) para determinação da IC50. Exemplos 1-59 foram testados em 1 uM para Pi3kα & Pi3k β e em 0,3 uM para y e δ. Exemplos 60-137 foram testados em 1 uM para Pi3kα & Pi3k β e em 0,1 uM por y e δ. Inibicação percentual foi calculada baseado nos valores para o branco e controles de enzima. Os resultados são como fornecidos na Tabela 2 (em que D= 0 a 25 %; C = >25 a 50 %; B = >50 a 75 %; A= >75 a 100 %; H H 1 = < 50 nM; ++++ = >50 a < 100 nM; +++ - >100 a < 300 nM; ++ = >300 a < 500 nM; + = >500 nM)
Ensaio 2: Ensaio de proliferação de células in vitro em linhagens de células leucêmicas
Os ensaios de inibição de crescimento foram realizados usando meio suplementado com 10% FBS. As células foram propagadas a uma concentração de 5000-20,000 células/poço em uma placa de 96 poços. O composto teste em uma faixa dc concentração de 0,01 a 10000 nM foi adicionado após 24 h. O crescimento foi avaliado utilize o teste de redução com o corante brometo de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazólico (MTT) na 0 h (antes da adição do composto teste) e 48 horas após a adição do composto teste. A absorbância foi lida em um Optima Fluostar (BMG Labtech, Alemanha) em um comprimento de onda de 450 nm. Os dados foram analisados utilize o Graphpad Prism e a % da inibição devido ao composto teste comparada com o controle foi calculada adequadamente. Compostos exemplares da presente invenção que o testados @ 1 uM em THP-1; DLBCL; HL-60; MOLT-4; RPMI8226 e linhagens de células TOLEDO mostraram uma inibição de 20 a 80%.
Ensaio 3: Inibição de fosforilação KT em linhagens de células leucêmicas:
Inibição de fosforilação AKT em linhagens de células leucêmicas: Células THP-1, HL-60, MOLT-4, RPM1-8226, ou DLBCL foram incubadas com concentrações desejadas de composto por 48 h. As células foram lisadas e pAKT foi determinado por Western Blotting. Bandas foram quantificadas usando ImageJ e normalizadas para actina. Compostos exemplares da presente invenção quando testados @ 1 uM mostraram uma inibição de 50 a 90%.
Ensaio 4: Inibição de sinalização P13KÔ em basófilos do Sangue Humano Total
A sinalização PI3Kδ em basófilos manifestada por uma alteração na expressão de CD63 induzida por anti-FcsRl é um marcador farmacodinâmico útil determinado usando o kit de Flow2CAST® (Buhlmann Laboratories, Switzerle ). Resumidamente, envolve as seguintes etapas: > Misturar a amostra de sangue anticoagulada invertendo o tubo de venopunção várias vezes. > Preparar tubos de polipropileno ou poliestireno frescos e livre de pirogênio de 3,5 ml apropriados para medições em Citometria de Fluxo. > Adicionar 49 pl de sangue total do paciente em cada tubo. > Adicionar 1 pl de DMSO 10% (background) ou composto (DMSO 10%) aos tubos nomeados e misturar delicadamente. Incubar em temperatura ambiente durante 15 min. > Pipetar 50 pl do tampão de estimulação (background) ou Ab anti-FεcRI em cada tubo. > Adicionar 100 pl de Tampão de Estimulação em cada tubo. > Misturar delicadamente. Adicionar 20 pl de Reagente Corante (mistura 1: 1 de FITC-CD63 e PE-CCR3) em cada tubo. > Misturar delicadamente, cobrir os tubos e incubar durante 15 minutos a 37 °C em um banho de água (usando uma incubadora levará cerca de 10 minutos a mais no tempo de incubação devido a uma transferência de calor menos eficiente). > Adicionar 2 ml do Reagente de Lise pré-aquecido (18-28°C) em cada tubo, misturar delicadamente. > Incubar durante 5-10 minutos a 18-28 °C. > Centrifugar os tubos durante 5 minutos a 500 x g. > Decantar o líquido sobrenadante usando papel mata-borrão. > Ressuspender o pellet de células com 300-800 pl de Tampão de Lavagem. > Submeter em vórtex suavemente e obter os dados do citômctro de fluxo no mesmo dia.
A porcentagem de células CD63 positivas na população fechada de basófilo deve ser determinada em diferentes grupos de tratamento e normalizadas para o veículo controle.
Ensaio 5: Inibição da apoptosc em linhagens de células leucêmicas
A apoptose em células leucêmicas foi determinada utilize o um kit de Caspase 3 in situ (Millipore, US), como descrito abaixo:
Propagar células leucêmicas - em uma densidade de 1 X 106 células/poço em uma placa de 6 poços.
Adicionar DMSO no composto teste em concentrações desejadas. > Incubar a placa durante 24 hrs a 37 °C em incubadora de 5% de CO2 > Coletar células em um tubo de centrífuga de 2 ml. > Adicionar 1,6 pL de reagente 5 X FL1CA recém-preparado e misturar células vibre o suavemente os tubos. > Incubar os tubos durante 1 hora a 37 °C abaixo de 5% de CO2. > Adicionar 2 ml de tampão de lavagem IX em cada tubo e misturar.
Centrifugar células em < 400 x g durante 5 minutos em temperatura ambiente. > Remover e descartar o sobrenadante cuidadosamente e submeter um vórtex no pellet de células para desfazer qualquer aglomerado célula-célula. > Ressuspender o pellet de células em 300pl de tampão de lavagem IX. > Colocar 100 pL de cada suspensão de célula em cada um dos dois poços de uma placa de microtitulação preta. Evitar formação de bolhas. > Ler a absorbância de cada micropoço usando um comprimento de onda de excitação de 490 nm e um comprimento de onda de emissão de 520 nm. > A porcentagem de aumento na atividade da caspase-3 manifestada por um aumento na fluorescência comparada com o controle branco deve ser calculada.
Ensaio 6: Neutrofilia pulmonar induzida por lipopolissacarídeo em modelo de rato Sprague-Dawley macho:
Um recrutamento exagerado e ativação subsequente de neutrófilo é possivelmente importante para o desenvolvimento e curso de várias doenças inflamatórias nas vias aéreas e pulmões, como asma grave, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose cística, e síndrome de desconforto respiratório aguda. Os mecanismos pelo qual o neutrófilo contribui para estas doenças pode envolver a liberação de enzimas proteolíticas, como neutrófilo elastase, e radicais de oxigênio livres. Quando liberados, estes compostos podem causar broncoconstrição, hiper-reatividade bronquial, hiper-secreção, dano epitelial e remodelagem de tecido nas vias aéreas. Após o período de quarentena, animais em jejum devem ser otimizados e divididos em vários grupos dependendo de seus pesos corporais. O composto de teste deve ser preparado como uma suspensão em um veículo que consiste cm 0,5% metilcelulose em que Tween 80 é um agente de suspensão. O composto ou veículo deve ser administrado por gavagem oral em um volume de lOmL/kg. Os animais devem ser anestesiados com cetamina e solução LPS foi administrada por via intratraqucal uma hora após administração do composto em uma dose de 1 mg/kg. 6 h após instilação de LPS, os animais são exsanguinados sob anestesia, e então a traqueia deve ser canulada e os pulmões são lavados com alíquotas de 5 ml de PBS heparinizado (1 unidade/ml) quatro vezes através da cânula traqueal (volume total 20 ml). Fluido BAL deve ser armazenado a 2-8 °C até avaliado para contagem de célula total e leucócito diferencial. Fluido bronquioalveolar deve ser centrifugado (500*g por 10 min) e o pellet de célula resultante deve ser novamente suspenso em 0,5 ml de salina heparinizada. Os números totais de células sanguíneas brancas devem ser determinados em fluido BAL ou sangue usando um contador de célula sanguínea e deve ser ajustado para 1 x 106 célula/ml. A contagem diferencial deve ser calculada manualmentc. Cem microlitros da suspensão celular deve ser centrifugada usando cytospin 3 para preparar um esfregaço celular. O esfregaço celular deve ser corado com uma solução de coloração sanguínea para a diferenciação e fatias foram microscopicamente observadas para identificar eosinófilo de acordo com características morfológicas. O número de cada tipo celular entre 300 células sanguíneas brancas no esfregaço celular deve ser determinado e expresso como um percentual. O número de eosinófilo em cada BALf ou sangue deve ser calculado.
Ensaio 7: Modelo de inflamação de bolsa de ar em rato mediada por lipopolissaearideo:
O recrutamento de leucócito e a formação de mediadores pró-inflamatórios, incluindo diferentes citocinas são o marco de uma resposta inflamatória. O modelo de bolsa de ar foi originalmente desenvolvimento como um sinóvio facsimile para o estudo de processos inflamatórios que ocorrem em RA. O modelo permite a quantificação diferencial de espécies de leucócitos que se acumulam na parede de bolsa de ar (tecido) bem como aqueles que transmigram em uma cavidade de bolsa de ar (lavagem), e este permite a caracterização das quimiocina e moléculas de adesão responsáveis para diapedese induzida por uma variedade de estímulos inflamatórios.
Ratos machos Wistar (175-200 g) são aclimatados por sete dias antes do início do experimento. Os animais são então aleatoriamente distribuídos em vários grupos baseados em seus pesos corporais. Os animais são anestesiados com éter e bolsas de ar subcutâneas são formadas por injeção de 20 ml de ar estéril sob a pele na área intra-escapular (dia 0) e mantido com uma segunda injeção dc 10 ml de ar filtrado estéril no dia 4. No dia 6, o tratamento oral deve ser iniciado 1 h antes da indução de inflamação por injeção s.c. de solução LPS no dia 6. Um volume de 5 ml de solução LPS dissolvido em salina estéril (lOOpg/kg) deve ser injetado em cada bolsa. Amostras de fluido de bolsa devem ser tomadas em 6 h após administração de LPS lavando a bolsa com 5 ml de salina estéril e retirando 4 ml de fluido. Os números de leucócitos presentes no fluido de bolsa deve ser determinado microscopicamente usando um hematocitômetro. O teor dc célula diferencial deve ser determinado por avaliação microscópica de esfregaços de fluidos com Diff-Quik.
Ensaio 8: Produção de TNF-cc induzida por lipopolissacarídeo:
Ratos fêmeas wistar em jejum deve ser randomizadas em grupos diferentes dependendo de seus pesos corporais. O composto teste deve ser preparado como uma suspensão em um veículo que consiste em 0,5% metilcelulose. O composto ou veículo deve ser administrado por gavagem oral cm um volume de lOmL/kg. Solução de LPS deve ser administrada via intraperitoneal uma hora após administração do composto em uma dose de 0,3 mg/kg. O sangue deve ser coletado em tubos separadores de soro via punção cardíaca noventa minutos após injeção de LPS. O soro deve ser separado e armazenado a - 20 °C e será analisado para TNFa por ELISA.
Ensaio 9: Eosinofilia pulmonar induzida por ovoalbumina em cobaias machos: A hiper-responsividade e inflamação das vias aéreas (AHR) são marcos e características que distinguem asma brônquica. A provocação dc camundongos pré-sensibilizados com o mesmo alergeno induz inflamação das vias aéreas com infiltração eosinofílica preferencial, e, como uma consequência, AHR. Eosinofilia pulmonar e remodelagem de vias aéreas em conjunto com o controle neural alterado de tônus da via aérea e descamação epitelial das vias aéreas podem contribuir para AHR em asma. Após o período de quarentena, 0,3 mL de amostras de sangue deve ser coletado a partir da veia orbital pelo método do plexo retro-orbital de cada animal individual e analisado em um analisador de célula (ADVIA 2120, Siemens). Baseado em suas contagens de células totais, cobaias devem ser randomizados e divididas cm vários grupos. O pavilhão auricular deve ser marcado com uma caneta marcadora indelével para identificação. No dia 0, os pesos devem ser registrados e os animais são então sensibilizados com 50pg de Ovalbumina e 10 mg de solução alum (1 mL) por via intraperitoneal. No dia 7 e dia 14, o protocolo de sensibilização acima deve ser repetido. No dia 18, os animais a serem tratados com composto teste por via oral/intranasal. No dia 19, & 20, os animais devem ser tratados com o composto teste por administração oral/intranasal e exposto a 0,5 % p/v Ovalbumina por 10 min usando nebulizador ultrassónico com vazão de 0,2 ml por min. No dia 21, animais em jejum devem ser tratados com o composto teste por administração oral/intranasal e 15 min após dosagem, os animais devem ser nebulizados com 1% p/v de solução de Ovalbumina por 10 min. Os animais de grupo de controle devem ser tratados com 0,5% p/v metil celulose (veículo). Grupos de controle simulado devem ser sensibilizados com 10 mg de alum no dia 0, 7 e 14 e expostos à solução de salina com a mesma taxa de nebulização cm d 19, d20 & d21. Vinte e quatro horas após o desafio de OVA, as amostras de sangue e fluido BAL devem ser coletados. As amostras devem ser analisadas para contagem de célula total usando analisador de sangue (ADVIA 2120, Siemens) e contagem de leucócito diferencial deve ser realizada manualmente.
Ensaio 10: Artrite induzida por colágeno em ratos Wistar:
Ratos fêmeas wistar devem ser aclimatadas por sete dias antes do início do experimento e são aleatoriamente distribuídas aos vários grupos baseados em seus pesos corporais. No dia 0, os animais devem ser tratados por injeção intradérmica de 500 pg de colágeno bovino tipo II emulsificado com adjuvante completo de Freund (IFA) contendo MTB (4 mg/mL) liberado na base da cauda. No dia 7 após imunização primária os animais devem ser tratados por injeção booster de 300 pg CII em adjuvante incompleto de Freund por injeção intradérmica na base da cauda. O início de artrite em articulações do tornozelo geralmente se tornam visualmente aparentes entre os dias 12 e 14. Os animais devem ser tratados com o composto teste ou veículo (oralmcnte administrado) a partir do início de artrite até o fim do experimento (dia 28) como um grupo terapêutico. Escores de artrite devem ser tomados por avaliação visualmente para sinais de inflamação da articulação regularmente através do período do estudo. Os pesos corporais e volumes de pata, espessura da pata devem ser tomados no dia 0, 3, 7, 10, 12, 14, 17 21, 24 e 28. Em d28, ao fim do estudo, o sangue foi retirado em necropsia e processado para soro ou plasma e todas as articulações devem ser tomadas e as patas dianteiras c traseiras devem ser fixadas em 10% formalina para análise de histopatologia após tomar o pedaço pequeno de tecido de cada articulação e armazenada a -80°C para análise de citocina em homogcnado de tecido.
Critérios de classificação físicas para patas traseiras e dianteiras: 0=normal; 1 = 1 articulação de pata traseira ou dianteira ou eritema difuso mínimo e inchaço; 2=2 articulações de pata dianteira ou traseira afetadas ou eritema leve difuso e inchaço; 3=3 articulações de pata dianteira ou traseira ou eritema moderado difuso e inchaço; 4= eritema difuso marcado e inchaço, ou =4 articulações digitais afetadas); 5=eritema difuso grave e grave inchaço de pata inteira, incapaz de flexionar dedos).
Ensaio 11: infiltração de célula induzida por CSE agudo em camundongos machos Balb/c: Os animais devem ser aclimatados por vários dias antes do início do experimento. Os animais são então aleatoriamente distribuídos em vários grupos baseados em seus pesos corporais. No dia 1, os camundongos são administrados por composto teste ou veículo por via oral/intranasal e após 1 hr de administração do composto teste são anestesiados com éter e extrato de fumaça de cigarro deve ser administrado por via intranasal cm volume de 50pl/camundongos c repetida a exposição CSE aos animais diariamente após a administração do composto teste por quatro dias (dl a d4). No dia 5, 24 horas após a exposição de CSE os animais são exsanguinados em anestesia, e a traqueia deve ser canulada e os pulmões são lavados com 0,5 ml de alíquotas de PBS heparinizados (1 unidade/ml) quatro vezes através da cânula traqueal (volume total 2 ml). BAL deve ser armazenado a 2-8 °C até avaliado para contagem de célula total e leucócito diferencial. Fluido bronquioalveolar deve ser centrifugado (500xg por 10 min) e o pellet de célula resultante deve ser novamente suspenso em 0,5 ml de salina heparinizada. O número total de células brancas do sangue deve ser determinado em fluido BAL e amostra usando um contador de célula sanguínea e ajustada a IxlO6 célula/ml. A contagem diferencial deve ser calculada manualmcnte. Quarenta microlitros da suspensão celular devem ser centrifugados usando cytospin 3 para preparar um esfregaço celular. O esfregaço celular deve ser corado com uma solução de coloração sanguínea para a diferenciação e microscopicamente observadas para identificar eosinófilo de acordo com características morfológicas. O número de cada tipo de célula entre 300 células brancas do sangue no esfregaço celular deve ser determinado e deve ser expresso como um percentual, e o número de neutrófilos e macrófagos em cada BALf deve ser calculado.
Ensaio 12: infiltração celular induzida por CSE sub-crônica em camundongos machos Balb/c: Os animais devem ser aclimatados por sete dias antes do início do experimento. Os animais são então aleatoriamente distribuídos em vários grupos baseados em seus pesos corporais. No dia 1, os animais são anestesiados com éter e extrato de extrato de fumaça de cigarro deve ser administrado por via intranasal em volume de 50pl/camundongo e repetida a exposição CSE aos animais diariamente por oito dias (dl a d8). No dia 9, os camundongos são administrados pelo composto teste ou por via oral/intranasal e após 1 hr a administração do composto teste os animais devem ser anestesiados com éter e extrato de fumaça de cigarro deve ser administrado por via intranasal em volume de 50pl/camundongo e animais são expostos a CSE diariamente após a administração de composto teste para os próximos três dias (d9 a dl 1). no dia 12, vinte e quatro horas após a última exposição a CSE os animais são exsanguinados sob anestesia, e a traqueia deve ser canulada e os pulmões devem ser lavados com 0,5 ml alíquotas de PBS heparinizado (1 unidade/ml) quatro vezes através da cânula traqueal (volume total 2 ml). BAL deve ser armazenado a 2-8 °C até avaliado para contagem de célula total e leucócito diferencial. Fluido bronquioalveolar foi centrifugado (500*g por 10 min) e o pellet de célula resultante deve ser novamente suspenso em 0,5 ml de salina heparinizada. O número total de células brancas do sangue deve ser determinado em fluido BAL e sangue usando um contador de célula sanguínea e ajustada a l*106 célula/ml. A contagem diferencial deve ser calculada manualmente. Quarenta microlitros da suspensão celular devem ser centrifugados usando cytospin 3 para preparar um esfregaço celular. O esfregaço celular deve ser corado com uma solução de coloração sanguínea para a diferenciação e microscopicamente observadas para identificar eosinófilo de acordo com características morfológicas. O número de cada tipo de célula entre 300 células brancas do sangue no esfregaço celular deve ser determinado e expresso como um percentual, e o número de neutrófilos e macrófagos em cada BALf deve ser calculado.
Ensaio 13: reversão de insensibilidade a corticosteroide em modelo de inflamação pulmonar induzida por extrato de fumaça de cigarro (COPD):
Camundongos fêmeas Balb/c devem ser anestesiados por sete dias antes do início do experimento. Os animais são então aleatoriamente distribuídos em vários grupos baseados em seus pesos corporais. No dia 1, animais devem ser anestesiados com éter e extrato de fumaça de cigarro deve ser administrado por via intranasal em volume de 50pl/camundongo e animais devem ser expostos a CSE diariamente pelos cinco dias seguintes (dl a dó). No dia 7, os camundongos devem ser administrados por dexametasona a 10 mg/kg por gavagem oral e 60 mins depois, os camundongos devem ser administrados com CSE por via intranasal e deve ser repetido pelos quatro dias seguintes (d7 a dl 1). Do dia 9 ao dia, animais devem ser administrados pelo composto teste ou veículo por via oral/intranasal e 30 mins após administração de dexametasona e 30 mins depois os animais devem ser anestesiados com éter e extrato de fumaça de cigarro deve ser administrado por via intranasal em volume de 50pl/camundongo e animais devem ser expostos a CSE diariamente após administração do composto teste pelos próximos dois dias (ou seja, d9 a dl 1), no dl 2, vinte e quatro horas após exposição a CSE os animais são exsanguinados em anestesia, e a traqueia deve ser canulada e os pulmões devem ser lavados com 0,5 ml em alíquotas de PBS heparinizado (1 unidade/ml) quatro vezes através da cânula traqueal (volume total 2 ml). BAL deve ser armazenado a 2-8 °C até avaliado para contagem de célula total e leucócito diferencial. Fluido bronquioalveolar deve ser centrifugado (500*g por 10 min) e o pellet de célula resultante deve ser novamente suspenso em 0.5 ml de salina heparinizada. O número total de células brancas do sangue deve ser determinado em fluido BAL e amostra usando um contador de célula sanguínea e ajustada a l><106 célula/ml. A contagem diferencial deve ser calculada manualmente. Quarenta microlitros da suspensão celular devem ser centrifugados usando cytospin 3 para preparar um esfregaço celular. O esfregaço celular deve ser corado com uma solução de coloração sanguínea para a diferenciação e microscopicamente observadas para identificar eosinófilo de acordo com características morfológicas. O número de cada tipo de célula entre 300 células brancas do sangue no esfregaço celular deve ser determinado e será expresso como um percentual, e o número de neutrófilos e macrófagos em cada BALf deve ser calculado.
Ensaio 14: infiltração de célula induzida por fumaça de cigarro aguda em camundongos machos Balb/c:
Os animais devem ser aclimatados por sete dias antes do início do experimento. Os animais são então aleatoriamente distribuídos em vários grupos baseados em seus pesos corporais. No dia 1, camundongos devem ser administrados como composto teste ou veículo por via oral/intranasal e após 1 h de administração do composto teste os animais são colocados em uma caixa de exposição de corpo total. No dia 1 e d2 os camundongos são expostos à fumaça da corrente principal de 6 cigarros e de 8 cigarros no dia 3, e de 10 cigarros no dia 4. A exposição à fumaça de cada cigarro dura 10 min (os cigarros são complctamcnte queimados nos dois primeiros minutos e seguido por um fluxo de ar com ventilador animal e os 20 min seguintes de exposição com ar ambiente fresco). Após cada segundo cigarro uma pausa adicional de 20 min com exposição ao ar ambiente fresco deve ser conduzida. Os animais de controle devem ser expostos a câmara de ar ambiente. Do dia 1 a d4 animais são administrados por composto teste por via oral ou intranasal. No dia 5, 24 horas após a exposição do último cigarro (CS) animais são exsanguinados sob anestesia, e a traqueia deve ser canulada e os pulmões são lavados com 0,5 ml alíquotas de PBS heparinizado (1 unidade/ml) quatro vezes através da cânula (volume total 2 ml). Bronquialveolar (BAL) deve ser armazenado a 2-8 °C até avaliado para contagem de célula total e leucócito diferencial. Fluido BAL deve ser centrifugado (500xg por 10 min) e o pellet de célula resultante é novamente suspenso em 0,5 ml de salina heparinizada. O número total de células brancas do sangue deve ser determinado em fluido BAL e amostra usando um contador de célula sanguínea e ajustada a IxlO6 célula/ml. A contagem diferencial é calculada manualmente. Quarenta microlitros da suspensão celular são centrifugados usando cytospin 3 para preparar um esfregaço celular. O esfregaço celular é corado com uma solução de coloração sanguínea para a diferenciação e microscopicamente observado para identificar eosinófilo de acordo com características morfológicas. O número de cada tipo de célula entre 300 células brancas do sangue no esfregaço celular é determinado e será expresso como um percentual, e o número de neutrófilos e macrófagos em cada BALf deve ser calculado.
Ensaio 15: acúmulo de eosinófilo e neutrófilo nasal induzido por Ovalbumina em camundongos:
Os animais devem ser aclimatados por sete dias antes do início do experimento. Os animais são então aleatoriamente distribuídos em vários grupos baseados em seus pesos corporais. Animais são então imunizados com OVA (40 pg/kg i.p.) no dia 1 e 5. Para induzir respostas inflamatórias locais no nariz, os camundongos são repetidamente desafiados por via intrasal (lOpL/por nostril) nos dias 12-19 com OVA (3% OVA em salina). No dia 19 os camundongos não jejuados devem ser dosados por via intranasal (10pL/nostril) com veículo ou composto teste 2 horas antes do início do desafio OVA final. Duas horas depois, cada animal deve ser recebido para um OVA final intranasal ((3%) desafio). Após mais 8 hr, cada animal deve ser anestesiado e lavagem nasal deve ser realizado por instilação 1 ml de PBS nas narinas posteriores através de uma cânula traqueal rostralmente implantada em uma posição que é aproximadamente 1 mm antes das narinas posteriores. Este procedimento deve ser repetido para gerar um rendimento de aproximadamente 2 ml de fluido de lavagem. O número de célula total nas amostras de fluido de lavagem nasal deve ser medido usando um hematocitômetro. Esfregaços de cytospin das amostras de fluido de lavagem nasal devem ser preparados por centrifugação cm 1200 rpm por 2 min em RT e corados usando um sistema de coloração Diff-Quik (Dade Behring) para contagens de célula diferencial. As células devem ser contadas usando microscopia por imersão em óleo.
Ensaio 16: Acúmulo de célula induzida por Poli-l:C em camundongos:
Camundongos A/J isentos de patógenos específicos (machos, 5 semanas de idade) devem ser aclimatados por sete dias antes do início do experimento. Os animais são então aleatoriamente distribuídos em vários grupos baseados em seus pesos corporais. Animais devem ser administrados com poli (1: C)-LMW (poli-IC; 1 mg/mL, 40 pL) intranasal duas vezes ao dia por 3 duas sob anestesia com 3% isoflurano. Animais devem ser tratados com o composto teste por via intranasal (35 pL de solução em 50% DMSO/PBS) 2hr antes de cada tratamento de poli-1: C. Vinte e quatro horas após o último desafio de poli-1: C, animais são anestesiados, a traqueia deve ser canulada e BALF deve ser coletado. As concentrações de macrófagos alveolares e neutrófilos em BALF devem ser determinadas usando um contador de célula de sangue e ajustado para l*106 célula/ml. A contagem diferencial é calculada manualmente. Quarenta microlitros da suspensão celular são centrifugados usando cytospin 3 para preparar um esfregaço celular. O esfregaço celular é corado com uma solução de coloração sanguínea para a diferenciação e microscopicamente observado para identificar eosinófilo de acordo com características morfológicas. O número de cada tipo de célula entre 300 células brancas do sangue no esfregaço celular é determinado e será expresso como um percentual, e o número de neutrófilos e macrófagos em cada BALf deve ser calculado.
Embora a invenção aqui tenha sido descrita com referência a modalidades particulares, deve ser entendido que essas modalidades são meramente ilustrativas dos princípios e das aplicações da presente invenção. Deve ser, portanto, entendido que numerosas modificações podem ser feitas nas modalidades ilustrativas e que outros arranjos podem ser concebidos sem se afastar do espírito e escopo da presente invenção como descrito acima. Pretende-se que as reivindicações anexas definam o escopo da invenção e que os métodos e as estruturas dentro do escopo destas reivindicações e seus equivalentes sejam, assim, abrangidos.
Todas as publicações e patentes e/ou pedidos de patentes citados neste pedido são aqui incorporados como referência na mesma medida como se cada publicação individual ou pedido de patente fosse individual e especificamente indicado para estar aqui incorporado como referência.

Claims (8)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado de: 2-(6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-3-(3-fluorfenil)-5-metóxi-4H-cromen-4-ona; 2-((4-Amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-3- (3-fluorfenil)-5-metóxi-4H-cromen-4-ona; 2-((4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5- flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; 2-((4-amino-3-(3-flúor-5-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5- flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; 2-((4-amino-3-(3-flúor-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)-5- flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; 2-(1 -(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -i I )eti I )-5- flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; (+)-2-(1 -(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; (-)-2-(1 -(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; 2-(1 -(4-amino-3-(3-metil-1 H-indazol-6-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -i I )eti I )-5- flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; (+)-2-(1 -(4-amino-3-(3-metil-1 H-indazol-6-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -i I )eti I )- 5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; (-)-2-(1 -(4-amino-3-(3-metil-1 H-indazol-6-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -i I )eti I )- 5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; 2-(1 -(4-amino-3-(1 H-pi razol-4-i I)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -i I )eti I )-5-f I úor-3- (3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; 2-(1-(6-amino-9H-purin-9-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; 2-(1 -(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -i I )eti I )-5- flúor-3-(4-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; 2-(1 -(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -i I )eti I )-5- flúor-3-fenil-4H-cromen-4-ona; 2-(1 -(4-amino-3-(benzofuran-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -i I )eti I )-5-f I úor-3- (3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; 2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; 2-(1 -(4-amino-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -i I )eti I )-5-fl úor-3-(3-fl uorfen i I )-4 H- cromen-4-ona; (+)-2-(1 -(4-amino-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -i I )eti I )-5-fl úor-3-(3-fl uorfen i I )-4 H- cromen-4-ona; (-)-2-(1 -(4-amino-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -i I )eti I )-5-fl úor-3-(3-fl uorfe n i I )-4 H- cromen-4-ona; 2-(1 -(4-amino-3-(4-(difluormetoxi)-3-fluorfenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; 2-(1 -(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -i I )eti I )-5- flúor-3-(1H-pirazol-4-il)-4H-cromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3-flúor-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilóxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3-isopropil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)- 5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3-flúor-4-(P>Per'din-4-ilóxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3-flúor-4-(2-hidroxietilamino)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 1-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; 2-(1 -(4-amino-3-(3-flúor-4-(>soProP',aminoXenil)"1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(4-(dimetilamino)-3-fluorfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; 2-(1 -(4-amino-3-(3-flúor-4-morfolinofenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -i I )eti I )-5- flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; 2-(1 -(4-amino-3-(2-metil-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; 2-(1 -(4-amino-3-(3-flúor-4-(4-metilpiperazin-1 -i I )fe n i I)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; 2-(1 -(4-(dimetilamino)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -i I )eti I )-5-f I úor-3-(3-fl uorfen i I)- ona; 2-(1 -(4-amino-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -i I )eti I )-5-fl úor-3-(4-fl uorfen i I )-4 H- cromen-4-ona; 2-(1 -(4-amino-3-(4-(difluormetóxi)-3-fluorfenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-5-flúor-3-(4-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; 2-(1 -(4-amino-3-(4-(difluormetoxi)-3-fluorfeml)-1 H-pirazolo[3,4-d]piπmidin-1 - il)etil)-5-flúor-3-fenil-4H-cromen-4-ona; 2-(1 -(4-ammo-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]piπmidin-1 -i I )eti I )-5-f I uor-3-(3-fl uorfen 11 )- 4H-cromen-4-ona; 2-(1 -(4-amino-3-etil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -i I )eti I )-5-f I úor-3-(3-f I uorfen i I )- 4H-cromen-4-ona; 2-(1 -(4-amino-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -i I )eti I )-5-f I úor-3-(3- fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; 2-(1 -(4-ammo-3-(benzo[b]tiofen-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-1 -i I )eti I )-5-f I uor- 2-„-, ««.«no-, “K"— “K"— .. fluor-3-(3-fluorfeml)-4H-cromen-4-ona 4-metilbenzenossulfonato; 2-(1 -(4-amino-3-(3-metil-1 H-indazol-6-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -i I )eti I )-5- flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 4-metilbenzenossulfonato; 2-(1-(4-amino-3-(4-(1-benzidrilazetidin-3-ilóxi)-3-fluorfenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; 2^1^4"a^2°'3'^fluor'4'tnfluormetoxlfeni'1H'pirazoo3’4'dpinmidin'1' il)etil)-5-fluor-3-(3-fluorfeml)-4H-cromen-4-ona; 2-(1 -(4-amino-3-(3-flúor-4-(oxetan-3-ilóxi)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; 2-(d-(4-amino-34piiTolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pinirnidin-1-il)etil)-5-fluor-3-(3- fluorfeml)-4H-cromen-4-ona; N-(4-(4-amino-1 -(1 -(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil)isobutiramida; 2-(1 -(4-amino-3-(4-isobutilfenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -i I )eti I )-5-f I úor-3-(3- fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; 2-(1 -(4-amino-3-(4-isopropóxi-3-metilfenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -i I )eti I )- 5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; 24144-arnino-3-(4-(5,6-di-hidro-4H-1 3-oxazin-2-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pinmidin-1-il)etil)-5-fluor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; pirazolo[3,4-d]pinmidin-3-il)-N-metilbenzenossulfonamida, pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluor-N-isopropilbenzamida, 2-(1-(4-amino-3-(4-(5-(metilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pinmidin-1-il)etil)-5-fluor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; N-(4-(4-ammo-1 -(1 -(5-fluor-3-(3-fluorfeml)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1 H- Pirszoio[3.4-dipinm>ain-3-ii)-N->soe.opi!b8nzenossuiíonsmida pirazolo[3,4-d]pinmidin-3-il)-N-ciclopropilbenzenossulfonamida; 2-(1 -(4-amino-3-(2-isopropoxipirimidin-5-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -i I )eti I)- Müor^uorfeniHH-cromen^na; (R)/(S)-2-(1 -(4-amino-3-(3-fluor-4-morfohnofenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-1 - il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; 4-(4-amino-1 -(1 -(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)benzenossulfonamida; metil 4-(4-amino-1 -(1 -(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)tiofeno-2-carboxilato; 2-(1 -(4-amino-3-(5-metiltiofen-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -i I )eti I )-5-fl úor-3- (3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; 2-(1 -(4-amino-3-(1 H-pi rrolo[2,3-b] p i rid i n-5-i I)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; metil 4-(4-amino-1 -(1 -(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-fluorbenzoato; 2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propil)-5-flúor-3-fenil-4H-cromen-4-ona; 2-(1 -(4-amino-3-(3-hidroxiprop-1 -i n i I)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -i I )eti I )-5- flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; (S)/(R)-2-(1 -(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona 4-metilbenzenossulfonato; (+)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; 2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; (R)/(S)-2-(1 -(4-amino-3-(3-flúor-4-morfolinofenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; 2-(1 -(4-amino-3-(4-metóxi-3,5-dimetilfenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -i I )eti I )- 5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; 2-(1 -(4-amino-3-(4-(metoximetil)fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -i I )eti I )-5- flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; 2-(1 -(4-amino-3-(imidazo[1,2-a] pi rid i n-6-i I)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -i I )eti I )- 5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; terc-butil (5-(4-amino-1 -(1 -(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)furan-2-il)metilcarbamato; 2-(1 -(4-amino-3-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -i I )eti I )-5- flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; 2-(1 -(4-amino-3-(5-(morfolinometil)tiofen-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(4-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pinmidin-1-il)etil)-5-fluor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; (-)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(1,3-dimetil-1 H-indazol-6-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)- 5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; 5-fluor-3-(3-fluorfeml)-4H-cromen-4-ona; N-(4-(4-amino-1 -(1 -(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluorfenil)isobutiramida; N-(4-(4-amino-1 -(1 -(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluorfenil)acetamida; 2-(1 -(4-(dimetilamino)-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; ... S-íliJor-S-ll-IS-p-SuoM-isopropoxiíenill-í-morfolirio-IH-piraiololS.a-aipininidin- IH-pirazoloISd-dlpinmidm-S-illíeriIpsobutiramids, ««.PM (S)/(R)-2-(1 -(4-amino-3-(3-fluor-4-isopropoxifeml)-1 H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-1 - ™Rb2í(" <)«.H..poW3.«p.B.p,lHK~^., il)etil)-5-fluor-3-(3-fluorfeml)-4H-cromen-4-ona canforsulfonato; 2-(1 -(4-amino-3-(4-(difluormetóxi)-3-fluorfenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-5-flúor-3-(1H-pirazol-4-il)-4H-cromen-4-ona; 2-(1 -(4-amino-3-(3-fluor-4-morfohnofeml)-1 H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-1 -i I )eti I )-5- .. fluor-3-(4-fluorfeml)-4H-cromen-4-ona; (S)-2-(1 -(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-5-flúor-3-(4-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; (R)-2-(1 -(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-5-flúor-3-(4-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; (S)-2-(1 -(4-amino-3-(4-(difluormetoxi)-3-fluorfeml)-1 H-pirazolo[3,4-d]piπmidin-1 - il)etil)-5-flúor-3-(4-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; (R)-2-(1 -(4-amino-3-(4-(difluormetoxi)-3-fluorfeml)-1 H-pirazolo[3,4-d]piπmidin-1 - il)etil)-5-flúor-3-(4-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; 2-(1 -(4-(dimetilamino)-3-(3-flúor-4-morfolinofenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; 5-flúor-2-(1-(3-(3-flúor-4-morfolinofenil)-4-(metilamino)-1H-pirazolo[3,4- dlplri^dip-1-)l)θlll)-3-(3-fluorfθp!!)-4H-cromβp-4-ops; (S)-2-(1 -(4-amino-3-(3-fluor-4-isopropoxifeml)-1 H-pirazolo[3,4-d]piπmidin-1 - .w∞PMK^π^p.^ w 3«Wpo«.n<).2.l,^^ 5-fluor-3-(4-fluorfenil)-2-(1-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-9H-puπn-9-il)etil)-4H- ona; 2-(1-(6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4- ona; 5-flúor-3-(3-fluorfenil)-2-(1 -(3-(3-metil-1 H-indazol-6-il)-4-morfolino-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-4H-cromen-4-ona; 2-(1 -(4-amino-3-(3-cloro-4-morfohnofeml)-1 H-pirazolo[3,4-d]piπmidin-1 -i I )eti I )-5- flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; (+)-2-(1 -(4-ammo-3-(4-isopropoxi-3-metilfenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]piπmidin-1 - il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; (-)-2-(1 -(4-amino-3-(4-isopropóxi-3-metilfenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; (S)/(R)-5-flúor-2-(1-(3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-4-morfolino-1H-pirazolo[3,4- 2-(1 -(4-ammo-3-(3-cloro-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]piπmidin-1 -i I )eti I)- 2-,|4-.W ... S41p«.l3— 2-(1 -(4-ammo-3-(3-fluor-4-isopropoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]piπmidin-1 -i I )eti I )-5- pirazolo[3,4-d]piπmidin-3-il)isoindohn-1-ona; 2-(1 -(3-(4-acetil-3-fluorfenil)-4-amino-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -i I )eti I )-5-f I úor- S-O-fluorfenilHH-cromen^-ona; 5-fluor-3-(3-fluorfenil)-2-(1-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-9H-puπn-9-il)etil)-4H- cromen-4-ona; (S)-2-(1 -(4-amino-3-(3-cloro-4-morfolinofenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; (R)-2-(1 -(4-amino-3-(3-cloro-4-morfolinofenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; N-(3-(4-amino-1 -(1 -(5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4-oxo-4H-cromen-2-il)etil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil)metanossulfonamida; (S)-2-(1-(6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4- ona; (R)-2-(1-(6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen- 2-ona; 2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-flúor-3-(2-fluorfenil)-4H-cronnen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(4-etóxi-3-(trifluormetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)propil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona; (S)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-2-(1-(2-metóxi-9H-purin-6-ilamino)etil)-4H-cromen-4- ona; (R)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-2-(1-(2-metóxi-9H-purin-6-ilamino)etil)-4H-cromen-4- ona; (S)/(R)-5-flúor-2-(1-(2-flúor-9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen- 4-ona; (S)/(R)-2-(1-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)etil)-5-metil-3-fenil-4H-cromen-4-ona; 2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-flúor-3-o-tolil-4H-cromen-4-ona; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula I é 2-(1-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula I é (+)-2-(1-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula I é (-)-2-(1-(4-amino-3-(3-flúor-4-isopropoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-flúor-3-(3-fluorfenil)-4H-cromen-4-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio associado a PI3-K selecionado a partir de leucemia, neutrofilia pulmonar, inflamação, artrite e doenças de inflamação pulmonar.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio ou condição associada com PI3K é selecionada de doença obstrutiva pulmonar crônica, asma, artrite reumatoide, bronquite crônica, doença inflamatória intestinal, rinite alérgica, lúpus eritematoso e colite ulcerativa, tumores hematopoiéticos de linhagem linfoide, leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, tumores hematopoiéticos de linhagem mieloide, leucemias mieloide aguda, leucemias mieloide crônica, síndrome mielodisplástica, leucemia promielocítica ou mielomas múltiplos que incluem mieloma múltiplo refratário, mieloma não secretor, mieloma osteosclerótico, leucemia de célula plasmática, plasmacitoma solitário, e plasmacitoma extramedular.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a doença, distúrbio ou condição associada a PI3-K é selecionada de doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, Leucemia Linfocítica Crônica (CLL); Leucemia Mieloide Aguda (AML); e Mieloma Múltiplo (MM).
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA036876B1 (ru) 2009-11-05 2020-12-30 Ризен Фармасьютикалз С.А. Ингибиторы pi3k киназы
SI2705029T1 (sl) 2011-05-04 2019-03-29 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Nove spojine kot modulatori protein-kinaz
MX358514B (es) * 2012-03-23 2018-08-24 Ptc Therapeutics Inc Compuestos para tratar la atrofia muscular espinal.
SI2844647T1 (sl) 2012-05-04 2020-12-31 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Postopek za pripavo optično čistih in po izbiri substituiranih derivatov 2-(1-hidroksi-alkil)-kromen-4-ona in njihova uporaba pri pripravi zdravil
US10130635B2 (en) 2012-05-04 2018-11-20 Rhizen Pharmaceuticals Sa Process for preparation of optically pure and optionally substituted 2-(1-hydroxy-alkyl)-chromen-4-one derivatives and their use in preparing pharmaceuticals
SG10201704048UA (en) * 2012-07-04 2017-06-29 Rhizen Pharmaceuticals Sa Selective pi3k delta inhibitors
EP2916868B1 (en) 2012-11-08 2022-05-11 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Pharmaceutical compositions containing a pde4 inhibitor and a pi3 delta or dual pi3 delta-gamma kinase inhibitor
DK3004106T3 (en) 2013-06-07 2017-12-04 Rhizen Pharmaceuticals S A DOUBLE SELECTIVE PI3 DELTA AND GAMMA KINASE INHIBITORS
CA2915418C (en) 2013-07-02 2022-05-03 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel selective pi3k delta and/or gamma protein kinase inhibitors
AR098776A1 (es) * 2013-12-18 2016-06-15 Chiesi Farm Spa Derivados del isocromeno como inhibidores de las fosfoinositido-3 quinasas
JP6557266B2 (ja) * 2014-06-27 2019-08-07 ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー Ｐｉ３デルタ及びガンマタンパク質キナーゼの選択的二重阻害剤としての置換クロメン誘導体
WO2016011394A1 (en) * 2014-07-18 2016-01-21 The General Hospital Corporation Imaging agents for neural flux
PL3188759T3 (pl) 2014-09-03 2020-11-02 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Sposób leczenia i kompozycje zawierające podwójny inhibitor kinazy pi3k delta-gamma i kortykosteroid
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN104610331A (zh) * 2015-02-26 2015-05-13 成都安斯利生物医药有限公司 4-(1,3-恶嗪-2-基)苯硼酸的制备方法
CN106008479B (zh) * 2015-03-06 2020-01-10 南京圣和药业股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的取代嘧啶类化合物及其应用
CN105936635B (zh) * 2015-03-06 2019-06-21 南京圣和药业股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的化合物及其应用
US9968604B2 (en) * 2015-04-16 2018-05-15 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Chromene derivatives as phoshoinositide 3-kinases inhibitors
CN108137514A (zh) * 2015-07-30 2018-06-08 百时美施贵宝公司 芳基取代的二环杂芳基化合物
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN113717198A (zh) * 2016-06-20 2021-11-30 盐野义制药株式会社 用于制备取代多环吡啶酮衍生物及其晶体的方法
CN106831636A (zh) * 2016-12-12 2017-06-13 湖南华腾制药有限公司 一种恶二唑化合物的制备方法
CA3057408A1 (en) * 2017-04-05 2018-10-11 Curovir Ab Heteroaromatic compounds useful in therapy
CN107652261B (zh) * 2017-09-30 2020-08-07 桂林医学院 一种毛蕊异黄酮衍生物及其合成方法
AU2019209960B2 (en) 2018-01-20 2023-11-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2021108483A1 (en) * 2019-11-27 2021-06-03 Genentech, Inc. Therapeutic compounds
KR20230005298A (ko) * 2020-05-11 2023-01-09 탈렌젠 인터내셔널 리미티드 척수성 근위축증의 치료 방법 및 약물
EP4149629A1 (en) 2020-05-14 2023-03-22 Rhizen Pharmaceuticals AG Purine derivatives as sik-3 inhibitors
CN116234550A (zh) * 2020-09-23 2023-06-06 劲方医药科技(上海)有限公司 芳甲酰取代的三环化合物及其制法和用途
WO2023123742A1 (zh) * 2021-12-31 2023-07-06 同润生物医药(上海)有限公司 PI3Kδ/γ双重抑制剂化合物的半富马酸盐结晶及其制备方法
CN114891005B (zh) * 2022-03-30 2024-01-19 武汉九州钰民医药科技有限公司 一种乌帕利斯对甲苯磺酸盐的制备工艺
KR102616744B1 (ko) * 2023-04-10 2023-12-27 한국교통대학교산학협력단 발효 자몽추출물을 포함하는 장 건강 개선용 조성물

Family Cites Families (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3691016A (en) 1970-04-17 1972-09-12 Monsanto Co Process for the preparation of insoluble enzymes
CA1023287A (en) 1972-12-08 1977-12-27 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Process for the preparation of carrier-bound proteins
FR2224144B1 (pt) 1973-04-06 1976-04-09 Rech Pharmaceutiq Scientif
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
US4195128A (en) 1976-05-03 1980-03-25 Bayer Aktiengesellschaft Polymeric carrier bound ligands
US4330440A (en) 1977-02-08 1982-05-18 Development Finance Corporation Of New Zealand Activated matrix and method of activation
CA1093991A (en) 1977-02-17 1981-01-20 Hideo Hirohara Enzyme immobilization with pullulan gel
US4229537A (en) 1978-02-09 1980-10-21 New York University Preparation of trichloro-s-triazine activated supports for coupling ligands
US4289872A (en) 1979-04-06 1981-09-15 Allied Corporation Macromolecular highly branched homogeneous compound based on lysine units
JPS6023084B2 (ja) 1979-07-11 1985-06-05 味の素株式会社 代用血液
US4640835A (en) 1981-10-30 1987-02-03 Nippon Chemiphar Company, Ltd. Plasminogen activator derivatives
US4496689A (en) 1983-12-27 1985-01-29 Miles Laboratories, Inc. Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer
EP0206448B1 (en) 1985-06-19 1990-11-14 Ajinomoto Co., Inc. Hemoglobin combined with a poly(alkylene oxide)
JPS62201882A (ja) * 1985-11-18 1987-09-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd イソフラボン誘導体
US4791192A (en) 1986-06-26 1988-12-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified protein with polyethyleneglycol
US4925673A (en) 1986-08-18 1990-05-15 Clinical Technologies Associates, Inc. Delivery systems for pharmacological agents encapsulated with proteinoids
US5229490A (en) 1987-05-06 1993-07-20 The Rockefeller University Multiple antigen peptide system
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
EP0636156B1 (en) 1992-04-14 1997-07-30 Cornell Research Foundation, Inc. Dendritic based macromolecules and method of production
US5646176A (en) 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
JPH08175990A (ja) 1994-12-19 1996-07-09 Mitsubishi Chem Corp Ｐｉ３キナーゼ阻害剤とその製造法
JPH08176070A (ja) 1994-12-19 1996-07-09 Mitsubishi Chem Corp ジデプシド誘導体及びｐｉ３キナーゼ阻害剤
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
WO1996033172A1 (en) 1995-04-20 1996-10-24 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as mmp and tnf inhibitors
GB9521987D0 (en) 1995-10-26 1996-01-03 Ludwig Inst Cancer Res Phosphoinositide 3-kinase modulators
ATE225343T1 (de) 1995-12-20 2002-10-15 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease inhibitoren
DE69712496T2 (de) 1996-07-18 2002-08-29 Pfizer Matrix metalloprotease-inhibitoren auf basis von phosphinsäuren
BR9711223A (pt) 1996-08-23 1999-08-17 Pfizer Derivados de cido arilsulfonilamino-hidrox mico
AU5131998A (en) 1997-01-06 1998-08-03 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
PL335027A1 (en) 1997-02-03 2000-03-27 Pfizer Prod Inc Derivatives of arylsulphonylamino hydroxamic acid
CA2279863A1 (en) 1997-02-07 1998-08-13 Pfizer Inc. N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
ID22809A (id) 1997-02-11 1999-12-09 Pfizer Turunan-turunan asam arilsulfonil hidroksamat
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
ES2209831T3 (es) 1999-02-22 2004-07-01 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Epotilonas modificadas en c-21.
JP2001247477A (ja) 2000-03-03 2001-09-11 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 抗腫瘍剤
PT1278748E (pt) 2000-04-25 2011-03-31 Icos Corp Inibidores de delta 3-cinase humana de fosfatidilinositol
US6608053B2 (en) 2000-04-27 2003-08-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heteroaryl derivatives
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
ES2236481T3 (es) 2001-01-16 2005-07-16 Glaxo Group Limited Combinacion farmaceutica que contiene una 4-quinazolinamina y paclitaxel, carboplatino o vinorelbina para el tratamiento de cancer.
WO2003018057A1 (fr) 2001-07-26 2003-03-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Remede contre le glaucome contenant en tant qu'ingredient actif un compose presentant un effet inhibiteur de la kinase pi3
US6703414B2 (en) 2001-09-14 2004-03-09 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Device and method for treating restenosis
WO2003035618A2 (en) 2001-10-24 2003-05-01 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Modulators of phosphoinositide 3-kinase
AU2002357667A1 (en) 2001-10-24 2003-05-06 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Modulators of phosphoinositide 3-kinase
WO2003037886A2 (en) 2001-10-30 2003-05-08 Pharmacia Corporation Heteroaromatic carboxamide derivatives for the treatment of inflammation
WO2003088903A2 (en) * 2002-04-17 2003-10-30 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
JP2006500327A (ja) 2002-07-10 2006-01-05 アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ 精子の運動性を増大させるための化合物の使用
US7846925B2 (en) 2002-07-10 2010-12-07 Merck Serono Sa Azolidinone-vinyl fused-benzene derivatives
US20040092561A1 (en) 2002-11-07 2004-05-13 Thomas Ruckle Azolidinone-vinyl fused -benzene derivatives
AU2003255845A1 (en) 2002-08-22 2004-03-11 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
US7601724B2 (en) 2002-09-04 2009-10-13 Schering Corporation Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
US7605155B2 (en) 2002-09-04 2009-10-20 Schering Corporation Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
DE10256174A1 (de) * 2002-12-02 2004-06-09 Merck Patent Gmbh 2-Benzoylchromonderivate
WO2004072029A2 (en) 2003-02-06 2004-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridazines useful as inhibitors of protein kinases
GB0305152D0 (en) * 2003-03-06 2003-04-09 Novartis Ag Organic compounds
DE602004023838D1 (de) 2003-04-24 2009-12-10 Merck & Co Inc Hemmer der akt aktivität
JP4889489B2 (ja) 2003-08-06 2012-03-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なアミノトリアゾール化合物
US7501427B2 (en) 2003-08-14 2009-03-10 Array Biopharma, Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2005016348A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Icos Corporation Method of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor
BRPI0417498A (pt) * 2003-12-09 2007-05-29 Us Gov Health & Human Serv método para suprimir uma resposta imune em um indivìduo; método de inibição da proliferação de um célula; método de tratamento de um distúrbio proliferativo em um indivìduo; método para selecionar um agente imunossupressor ou anti-proliferativo; composição farmacêutica e estente vascular
CN101031569B (zh) 2004-05-13 2011-06-22 艾科斯有限公司 作为人磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的喹唑啉酮
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
AU2005289644A1 (en) 2004-09-24 2006-04-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Imidazo{4,5-b}pyrazinone inhibitors of protein kinases
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
GB0423653D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
FR2882751B1 (fr) 2005-03-04 2007-09-14 Aventis Pharma Sa Hydrazinocarbonyl-thieno[2,3-c]pyrazoles, procede de preparation, compositions les contenant et utilisation
CA2612841A1 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Merck & Co., Inc. Inhibitors of checkpoint kinases
BRPI0614578A2 (pt) 2005-08-16 2011-04-05 Irm Llc composto, composição farmacêutica como inibidores de proteìna cinases, bem como seu método e uso
BRPI0615668A2 (pt) 2005-09-06 2011-05-24 Smithkline Beecham Corp composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, sal farmaceuticamente aceitável
NZ566903A (en) 2005-10-07 2011-09-30 Exelixis Inc Pyrido (2,3-D) pyrimidinone compounds and their use as PI3 inhibitors
GB0520657D0 (en) 2005-10-11 2005-11-16 Ludwig Inst Cancer Res Pharmaceutical compounds
AU2006306496A1 (en) 2005-10-21 2007-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Tyrosine kinase inhibitors
KR20080091369A (ko) 2006-01-18 2008-10-10 암젠 인크 단백질 키나제 ｂ （ｐｋｂ） 억제제로서 티아졸 화합물
US20090233950A1 (en) 2006-03-02 2009-09-17 Frederic Henri Jung Quinazoline derivatives
BRPI0709699A2 (pt) 2006-03-29 2011-07-26 Foldrx Pharmaceuticals Inc inibiÇço da toxidez da alfa-sinucleina
EP1999135A2 (en) 2006-03-30 2008-12-10 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
KR20150038395A (ko) * 2006-04-04 2015-04-08 더 리젠트스 오브 더 유니이버시티 오브 캘리포니아 키나제 길항물질
TW200801012A (en) 2006-04-26 2008-01-01 Piramed Ltd Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
NZ572812A (en) 2006-04-26 2010-09-30 Hoffmann La Roche THIENO [3, 2-D] PYRIMIDINE Indazole DERIVATIVE USEFUL AS PI3K INHIBITOR
US20090239936A1 (en) 2006-05-15 2009-09-24 Yoshikazu Sugimoto Prophylactic and Therapeutic Agent for Cancer
GB0610243D0 (en) 2006-05-23 2006-07-05 Novartis Ag Organic compounds
JP2009543768A (ja) 2006-07-14 2009-12-10 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬組み合わせ
US7605160B2 (en) 2006-08-09 2009-10-20 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
EP2064203A1 (en) 2006-09-14 2009-06-03 AstraZeneca AB 2-benzimidaz0lyl-6-m0rph0lin0-4-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
AU2007323836B2 (en) 2006-11-13 2013-04-18 Icos Corporation Thienopyrimidinones for treatment of inflammatory disorders and cancers
JP5500990B2 (ja) 2006-12-07 2014-05-21 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤化合物及び使用方法
CL2007003520A1 (es) 2006-12-07 2008-08-22 Piramed Ltd Genentech Inc Compuestos derivados de heterociclos sustituidos con morfolina, inhibidores de la actividad pi3 quinasa; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; kit farmaceutico; y su uso para el tratamiento profilactico o terapeutico del cancer.
AU2008231384B2 (en) 2007-03-23 2011-09-15 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use
US20100234386A1 (en) 2007-05-10 2010-09-16 Chaudhari Amita Quinoxaline derivatives as pi3 kinase inhibitors
JP2010532758A (ja) 2007-07-06 2010-10-14 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド 組み合わせ抗癌療法
AU2009204483B2 (en) 2008-01-04 2014-03-13 Intellikine, Llc Certain chemical entities, compositions and methods
JP5230755B2 (ja) 2008-02-22 2013-07-10 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ｃ−ｋｉｔおよびＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤としてのヘテロ環化合物および組成物
MX2010009445A (es) 2008-02-29 2011-05-25 Cylene Pharmaceuticals Inc Moduladores de proteina kinasa.
WO2009111547A1 (en) 2008-03-04 2009-09-11 Wyeth 7h-pyrrolo[2,3-h]quinazoline compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their synthesis
MY183331A (en) 2008-03-04 2021-02-18 Natco Pharma Ltd Crystal form of phenylamino pyrimidine derivatives
CN102015719A (zh) 2008-03-06 2011-04-13 百时美施贵宝公司 吡咯并三嗪激酶抑制剂
PE20091617A1 (es) 2008-03-13 2009-11-12 Boehringer Ingelheim Int Tiazolil-dihidro-indazoles
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
WO2009114870A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
BRPI0910232A2 (pt) 2008-03-19 2015-09-29 Osi Pharm Inc formas de sais inibidores do mtor
CN102036990B (zh) 2008-03-19 2015-09-30 凯姆桥公司 新型酪氨酸激酶抑制剂
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
US20110053907A1 (en) 2008-03-27 2011-03-03 Auckland Uniservices Limited Substituted pyrimidines and triazines and their use in cancer therapy
CN102333779B (zh) 2008-03-31 2015-12-09 吉宁特有限公司 苯并吡喃和苯并氧杂*pi3k抑制剂化合物和使用方法
WO2009126635A1 (en) 2008-04-09 2009-10-15 Abbott Laboratories 2-amino-benzothiazole derivates useful as inhibitors of rock kinases
EP2283013A1 (en) 2008-04-16 2011-02-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
JP2011518171A (ja) 2008-04-16 2011-06-23 武田薬品工業株式会社 ５−（３−（エチルスルホニル）フェニル）−３，８−ジメチル−ｎ−（１−メチルピペリドン−４−イル）−９ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−カルボキサミドの多形およびその使用方法
JP5731978B2 (ja) 2008-09-26 2015-06-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環キナーゼ阻害剤
JP5819195B2 (ja) 2008-10-16 2015-11-18 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 融合環ヘテロアリールキナーゼ阻害剤
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
US20110269779A1 (en) 2008-11-18 2011-11-03 Intellikine, Inc. Methods and compositions for treatment of ophthalmic conditions
MX2011013510A (es) 2009-06-25 2012-03-07 Amgen Inc Compuestos heterociclicos y sus usos.
EA036876B1 (ru) * 2009-11-05 2020-12-30 Ризен Фармасьютикалз С.А. Ингибиторы pi3k киназы
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
SI2705029T1 (sl) * 2011-05-04 2019-03-29 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Nove spojine kot modulatori protein-kinaz
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
SG10201704048UA (en) * 2012-07-04 2017-06-29 Rhizen Pharmaceuticals Sa Selective pi3k delta inhibitors
WO2014060431A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as pi3k inhibitors
JP6584952B2 (ja) 2012-11-01 2019-10-02 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｉ３キナーゼアイソフォームモジュレーターを用いる癌の治療
US20140120060A1 (en) 2012-11-01 2014-05-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of rheumatoid arthritis and asthma using pi3 kinase inhibitors
EP2916868B1 (en) * 2012-11-08 2022-05-11 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Pharmaceutical compositions containing a pde4 inhibitor and a pi3 delta or dual pi3 delta-gamma kinase inhibitor

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