UA52791C2 - Похідні гідроксамової кислоти, спосіб їх одержання, проміжна сполука, фармацевтична та ветеринарна композиції, спосіб лікування чи попередження медичних станів, при яких показаний інгібітор ммр - Google Patents
Похідні гідроксамової кислоти, спосіб їх одержання, проміжна сполука, фармацевтична та ветеринарна композиції, спосіб лікування чи попередження медичних станів, при яких показаний інгібітор ммр Download PDFInfo
- Publication number
- UA52791C2 UA52791C2 UA2000053127A UA00053127A UA52791C2 UA 52791 C2 UA52791 C2 UA 52791C2 UA 2000053127 A UA2000053127 A UA 2000053127A UA 00053127 A UA00053127 A UA 00053127A UA 52791 C2 UA52791 C2 UA 52791C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- synthesis
- title compound
- methyl
- formula
- phenyl
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 23
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 18
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 title description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 title description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 title description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 title description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 377
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 40
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 30
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 11
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 claims abstract description 9
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 512
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 207
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 188
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 168
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 124
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 96
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 85
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- -1 2,3-dihydrobenzofuranyl Chemical group 0.000 claims description 66
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 49
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 32
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 claims description 19
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 claims description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 9
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 9
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 claims description 8
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 8
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 7
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000005012 migration Effects 0.000 claims description 7
- 238000013508 migration Methods 0.000 claims description 7
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 7
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- OJEYDZBIAYMFFD-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1C[CH]CC1 OJEYDZBIAYMFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- MFNYBOWJWGPXFM-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCC1 MFNYBOWJWGPXFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 2
- 230000037314 wound repair Effects 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 518
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 204
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 167
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 128
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 128
- 238000007751 thermal spraying Methods 0.000 description 108
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 74
- 102100033891 Arylsulfatase I Human genes 0.000 description 73
- 101000925544 Homo sapiens Arylsulfatase I Proteins 0.000 description 73
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 69
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 64
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 64
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 47
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 45
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 44
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 24
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 24
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 22
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 21
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 21
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 21
- YBIPZPBGAGTBGK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chlorosulfonylacetate Chemical compound COC(=O)CS(Cl)(=O)=O YBIPZPBGAGTBGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 20
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 19
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 18
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 17
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 14
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 11
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 11
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 10
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 10
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical group CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 7
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical group [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 5
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 5
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 5
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 5
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 5
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 5
- CHCWUTJYLUBETR-UHFFFAOYSA-N (3-ethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(B(O)O)=C1 CHCWUTJYLUBETR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical class C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010076557 Matrix Metalloproteinase 14 Proteins 0.000 description 4
- 102100030216 Matrix metalloproteinase-14 Human genes 0.000 description 4
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 4
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 4
- DGOYLVBDCVINQZ-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCOCC1 DGOYLVBDCVINQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-N pent-4-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCC=C HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical class C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- AVGAIPMGSIOHFZ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound ClCCl.CC(C)OC(C)C AVGAIPMGSIOHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M pent-4-enoate Chemical compound [O-]C(=O)CCC=C HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC(B(O)O)=C1 NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKJBWOWQJHHAHG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PKJBWOWQJHHAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZCAORBAQHOJQI-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methoxyethane Chemical compound COCCI SZCAORBAQHOJQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 3-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Br)=C1 MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 2
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 2
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- XZOWIJDBQIHMFC-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O.CCCC(N)=O XZOWIJDBQIHMFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- DVFGVGYKHMQZJC-UHFFFAOYSA-N pent-4-enamide Chemical compound NC(=O)CCC=C DVFGVGYKHMQZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- MSVZMUILYMLJCF-UHFFFAOYSA-N (1-benzhydrylazetidin-3-yl) methanesulfonate Chemical compound C1C(OS(=O)(=O)C)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MSVZMUILYMLJCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical group [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- RCVDPBFUMYUKPB-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1OC RCVDPBFUMYUKPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDBHWPLGGBLUHH-UHFFFAOYSA-N (3-cyanophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C#N)=C1 XDBHWPLGGBLUHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNXQDJCZSVHEIW-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(F)=C1 KNXQDJCZSVHEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBGZJMKTOMQRR-UHFFFAOYSA-N (3-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C=O)=C1 HJBGZJMKTOMQRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRQNDLDUNQMTCL-UHFFFAOYSA-N (4-ethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(B(O)O)C=C1 WRQNDLDUNQMTCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGKAYWMGPDWLQZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1CBr KGKAYWMGPDWLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXDHFIOIFZWWDI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzimidazole Chemical compound C=1C=C2N(C)C(C)=NC2=CC=1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 FXDHFIOIFZWWDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMHPUBKZZPSUIQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C2OCOC2=C1 CMHPUBKZZPSUIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAAXMNYUNVCMCJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-diiodopropane Chemical compound ICCCI AAAXMNYUNVCMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKEZTJYRBHOKHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1Br QKEZTJYRBHOKHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWJPEBQEEAHIGZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(Br)C=C1 SWJPEBQEEAHIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROUYUBHVBIKMQO-UHFFFAOYSA-N 1,4-diiodobutane Chemical compound ICCCCI ROUYUBHVBIKMQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXFPYIFJSMHMJB-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(4-phenylphenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC=1)CCC=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 MXFPYIFJSMHMJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDHGIPBZVLQAFL-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(4-phenylphenyl)piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 HDHGIPBZVLQAFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFUFZUWSBHTKRQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(2-methoxyethoxy)benzene Chemical compound COCCOC1=CC=CC(Br)=C1 CFUFZUWSBHTKRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZYGFMKYRKQSQG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(methoxymethyl)benzene Chemical compound COCC1=CC=CC(Br)=C1 BZYGFMKYRKQSQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRFJYAZQMFCUIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC(Br)=C1 ZRFJYAZQMFCUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSQOGKONVJDRNH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-iodo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(I)=CC=C1Br QSQOGKONVJDRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTIGGAHUZJWQMD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methoxyethane Chemical compound COCCCl XTIGGAHUZJWQMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWMCFBNRPCHLHT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-5-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C2CCCC2=C1 QWMCFBNRPCHLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDUHQKWPUVJJPU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)N)CC2=C1 LDUHQKWPUVJJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROZCBWIJUCJEKY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenoxy)ethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC(Br)=C1 ROZCBWIJUCJEKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BICJOXIWJXQQCY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenoxy)ethoxy-tert-butyl-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OCCOC1=CC=CC(Br)=C1 BICJOXIWJXQQCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylprop-1-ene Chemical compound CC(=C)CBr USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYUMRYNAZSTXJV-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-ethoxypyridine Chemical compound CCOC1=CN=CC(Br)=C1 FYUMRYNAZSTXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGIKWINFUGEQEO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CC(Br)=CN=C21 ZGIKWINFUGEQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSJUBHRBJSWRFX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluoro-4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound FC1=CC(C=2CCNCC=2)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SSJUBHRBJSWRFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEEJLMHFAIBSNR-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxy-4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound COC1=CC(C=2CCNCC=2)=CC=C1C1=CC=CC=C1 BEEJLMHFAIBSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVCJLVXDVMQORX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-3-methylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1=C(Br)C(C)=CC(C=2CCNCC=2)=C1 BVCJLVXDVMQORX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDRGGAPHXGEHPI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1=CCNCC1 FDRGGAPHXGEHPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEDRMVIEJKIVCU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1NCCC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NEDRMVIEJKIVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLCOFJXNVPRWLK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenylphenyl)piperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 LLCOFJXNVPRWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CCNCC1 ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYSCQRQMNLBEQT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(2-fluorophenyl)-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=CC=C1F HYSCQRQMNLBEQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNWILWJTFRETKF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 VNWILWJTFRETKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZULRCPDCNRQAK-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(3-methoxyphenyl)-2-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=CC(Br)=CC=2)C)=C1 OZULRCPDCNRQAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVDMUYIYZSWKDZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-phenyl-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=CC=C1 MVDMUYIYZSWKDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHXGKHTWEOPCEW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1C(F)(F)F PHXGKHTWEOPCEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHYYOCUCGCSBU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylaniline Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1N PCHYYOCUCGCSBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDUYPUMQALQRCN-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenyl phenyl ether Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 JDUYPUMQALQRCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1NCCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVFQWODCWIQFFM-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromo-2-methylphenyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=C(OCC2)C2=C1 HVFQWODCWIQFFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXQPLXMYJLKDMW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,2-dimethylbenzimidazole Chemical compound BrC1=CC=C2N(C)C(C)=NC2=C1 KXQPLXMYJLKDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVCFVNYPVLZKX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,2-dimethyl-1,3-benzodioxole Chemical compound C1=C(Br)C=C2OC(C)(C)OC2=C1 DBVCFVNYPVLZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDWFSJAYXTXMLM-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran Chemical compound BrC1=CC=C2OCCC2=C1 UDWFSJAYXTXMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SFHGTCNOFOANAW-UHFFFAOYSA-N C(C)[SiH](CC)CC.O(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)C1CCNCC1 Chemical compound C(C)[SiH](CC)CC.O(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)C1CCNCC1 SFHGTCNOFOANAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000905957 Channa melasoma Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010975 Dystrophic epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 101000577887 Homo sapiens Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101100402843 Homo sapiens MTCH2 gene Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- 101150014058 MMP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031332 Mitochondrial carrier homolog 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 1
- 102000056189 Neutrophil collagenases Human genes 0.000 description 1
- 108030001564 Neutrophil collagenases Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000558 Varicose Ulcer Diseases 0.000 description 1
- PHWVCYOXHJROPI-UHFFFAOYSA-N [3-(2-methoxyethoxy)phenyl]boronic acid Chemical compound COCCOC1=CC=CC(B(O)O)=C1 PHWVCYOXHJROPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWDFWVLAHRQSKK-UHFFFAOYSA-N [3-(trifluoromethoxy)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 UWDFWVLAHRQSKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOAORAPRPVIATR-UHFFFAOYSA-N [3-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WOAORAPRPVIATR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXDWAYTWLXDAAB-UHFFFAOYSA-N [3-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethoxy]phenyl]boronic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OCCOC1=CC=CC(B(O)O)=C1 MXDWAYTWLXDAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJTABUXRHHQREO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;amino(phenyl)mercury Chemical compound CC(O)=O.N[Hg]C1=CC=CC=C1 UJTABUXRHHQREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRUDCFGSUDOHDG-UHFFFAOYSA-N acetohydroxamic acid Chemical class CC(O)=NO RRUDCFGSUDOHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 108020001778 catalytic domains Proteins 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDBMWSFIJJCARF-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl acetate Chemical compound CC(=O)OS(Cl)(=O)=O ZDBMWSFIJJCARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 108700004333 collagenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-M cyclopentanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 208000004298 epidermolysis bullosa dystrophica Diseases 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJWKFGGDMBPPAZ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;toluene Chemical compound CCOCC.CC1=CC=CC=C1 LJWKFGGDMBPPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 210000000281 joint capsule Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- RHMQNXNXUZLEIY-UHFFFAOYSA-N methanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound OC.CC(C)OC(C)C RHMQNXNXUZLEIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDCBHEBNYNPQFC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-benzylpiperidin-1-yl)sulfonylacetate Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)CC(=O)OC)CCC1CC1=CC=CC=C1 PDCBHEBNYNPQFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTTYANWHQLJADE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-phenylpiperidin-1-yl)sulfonylacetate Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)CC(=O)OC)CCC1C1=CC=CC=C1 ZTTYANWHQLJADE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBJIOHUQIHJSBL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)sulfonyl]acetate Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC(=O)OC)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YBJIOHUQIHJSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical class C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- YGDICLRMNDWZAK-UHFFFAOYSA-N quinolin-3-ylboronic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(B(O)O)=CN=C21 YGDICLRMNDWZAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- IHKUAFRJHFOVKI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-fluoro-4-phenylphenyl)-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1(O)C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C(F)=C1 IHKUAFRJHFOVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQLRKACYRGLTJJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-bromo-2-methylphenyl)-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1C1(O)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 GQLRKACYRGLTJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFJRDHSQDHGIIL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxy-4-(3-methoxy-4-phenylphenyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC(C2(O)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 WFJRDHSQDHGIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAATUKWJCVNHCM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxy-4-(3-methyl-4-phenylphenyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC1=CC(C2(O)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PAATUKWJCVNHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYFGIOHMKFTSEK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxy-4-(4-phenoxyphenyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1(O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 YYFGIOHMKFTSEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZCYKXFOZZBPCU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxy-4-(4-phenylphenyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1(O)C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 SZCYKXFOZZBPCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JONZESLINMAWGI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxy-4-[4-phenyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1(O)C(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JONZESLINMAWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- GYUURHMITDQTRU-UHFFFAOYSA-N tributyl(pyridin-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CC=N1 GYUURHMITDQTRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFQJBWKKHCMCGJ-UHFFFAOYSA-N tributyl(pyridin-3-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CN=C1 CFQJBWKKHCMCGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNEPXPMBVGDXGH-UHFFFAOYSA-N tributyl(pyridin-4-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=NC=C1 UNEPXPMBVGDXGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDNMDFMLMDHWRX-UHFFFAOYSA-N tributyl-(5-ethoxypyridin-3-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CN=CC(OCC)=C1 FDNMDFMLMDHWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
Сполука формули (І) або її фармацевтично чи ветеринарно прийнятна сіль, або її фармацевтично чи ветеринарно прийнятний сольват будь-якої сутності, де переривчаста лінія представляє, як варіант, зв'язок, А -С чи СН, В - СН2, О чи відсутній, R1 та R2, кожний, незалежно, вибрано з групи, що складається з водню, С1-6алкілу, заміщеного, як варіант, С1-4алкоксилом чи фенілом, та С1-6алкенілу, або разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, вони утворюють С3-6циклоалкіл, в який, як варіант, вбудовано вибрану з О, SO, SO2 та NR6 гетероатомну групу, або який, як варіант, конденсований з бензольним кільцем, R3 - водень, галоген, R7 чи OR7, R4 - водень, С1-4алкіл, С1-4алкоксил, трифторметил чи галоген, R6- водень чи С1-4алкіл, R7- моноциклічна чи дициклічна система, m = 1 чи 2, а n = 0, 1 чи 2, за умови, що В не представляє О, коли А - С, які є інгібіторами ММР, корисними при лікуванні тканинної ульцерації, загоєнні поранень та захворюваннях шкіри.
Description
Згідно з винаходом запропоновано серію заміщених с-аміносульфонілацетогідроксамових кислот, які є інгібіторами цинк-залежних металопротеазних ферментів. Зокрема сполуки є інгібіторами родини матричних металопротеаз (ММР).
Матричні металопротеази (ММР) складають родину структурно подібних цинковмісних матричних металопротеаз, які включені в перетворення та розкладання зовнішньоклітинних матричних білків при нормальних фізіологічних процесах та в патологічних станах. Внаслідок високої деструктивної здатності
ММР звичайно підлягають суворій регуляції, а нездатність підтримувати регуляцію ММР може бути складовою ряду захворювань та патологічних станів, включаючи відрив атеросклеротичних бляшок, серцеву нестачу, рестеноз, періодонтальні захворювання, ульцерацію тканин, заживления поранень, ракові метастази, пухлинний ангіогенез, пов'язану з віком плямистість, фіброзну хворобу, ревматоїдний артрит, остеоартрит та залежні від міграції запальних клітин запальні хвороби.
Іншою важливою функцією деяких ММР є активація різних ферментів, включаючи інші ММР, відщепленням про-доменів від їх протеазних доменів. Тому деякі ММР діють як регулятори активності інших
МІМР, так що перепродукування одної ММР може призвести до надлишкового протеолізу та зовнішньоклітинної матриці іншими. Більш того, ММР мають різні субстратні преференції (показані в нижченаведеній таблиці для вибраних членів родини та різні функції в рамках нормальних та патологічних станів. Нещодавно огляд ММР представлено в Сигтепі Рпагтасешіса! Оезідп, 1996, 2, 624 та Ехр. Оріп.
ТНег. Раїепів, 1996, 6, 1305,
Фермент Інша назва Переважні субстрати
ММР-1 колагеназа-1 , внутрішньотканинна колагени І, ІІ, ПІ, МІЇ, Х, желатини колагеназа
ММР-2 желатиназа-А, желатиназа 72 кДа желатини, колагени ІМ, М, МІЇ, Х, еластш фібронектин, активує про-ММР-1З3
ММР-3 стромелізин-ї1 протеоглікани, ламінін, фібронектин, желатини
ММР-8 колагеназа-2, нейтрофільна колагеназа колагени І, ІЇ, ПІ,
ММР-9 желатиназа-В, желатиназа 92 кДа желатини, колагени ІМ, У, еластин
ММР-13 колагеназа-3 колагени І, ІІ, ЇЇ, МІЇ, Х, желатини
ММР-14 МТ-ММР-1 активує про ММР - 2 8. 13 желатини
Можна думати, що надлишкове продукування ММР-3 відповідне за патологічне руйнування тканин, що лежить в основі ряду захворювань та станів. Наприклад, було виявлено наявність ММР-3 в суглобовій сумці та хрящі пацієнтів з остеоартритом та ревматоїдним артритом, отже, залучення ММР-3 при ураженнях суглобів викликане цими захворюваннями: див. Віоспетівігу, 1989, 28, 8691 та Віоспет..., 1989, 258, 115,
Можна думати, що ММР-3 також грає важливу роль при патології остеоартритів та ревматоїдних артритів: див. І ар.Іпмеві., 1997, 76, 717 та Аппп5 Апейт., 1997, 40, 1391, Сполуки згідно з винаходом інгібують як
ММР-3, так і ММР-13, а тому їх можна використати при лікуванні цих захворювань.
Можна думати також, що надекспресія ММР-3 відповідна за багато уражень тканин та, що лежить в основі ряду захворювань та станів, як-то венозні та діабетичні виразки, пролежень: див. Виї.уУ. Оептптайіоду, 1996, 135, 115,
Більш того, продукування ММР-3 може викликати також ураження тканини в умовах, коли наявна ульцерація товстої кишки (як ульцеративні коліти та хвороба Крона: див. ..Іттипої., 1997, 158, 1582 та
У.Сііп.Раїної., 1994, 47, 113), або дванадцятипалої кишки (Ат...Раїпої!., 1996, 148. 519).
Крім того ММР-3 може бути залучено у такі захворювання шкіри, як дистрофічний епідермолізний пухир (див. Агсп. ОептаїйоіІ. Невз., 1995, 287, 428) та герпетиформний дерматит (див. ..Іпмев5і. Оептаїйоіоду, 1995,105, 184).
Нарешті, відрив атеросклеротичних бляшок під дією ММР-3 може призводити до серцевого чи мозкового інфаркту: див. Сігсцайоп, 1997, 96, 396, Тому інгібітори ММР-3 можуть знайти застосування при попередженні серцевого нападу та паралічу.
Дослідження раку людини виявило, що ММР-2 активується на поверхні інвазивних пухлинних клітин (9.ВіоІ.Спет., 1993, 268. 14033) та було повідомлено, що ВВ-94, неселективний пептидний гідроксаматний інгібітор ММР, зменшує важкість пухлини та подовжує виживання мишей, що несуть ксенотрансплантати карциноми яєчнику людини (див. Сапсег Нев., 1993, 53, 2087). Деякі сполуки згідно з винаходом інгібують
ММР-2, а тому можуть бути корисними при лікуванні ракових метастазів та пухлинного ангіогенезу.
У патентній літературі представлено різні серії інгібіторів ММР. Наприклад, о-арилсульфонамідо- заміщені ацетогідроксамові кислоти розкрито в ЕР-А-0606046, М/О-А-9627583 та МУО-А-9719068, а в ЕР-А- 0780386 розкрито деякі споріднені сульфон-заміщені гідроксамові кислоти.
Сполуки згідно з винаходом е інгібіторами деяких членів родини ММР. Зокрема, вони є потужними інгібіторами ММР-3 та ММР-13 з деякими сполуками, що виявляють різного ступеню селективність відносно таких інших ММР, як ММР-1, ММР-2 та ММР-9, Деякі сполуки е потужними інгібіторами ММР-2.
Отже, згідно з винаходом запропоновано сполуку формули (1):
в глек т у ас ЛА
НАМ их Ас), но" 5 є о; (е) або її фармацевтичне чи ветеринарне прийнятну сіль, або її фармацевтично чи ветеринарне прийнятний сольват (включаючи гідрат) будь-якої сутності, де переривчаста лінія представляє, як варіант, зв'язок,
А-С чи СН,
В - СН», О чи відсутня,
В! та В, кожний незалежно - вибрано з групи, що складається з гідрогену, Сі-є алкілу, заміщеного, як варіант, Сі-4 алкоксилом чи фенілом, та Сі алкенілу, або разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, вони утворюють Сз-є циклоалкіл, в який, як варіант, вбудовано вибрану з О, 50, 50» та МАЄ гетероатомну групу, або який, як варіант, конденсований з бензольним кільцем,
ВЗ- гідроген, галоген, В" чи ОВ",
В-- гідроген, Сі-4 алкіл, Сі-4 алкоксил, трифлуорметил чи галоген,
Ве- гідроген чи Са алкіл,
В"- моноциклічна чи дициклічна система, яку вибрано з групи, що складається з фенілу, тієнілу, фурилу, піридинілу піримідинілу, нафтилу, інданілу, бензотієнілу, бензофуранілу, 2,3- дигідробензофуранілу, індолілу, хінолінілу, ізохінолінілу, бензодіоксолілу, бензімідазолілу, бензок-сазолілу, бензотіазолілу та бензодіоксанілу, кожний з яких заміщено, як варіант, одним чи двома замісниками, які вибрано з групи, що складається з Сі-4 алкілу, який заміщений, як варіант, С1і-4 алкоксилом чи гідроксилом,
Сі-4 алкоксилу, який заміщений, як варіант, Сі алкоксилом чи гідроксилом, Сі-4 алкілтіогрупи, трифлуорметилу, трифлуорметоксилу, ціаногрупи та галогену, теїчиг,а п. 20,1 чи2, за умови, що В не представляє с, коли А - С.
У вищенаведених позначеннях, якщо не визначено інше, алкіл, алкоксил, алкілтіогрупа та алкеніл, що мають три чи більше атоми карбону, можуть мати лінійний чи розгалужений ланцюг. Галоген означає флуор, хлор, бром чи йод.
Сполуки формули (І) можуть мати один чи більше хіральні центри, а тому існувати як стереоізомери, тобто, енантіомери чи діастереоіїзомери, а також їх суміші. До рамок винаходу включено як окремі стереоіїзомери формули (І), так і будь-які їх суміші. Розділення діастереоізомерів можна досягти звичайними способами, наприклад, Ффракційною кристалізацією чи хроматографією (включаючи ВЕРХ) діастереоїзомерної суміші сполуки формули (І) чи її придатної солі чи похідного. Окремий енантіомер сполуки формули (І) можна виготовити з відповідного оптично чистого інтермедіату, або розділенням за допомогою ВЕРХ з використанням придатного хірального наповнювачу, або за прийнятністю, фракційною кристалізацією утворених реакцією рацемату з придатною оптично активною кислотою чи основою діастереоізомерних солей.
Крім того, сполуки формули (І), що мають алкеніли, можуть існувати як цис-стереоізомери чи транс- стереоізомери, а також їх суміші.
До рамок винаходу включено також радіомічені похідні сполук формули (1), що придатні для біологічних дослідів.
Сполуки формули (І) можуть утворювати фармацевтичне чи ветеринарне прийнятні солі з основами, зокрема солі з нетоксичними лужними металами, з основами. Приклади включають солі натрію та калію.
Фармацевтичне чи ветеринарне прийнятні солі сполук формули (І), що містять основні групи, представляють, наприклад, утворені такими неорганічними кислотами, як гідрохлоридна, гідробромідна, сульфатна та фосфорна, такими органічними кислотами, як карбонові та сульфонові, нетоксичні солі приєднання.
Краща група сполук формули (І) включає ті, в яких В відсутня, В' - гідроген, Сі-4 алкіл, заміщений, як варіант, метоксилом чи фенілом, або Сі алкеніл, В2- гідроген чи Сі-4 алкіл, або В! та В? разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють Са4-5 циклоалкіл, в який, як варіант, вбудовано вибрану з О та
МА: гетероатомну групу, або який, як варіант, конденсований з бензольним кільцем, ВЗ вибрано з групи, що складається з 4-фенілу, 4-піридинілу, 4-індан-5-ілу, 4-(2,3-дигідробензофуран-5-ілу), 4-хінолін-З-ілу, 4- бензодіоксол-б5-ілу та 4-бензімідазол-5-ілу, кожний з яких заміщено, як варіант, одним чи двома замісниками, які вибрано з групи, що складається з Сі-з алкілу, який заміщений, як варіант, метоксилом чи гідроксилом, Сі-з алкоксилу, який заміщений, як варіант, метоксилом чи гідроксилом, метилтіогрупи, трифлуорметилу, трифлуорметоксилу, ціано-групи, флуору чи хлору, В"- гідроген, метил, етил, метоксил, трифлуорметил, флуор чи хлор, ВбУ-метил, т «2, ап - 1,
Ще краща група сполук формули (І) включає ті, в яких В! - гідроген, метил, етил, 2-метилпроп-1-іл, бут- 1-ил, 2-метоксіетил, бензил, З-фенілпроп-1-іл, аліл, 2-метилаліл, 3,3-диметилаліл, В2- гідроген, метил чи етил, або В! та В? разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклобутил, циклопентил, тетрагідропіран-4,4-діїл, 1-метилпіперидин-4,4-діїл, або індан-2,2-діїл, ВЗ - 4-феніл, 4-(2-метилфеніл), 4-(3-
метилфеніл), 4-(З-етилфеніл), 4-І3-(проп-2-ілуфенілі, 4-(3,5-диметилфеніл), 4-(3-метоксиметилфеніл), 4-(3- етоксиметилфеніл), 4-(4-етоксиметилфеніл), 4-(З-(проп-1-окси)фенілі, 4-(З-(проп-2-окси)фенілі, 4-(4-(проп-2- окси)фенілі|, 4-(3,4-диметоксифеніл), 4-І3-(2-метоксіетокси)фенілі|, 4-(3-(2-гідроксіетокси)фенілі, 4-(3- метилтіофеніл), 4-(З-трифлуорметилфеніл), 4-(З-трифлуорметоксифеніл), 4-(2-флуорфеніл), 4-(3-хлор-4- флуорфеніл), 4-(3-ціанофеніл), 4-(піридин-2-іл), 4-(піридин-З-іл), 4-(піридин-4-іл), 4-(б-етоксипіридин-2-іл), 4- (Б-етоксипіридин-З-іл), 4-(індан-5-іл), 4-(2,3-дигідробензофуран-5-іл), 4-(хінолін-З-іл), 4-(бензодіоксол-5-іл), 4-(2,2-диметилбензодіоксол-5-іл) та 4-(1,2-диметилбензімідазол-б-іл), а В" - гідроген, 2-метил, 3-метил, 3- етил, З-метоксил, З-трифлуорметил, 3-флуор або 3-хлор.
Найкраща група сполук формули (їЇ) включає ті, в яких обидва В! та В: - гідроген чи метил, або разом з атомом карбону, до якого приєднані, вони утворюють циклобутил, циклопентил, тет-рагідропіран-4,4-діїл чи 1-метилпіперидин-4,4-діїл, ВЗ - 4-феніл, 4-(З-метоксифеніл), 4-(З-етоксифеніл), 4-І3-(2-метоксіетокси)фенілі, 4-ІЗ-(2-гідроксіетокси)фенілі або 4-(б-етоксипіридин-2-іл), а В - З-метил чи З-метоксил.
Особливо кращі індивідуальні сполуки згідно з винаходом включають:
М-пдрокси-2-(4-І4-(3-етоксифеніл)-3-метилфеніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-ілсульфоніл)ацетамід,
М-гідрокси-2-(4-І(4-(3-етоксифеніл)-3-метилфеніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-ілсульфоніл)-2- метилпропанамід,
М-гідрокси-2-(4-І4-(3-етоксифеніл)-3-метилфеніл|піперидин-1-тсульфоніл)-2-метилпропанамід,
М-гідрокси-1-4-І4-(З-метоксифеніл)-3-метилфеніл|піперидин-1-ілсульфоніл)циклопентанкарбоксамід,
М-гідрокси-1-4-І(4-(З-метоксифеніл)-3-метилфеніл(|Іпіперидин-1-ілсульфоніліциклобутанкарбоксамід,
М-гідрокси-2-(4-І(І4-(3-етоксифеніл)-3-метоксифеніл|піперидин-1-тсульфоніл)-2-метилпропанамід,
М-гідрокси-2-(4-І4-(6б-етоксипіридин-2-1Л)-3-метилфеніл|піперидин-1-тсульфонфл)-2-метилпропанамід,
М-гідрокси-2-14-І4-(3-(2-метоксіетокси|феніл)-3-метилфеніл|-піперидин-1-ілсульфоніл)-2- метилпропанамід та
М-гідрокси-2-4-І4-(3-(2-гідроксіетокси|феніл)-3-метилфеніл|піперидин-1-ілсульфоніл)-2- метилпропанамід.
Згідно з подальшим аспектом винаходу запропоновано спосіб виготовлення сполуки формули (І) або її фармацевтичне чи ветеринарне прийнятної солі, або її фармацевтичне чи ветеринарне прийнятного сольвату (включаючи гідрат) будь-якої сутності, який ілюстровано нижче.
Фахівці повинні розуміти, що деякі з описаних способів, порядок синтезу можна змінювати, що залежить від таких факторів, як природа інших присутніх на конкретній молекулі функціональних груп, доступність ключових інтермедіатів та пристосовна стратегія протектування (коли треба) груп. Ясно, що ці фактори також впливатимуть на вибір реагентів для використання у вказаному синтезі.
Ілюстрацію стратегії протектування наведено у способі синтезу в прикладі 64, де до проведення потрібної реакції Сузукі утворюють протектований О-бензилом гідроксамат, та в прикладі 66, де застосовують трет-бутилдифенілсиліл для протектування спиртової групи.
Треба також розуміти, що різні взаємоперетворення та трансформації стандартних замісників чи функціональних груп в рамках деяких сполук формули (І) забезпечуватимуть інші сполуки формули (1).
Прикладом є перетворення гідруванням тетрагідропіридинового похідного (приклад 28) в піперидинове похідне (приклад 29).
Нижченаведені способи ілюструють загальний шлях синтезу, який можна пристосовувати для отримання сполук згідно з винаходом.
Сполуку формули (І) можна виготовити безпосередньо з естеру формули (І): в? «КІ, (сні, А в що -ев, і) о, о де В - Сіз алкіл, а переривчаста лінія, А, В, В", В2, ВУ, В, т та п визначено раніше для формули (І), або через проміжне утворення карбонової кислоти формули (ІІ), де В: - гідроген.
При виготовленні безпосередньо з естеру формули (Ії) реакцію можна проводити обробкою естеру 3- разовим надлишком гідроксиламіну в придатному розчиннику при температурі від кімнатної до приблизно 85"С. Гідроксиламін звичайно утворюють на місці з його гідрохлориду реакцією з еквівалентною кількістю основи, як-то карбонати чи гідрокарбонати лужних металів, наприклад, карбонат калію. Розчинником, переважно, є метанол, поєднаний, як варіант, з тетрагідрофураном чи дихлорметаном, при температурі реакції приблизно 65 - 7076.
Альтернативно, звичайним гідролізом естер можна перетворити у відповідну карбонову кислоту, яку потім перетворюють у потрібну гідроксамову кислоту формули (І).
Гідроліз, переважно, здійснюють в основних умовах, використовуючи приблизно б-разовий надлишок гідроксиду лужного металу у водному розчині, як варіант, у присутності співрозчиннику, при температурі від кімнатної до приблизно 85"С. Звичайно співрозчинник вибирають з метанолу, 1,4-діоксану, суміші метанолу і тетрагідрофурану та суміші метанолу і 1,4-діоксану при температурі реакції приблизно 40 - 7070.
Наступний етап сполучення провести звичайним способом утворення амідного зв'язку, наприклад,
через ацилхлоридне похідне та гідрохлорид гідроксиламіну у присутності надлишку такого третинного аміну, як тріетиламін чи піридин для зв'язування кислоти, як варіант, у присутності такого каталізатору, як 4- диметиламінопіридин, у такому придатному розчиннику, як дихлорметан, при температурі від приблизно 02С до кімнатної. Для зручності як розчинник можна використовувати піридин.
Зокрема, можна використовувати будь-який з множинності варіантів амінокислотного сполучення.
Наприклад, кислоту формули (І), де В? - гідроген, можна активувати таким карбодіїмідом, як 1,3- дициклогексилкарбодіїмід або 1-етил-3-(З-диметиламінопроп-1-ілукарбодіїмід, як варіант, у присутності 1- гідроксибензотріазолу та/(або такого каталізатору, як 4-диметиламінопіридин, або такою сіллю галогентрисамінофосфонію, як гексафлуорфосфат бромтрис(піролідино)фосфонію. Кожний тип сполучення проводять в такому придатному розчиннику, як дихлорметан чи диметил-формамід, як варіант, у присутності такого третинного аміну, як М-метилморфолін чи М-етилдізопропіламін (наприклад, коли гідроксиламін чи активаційний реагент присутні у формі солі приєднання кислоти), при температурі від приблизно 0"С до кімнатної. Звичайно використовують 1,1 - 2,0 молярних еквіваленти активаційного реагенту та 1,0 - 4,0 молярних еквіваленти третинного аміну.
Кращим реагентом для опосередковування сполучення е гексафлуорфосфат О-(7-азабензотріазол-1- іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію (НАТИ).
Переважно розчин кислоти та 1,0 - 1,2 молярних еквіваленти М-етилдіїзопропіламіну у такому придатному розчиннику, як безводний диметилформамід чи безводний 1-метилпіролідин-2-он, обробляють під азотом при приблизно кімнатній температурі 5096 надлишком НАТИ, а потім, через приблизно 15-30 хвилин, приблизно З-разовим надлишком гідрохлориду гідроксиламіну та 4-разовим надлишком М- етилдіїзопропіламіну, як варіант, в тому ж розчиннику при тій же температурі.
Естер формули (Ії) можна виготовити з аміну формули (ПП): в тю, Ся
М) нщ-А-( ен (І де переривчаста лінія, А, В, ВЗ, В", т та п визначено раніше для формули (І), сульфонілу-ванням сполукою формули (ІМ): в в" ко 50,2 о (М) де 7 - галоген, В? - Смалкій, а В! та В? визначено раніше для формули (ІІ). Переважно, 2 -хлор.
Коли Ве- гідроген, краще, звичайно, протектувати його поєднанням з вторинним аміном для утворення протектувальної аміногрупи.
Реакцію можна провести з 5090 надлишком прийнятної основи в прийнятному розчиннику при температурі від приблизно 07С до кімнатної. Наприклад, коли обидва В! та В: - гідрогени, прийнятною основою е 1,8-діазабіциклої|5,4,0)ундец-7-ен, а придатним розчинником - дихлорметан.
Альтернативно, можна спочатку утворити аніон сполуки формули (Ії) використанням 2095 надлишку сильної основи в прийнятному розчиннику під азотом, а потім здійснюють сульфонування 1,0 - 1,2 молярними еквівалентами (ІМ).
Зручно проводити таке сполучення при кімнатній температурі з М,О-біс(триметилсиліл)яацетамідом як основою та безводним тетрагідрофураном як розчинником.
Наступний спосіб виготовлення естеру формули (ІІ), де ВЗ представляє В", полягає в проведенні реакції
Сузукі або реакції Стилла, з естером формули (ІІ), де ВЗ (але не В") представляє бром чи йод.
Так, в реакції Сузукі останній естер обробляють 1,0 - 1,5 молярними еквівалентами боронової кислоти формули В'В(ОН)», у присутності 2,0 - 3,0 молярних еквівалентів флуориду лужного металу, приблизно 0,1 молярного еквіваленту триарилфосфіну та приблизно 0,5 молярного еквіваленту паладієвого каталізатору в придатному розчиннику під азотом при температурі приблизно 65 - 100"С. Флуоридом, звичайно, є флуорид цезію, фосфіном - трі-о-толілфосфін, каталізатором -трис(дибензиліденацетон)-дипаладій(О), а розчинником -дегазований 1,2-диметоксіетан, як варіант, з 1-метилпіролідин-2-оном як співрозчинником.
В реакції Стилла вищезгаданий естерний вихідний матеріал формули (ІІ) обробляють 1,0 - 2,0 молярними еквівалентами придатного похідного тріалкілстануму формули В'Зп(алкіл)з, де алкілом є, наприклад, н-бутил, у присутності 2,0 - 3,0 молярних еквівалентів третинної основи, 0,3 - 0,6 молярного еквіваленту триарилфосфіну та приблизно 0,05 - 0,2 молярного еквіваленту паладієвого каталізатору в придатному розчиннику під азотом при температурі приблизно 65 - 100"С. Основою, звичайно, є тріетиламін, фосфіном - трі-о-толілфосфін, каталізатором - ацетат паладію(ії) у присутності, як варіант, тетракісстрифенілфосфін)паладію(0), а розчинником - безводний ацетонітрил.
Деякі естери формули (ІІ), де щонайменше один з В!" та В: не є гідрогеном, можна зручно отримати з с- карбаніону естеру формули (І), де щонайменше один з В! та В: є гідрогеном, звичайним С-алкілуванням, використовуючи в якості алкілувального засобу сполуки формул (МА) та (МВ):
АХ (МА), Х-МУ/-Х (МВ), де В є визначеним раніше для В! та В, але не є гідрогеном, Х та М можуть бути однаковими чи різними відщеплюваними групами, а УМ - Сг алкілен, в який, як варіант, вбудовано вибрану з О, 50, 50» та МАЄ гетероатомну групу, або який, як варіант, конденсований з бензольним кільцем. Коли у сполуці формули (І)
Ве - гідроген, протягом алкілування може бути кращою звичайна стратегія протектування аміном.
Придатну відщеплювану групу можна вибрати з галогену (наприклад, хлору, брому чи йоду), Сі1-4 алкансульфонілоксилу, трифлуорметансульфонілоксилу та арилсульфонілоксилу (наприклад, бензолсульфонілоксилу чи п-толуолсульфонілоксилу).
Переважно, Х та У вибирають з брому, йоду та п-толуолсульфонілоксилу.
Карбаніон можна утворити використанням придатної основи в придатному розчиннику. Типові комбінації основа-розчинник можна вибрати з гідридів літію, натрію чи калію, біс(триметилсиліл)амідів літію, натрію чи калію, діїзопропіламіду літію та бутиллітію разом з толуолом ефіром, 1,2-метоксіетаном, тетрагідрофураном, 1,4-діоксаном, диметилформамідом, М,М-диметилацетамідом, 1-метилпіролідин-2- оном та будь-якою їх сумішшю.
Переважно, основою є гідрид натрію, а розчинником - безводний диметилформамід, як варіант, з безводним тетрагідрофураном як співрозчинником, або безводний 1-метилпіролідин-2-он. Для моноалкілування застосовують надлишок основи приблизно до 1095, а для діалкілування звичайно прийнятний надлишок у 2,0 - 3,0 молярних еквіваленти.
Карбаніон звичайно утворюють приблизно при кімнатній температурі під азотом, а потім обробляють приблизно 3095 надлишком потрібного алкілувального засобу при тій же температурі.
Зрозуміло, що коли потрібне діалкілування, а В! та В? різні, замісники можна вводити тандемом в одному чи різних етапах.
Особливо зручний альтернативний спосіб алкілування, що включає обробку субстрату потрібним алкілувальним засобом у присутності 3,0 - 3,5 молярних еквівалентів безводного карбонату калію у безводному диметилсульфоксиді чи безводному 1,2-метоксіетані при кімнатній температурі під азотом.
Ясно, що альтернативний варіант виготовлення сполуки формули (І) полягає у введенні В та/або В: у придатний бромо- чи йодоінтермедіат перед подальшим проведенням, наприклад, реакції Сузукі чи Стилла.
Амін формули (Ії) можна отримати стандартними способами синтезу. Наприклад, коли В відсутня, т - 2, а п -1, придатний М-протектований піперидин-4 он формули (МІ): о «С де Р - звичайна амінопротектувальна група, реагує з карбаніонним похідним формули (МІ): му А ді де 7 - визначено раніше для формули (ІМ), а ВЗ та В" визначено раніше для формули (ІІІ), з отриманням сполуки формули (МІ): ві
Н в
РМ (ма)
Переважно, 2 - хлор, бром чи йод.
Зручно перетворювати (МІЇ) в ариллітієве чи арильне грин'ярівське похідне, при цьому з багатьох придатних амінопротектувальних груп придатним Р є трет-бутоксикарбоніл (Вос) чи бензил.
Коли Р - Вос, (МІ) можна перетворити безпосередньо в сполуку формули (І), де переривчаста лінія представляє зв'язок, А - С, В відсутня, т - 2, п -1, а ВЗ та В" визначено раніше для формули (ЇЇ), використовуючи трифлуороцтову кислоту, як варіант, у такому придатному розчиннику, як дихлорметан, приблизно при кімнатній температурі. Альтернативно, коли Р - бензил, (МІї) можна перетворити в два етапи в ту ж сполуку формули (І). Наприклад, на першому етапі дегідратацію можна провести в киплячому толуолі, використовуючи п-толуолсульфонову кислоту та апаратуру Дина-Старка. М-депротектування утвореного алкену (1,2,3,6-тетрагідропіридинового похідного) на другому етапі можна провести, використовуючи 1-хпоретилхлорформіат в киплячому толуолі, а потім обробкою реакційної суміші при кімнатній температурі метанолом чи етанолом.
Цей ненасичений піперидин можна перетворити у сполуку формули (ІІ), де переривчаста лінія відсутня,
А - С, В відсутній, т - 2, п -1, а ВЗ та В? визначено раніше для формули (Ії), в звичайних умовах каталітичного або з каталітичним переносом гідрування. Альтернативно, ці умови гідрування можна застосувати для перетворення раніше описаного М-бензил-алкену (1,2,3,6-тетрагідропіридинового похідного) у те ж саме піперидинове похідне безпосередньо одним етапом. Крім того, цей повністю насичений піперидин можна одержати в один етап з (МІ), в якому Р - Вое, стандартним іонним гідруванням, використовуючи, наприклад, тріетилсилан та трифлуороцтову кислоту в дихлорметані.
Інші аміни формули (ІІ), що не доступні комерційне або не описані потім, можна отримати за аналогією з описаним в розділі Синтези способом, або звичайним способом синтезу згідно зі стандартними довідниками з органічної хімії чи літературними джерелами з легко доступних вихідних матеріалів, використовуючи прийнятні реагенти та умови реакцій.
Більш того, фахівцям відомі варіанти або альтернативи описаних тут у розділах Приклади та Синтези способів, що дозволять одержати сполуки формули (1).
Фармацевтичне чи ветеринарно прийнятні солі основних сполук формули (І) можна також одержати звичайними способами. Наприклад, розчин гідроксамової кислоти обробляють прийнятною основою, чистою чи в придатному розчиннику, а утворену сіль виділяють фільтруванням або випарюванням під вакуумом реакційного розчиннику.
Фармацевтичне чи ветеринарно прийнятні солі приєднання кислоти можна отримати аналогічно обробкою розчину основної сполуки формули (І) прийнятною кислотою. Можна утворити або перетворити обидва типи солі, використовуючи іонообмінну смолу.
Біологічну активність сполук згідно з винаходом визначали нижченаведеними тестами, які базуються на здатності сполук інгібувати розщеплення різних флуорогенних поліпептидів дією ММР 1, 2, 3, 9, 13 та 14.
Дослідження ММР 2, 3, 9, 13 та 14 базується на описаному у РЕВ5, 1992, 296, 263 оригінальному протоколі з невеликими описаними нижче модифікаціями
Виготовлення ферменту. Каталітичний домен ММР-1 виготовили у Ріїгег Сепіга! Незєагсі Іарогаюгієв.
Вихідний розчин ММР-1 (їмкМ) активували додаванням амінофенілгідраргірумацета-ту (АРМА), при кінцевій концентрації їмММ, 20 хвилин при 3770. ММР-1 далі розбавляли у буфері для аналізу Трис-НСЇІ (50мММ Трис, 200мМ МасСі. 5мМ Сасі», 2001М 2п505 та 0,0595 Вії 35, рН 7,5) до концентрації 1ОнМ.
Використана в аналізі кінцева концентрація ферменту 1нМ.
Субстрат. Використаний в аналізі флуорогенний субстрат представляє ЮОпр-Рго-п-циклогексил-АїЇа-с1у-
Сув(Ме)-Ніз-Аїа-І уз-(М-Ме-АІа)-МНг як вперше описано у Апаї. Віоспет., 1993, 212, 58, Використана в аналізі кінцева концентрація субстрату 10мкМ.
Визначення інгібування ферменту. Тест-сполуку розчиняли у диметилсульфоксиді та розбавляли буфером для аналізу до концентрації диметилсульфоксиду не більше 195. Тест-сполуку та фермент додавали до кожної комірки 96-коміркового планшету та давали урівноважитися протягом 15 хвилин при 37"С в орбітальному струшувані до додавання субстрату. Далі планшети інкубували 1 годину при 37"С до визначення флуоресценції (розщеплення субстрату) використовуючи флуориметр (Ріпозіаг, ВМО
І арТесппоїіодієз. АуІезригу, ОК) при збуджувальному випромінюванні з довжиною хвилі 355нм та довжиною хвилі емісії 440нм. Потужність інгібування вимірювали за кількістю отриманого розщепленого субстрату, використовуючи ряд концентрацій тест-сполуки, з отриманої кривої залежності від дози розраховували величину ІКво (потрібна для інгібування 5095 активності ферменту концентрація інгібітору).
Інгібування ММР-2, ММР-3 та ММР-9
Виготовлення ферменту Каталітичні домени ММР-2, ММР-3 та ММР-9 виготовили у Ріїгег Сепігаї
Везеагсп Іарогаюгє5з. Вихідні розчини ММР-2, ММР-3 або ММР-9 (ІмкМ) активували додаванням амінофенілгідраргірумацетату (АРМА), при кінцевій концентрації мМ для ММР-2 та ММР-9 і наступному інкубуванні протягом 1 години при 37"С, 20 хвилин при 37"С. ММР-3 активували додаванням 2мММ АРМА і далі інкубували протягом З годин при 37"С. Ферменти далі розбавляли у буфері для аналізу Трис-НСІ (100мММ Трис, 100мМ Масі. 10мМ Сасі», та 0,1695 Вії) 35, рН 7,5) до концентрації ТОнМ. Використана в аналізі кінцева концентрація ферменту Т1нМ.
Субстрат Використаний в аналізі флуорогенний субстрат представляє Мса-Аго-Рго-І уз-Рго- Туг-АІа-Мма-
Тур-Метрет-І уз(Опр)-МН» (Васнет Ца. Евзех. ОК) як вперше описано в .).ВіоЇ.СНнет.. 1994, 269, 20952, Цей субстрат вибрали, оскільки він має збалансовану швидкість гідролізу для ММР 2, З та 9 (Кса/Кт 54,000, 59,400 та 55,300 с". М" відповідно). Використана в аналізі кінцева концентрація субстрату 5мкМ.
Визначення інгібування ферменту. Тест-сполуку розчиняли у диметилсульфоксиді та розбавляли буфером для аналізу до концентрації диметилсульфоксиду не більше 195. Тест-сполуку та фермент додавали до кожної комірки 96-коміркового планшету та давали урівноважитися протягом 15 хвилин при 37"С в орбітальному струшувачі до додавання субстрату. Далі планшети інкубували 1 годину при 37"С до визначення флуоресценції (розщеплення субстрату) використовуючи флуориметр (Ріпозіаг, ВМО
І арТесппоїіодієз. АуІезригу, ОК) при збуджувальному випромінюванні з довжиною хвилі 328нм та довжиною хвилі емісії 393нм. Потужність інгібування вимірювали за кількістю отриманого розщепленого субстрату, використовуючи ряд концентрацій тест-сполуки, з отриманої кривої залежності від дози розраховували величину ІКво (потрібна для інгібування 5095 активності ферменту концентрація інгібітору).
Інгібування ММР-13
Виготовлення ферменту. Рекомбінантний ММР-13 людини виготовили у РапМега Согрогайоп (Мадізоп.
М/ізсопвіп) та охарактеризували у Ріїгег Сепіга! Незєагсі Іарогаюгієз. Вихідний розчин ММР-13 (1,9мкМ) активували додаванням 2иМ АРМА протягом 2 годин при 377"С. ММР-13 далі розбавляли у буфері для аналізу (5Х0ОММ Трис, 200мМ Масі, 5мМ Сасі», 20мкМ 2псіг та 0,0295 Вії) 35, рН 7,5) до концентрації 5,3нМ.
Використана в аналізі кінцева концентрація ферменту 1,3нМ.
Субстрат. Використаний в аналізі флуорогенний субстрат представляє ЮОпр-Рго-Спа-сіу-Сув(Ме)-Нів-
Аїа-І ув(ММА)-МН». Використана в аналізі кінцева концентрація субстрату 10пМ.
Визначення інгібування. Ферменту Тест-сполуку розчиняли у диметилсульфоксиді та розбавляли буфером для аналізу до концентрації диметилсульфоксиду не більше 195. Тест-сполуку та фермент додавали до кожної комірки 96б-коміркового планшету, Додаванням субстрату ініціювали реакцію.
Інтенсивність флуоресценції визначали, використовуючи 96б-комірковий планшетний флуориметр при збуджувальному випромінюванні з довжиною хвилі 3283нм та довжиною хвилі емісії 39З3нм. Потужність інгібування вимірювали за кількістю отриманого розщепленого субстрату, використовуючи ряд концентрацій тест-сполуки, з отриманої кривої залежності від дози розраховували величину ІКзо (потрібна для інгібування 5095 активності ферменту концентрація інгібітору).
Інгібування ММР-14
Каталітичний домен ММР-14 виготовили у Ріїгег Сепіга! Незеагсі Іарогаюгтевз. Вихідний розчин ММР-14 (1О0мкМ) активували протягом 20 хвилин при 25"С, а далі додавали 5мкг/мл трипсину (бідта, Юогзеї. ОК).
Активність трипсину нейтралізували додаванням 5О0мкг/мл інгібітору трипсину сої (бБідта, Юогзеї. ОК), а потім розбавляли вихідний розчин ферменту буфером для аналізу Трис-НСІ (100мМ Трис, 100мМ Масі. 10мМ Сасіг, та 0,16905 Вії) 35, рН 7,5) до концентрації ТОнНМ. Використана в аналізі кінцева концентрація ферменту 1нМ.
Субстрат. Використаний в аналізі флуорогенний субстрат представляє Мса-Рго-І еи-Сп1у-Геи-ЮОра-АїІа-
Агд-МНе (Васпет Ца. Евзех. ОК) як описано в У.Віо!.Спет.. 1996, 271. 17119.
Визначення інгібування ферменту. Проведено як описано для ММР-2, ММР-3 та ММР-9.
При лікуванні людини сполуки формули (І), їх фармацевтичне прийнятні солі та фармацевтичне прийнятні сольвати будь-якої сутності можна призначати поодинці, але звичайно їх призначають у суміші з вибраним з огляду на спосіб призначення та стандартну фармацевтичну практику фармацевтичним носієм.
Їх можна призначати перорально у формі таблеток з вмістом таких наповнювачів, як крохмаль чи лактоза, у формі капсул поодинці чи у суміші з наповнювачем, або у формі еліксирів, розчинів чи суспензій з вмістом смакового засобу чи барвнику, їх також можна ін'єктувати, наприклад, внутрішньовенно, внутрішньом'язово чи підшкірне, а найкраще застосовувати у формі стерильних водних розчинів, що можуть містити інші речовини, наприклад, досить солі чи моносахариду, щоб зробити розчин ізотонічним з кров'ю. Для інших способів парентерального призначення, як-то букального чи під'язичного, їх можна призначати у формі таблеток чи пастилок, які можна сформувати звичайними способами.
Крім того, сполуки та їх солі можна призначати місцеве у формі стерильного крему, гелю, суспензії, лосьйону, мазі, розпилюваного порошку, спрею, перев'язочного матеріалу з вмістом ліків або нашкірного пластиру. Наприклад, їх можна уводити в крем, що складається з водної чи масляної емульсії поліетиленгліколю чи рідкого парафіну, або їх можна уводити в мазь, що складається з основи м'якого парафіну білого воску, або як гідрогель з целюлозними чи поліакрилатними похідними або іншими модифікаторами в'язкості, або як сухі порошки чи рідкі спреї чи аерозолі з пропелентами бутан/пропан, НЕА та СЕС, або як перев'язочний матеріал з вмістом ліків як просочений білим м'яким парафіном чи поліетиленгліколем перев'язочний матеріал з марлі, або з гідро-гелем, гідроколоїдом альгінатом чи плівковим перев'язочним матеріалом. Більш того, сполуки та їх солі можна призначати внутрішньоочно з прийнятним буфером, модифікатором в'язкості (наприклад, целюлозними похідними), консервантами (наприклад, хлоридами бензалконію (В2К)) та засобами для регулювання тонічності(наприклад, хлориду натрію).
Усі такі композиції можуть також включати консерванти та стабілізатори.
Залежно від способу призначення людині добова доза сполук формули (І) та їх солей може складати 0,0001-20мкг/кг, разовою чи поділеними дозами. Тому, наприклад, таблетки чи капсули можуть містити 0,02 - Ббомг активної сполуки з призначенням один, два чи більше рази на добу, за прийнятністю.
Лікар в будь-якому випадку повинен визначити потрібну дозу, що найпридатніша для конкретного пацієнта, і яка залежить від віку, маси та чутливості конкретного пацієнта. Вищевказані дози є прикладами для пересічного випадку, безумовно, в окремих випадках вони можуть бути вищими чи нижчими, залишаючись при цьому в рамках винаходу.
Для використання у ветеринарії сполуки формули (І) чи їх ветеринарне прийнятні солі або ветеринарне прийнятні сольвати будь-якої сутності призначають як придатне прийнятні композиції згідно з нормальною ветеринарною практикою, а ветеринар визначатиме найсприятливіший для конкретної тварини режим дозування та спосіб призначення.
Тому згідно з винаходом запропоновано фармацевтичну композицію, що включає сполуку формули (1), її фармацевтичне прийнятну сіль, чи фармацевтичне прийнятний сольват будь-якої сутності разом з фармацевтичне прийнятним розріджувачем чи носієм.
Крім того згідно з винаходом запропоновано ветеринарну композицію, що включає сполуку формули (1), її ветеринарне прийнятну сіль, чи ветеринарне прийнятний сольват будь-якої сутності разом з ветеринарне прийнятним розріджувачем чи носієм.
Також згідно з винаходом запропоновано сполуку формули (І), її фармацевтичне прийнятну сіль, чи фармацевтичне прийнятний сольват будь-якої сутності або фармацевтичну композицію, що включає будь- що з перерахованого, для використання в якості лікувального засобу для людини.
Крім того згідно з винаходом запропоновано включає сполуку формули (І), її ветеринарне прийнятну сіль, чи ветеринарне прийнятний сольват будь-якої сутності або ветеринарну композицію, що включає будь-що з перерахованого, для використання в якості лікувального засобу для тварини.
Згідно з подальшим аспектом винаходу запропоновано також використання сполуки формули (1), її ветеринарне прийнятної солі, чи ветеринарне прийнятного сольвату будь-якої сутності для виготовлення лікувального засобу для лікування чи профілактики медичних станів людини, при яких показаний інгібітор
ММР.
Згідно з подальшим аспектом винаходу запропоновано також використання сполуки формули (1), її ветеринарне прийнятної солі, чи ветеринарне прийнятного сольвату будь-якої сутності для виготовлення лікувального засобу для лікування чи профілактики медичних станів тварини, при яких показаний інгібітор
ММР.
Крім того згідно з винаходом запропоновано використання сполуки формули (І), її фармацевтичне прийнятної солі, чи фармацевтичне прийнятного сольвату будь-якої сутності для виготовлення лікувального засобу для людини для лікування чи профілактики відриву атеросклеротичних бляшок, інфаркту міокарду, серцевої нестачі, рестенозу, нападу, періодонтального захворювання, ульцерації тканин, заживления поранень, захворювань шкіри, ракових метастазів, пухлинного ангіогенезу, пов'язаної з віком плямистості, фіброзної хвороби, ревматоїдного артриту, остеоартриту та залежних від міграції запальних клітин запальних хвороб.
Також запропоновано використання сполуки формули (І), її ветеринарно прийнятної солі, чи ветеринарне прийнятного сольвату будь-якої сутності для виготовлення лікувального засобу для тварини для лікування чи профілактики відриву атеросклеротичних бляшок, інфаркту міокарду, серцевої нестачі, рестенозу, нападу, періодонтального захворювання, ульцерації тканин, заживления поранень, захворювань шкіри, ракових метастазів, пухлинного ангіогенезу, пов'язаної з віком плямистості, фіброзної хвороби, ревматоїдного артриту, остеоартриту та залежних від міграції запальних клітин запальних хвороб.
Крім того згідно з винаходом запропоновано спосіб лікування чи попередження медичних станів, при яких показаний інгібітор ММР, у ссавців (включаючи людину), який включає призначення вказаній тварині терапевтичне ефективної кількості сполуки формули (І), її фармацевтично чи ветеринарно прийнятної солі, або фармацевтично чи ветеринарно прийнятного сольвату будь-якої сутності, або фармацевтичної чи ветеринарної композиції, яка містить будь-що з перерахованого.
Далі згідно з винаходом запропоновано спосіб лікування чи попередження відриву атеросклеротичних бляшок, інфаркту міокарду, серцевої нестачі, рестенозу, нападу, періодонтального захворювання, ульцерації тканин, заживления поранень, захворювань шкіри, ракових метастазів, пухлинного ангіогенезу, пов'язаної з віком плямистості, фіброзної хвороби, ревматоїдного артриту, остеоартриту та залежних від міграції запальних клітин запальних хвороб, у ссавців (включаючи людину), який включає призначення вказаній тварині терапевтичне ефективної кількості сполуки формули (І), її фармацевтично чи ветеринарно прийнятної солі, або фармацевтично чи ветеринарно прийнятного сольвату будь-якої сутності, або фармацевтичної чи ветеринарної композиції, яка містить будь-що з перерахованого.
До рамок винаходу включено кожний з описаних тут нових інтермедіатів, наприклад, інтермедіати формули (І).
Синтези сполук згідно з винаходом та інтермедіатів для використання при цьому ілюстровано нижченаведеними прикладами синтезами.
Кімнатна температура означає 20 - 2576.
Флеш-хроматографія відноситься до хроматографії на колонці з силікагелем (КіезеїЇде! 60, 230 - 240 меш).
Точки плавлення не коректували.
Спектри "Н ЯМР реєстрували на спектрометрах Впикег АСЗ00, Майап Оппу Іпома-300 чи Майап Опіу
Іпома-400, в усіх випадках вони підтверджують запропоновану структуру. Характерні хімічні зсуви (5) представлені в частках на мільйон відносно тетраметилсилану, використовуючи звичайні скорочення для позначення головних піків: наприклад, 5 - синглет, а - дублет, ї - триплет, д - квартет, т - мультиплет, біг - широкий.
Мас-спектри реєстрували на мас-спектрометрах Ріппідап Маї. 50 7000 або Різопе Іпзігитепів То 1000. ГА!АМ5 означає мас-спектри низького розділення, а розраховані та спостережені дані для іонів відносяться до ізотопних композицій найнижчої маси.
Приклад 1 М-гідрокси-2-І(4-(4-Фенілфеніл)-1,2,3.6-тетрагідропіридин-1-ілсульфоніл|іацетамід. Карбонат калію (207мг, 1,5ммоль) додали при перемішуванні до суміші титульної сполуки з синтезу 8 (186мг,
О,5ммоль), гідрохлориду гідроксиламіну (104мг, 1,5ммоль), тетрагідрофурану (2мл) та метанолу (Змл).
Реакційну суміш гріли під зворотним холодильником 20 годин, давали охолонути, розбавляли водою (15 мл) та етилацетатом (10мл) та підкислювали концентрованою гідрохлори-дною кислотою. Цю суміш далі недовго гріли при 100"С, давали охолонути та фільтрували. Отриманий так матеріал промивали послідовно водою та етилацетатом, далі сушили під вакуумом, одержавши титульну сполуку (125мг, 6790) як безбарвну тверду речовину, т.пл. 216-21820С. знайдено: С.61,05, Н, 5,35, М, 7,41, розраховано для Сті9НгоМ2гО495: С, 61,27, Н, 5,41, М. 7,5295. 6І(ІДМмСОвв): 2,62 (т,2Н), 3,50 (т,2Н), 3,92 (5,2Н), 3,98 (т,2Н), 6,24 (ргв, 1Н), 7,35 (т,1Н), 7,41-7,48 (т,2Н). 7,52-7,58 (т.е), 7,62-7,73 (т,4Н), 9,22 (5,1Н), 10,82 (5,1Н). | АМ5 (АРСІ): 373 (МАН).
Приклад 2 М-гідрокси-2-І4-(З-метил-4-фенілфеніл)-1,2,3.6-тетрагідропіридин-1-ілсульфоніл|ацетамід.
Отримали як безбарвну тверду речовину (5895), т.пл. 190-1917С, з титульної сполуки з синтезу 9, використовуючи спосіб з прикладу 1, знайдено: С.62,05, Н.5,74, М.7,12, розраховано для СгоНгг2М2О45:
С.62,16, Н.5,74, М.7,2595. Ї(ІДМСОвв): 2,23 (5,3Н). 2,60 (т,2Н), 3,47 (Ц2Н), 3,90 (5,2Н), 3,95 (т,2Н). 6,20 (ргв. 1Н). 7,17 (1), 7,30-7,48 (т,7Н), 9,20 (5,1Н), 10,80 (5,1Н). ВМ5 (терморозпилення): З388(М-Н)».
Приклад З М-гідрокси-2-І4-(4-фенілфФеніл)піперидин-1-ілсульфоніл|іацетамід. Отримали як безбарвну тверду речовину (6295), т.пл. 200-2017С, з титульної сполуки з синтезу 10, використовуючи спосіб з прикладу 1, знайдено: С.60,96, Н.5,86, М.6,97, розраховано для СтіоНг2М2О45: С.60,94, Н.5,92, М.7,4895. 9(ДМСО вв): 1,63 (т,2Н). 1,83 (т,2Н). 2,66 (т,1Н), 2,98 (Б2Н), 3,70 (т.2Н), 3,83 (5,2Н), 7,30 (т,ЗН), 7,40 (2), 7,54-7,60 (т,4Н), 9,18 (5,1Н), 10,75 (5,1Н). І АМ5 (терморозпилення): 375 (М--Н)".
Приклад 4 М-гідрокси-2-(4-феніл-1,2.3.6-тетрагідропіридин-1-ілессульфоніл)дацетамід. Отримали як безбарвну тверду речовину (7695), т.пл. 175-176"С, з титульної сполуки з синтезу 11, використовуючи спосіб з прикладу 1, знайдено: С.52,41, Н.5,39, М.9,35, розраховано для СізНієМ2О45: С.52,69, Н.5,44, М.9,45965. 9(ДМСО вв): 2,58 (т.2Н), 3,46 (Ц2Н). 3,90 (5,2Н). 3,95 (т,2Н), 6,18 (рів, 1Н), 7,23-7,48 (т,5Н). 9,20 (5,1Н), 10,80 (5,1Н).
Приклад 5 М-гідрокси-2-(4-фенілпіперидин-1-ілсульфоніл)уацетамід. Отримали як безбарвну тверду речовину (44905), т.пл. 185-187"С, з титульної сполуки з синтезу 12, використовуючи спосіб з прикладу 1, знайдено: С,52,08, Н.6,04, М.9,23, розраховано для СізНівіМ2О45: С.52,33, Н.6,08, М,9,3995. /(ІДМСОдвв): 1,62
(т,2Н). 1,82 (т,2Н), 2,62 (т,1н). 2,98 (02Н), 3,70 (т,2Н), 3,84 (5,2Н), 7,15-7,33 (т,5Н), 9,20 (5,1Н), 10,78 (5,1Н).
Приклад 6 М-гідрокси-2-(4-бензилпіперидин-1-ілсульфоніл)уацетамід. Отримали як безбарвну тверду речовину (3595), т.пл. 132-1350С, з титульної сполуки з синтезу 13, використовуючи спосіб з прикладу 1, знайдено: С.53,66, Н.б,43, М,8,82, розраховано для С14НгоМ2О495: С,53,83, Н.б.,45, М,8,9795. І(ІДМСО»вв):1,13 (т,2Н), 1,58 (т,ЗН), 2,49 (дД,2Н), 2,75 (02Н), 3,50 (дД,2Н), 3,73 (в,2Н), 7,10 (т,ЗН), 7,22 (т,2Н), 9,10 (5,1), 10,70 (5,1).
Приклад 7 М-гідрокси-2(Н.5)-І(4-(4-фенілфеніл)-1.2.3.6-тетрагідропіридин-1-ілсульфониліпент-4-енамід.
Гексафлуорфосфат О-(7-азабензотріазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію (100мг, 0,2бммоль) додали при перемішуванні до розчину титульної сполуки з синтезу 15 (7/Омг, 0,18ммоль) та М-етилдізопропіламіну (0,0Змл, 0,18ммоль) у безводному диметилформаміді (1мл), під азотом, при кімнатній температурі. Через хвилин, додавали розчин гідрохлориду гідроксиламіну (37мг, 0,5З3ммоль) та М-етилдізопропіламіну (0,12мл, 0,7ммоль) у безводному диметилформаміді (0,5мл) та реакційну суміш перемішували 20 годин, далі розподіляли між етилацетатом та водним фосфатним буфером (рН 7). Органічну фазу відділяли, промивали водою, сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском, далі залишок очищали флеш-хроматографією. використовуючи дихлорметан : метанол (97 : 3) як елюент, одержавши титульну сполуку (55мг) як безбарвну аморфну тверду речовину. б(ДМСОвв): 2,50-2,80 (т,4Н). 3,50 (т,2Н), 3,80 (дан), 4,00 (т,2Н). 5,03-5,18 (т,2Н), 5,62 (т.1Н), 6,23 (рів, 1Н). 7,37 (т, Н), 7,45 (т,2Н), 7,53 (т,2Н), 7,67 (т,4Н), 9,22 (5,1Н), 10,85 (5,1Н). І АМ5 (терморозпилення): 413 (М'-Н)».
Приклад 8. М-гідрокси-2(В,5)-І(4-(З3-метил-4-фенілфеніл-1,2.3,6-тетрагідропіридин-1-ілсульфоніл|пент-4- енамід. Отримали як тверду речовину (1395) з титульної сполуки з синтезу 17, використовуючи спосіб з прикладу 7, але з елюювальним градієнтом дихлорметан/метанол (100: 0 -» 90 : 10) при очистці хроматографією. б(ДМСОодвв): 2,25 (5,3Н), 2,62 (т,2Н), 2,82 (т.2Н), 3,62 (т,2Н), 3,80 (да41Н), 4,10 (т,2Н), 5,10-5,22 (т,2Н), 5,75 (т,1Н), 6,03 (Бгв, 1Н), 7,20-7,43 (т,8Н). І АМ5 (АРСІ): 427 (МАН).
Приклад 9. М-гідрокси-5-феніл-2(Н.5)-І4-(4-фенилфеніл-1,2,3.6-тетрагідропіридин-1-ілсульфоніл|пентан амід. Отримали як безбарвну тверду речовину (35905), т.пл. 1507С (розкл.), з титульної сполуки з синтезу 18, використовуючи спосіб з прикладу 1, б(ДМСОдвв): 1,50 (т,2Н), 1,80 (т,1Н), 2,00 (т,1Н), 2,54 (т,4Н), 3,45 (т,2Н). 3,75 (4,1). 3,98 (т,2Н), 6,10 (рг5,1Н), 7,10-7,54 (т.10Н), 7,63 (т,4Н), 9,10 (5,1Н), 10,88(5,1Н). АМ5 (терморозпилення): 492 (Ман).
Приклад 10. М-гідрокси-2-метил-2-(4-(4-фенілфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-ілсульфоніл|)пропан амід. Отримали як аморфну речовину (4195) з титульної сполуки з синтезу 19, використовуючи спосіб з прикладу 7, (ІДМСОдвв): 1,50 (в5,6Н), 2,66 (т,2Н). 3,50 (т,2Н), 4,00 (т,2Н), 6,10 (рге,1Н). 7,30-7,70 (м,9Н), 9,00 (5,1Н), 10,78 (5,1Н).
Приклад 11. М-гідрокси-1-І4-(З3-метил-4-фенілфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1- ілсульфоніл|циклопентанкарбоксамід. Отримали як тверду речовину (4495) з титульної сполуки з синтезу 21, використовуючи спосіб з прикладу 7, але з дихлорметаном/метанолом (99 : 1) як елюентом при очистці хроматографією. 5(ІДМСОдв): 1,70 (т,2Н), 1,86 (т.2Н), 2,27 (5,3Н), 2,37 (т.2Н), 2,48 (т.2Н), 2,62 (т,2Н). 3,60 (Б2Н), 4,05 (т.2Н), 6,02 (ргв,1 Н), 7,20-7,43 (т,8Н).
Приклад 12. М-гідроксі-2-етил-2-(4-4-фенілфеніл)-1.2.3.6-тетрагідропіридин-1-сульфонілі|бутанамід.
Отримали як тверду речовину (5695) з титульної сполуки з синтезу 23, використовуючи спосіб з прикладу 7, 9(ДМСО»ав): 0,90 (т,6Н), 1,95-2,13 (т,4Н), 2,52 (т,2Н), 3,48 (т,2Н), 3,98 (т,2Н), 6,10 (рге,1Н), 7,95 (тн), 7,44 (т,2Н), 7,52 (т,2Н). 7,64 (т,4Н), 9,03 (рг5.1Н), 10,70(ргв5,1Н).
Приклад 13. М-гідрокси-2(В8,.5)-(4-(4-фенілфеніл)-1.2.3.6-тетрагідропіридин-1-ілсульфонілігексанамід.
Отримали як безбарвну тверду речовину (7295), т.пл. 186-1897С, з титульної сполуки з синтезу 25, використовуючи спосіб з прикладу 7, але з 1-метилпіролідин-2-оном як реакційним розчинником та кристалізацією з діїзопропілового етеру/етилацетату, краще ніж флеш-хроматографією, як способом очистки, знайдено: С.63,03, Н,6б,60, М.6,43, розраховано для С2зНгвМ2О45-0,50 НгО: 0.63,13, Н.б,68,
М,6,4095. 6(ІДМСОвв): 0,83 (З), 1,10-1,35 (т,4Н), 1,78 (т,1Н), 1,98 (т,1Н), 2,55 (т.2Н), 3,50 (т.2Н), 3,70 (дан), 3,98 (т,2Н), 6,12 (брів. 1Н), 7,32 (т.1Н), 7,44 (т,2Н), 7,52 (т.2Н), 7,64 (т,4Н), 9,20 (рів, 1Н), 10,85 (бг5.1Н). І АМ5(АРСІ): 429 (МАН).
Приклад 14 М-гідрокси-4-метил-2(Н,.5)-(4-(4-фенілфеніл)-1.2.3.6-тетрагідропіридин-1-ілсульфоніл|пент- 4-енамід. Отримали як безбарвну тверду речовину (33905), т.пл. 170-171 "С, з титульної сполуки з синтезу 27, використовуючи спосіб з прикладу 7, але з елюювальним градієнтом дихлорметан:метанол (100:0- »98:2) при очистці хроматографією. б(ІДМСОда): 1,65 (5,3Н). 2,40-2,80 (т,4Н), 3,52 (т,2Н), 3,90 (44,1). 4,00 (т,2Н), 4,70 (5,1Н), 4,78 (5,1Н), 6,23 (рі5.1Н), 7,35 (т,1Н), 7,44 (т,2Н), 7,52 (9,2Н), 7,65 (т,4Н), 9,22 (85,1), 10,85 (5,1Н). І АМ5(АРСІ): 427 (МАН)».
Приклад 15 М-гідрокси-2(Н,5)-метил-2-І4-(З-метил-4-фенілфеніл)-1,2.3,6-тетрагідропіридин- 1- ілсульфоніл|Іпент-4-енамід. Отримали як безбарвну губоподібну речовину (2095) з титульної сполуки з синтезу 29, використовуючи спосіб з прикладу 7, але з елюювальним градієнтом дихлорметан : метанол (100:0-98:2 -» 95: 5) при очистці хроматографією. 5(ІДМСОдв): 1,60 (5,ЗН), 2,28 (5,3Н). 2,64 (т,ЗН), 3,00 (т,1Н), 3,62 (т,2Н), 4,10 (т.2Н). 5,21 (т,2Н), 5,70 (т,1Н), 6,03 (Бі5,1Н), 7,20-7,44 (т,8Н). І АМ5 (АРСІ): 441 (МАН)
Приклад 16 М-гідрокси-2-І3-(4-фенілфенокси)азетидин-1-ілсульфоніліацетамід. Отримали як безбарвну тверду речовину (6695) з титульної сполуки з синтезу 32, використовуючи спосіб з прикладу 1, б(ДМСОвв): 4,03 (5,2), 4,05 (09,2), 5,09 (тн), 6,94 (0,2). 7,30 (т,1Н), 7,40 (тн), 7,60 (т,4Н), 9,25 (5.1Н), 10,80(рг5,1Н). ГАМ5 (терморозпилення): 364 (М--Н)".
Приклад 17. М-гідрокси-2-(4-І4-(з-етоксифеніл)-З3-метилфеніл11-1.2,3,6-тетрапдропіридин-1- ілсульфоніл)ацетамід. Карбонат калію (40бмг, Зммоль) додали при перемішуванні до суміші титульної сполуки з синтезу 41 (429мг, ТІммоль), гідрохлориду гідроксиламіну (212мг, Зммоль) та метанолу (20мл).
Реакційну суміш гріли під зворотним холодильником приблизно 6 годин, давали охолонути та розподіляли між етилацетатом та 1М гідрохлоридною кислотою. Відділену органічну фазу сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском, далі залишок перетирали з дізопропіловим етером та кристалізували з етилацетату, одержавши титульну сполуку (148мг, 3490) як безбарвну тверду речовину, т.пл. 151-15376. знайдено: С.61,01, Н. 6,04, М, 6,48, розраховано для Сг2НовМ2ОвО: С, 61,38, Н, 6,09, М, 6,5195. бІ(ІДМСОвв): 1,33 (ЗН). 2,23 (5,3Н). 2,60 (т,2Н), 3,46 (Б2Н), 3,91 (5,2Н), 3,96 (т,2Н), 4,03 (д,2Н), 6,10 (рг5,1Н). 6,80-6,95 (т,ЗН). 7,17 (а,1Н), 7,28-7,38 (т,ЗН). 9,20 (рів. 1 Н), 10,8 (ргв, 1 Н). І АМ5 (АРСІ): 431 (МАН)Х.
Приклад. 18 М-гідрокси-2-(4-(З-метокси-4-фенілфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1- ілсульфоніліацетамід. Карбонат калію (95мг. 0,7ммоль) додали при перемішуванні до суміші титульної сполуки з синтезу 45 (17Омг, 0,4ммоль), гідрохлориду гідроксиламіну (49мг. 0,7ммоль) та метанолу (Змл).
Реакційну суміш гріли під зворотним холодильником приблизно 2 години, давали охолонути, розбавляли фосфатним буфером (15мл) та екстрагували етилацетатом (2 х 15мл). Поєднані органічні фази сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском, далі залишок перетирали з етилацетатом, одержавши титульну сполуку (50мг. 3095) як безбарвну тверду речовину, т.пл. 175-17770. знайдено:
С.58,84, Н. 5,51, М. 6,70, розраховано для СгоНгоМ2О55-СНе2Сі»: С. 58,75, Н. 5,45, М. 6,8295. б(ІДМСОдвв): 2,63 (т,2Н). 3,50 (2Н). 3,80 (5,3Н). 3,93 (5,2Н). 3,99 (в,2Н). 6,27 (5,1Н). 7,10 (9,1). 7,16 (в,1Н), 7,27 (а1Н). 7,31 (д,1н). 7,41 (цен), 7,47 (9,2Н). 9,23 (рі5,1Н). 10,80 (бг5,1Н). Г АМ5 (терморозпилення): 420 (МАН).
Приклад 19 М-гідрокси-2-І4-(3-метокси-4-фенілфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-ілсульфоніл/)|-2- метилпропанамід. Гексафлуорфосфат 0О-(7-азабензотріазол-1-іл)-ї1, 1, З, З-тетраметилуронію (274мг. 0,72ммоль) додали при перемішуванні до розчину титульної сполуки з синтезу 50 (200мг, 0,48ммоль) та М- етилдіїзопропіламіну (0,0вмл. 0,48ммоль) у безводному диметилформаміді (4мл), під азотом, при кімнатній температурі. Через 15 хвилин додавали гідрохлорид гідроксиламіну (100мг, 1,44ммоль) та М- етилдіїзопропіламін (0,3З3мл, 1,9ммоль) та реакційну суміш перемішували приблизно З годин, далі розподіляли між етилацетатом та водним фосфатним буфером (рН 7). Органічну фазу відділяли, промивали водою, сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском, далі залишок перетирали з дізопропіловим етером, одержавши титульну сполуку (71мг, 3695) як безбарвну аморфну тверду речовину, т.пл. 156-1587С. знайдено: С.60,80, Н, 6,17, М, 6,25, розраховано для Сг2НовМ2О55-0,10
НгО: С, 61,12, Н, 6,11, М. 6,4895. С(ІДМСОдвв): 1,51 (5,6Н), 2,57 (т.2Н). 3,43 (Б2Н), 3,80 (5,3Н), 4,03 (т.2Н), 6,25 (рг5,1Н), 7,09 (0.1), 7,13 (5,1), 7,26 (а,1Н), 7,31 (ат), 7,39 (2), 7,46 (д,2Н), 9,24 (ргв,1Н), 10,79 (рів.1Н).
І АМ5 (АРСІ): 431 (М.Н).
Приклад 20 М-гідрокси-2-І4-(3-флуор-4-фенілфеніл)-1,2,3.6-тетрагідропіридин-1-ілсульфоніл|ацетамід.
Отримали як безбарвну тверду речовину (4095), т.пл. 184-188"С. з титульної сполуки з синтезу 47, використовуючи спосіб з прикладу 1, знайдено: С.58,39, Н.4,90, М,6,84, розраховано для С1і9Ніз«ЕЮОМ2О45:
С,58,45, Н,4,91, М,7,1795. С(ІДМСОвв): 2,61 (т,2Н). 3,47 (Ц2Н). 3,94 (5,2Н), 4,00 (5,2Н), 6,35 (Бі5,1Н). 7,33-7,60 (м, Н), 9,23 (рг5,1Н), 10,80 (Бг5,1Н). І ВМ5 (терморозпилення): 408 (МАМНа)"
Приклад 21. М-гідрокси-2-(4-І4-(З-етоксифеніл)феніл)|1,,2,3,6-тетрагідропіридин-1-ілсульфоніл)іацетамід.
Отримали як безбарвну тверду речовину (7695), т.пл. 168-1707С, з титульної сполуки з синтезу 56, використовуючи спосіб з прикладу 1, б(ДМСОдвв): 1,34 (І,ЗН), 2,61 (т.2Н), 3,49 (К2Н), 3,94 (5,2Н). 3,98 (5,2Н). 410 (4,2), 6,25 (рі5.1Н), 6,91 (01), 7,17 (85,1), 7,22 (ан), 7,33 (1), 7,52 (а2Н), 7,66 (д,2Н), 9,22 (рг5.1Н), 10,80 (Бі5,1Н). І АМ5 (терморозпилення): 434 (МАМНАІ)».
Приклад 22. М-гідрокси-2-(4-І(4-(3-метоксифеніл)-З3-метилфеніл/)|-1,2.3,6-тетрагідропіридин- 1- ілсульфоніл)ацетамід. Отримали як безбарвну тверду речовину (76905), т.пл. 162-1657С, з титульної сполуки з синтезу 61, використовуючи спосіб з прикладу 1, знайдено: С.60,26, Н, 5,86, М, 6,43, розраховано для
С2іНгаМ2Ове: С, 60,56, Н, 5,81, М. 6,7395. 6(ІДМСОдв): 2,23 (5,3Н), 2,60 (т,2Н), 3,47 (Б2Н), 3,77 (5,3Н), 3,93 (5,2Н), 3,97 (5,2Н), 6,20 (рі5,1Н), 6,83-6,94 (т,ЗН), 7,18 (9.1), 7,27-7,39 (т, ЗН), 9,22 (рг5.1Н). 10,80 (ргв5,1Н).
І АМ5(АРСІ): 416 (М)".
Приклад 23. М-гідрокси-2-І4-І4-(З3-етилфеніл)-3-метилфенілі|! 2,3.6-тетрагідропіридин-1- ілсульфоніл)ацетамід. Отримали як безбарвну тверду речовину (5895), т.пл. 151-15470. з титульної сполуки з синтезу 63, використовуючи спосіб з прикладу 1, знайдено: С.62,75, Н, 6,24, М, 6,26, розраховано для
Сг2НовіМмгО«5 . 0,502: С, 62,39, Н, 6,43, М, 6,6195. 6ІДМСОвв): 1,20 (ЬЗН). 2,24 (5,3Н), 2,61 (т,4Н), 3,47 (2), 3,92 (5,2Н), 3,97 (5,2Н), 6,20 (рі5,1Н). 7,10-7,23 (т,4Н), 7,27-7,38 (т,ЗН), 9,22 (рг5.1Н), 10,81 (рг5.1Н).
І АМ5(АРСІ): 414 (М).
Приклад 24. М-гідрокси-4-(4-І(4-(3-метоксифеніл)-3-метилфенілі! 2,3,6-тетрагідропіридин-1- ілсульфонілутетрагідропіран-4-карбоксамід. Отримали як блідожовту тверду речовину (47905), т.пл. 160- 17020. з титульної сполуки з синтезу 65, використовуючи спосіб з прикладу 19, с(ДМСОвдв):. 1,93 (т,2Н), 2,23 (5,3Н), 2,39 (т.2Н), 2,43 (т,2Н), 3,20 (Б2Н), 3,49 (т,2Н), 3,77 (5,3Н). 3,86 (т,2Н), 4,00 (т,2Н), 6,16 (ргв5.1Н), 6,83-6,94 (т,ЗН), 7,17 (й,1Н), 7,36 (т,ЗН), 9,21 (рг5,1Н), 11,00 (рг5,1Н). І АМ5 (АРСІ) 487 (МАН).
Приклад 25. М-гідрокси-4-(4-І(4-(3-метоксифеніл)-3-метилфеніліпіперидин-1- ілсульфоніл)тетрагідропіран-4-карбоксамід. Отримали як білу тверду речовину (8295), т.пл. 200-2027С, з титульної сполуки з синтезу 67, використовуючи спосіб з прикладу 19, за винятком того, що залишок кристалізували з метанолу. Знайдено: С, 60,02, Н, 6,78, М, 5,45, розраховано для Со5НзаМ2Ово5 - СНЗОН: С, 59,98, Н. 6,97, М, 5,3895. б6(ІДМСОдвв): 1,60 (т,2Н), 1,78 (т.2Н), 1,90 (т,2Н), 2,20 (5,3Н), 2,38 (т,2Н), 2,64 (т,1Н). 3,04 (ф2Н), 3,20 (Б2Н), 3,70 (т.2Н), 3,77 (5,ЗН), 3,86 (т,2Н), 6,87 (т,ЗН), 7,13 (т,ЗН). 7,33 (1), 9,16
(бг5,1Н). 10,97 (рг5,1Н). І АВМ5 (АРСІ) 489 (МАН).
Приклад 26 М-гідрокси-2-(4-(З-метокси-4-(3-метоксифенілфеніл|піперидин-1-ілсульфоніл)-2- метилпропанамід. Отримали як білу тверду речовину (4795), т.пл. 161-163"С, з титульної сполуки з синтезу 74, використовуючи спосіб з прикладу 19, за винятком того, що залишок очищали флеш-хроматографіею використовуючи дихлорметан : метанол : концентрований водний розчин аміаку (90: 10 : 1) як елюент, знайдено: С.59,39, Н, 6,58, М, 6,13, розраховано для Сг2НзоМ2Ово: С, 59,72, Н, 6,54, М, 6,0695. б6(ІДМСОвв): 1,49 (5,6Н), 1,64 (т,2Н), 1,81 (т.2Н), 2,70 (т,1Н), 3,06 (Ц2Н), 3,75 (5,8Н), 6,87 (т,2Н). 6,98 (т,ЗН). 7,20 (1), 7,27 (1), 8,99 (рі5,1Н), 10,75 (рбг5,1Н). І АМ5 (термо-розпилення): 480 (МаеАМНа)".
Приклад 21. М-гідрокси-2-(4-І4-(3-етоксифеніл)-3-метоксифеніл|піперидин-1-ілсульФонілу-2- метилпропанамід. Отримали як білу тверду речовину (3995), т.пл. 134-136"С, з титульної сполуки з синтезу 77, використовуючи спосіб з прикладу 26, знайдено: С.60,60, Н, 6,80, М, 5,82, розраховано для СгаНзгМ2гОво:
С, 60,48, Н, 6,77, М, 5,8895. б(ІДМСОдв): 1,32 (ЗН), 1,49 (5,6Н), 1,66 (т,2Н), 1,81 (т,2Н), 2,70 (т,1Н). 3,07 (2), 3,76 (5,5Н), 4,02 (д,2Н), 6,85 (т,2Н), 6,98 (т,ЗН), 7,20 (а.1Н), 7,27 (1). 9,00 (рг5,1Н), 10,76 (рі5.1Н).
І ВМ5 (терморозпилення): 494 (МАМНа4)"!
Приклад 28. Мі-гідрокси-4-(4-І4-(3-етоксифеніл)-3-метилфеніл)|-1,2.3.6-тетрагідропіридин-1- ілсульфоніл)гетрагідропіран-4-карбоксамід. Отримали як безбарвну тверду речовину (8790), т.пл. 152- 154"С, з титульної сполуки з синтезу 79, використовуючи спосіб з прикладу 19, знайдено: С,61,99, Н, 6,47,
М, 5,54, СовіНзгМ2гОво: С, 62,38, Н, 6,44, М, 5,6095. С(ІДМСоОдвв): 1,33 (ЗН), 1,93 (т,2Н), 2,24 (5,3Н), 2,40 (й.2Н), 2,52 (т.2Н), 3,21 (д4,2Н). 3,50 (т.2Н), 3,88 (т,2Н), 3,98-4,10 (т,4Н), 6,18 (рг5,1Н), 6,80-6,95 (т,ЗН), 7,18 (ан), 7,26-7,37 (т,ЗН), 9,22 (ргв,1Н), 11,05 (рг5,1Н). І АМ5 (АРСІ): 501 (МАН).
Приклад 29. М-гідрокси-4-(4-І4-(З-етоксиФфеніл)-3-метилфеніл|піперидин-1-ілсульфоніл)тетрагідропіран- 4-карбоксамід. Паладій на сульфаті барію (595, 5мг) додали при перемішуванні до розчину титульної сполуки з прикладу 28 (50мг, 0, ммоль) у суміші 1,2-диметоксіетану (мл) та метанолу (Змл), далі реакційну суміш гідрували при 345кКПа приблизно 20 годин. Наступну порцію паладію на сульфаті барію (595, 5мг) додали та гідрування продовжували ще 20 годин. Каталізатор видаляли фільтруванням, розчинник випарювали під зниженим тиском та залишок кристалізували з ефіру-гексану, одержавши титульну сполуку (Замг, 6695) як безбарвну тверду речовину, т.пл. 165-167". знайдено: С,60,81, Н, 6,76, М, 5,35, розраховано для СовНзаМ2гОво - 0,50 НгО: С, 61,03, Н, 6,89, М, 5,4795. С(ІДМСОасвв): 1,95 (ЗН), 1,60 (т,2Н), 1,78 (т,2Н), 1,92 (т,2Н), 2,20 (5,3Н), 2,40 (9,2Н), 2,62 (т,1Н), 3,03 (44,2Н), 3,20 (а8а4,2Н), 3,73 (т,2Н), 3,86 (т,2Н), 4,04 (ден), 6,80-6,92 (т,ЗН), 7,07-7,17 (т,ЗН), 7,30 (1), 9,18 (рі5,1Н). 11,0 (Бг5,1Н). ГАМ5 (терморозпилення): (МАМНа)х.
Приклад 30. М-гідрокси-2-/4-І4-(З-етоксифеніл)-3-метилфеніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-ілсульфонілу- 2-метилпропанамід. Отримали як безбарвну тверду речовину (3395), т.пл. 116-118"С, з титульної сполуки з синтезу 81, використовуючи спосіб з прикладу 19, знайдено: С,62,52, Н, 6,47, М, 6,00, розраховано для
СгаНзоМгОво: С, 62,86, Н, 6,59, М, 6,1195. б6(ІДМСОдв): 1,34 (ЇЗН), 1,52 (5,6Н), 2,23 (5,9Н), 2,53 (т.2Н). 3,50 (т,2Н), 4,00-4,10 (т,4Н). 6,18 (бг5,1Н), 6,80-6,95 (т,ЗН). 7,18 (ан), 7,28-7,38 (т,ЗН), 9,03 (бг5,1Н),10,8(Бг5,1Н). І АМ5 (терморозпилення): 459 (М.Н).
Приклад 31. М-гідрокси-2-(4-І4-(З-етоксифеніл)-3-метилфеніл|піперидин-1-ілсульфоніліацетамід.
Отримали як безбарвну тверду речовину (4895), т.пл. 179-1807С (кристалізували з діїзопропілового етеру), з титульної сполуки з синтезу 82, використовуючи спосіб з прикладу 17, знайдено: С.60,72, Н.6б,49, М,6,36, розраховано для Сг2НгвМ2гО5О: С.61,09, Н,6б,53, М,6,4895. 6(ІДМСОвв): 1,31 (ЇЗН), 1,68 (т,2Н), 1,86 (т,2Н), 2,20 (85,3Н), 2,65 (т.1Н), 3,00 (т,2Н), 3,72 (т.2Н), 3,86 (5,2Н), 4,03 (д,2Н), 6,80-6,90 (т,ЗН), 7,10 (5,2Н), 7,17 (5,1), 7,30 (61), 9,20 (рге,1Н), 10,8(Бг5,1Н). І АМ5 (АРСІ): 433 (МАН)Х.
Приклад 32. М-гідрокси-2-(4-І(4-(З3-етоксиФфеніл)-3-метилфеніл|піперидин-1-ілсульфонілі-2- метилпропанамід. Отримали як безбарвну тверду речовину (53905), т.пл. 172-174"С (кристалізували з діізопропілового етеру), з титульної сполуки з синтезу 84, використовуючи спосіб з прикладу 19, знайдено:
С.62,20, Н.6,99, М,6,02, розраховано для СгаНзгМ2гО5о: С.62,58, Н.7,00, М.6,0895, Ф(«ДМСОдв): 1,91 (ЗН), 1,50 (5,6Н), 1,61 (т.2Н), 1,79 (т.2Н), 2,20 (5,3Н), 2,65 (т,1Н), 3,05 (т.2Н), 3,75 (т,2Н). 4,03 (д,2Н), 6,80-6,90 (т,ЗН), 7,08-7,18 (т,ЗН), 7,30 (да,1Н), 8,98 (рг5,1Н), 10,75 (рге,1Н). І АМ5 (АРСІ): 461 (МАН).
Приклад 33. М-гідрокси-2-(4-(З-метил-4-(піридин-2-іл)феніліІ-1,2.3.6-тетрагідропіридин-1- ілсульфонілліацетамід. Отримали як безбарвну аморфну тверду речовину (5095) з титульної сполуки з синтезу 85, використовуючи спосіб з прикладу 17, б(ДМСОвв): 2,33 (5,3Н), 2,60 (т,2Н), 3,46 (Б2Н), 3,91 (5,2Н), 3,97 (т,2Н), 6,12 (рі5,1Н), 7,30-7,40 (т,4Н), 7,50 (0.1), 7,84 (ада,1Н), 8,63 (49,1). 9,20 (рі5,1Н), 10,8 (бг5,1Н). І АМ5 (АРСІ): 388 (МАН).
Приклад 34. М-гідрокси-2-(4-(З-метил-4-(піридин-З3-іл)фенілц|-1,2,3,6-тетрагідропіридин- 1- ілсульфоніліацетамід. Отримали як безбарвну тверду речовину (57905), т.пл. 132-136"С, з титульної сполуки з синтезу 86, використовуючи спосіб з прикладу 31, (ДМСОдв): 2,23 (85,3Н), 2,60 (т,2Н). 3,46 (Б2Н), 3,91 (5,2Н), 3,97 (т.2Н), 6,12 (рі5,1Н). 7,21 (ан), 7,35 (ан), 7,40 (5,1н). 7,45 (дан), 7,78 (ан), 8,55 (т.2Н), 9,29(ргв5,1Н), 10,8 (рг5,1Н). І АМ5 (АРСІ): 388 (МАН).
Приклад 35. М-гідрокси-2-(4-(З-метил-4-(піридин-4іл)феніліІ-1,2.3.6-тетрагідропіридин-1- ілсульфоніліацетамід. Отримали як безбарвну тверду речовину (2095), т.пл. 165-167" С, з титульної сполуки з синтезу 87, використовуючи спосіб з прикладу 31, 5(ДМСОдв): 2,26 (5,3Н), 2,60 (т,2Н). 3,47 (ц2Н), 3,92 (5,2Н), 3,97 (т.2Н), 6,12 (ргв,1Н), 7,22 (д,1Н). 7,35-7,42 (т,4Н), 8,62 (9,2Н), 9,20 (рг5,1Н), 10,8 (рг5,1Н). І АМ5 (АРСІ): 388 (МАН).
Приклад 36. М-гідрокси-2-(4-І4-(б-етоксипіридин-2-іл)-3-метилФеніліІпіперидин-1-ілсульфонілі-2- метилпропанамід. Отримали як безбарвну тверду речовину (30905), т.пл. 184-187" С, з титульної сполуки з синтезу 91, використовуючи спосіб з прикладу 19, за винятком того, що залишок очищали флеш- хроматографією використовуючи дихлорметан : етанол (98 : 2) як елюент. б(ІДМСОдв): 1,30 (ЗН), 1,48 (8,6Н), 1,63 (т.2Н), 1,79 (т,2Н), 2,35 (5,3Н), 2,67 (т,1Н). 3,05 (Б2Н), 3,75 (9.2Н), 4,30 (д,2Н), 6,72 (ан), 7,05 (дн), 7,15 (т,2Н), 7,34 (4,1), 7,73 (1), 9,00 (рі5,1Н), 10,75(Ббі5,13). НАМ5 (елекгророзпилення позитивних іонів): 462,206 (МАН)
Приклад 37. М-гідрокси-4-(4-(4-фенілфеніл)-1.2.3.6-тетрагідропіридин-1-ілсульфоніл|гетрагідропіран-4- карбоксамід. Отримали як безбарвну тверду речовину (6895), т.пл. 191-1937С, з титульної сполуки з синтезу 93, використовуючи спосіб з прикладу 19, але з кристалізацією залишку з метанолу. 5(«ДМСОдв): 1,93 (т.2Н), 2,40 (д2Н), 2,55 (т.2Н), 3,20 (Ц2Н), 3,48 (т.2Н), 3,85 (т,2Н). 4,00 (т,2Н), 6,11 (рі5,1Н). 7,35 (1), 7,44 (т.2 НН), 7,52 (Д,2Н), 7,65 (т,4Н), 9,22 (рге,1Н),11.05(Бргв5,1Н). І АМ5 (АРСІ): 443 (МАН).
Приклад 38. М-гідрокси-4-(4-І4-(4-етоксифеніл)-З-метилфеніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-ілсульфоніл- угетрагідропіран-4-карбоксамід. Отримали як безбарвну тверду речовину (3690). т.пл. 159-161 "С, з титульної сполуки з синтезу 95, використовуючи спосіб з прикладу 19, але з кристалізацією залишку з дихлорметану-діїзопропілового етеру. б(ДМСОдв): 1,35 (ЗН), 1,94 (т.2Н), 2,22 (85,3Н). 2,38 (0,2Н). 2,50 (рг5,2Н), 3,20 (2). 3,50 (рів5,2Н), 3,87 (д4,2Н). 3,98 (рі5,2Н), 4,04 (д,2Н), 6,15 (різ,1Н), 6,96 (0,2Н). 7,13 (дн), 7,22 (д2Н), 7,28 (0,1). 7,33 (5,1Н), 9,20 (Бг5,1Н), 11,05 (рг5,1Н). І АМ5 (терморозпилення): 515 (МАМНа)".
Приклад 39. М-гідрокси-2-(4-І4-(З-гідроксиметилфеніл)-З-метилфеніл/|-1,2,3.6-тетрагідропіридин-1-- ілсульфоніліацетамід. Отримали як безбарвну тверду речовину (6395), т.пл. 174-1767С (кристалізували з метанолу-діізопропілового етеру), з титульної сполуки з синтезу 97, використовуючи спосіб з прикладу 17, знайдено: С.60,35, Н.5,75, М,6,70, розраховано для СгіНгаМ2О5о: С.60,56, Н.5,81, М,6,7395. С(ІДМСОдвв): 2.22 (5,3Н), 2,60 (т,2Н), 3,47 (2Н), 3,93 (5,2Н), 3,97 (85,2Н), 4,53 (дД,2Н). 5,19 (Б1Н обмінюваний), 6,20 (Брі5,1Н). 7,15-7,42 (м,7Н), 9,20 (ргг5,1Н). 10,80 (Бг5,1Н). І АМ5 (АРСІ): 417 (МАН)
Приклад 40 М-гідрокси-2-метил-2-(4-ІЗ-метил-4-(хінолін-3-іл)феніл|-1,2,3.6-тетрагідропіридин- 1- ілсульфоніліпропан амід. Отримали як безбарвну тверду речовину (5195), т.пл. 158-1607С, з титульної сполуки з синтезу 100, використовуючи спосіб з прикладу 19, 5«ДМСОдвв): (5,6Н). 2,32 (5,3Н), 2,57 (т.2Н), 3,53 (т,2Н), 4,03 (т,2Н). 6,23 (рі5,1Н), 7,34-7,48 (т,ЗН), 7,63 (1). 7,79 (1). 8,04 (Ц2Н), 8,37 (5,1Н), 8,91 (5,1Н). 9,04 (рге,1Н).10,8 (рг5,1Н). І АМ5 (АРСІ): 466 (МАН).
Приклад 41. М-гідрокси-2-(4-І(З-метил-4-(З-метилтіофенілфеніл/)|-1,2.,3.6-тетрагідропіридин-1 т ілсульфоніліацетамід Отримали як безбарвну тверду речовину (1795), з титульної сполуки з синтезу 102, використовуючи спосіб з прикладу 1, б(ДМСОдвв): 2,23 (5,ЗН), 2,49 (5,3Н), 2,60 (т.2Н), 3,47 (Б2Н), 3,91 (5,2Н). 3,97 (85,2Н), 6,22 (рів,1Н), 7,08 (ан), 7,17 (т,2Н). 7,24 (0,1), 7,34 (т, ЗН), 9,22 (рг5,1Н), 10,80 (рі5.1Н).
І АМ5(АРСІ): 432 (М).
Приклад 42. М-гідрокси-2-(4-І(4-(3-метоксиметилфеніл)-З-метилфеніл/|-1,2.3.6-тетрагідропіридин-1- ілсульфоніліацетамід. Отримали як безбарвну тверду речовину (2895), т.пл. 151-153" (кристалізували з етилацетату-діїзопропілового етеру), з титульної сполуки з синтезу 104, використовуючи спосіб з прикладу 17, знайдено: С.60,16, Н.6б,00, М.6,28, розраховано для Сг2НовМ2О55 . 0.10 НгО: С.60,11, Н.6,19, М,6,37905, 9У(ДМСО вв): 2,22 (8,З3Н), 2,60 (т,2Н), 3,30 (5,3Н). 3,47 (Б2Н), 3,93 (5,2Н), 3,97 (5,2Н), 4,04 (в,2Н). 6,20 (рг5.1Н), 7,17 (дн), 7,21-7,42 (т,6Н), 9,20 (ргз.1Н), 10,80 (рг5,1Н). І АМ5 (терморозпилення): 432 (М.--Н)».
Приклад 43. М-гідрокси-2-(4-І4-(3-(2-метоксіетокси|феніл)-З3-метилфеніл)! .2,3.6-тетрагідропіридин-1- ілсульфоніліацетамід. Отримали як безбарвну тверду речовину (6495), т.пл. 158-160" (кристалізували з етилацетату), з титульної сполуки з синтезу 107, використовуючи спосіб з прикладу 17, знайдено: С.59,78,
Н,6,10, М.6,01, розраховано для СгзНгвМгОво: С.59,98, Н.б,13, М,6,0895. 5«ДМСОдвв): 2,24 (5,3Н), 2,60 (т.2Н), 3,30 (5,93Н), 3,47 (2Н), 3,66 (т,2Н), 3,92 (85,2Н). 3,97 (т,2Н), 4,12 (Б2Н), 6,20 (рі5,1Н), 6,89 (т,ЗН), 7,18 (91), 7,34 (т,ЗН), 9,20 (ргз,1Н), 10,80 (рг5,1Н). І АМ5 (терморозпилення): 460 (М).
Приклад 44. М-гідрокси-2-14-І(4-(-2,3-дигідробензофуран-5-іл)-З3-метилфеніл/і-1,2.3,6-тетрагідропіридин-1- ілсульфоніліацетамід. Отримали як безбарвну тверду речовину (5695), т.пл. 158-162"С, з титульної сполуки з синтезу 112, використовуючи спосіб з прикладу 17, знайдено: С.57,01, Н.5,47, М.5,26, розраховано для
Сг2НовіМгОвО . 0,60 СНе2Сі»: С.56,61, Н.5,30, М,5,8495. 5«ДМСОвв): 2,23 (5,3Н), 2,58 (т.2Н), 3,20 (Б2Н). 3,44 (62), 3,92 (5,2Н). 3,96 (5,2Н). 4,55 (2Н), 6,20 (рів,1Н), 6,78 (а,1Н), 7,01 (ан), 7,12 (1), 7,17 (5,1Н), 7,27 (91), 7,33 (5,1Н), 9,20 (рі5,1Н), 10,80 (рбг5,1Н). ГАМ5 (АРСІ): 428 (МАН)
Приклад 45 М-гідрокси-2-(4-(З3-метил-4-(З--рифлуорметилфеніл)феніл)|-1.2.3.6-тетрагідропіридин-1 - ілсульфоніліацетамід. Отримали як безбарвну тверду речовину (5095), т.пл. 168-1707С (кристалізували з діїізопропілового етеру), з титульної сполуки з синтезу 116, використовуючи спосіб з прикладу 17, за винятком того, що використовували тетрагідрофуран як співроз-чинник для реакції. Знайдено: С.54,96,
Н.4А,73, М,5,97, розраховано для СгіНаїЕзіМгО«5 - 0,25 НгО: С.54,96, Н.4,72, М,6,1095. Ф««ДМСОдв): 2,24 (85,ЗН), 2,60 (т.2Н), 3,47 (Б2Н), 3,93 (5,2Н). 3,97 (т,2Н). 29 6,22 (рі5,1Н), 7,23 (0,1), 7,36 (а,1Н), 7,41 (в5,1Н). 7,68 (т,4Н). 9,20 (рг5,1Н), 10,80 (рг5,1Н). І АМ5 (АРСІ): 455 (МАН).
Приклад 46 М-гідрокси-2-І4-(4-феноксифенілпіперидин)-1-ілсульфонілідацетамід. Отримали як безбарвну тверду речовину (1395), т.пл. 176-1797С, з титульної сполуки з синтезу 119, використовуючи спосіб з прикладу 17, за винятком того, що дихлорметан використовували як співрозчинник для реакції.
Знайдено: С,57,92, Н.5,62, М,6,97, розраховано для СтіоНг2М2О55 0,20 НгО: 0.57,91, Н.5,73, М,7,11905. 9У(ДМСО вв): 1,63 (т,2Н), 1,84 (т,2Н), 2,63 (т,1Н), 2,98 (Ц2Н). 3,69 (т. 2Н), 3,85 (8,2Н), 6,96 (т,4Н), 7,10 (їн), 7.27 (9,2), 7,36 (2), 9,20 (ргв5,1Н), 10,80(Бг5,1Н). І АМ5 (терморо-зпилення): 392 (МАН)
Приклад 47 М-пдрокси-2-(4-І4-(3-(2-метоксіетокси|феніл)-3-метилсїаеніл|піперидин-1-ілсульфоніл)-2- метилпропанамід. Отримали як безбарвну тверду речовину (4295), т.пл, 155-1567С, з титульної сполуки з синтезу 122, використовуючи спосіб з прикладу 19, за винятком того, що залишок очищали флеш- хроматографією, використовуючи дихлорметан;метанол (97:3) як елюент, до кристалізації з дихлорметану- діізопропілового етеру. 6(ІДМСОовв): 1,50(5,6Н), 1,60(т,2Н), 1,80 (т,2Н). 2,20 (5,3Н), 2,65 (т,1Н). 3,05 (Б2Н), 3,30 (5,3Н). 3,62 (Б2Н), 3,74 (0,2Н), 4,10 (ц2Н). 6,80-6,92 (т,ЗН), 7,10-7,17 (т,ЗН), 7,30 (1), 9,02 (ргв5.1Н). 10,7(Бі5,1Н). І АМ5 (електророзпилення): 513(М--Ма)"
Приклад 48 М-гідрокси-4-метокси-2(Н.5)-(4-(З-метил-4-фенілФфеніл)-1.2.3.6-тетрагідропіридин-1- ілсульфоніл|бутанамід. Отримали як безбарвну тверду речовину (3995), т.пл. 135-136"С, з титульної сполуки з синтезу 124, використовуючи спосіб з прикладу 19, за винятком того, що залишок очищали флеш- хроматографією використовуючи дихлорметан : метанол (97 : 3) як елюент, до кристалізації з діізопропілового етеру. «0ДМСОвв): 2,10 (гл,2Н), 2,23 (5,3Н), 2,57 (т,2Н),3,20 (5,4Н), 3,36 (т, Н), 3,48 (т,2Н), 3,87 (аа9,1н), 3,98 (т,2Н). 6,20 (рі5.1Н), 7,16 (ан), 7,32 (т,5Н), 7,43 (т.2Н), 9,22 (рг5.1Н), 10,95 (Брів.1Н).
Ї АМ5 (терморозпилення): 444 (М):
Приклад 49 М-гідрокси-4-І4-(3-метил-4-фенілфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1- ілсульфоніл|тетрагідропіран-4-карбоксамід. Отримали як безбарвну тверду речовину (9195), т.пл. 188- 190"С, з титульної сполуки з синтезу 126, використовуючи спосіб з прикладу 38, знайдено: С,61,89, Н.6б,15,
М.5,94, розраховано для Сг4НовМ2О5О5 . 0,50 НгО: С.61,91, НД28, М,6,0295. б6(ДМСОвв): 1,95 (т,2Н). 2,22 (5,3Н). 2,39 (дД,2Н), 2,50 (т,2Н). 3,20 0 (КЦ2Н), 3,48 (рі5,2Н), 3,87 (09,2Н). 4,00 (рг8.2Н), 6,17 (рі5.1Н), 7,16 (91), 7,91 (т,5Н), 7,42 (т,2Н).9,22 (рге,1Н). 11,05 (рге,1Н). І АМ5 (АРСІ): 457 (МАН).
Приклад 50 М-гідрокси-2-(4-І(4-(3-метоксифеніл)-3-метилфеніл|піперидин-1-ілсульфоніл)індан-2- карбоксамід. Отримали як безбарвну тверду речовину (6395), т.пл. 199-202"С, з титульної сполуки з синтезу 130, використовуючи спосіб з прикладу 19, але з кристалізацією залишку з діїзопропі-лового етеру. знайдено: С,66,25, НД18, М.5,18, розраховано для СгоНз2М2О55 . 0,30 НгО: С.61,21, Н,6б,25, М,5,3390, 9(ДМСОав): 1,55 (т,2Н), 1,76 (т,2Н), 2,20 (5,3Н), 2,54 (т/1Н), 2,89 (Ц2Н), 3,48 (т,2Н), 3,77 (т,7Н), 6,87 (т,ЗН), 7,07-7,35 (т,8Н), 9,10 (рБг5.1Н). 11,05 (рБі5.1Н).
Приклад 51 М-гідрокси-1-(4-І4-(3-метоксифеніл)-3-метилФеніл|піперидин- 1- ілсульфоніл)іциклобутанкарбоксамід. Отримали як безбарвну тверду речовину (52905), т.пл. 157-160"С, з титульної сполуки з синтезу 132, використовуючи спосіб з прикладу 50, знайдено: С.62,79, Н.6,60, М.5,93, розраховано для СгаНзоМ2гОвО: С.62,86, Н.6б,59, М,6,1195. Є(ІДМСоОовв): 1,60 (т,2Н), 1,78 (т,ЗН), 1,93 (т,1Н), 2,20 (85,3Н), 2,57 (т,5Н), 2,97 (Б2Н), 3,72 (т,2Н), 3,77 (5,3Н), 6,87 (т,ЗН), 7,11 (5,2Н), 7,15 (5,1Н), 7,936 (1), 9,10 (рге,1Н). 10,92 (рг5,1Н). І ВМ5 (терморозпилення): 459 (МАН).
Приклад 52 Мі-гідрокси-4-(4-І4-(3-метоксифеніл)-З-метилФеніл|піперидин-1-ілсульфФфоніл/)-1- метилпіперидин-4-карбоксамід. Отримали як безбарвну тверду речовину (1395). з титульної сполуки з синтезу 134, використовуючи спосіб з прикладу 19, за винятком того, що залишок очищали флеш- хроматографією, використовуючи дихлорметан : метанол : концентрований водний розчин аміаку (90:10: 1) як елюент. б(ІДМСОвв): 1,79 (т,2Н), 1,90 (т,2Н), 2,16 (т,2Н), 2,27 (5,3Н), 2,30 (5,3Н), 2,33 (т,4Н), 2,64 (т,1Н), 2,91 (рга,2Н), 3,10 (2), 3,83 (5,3Н). 3,91 (т,2Н), 6,88 (т,ЗН), 7,08 (т,2Н). 7,18 (ан), 7,30 (1).
Ї АМ5 (терморозпилення): 502 (М--Н)».
Приклад 53 М-гідрокси-3З-Феніл-2(Н,5)-(4-(4-ФенілФфеніл)-1,2.3.6-тетрагідропіридин-1 - ілсульфоніл|Іпропан амід. Отримали як безбарвну тверду речовину (3195), т.пл. 202-205"7С, з титульної сполуки з синтезу 136, використовуючи спосіб з прикладу 19, за винятком того, що залишок перетирали з дихлорметаном. знайдено: С,66,05, Н.5,82, М.6,15, розраховано для СовбНовМ2О45 . 0,50 НгО: С.66,22, Н.5,77,
М.5,9495. Б(ІДМСОвв): 2,60 (т,2Н), 3,15 (т.2Н), 3,57 (т,2Н). 4,03 (т,ЗН), 6,07 (Бг85,1Н), 7,16-7,36 (т,6Н). 7,45 (т.2 НН), 7,57 (т.2Н), 7,65 (т,4Н). 9,17 (рі5,1Н), 10,70 (рбг5,1Н). ГГ АМ5(АРСІ): 463 (МАН).
Приклад 54. Пдрокси-2-(4-(4-фенілфеніл)-1,2.3.6-тетрагідропіридин-1-ілсульфонілііндан-2-карбоксамід.
Отримали як безбарвну тверду речовину (2795), т.пл. 159-161 "С, з титульної сполуки з синтезу 138, використовуючи спосіб з прикладу 19, за винятком того, що залишок очищали флеш-хроматографією, використовуючи дихлорметан : метанол (98 : 2) як елюент, а потім перетиранням з дізопропіловим етером. 9У(ДМСОвв): 2,55 (т,2Н), 3,41 (т,2Н), 3,53 (д,2Н). 3,77 (9,2Н), 3,96 (т,2Н), 6,18 (рг5,1Н). 7,16 (т,2)0 7,23 (т,2Н), 7,34-7,53 (т,5Н), 7,65 (т,4Н), 9,15 (рг5,1Н), 11,10 (рг5,1Н). І АМ5 (АРСІ): 463 (МАН) х.
Приклад 55. М-гідрокси-2-(4-І(4-(3-хлор-4-флуорфеніл)-3-метилфеніл/)-1,2,3,6-тетрагідропіридин- 1- ілсульфоніліацетамід. Отримали як безбарвну тверду речовину (6095), т.пл. 181-183" (кристалізували з етеру), з титульної сполуки з синтезу 142, використовуючи спосіб з прикладу 17, за винятком того, що тетрагідрофуран використовували як співрозчинник для реакції знайдено: С.54,65, Н.А,6б1, М,б,13, розраховано для СгоНгоСІЕМ2гО45: С.54,73, Н.4,59, М,6,3895. /(ІДМСОдвв): 2.24 (5,3Н), 2,60 (т.2Н), 3,47 (Б2Н), 3,90 (5,2Н), 3,97 (т.2Н). 6,22 (біг5,1Н), 7,20 (9.1), 7,30-7,40 (т,ЗН), 7,45 (1), 7,56 (т,1Н), 9,20 (рі5.1Н), 10,80 (Ббг5,1Н). ГАМ5 (АРСІ): 439 (МАН).
Приклад 56. М-гідрокси-2-(4-І4-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-З-метилфеніл/)-1,2.3,6-тетрагідропіридин-1- ілсульфоніліацетамід. Отримали як безбарвну тверду речовину (6995), т.пл. 165-167"С, з титульної сполуки з синтезу 146, використовуючи спосіб з прикладу 45, знайдено: С.58,60, Н.5,10, М,6,01, розраховано для
С2іНггМ2Ове: 0.58,59, Н.Б5,15, М.6,5195. б(ДМСОдвв): 2,22 (5,3Н), 2,59 (т.2Н), 3,46 (Б2Н), 3,90 (5,2Н), 3,96 (т,2Н), 6,04 (5,2Н), 6,20 (ргв5,1Н), 6,76 (0,1). 6,89 (5,1Н), 6,95 (0,1). 7,15 (9,1), 7,28 (й,1Н). 7,35 (5,1Н), 9,20 (бг5,1Н), 10,80 (рг5,1Н). І АМ5 (АРСІ): 431 (МАН).
Приклад 57 М-гідрокси-2-(4-(4--2-флуиорфеніл)-3-метилФеніл)|-1,2,3,6-тетрагідропіридин- 1- ілсульфоніл)ацетамід. Отримали як безбарвну тверду речовину (3295), т.пл. 160-163"С, з титульної сполуки з синтезу 150, використовуючи спосіб з прикладу 17, за винятком того, що тетрагідрофуран використовували як співрозчинник для реакції. Є(ДМСОдвв): 2,12 (в,3Н), 2,60 (т,2Н), 3,48 (Б2Н), 3,84 (5,2Н),
3,98 (т,2Н), 6,21 (рбг5,1Н), 7,17 (Д,1Н), 7,23-7,35 (т,4Н), 7,40 (5,1Н), 7,42 (т,1Н). І АМ5 (АРСІ): 405 (МАН).
Приклад 58. М-гідрокси-2-(4-І4-(3.4-диметоксифеніл)-3-метилфеніл|-1,2.3,6-тетрагідропіридин-1! -:- ілсульфоніліацетамід. Отримали як безбарвну тверду речовину (61905), т.пл. 172-174"С, з титульної сполуки з синтезу 151, використовуючи спосіб з прикладу 57, знайдено: С.59,36, Н.6,08, М.5,87, 32 розраховано для
Сг22НовіМ2Ово: С.59,18, Н.5,87, М,6,2795. б(ДМСОавв): 2,25 (з,3Н). 2,60 (т.2Н), 3,48 (Б2Н), 3,75 (5,3Н), 3,78 (5,ЗН), 3,90 (5,2Н), 3,96 (т,2Н), 6,19 (рі5,1Н). 6,82 (ан), 6,88 (5,1), 7,00 (9.1), 7,19 (а,1н). 7,29 (Й1Н). 7,36 (5,1Н). 9,20 (рге,1Н). 10,80 (рг5,1Н). І АМ5 (АРСІ): 447 (МАН).
Приклад 59. М-гідрокси-2-(4-І4-(індан-5-іл)-3-метилФфенілі|-1,2,3.6-тетрагідропіридин-1-- ілсульфоніліацетамід. Отримали як безбарвну тверду речовину (5895), т.пл. 149-1527С, з титульної сполуки з синтезу 152, використовуючи спосіб з прикладу 17, 6(ДМСОвв): 2,03 (т,2Н). 2,22 (5,3Н), 2,59 (т,2Н). 2,90 (т,4Н), 3,47 (т.2Н), 3,90 (5,2Н). 3,96 (т,2Н), 6,19 (ргв,1Н), 7,05 (9,1), 7,15 (т.2Н), 7,23-7,30 (т,2Н), 7,36 (5,1Н), 9,20 (рге,1Н), 10,80 (рг5,1Н). І АМ5 (АРСІ): 427 (М.-Н)У.
Приклад 60. М-гідрокси-2-(4-(З-метил-4-(З-т-рифФлуорметоксифенілфеніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1- ілсульфоніліацетамід. Отримали як безбарвну тверду речовину (1395), т.пл. 1547С (кристалізували з дихлорметану-діїзопропілового етеру), з титульної сполуки з синтезу 153, використовуючи спосіб з прикладу 17, 6(ДМСОвв): 2,23 (5,3Н), 2,59 (т,2Н), 3,47 (2Н). 3,90 (5,2Н), 3,96 (т,2Н), 6,22 (рге,1Н), 7,20 (а1Н), 7,30- 7,40 (м,5Н). 7,58 (1). 9,20 (рг5,1Н), 10,80 (рге,1Н). І АМ5 (терморозпилення): 488 (МАМНа)".
Приклад 61. М-гідрокси-2-І4-(4-Феніл-З3-тритФлуорметилфеніл)-1.2,3.6-тетрагідропіридин-1- ілсульфоніліацетамід. Отримали як безбарвну тверду речовину (4395), т.пл. 143-145", з титульної сполуки з синтезу 157, використовуючи спосіб з прикладу 17, знайдено: С.54,63, Н.4,35, М.5,90, розраховано для
СгоНіоЕзіМгО«5: С.54,54, Н.4,35, М.6,3695. С(ДМСОвв): 2,66 (т,2Н), 3,50 (т,2Н). 3,93 (5,2Н), 4,00 (т,2Н), 6,38 (бг5,1Н), 7,30 (т,2Н). 7,35-7,47 (тн), 7,79 (й1Н), 7,82 (5,1Н), 9,20 (рг5,1Н). 10,80 (рг5,1Н). І АМ5 (терморозпилення): 458 (МАМНа)"
Приклад 62. М-гідрокси-2-(4-І4--2,.2-диметил-1,3-бензодіоксол-5-іл)-З3-метилФеніл|-піперидин-1- ілсульфонілу-2-метилпропіонамід. Отримали як безбарвну тверду речовину (5295), т.пл. 184-1867С, з титульної сполуки з синтезу 161, використовуючи спосіб з прикладу 19, б(ДМСОвв): 1,47 (5,6Н), 1,60 (т,2Н), 1,65 (5,6Н), 1,78 (т,2Н), 2,20 (5,3Н), 2,65 (т,1Н), 3,04 (т.2Н), 3,73 (т,2Н), 6,68 (й,1Н), 6,77 (5,1), 6,83 (1), 7,07 (85,2Н), 7,12 (5,1Н), 9,00 (рг5,1Н), 10,75 (рг5,1Н). І АМ5 (АРСІ): 489 (МАН).
Приклад 63. М-гідрокси-2-(4-І(4-(1,2-диметилбензімідазол-5-іл)-3-метилФенілі|піперидин-1-ілсульфонілу- 2-метилпропіонамід. Отримали як безбарвну тверду речовину (22965), т.пл. 213-2157С, з титульної сполуки з синтезу 165, використовуючи спосіб з прикладу 19, б(ДМСОдвв): 1,48 (5,6Н), 33 1,62 (т.2Н), 1,80 (т.2Н), 2,20 (5,3Н), 2,52 (5,9Н), 2,67 (т,1Н), 3,08 (Ц2Н), 3,73 (в,3Н). 3,75 (т,2Н), 7,08-7,15 (т,4Н). 7,39 (5,1Н), 7,47 (ан), 9,00 (рге,1Н), 11,75 (рг5,1Н). І ВМ5 (терморозпилення): 485 (МАН).
Приклад 64. М-гідрокси-2-(4-І4-(3-ціанофеніл-З-метилфФфеніл|піперидин-1-ілсульфоніл)-2- метилпропіонамід. Паладій на сульфаті барію (595. 10мг) додали при перемішуванні до розчину титульної сполуки з синтезу 168 (7Омг, 0,1Зммоль) у метанолі (2 мл), далі реакційну суміш гідрували при 345кПа приблизно 20 годин. Наступну порцію паладію на сульфаті барію (595, 10мг) додавали та гідрування продовжували ще 4 доби. Каталізатор видаляли фільтруванням, розчинник випарювали під зниженим тиском та залишок очищали флеш-хроматографією, використовуючи метанол : дихлорметан (5 : 95) як елюент, одержавши титульну сполуку (1Змг, 2395) як безбарвну аморфну тверду речовину. б(СОСІз): 1,63 (5,6Н), 1,63-1,95 (т,4Н), 2,26 (5,3Н), 2,67 (т,1Н), 3,10 (т,2Н), 3,96 (т,2Н), 7,04-7,20 (т,ЗН), 7,50-7,70 (т,4Н)
ІЧ (КВО) 2240 см" для ціаногрупи.
Приклад 65. М-гідрокси-2-(4-І4-(5-етоксипіридин-3-іл)у-3-метилфеніл|піперидин-1-ілсульФонілі-2- метилпропіонамід. Отримали як безбарвну піну (6295), з титульної сполуки з синтезу 172, використовуючи спосіб з прикладу 19, за винятком того, що залишок очищали флеш-хроматографією, використовуючи дихлорметан : етанол (95 : 5) як елюент. 6(ІДМСОдв): 1-32 (ЬЗН). 1,48 (5,6Н), 1,61 (т.2Н), 1,79 (т,2Н). 2,21 (5,3Н). 2,67 (т,1Н), 3,05 (2). 3,75 (92Н), 4,13 (Д,2Н), 7,15-7,20 (т,ЗН), 7,30 (5,1Н). 8,10 (5,1Н), 8,23 (5,18), 8,98 (рге,1Н), 10,75 (рг5,1Н). І ВМ5 (терморозпилення): 462 (МАН).
Приклад 66. М-гідрокси-2-14-І4-(3-(2-гідроксіетокси|Феніл)-З-метилФеніл|піперидин-1-ілсульфоніл/)-2- метилпропанамід. Гексафлуорфосфат //О-(7-азабензотріазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію (510мг, 1,15ммоль) додали при перемішуванні до розчину титульної сполуки з синтезу 178 (530мг, 0,7бммоль) та М- етилдіїзопропіламіну (0,20мл, 0,9ммоль) у безводному ди-метилформаміді (4мл), під азотом, при кімнатній температурі. Через 15 хвилин додавали гідро-хлорид гідроксиламіну (188мг. 2,2ммоль) та М- етилдіїзопропіламін (0,бмл. 2,7ммоль) і реакційну суміш перемішували приблизно 16 годин, далі розподіляли між етилацетатом та водним фосфатним буфером (рН 7). Органічну фазу відділяли, промивали водою, сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском. Залишок розчиняли у безводному тетрагідрофурані (15мл), додавали флуорид тетра-н-бутиламонію (1,4мл 1,0М розчин у тетрагідрофурані, 1,4ммоль) та утворений розчин перемішували при кімнатній температурі 1,5 години, далі розподіляли між етилацетатом та водним фосфатним буфером (рН 7). Органічну фазу відділяли, промивали водою, сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском. Очисткою залишку флеш-хроматографією, використовуючи дихлорметан : метанол : концентрований водний розчин аміаку (90 :1 10 : 1) як елюент, а потім кристалізацією з метанолу-води одержали продукт як безбарвну тверду речовину (155мг. 43905), т.пл. 147-1507"С. Знайдено: С, 60,26, Н,6,81, М,5,76, розраховано для СгаНз2МгОво:
С,60,48, Н,6,77, М,5,8895. б6(ДМСОвв): 1,49 (5,6Н). 1,63 (т.2Н). 1,80 (т.2Н). 2,21 (5,3Н), 2,67 (т,1Н). 3,08 (62). 3,74 (т,4Н). 4,02 (2). 4,83 (Ц1Н). 6,82-6,92 (т,ЗН). 7,10 (5,2Н). 7,16 (5,1). 7,30 (1). 9,00 (рі5.1Н). 10,75 (рг5.1Н).
СИНТЕЗ 1. Трет-бутил 4-гідрокси-4-(4-ФенілФеніл)піперидин-1-ілкарбоксилат. 2.5М розчин н-бутиллітію у гексані (дмл. 20ммоль) додавали протягом приблизно 10 хвилин, до суміші додали при перемішуванні 4- бромдифеніл (4,66г, 20ммоль), безводний етер (100мл) та безводний тет-рагідрофуран (1Омл), під азотом, при приблизно -75"С. Через 1 годину додали розчин трет-бутил 4-оксопіперидин-1-ілкарбоксилату (3,98г. 20ммоль) у безводному тетрагідрофурані (1О0мл), підтримуючи температуру реакції нижче -60"С. Реакційну суміш перемішували при приблизно -75"С З години та гасили водним розчином хлориду амонію, далі органічну фазу відділяли, промивали водою, сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском. Кристалізацією залишку з діїізопропілового етеру одержали титульну сполуку (4,29г) як безбарвну тверду речовину, т.пл. 144-146"С. Б(СОСІв): 1,50 (5,9Н). 1,78 (9,2Н). 2,06 (т,2Н). 3,28 (84,2Н). 4,06 (т,2Н). 7,35 (1). 7,43 (т.2Н). 7,50-7,65 (м,6Н). АМ5(АРСІ): 354 (М.--Н)».
СИНТЕЗ 2. 4-(4-ФенілФфеніл)-1,2.3,6-тетрагідропіридин. Трифлуороцтову кислоту (20мл) додавали при перемішуванні до розчину титульної сполуки з синтезу 1 (4,2г. 11,9ммоль) у дихлорметані (20мл) при кімнатній температурі. Через З годин, реакційну суміш випарювали під зниженим тиском та залишок підлужували 1М водним розчином гідроксиду натрію. Утворену суміш екстрагували дихлорметаном, далі поєднані екстракти промивали водою, сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском, одержавши титульну сполуку (2,79г) як безбарвну тверду речовину. 6(СОСІв): 1,53 (5,1Н). 2,50 (т,2Н). 3,14 (62), 3,58 (т,2Н). 6,20 (ргв5,1Н). 7,34 (1). 7,45 (т,4Н). 7,60 (т,4Н). І ВМ5 (терморозпилення): 236 (МАН).
СИНТЕЗ 3. 1-бензил-4-гідрокси-4-(4-фенілфеніл)піперидин. 1.6М розчин н-бутиллітію у гексані (ЗОмл, 63 ммоль) додавали при перемішуванні до розчину 4-бромдифенілу (11,7. 5бммоль) у безводному тетрагідрофурані (5Омл), під азотом, при приблизно -50"С, підтримуючи температуру реакції нижче -4076С.
Через 1 годину, розчин 1-бензил-4-оксопіперидину (10,4г. 55ммоль) у безводному тетрагідрофурані (ЗОмл) додавали з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру реакції нижче -407"С. Охолоджувальну баню далі видаляли та, через 1 годину реакційну суміш розподіляли між дихлорметаном (400мл) та розсолом (200мл). Органічну фазу відділяли, промивали водою, сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском, далі залишок кристалізували з етилацетату, одержавши титульну сполуку (13,9г) як безбарвну тверду речовину, б(ДМСОдвв): 1,80 (9,2). 2,52 (т,2Н). 3,24 (гп,4Н). 4,33 (4,2). 7,28-7,75 (м,14Н). 11,30 (рг5.1Н).
СИНТЕЗ 4. 1-бензил-4-(4-Фенілфеніл)-1.2.3.6-тетрагідропіридин. Розчин титульної сполуки з синтезу З (13,вг, 40,2ммоль) та п-толуолсульфонової кислоти (15,3г, 80,4ммоль) у толуолі (100мл) гріли під зворотним холодильником в апараті Дина-Старка до повного видалення води (приблизно 2 години), далі давали охолонути та розбавляли водою (200мл). Утворену суміш підлужували концентрованим водним розчином аміаку та екстрагували дихлорметаном (4 х 200мл), далі поєднані екстракти сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском, одержавши титульну сполуку (10,6г) як білувату речовину. 6(СОСІв): 2,57 (т,2Н). 2,70 (т.2Н). 3,18 (т,2Н). 3,62 (5,2Н). 6,10 (рів. 1Н). 7,20-7,60 (м,14Н).
СИНТЕЗ 5. 4-(4-ФенілФеніл)піперидин. При перемішуванні суміш титульної сполуки з синтезу 4 (5,07г. 15,бммоль), форміат амонію (Аг. б2ммоль). гідроксид паладію на вуглеці (500мг) та метанол (5Омл) гріли під зворотним холодильником 4,5 годин, давали охолонути та фільтрували. Фільтрат випарювали під зниженим тиском та залишок розподіляли між 2М водним розчином гідроксиду натрію та дихлорметан. Органічну фазу відділяли та поєднували з дихлорметановими екстрактами (3 х 100мл) водної фази, далі поєднані дихлорметанові розчини сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском, одержавши титульну сполуку (3,5г) як білувату речовину, т.пл. 104-107". 6(СОСіІзв): 1,50 (рге,1Н). 1,63 (т,2Н). 1,83 (т,2Н). 2,62 (т.1Н). 2,75 (т,2Н). 3,19 (д,2Н). 7,25 (т,ЗН), 7,40 (т,2Н). 7,53 (т,4Н).
СИНТЕЗ б трет-бутил 4-гідрокси-4-(3-метил-4-фенілфеніл)піперидин-1-карбоксилат. Отримали як безбарвну тверду речовину (6095), т.пл. 142-144"С. з 4А-бром-2-метилдифенілу (У.Атег.Спет.5ос., 1926, 48, 1372) та трет-бутил 4-оксопіперидин-1-ілкарбоксилату, використовуючи спосіб з синтезу 1, б(СОСіз): 1,48 (5,9), 1,78 (тен). 2,04 (тен). 2,30 (85,3Н). 3,28 (т,2Н). 4,05 (т,2Н). 7,20-7,42 (м,8н). І АМ5 (терморозпилення): 468 (МАН).
СИНТЕЗ 7. 4-(3-Метил-4-фФенілФфеніл)-1.2.3.б6-тетрагідропіридин. Отримали як безбарвну тверду речовину (9095) з титульної сполуки з синтезу 6, використовуючи спосіб з синтезу 2, б(СОСіІзв): 1,85 (5.1Н), 2.28 (5,3Н). 2,50 (т, Н), 3,14 (Б2Н), 3,57 (т.2Н), 6,18 (Біг, 1Н), 7,20-7,42 (т,8Н). ВМ5(АРСІ): 250 (МАН).
СИНТЕЗ 8. Метил 2-І4-(4-ФенілФеніл)1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-ілсульфФоніл|ацетат. Розчин метил хлорсульфонілацетату (0,35г, 2ммоль) у дихлорметані (2мл) краплями додали при перемішуванні до розчину титульної сполуки з синтезу 2 (470мг, 2ммоль) та 1,8-діазадицикло 1І5,4,91ундец-7-ену (0,Змл, 2ммоль) у дихлорметані (дмл) при приблизно 0"С, охолоджувальну баню видаляли та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 4 години, далі розбавляли дихлорметаном. Утворену суміш промивали 0,1М гідрохлоридною кислотою, сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском.
Залишок очищали флеш-хроматографіею, використовуючи дихлорметан як елюент, а потім кристалізацією з діззопропілового етеру, одержавши титульну сполуку (250мг) як безбарвну тверду речовину, т.пл, 182- 183"С. знайдено: С.64,32, Н.5,59, М.3,77, розраховано для СгоНгіМО45: С.64,66, Н.5,70, М,3,7795. (СОС): 2,66 (т.2Н), 3,62 (Ц2Н), 3,78 (5,3Н), 3,99 (5,2Н), 4,08 (т,2Н), 6,08 (ргв5. 1Н). 7,32 (т, Н), 7,38-7,44 (т,4Н), 7,53-7,60 (т,4Н). І АМ5 (АРСІ): 372 (МАН).
СИНТЕЗ 9. Метил 2-І4-(З-метил-4-фенілфеніл)-1.2,3.6-тетрагідропіридин-1-ілсульфоніліІацетат.
Отримали як безбарвну тверду речовину (3095), т.пл. 104-1057С, з титульної сполуки з синтезу 7 та метил хлорсульфонілацетату, використовуючи спосіб з синтезу 8, знайдено: С.65,18, Н.б6,03, М,3,59, розраховано для Сг2гіНгзМО45: 65,43, Н.б,01, М,3,6390. б(СОСіІв): 2,28 (5,3Н), 2,68 (т,2Н). 3,64 (Б2Н), 3,81 (з,3Н), 4,02 (5,2Н), 4,10 (т,2Н), 6,08 (рг5,1Н), 7,20-7,47 (т,8Н). І АМ5 (терморозпи-лення): 386 (МАН).
СИНТЕЗ 10. Метил 2-І4-(4-ФенілФенілпіперидин)-1-ілсульФфонілІіацетат. Отримали як безбарвну тверду речовину (2790), т.пл. 169-1707С, з титульної сполуки з синтезу 5 та метил хлорсульфонілацетату, використовуючи спосіб з синтезу 8, знайдено: С.63,99, Н.б,18, М,3,69, розраховано для СгоНгзМО45:0.64,32,
Н. 6,21, М.3,75, б(СОСіІзв): 1,83 (т(2Н). 1,95 (т,2Н). 2,68 (т,1Н), 3,00 (02Н). 3,80 (5,3Н). 3,95 (5,2Н). 3,97 (т,2Н), 7,20-7,35 (т,ЗН), 7,40 (Б2Н), 7,50-7,60 (т,4Н).
СИНТЕЗ 11. Метил 2-(4-феніл-1.2.3.6-тетрагідропіридин-1-ілсульфоніл)ацетат. Отримали як безбарвну тверду речовину (20965), т.пл. 93-94", з 4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридину та метил хлорсульфонілацетату, використовуючи спосіб з синтезу 8, знайдено: С.56,86, Н.5,79, М.4,76, розраховано для Сч4«Ні7МО»45:
С.56,93, Н.5,80, М.4,7495. 6(СОСІзв): 2,62 (т,2Н), 3,60 (Б2Н), 3,78 (5,9Н), 3,99 (5,2Н), 4,05 (т,2Н), 6,00 (ргв,1
НУ, 7,22-7,35 (м,5Н).
СИНТЕЗ 12. Метил 2-(4-фенілпіперидин-1-ілсульфоніл)яацетат. Отримали як безбарвну тверду речовину (3595), т.пл. 98-1007С, з 4-фенілпіперидин та метил хлорсульфонілацетат, використовуючи спосіб з синтезу 8, знайдено: С,56,43, Н.б,41, М,4,64, розраховано для Счі«НіоМО45: С.56,55, НД44, М.4,7195. 9(СОСІз3): 1,80 (т,2Н), 1,90 (т,2Н), 2,60 (т,1Н), 2,97 (т,2Н), 3,80 (в5,3Н), 3,92 (5,2Н). 3,93 (т,2Н), 7,15-7,33 (т,5Н).
СИНТЕЗ 13. Метил 2-(4-бензилпіперидин-1-ілсульфФоніл)ацетат. Отримали як аморфну речовину (24905) з 4-бензилпіперидину та метил хлорсульфонілацетату, використовуючи спосіб з синтезу 8, але з елюювальним градієнтом дихлорметан:метанол (100: 0 -» 95 : 5) при очистці хроматографією. б(СОСІ3): 1,30 (т,2Н). 1,62 (т,1Н), 1,70 (т,2Н), 2,54 (д0,2Н), 2,78 (Ц2Н). 3,73 (5,9Н), 3,76 (т,2Н), 3,88 (5,2Н), 7,08 (9,2Н), 7,17 (61 Н). 7,24 (т,2Н). ГГ АМ5(АРСІ): 312(М-АН) У.
СИНТЕЗ 14 Метил 2(Н.5)-(4-(4-ФенілФеніл)-1,2.3.6-тетрагідропіридин-1-ілсульФоніл|пент-4-еноат. 6090 гідрид натрію в дисперсії мінерального масла (21мг, 0,53ммоль) додали при перемішуванні до розчину титульної сполуки з синтезу 8 (180мг, 0,48ммоль) у суміш безводного тетра-гідрофурану (Імл) та безводного диметилформаміду (мл), під азотом, при кімнатній температурі. Через 30 хвилин, додали алілбромід (0,05мл, 0,53ммоль) та перемішування продовжували ще 2 години, далі утворену суміш розподіляли між етилацетатом та водним фосфатним буфером (рН 7). Органічну фазу відділяли, промивали водою, сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском, далі залишок перетирали з діізопропіловим етером, одержавши титульну сполуку (170мг) як безбарвну тверду речовину. 9(СОСІв): 2,60-2,85 (т,4Н), 3,55-3,77 (т,2Н), 3,79 (5,3Н), 4,03 (94,1), 4,12 (т.2Н). 5,10-5,22 (т,2Н), 5,74 (т,1Н), 6,08 (г, 1Н), 7,36 (т,1Н), 7,43 (т,4Н), 7,60 (т,4Н). І АМ5 (АРСІ): 411 (М.Н).
СИНТЕЗ 15. 2(8.5)-І(4-(4-Фенілфеніл)-1.2.3.6-тетрагідропіридин-1-ілсульфоніл|пент-4-енова кислота 1М.
Водний розчин гідроксиду натрію (1,2мл, 1,2ммоль) додали при перемішуванні до розчину титульної сполуки з синтезу 14 (160мг, 0,39ммоль) у суміш тетрагідрофурану (5мл) та метанолу (10мл). Утворений розчин гріли при 50"7С З години, далі випарювали під зниженим тиском та залишок розчиняли у воді. Цей водний розчин підкислювали концентрованою гідрохлоридною кислотою та утворену емульсію екстрагували етилацетатом. Поєднані екстракти сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском, далі залишок очищали флеш-хроматографією, використовуючи елюювальний градієнт етилацетат: метанол :льодяна оцтова кислота(100:0:0-»97:3:0 -»96: 3: 1), а потім розтиранням з гексаном, одержавши титульну сполуку (90мг) як безбарвну аморфну тверду речовину. б(СОСІв): 2,60-2,87 (т,4Н), 3,60-3,72 (т,2Н). 4,05 (04,1), 4,12 (5,2Н), 5,10-5,23 (т,2Н). 5,79 (т,1Н). 6,06 (рг5.1Н), 7,30-7,43 (м,5Н). 7,50- 7,60 (т,4Н). | АМ5(терморозпилення): 415 (М-АМНа)".
СИНТЕЗ 16. Метил 2(Н.5)-І(4-(З-метил-4-фФенілфФеніл)-1.2.3,6-тетрагідропіридин-1-ілсульфоніл|пент-4- еноат. Отримали як тверду речовину (6795) з титульної сполуки з синтезу 9 та алілброміду, використовуючи спосіб з синтезу 14, але з очисткою флеш-хроматографією, застосовуючи елюювальний градієнт гексан'етилацетат (100: 0 -» - 80 : 2). 6(СОСІзв): 2,30 (в5,3Н), 2,68 (т.2Н), 2,85 (т.2Н), 3,56 (тн), 3,70 (т,1Н), 3,80 (5,3Н), 4,03 (44,1), 4,10 (т,2Н), 5,10-5,22 (т,2Н). 5,73 (т, 1 Н), 6,06 (бів, 1 Н), 7,20-7,45 (т,8Н).
Ї АМ5 (терморозпилення): 426 (М.--Н)».
СИНТЕЗ 17. 2(8.5)-І(4-(3-Метил-4-ФенілФеніл)-1,2,3.6-тетрагідропіридин-1-ілсульфоніл|пент-4-енова кислота. Отримали як аморфну речовину (4695) з титульної сполуки з синтезу 16, використовуючи спосіб з синтезу 15, б(СОСІз»): 2,30 (5,ЗН), 2,66 (т,2Н). 2,87 (т,2Н). 3,60 (т,1Н). 3,70 (т,1Н), 4,03 (99,1), 4,12 (т.2Н), 5,13-5,25 (т,2Н). 5,78 (т,1Н). 6,04 (рг5,1Н), 7,20-7,43 (м,8Н). І АМ5 (терморозпилення): 368 (МАН-СО»2)".
СИНТЕЗ 18. Метил 5-Феніл-2(8.5)-(4-(4-Фенілфеніл)-1.2.3.6-тетрагідропіридин-1-ілсульфоніл|пентаноат.
Отримали як безбарвну тверду речовину (65905), т.пл. 146-148"С, з титульної сполуки з синтезу 8 та 1-бром-
З-фенілпропану, використовуючи спосіб з синтезу 14, б(СОСІзв): 1,70 (т,2Н), 2,15 (т,2Н). 2,64 (т,4Н), 3,52 (т, Н), 3,63 (т,1Н), 3,79 (5,ЗН). 3,98 (а4,1Н), 4,06 (т,2Н), 6,05 (т,1Н). 7,10-7,50 (т.10ОН), 7,60 (т,4Н). І АМ5 (терморозпилення): 490 (М--Н)".
СИНТЕЗ 19. 2-Метил-2-(4-(4-Фенілфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-ілсульфоніл|пропанова. кислота 6095 Дисперсію гідриду натрію в мінеральному маслі (48мг. 1,2ммоль) додали при перемішуванні до розчину титульної сполуки з синтезу 8 (150мг, 0,4ммоль) у суміші безводного тетрагідрофурану (Змл) та безводного диметилформаміду (мл), під азотом, при кімнатній температурі. Через 30 хвилин додавали метил п-толуолсульфонат (220мг, 1,2ммоль) та перемішування продовжували ще 20 годин, далі утворену суміш розподіляли між етилацетатом та водою. Водну фазу підкислювали 2М гідрохлоридною кислотою та екстрагували дихлорметаном (3 х 50мл). Поєднані екстракти сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском, далі залишок очищали флеш-хроматографією. використовуючи дихлорметан : метанол : льодяну оцтову кислоту (89: 10 : 1) як елюент., одержавши титульну сполуку (б0мг) як блідожовту аморфну тверду речовину. б(СОСІзв): 1,70 (5,6Н). 2,63 (т,2Н). 3,67 (т.2Н). 4,17 (т,2Н). 6,08 (рг5.1Н). 7,25-7,70 (т,9Н).
СИНТЕЗ 20. Метил 1-І4-(3-метил-4-Фенілфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-Ілсульфоніл|циклопентан карбоксилат 6095. Дисперсію гідриду натрію в мінеральному маслі (43мг. 1,07ммоль) додали при перемішуванні до розчину титульної сполуки з синтезу 9 (З380мг. 0,99ммоль) у безводному диметилформаміді (5мл), під азотом, при кімнатній температурі. Через 30 хвилин додавали 1,4-дійодбутан (0,14мл. 1,06ммоль) та перемішування продовжували 18 годин, додавали далі ще 6095 дисперсії гідриду натрію (43мг. 1,07ммоль) та перемішування продовжували ще 4 годин. Утворену суміш розподіляли між етилацетатом та водою, далі органічну фазу відділяли, промивали водою, сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском. Залишок очищали флеш-хроматографією, використовуючи гексан: етил ацетат (9 : 1) як елюент, одержавши титульну сполуку (340мг) як аморфну речовину. б(СОСІз): 1,64 (т.е), 1,88 (т,2Н), 2,28 (85,9Н), 2,37 (т.2Н), 2,52 (т,2Н). 2,63 (т,2Н), 3,60 (02Н), 3,80 (5,3Н), 4,10 (т.2Н), 6,03 (ргв.1Н), 7,20-7,43 (т,8Н). І ВМ5 (терморозпилення): 440 (М.--Н)».
СИНТЕЗ 21. 1-І-4-(3-Метил-4-Фенілфеніл)-1,2.3,6-тетрагідропіридин-1- ілсульфоніл|циклопентанкарбонова кислота. Отримали як тверду речовину (5490) з титульної сполуки з синтезу 20, використовуючи спосіб з синтезу 15, але з елюювальним градієнтом гексану : етилацетату (75: - 0: 100) при очистці хроматографією. б(СОСІз): 1,65 (т,2Н), 1,88 (т.2Н). 2,27 (85,3Н), 2,39 (т.2Н), 2,50 (т.2Н), 2,63 (т.2Н). 3,64 (Б2Н), 4,12 (т,2Н), 6,03 (рі5,1Н), 7,20-7,43 (т,8Н). І АМ5 (терморозпилення): 426 (МАН).
СИНТЕЗ 22. Метил 2-етил-2-(4-(4-Фенілфеніл)-1.2.3.6-тетрагідропіридин-1-іл-ілсульфоніл|бутаноат. Це провели як Синтез 19 та при тому ж молярному співвідношенні використовуючи титульну сполуку з синтезу 8 та етилиодид. Однак, в цьому випадку очевидна непотрібність гідролізу естеру, а тому потрібний продукт виділяли з органічної фази протягом обробки та очищали флеш-хроматографією, використовуючи дихлорметан як елюент, одержавши титульну сполуку (125мг) як білу аморфну тверду речовину, б(СОСз): 1,04 (Ь6Н), 2,08-2,26 (т,4Н), 2,66 (т,2Н). 3,60 (т.2Н), 3,80 (в5,3Н), 4,10 (т,2Н), 6,08 (рг5,1Н), 7,35 (т, 1 Н), 7,43 (т,4Н), 7,60 (т,4Н).
СИНТЕЗ 23. 2-етил-2-І4-(4-фенілфеніл)-1,2.3.6-тетрагідропіридин-1-ілсульфФонілІ|-бутанова кислота. 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,5мл, 1,5ммоль) додали при перемішуванні до розчину титульної сполуки з синтезу 22 (120мг. 0,28ммоль) у суміші тетрагідрофурану (5мл) та метанолу (2мл). Утворену суміш гріли під зворотним холодильником 70 годин, дали охолонути до кімнатної температури, підкислювали 2М гідрохлоридною кислотою та екстрагували дихлормета-ном (3 х 20мл). Поєднані екстракти сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском, одержавши титульну сполуку (95мг) як блідожовту аморфну тверду речовину. б(СОСІз): 1,10 (Б6Н), 2,10-2,28 (т,4Н). 2,64 (т.2Н), 3,65 (тТ,2Н), 4,15 (т.2Н). 6,08 (рі5,1Н), 7,35 (т,1Н), 7,43 (т,4Н), 7,58 (т,4Н).
СИНТЕЗ 24. Метил 2(Н,.5)-І4-(4-фенілфеніл-1,2.3,6-тетрагідропіридин-1-ілсульфонілігексаноат. Це провели по суті як Синтез 14, використовуючи титульну сполуку з синтезу 8 та н-бутилиодид, але застосовуючи 1,0 молярний еквівалент гідриду натрію, 1-метилпіролідин-2-он як розчинник та час реакції алкілування 70 годин, одержавши титульну сполуку (7895) як безбарвну тверду речовину, т.пл. 152-154. знайдено: С, 67,09, Н. 6,76, М, 3,22, розраховано для СгаНгоМОСа5: С.67,42, Н, 6,84, М, 3,2895. б(СОСІ»з): 0,90 (ЗН), 1,30 (т,4Н). 2,05 (т,1Н), 2,15 (т.1Н), 2,60-2,75 (т,2Н). 3,55 (т,1Н). 3,70 (т,1Н). 3,80 (5,3Н), 3,95 (да4,1Н), 4,10 (т,2Н). 6,08 (рів. 1Н), 7,935 (т,1Н), 7,43 (т,4Н), 7,58 (т,4Н). І АМ5 (терморозпилення): 428 (МАН)Х.
СИНТЕЗ 25. 2(8,5)-(4-(4-Фенілфеніл)-1,2.3,6-тетрагідропіридин-1-ілсульфоніл|-гексанова кислота. 1М
Водний розчин гідроксиду натрію (1,5мл, 1,5ммоль) додали при перемішуванні до розчину титульної сполуки з синтезу 24 (220мг, 0,51ммоль) у суміші 1,4-діоксану (Змл) та метанолу (1Омл). Утворену суміш гріли під зворотним холодильником 45 хвилин, розбавляли водою та підкислювали концентрованою гідрохлоридною кислотою, далі осад збирали та сушили під вакуумом, одержавши титульну сполуку (200мг) як безбарвну кристалічну речовину, т.пл. 180-1827С. знайдено: С, 65,64, Н, 6,42, М, 3,30, розраховано для
С2зН27МО45: С. 65,38, Н, 6,68, М, 3,329о. СІДМСОдв): 0,83 (ЗН), 1,27 (т,4Н), 1,81 (т,1Н), 1,93 (т,1Н), 2,58 (т,2Н), 3,50 (т,2Н), 4,00 (т,2Н). 4,05 (04,1), 6,22 (рів, 1Н), 7,33 (тн), 7,43 (т.2Н), 7,52 (т,2Н), 7,64 (т,4Н). 13,30 (рі5,1Н). І ВМ5 (терморозпилення): 387 (МАНСО»)".
СИНТЕЗ 26. Метил 4-метил-2(Н,5)-(4-(4-фФенілФеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-ілсульфоніл|пент-4- еноат. Отримали як тверду речовину (7995). т.пл. 149-151 "С після кристалізації з дізопропілового етеру, з титульної сполуки з синтезу 8 та 3-бром-2-метилпроп-1-ену, використовуючи спосіб з синтезу 14, 6(СОСІз): 1,77 (в,З3Н), 2,60-2,75 (т,ЗН), 2,80 (дан), 3,57 (т,1Н), 3,70 (т,1Н), 3,78 (5,3Н), 4,10 (т,2Н). 4,18 (049.1). 4,75 (5.1Н). 4,62 (5.1Н). 6,10 (рг5,1Н). 7,35 (т,1Н). 7,44 (т,4Н). 7,60 (т,4Н). І АМ5 (терморозпилення): 426 (МАН).
СИНТЕЗ 27. 4-Метил-2(Н,.5)-І4-(4-фенілфеніл)-1,2.3.6-тетрагідропіридин-1-ілсульфоніл|пент-4-енова кислота. Отримали як безбарвну тверду речовину (9495), т.пл. 153-1557С, з титульної сполуки з синтезу 26, використовуючи спосіб з синтезу 15, б(СОСІзв): 1,79 (5,3Н), 2,65 (т.2Н), 2,75 (да4,1Н), 2,90 (49,1). 3,60 (т,1Н), 3,70 (т.1Н), 4,13 (т,2Н), 4,20 (аа,1Н), 4,80 (5,1Н). 4,88 (5,1Н), 6,08 (5,1), 7,35 (тн), 7,44 (т,4Н), 7,60 (т,4Н). І АМ5 (терморозпилення): 368 (МАНСО»)".
СИНТЕЗ 28. Метил 2(8.5)-метил-2-І4-(З-метил-4-фенілфеніл)-1.2.3.6-тетрагідропіридин-1- ілсульФфонілІпент-4-еноат 6095. Дисперсію гідриду натрію в мінеральному маслі (7Омг, 1,75ммоль) додавали до розчину додали при перемішуванні до титульної сполуки з синтезу 9 (б0Омг, 1,56бммоль) у безводному диметилформаміді (5мл), під азотом, при кімнатній температурі. Через 20 хвилин додавали алілбромід (0,145мл, 1,72ммоль) та перемішування продовжували 2 години, далі додавали ще 6095 дисперсію гідриду натрію (7Омг, 1,75ммоль), а через 20 хвилин метилийодид (0,1їмл, 1,72ммоль). Реакційну суміш перемішували ще 20 годин, далі розподіляли між етилацетатом та водою. Органічну фазу відділяли, сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском, далі залишок очищали флеш- хроматографією, використовуючи гексан : етилацетат (92,5 : 7,5) як елюент, одержавши титульну сполуку (263мг) як безбарвну гумоподібну речовину. 6(СОСІ8):1,62 (5,3Н), 2,30 (5,3Н). 2,59 (т,1Н). 2,66 (т.2Н), 3,14 (т,1Н), 3,62 (т,2Н), 3,80 (8,3Н), 4,10 (т,2Н), 5,20 (т,2Н), 5,62 (т,1Н), 6,08 (рг5,1Н). 7,20-7,44 (т,8Н). І АМ5 (терморозпилення): 440 (МАН).
СИНТЕЗ 29 2(В8,5)-Метил-2-|І4-(З-метил-4-фенілФеніл)-1.2.3.6-тетрагідропіридин-1-ілсульфоніл|пент-4- енова кислота. Отримали як безбарвну гумоподібну речовину (9095) з титульної сполуки з синтезу 28, використовуючи спосіб з синтезу 15, але часом реакції 24 години. 6(СОСІв): 1,63 (5,3Н), 2,30 (в5,3Н), 2,62 (т,ЗН), 3,13 (т.1Н), 3,68 (т.2Н), 4,18 (т,2Н), 5,22 (т,2Н), 5,70 (т,1Н). 6,07 (рг5,1Н), 7,17-7,45 (т,8Н). І АМ5 (терморозпилення): 382 (М--Н-СО»2)7, 426 (МАН).
СИНТЕЗ 30. 1-бензгідрил-3-(4-Фенілфеноксі)дазетидин. Карбонат калію (2,39г. 17,4ммоль) додали при перемішуванні до суміші 1-бензгідрил-З-метансульфонілоксіазетидину (У.Огд.Спет., 1972, 37, 3953, 5г. 15,8ммоль), 4-фенілфенолу (2,95г. 17, 4ммоль) та безводного диметилформаміду (б5мл), далі утворену суміш гріли під зворотним холодильником 4 години, давали охолонути та розподіляли між етилацетатом та водою. Органічну фазу відділяли, промивали насиченим розсолом, сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском, далі залишок очищали флеш-хроматографією, використовуючи гексан : етилацетат (95 : 5) як елюент, одержавши титульну сполуку (1,32г) як безбарвну аморфну тверду речовину. 9(СОСІв): 3,17 (42). 3,75 (04,2). 4,43 (5,2Н). 4,83 (т,1Н). 6,81 (9,1). 7,16-7,55 (м,17Н). ГАМ5 (терморозпилення): 392 (МАН).
СИНТЕЗ 31. 3-(4-Фенілосренокси)азетидин. При перемішуванні суміш титульної сполуки з синтезу 30 (1,03г, 2,63ммоль), 1090 гідроксид паладію на активованому вугіллі (100мг), етанол (100мл), етилацетат (20мл) та льодяну оцтову кислоту (1Омл) гідрували при 345кПа при 507С 20 годин, далі фільтрували. Фільтр промивали етанолом та поєднані промивки та фільтрат випарювали під зниженим тиском, далі залишок підлужували 2М водним розчином гідроксиду натрію. Суміш екстрагували етилацетатом та поєднані екстракти сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском, одержавши титульну сполуку з вмістом 1 молярного еквіваленту дифенілметану" (456бмг) як безбарвну аморфну тверду речовину. 9(СОСІв): 1,75 (рі5,1Н). 3,83 (т,2Н). 3,94 (тн), 3,98 (в5,2НуУ. 6,82 (9,2). 7,20-7,55 (м,17Н)" ГАМ5 (терморозпилення): 226 (МАН).
СИНТЕЗ 32. Метил 2-І3-(4-фенілфенокси)азетидин-1-ілсульфоніл|іацетат. Отримали як безбарвну аморфну тверду речовину (2290) з титульної сполуки з синтезу 31 та метил хлорсульфонілаце-тату, використовуючи спосіб з синтезу 8, 6(СОСІіз): 3,81 (5,3Н). 4,07 (5,2Н). 4,23 (04,2 Н). 4,42 (д9,2Н), 4,98 (т,1Н). 6,80 (9,2). 7,34 (т,1Н). 7,42 (т,2Н). 7,54 (т,4Н). АМ5(АРСІ): 362 (МАН).
СИНТЕЗ 33. Трет-бутил 4-(4-бром-3З-метилфеніл)-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилат
А. 2,5М розчин н-бутиллітію у гексані (3,вмл. 9,4ммоль) додавали протягом приблизно 10 хвилин при перемішуванні до суміші 2,5-дибромтолуолу (2,35г. 94ммоль) у безводному ефірі (50мл), під азотом, при приблизно -75"С. Через 1 годину, додавали розчин трет-бутил 4-оксопіперидин-1-карбоксилату (1,7г. 8,5ммоль) у безводному тетрагідрофуран (5мл) з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру реакції нижче -60"С. Реакційну суміш перемішували при приблизно -75"7С 1 годину, давали нагрітися до приблизно 0"С та гасили водним розчином хлориду амонію. Органічну фазу відділяли, промивали водою, сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском. Залишок очищали флеш-хроматографією.
Використовуючи ефір : тексан (50 : 50) як елюент, одержавши два ізомерних продукти. Менш полярний ізомер (0,6г 2095) виділяли як безбарвну піну та ідентифікували як трет-бутил 4-(4-бром-2-метилфеніл)-4- гідроксипіперидин-1-карбоксилат. 5(СОСІз): 1,46 (5,9Н). 1,55 (5,1). 1,82-2,03 (т,4Н). 2,58 (в5,3Н). 3,23 (т.2Н). 4,01 (т,2Н). 7,20-7,33 (т,ЗН). І АМ5 (терморозпилення): 369/371 (М--Н)".
Полярніший ізомер, збирали як 4 : 1 суміш титульної сполуки : трет-бутил 14-оксопіперидин-1- карбоксилату (2,15г), частину якого кристалізували з діізопропілового етеру, одержавши чисту титульну сполуку (570мг) як безбарвну тверду речовину, т.пл. 102-1037"С. Знайдено: С.55,14, Н.б,58, М.3,76, розраховано для С17Нг2аВІМОз: С.55,14, Н.б,53, М.3,78905. 6(СОСІв):1,48 (5,9Н). 1,51 (5,1Н). 1,70 (9,2Н). 1,96 (т,2 НН). 2,40 (5,3Н). 3,22 (Б2Н). 4,02 (т.2Н). 7,15 (а4,1Н), 7,36 (9,1). 7,50 (01Н). І ВМ5 (терморозпилення): 369/371 (МАН).
В. 2,5М розчин н-бутиллітію у гексані (Звмл. 94ммоль) додавали протягом приблизно 10 хвилин при перемішуванні до суміші 2-бром-5-йодтолуолу (28г. 94ммоль) у безводному ефірі (500мл), під азотом, при приблизно -757"С. Через 15 хвилин додавали розчин трет-бутил 4-оксопіперидин-1-карбоксилату (17г. 85ммоль) у безводному тетрагідрофуран (5Омл) з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру реакції підтримували нижче -6070.
Реакційну суміш перемішували при приблизно -757С 1 годину, давали нагрітися до 0"С та гасили водним розчином хлориду амонію. Органічну фазу відділяли, промивали водою, сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском. Залишок розчиняли у пентані та утворений розчин охолоджували до
ОС, коли кристалізувалася титульна сполука, її збирали та сушили, одержавши безбарвну тверду речовину (20 1г. 6495), ідентичну отриманій у Синтезі ЗЗА.
СИНТЕЗ 34. Трет-бутил 4-(4-бромфеніл)-1-гідроксипіперидин-1-карбоксилат. Отримали як аморфну речовину (74905) з 1,4-дибромбензолу та трет-бутил 4-оксопіперидин-1-карбоксилату, використовуючи спосіб з синтезу 33, б(СОСІзв): 1,50 (5,9Н). 1,69 (т,2Н). 1,95 (т.2Н). 3,22 (2Н). 4,02 (т,2Н). 7,34 (0,2Н). 7,47 (д.2Н).
Ї АМ5 (терморозпилення): 357 (М--Н)».
СИНТЕЗ 35. 4-(4-бром-3-метилфеніл)-1,2,3.6-тетрагідропіридин. Трифлуороцтову кислоту (100мл)
додали при перемішуванні до розчину титульної сполуки з синтезу 33 (20г) у дихлорметані (100мл) при кімнатній температурі. Через 18 годин, реакційну суміш випарювали під зниженим тиском та залишок підлужували 2М водним розчином гідроксиду натрію до рН » 12. Утворену суміш екстрагували ефіром, далі поєднані екстракти промивали водою, сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском, одержавши титульну сполуку (13,6г) як легкоплавку тверду речовину. б(СОСІзв): 1,60 (Бг5,1Н). 2,40 (м,5Н). 310 (62). 3,52 (т.2Н). 6,10 (ргв,1Н). 7,05 (94,1). 7,22 (ан), 7,46 (ДН), ГАМ5 (терморозпилення): 251/253 (МАН).
СИНТЕЗ 36. 4-(4-бромфеніл)-1,2.3.6-тетрагідропіридин. Отримали як тверду речовину (8795), т.пл. 76- 78"С, з титульної сполуки з синтезу 34 та трифлуороцтової кислоти, використовуючи спосіб з синтезу 35, 9(СОСІз): 2,43 (т,2Н), 3,12 (Б2Н), 3,53 (т,2Н), 6,13 (5,1Н), 7,25 (9,2Н), 7,44 (0,2Н). І АМ5 (терморозпилення): 239 (МАН)
СИНТЕЗ 37. Метил 2-|І4-(4-бром-3-метилфеніл)-1,2.3,6-тетрагідропіридин-1-ілсульфФоніліацетат. М,О- біс(триметилсиліл)лацетамід (0,9мл. 4,0ммоль) додали при перемішуванні до розчину титульної сполуки з синтезу 35 (2г, 7,9ммоль) у безводному тетрагідрофурані (40мл), під азотом, при кімнатній температурі.
Розчин метил хлорсульфонілацетату (1,64г, 9, 5ммоль) у безводному тетрагідрофурані (15мл) далі додавали та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 18 годин. Утворену суміш випарювали під зниженим тиском, залишок розподіляли між етилацетатом та водним розчином гідрокарбонату натрію, далі органічну фазу відділяли, промивали водою, сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском. Залишок очищали флеш-хроматографією, використовуючи дихлорметан як елюент, а потім кристалізацією з дізопропілового етеру, одержавши титульну сполуку (1,65г, 55965) як безбарвну тверду речовину, т.пл. 110-1127С. знайдено: С.46,32, Н.4,62, М.3,55, розраховано для: С.46,40,
Н.4,67, М,3,61965. б(СОСІз): 2,40 (5,3Н). 2,60 (т.2Н), 3,60 (Б2Н). 3,80 (5,3Н), 4,01 (5,2Н), 4,07 (т,2Н), 6,02 (бг5.1Н), 7,02 (аа9,1Н). 7,21 (а,1Н), 7,50 (Д,1Н). І АМ5 (терморозпилення): 404/406 (М-АМНа)».
СИНТЕЗ 38. Метил 2-І4-(4-бромфеніл)-1,2.3.6-тетрагідропіридин-1-ілсульфоніл|іацетат. Отримали як безбарвну тверду речовину (3295), т.пл. 100-1027"С. з титульної сполуки з синтезу 36 та метил хлорсульфонілацетату, використовуючи спосіб з синтезу 37, знайдено: С.44,95, Н.4,26, М,3,65, розраховано для Сі5Ні6ВІИМО45: С.44,93, Н.4,31, М,3,7495. 5(0М50(,6): 2,47 (т.2Н), 3,46 (Б2Н), 3,70 (8,3Н), 3,94 (т.2Н), 4,37 (5,2Н), 6,03 (5,1Н), 7,40 (9,2Н), 7,55 (д,2Н). І ВМ5 (терморозпилення): 393 (МАМНа)".
СИНТЕЗ 39. Метил 4-(4-(4-бром-3-метилфеніл-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-ілсульфонілі|- тетрагідропіран-4-карбоксилат. Біс-2-йодетиловий етер (3,9г, 12ммоль) додали при перемішуванні до суміші титульної сполуки з синтезу 37 (3,6г, 9,Зммоль), безводного карбонату калію (3,8г, 27,8ммоль) та безводного диметилсульфоксиду (5О0мл), під азотом, при кімнатній температурі. Через 18 годин, реакційну суміш розподіляли між етером та водою, далі органічну фазу промивали водою, сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском. Залишок очищали флеш-хроматографією. використовуючи дихлорметан : метанол (99 : 1) як елюент, а потім кристалізацією з діізопропілового етеру, одержавши титульну сполуку (3,43г, 8095) як безбарвну тверду речовину, т.пл. 128-130"С. знайдено: С.49,92, Н.5,40,
М.2,90, розраховано для С1і9НгаВІ МО»: С.49,78, Н.5,28, М.3,0695. б(СОСІз): 2,23 (т,2Н). 2,40 (в5,3Н), 2,42 (т,2Н), 2,58 (т.2Н). 3,30 (т.2Н), 3,58 (т,2Н), 3,87 (5,3Н). 4,00-4,10 (т,4Н), 6,00 (рг5,1Н). 7,02 (09,1). 7,21 (д,1н),7,49(й,1Н). І АМ5 (терморозпилення): 477 (М-АМНа)".
СИНТЕЗ 40. Метил 2-І4-(4-бром-3З-метилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-ілсульфоніл|-2- метилпропаноат. Йодметан (2мл. 32,їммоль) додали при перемішуванні до суміші титульної сполуки з синтезу 37 (5г. 12,9ммоль), безводного карбонату калію (5,4г, 39ммоль) та безводного диметилсульфоксиду (50Омл), під азотом, при кімнатній температурі. Через 24 години реакційну суміш розподіляли між етером та водою, далі органічну фазу промивали водою, сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском. Залишок очищали флеш-хроматографією, використовуючи елюювальний градієнт ефір : пентан (40 : 60 -» 100 : 0), а потім кристалізацією з дізопропілового етеру, одержавши титульну сполуку (4,7г. 8790) як безбарвну тверду речовину, т.пл. 100-101 "С, знайдено: С.49,00, Н.5,33,
М.3,28, розраховано для Сі17Н22ВІМО45: С.49,04, Н.5,33, М.3,3695. 6(СОСІзв): 1,67 (5,6Н), 2,40 (5,3Н). 2,58 (т,2Н). 3,60 (Ц2Н), 3,80 (5,3Н). 4,08 (т,2Н). 6,00 (рг5,1Н). 7,03 (44,1). 7,21 (9,1). 7,49 (ДН).
СИНТЕЗ 41. Метил 2-14--4-(3-етоксиФеніл)-3-метилфеніл/|-1,2.3,6-тетрагідропіридин- 1- ілсульфоніліацетат. До розчину титульної сполуки з синтезу 37 (776бмг, 2ммоль) у дегазованому 1,2- диметоксіетані (20мл) додавали 3-етоксифенілборонову кислоту (430мг. 2,6бммоль), флуорид цезію (790мг. 5,2ммоль). трі-о-толілфосфін (6б1мг. 0,2ммоль) та трис(ідибензиліденацетон)дипаладій(0) (91мг. 0,1ммоль), далі реакційну суміш гріли під зворотним холодильником приблизно З години під азотом. Утворену суміш охолодили до кімнатної температури, далі розбавляли дихлорметаном та промивали водою. Органічну фазу сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском. Далі залишок очищали флеш- хроматографією. використовуючи дихлорметан як елюент, а потім кристалізацією з діізопропілового етеру, одержавши титульну сполуку (665мг, 78905) як безбарвну тверду речовину, т.пл. 79-81 "С. знайдено: С.64,40,
Н.6б,37, М.3,17, розраховано для СгзН27МО»5о: С.64.31. Н.6.34. М.3.2195 б(СОСІз»): 1,43 (ЗН). 2,91 (5,3Н). 2,70 (т,2Н). 3,63 (Б2Н). 3,82 (5,9Н). 4,03 (5,2Н). 4,10 (т,4Н). 6,08 (рі5,1Н). 6,84-6,93 (т,ЗН). 7,20-7,37 (т,4Н).
Ї АМ5 (терморозпилення): 447 (МАМНа)".
СИНТЕЗ 42. 4-бром-2-метоксидиФеніл. н-Амілнітрит (8,їмл. бОммоль) повільно додавали при перемішуванні до суміші 4-бром-2-метоксіаніліну (9.Мейд.Спет.. 1989, 32, 1936, 8,1г, ббммоль) та бензолу (175мл), під азотом, при приблизно 507С. Після повного додавання реакційну суміш гріли під зворотним холодильником приблизно З годин, далі дали охолонути до кімнатної температури та випарювали під зниженим тиском. Залишок азеотропували з тетрагідрофураном, далі етилацетатом, та очищали флеш-
хроматографією, використовуючи елюювальний градієнт гексану : етилацетату (100: 0 -з 95 : 5), одержавши титульну сполуку (1,66г) як безбарвну тверду речовину, т.пл. 50-5270. (СОСІ»з): 3,77 (8,3Н). 7,08 (5,1), 7,14 (5,2Н). 7,30 (т,1Н). 7,36-7,41 (т,2Н). 7,41-7,49 (т.2Н).
СИНТЕЗ 43. Трет-бутил 4-гідрокси-4-(3-метокси-4-фенілфеніл)піперидин-1-карбоксилат. 2.5М розчин н- бутиллітію у гексані (4,4мл. 11ммоль) додавали протягом приблизно 10 хвилин при перемішуванні до суміші титульної сполуки з синтезу 42 (2,6г. 10ммоль) у безводному тетрагідро-фурані (ЗОмл), під азотом, при приблизно -757"С. Через 1 годину, розчин трет-бутил 4-оксопіперидин-1-карбоксилату (2,2г. 11ммоль) у безводному тетрагідрофурані (10мл) додавали з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру реакції нижче -60"С. Реакційну суміш перемішували при приблизно -757С 1 годину, далі повільно нагріли до кімнатної температури та гасили водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу відділяли, промивали водою, сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском. Очисткою залишку флеш- хроматографіею, використовуючи гексан : етилацетат (3 : 1) як елюент., одержали титульну сполуку (3,4г) як безбарвну напівтверду речовину. б(СОСІз): 1,50 (5,9Н). 1,78 (т,2Н), 2,04 (т,2Н). 3,27 (т,2Н). 3,83 (5,ЗН). 4,08 (т,2Н). 7,09 (0,18). 7,16 (5,1Н). 7,27-7,37 (т,2Н). 7,40 (т,2Н), 7,52 (а, 2Н).
СИНТЕЗ 44. 4-(3-метокси-4-ФенілФеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин. Трифлуороцтову кислоту (20мл) додали при перемішуванні до розчину титульної сполуки з синтезу 43 (3,4г. 11, 9ммоль) у дихлорметані (20мл) при кімнатній температурі. Через 72 годин, реакційну суміш випарювали під зниженим тиском та залишок підлужували 2М водним розчином гідроксиду натрію. Утворену суміш екстрагували дихлорметаном, далі поєднані екстракти промивали водою, сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском, одержавши титульну сполуку (2 : 79г) як блідо-жовте густе масло. 6(СОСІзв): 1,73 (5,1). 2,51 (т.2Н). 3,14 (ф2Н). 3,57 (т,2Н). 3,83 (5,3Н). 6,19 (в5,1Н). 7,01 (5,1Н). 7,05 (д,2Н). 7,27-7,37 (т,2Н). 7,40 (62). 7,52 (8. 2Н). І ВМ5 (терморозпилення): 266 (МАН):
СИНТЕЗ 45. Метил 2-|І4-(З-метокси-4-Фенілсьеніл)-1,2.3.6-тетрагідропіридин-|-ілсульфоніліацетат. М,О- біс(триметилсиліл)ацетамід (1,О0мл, 4,4ммоль) додавали при перемішуванні краплями до розчину титульної сполуки з синтезу 44 (1,95г, 7,3ммоль) у безводному тетра-гідрофурані (40мл) при кімнатній температурі.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 71 годину, далі додавали розчин метил хлорсульфонілацетату (1,5г, 8,Зммоль) у тетрагі-дрофурані (ІОмл). Утворену суміш перемішували при кімнатній температурі приблизно 1,5 годин та далі додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (5Омл). Суміш екстрагували дихлорметаном (3 х 100мл), далі поєднані екстракти сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском. Залишок очищали флеш-хроматографією, використовуючи дихлорметан як елюент, одержавши титульну сполуку (1,0г) як блідо-жовту тверду речовину, т.пл. 92-9576.
Знайдено: С.62,24, Н.5,70, М.3,42, Сг/НгзМО»5о: С.62,82, Н.5,77, М,3,4995. 6(СОСІв): 2,73 (т.2Н). 3,67 (Ц2Н). 3,84 (5,3Н). 3,86 (5,3Н). 4,06 (5,2Н). 4,08 (т,2Н). 6,12 (5,1Н). 6,98 (5,1). 7,04 (д0,2Н). 7,27-7,37 (т.2Н). 7,44 (62). 7,56 (д0,2Н). І ВМ5 (терморозпилення): 402 (М)".
СИНТЕЗ 46. Трет-бутил 4-(3-Флуор-4-фенілфеніл)-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилат. Отримали як безбарвне масло (6795) з 4-бром-3З-флуордифенілу та трет-бутил 4-оксопіперидин-1-карбоксилату, використовуючи спосіб з синтезу 43, б(СОСІз): 1,50 (5,9Н). 1,78 (т.2Н). 2,03 (т,2Н). 3,26 (Б2Н). 4,05 (т.2Н). 7,27-1,51 (м,6Н). 7,57 (9. 2Н).
СИНТЕЗ 47. 4-(3-флуор-4-фенілФеніл)-1,2.3.6-тетрагідропіридин. Отримали як безбарвну тверду речовину (9090). т.пл. 79-82"С. з титульної сполуки з синтезу 46 та трифлуороцтової кислоти, використовуючи спосіб з синтезу 44, 6(СОСІз): 1,85 (5,1Н). 2,49 (т.2Н). 3,13 (2). 3,58 (т,2Н). 6,24 (рів, 1Н), 7.,12-7,27 (т.2Н). 7,35-7,52 (т,4Н). 7,59 (д,2Н). І ВМ5 (терморозпилення): 253 (М)"
СИНТЕЗ 48. Метил 2-І4-(3-Флуор-4-фенілФеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-ілсульФфоніл|ацетат.
Отримали як безбарвну тверду речовину (3895), з титульної сполуки з синтезу 47 та метил хлорсульфонілацетату, використовуючи спосіб з синтезу 45, 6(ІДМСОдвв): 2,60 (т,2Н), 3,47 ((2Н), 3,68 (5,3Н). 3,96 (5,2Н), 4,37 (5,2Н). 6,33 (рі5.1Н), 7,34-7,57 (т,8Н). І АМ5 (терморозпилення): 407 (МАМНа)».
СИНТЕЗ 49. Метил 2-І4-(3-метокси-4-ФенілфФфеніл)-1.2,3.6-тетрагідропіридин-1-ілсульфонілі|-2- метилпропаноат. Йодметан (0,2мл, З,4ммоль) додали при перемішуванні до суміші титульної сполуки з синтезу 45 (0,54г, 1,4ммоль), безводного карбонату калію (0,56бг, 4, ммоль) та безводного диметилсульфоксиду (5мл), далі реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі приблизно 16 годин. Утворену суміш розподіляли між етилацетатом та водою, далі органічну фазу промивали водою, сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском, одержавши титульну сполуку (540мг) як блідо-жовте масло. 5(СОСІз): 1,69 (5,6Н), 2,67 (т. Н), 3,64 (Б2Н), 3,82 (85,3Н), 3,84 (5,3Н), 4,14 (т,2Н). 6,09 (5,1Н), 6,98 (5,1Н), 7,03 (4,2). 7,27-7,37 (т,2Н), 7,42 (Ц2Н), 7,54 (д2Н). І АМ5 (терморозпилення): 430 (МАН)Х.
СИНТЕЗ 50. 2-І4-(3-метокси-4-ФенілФеніл)-1,2,3.6-тетрагідропіридин-1-ілсульФоніл|-2-метилпропанова кислота. 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,2мл. 1,2ммоль) додали при перемішуванні до розчину титульної сполуки з синтезу 49 (250мг. 0,58ммоль) у метанолі (мл). Утворений розчин гріли при 507" приблизно 2 години, далі дали охолонути до кімнатної температури та вилили в етилацетат. Цю суміш промивали 2М гідрохлоридною кислотою, далі органічну фазу сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском, одержавши титульну сполуку (210мг) як блідо-жовту напівтверду речовину. 6(СОСІз): 1,69 (5,6Н). 2,67 (т.2Н). 3,64 (Б2Н). 3,83 (5,3Н). 4,17 (т,2Н). 6,08 (5,1Н). 6,97 (5,1). 7,03 (9,2). 7,27-7,36 (т,2Н). 7,40 (62). 7,53 (д,2Н). І ВМ5 (терморозпилення): 433 (МАМНа)".
СИНТЕЗ 51. 4-бром-2-метоксифенілдіазонійтетрафлуорборат. Розчин 4-бром-2-метоксіаніліну (9.
Меа.Спет.. 1989, 32, 1936, 17,9г. 88,6бммоль) у безводному ефірі (З350мл) додавали протягом приблизно 1 години до трифлуориду етерату бору (27мл. 212ммоль) при -157С. Утворений розчин перемішували при -
157Сб приблизно 5 хвилин та далі повільно додавали розчин трет-бутилнітриту (11,4мл. 106бммоль) у безводному ефірі (100мл), підтримуючи температуру приблизно -15"С. Реакційну суміш перемішували при - 1570 ще 15 хвилин та далі при 4"С приблизно 4 години. Пентан додавали та утворений осад збирали, промивали пентаном та сушили під зниженим тиском, одержавши титульну сполуку (20,1г) як пурпурову речовину. б(СОзСМ): 4,20 (в5,З3Н). 7,58 (а,1Н). 7,80 (5,1Н). 8,16 (0,1). І ВМ5 (терморозпилення): 301 (М)".
СИНТЕЗ 52. 4-(3З-етоксифФфеніл)-3-метоксибромбензол. Безводний 1,4-діоксан (8Омл) додавали до суміші титульної сполуки з синтезу 51 (8,0г, 26,6ммоль), З-етоксифенілборонової кислоти (5,3г. 31,9ммоль) та ацетату паладіюції) (0,35г, 1,3ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі приблизно 16 годин. Утворену суміш розбавляли водою (100мл) та ефіром (100мл), фільтрували та фільтрат екстрагували ефіром (2 х 100О0мл). Поєднані екстракти сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском. Очисткою залишку флеш-хроматографією, використовуючи пентан : етер (20 : 1) як елюент, одержали титульну сполуку (6,9г) як безбарвне масло. б(СОСІз): 1,45 (1.ЗН), 3,83 (5,3Н), 4,10 (дД,2Н), 6,89 (а,1Н), 7,06 (4,2), 7,10-7,24 (т,ЗН), 7,27-7,38 (т,1Н). ГАМ5(АРСІ): 308 (М--Н)».
СИНТЕЗ 53. Трет-бутил и 4-І4-(З-етоксиФфеніл)-3-метоксифеніл1-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилат.
Отримали як безбарвне масло (6095), з титульної сполуки з синтезу 52 та трет-бутил 4-оксопіперидин-1- карбоксилату, використовуючи спосіб з синтезу 43, б(СОСізв): 1,44 (БЗН), 1,50 (5,9Н). 1,79 (т,2Н), 2,03 (т,2Н), 3,27 (Ц2Н). 3,83 (в5,ЗН), 4,06 (т,4Н). 6,86 (й,1Н), 7,08 (т,ЗН), 7,15 (5, 1Н),7,31(т,2Н).
СИНТЕЗ 54. 4-І(І4-(З-етоксифеніл)-З-метоксифенілі|-1.2.3.6-тетрагідропіридин. Отримали як блідо-жовте густе масло (9195), з титульної сполуки з синтезу 53 та трифлуороцтової кислоти, використовуючи спосіб з синтезу 44, (СОСІзв): 1,44 ((ЗН), 2,53 (т,2Н), 3,16 (Б2Н), 3,58 (5,2Н), 3,83 (5,3Н), 4,07 (д,2Н), 6,19 (рі5,1Н). 6,86 (9,1). 7,00 (5,1). 7,07 (т,ЗН), 7,91 (т,2Н). ГАМ5 (терморозпилен-ня):310(МАН) жк.
СИНТЕЗ 55. Метил 2-14-І4-(3-етоксиФеніл-З-метоксифеніл/|-1.2,3,6-тетрагідропіридин- 1- ілсульфоніліацетат. Отримали як жовту напівтверду речовину (2295), з титульної сполуки з синтезу 54 та метил хлорсульфонілацетату, використовуючи спосіб з синтезу 45, б(СОСІз8):1,43 (І,ЗН), 2,69 (т.2Н), 3,65 (2), 3,81 (5,3Н), 3,84 (5,3Н), 4,04 (в,2Н), 4,08 (т,4Н), 6,10 (рг5.1Н), 6,87 (Д1Н), 6,96 (5,1Н), 7,02 (01), 7,09 (т.2 НН), 7,91 (т,2Н). І АМ5 (терморозпилення): 446 (М.Н).
СИНТЕЗ 56. Метил 2-(4-І4-(З-етоксиФеніл)Ффеніл|-1,2.3.6-тетрагідропіридин-1-ілсульфоніл)іацетат. До розчину титульної сполуки з синтезу 38 (250мг. 0,/ммоль) у 1,2-диметоксіетані (дмл) додавали 3- етоксифенілборонову кислоту (163мг, 1,0ммоль), флуорид цезію (226мг. 1,5ммоль), трі-о-толілфосфін (21мг. 0,07ммоль) та трис(ідибензиліденацетон)дипаладій(О) (З1мг, 0,035ммоль), далі реакційну суміш гріли під зворотним холодильником приблизно 4 годин під азотом. Утвореній суміші дали охолонути до кімнатної температури, далі розбавляли етилацетатом та промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Органічну фазу сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском, далі залишок перетирали з гексаном-етером, одержавши титульну сполуку (222мг) як блідо-жовту тверду речовину, т.пл. 120-122"Сб. знайдено: С,64,25, Н.б,01, М,2,99, розраховано для Сг22Н25МО45:С.63,60, Н.б,06, М,3,3790. 9о(ДМсСоОав): 1,32 (ЗН), 2,62 (т.2Н), 3,50 (С2Н), 3,71 (5,3Н), 3,98 (д,2Н), 4,10 (д4,2Н), 4,37 (5,2Н), 6,27 (рі8.1Н), 6,91 (й,1Н). 7,18 (5,1), 7,22 (0,1Н),7,36 (1), 7,52 (д,2Н), 7,66 (д,2Н). ГГ АМ5 (терморозпилення): 433 (МАМНа)".
СИНТЕЗ 57. Тетрафлуорборат 4-бром-2-метилФенілдіазонію. Отримали як жовту тверду речовину (9395), з 4-бром-2-метиланіліну та трет-бутилнітриту, використовуючи спосіб з синтезу 51, 6(СОзСМ): 2,70 (5,ЗН), 7,93 (0,1). 8,04 (5,1Н), 8,50 (Й1Н).
СИНТЕЗ 58. 4-(3-метоксиФеніл)-3-метилбромбензол. Отримали як блідо-жовте масло (2595), з титульної сполуки з синтезу 57 та З-метоксифенілборонової кислоти, використовуючи спосіб з синтезу 52, 9(СОСІз): 2,15 (5,ЗН), 3,84 (5,3Н). 6,79-6,94 (т,ЗН), 7,09 (5,1), 7,33 (а,1Н), 7,37 (9,1), 7,43 (5,1Н).
СИНТЕЗ 59. Трет-бутил 4-гідрокси-4-І4-(З-метоксиФеніл)-3-метилФфенілі|піперидин-1-карбоксилат.
Отримали як безбарвне масло (6395), з титульної сполуки з синтезу 58 та трет-бутил 4-оксопіперидин-1- карбоксилату, використовуючи спосіб з синтезу 43, 5(СОСІзв): 1,50 (5,9Н), 1,79 (т,2Н), 2,04 (т.2Н), 2,19 (5,3Н). 3,27 (Б2Н), 3,83 (5,3Н), 4,06 (т,2Н), 6,85 (5,1Н), 6,90 (9,2Н), 7,26 (т, 1Н), 7,34 (Б2Н), 7,38 (5,1Н). І АМ5 (терморозпилення): 399 (М--Н)".
СИНТЕЗ 60. 4-І(4-(З-метоксиФеніл)-З3-метилфенілі|-112.3.6-тетрагідропіридин. Отримали як блідо-жовту напівтверду речовину (93595), з титульної сполуки з синтезу 59 та трифлуороцтової кислоти, використовуючи спосіб з синтезу 44, (СОСІз): 2,30 (85,3Н), 2,42 (85,2Н), 3,15 (Ц2Н), 3,57 (5,2Н), 3,83 (5,93Н), 6,18 (рг5,1Н), 6,90 (т,ЗН), 7,16-7,36 (т, 4Н). І АМ5 (терморозпилення): 280 (МАН)
СИНТЕЗ 61. Метил 2-14-І4-(3-метоксифеніл)-З-метилФеніл|-1,2,3.6-тетрагідропіридин- 1- ілсульфоніліацетат. Розчин метил хлорсульфонілацетату (0,65г, З,/ммоль) у дихлорметані (1Омл) додавали краплями при перемішуванні до розчину титульної сполуки з синтезу 60 (0,92г, З,Зммоль) та 1,8- діазадицикло (5,4,0)ундец-7-ену (0,76г, 4,9ммоль) у дихлорметані (20мл) при приблизно 0"сС, охолоджувальну баню видаляли та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 4 години, далі розбавляли дихлорметаном. Утворену суміш промивали 0,1М гідрохлори-дною кислотою, сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском, далі залишок очищали флеш-хроматографією, використовуючи дихлорметан як елюент, одержавши титульну сполуку (250мг) як безбарвну тверду речовину, т.пл. 83-857С. 5(СОСІв): 2,30 (5,3Н). 2,69 (т,2Н). 3,66 (2Н), 3,85 (5,3Н), 3,86 (5,ЗН), 4,03 (5,2Н), 4,11 (т,2Н). 6,09 (рг5,1Н). 6,83-6,97(т,ЗН), 7,17-7,35 (т, 4Н). І АМ5 (терморозпилення): 416 (М--Н)».
СИНТЕЗ 62. З-етилфенілборонова кислота. Розчин н-бутиллітію (1 1мл, 2,5М у гексані, 28дммоль) додали при перемішуванні до розчину З-етилбромбензолу (Спет, Ріпапт. ВиїІ.. 1968,96, 2456, 4,6бг. 25ммоль) у безводному тетрагідрофурані (5ЗОмл), підтримуючи температуру нижче -60"С. Суміш перемішували при приблизно -70"С 1 годину, далі додавали краплями триметилборат (4,4мл, Звммоль), знов підтримуючи температуру нижче -60"С. Реакційну суміш перемішували при -70"С 30 хвилин, далі дали повільно нагрітися до кімнатної температури, додавали 2М гідрохлоридну кислоту, суміш екстрагували дихлорметаном (З х 5Омл) та поєднані екстракти концентрували під зниженим тиском Залишок розчиняли в ефірі (5Омл), розчин екстрагували 2М водним розчином гідроксиду натрію (2 х ЗОмл) та водну фазу підкислювали 2М гідрохлоридною кислотою, далі екстрагували ефіром (3 х 50Омл). Поєднані екстракти сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском, одержавши титульну сполуку як білу тверду речовину (0,9г, 2495). 6І(ІДМСОвв): 1,17 (63). 2,57 (д,2Н). 7,22 (Б2Н). 7,57 (1). 7,61 (5,1). 7,93 (5,2Н).
СИНТЕЗ 63. Метил 2-/4-І4-(З-етилфФфеніл)-3-метилфФфенілі1 2,3,6-тетрагідропіридин-1-ілсульфоніліацетат.
Отримали як жовту тверду речовину (7595). т.пл. 58-607С з титульних сполук з синтезу 62 та синтезу 37, використовуючи спосіб з синтезу 41, б(СОСів): 1,27 (ЗН). 2,50 (5,3Н). 2,68 (т,4Н), 3,64 (2Н). 3,82 (5,3Н). 4,03 (5,2). 4,10 (5,2Н). 6,08 (рг5,1Н). 7,14-7,37 (м,7Н). І АМ5 (терморозпилення): 431 (МАМНа)".
СИНТЕЗ 64. Метил 4-(4--4--(3-метоксифеніл-З-метилфеніл/)|-1,2.3.6-тетрагідропіридин-1- ілсульФфонілутетрагідропіран-4-карбоксилат. Отримали як склоподібну речовину (2095), з титульної сполуки з синтезу 61 та біс-2-йодетилового етеру, використовуючи спосіб з синтезу 39, б(СОСізв): 2,20-2,34 (т,5Н), 2,А5 (т,2Н), 2,67 (т2Н), 3,33 (2Н), 3,62 (т,2Н), 3,83 (5,9Н), 3,89 (5,3Н), 4,01 (т.2Н), 4,10 (т,2Н), 6,05 (бг5.1Н), 6,91 (т,ЗН), 7,23-7,36 (т,4Н). І АВМ5(АРСІ): 486 (МАН).
СИНТЕЗ 65. 4-(4-І4-(З-метоксифеніл)-3-метилФфеніл|-1,2.3.6-тетрагідропіридин-1- ілсульфонілутетрагідропіран-4-карбонова кислота. Отримали як блідо-жовту тверду речовину (93905), т.пл. 180-1902С, з титульної сполуки з синтезу 64, використовуючи спосіб з синтезу 50, 6(СОСІз»): 2,20-2,33 (т,5Н). 2,43 (т.2Н), 2,65 (т,2Н), 3,43 (2Н), 3,67 (т.2Н), 3,82 (5,9Н), 4,04 (т,2Н), 4,14 (т,2Н), 6,04 (рг5,1Н). 6,88 (т,ЗН), 7,21-7,36 (т,4Н).
СИНТЕЗ 66. Метил 4-/4-І(І4-(3-метоксифеніл)-3-метилфеніл|Іпіперидин-1-ілсульфонілі-тетрагщропіран-4- карбоксилат. При перемішуванні суміш титульної сполуки з синтезу 64 (315мг, 0,65ммоль), форміату амонію (200мг, 3,2ммоль), 1095 паладію на вуглеці (5Омг) та метанолу (5мл) гріли під зворотним холодильником 1,5 години, далі давали охолонути та фільтрували. Фільтрат випарювали під зниженим тиском та залишок розподіляли між етером та водою. Органічну фазу сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском, далі залишок кристалізували з метанолу, одержавши титульну сполуку (215мг) як білу тверду речовину, т.пл. 137-13970. б(СОСіз): 1,75-1,94 (т,4Н), 2,19 (ДН). 2,22 (01), 2,27 (5,3Н), 2,43 (т,2Н), 2,66 (т,1Н), 3,07 (2). 3,32 (2Н). 3,83 (в5,3Н), 3,90 (в5,3Н), 3,96 (т.2Н), 4,00 (9,1). 4,02 (91), 6,87 (т,ЗН). 7,08 (т.2 НН), 7,19 (а,1Н), 7,32 (т,1Н). АМ5(АРСІ): 486 (М--Н)».
СИНТЕЗ 67. 4-(4-І4-(З3-метоксифеніл)-3-метилФфеніл|Іпіперидин-! -ілсульфФонілутетрагідропіран-4- карбонова кислота. Отримали як білу тверду речовину (84905), т.пл. 225-228"С, з титульної сполуки з синтезу 66, використовуючи спосіб з синтезу 50, але з сумішшю метанолу (5мл) та тетрагідрофурану (10мл) розчинником. Знайдено: С, 63,04, Н. 6,59, М, 2,91, розраховано для С25НзіМОв5: С. 63,40, Н, 6,60, М, 2,969. 9(ДМСОвв): 1,60 (т,2Н). 1,80 (т,2Н). 1,93 (ДБ2Н), 2,20 (в5,3Н), 2,24 (т.2Н). 2,68 (т,1Н), 3,05 (2), 3,20 (Б2Н), 3,75 (5,3Н). 3,77 (т.2Н), 3,88 (01). 3,92 (ан), 6,86 (т,ЗН), 7,11 (т,ЗН), 7,31 (т,1Н), 13,80 (Бі5.1Н).
І АМ5(АРСІ): 474 (М).
СИНТЕЗ 68. З-метокси-4-(З3-метоксиФеніл)бром бензол. Отримали як блідо-жовте масло (78905), з титульної сполуки з синтезу 51 та З-метоксифенілборонової кислоти, використовуючи спосіб з синтезу 52, знайдено: С. 57,77, Н. 4,51, розраховано для Сі4НізВгО»: С, 57,36, Н, 4,47, 6(СОСІз): 3,82 (5,3Н). 3,86 (85,3Н), 6,91 (91), 7,03-7,39 (м,6Н). І АМ5 (терморозпилення): 311 (М-АМНа)".
СИНТЕЗ 69. Трет-бутил 4-гідрокси-4-ІЗ-метокси-4-(З-метоксифеніл)Феніл|піперидин-1-карбоксилат.
Отримали як безбарвне масло (6795), з титульної сполуки з синтезу 68 та трет-бутил 4-оксопіперидин-1- карбоксилату, використовуючи спосіб з синтезу 43, 5(СОСІзв): 1,50 (5,9Н), 1,79 (т,2Н), 2,06 (т,2Н), 3,28 (62), 3,83 (5,6Н), 4,06 (т,2Н), 6,88 (0,1), 7,08 (т,ЗН). 7,14 (5, 1Н). 7,32 (т,2Н). І ВМ5 (терморозпилення): 436 (М--Ма)".
СИНТЕЗ 70. 4-|(З-метокси-4-(З3-метоксифеніл)Феніл|-1.2.3,6-тетрагідропіридин. При перемішуванні розчин титульної сполуки з синтезу 69 (6,7г, 16,2ммоль) та п-толуолсульфонової кислоти (6,17г, 32,5мМмМоль) у толуолі (7/Омл) гріли під зворотним холодильником в апараті Дина-Старка до повного видалення води (приблизно 4 години), далі давали охолонути та розбавляли етилацетатом (100мл). Утворену суміш промивали 2М водним розчином гідроксиду натрію (3 х 5Омл), далі органічну фазу сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском, одержавши титульну сполуку (3,3г) як жовте масло. (СОСІз): 1,80 (рі5.1Н), 2,50 (т,2Н), 3,14 (Ц2Н). 3,57 (т,2Н), 3,84 (5,6Н), 6,20 (рі5.1Н), 6,88 (9,1). 6,98-7,36 (т, 6Н).
Ї АМ5 (терморозпилення): 296 (М--Н)».
СИНТЕЗ 71. Метил 2-14--(3-метокси-4-(З-метоксифеніл)Ффеніл|-1.2.3.6-тетрагідропіридин-1- ілсульфоніліацетат. Отримали як жовту напівтверду речовину (4095), з титульної сполуки з синтезу 70 та метил хлорсульфонілацетату, використовуючи спосіб з синтезу 45, знайдено: С.58,87, Н, 5,65, М. 3,11, розраховано для СггНо5МОво: С, 58,78, Н, 6,05, М, 3,1295. 6(СОСІв): 2,71 (т,2Н), 3,64 (Б2Н), 3,81 (5,3Н), 3,84 (5,6Н), 4,02 (85,2Н). 4,11 (т,2Н), 6,10(Бі5,1Н), 6,88 (0,1), 6,97 (5,1), 7,02 (1), 7,12 (171,2Н), 7,32 (т.2Н).
Ї АМ5 (терморозпилення): 449 (М.--Н)».
СИНТЕЗ 72. Метил 2-(4-ІЗ-метокси-4-(3-метоксиФеніл)Феніл|-1.2,3,6-тетрагідропіридин-1-ілсульФфоніл/у- 2-метилпропаноат. Отримали як безбарвну напівтверду речовину (4095), з титульної сполуки з синтезу 71 та йодметану, використовуючи спосіб з синтезу 49, знайдено: С. 62,30, Н, 6,29, М. 3,00, розраховано для
Сг2аНго МОВ: С, 62,73, Н, 6,36, М, 3,0595. С(СОСІз): 1,68 (5,6Н), 2,67 (т,2Н), 3,64 (Б2Н), 3,82 (5,3Н), 3,84 (5,ЗН),
3,85 (5,3Н), 4,13 (т,2Н). 6,07 (рг5,1Н), 6,88 (0,1). 6,97 (5,1), 7,02 (а,1Н). 7,13 (т,2Н). 7,91 (т.2Н). І АМ5 (терморозпилення): 460 (МАН)
СИНТЕЗ 73. Метил 2-14--(3-метокси-4-(З-метоксифеніл)феніл|піперидин-1-ілсульФонілі-2- метилпропаноат. Отримали як безбарвну тверду речовину (80905). т.пл. 140-142"С, з титульної сполуки з синтезу 72, використовуючи спосіб з синтезу 66, знайдено: С.62,31, Н. 6,87, М. 2,91, розраховано для
СгаНзіМОв5: С, 62,45, Н. 6,77, М, 3,0395. б(СОСІз): 1,66 (5,6Н), 1,87 (т,4Н). 2,49 (тн), 3,09 (ф2Н), 3,82 (5,6Н), 3,84 (5,3Н). 3,93 (т,2Н). 6,81 (5,1Н), 6,86 (0,2Н). 7,08 (т,2Н), 7,29 (т,2Н). І АМ5 (терморозпилення): 462 (МАН)!
СИНТЕЗ 74. 2-4-(3-метокси-4-(3-метоксифеніл)феніл|піперидин-1-ілсульфонілі 2-метилпропанова кислота. Отримали як безбарвну тверду речовину (8095), т.пл. 164-165"С, з титульної сполуки з синтезу 73, використовуючи спосіб з синтезу 50, знайдено: С.61,64, Н, 6,53, М, 3,06, розраховано для СгзНгоМОв5: С, 61,73, Н, 6,53, М, 3,135. («СОС»): 1,69 (5,6Н). 1,87 (т,4Н). 2,69 (т,1Н), 3,10 (Б2Н), 3,81 (5,3Н), 3,82 (5,ЗН), 4,02 (т,2Н), 6,80 (5,1Н), 6,87 (т.2Н), 7,07 (т,2Н), 7,27 (т,2Н). І АМ5 (терморозпилення): 465 (МАМНа)".
СИНТЕЗ 75. Метил 2-/4-І4-(З-етоксиФеніл)-3-метоксифеніл|-1.2,3,6-тетрагідропіридин-1-ілсульфонілі-2- метилпропаноат. Отримали як блідо-жовте масло (2995), з титульної сполуки з синтезу 55 та йодметану, використовуючи спосіб з синтезу 49, знайдено: С.62,99, Н, 6,64, М, 2,88, розраховано для С25НзіМОв5: С, 63,40, Н, 6,60, М, 2,9695. 6(СОСІв): 1,43 (ЗН). 1,67 (5,6Н), 2,66 (т,2Н), 3,63 (Ц2Н), 3,81 (5,3Н), 3,83 (5,3Н), 4,07 (дД,2Н), 4,13 (т.2Н), 6,07 (рі5,1Н), 6,87 (0,1), 6,96 (5,1Н), 7,02 (0,1). 7,10 (т,2Н), 7,31 (тн). ГАМ5 (терморозпилення): 474 (МАН).
СИНТЕЗ 76. Метил 2-(4-І4-(З-етоксиФеніл)-3-метоксиФеніл|піперидин-1-ілсульФонілі-2-метилпропаноат.
Отримали як безбарвну напівтверду речовину (8395) з титульної сполуки з синтезу 75, використовуючи спосіб з синтезу 66, знайдено: С.62,86, Н, 7,12, М, 2,68, розраховано для Со5НззМОво: С, 63,14, Н, 6,99, М. 29595. 9(СОСІв): 1,43 (БЗН). 1,67 (5,6Н), 1,86 (т,4Н), 2,70 (т,1Н), 3,09 (Б2Н), 3,82 (5,6Н), 3,97 (т.2Н), 4,06 (д4,2Н), 6,80 (5,1Н), 6,86 (т. НН), 7,08 (т,2Н), 7,27 (т,2Н). І АМ5 (терморозпилення): 476 (М-АН)».
СИНТЕЗ 77. 2-14--4-(3-етоксифеніл)-3-метоксифеніл|піперидин-1-ілсульфФонілі-2-метил-пропанова кислота. Отримали як безбарвну тверду речовину (9595), з титульної сполуки з синтезу 76, використовуючи спосіб з синтезу 50, знайдено: С.61,92, Н. 7,00, М, 2,72, розраховано для СгаНзіМОво: С, 62,45, Н, 6,77, М,
З3,0Зоо. 9(СОСІв): 1,42 (ЬЗН), 1,70 (5,6Н), 1,87 (т,4Н). 2,70 (т,1Н), 3,11 (Б2Н), 3,80 (5,3Н), 4,04 (т,4Н), 6,80 (5,1Н), 6,85 (9,2Н), 7,08 (т.2Н). 7,27 (т,2Н). І АМ5 (терморозпилення): 479 (М-АМНа)".
СИНТЕЗ 178. Метил 4-(4-(4-(З-етоксиФеніл)-3-метилфФфенілі|-1.2.3.б6-тетрагідропіридин-1- ілсульфонілутетрагідропіран-4-карбоксилат. Отримали як безбарвну піну (8695), з титульної сполуки з синтезу 39 та З-етоксифенілборонової кислоти, використовуючи спосіб з синтезу 41, але з ме-танолом : дихлорметаном (1 : 99) як елюентом. б(СОСІв): 1,42 (І,ЗН). 2,22 (т.2Н), 2,28 (5,3Н), 2,44 (д0.2Н). 2,65 (т,2Н), 3,34 (д4,2Н), 3,60 (т,2Н). 3,90 (5,3Н). 4,00-4,15 (м,6Н). 6,03 (рг5,1Н), 6,83-6,92 (т,ЗН), 7,20-7,36 (т,4Н). 0
Ї АМ5 (терморозпилення): 500 (М--Н)».
СИНТЕЗ 19. 4-(4--4-(З-етоксифеніл)-3-метилфеніл|-1,2,3.6-тетрагідропіридин- 1- ілсульфонілутетрагідропіран-4-карбонова кислота 1М. Водний розчин гідроксиду натрію (2,3мл, 2,3ммоль) додали при перемішуванні до розчину титульної сполуки з синтезу 78 (290мг, 0,58ммоль) у суміші метанолу (1Омл) та 1,4-діоксану (2мл). Утворений розчин гріли при 80"С приблизно 5 годин, далі дали охолонути до кімнатної температури та випарювали під зниженим тиском. Залишок розподіляли між 1М гідрохлоридною кислотою та етилацетатом, далі органічну фазу сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском. Залишок кристалізували з діїізопропілового етеру, одержавши титульну сполуку (220мг) як безбарвну тверду речовину, т.пл. 203-205"С. знайдено: С.64,14, Н, 6,47, М, 2,87, розраховано для
СовНзіМОв5: С. 64,31, Н, 6,44, М, 2,8995. 6(СОСІз): 1,43 (БЗН), 2,27 (т,2Н), 2,29 (з,93Н), 2,42 (д0.2Н), 2,68 (т.2 НН), 3,42 (04,2Н), 3,67 (т,2Н), 4,00-4,18 (т,6Н), 6,04 (рге,1Н), 6,82-6,93 (т,ЗН), 7,20-7,35 (т,4Н). І АМ5 (терморозпилення): 486 (М--Н)".
СИНТЕЗ 80. Метил 2-(4-(4-(З-етоксиФфеніл)-З-метилФенілі|-1.2,3.6-тетрагідропіридин-1-ілсульФонілі-2- метилпропаноат. Отримали як безбарвну тверду речовину (80905), т.пл. 75-767С, з титульної сполуки з синтезу 41 та йодметану, використовуючи спосіб з синтезу 40, знайдено: С.65,55, Н, 6,82, М, 2,98, розраховано для Сг5НазіМО5о: С, 65,62, Н. 6,83, М, 3,0695. 6(СОСІз): 1,43 (ЗН), 1,68 (3,6Н), 2,28 (5,3Н). 2,65 (т,2Н), 3,62 (т.2Н). 3,81 (5,3Н). 4,06 (д,2Н), 4,12 (т,2Н), 6,06 (Бі5,1Н), 6,83-6,92 (т,ЗН), 7,20-7,35 (т,4Н).
Ї АМ5 (терморозпилення): 458 (М--Н)".
СИНТЕЗ 81. 2-14--4-(З-етоксифеніл)-3-метилфеніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-ілсульфоніл)-2- метилпропанова кислота. Отримали як безбарвну аморфну тверду речовину (5095), з титульної сполуки з синтезу 80, використовуючи спосіб з синтезу 79, але з очисткою флеш-хроматографіею використовуючи метанол : дихлорметан (2 : 98). 6(СОСІзв): 1,43 (ЬЗН), 1,68 (5,6Н), 2.25 (5,3Н), 2,60 (т,2Н), 3,62 (т.2Н), 4,05 (а,2Н), 4,15 (т.2Н), 6,03 (рг5,1Н), 6,78-6,90 (т,ЗН), 7,20-7,35 (т,4Н). І АМУ5(АРСІ): 444 (МАН).
СИНТЕЗ 82. Метил 2-(4-І4-(З-етоксифеніл)-З-метилфеніл|піперидин-1-ілсульфоніліацетат. Отримали як безбарвну аморфну тверду речовину (9995), з титульної сполуки з синтезу 41, використовуючи спосіб з синтезу 66, б(СОСІзв): 1,43 (Ї,ЗН), 1,85 (т.2Н), 1,97 (т.2Н), 2,28 (в5,3Н), 2,67 (т,1Н), 3,01 (т,2Н), 3,84 (5,ЗН), 3,98 (5,2Н), 4,01 (т.2Н), 4,05 (д,.2Н), 6,80-6,90 (т,ЗН), 7,05-7,34 (т,4Н). І АМ5 (терморозпилення): 432 (МАН)Х.
СИНТЕЗ 83. Метил 2-(4-І4-(З-етоксифФеніл)-3-метилфеніл|піперидин-1-ілсульФонілі-2-метилпропаноат.
Отримали як безбарвну гумоподібну речовину (91905), з титульної сполуки з синтезу 82 та йодметану, використовуючи спосіб з синтезу 40, б(СОСіІзв): 1,42 (ЗН), 1,67 (5,6Н), 1,80-1,95 (т,4Н), 2,29 (5,3Н). 2,67 (т,1Н), 3,10 (тн), 3,82 (5,3Н), 3,97 (т,2Н), 4,06 (д,2Н), 6,82-6,90 (т,ЗН), 7,06-7,35 (т,4Н). І АМ5
(терморозпилення): 460 (М--Н)".
СИНТЕЗ 84. 2-14-І4-(3-етоксиФеніл)-3-метилФеніл|піперидин-1-ілсульфФонілі-2-метил-пропанова кислота. Отримали як безбарвну тверду речовину (7295), т.пл. 125-128"С, з титульної сполуки з синтезу 83, використовуючи спосіб з синтезу 79, за винятком того, що сирий продукт очищали феш-хроматографією використовуючи метанол : дихлорметан (3 : 97) до кристалізації з дііззопропілового етеру. Знайдено:
С.64,14, Н, 7,01, М, 3,06, розраховано для СгаНзіМО»55: С, 64,69, Н, 7,01, М, 3,1495. 6(СОСІв): 1,41 (ЗН), 1,68 (5,6Н). 1,77-1,97 (т,4Н), 2,26 (5,3Н), 2,66 (т,1Н), 3,10 (т,2Н), 4,00-4,10 (т,4Н). 6,80-6,90 (т,ЗН), 7,03-7,35 (т,4Н). ГАМ5 (АРСІ): 446 (МАН).
СИНТЕЗ 85. Метил 2-14--(3-метил-4-(піридин-2-іл)-Феніл|-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1- ілсульфоніліацетат. При перемішуванні розчин титульної сполуки з синтезу 37 (206мг, 0,53ммоль), 2-(три-н- бутилстаніл)піридину (Тетрапеагоп, 1997 53, 859, 295мг, 0,вОммоль), трі-о-толілфосфіну (5Омг, 0,16бммоль), ацетату паладію!) (12мг, 0,05ммоль) та тріетиламіну (0,2мл, 1,44ммоль) у безводному ацетонітрилі (бмл), під азотом, гріли під зворотним холодильником 6 годин. Додали додаткові порції трі-о-толілфосфіну (5Омг,
О,1бммоль) та ацетату паладію (12мг, 0,05ммоль), далі продовжували кип'ятити ще 24 годин. Утворену холодну суміш розподіляли між етилацетатом та водним розчином гідрокарбонату натрію, далі відділену органічну фазу промивали водою, сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском. Залишок очищали флеш-хроматографіею, використовуючи елюювальний градієнт гексану: етил ацетату (100: 0 -» : 45), одержавши титульну сполуку (20мг, 1095) як безбарвну аморфну тверду речовину. б(СОСІв):2,39 (5,9Н). 2,68 (т.2Н). 3,65 (2Н), 3,81 (85,9Н), 4,02 (85,2Н), 4,10 (т,2Н), 6,10 (рг5,1Н), 7,23-7,30 (т,ЗН). 7,40 (т.2 Н), 7,75 (49,1), 8,70 (9,1Н). І АМ5 (АРСІ): 387 (МАН).
СИНТЕЗ 86. Метил 2-/4-(З-метил-4-(піридин-З-іл-феніл|-1.2,3.6-тетрагідропіридин-1-ілсульфоніліацетат.
Отримали як безбарвну піну (7895), з титульної сполуки з синтезу 37 та 3-(три-н-бутилстаніл)піридину, використовуючи спосіб з синтезу 85, за винятком того, що час реакції 5 годин під зворотним холодильником, а потім 72 години при кімнатній температурі. Знайдено: С, 62,07, Н, 5,78, М, 7,09, розраховано для
СгоНггМ2Оа5: С, 62,16, Н, 5,74, М, 7,2595. б(СОСІз): 2,30 (в5,93Н), 2,70 (т.2Н), 3,68 (2Н), 3,83 (5,3Н), 4,03 (5,2Н), 4,14 (т,2Н), 6,10 (рг5,1Н), 7,20-7,40 (т,4Н). 7,66 (й,1Н). 8,60 (т,2Н). І АМ5(АРСІ): 387 (МАН).
СИНТЕЗ 87. Метил 244--(З3-метил-4-(піридин-4-іл)Фенілі-1.,2.3.6-тетрагідропіридин-1-ілсульфоніліацетат.
Отримали як безбарвну піну (5495), з титульної сполуки з синтезу 37 та 4-(три-н-бутилстаніл)піридину, використовуючи спосіб з синтезу 85, знайдено: С, 61,98, Н, 5,80, М, 7,13, розраховано для СгоНг2М2гО495: б. 62:16, Н, 5,74, М. 72595. 9(СОСІв): 2,30 (5,3Н). 2,70 (т,2Н), 3,64 (Ц2Н), 3,81 (5,3Н), 4,02 (5,2Н), 4,10 (т.2Н), 6,10 (рг5,1Н). 7,20-7,30 (м,5Н). 8,66 (й,2Н). І АМУ5(АРСІ): 387 (МАН).
СИНТЕЗ 88. б-етокси-2-(три-н-бутилстаніл)піридин. 2,5М розчин н-бутиллітію у гексані (4,5мл, 11,3ммоль) додали при перемішуванні до розчину 2-бром-6б-етоксипіридину (Вес. Тгам. спіт., 1965, 84 53, 2,1 г, 11,3 ммоль) у безводному ефірі (25мл), під азотом, при приблизно -40"С. Через приблизно 20 хвилин повільно додавали хлорид три-н-бутилстануму (3,1мл, 11 ,4ммоль) та, через ще 15 хвилин реакційній суміші дали нагрітися до кімнатної температури. Утворену суміш гасили додаванням водного розчину хлориду амонію, далі органічну фазу відділяли, промивали водою, сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском. Залишок очищали флеш-хроматографією. використовуючи елюювальний градієнт пентану : дихлорметану (100: 0 -» 80 : 20), одержавши титульну сполуку (1,6г. 3495) як безбарвне масло. 9(СОСІзв): 0,90 (9). 1,08 (Б6Н), 1,30-1,42 (м,9Н). 1,58 (м,6Н). 4,40 (д,2Н). 6,53 (40,1). 6,97 (0,1). 7,39 (далн).
СИНТЕЗ 89. Метил 2-(4-І(4-(б-етоксипіридин-2-іл)у-З3-метилфеніл11-1,2.3.6-тетрагідропіридин-1- ілсульфонілі-2-метилпропаноат. При перемішуванні суміш титульних сполук з синтезу 40 (500мг. 1,2ммоль) та синтезу 88 (745мг, 1,8ммоль). трі-о--олілфосфіну (109мг. 0,З3бммоль). ацетату паладію!) (ЗОмг. 0, 1Зммоль). тетракісстрифенілфосфін)паладію(0) (ЗОмг. 0,025ммоль). тріетила-міну (0,45мл. 3,2ммоль) та безводного ацетонітрилу (15мл), під азотом, гріли під зворотним холодильником 18 годин. Холодну суміш розподіляли між етилацетатом та водним розчином гідрокарбонату натрію, далі органічну фазу відділяли, промивали водою, сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском. Залишок очищали флеш-хроматографією, використовуючи елюювальний градієнт пентану:ефіру (95: -» 80 : 20), одержавши титульну сполуку (290мг. 5295) як безбарвну піну. 6(СОСІз): 1,40 (ЬЗН). 1,68 (5,6Н). 2,46 (5,3Н). 2,66 (т,2Н). 3,63 (т,2Н). 3,81 (5,3Н). 58 4,12 (т,2Н). 4,40 (д,2Н). 6,07 (рг5,1Н). 6,68 (а9,1н). 6,98 (ан), 7,26 (т.2Н). 7,40 (д,1н). 7,60 (д9,1Н). АМ5(АРСІ): 459 (МАН).
СИНТЕЗ 90. Метил 2-4-І-4-(б-етоксипіридин-2-іл)-3-метилФеніл|піперидин-1-ілсульФфонілі-2- метилпропаноат. При перемішуванні розчин титульної сполуки з синтезу 89 (280мг, 0,бммоль) у метанолі (12мл) гідрували при 345кПа над 1095 паладієм на вуглеці (5О0мг) 18 годин, далі утворену суміш фільтрували. Фільтрат випарювали під зниженим тиском та залишок очищали флеш-хроматографіею, використовуючи елюювальний градієнт пентану ефіру (90:10 -» 70 : 30), одержавши титульну сполуку (7Омг, 2595) як безбарвну піну. 5(СОСІз): 1,40 ((ЗН), 1,67 (5,6Н), 1,82 (т.2Н). 1,89 (т,2Н), 2,43 (5,3Н). 2,67 (т,1Н), 3,08 (т,2Н), 3,81 (5,3Н), 3,95 (рга.2нН), 4,38 (д,2Н), 6,67 (а,1н). 6,96 (0,1), 7,10 (т,2Н), 7,38 (1), 7,60 (д9,1Н). І АМ5 (АРСІ): 461 (М--Н)».
СИНТЕЗ 91. 2-(4-І4-(б-етоксипіридин-2-іл)-3-метилФфеніл|піперидин-1 -ілсульФфоніл)-2-метил-пропанова кислота. Розчин титульної сполуки з синтезу 91 (бЗмг, 0,15ммоль) у суміші 1,4-діоксану (2мл) та 1М водного розчину гідроксиду натрію (0,2бмл, 0,2бммоль) перемішували при кімнатній температурі 18 годин.
Утворений розчин розбавляли водою (20мл), підкислювали льодяною оцтовою кислотою до рН -4 та екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском, одержавши титульну сполуку (бОмг, 8790) як безбарвну тверду речовину, т.пл. 178-17970. знайдено: С.
61,53, Н, 6,81, М, 6,09, розраховано для СгзНзоМгО5О: С, 61,86, Н. 6,77, М. 6,2795. 6(СОСІзв): 1,39 (ЗН), 1,68 (5,6Н), 1,82 (т.2Н), 1,90 (т,2Н), 2,43 (5,3Н). 2,67 (т,1Н), 3,10 (т,2Н), 4,00 (рга,2Нн), 4,38 (д,2Н), 6,65 (ан), 6,96 (д,1Н), 7,10 (т,2Н). 7,38 (4,1), 7,60 (041).
СИНТЕЗ 92. Метил 4-І4-(4-фенілфеніл)-1,2.3,6-тетрагідропіридин-1-ілсульфФонілітетрагідропіран-4- карбоксилат. Отримали як безбарвну тверду речовину (6795), т.пл. 203-206"С, з титульної сполуки з синтезу 8 та біс-2-йодетилового етеру, використовуючи спосіб з синтезу 39, («СОС»): 2,25 (т,2Н), 2,44 (й0,2Н), 2,66 (т,2Н), 3,32 (Б2Н), 3,61 (т,2Н), 3,90 (5,3Н). 4,01 (а9,2Н), 4,10 (т,2Н), 6,08 (рг5,1Н), 7,30-7,62 (м,9Н). І АМ5 (терморозпилення): 442 (МАН).
СИНТЕЗ 93. 4-І-4-(4-фФенілфеніл)-1,2.3.6-тетрагідропіридин-1-ілсульфонілігетрагідропіран-4-карбонова кислота. Отримали як безбарвну тверду речовину (6695), т.пл. 21470. з титульної сполуки з синтезу 92, використовуючи спосіб з синтезу 79, (СОСІв): 2,27 (т,2Н). 2,42 (д,2Н), 2,66 (т,2Н), 3,41 (Б2Н), 3,62 (т,2Н). 4,04 (04,2), 4,15 (т,2Н). 6,08 (ріг, 1Н), 7,30-7,48 (т,5Н). 7,58 (т,4Н). ВМ5(АРСІ): 427 (МАН)"
СИНТЕЗ 94. Метил 4-(4--4-(4-етоксифеніл)-3-метилфеніл)! 2,3,6-тетрагідропіридин-1- ілсульфонілутетрагідропіран-4-карбоксилат. Отримали як безбарвну тверду речовину (6695), 140-141 "С, з титульної сполуки з синтезу 39 та 4-етоксифенілборонової кислоти, використовуючи спосіб з синтезу 41, але з етилацетатом : тексаном (30 : 70) як елюентом. Знайдено: С. 64,59, Н, 6,60, М, 2,74, розраховано для
С27НззіМмОво: С, 64,91, Н, 6,66, М, 2,8095. С(ДМСоОдвв): 1,34 (ЗН), 2,00 (т.2Н), 2,22 (5,3Н), 2,28 (д0,2Н). 2,55-98- (рг5,2Н), 3,19 (Б2Н), 3,50 (рг5,2Н), 3,80 (5,9Н), 3,90 (а9,2Н), 3,99 (рі5,2Н), 4,06 (д,2Н), 6,17 (різ,1Н), 6,96 (9,2Н), 7,14 (1), 7,22 (дД.2Н), 7,28 (9,1), 7,33 (5,1Н). І АМ5 (терморозпилення): 500 (МАН).
СИНТЕЗ 95. 4-(4-(4-(4-етоксиФеніл-З-метилФфеніл|-1,2,3.6-тетрагідропіридин-1- ілсульфонілутетрагідропіран-4-карбонова кислота. Отримали як безбарвну тверду речовину (56905), т.пл. 212-214"С, з титульної сполуки з синтезу 94, використовуючи спосіб з синтезу 79, б(СОСІз): 1,34 (ЬЗН), 1,98 (т,2Н), 2,22 (85,9), 2,24 (9,2Н), 2,55 (рг5,2Н), 3,19 (02). 3,52 (рі5,2Н), 3,90 (да,2Н). 4,01 (рів.2Н), 4,04 (дД,2Н), 6,17 (рг5,1 Н), 6,96 (0,2Н). 7,13 (1), 7,22 (9,2). 7,28 (0,1). 7,33 (5,1Н). ГГ АМ5 (терморозпилення): 486 (МАН)Х.
СИНТЕЗ 96. Метил 2-14--4--(3-ФормілФеніл)-3-метилФенілі|-1,2.3,6-тетрагідропіридин-1- ілсульфоніліацетат. Отримали як безбарвну гумоподібну речовину (8695) з титульної сполуки з синтезу 37 та 3-формілфенілборонової кислоти, використовуючи спосіб з синтезу 41, але з мета-нолом : дихлорметаном (1 : 99) як елюентом. б(СОСіз): 2,30 (5,3Н). 2,70 (т.2Н), 3,64 (Б2Н), 3,82 (5,3Н), 4,02 (5,2Н), 4,12 (т,2Н), 6,10 (рбг5,1Н). 7,20-7,33 (т,ЗН). 7,60 (т,2Н), 7,85 (т,2Н), 10,08 (5,1Н). І АМ5 (АРСІ): 414 (МАН).
СИНТЕЗ 97. Метил 2-4-І4-(З-гідроксиметилфеніл)-З-метилфенілі|-1.2.3.6-тетрагідропіридин-1- ілсульфоніліацетат. ТИтТУЛЬНУ сполуку з синтезу 96 (30Змг, 0,7Зммоль) розчиняли у суміші метанолу (15мл) та 1,2-диметоксіетану (мл), додавали підтриманий полімером борогідрид на Атбрепіе "м |ІНА-400 (З6Омг. 0, 9Іммоль) та реакційну суміш перемішували З години при кімнатній температурі. Смолу видаляли фільтруванням та фільтрат випарювали під зниженим тиском, одержавши титульну сполуку як безбарвну піну (270мг, 90905). 6(СОСІв): 2,30 (85,3Н). 2,70 (т,2Н). 3,64 (Ц2Н). 3,82 (8,3Н), 4,02 (5,2Н). 4,12 (т,2Н). 4,77 (бг5,2Н). 6,10 (ргв,1Н). 7,20-7,50 (м,7Н). І АМ5 (терморозпилення): 416 (М--Н)».
СИНТЕЗ 98. Хінолін-3-ілборонова кислота 2,5М розчин н-бутиллітію у гексані (4, 4мл. 11ммоль) повільно додали при перемішуванні до розчину 3-бромхіноліну (2,08г, 1їОммоль) у безводному ефірі (20мл), під азотом, при -75"С. Через 20 хвилин при -75"С додавали триметилборат (1,4бмл. 1Зммоль), при цьому червоний колір змінився на жовтий. Реакційній суміші дали нагрітися до кімнатної температури та гасили водою, а потім 1М водним розчином гідроксиду натрію (1Омл). Утворену суміш перемішували 30 хвилин та далі додавали льодяну оцтову кислоту до рН 5 - б, що призвело до утворення гумоподібного осаду.
Діїзопропіловий етер додали до цієї суміші, перемішування продовжували 1 годину та далі прозору водну та органічну фази декантували з твердої речовини та відкидали. Твердий залишок розчиняли в етилацетаті та промивали розчин водою, сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском, одержавши титульну сполуку як блідожовту тверду речовину (580мг, 3490). Знайдено: С. 62,74, Н. 4,11, М. 7,92, розраховано для СоНеВМО»: С. 62,49, Н. 4,66, М. 8,1095. 6 ОМ5О): 7,59 (1). 7,76 (1). 7,98 (т,2Н). 8,42 (рі5,2Н, обмінюваний). 8,70 (5,1Н). 9,18 (5,1Н).
СИНТЕЗ 99. Метил 2-метил-2-(4-ІЗ-метил-4-(хінолін-3-іл)уфеніліІ-1.2.3.6-тетрагідропіридин-1- ілсульфонілі'пропаноат. Отримали як безбарвну тверду речовину (8295), т.пл. 149-151 "С, з титульних сполук з синтезів 40 та 98, використовуючи спосіб з синтезу 41, але використовуючи 2595 1-метилпіролідин- 2-он у 1,2-диметоксіетані як реакційний розчинник та ефір : пентан (80 : 20) як елюент для флеш- хроматографії. Знайдено: С, 67,02, Н, 6,20, М, 5,78, розраховано для СобНгвМ2гО45: С, 67,22, Н, 6,08, М, 6,095. (СОСІв): 1,67 (5,6Н), 2,36 (5,3Н), 2,67 (т,2Н), 3,65 (т,2Н), 3,82 (5,ЗН), 4,13 (т.2Н), 6,10 (рге,1Н), 7,32 (т,ЗН), 7,60 (1), 7,75 (1), 7,87 (9,1), 8,10 (5,1Н), 8,16 (9,1), 8,93 (5,1Н). І АМ5 (терморозпилення): 465 (МАН)Х.
СИНТЕЗ 100. 2-Метил-2-4-(З-метил-4-(хінолін-3-іл)Ффенілі|-1,2.3.6-тетрагідропіридин-1- ілсульфоніліпропіонова кислота. Розчин титульної сполуки з синтезу 99 (500мг, 1,08ммоль) у суміші 1,4- діоксану (5мл), метанолу (1Омл) та 1М водного розчину гідроксиду натрію (3,2мл, З, 2ммоль) перемішували під зворотним холодильником протягом 30 хвилин. Утвореному розчину давали охолонути, підкислювали льодяною оцтовою кислотою до рН 4, розбавляли водою (15мл) та утворену суміш частково випарювали під зниженим тиском для здійснення кристалізації. Тверду речовину збирали та сушили, одержавши титульну сполуку (440мг, 9095) як безбарвну тверду реновину, т.пл. 222-224"С. знайдено: С. 66,17, Н. 5,77,
М, 6,15, розраховано для С2г5НовіМ2гО«5: С, 66,64, Н, 65,82, М, 6,225. б6(ІДМСОовв): 1,51 (5,6Н). 2,31 (5,3Н), 2,59 (т,2Н), 3,58 (т,2Н), 4,08 (т.2Н), 6,26 (рів,1 Н), 7,33-7,50 (т,ЗН), 7,65 (1 Н), 7,78 (1), 8,05 (Ц2Н), 8,37
(5,1Н), 8,90 (5,1Н), 13,4 (рг5,1Н). І АМ5 (АРСІ): 451 (МАН).
СИНТЕЗ 101. З-метилтіофенілборонова кислота. Розчин 3З-бромтіоанізолу (10,3г. 50,9ммоль) у безводному тетрагідрофурані (15мл) додавали краплями при перемішуванні до суміші магнієвої стружки (1,86г, 75ммоль) та кристалічного йоду під азотом. Коли реакція почалася, залишки розчину додавали з такою швидкістю, щоб підтримувати кипіння реакційної суміші. Після повного додавання суміш перемішували під зворотним холодильником ще 1 годину, дали охолонути до кімнатної температури та потім додавали до розчину триметилборату (5,9мл, 5іммоль) у безводному тетрагідрофурані (25мл), підтримуючи температуру приблизно -107"С. Реакційній суміші давали нагрітися до приблизно 0"сС, перемішували 30 хвилин та гасили далі 2М гідрохлоридною кислотою. Утворену суміш екстрагували ефіром, далі поєднані екстракти екстрагували 2М водним розчином гідроксиду натрію. Поєднані водні екстракти підкислювали концентрованою гідрохлоридною кислотою та екстрагували ефіром. Поєднані ефірні екстракти сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском, одержавши титульну сполуку (7,8 г, 10095) як білу тверду речовину. О(ДМСОдв): 2,45 (в,3Н). 7,27 (т,2Н). 7,54 (т.1Н), 7,67 (85,1Н). 8,05 (рг5,2Н).
СИНТЕЗ 102. Метил 2-44-(З-метил-4-(З-метилтіофФеніл)феніліІ-1.2.3.б-тетрагідропіридин- 1- ілсульфоніліацетат. Отримали як безбарвну тверду речовину (8395). з титульних сполук з синтезів 101 та 37, використовуючи спосіб з синтезу 41, але використовуючи дихлорметан : гексан (3 : 1) як елюент.
О(СОСІзв): 2,28 (5,9Н). 2,50 (5,3Н). 2,68 (т,2Н). 3,64 ((2Н), 3,81 (85,3Н). 4,02 (5,2Н). 4,10 (т,2Н). 6,08 (ргв5.1Н). 7,07 (9,1). 7,20-7,36 (т. 6Н). І АМ5 (АРСІ): 432 (М.--Н)».
СИНТЕЗ 103. З-метоксиметилфенілборонова кислота. Отримали як жовту тверду речовину (10095), з 1- бром-З-метоксиметилбензолу (У. Атег. СПпет. бос., 1989, 111, 6311, ТеТрапедгтоп 1985, 41, 1435) та триметилборату, використовуючи спосіб з синтезу 101, С(ДМСОвдв): 3,27 (5,3Н). 4,38 (5,2Н), 7,91 (т,2Н), 7,68 (т,2 НН), 7,98 (рі5.2Н).
СИНТЕЗ 104. Метил /2-(4-(4-(3-метоксиметилфеніл)-3-метилфенілі|-112,3.6-тетрагідропіридин-1- ілсульфоніліацетат. Отримали як безбарвне масло (3595), з титульної сполуки з синтезу 103 та Синтез 37, використовуючи спосіб з синтезу 41, але використовуючи ефір:гексан (60:40) як елюент. 6(СОСІз): 2,27 (5,3Н), 2,68 (т.2Н). 3,42 (85,3Н), 3,64 (Ц2Н). 3,81 (5,3Н), 4,02 (552Н), 4,10 (т.2Н), 4,51 (5,2Н), 6,08 (рі5,1Н), 7,20-7,32 (т, 7Н). І АМ5 (терморозпилення): 430 (М.Н).
СИНТЕЗ 105. 1-бром-3-(2-метоксіетокси)бензол. Безводний карбонат калію (4,2г, 30,4ммоль) додавали при перемішуванні до розчину З-бромфенолу (5,0г. 28,9ммоль) у безводному диметилформаміді (100мл).
Через 5 хвилин додавали 1-йод-2-метокісиетан (Аппаїеп. 1967, 710, 59, 5,9 г, 31, 8ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі приблизно 16 годин, потім суміш гріли при приблизно 50"7С приблизно 72 години, потім додавали 1 -хлор-2-метоксіетан (1,8мл. 19,8ммоль) та продовжували гріти ще 24 години. Утворену суміш випарювали під зниженим тиском та залишок розподіляли між етилацетатом та водою. Шари відділяли та водний шар ще екстрагували етилацетатом. Поєднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили сульфатом магнію та концентрували до червоного масла, яке очищали флеш-хроматографією використовуючи гексан : етилацетат (3 : 1) як елюент, одержавши титульну сполуку як безбарвне масло (1,7г, 2595). Ч(СОСІз): 3,43 (5,3Н), 3,74 (2Н), 4,10 (Ц2Н), 6,87 (д,1Н), 7,10 (т,ЗН).
СИНТЕЗ 106. 3-(2-метоксіетокси)фенілборонова кислота. Отримали як безбарвну тверду речовину (7490), т.пл. 101-103"С, з титульної сполуки з синтезу 105 та триметилборату, використовуючи спосіб з синтезу 101, знайдено: С, 55,09, Н, 6,70, розраховано для СеНізВО4: С. 55,15, Н, 6,6995. С(ІДМСОвв): 3,30 (5,3Н), 3,63 (Б2Н), 4,06 (Б2Н), 6,94 (да,1Н), 7,22 (1), 7,32 (т,2Н), 7,98 (рі5,2Н). І ВМ5 (терморозпилення): (МАМНа)х.
СИНТЕЗ 107. Метил 2-(4-14-(3-(2-метоксіетокси|фФеніл)-3-метилфеніл|-1,2.3,6-тетрагідропіридин-1- ілсульфоніліацетат. Отримали як безбарвне масло (5995), з титульних сполук з синтезів 106 та 37, використовуючи спосіб з синтезу 41, але використовуючи ефір : гексан (1 : 1) як елюент. б6(СОСІз): 2,28 (5,3Н), 2,67 (т.2Н). 3,45 (5,3Н), 3,63 (2Н), 3,77 (Ц2Н). 3,80 (5,3Н). 4,02 (5,2Н), 4,09 (5,2Н), 4,15 (5,2Н), 6,07 (рг5,1 Н), 6,90 (т,ЗН), 7,19-7,34 (т. 4Н).
СИНТЕЗ 108. 2 З-дигідробензофуран-5-ілборонова кислота. Отримали як безбарвну тверду речовину (3895), т.пл. -240"С (розкл.), з 5-бром-2,3-дигідробензофурану (Зупіпезіз, 1988, 952) та триметилборату, використовуючи спосіб з синтезу 101, 6(ДМСОвв): 3,93 (Б2Н), 4,48 (2Н), 6,68 (0,1). 7,56 (9,1), 7,63 (5.1Н). 7,70 (ргв8.2Н).
СИНТЕЗ 109. 5-(4-бром-2-метилФфеніл)2.3-дигідробензофФуран. Титульну сполуку з синтезу 108 (2,0г, 12,2ммоль) додавали порціями протягом 5 хвилин при перемішуванні до суміші титульної сполуки з синтезу 57 (3,4г, 12,0ммоль) та ацетату паладію(і!) (0,15г, О,бммоль) у безводному метанолі (ЗОмл) і реакційну суміш гріли під зворотним холодильником 1,5 години. Утвореній суміші дали охолонути до кімнатної температури, фільтрували, далі фільтрат розбавляли водою (100мл) та екстрагували ефіром (2 х 100мл).
Поєднані екстракти сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском, далі залишок очищали флеш-хроматографією, використовуючи гексан як елюент, одержавши титульну сполуку (1,7г) як блідооранжеве масло. б(СОСІз): 2,25 (5,3Н), 3,25 (Б2Н), 4,62 (Б2Н). 6,83 (а,1Н), 7,02 (9.1), 7,09 (т,2Н). 7,34 (9, 1), 7,60 (5,1Н). І АВМ5(АРСІ): 289 (М).
СИНТЕЗ 110. Трет-бутил 4-І4-(2.3-дигідробензоФуран-5-іл)-3-метилФфеніл|-4-гідроксипіперидин-1- карбоксилат. Отримали як білу тверду речовину (66905), з титульної сполуки з синтезу 109 та трет-бутил 4- оксопіперидин-1-карбоксилату, використовуючи спосіб з синтезу 43, 6(СОСІз»): 1,50 (5,9Н), 1,78 (т,2Н), 2,06 (т,2Н), 2,29 (85,3Н). 3,26 (т,4Н), 4,05 (т,2Н), 4,62 (2). 6,82 (9,1), 7,05 (9,1), 7,15 (5,18). 7,21 (а, 1), 7,30
(т,1Н). 7,936 (5,1Н). Г АМ5 (терморозпилення): 432 (М.а-Ма)".
СИНТЕЗ 111. 4-І4-(2.3-дигідробензофуран-5-іл)-3-метилфеніл)|1,2,3,6-тетрагідропіридин. Отримали як безбарвне в'язке масло (9890), з титульної сполуки з синтезу 110 та трифлуороцтової кислоти, використовуючи спосіб з синтезу 44, б(СОСізв): 2,30 (5,3Н), 2,49 (т.2Н), 3,12 (Б2Н), 3,26 (Б2Н), 3,56 (5,2Н), 4,62 (Б2Н), 6,17 (різ,1Н), 6,82 (1), 7,07 (90,1). 7,16(т,2Н), 7,26 (т,2Н). І АМ5 (терморозпилення): 292 (МАН).
СИНТЕЗ 112. Метил 2-4-(4-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-3-метилфенілі! 2,3,6-тетрагідропіридин-1- ілсульфоніліацетат. Отримали як блідо-жовту піноподібну речовину, (4595), т.пл. 118-122"С, з титульної сполуки з синтезу 111 та метил хлорсульфонілацетату, використовуючи спосіб з синтезу 61, б(СОсСІз): 2,30 (5,3Н), 2,67 (т.2Н), 3,24 (Ц2Н), 3,62 (Б2Н), 3,79 (5,93Н). 4,01 (5,2Н), 4,06 (5,2Н), 4,62 (Ц2Н), 6,08 (рг5,1Н), 6,82 (дн), 7,05 (9,1). 7,26 (т,4Н). І АМ5 (терморозпилення): 428 (М--Н)".
СИНТЕЗ 113. З-метил-4-(З-трифФлуорметилФфеніл)бром бензол. Отримали як безбарвне масло (66905), з титульної сполуки з синтезу 57 та З-трифлуорметилфенілборонової кислоти, використовуючи спосіб з синтезу 109, 6(СОСІз): 2,23 (5,ЗН), 7,08 (0,1). 7,40-7,64 (т, 6Н).
СИНТЕЗ 114 Трет-бутил 4-гідрокси-4-(З-метил-4-(З-трифлуорметилфеніл)фФеніліпіперидин-1- карбоксилат Отримали як жовте масло (5495), з титульної сполуки з синтезу 113 та трет-бутил 4- оксопіперидин-1-карбоксилату, використовуючи спосіб з синтезу 43, але з гексаном:етилацетатом (85:15) як елюентом, 5(СОСІз): 1,50 (5,9Н). 1,77 (т.2Н), 2,04 (т,2Н). 2,27 (5,3Н), 3,26 (т.2Н), 4,05 (т.2Н), 7,04 (Й), 7,15 (5,1Н). 7,37 (т,2Н), 7,55 (т,4Н). І ВМ5 (терморозпилення): 436 (МН)
СИНТЕЗ 115 4-Г3-Метил-4-(З-триФлуорметилфФеніл)Феніл1-1,2,3.6-тетрагідропіридин Отримали як безбарвне масло (9895), з титульної сполуки з синтезу 114 та трифлуороцтової кислоти, використовуючи спосіб з синтезу 44, знайдено: С, 70,90, Н. 5,84, М, 4,38, розраховано для СізоНівЕзМ-0,25 Нг0: С, 70,90, Н, 5,79, М, 4,3595. Б(СОСІз): 2,26 (5,3Н), 2,49 (рг5.2Н), 3,12 (рг8,2Н), 3,56 (рг8,2Н). 6,20 (рів, 1), 7,18 (Й1Н), 7,26 (т,2 Н), 7,55 (т,4Н). І АМ5 (АРСІ): 318(М) 7.
СИНТЕЗ 116. Метил 2-(4-(З-метил-4-(З-трифФлуорметилфеніл)Ффенілі|-1,2.3.6-тетрагідропіридин-1- ілсульфоніліацетат. Отримали як блідо-жовту піну (31905), з титульної сполуки з синтезу 115 та метил хлорсульфонілацетату, використовуючи спосіб з синтезу 61, але з дихлорметаном : гексаном (80 : 20) як елюентом, знайдено: С, 56,38, Н, 4,77, М, 2,96, розраховано для Сг2Но2ЕзМО45 . 0,25 СНоСіг: С. 56,30, Н, 4,78, М. 2,9595. 9(СОСІв): 2,27 (8,3Н), 2,70 (т,2Н). 3,64 (Б2Н), 3,82 (5,3Н). 4,03 (5,2Н), 4,11 (5,2Н). 6,10 (бг5.1Н). 7,24 (т,ЗН), 7,55 (ітт,4Н). І АМ5(АРСІ): 453 (М).
СИНТЕЗ 117. Трет-бутил 4-гідрокси-4-(4-феноксифеніл)піперидин-1-карбоксилат. Отримали як білу піну (5495) з 4-феноксибромбензолу та трет-бутил 4-оксопіперидин-1-карбоксилату, використовуючи спосіб з синтезу 43, але з сумішшю безводного етеру та безводного тетрагідрофурану як розчиннику та ефіртексан (60:40) як елюент. 6(СОСІз): 1,50 (5,9Н). 1,75 (т,2Н). 1,99 (т,2Н). 3,25 (т,2Н). 4,04 (т,2Н). 7,00 (т,4Н), 7,12 (тн). 7,37 (62). 7,44 (а.2Н).
СИНТЕЗ 118. 4-(4-феноксифеніл)піперидин Тріетилсилан (3,Омл. 18,9ммоль) додали при перемішуванні до розчину титульної сполуки з синтезу 117 (775мг. 2,1ммоль) у безводному дихлорметані (1Омл), утворений розчин охолоджували до приблизно 0"С та повільно додавали три-флуороцтову кислоту (10 мл).
Реакційній суміші дали нагрітися до кімнатної температури та далі перемішували приблизно 1,5 години.
Утворену суміш випарювали під зниженим тиском, далі залишок розчиняли у метанол та підлужували розчин 2М водним розчином гідроксиду натрію. Суміш екстрагували етилацетатом та поєднані екстракти сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском. Залишок розчиняли у льодяній оцтовій кислоті (20 мл) та розчин гідрували над паладієм на вуглеці (бО0мг) при 345кПа та кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш фільтрували, фільтрат випарювали під зниженим тиском та залишок розчиняли у метанол. Розчин далі підлужували 2М водним розчином гідроксиду натрію, екстрагували етилацетатом та поєднані екстракти сушили сульфатом натрію та випарювали під зниженим тиском, одержавши титульну сполуку як жовте масло (550мг. 10090). б(СОСІз): 1,63 (т,2Н). 1,84 (т,2Н). 2,60 (т,1Н). 2,74 (Б2Н). 3,20 (т,2 НН). 6,95 (4,2). 7,00 (9,2). 7,07 (1). 7,18 (9,2Н). 7,33 (т,2Н). І АМ5 (терморозпилення): 254 (М.--Н)".
СИНТЕЗ 119. Метил 2-І4--4-феноксифенілпіперидин-1-ілсульфФоніліацетат. Отримали як безбарвну тверду речовину (38595), з титульної сполуки з синтезу 118 та метил хлорсульфонілацетату, використовуючи спосіб з синтезу 45, 6(СОСІз): 1,80 (т,2Н), 1,94 (т,2Н), 2,64 (т, 1Н), 3,00 (2), 3,83 (5,3Н), 3,95 (т,4Н), 6,95 (т,4Н), 7,10 (1), 7,16 (д,2Н), 7,33 (т,2Н). І АМ5 (терморозпилення): 407 (МАМНа)".
СИНТЕЗ 120. Метил 2-(4-І4-(3-(2-метоксіетокси|Феніл-З-метилфеніл)|-1.2,3,6-тетрагідропіридин-1! - ілсульфоніл)-2-метилпропіонат. Отримали як блідо-жовте масло (97905) з титульних сполук з синтезів 106 та 40, використовуючи спосіб з синтезу 41, але з етил ацетатом : гексаном (1 : 3) як елюентом. б(СОСІз): 1,67 (5,6Н), 2,28 (5,3Н), 2,65 (т,2Н), 3,45 (5,3Н), 3,62 (т.2Н). 3,76 (т.2Н). 3,80 (в5,3Н), 4,13 (т,4Н), 6,06 (рі5.1Н), 6,90 (т,ЗН). 7,19-7,35 (т,4Н).
СИНТЕЗ 121. Метил 2-(4-4-(3-(2-метоксіетокси|Феніл)-3-метилФеніл|піперидин-1-ілсульФонілі-2- метилпропаноат. Отримали як блідо-жовте масло (8395), з титульної сполуки з синтезу 120, використовуючи спосіб з синтезу 90, (СОСІз): 1,66 (5,6Н), 1,78-1,88 (т,4Н), 2,27 (5,3Н), 2,68 (т,1Н), 3,09 (т,2Н). 3,45 (5,ЗН). 3,77 (Б2Н), 3,81 (5,3Н). 3,96 (9,2Н), 4,15 (2Н), 6,90 (т,ЗН), 7,10 (т,2Н). 7,18 (0,1Н),7,30(1Н). ГАМ5 (терморозпилення): 490 (М--Н)".
СИНТЕЗ 122. 2-14-І4-(3-(2-метоксіетокси|феніл)-3-метилфеніл|піперидин-1-ілсульФонілі-2- метилпропіонова кислота. Отримали як безбарвну тверду речовину (78905), т.пл. 140-141 "С, з титульної сполуки з синтезу 121, використовуючи спосіб з синтезу 79, знайдено: С, 62,89, Н, 7,06, М, 2,85, розраховано для Сг5НззМОво: С. 63,14, Н, 6,99, М, 2,9595. 6(СОСІз»): 1,68 (5,6Н), 1,78-1,88 (т,4Н), 2,27 (8,ЗН),
2,68 (т,1Н). 3,11 (т,2Н), 3,45 (5,3Н), 3,77 (Б2Н), 4,00 (9,2Н), 4,15 (ф2Н), 6,90 (т,ЗН), 7,10 (т,2Н), 7,18 (д,1н),7,30(Б1Н). І АМ5 (терморозпилення): 475 (М--Н)».
СИНТЕЗ 123. Метил 4-метокси-2(В8,5)-І(4-(З3-метил-4-фФенілфФфеніл)-1,2.3,6-тетрагідропіридин-1- ілсульфоніліІбутаноат. 6095 дисперсію гідриду натрію у мінеральному маслі (23мг. 0,57ммоль) додали при перемішуванні до розчину титульної сполуки з синтезу 9 (200мг, 0,52ммоль) у безводному 1- метилпіролідин-2-оні (Змл), під азотом, при кімнатній температурі. Через 30 додавали хвилин 1-йод-2- метоксіетан (101їмг, 0,57ммоль) та перемішування продовжували ще 16 годин, далі утворену суміш розподіляли між етилацетатом та водою Органічну фазу відділяли, промивали розсолом, сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском. Залишок очищали флеш-хроматографією, використовуючи дихлорметан як елюент, а потім розтирали з дізопропіловим етером, одержавши титульну сполуку (148мг) як безбарвну тверду речовину, т.пл. 95-967С. 6(СОСІв): 2,28 (5,3Н). 2,39 (т,2Н). 2,67 (т.2Н), 3,30 (85,93Н), 3,40 (т.1Н). 3,54 (т,2Н), 3,67 (т,1Н), 3,80 (в5,3Н), 4,10 (Бі5,2Н), 4,17 (Дан), 6,07 (рів. 1Н), 7,22 (т,ЗН), 7,32 (т,ЗН), 7,41 (т,2Н). І ВМ5(АРСІ): 444 (МАН)У.
СИНТЕЗ 124. 4-метокси-2(Н8.5)-(4-(3-метил-4-Фенілфеніл)-1.2.3.6-тетрагідропіридин-1- ілсульфоніл|Ібутанова кислота. 1М водний розчин гідроксиду натрію (1,0мл. 1,0ммоль) додали при перемішуванні до розчину титульної сполуки з синтезу 123 (148мг, 0,3Зммоль) у суміші метанолу (5мл) та 1,4-діоксану (2мл). Утворений розчин гріли при 80"С приблизно 4 години, далі дали охолонути до кімнатної температури та випарювали під зниженим тиском. Залишок розбавляли водою, далі утворену суміш підкислювали льодяною оцтовою кислотою та екстрагували етилацетатом. Поєднані органічні фази сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском, одержавши титульну сполуку (145мг) як безбарвну тверду речовину, т.пл. 108-10970. 5(СОСІв): 2,28 (5,3Н). 2,39 (т,2Н). 2,67 (т,2Н), 3,936 (5,3Н). 3,53-3,73 (м,5Н). 4,12 (Бг5,2Н). 4,20 (04,1). 6,07 (Бгв. 1Н), 7,19-7,47 (м,8Н). І АМ5(АРСІ): 429 (МАН).
СИНТЕЗ 125. Метил 4-(4-(3-метил-4-ФенілФеніл)-1,2,3.6-тетрагідропіридин-1- ілсульФфонілІтетрагідропіран-4-карбоксилат. 6095 дисперсію гідриду натрію у мінеральному маслі (З4мг. 0О,8бммоль) додали при перемішуванні до розчину титульної сполуки з синтезу 9 (З00мг. 0,78ммоль) у безводному 1-метилпіролідин-2-оні (Змл), під азотом, при кімнатній температурі. Через 30 хвилин додавали біс-2-йодетиловий етер (ЗвОмг, 0,73ммоль) та перемішування продовжували ще 4 години, далі додавали ще 60905 дисперсію гідриду натрію у мінеральному маслі (З4мг. 0,8бммоль) та суміш перемішували ще 16 годин. Утворену суміш розподіляли між етилацетатом та водою, далі органічну фазу відділяли, промивали водою, сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском. Залишок очищали кристалізацією з діїізопропілового етеру, одержавши титульну сполуку (188мг) як безбарвну тверду речовину, т.пл. 117- 11976. Знайдено: С.65,70, Н.6,44, М,2,98, розраховано для С25НгоМО5оО: С.65,91, Н.б,42, М,3,0895. (СОСІз): 2,22 (т.е), 2,29 (5,3Н), 2,47 (т.2Н), 2,64 (т.2Н), 3,33 (2Н), 3,60 (т,2Н), 3,87 (5,3Н), 4,00 (аа9,2Нн), 4,10 (т,2 Н), 6,07 (рг5.1Н), 7,20-7,43 (т,8Н). І АМ5 (терморозпилення): 456 (М--Н)".
СИНТЕЗ 126. 4-(4-(З-метил-4-ФенілФфеніл)-1,2.3.б6-тетрагідропіридин-1 -ілсульФонілігетрагідропіран-4- карбонова кислота 1М. Водний розчин гідроксиду натрію (1 4мл, 1,4ммоль) додали при перемішуванні до розчину титульної сполуки з синтезу 125 (160мг, 0,35ммоль) у суміші метанолу (5мл) та 1,4-діоксану (2мл).
Утворений розчин гріли при 80"С 4 години, далі дали охолонути до кімнатної температури, розбавляли водою та концентрували під зниженим тиском. Утворену суміш підкислювали 1М гідрохлоридною кислотою та отриманий осад збирали, промивали водою та сушили, одержавши титульну сполуку (135 мг) як безбарвну тверду речовину, т.пл. 211-213270. Знайдено: С.64,89, Н.б6б,14, М,3,07, розраховано для Сг«Нг27О595:
С.65,28, Н.6б,14, М,3,1795. С«ДМСоОвв): 1,96 (т,2Н), 2,03 (5,3Н), 2,10 (т,2Н), 2,53 (т,2Н), 3,23 (Ц2Н), 3,54 (т,2Н), 3,92 (09,2Н). 4,03 (т,2Н), 6,18 (рг5.1Н), 7,16 (а,1Н). 7,28-7,43 (т,7Н), 13,7 (рг5.1Н). І АМ5 (АРСІ): 442 (МН).
СИНТЕЗ 127. 4-І(4-(3-метоксифеніл)-3-метилфеніл|піперидин. Отримали як рожеве масло (7495), з титульної сполуки з синтезу 59, використовуючи спосіб з синтезу 118. 6(СОСІв): 1,67 (т,2Н), 1,88 (т.2Н), 2,29 (85,3Н). 2,63 (т.1Н). 2,57 (2Н), 3,22 (т,2Н), 3,83 (5,3Н), 6,89 (т,ЗН), 7,10 (т,2Н). 7,18 (1), 7,32 (1).
Ї АМ5 (терморозпилення): 282 (М--Н)».
СИНТЕЗ 128. Метил 2-(4-І4--(3-метоксифеніл-З3-метилфеніл|Іпіперидин-1-ілсульфоніліацетат. Отримали як безбарвну тверду речовину (4790), т.пл. 96-987С, з титульної сполуки з синтезу 127 та метил хлорсульфонілацетату, використовуючи спосіб з синтезу 45, (СОСІз): 1,83 (т,2Н), 1,96 (т.2Н), 2,28 (5,3Н), 2,63 (т,1Н), 3,02 (Б2Н), 3,83 (5,6Н), 4,01 (т,4Н). 6,89 (т,ЗН), 7,10 (т.2Н), 7,20 (й1Н), 7,34 ((1Н). ГАМ5 (терморозпилення): 418 (М.Н).
СИНТЕЗ 129. Метил 2-4--4-(3-метоксифеніл)-3-метилфеніліІпіперидин-1-ілсульфонілундан-2- карбоксилат. 1.2-ди(бромметил"бензол (409мг, 1,55ммоль) додали при перемішуванні до суміші титульної сполуки з синтезу 128 (500мг, 1,2ммоль) та безводного карбонату калію (497мг, З,бммоль) у безводному 1,2-диметоксіетані (5мл) і утворену суміш перемішували при кімнатній температурі 17 годин. По завершенню реакції розчинник випарювали під зниженим тиском та залишок розчиняли у 1-метилпіролідин- 2-оні (бмл) і розчин гріли при 7100"С 2 години. Суміші дали охолонути до кімнатної температури, розподіляли між етером та водою, далі органічну фазу промивали водою, сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском, одержавши жовте масло. Очисткою флеш-хроматографією, використовуючи елюювальний градієнт пентану : етилацетату (10: 1 -» 3 : 1), одержали титульну сполуку як білу кристалічну речовину (16ОмгГг), т.пл. 174-1767С. Знайдено: С.68,95, Н.б6б,48, М,2,56, розраховано для
СзоНззіМО55: С.69,34, Н.б,40, М,2,7095. (СОСІв): 1,74 (т.2Н), 1,85 (т.2Н). 2,27 (85,9Н), 2,57 (т,1Н), 2,89 (Ц2Н), 3,73-3,86 (т,4Н), 3,83 (5,6), 3,96 (т,2Н), 6,87 (т,ЗН). 7,06 (т,2Н), 7,18-7,33 (т,6Н). І АМ5 (терморозпилення): 520 (М.Н).
СИНТЕЗ 130. 2-14-(4-(З3-метоксиФфеніл)-3-метилфеніл|Іпіперидин-! -ілсульФфонілундан-2-карбонова кислота. Отримали як безбарвну тверду речовину (83905), т.пл. 204-206"С, з титульної сполуки з синтезу 129, використовуючи спосіб з синтезу 79, знайдено: С.68,17, Н.6,22, М,2,74, розраховано для СгоНзіМО55 - 0,30
Нго: С.68,16, Н.6б,23, М,2,7495. С(ІДМСоОдвв): 1,54 (т,2Н), 1,76 (т,2Н), 2,21 (5,3Н). 2,57 (т,1Н). 2,89 (Б2Н), 3,55 (9,2Н). 3,72 (д,2Н), 3,77 (5,3Н). 3,81 (т,2Н), 6,87 (т,ЗН), 7,07 (т,ЗН). 7,19 (т.2Н), 7,28 (т,ЗН), 13,65 (рі5.1Н).
І АМ5 (терморозпилення): 520 (МаАМНа)".
СИНТЕЗ 131. Метил 1-(4-І4-(З3-метоксиФеніл)-3-метилфеніліІпіперидин-1-ілсульфоніліциклобутан карбоксилат. 1,3-дійодпропан (51Змг, 1,73ммоль) додали при перемішуванні до суміші титульної сполуки з синтезу 128 (557мг, 1,33ммоль), безводного карбонату калію (553мг, 4,0ммоль) та безводного 1,2- диметоксіетану (Змл), далі суміш перемішували при кімнатній температурі 17 годин та під зворотним холодильником 72 години. Утвореній суміші дали охолонути до кімнатної температури та розподіляли між етилацетатом та водою, далі органічну фазу сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском, одержавши жовте масло. Очисткою флеш-хроматографією, використовуючи пентан : етилацетат (3 : 1) як елюент одержали титульну сполуку (472мг) як білу кристалічну речовину, т.пл. 97-1017С. б(СОСІ»з): 1,75-2,02 (м,5Н), 2,13 (т,1Н), 2,28 (5,3Н), 2,59-2,75 (т,ЗН), 2,90 (т,2Н), 3,00 (Б2Н), 3,82 (5,3Н), 3,87 (5,3Н), 3,93 (т,2Н), 6,87 (т,ЗН), 7,06 (т,2Н), 7,18 (9,1), 7,32 ((1Н). І АМ5 (терморозпилення): 458 (МАН).
СИНТЕЗ 132. 1-4-(4-(3-метоксифеніл)-3-метилфеніл|піперидин-1-ілсульфоніліциклобутанкарбонова кислота. Отримали як безбарвну тверду речовину (10095), т.пл. 155-1607С, з титульної сполуки з синтезу 131, використовуючи спосіб з синтезу 79, б(СОСІз): 1,80 (т,2Н). 1,91 (т,2Н), 2,12 (т.2Н). 2,27 (8,3Н). 2,62 (т,1Н), 2,74 (т,2Н). 2,91 (т.2Н), 3,04 (Ц2Н), 3,82 (5,3Н). 3,99 (т,2Н), 6,87 (т,ЗН), 7,06 (т,2Н). 7,18 (1), 7,32 (1). ГАМ5 (терморозпилення): 444 (М.--Н)У.
СИНТЕЗ 133. Метил 4-(4--4--(3-метоксифеніл)-З3-метилфеніліпіперидин-1-ілсульфонілІ-1- метилпіперидин-4-карбоксилат. Титульну сполуку з синтезу 128 (500мг, 1,2ммоль) та безводний карбонат калію (553мг, 4,0ммоль). а потім безводний 1,2-диметоксієтан (мл), додавали до гідрохлориду М-метил- біс(2-хлоретил)аміну (231мг, 1,2ммоль) та суміш гріли під зворотним холодильником 48 годин. Утвореній суміші дали охолонути до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом, промивали 595 водним розчином лимонної кислоти, сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском, одержавши жовте масло, яке розчиняли в етилацетаті та розчин промивали послідовно водним розчином гідрокарбонату натрію, водним розчином гідроксиду натрію (рн 12) та водним розчином хлориду натрію, далі сушили сульфатом магнію і випарювали під зниженим тиском, одержавши титульну сполуку як жовту гумоподібну речовину (175мг). 6(СОСІз): 1,87 (т,6Н), 2,20 (т.2Н), 2,25 (85,3Н), 2,27 (5,3Н), 2,53 (т.2Н), 2,66 (т,1Н), 2,90 (т.2Н), 3,07 (2). 3,82 (5,93Н), 3,88 (5,9Н), 3,93 (т.2Н). 6,88 (т,ЗН), 7,08 (т,2Н), 7,20 (ан), 7,32 (1). ГАМ5 (терморозпилення): 501 (М--Н)».
СИНТЕЗ 134. Гідрохлорид 4-(4--4-(З3-метоксифФфеніл)-3-метилФеніл|піперидин-1-ілсульфоніл)-1- метилпіперидин-4-карбонової кислоти 1М, водний розчин гідроксиду натрію (1,4мл, 1,4ммоль) додали при перемішуванні до розчину титульної сполуки з синтезу 133 (172мг, 0,34ммоль) у суміші метанолу (5мл) та 1,4-діоксану (Змл). Реакційний розчин гріли при 80"С 10 годин, далі дали охолонути до кімнатної температури та концентрували під зниженим тиском. Утворену суміш підкислювали 1М гідрохлоридною кислотою, промивали дихлорметаном та випарювали під зниженим тиском, далі залишок промивали водою, одержавши титульну сполуку (14Змг) як безбарвну тверду речовину. (СОСІз): 1,67 (т,2Н), 1,84 (т,2Н), 2,20 (5,3Н). 2,30 (т.2Н), 2,62-2,90 (т,7Н), 3,12 (Б2Н), 3,48 (т,2Н), 3,77 (ргв,6Н). 6,88 (т,ЗН), 7,10 (рі5,2Н). 7,18 (ргв.1Н), 7,32 (МН). І АМ5 (терморозпилення): 523 (М.АНСІ)».
СИНТЕЗ 135. Метил 3-Феніл-2(Н,5)-І4-(4-фенілФфеніл)-1,2.3,6-тетрагідропіридин-1- ілсульфоніліпропаноат. 6095 дисперсію гідриду натрію у мінеральному маслі (З4мг, 0,77ммоль) додали при перемішуванні до розчину титульної сполуки З синтезу 8 (288мг, 0,77ммоль) у безводному диметилформаміді (5мл), під азотом, при кімнатній температурі. Через 30 хвилин, додавали бензилбромід (0,Тмл, 0,82ммоль) та перемішування продовжували ще 16 годин, далі утворену суміш розподіляли між етилацетатом та водою. Органічну фазу відділялли та водну фазу промивали етилацетатом. Поєднані органічні розчини промивали послідовно водою та водним розчином хлориду натрію, сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском. Утворений залишок перетирали з дізопропіловим етером, одержавши титульну сполуку (170 мг) як безбарвну тверду речовину, т.пл. 137-138"С. б(СОСІв): 2,68 (т,2Н), 3,42 (т,2Н), 3,59 (т,1Н). 3,67 (5,3Н), 3,72 (тн), 4,14 (рі5,2Н), 4,21 (09,1), 6,10 (Бі5,1Н), 7,18-7,37 (т,6Н), 7,44 (т,4Н), 7,59 (т,4Н). І ВМ5 (терморозпилення): 462 (МАН) х.
СИНТЕЗ 136. /3-Феніл-2(В8,5)-(4-(4-фФенілФеніл)-1,2.3,6-тетрагідропіридин-1-ілсульфоніл|пропанова кислота. Отримали як безбарвну тверду речовину (50905), т.пл. 164-1657С, з титульної сполуки з синтезу 135, використовуючи спосіб з синтезу 79. б(СОСІзв): 2,68 (т,2Н), 3,41 (т,2Н), 3,60 (т,1Н). 3,72 (тн), 4,14 (рі5,2Н), 4,24 (09,1), 6,08 (бг5,1Н), 7,20-7,37 (т,6Н), 7,43 (т,4Н), 7,59 (т,4Н). АВМ5(АРСІ): 447 (МАН).
СИНТЕЗ 137. Метил 2-І4-(4-фенілфеніл)-1.2,3.6-тетрагідропіридин-1-ілсульфонілііндан-2-карбоксилат. 6095 дисперсію гідриду натрію у мінеральному маслі (ЗОмг, 0,7З3ммоль) додали при перемішуванні до розчину титульної сполуки з синтезу 8 (250мг, 0,67ммоль) у безводному диметилформаміді (5мл), під азотом, при кімнатній температурі. Через 30 хвилин додавали 1,2-ди(бромметил)бензол (267мг. 1,0ммоль) та перемішування продовжували ще 16 годин. Додавали ще дисперсію гідриду натрію у мінеральному маслі (ЗОмг. 0,7Зммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі ще 2 години. Утворену суміш розподіляли між етилацетатом та водою, органічну фазу відділяли та водну фазу екстрагували етилацетатом. Поєднані органічні розчини промивали послідовно водою та водним розчином хлориду натрію, сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском, далі залишок очищали флеш-
хроматографією. використовуючи пентан : етер (3 : 1) як елюент, а потім перетирали з дізопропіловим етером, одержавши титульну сполуку (154мг) як безбарвну тверду речовину, т.пл. 186-1887С. б(СОСІз): 2,60 (т,2Н). 3,56 (т,2Н). 3,75-3,88 (т,4Н). 3,82 (5,3Н). 4,07 (рі5,2Н). 6,05 (рі5,1Н). 7,19-7,28 (т,4Н). 7,34-7,45 (м,5Н). 7,59 (т,4Н). І АМ5 (АРСІ): 474 (МАН).
СИНТЕЗ 138. 2-І4-(4-фенілфеніл)-1,2.3.6-тетрагідропіридин-1-ілсульфонілііндан-2-карбонова кислота.
Отримали як безбарвну тверду речовину (6795) з титульної сполуки з синтезу 137, використовуючи спосіб з синтезу 50, за винятком того, що залишок перетирали з дізопропіловим етером. («СОС»): 2,60 (т,2Н), 3,56- 3,84 (м,6Н). 4,07 (рг5,2Н). 6,05 (рБг5,1Н). 7,19-7,60(м,13Н).
СИНТЕЗ 139. 4-(3-хлор-4-Флуорфеніл)-3-метилбромбензол. Отримали як безбарвне масло (2095), з титульної сполуки з синтезу 57 та З-хлор-4-флуорсренілборонової кислоти, використовуючи спосіб з синтезу 109, 6(СОСІзв): 2,22 (в,ЗН), 7,04 (й,1Н), 7,10-7,20 (т,2Н), 7,28-7,39 (т,2Н), 7,42 (8,1 Н).
СИНТЕЗ 140. Трет-бутил 4-І4-(З-хлор-4-Флуорфеніл)-3З-метилфеніл|-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилат.
Отримали як безбарвну гумоподібну речовину (3995), з титульної сполуки з синтезу 139 та трет-бутил 4- оксопіперидин-1-карбоксилат, використовуючи спосіб з синтезу 43, знайдено: С. 65,96, Н, 6,64, М, 3,36, розраховано для СгзН27СІРМО:з: С, 65,79, Н, 6,48, М, 3,3495. 6(СОСІз): 1,50 (5,9Н), 1,76 (т,2Н), 2,04 (т.2Н), 2.28 (5,3Н). 3,28 (Б2Н). 4,07 (т,2Н), 7,16-7,20 (т,ЗН), 7,30-7,40 (т,ЗН). | АМ5(АРСІ): 420 (МАН)».
СИНТЕЗ 141. 4-І(4-(З-хлор-4-Флуорфеніл)-З-метилфеніл/|1,2,3,6-тетрагідропіридин. Отримали як блідо- жовте масло (9995), з титульної сполуки з синтезу 140 та трифлуороцтової кислоти, використовуючи спосіб з синтезу 35, б(СОСІзв): 2,26 (5,3Н), 2,50 (т,2Н), 3,12 (Б2Н), 3,56 (т.2Н), 6,16 (ргв,1Н), 7,15 (т,ЗН), 7,27 (т,2Н), 7,35 (Д,1Н). І АМ5 (АРСІ): 302 (МАН).
СИНТЕЗ 142. Метил 2-14-І4-(3-хлор-4-флуорфеніл)-3-метилфеніл/|-1.2.3.6-тетрагідропіридин-1- ілсульфоніліацетат. Отримали як безбарвну тверду речовину (37905), т.пл. 125-126"С, з титульної сполуки з синтезу 141 та метил хлорсульфонілацетату, використовуючи спосіб з синтезу 61, знайдено: С. 57,46, Н, 4,83, М. 3,14, розраховано для СгіНаіСІЕМО45: С, 57,60, Н, 4,83, М, 3,2095. 6(СОСІв): 2,28 (8,ЗН), 2,67 (т.2Н). 3,62 (Б2Н), 3,80 (5,3Н), 4,01 (5,2Н), 4,06 (5,2Н), 6,08 (рг5.1Н), 7,17 (т,ЗН), 7,23 (т.2Н), 7,36 (а1Н). ГАМ5 (терморозпилення): 438 (М-АН)"
СИНТЕЗ 143. 4-(1,3-бензодіоксол-5-іл)у-3-метилбромбензол. Отримали як безбарвне масло (3495), з титульної сполуки з синтезу 57 та 1,3-бензодіоксол-5-ілборонової кислоти, використовуючи спосіб з синтезу 109, («СОСІзв): 2,22 (85,3Н), 6,00 (5,2Н), 6,70 (а,1Н), 6,75 (5,1Н), 6,85 (4,1), 7,06 (9,1), 7,33 (а,1Н). 7,40(3,1
Н).
СИНТЕЗ 144. Трет-бутил 4-І(4-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-З3-метилФенілі|-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилат.
Отримали як безбарвну тверду речовину (3995), т.пл. 135-138". з титульної сполуки з синтезу 143 та трет- бутил 4-оксопіперидин-1-карбоксилату, використовуючи спосіб з синтезу 43, знайдено: С. 69,82, Н. 7,15, М. 3,44, розраховано для СгаНгоМО»: С. 70,05, Н, 7,10, М, 3,4095. (СОСІв): 1,50 (5,9Н). 1,76 (т,2Н). 2,04 (т.2Н), 2,29 (85,3Н). 3,28 (2Н), 4,04 (т,2Н). 6,00 (5,2Н). 6,76 (9,1), 6,79 (5,1 Н). 6,87 (ан), 7,20 (ат). 7,30 (ан), 7,37 (5, 1Н). ВМ5(АРСІ): 412 (МАН)».
СИНТЕЗ 145. 4-(4-(1,3-бензодіоксол-5-іл)у-З3-метилфеніл|-1.2,3,6-тетрагідропіридин. Отримали як блідожовту тверду речовину (9695), т.пл. 105-108"С, з титульної сполуки з синтезу 144 та трифлуороцтової кислоти, використовуючи спосіб з синтезу 35, 6(СОСІзв): 2,28 (85,3Н). 2,50 (т,2Н). 3,12 (2Н). 3,56 (т.2Н), 6,00 (5,2Н). 6,17 (рге,1Н). 6,75-6,82 (т,2Н), 6,87 (0,1), 7,17 (1), 7,22-7,30 (т,2Н). І АМ5(АРСІ): 294 (МАН).
СИНТЕЗ 146. Метил 2-(4-І4-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-З3-метилФфенілі|-1,2,3,6-тетрагідропіридин- 1- ілсульфоніліайетат. Отримали як безбарвну тверду речовину (5795), т.пл. 133-134"С, з титульної сполуки з синтезу 145 та метил хлорсульфонілацетату, використовуючи спосіб з синтезу 61, знайдено: С, 61,15, Н. 5,41, М, 3,15, розраховано для Сг2НозМОвО: С, 61,52, Н. 5,40, М, 3,2695. б(СОСІзв): 2,28 (5,3Н), 2,67 (т.е), 3,62 (2), 3,80 (в5,ЗН), 4,01 (5,2Н). 4,06 (5,2Н), 6,00 (5,2Н), 6,08 (рг5,1Н), 6,78 (т,2Н), 6,87 (д,1Н), 7,20 (т.2Н), 7.26 (т,1Н). І АМ5(АРСІ): 430 (МАН).
СИНТЕЗ 147. 4-(2-флуорфеніл)-3-метилбромбензол. Отримали як безбарвне масло (3395), з титульної сполуки з синтезу 57 та 3-флуорфенілборонової кислоти, використовуючи спосіб з синтезу 109, б(СОСІ»з): 2,20 (5,3Н), 7,06-7,25 (т,4Н), 7,30-7,40 (т, Н), 7,43 (5,1Н).
СИНТЕЗ 148. Трет-бутил 4-(4--2-флуорфеніл)-3-метилфеніл|-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилат.
Отримали як блідо-жовту аморфну тверду речовину (5395). з титульної сполуки з синтезу 147 та трет-бутил 4-оксопіперидин-1-карбоксилату, використовуючи спосіб з синтезу 43, знайдено: С, 71,39, Н. 7,37, М, 3,69, розраховано для СгзНгвЕМОз: С, 71,67, Н, 7,32, М, 3,6395. 6(СОСІзв): 1,50 (5,9Н), 1,78 (д,2Н). 2,04 (т,2Н). 2,22 (5,9). 3,28 (Б2Н), 4,04 (т,2Н), 7,12 (61). 7,16-7,26 (т,ЗН), 7,35 (т,2Н), 7,40 (5,18). І АМ5 (АРСІ): 386 (МАН).
СИНТЕЗ 149. 4-І4-(2-флуорфеніл)-3-метилФфеніліІ-1,2.3.6-тетрагідропіридин. Отримали як блідо-жовте масло (9395), з титульної сполуки з синтезу 148 та трифлуороцтової кислоти, використовуючи спосіб з синтезу 35, б(СОСІзв): 1,80 (рг5.1Н), 2,21 (5,3Н). 2,50 (т.2Н), 3,12 (Б2Н), 3,57 (т.2Н). 6,19 (ргв5,1Н). 7,10-7,38 (т,7Н). ГАМ5(АРСІ): 268 (М--Н)".
СИНТЕЗ 150. Метил 2-14--4--2-Флуорфеніл)-3-метилФеніл/|1 2,3, б-тетрагідропіридин-1- ілсульфоніліацетат. Отримали як безбарвну тверду речовину (3095), т.пл. 128-130"С, з титульної сполуки з синтезу 149 та метил хлорсульфонілацетату, використовуючи спосіб з синтезу 61, знайдено: С, 62,57, Н. 5,71, М, 3,32, розраховано для СгіНогЕМО45: С, 62,52, Н. 5,50, М. 3,4795. 6(СОСІзв): 2,21 (5,ЗН), 2,69 (т.2Н). 3,63 (Б2Н), 3,81 (5,93Н). 4,01 (5,2Н), 4,10 (т.2Н), 6,09 (ргв5,1Н), 7,14 (1), 7,17-7,30 (т,5Н), 7,35 (тн).
І АМУ(АРСІ): 404 (МАН).
СИНТЕЗ 151. Метил 2-4-(4-(3,4-диметоксифеніл)-З-метилФеніл/|-1,2,3,6-тетрагідропіридин- 1-
ілсульфоніліацетат. Отримали як безбарвну гумоподібну речовину (76905), з титульної сполуки з синтезу 37 та 3,4-диметоксифенілборонової кислоти, використовуючи спосіб з синтезу 41, знайдено: С, 61,71, Н. 6,10,
М, 2,91, розраховано для СгзН27МОв: С, 62,01, Н. 6,11, М. 3,1495. 6(СОСІізв): 2,30 (в,3Н), 2,67 (т.2Н), 3,62 (2), 3,82 (5,3Н). 3,87 (5,3Н), 3,92 (5,3Н), 4,02 (5,2Н). 4,10 (т,2Н), 6,08 (Бі5,1Н), 6,83-6,97 (т,ЗН). 7,20-7,30 (т,ЗН). ГАМ5(АРСІ): 446 (М--НУ)
СИНТЕЗ 152. Метил 2-(4-І(4-(індан-5-іл)у-3-метилФфенілі|-1,2,3.6-тетрагідропіридин-1-ілсульфоніліацетат.
Отримали як блідо-жовту тверду речовину (7595), з титульної сполуки з синтезу 37 та індан-5-ілборонової кислоти (М/О-А-97/32853), використовуючи спосіб з синтезу 41, б(СОСІз): 2,10 (т.2Н), 2,30 (5,3Н), 2,69 (т,2Н). 2,98 (т,4Н), 3,62 (Ц2Н). 3,82 (5,3Н), 4,02 (5,2Н), 4,10 (т.2Н). 6,08 (ргз,1Н), 7,09 (91), 7,18-7,35 (т,5Н). І АМ5 (терморозпилення): 443 (МАМНа)".
СИНТЕЗ 153. Метил 2-(4-(ІЗ-метил-4-(3-трифФлуорметоксиФфеніл)Феніл|-1,2.3.6-тетрагідропіридин-1 - ілсульфоніліацетат. Отримали як аморфну речовину (2895), з титульної сполуки з синтезу 37 та 3- трифлуорметоксифенілборонової кислоти (М/О-А-96/13500), використовуючи спосіб з синтезу 41, (СОСіз): 2,30 (85,3Н), 2,69 (тн), 3,64 (Ц2Н), 3,81 (5,3Н), 4,02 (85,2), 410 (т.2Н). 6,10 (рі5,1Н). 7,15-7,30 (т,6Н),7,49(Б1Н). І ВМ5 (АРСІ): 471 (МАНУ
СИНТЕЗ 154. 4-Феніл-З-трифлуорметилбромбензол. Отримали як оранжеве масло (3795), з 4-бром-2- трифлуорметиланіліну, використовуючи спосіб з синтезу 42, знайдено: С, 51,70, Н, 2,61, розраховано для
СізНаеВгЕз: С, 51,86, Н, 2,6895. 6(СОСІз): 7,19 (а,1Н), 7,26 (т.,2Н), 7,38 (т,ЗН), 7,65 (а,1Н), 7,86(85,1 Н).
СИНТЕЗ 155. Трет-бутил 4-гідрокси-4-(4-Феніл-З3-трифлуорметилфеніл)піперидин-1-карбоксилат.
Отримали як безбарвну тверду речовину (53905), т.пл. 153-1557С (з гексан), з титульної сполуки з синтезу 154 та трет-бутил 4-оксопіперидин-1-карбоксилату, використовуючи спосіб з синтезу 43, знайдено: С, 65,34,
Н, 6,22, М.3,26, розраховано для СгзНовЕзМОз: С. 65,55, Н, 6,22, М, 3.329065. 6(СОСІз): 1,50 (5,9Н), 1,78 (д,2Н), 2,04 (т,2Н), 3,28 (Б2Н), 4,10 (т,2Н), 7,28-7,42 (т,6Н), 7,66 (0,1), 7,88 (5.1Н). І АМ5 (терморозпилення): 422 (МАН)
СИНТЕЗ 156. 4-(4-Феніл-3-трифлуорметилфеніл)-1,2,3,.6-тетрагідропіридин. Отримали як блідо- коричневе масло (9095), з титульної сполуки з синтезу 155 та п-толуолсульфонової кислоти, використовуючи спосіб з синтезу 70, 6(СОСІзв): 2,50 (т,2Н). 3,17 (Б2Н), 3,58 (т.2Н), 6,27 (рі5,1Н), 7,25-7,42 (т,6Н), 7,56 (0,1), 7,75 (5,1Н). | ВМ5 (терморозпилення): 304 (М--Н)".
СИНТЕЗ 157. Метил 2-І4-(4-Феніл-З-т-рифФлуорметилфеніл)-1,2.3.6-тетрагідропіридин- 1- ілсульфоніліацетат. Отримали як блідо-жовте масло (5995), з титульної сполуки з синтезу 156 та метил хлорсульфонілацетату, використовуючи спосіб з синтезу 37, 6(СОСІзв): 2,71 (т,2Н), 3,66 (Б2Н), 3,82 (85,ЗН), 4,02 (5,2Н), 4,12 (т,2Н), 6,18 (бг5,1Н), 7,28-7,42 (т,6Н), 7,55 (0,1), 7,72 (5,1Н). І ВМ5(АРСІ): 440 (МАН).
СИНТЕЗ 158. 2.2-диметил-1,3-бензодіоксол-5-ілборонова кислота. Отримали як зелену речовину (47905), т.пл. 174-1767С, з 5-бром-2,2-диметил-1,3-бензодіоксолу ((28-А-2187452) та триметилборату, використовуючи спосіб з синтезу 101, С(ДМСоОдвдв): 1,60 (5,6), 6,77 (9,1), 7,17 (5,1), 7,28 (9.1Н), 7,80 (5,2Н).
СИНТЕЗ 159. Метил 2-14-(4-(2.2-диметил-1,3-бензодіоксол-5-іл)-3-метилФенілі! 2,3,6- тетрагідропіридин-1-ілсульфФонілу-2-метилпропаноат Отримали як безбарвну аморфну тверду речовину (3395), з титульних сполук з синтезів 158 та 40, використовуючи спосіб з синтезу 41, але з ефіром : гексаном (1 : 4) як елюентом. 6(СОСІз»): 1,67 (5,6Н). 1,73 (5,6Н). 2,30 (5,3Н). 2,65 (т,2Н). 3,62 (2). 3,80 (5,3Н). 4,13 (т,2Н), 6,05 (рг5,1Н), 6,70-6,78 (т,ЗН), 7,19-7,30 (т,ЗН). І АМ5 (терморозпилення): 486 (М.--Н)».
СИНТЕЗ 160. Метил 2-14-(І4-(2,2-диметил-1,3-бензодіоксол-5-іл)-3-метилфеніл|піперидин-1- ілсульфФонілу.2-метилпропаноат. Отримали як безбарвну аморфну тверду речовину (9695), з титульної сполуки з синтезу 159, використовуючи спосіб з синтезу 90, 5(СОСІз): 1,64 (5,6Н). 1,72 (5,6Н), 1,78-1,88 (т,4Н), 2,27 (5,9Н), 2,63 (т.1Н), 3,09 (т.2Н), 3,81 (5,3Н), 3,98 (а9,2Н), 6,68-6,77 (т,ЗН), 7,07 (т.2Н), 7,17 (ДН). І АМ5 (терморозпилення): 488 (МАН).
СИНТЕЗ 161. -2-(4-ІД-(2.2-диметил-1,3-бензодіоксол-5-іл)-3-метилФеніл|піперидин-1-ілсульФфонілі-2- метилпропанова кислота. Отримали як безбарвну аморфну тверду речовину (4795) з титульної сполуки з синтезу 160, використовуючи спосіб з синтезу 79, б(СОСіІз): 1,67 (5,6Н), 1,72 75 (8,6Н), 1,78-1,88 (т,4Н), 2,27 (8, 3Н). 2,63 (т,1Н), 3,10 (т,2Н), 4,00 (42), 6,68-6,77 (т,ЗН), 7,05 (тн). 7,16 (ан). І А!АМ5 (терморозпилення): 474 (МАН)"
СИНТЕЗ 162. 1,2-диметил-5-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-діоксаборолан-2-іл)бензімідазол Суміш 5-бром- 1,2-диметилбензімідазолу (У. СПпет. Бос., 1931, 1143, 2г, 8,88ммоль). 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолону (2,0бмл. 14ммоль), тріетиламіну (3,9мл, 28ммоль), М1,1- бісідифенілфосфін)фероцен|дихлорпаладіюці!) (224мг, 0,27ммоль) та безводного 1,4-діоксану (З5мл), під азотом, перемішували під зворотним холодильником протягом 44 годин, далі давали охолонути та розподіляли між етилацетатом та водою. Суміш фільтрували для виділення залишку паладію, шари відділяли та водну фазу промивали етилацетатом. Поєднані органічні розчини сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском, далі залишок очищали флеш-хроматографією, використовуючи метанол : дихлорметан (1 : 3) як елюент, а потім перетирали з діїззопропіловим етером, одержавши титульну сполуку (356мг, 1595) як безбарвну, аморфну речовину. б(СОСіІв): 1,37 (85,12Н). 2,60 (5,3Н). 3,72 (5,3Н). 7,27 (0,1). 7,70 (9.1), 8,15 (5,1Н). І ВМ5 (терморозпилення): 273 (М.Н).
СИНТЕЗ 163. Метил 2-(4-І(4-(1,2-диметилбензімідазол-5-іл)-3-метилфеніл|! 2.3.6-тетрагідропіридин-1- ілсульфонілі--2-метилпропаноат. До розчину титульної сполуки з синтезу 40 (400мг. 0,9бммоль) у дегазованому 1,2-диметоксіетані (20мл) додавали при перемішуванні титульну сполуку з синтезу 162 (351мг. 1,29ммоль), флуорид цезію (380мг, 2,5ммоль). трі-о-толілфосфін (Зімг, 0 ммоль) та трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (47мг. 0,05ммоль), далі реакційну суміш гріли під зворотним холодильником приблизно З години, під азотом. Внаслідок обмеженої розчинності додавали частину 1- метилпіролідин-2-ону (4мл) та утворену суміш кип'ятили 9 годин, далі дали охолонути до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом, промивали водою, сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском. Залишок очищали флеш-хроматографією, використовуючи елюювальний градієнт метанол:дихлорметан (0: 100 -» 2 : 98). а потім кристалізацією з дізопропілового етеру, одержавши титульну сполуку (261мг. 5695) як безбарвну тверду речовину, т.пл. 148-151 "С. («СОС»): 1,67 (в5,6Н). 2,30 (5,9Н). 2,63 (5,3Н). 2,67 (т,2Н). 3,63 (т,2Н). 3,77 (5,3Н). 3,81 (5,3Н). 4,13 (т,2Н). 3,07 (рі5.1Н). 7,19-7,32 (м,5Н). 7,62 (8,1 Н). І АМ5 (терморозпилення): 482 (М.--Н)".
СИНТЕЗ 164. Метил 2-(4-ІД4-(1,2-диметилбензімідазол-5-іл)у-3-метилфенілі|піперидин-1-ілсульфонілі-2- метилпоопаноат. Отримали як блідожовту гумоподібну речовину (3295), з титульної сполуки з синтезу 163, використовуючи спосіб з синтезу 90, за винятком того, що гідрування провели при 414 кПа та 707С 24 годин та як хроматографічний елюент використовували метанол : дихлорметан (3 : 97). 6(СОСІв): 1,65 (5,6Н), 1,78- 1,88 (т,4Н), 2,27 (в5,3Н), 2,62 (85,3Н), 2,65 (т,1Н), 3,09 (т,2Н), 3,75 (5,3Н), 3,81 (5,3Н), 3,97 (т. НН), 7,05-7,32 (м,5Н), 7,61 (5,1Н). ГГ АМ5 (терморозпилення): 484 (МАН).
СИНТЕЗ 165. 2-4--4-(1,2-диметилбензімідазол-5-іл)-3-метилфенілі|піперидин-1-ілсульфонілу)-2- метилпропанова кислота. Отримали як безбарвну тверду речовину (8895), т.пл. 125-127"С, з титульної сполуки з синтезу 164, використовуючи спосіб з синтезу 91, 5(ДМСОдв): 1,50 (5,6Н). 1,62 (т,2Н), 1,82 (т.2Н), 2,20 (5,3Н), 2,70 (т,1Н), 2,78 (5,3Н), 3,08 (2). 3,81 (а9,2Н), 3,92 (5,3Н), 7,10-7,20 (т,ЗН), 7,46 (ан), 7,65 (5,1), 7,88 (д,1нН). ГА!АМ5 (терморозпилення): 471 (М.Н).
СИНТЕЗ 166. 2-(4-(4-бррм-3-метилфеніл)-1.2.3.6-тетрагідропіридин-1 -ілсульфоніл|-ге-метилпропанова кислота 1М водний розчин гідроксиду натрію (4,2мл, 4,2ммоль) додали при перемішуванні до розчину титульної сполуки з синтезу 40 (500мг. 1,2ммоль) у суміші метанолу (Змл) та 1,4-діоксану (Змл). Утворений розчин гріли при 50"С 2 годин, далі дали охолонути до кімнатної температури та виливали в етилацетат.
Суміш промивали 2М гідрохлоридною кислотою, далі органічну фазу сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском, одержавши титульну сполуку (439мг. 9195) як безбарвну аморфну тверду речовину. б(СОСІз): 1,67 (5,6Н), 2,40 (5,3Н). 2,58 (т.2Н). 3,64 (Б2Н). 4,11 (т,2Н). 6,00 (рг5,1Н). 7,03 (д,1Н). 7,21 (9,1). 7,48 (Д.1Н). І АМ5 (електророзпилення): 425 (М--Ма)".
СИНТЕЗ 167. М-бензилокси-2-(4-(4-бром-3З-метилфеніл)-1,2,3.6-тетрагідропіридин-1-ілсульфоніл|-2- метилпропіонамід. Гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду (274мг. 1,4Зммоль) додали при перемішуванні до суміші титульної сполуки з синтезу 166 (439мг, 1,19ммоль), М-гідроксибензотріазолу (176мг, 1,Зммоль), гідрохлориду О-бензилгідроксиламіну (200мг, 1,25ммоль). М-метилморфоліну (0,29мл. 2,62ммоль) та безводного дихлорметану (мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 18 годин, розбавляли дихлорметаном, промивали послідовно розбавленою водною лимонною кислотою, водою та водним розчином гідрокарбонату натрію, сушили сульфатом магнію та випарювали розчинник під зниженим тиском. Залишок флеш-хроматографували, використовуючи елюювальний градієнт метанол : дихлорметан (1 : 99 -» 2 : 98)., одержавши титульну сполуку (553мг. 9195) як безбарвне масло. («СОС»): 1,60 (5,6Н). 2,40 (5,3Н). 2,53 ,т,2Н). 3,58 (2). 4,04 (т,2Н). 4,93 (5,2Н). 5,95 (ргв,1Н). 7,00 (0,1). 7,20 85,1). 7,36-7,50 (м,6Н). 9,20 (рг5,1Н). І АМ5 (електророзпилення): 531 (М-Ма)".
СИНТЕЗ 168. М-бензилокси-214-І4-(3З-ціанофеніл)-З-метилФфенілі|-1.2.3.6-тетрагідропіридин-1- ілсульфонілі-2-метилпропіонамід. Отримали як аморфну речовину (3095), з титульної сполуки з синтезу 167 та 3-ціанофенілборонової кислоти (Агсп. Рпагт. 1996, 329, 73), використовуючи спосіб з синтезу 41, але використовуючи елюювальний градієнт етилацетату : пентану (10:90 -5 50 : 50) при очистці флеш- хроматографією. 5(СОСІз): 1,60 (5,6Н), 2,24 (5,3Н), 2,61 (т,2Н), 3,60 (Б2Н). 4,08 (т.2Н), 4,95 (5,2Н), 6,03 (бг5,1Н), 7,15 (01), 7,25 (т,2Н), 7,40 (т,5Н). 7,55 (тен) 7,62 (тен), 920 (5,1). І АМ5 (терморозпилення): 530 (М--Н)".
СИНТЕЗ 169. З-етокси-5-(три-н-бутилстаніл)піридин. При перемішуванні суміш З-бром-5-етоксипіридину (ПЯес. Тгахм. спіт., 1948, 67, 377, 930мг, 4,бммоль), біс(три-н-бутилстануму) (3,4бмл, 6,9ммоль), трі-о- толілфосфіну (420 мг, 1,37 ммоль), ацетату паладію(Ії) (78 мг, 0,35 ммоль), тріетиламіну (1,23мл, 8,84ммоль) та ацетонітрилу (15мл), під азотом, гріли під зворотним холодильником 18 годин, далі давали охолонути. Розчин декантували з чорного смолоподібного залишку та випарювали під зниженим тиском, далі утворений залишок флеш-хроматографували, використовуючи елюювальний градієнт етил ацетат: пентан (0: 100 -» 5: 95), одержавши титульну сполуку (60Омг, 3295) як безбарвне масло. 9(СОСІіз): 0,90 (69). 1,08 (Ь6Н), 1,30-1,42 (т,6Н). 1,42 (ЗН), 1,58 (м,6Н), 4,08 (д,2Н). 7,25 (5,1Н), 8,17 (5,1Н), 8,19 (5,1Н).
СИНТЕЗ 170 Метил 2-(4-І(4-(З-етоксипіридин-5-іл)-3-метилФфеніл/)|-1,2,3.6-тетрагідропіридин-1- ілсульфоніл)/-2-метилпропаноат. Отримали як гумоподібну речовину (3095), з титульних сполук з синтезів 169 та 40, використовуючи спосіб з синтезу 89, б(СОСізв): 1,46 (Ї,ЗН), 1,68 (5,6Н), 2,28 (5,3Н), 2,65 (т,2Н). 3,63 (т.2Н), 3,81 (5,9Н), 4,10 (т,4Н), 6,08 (рг5.1Н), 7,12 (5,18), 7,20 (ан), 7,28 (т,2Н), 8,18 (з,1Н), 8,28 (5,1Н). ГАМ5 (АРСІ): 459(М--Н)»,
СИНТЕЗ 171. Метил 2-4-І4-(З-етоксипіридин-5-іл)у-З3-метилфеніл|піперидин-1-ілсульФонілі-2- метилпропаноат. Отримали як безбарвну тверду речовину (88905), т.пл. 110-112"С, з титульної сполуки з синтезу 170, використовуючи спосіб з синтезу 66, знайдено: С, 62,24, Н, 6,96, М, 5,97, розраховано для
С2аНзгМ2О5О: С, 62,59, Н, 7,00, М, 6,0895. (СОСІзв): 1,44 (ЗН), 1,67 (5,6Н), 1,82 (т.2Н), 1,89 (т.2Н). 2,28 (5,3Н). 2,67 т,1Н), 3,08 (т,2Н). 3,81 (5,3Н), 3,96 (т.2Н), 4,12 (д,2Н). 7,10-7,20 (т,4Н), 5,17(5,1Н).8,27(5,1Н). -
АМ5 (електророзпилення): 461 (МН).
СИНТЕЗ 172. 2-4-І4-(З-етоксипіридин-5-іл)-З-метилФеніл|піперидин-1-ілсульфФонілі. 2-метил-пропанова кислота. Отримали як безбарвну тверду речовину (98905), т.пл. 202-203"С, з титульної сполуки з синтезу 171,
використовуючи спосіб з синтезу 91, б(СОСІз): 1,44 (Ї.ЗН), 1,70 (5,6Н). 1,80 (т,4Н), 2,18 (5.З3Н), 2,60 (тн), 3,08 (т,2Н). 3,96 (т,2Н). 4,13 (д.2Н). 7,05-7,15 (т,ЗН). 7,26 (затемнений СНО». 1Н). 8,22 (5,1Н). 8,33 (5,1Н).
Ї АМ5 (терморозпилення): 447 (М--Н)».
СИНТЕЗ 173. 3-(2-гідроксіетокси)бромбензол. Безводний карбонат калію (18,0г. 130ммоль) додали при перемішуванні до розчину З-бромфенолу (б,0мл. 52ммоль) у безводному диметилформаміді (120мл) та суміш гріли під зворотним холодильником 45 хвилин, далі давали охолонути до приблизно 50"С, додавали 2-брометанол (3, 1мл. 4Зммоль) та реакційну суміш гріли під зворотним холодильником ще 2 години, перед охолодженням до кімнатної температури, Утворену суміш виливали в ефір, промивали водою та сушили органічну фазу сульфатом магнію і випарювали під зниженим тиском. Залишок очищали флеш- хроматографією. використовуючи елюювальний градієнт пентан : етилацетат (10: 1 -» 5 : 1), одержавши титульну сполуку як безбарвне масло (6,4г. 5795). 6(СОСІізв): 1,98 (1). 3,95 (Б2Н), 4,07 (т.2Н), 6,87 (Й/1Н). 7,08-7,17 (т,ЗН).
СИНТЕЗ 174. 3-(2-трет-бутилдифенілсилілоксіетокси)бром бензол. Тріетиламін (1,7мл, 9,2ммоль) додали при перемішуванні до розчину титульної сполуки з синтезу 173 (1,68г. 8,2ммоль) у безводному диметилформаміді (ЗОмл) та суміш охолоджували до приблизно 0"С, додавали трет- бутилдифенілсилілхлорид (2,4мл. 9,2ммоль) та перемішували реакційну суміш при 0"С 1 годину та при кімнатній температурі приблизно 16 годин, далі виливали в ефір. Утворену суміш промивали 0,5М гідрохлоридною кислотою, далі водні промивки знов промивали ефіром. Поєднані органічні розчини промивали водою, сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском, далі залишок очищали флеш-хроматографією, використовуючи елюювальний градієнт пентан : дихлорметан(3:1-2:1-351:1)., одержавши титульну сполуку як безбарвне масло (2,2г. 6295). 6(СОСІз):1,10 (5,9Н). 4,00 (Б2Н). 4,08 ((2Н). 6,82 (т,1Н). 7,03-7,29 (т,4Н). 7,38-7,48 (м,5Н). 7,71 (т,4Н), І АМ5 (терморозпилення): 474 (МАМНа)".
СИНТЕЗ 175. 3-(2-трет-бутилдифенілсилілоксіетокси)фенілборонова кислота. н-бутиллітій (2,3мл 2,5М розчину в гексані, 5,9ммоль) додали при перемішуванні до розчину титульної сполуки з синтезу 174 (2,5г, 5,6ммоль) у безводному тетрагідрофурані (25мл), підтримуючи температуру нижче -60"С. Реакційну суміш перемішували при приблизно -707С 1 годину, далі додавали краплями триметилборат (4,4мл, Звммоль), знов підтримуючи температуру нижче -60"С. Реакційну суміш перемішували при -70"С 30 хвилин, дали нагрітися до кімнатної температури, гасили суміш концентрованою гідрохлоридною кислотою (12,5 мл) та водою (ЗОмл), далі додавали ефір (ЗОмл). Шари відділялли та водний шар промивали ефіром. Поєднані органічні розчини сушили сульфатом магнію та випарювали під зниженим тиском, далі залишок очищали флеш-хроматографією. використовуючи ефір як елюент, одержавши титульну сполуку як безбарвне масло (1,14г. 5095). («СОС»): 1,08 (8,9Н). 4,06 (2). 4,19 (2). 7,12 (т,1Н). 7,36-7,45 (м,8Н). 7,74 (м,6Н). 7,82 (т,1
Н). ГАМ5 (терморозпилення): 438 (МАН).
СИНТЕЗ 176. Метил 2-(4-І4-(3-(2-трет-бутилдифенілсилілоксіетокси|Феніл)-З-метилфеніл/|-1,2.3,6- тетрагідропіридин-1-ілсульфФонілі-2-метилпропіонат. Отримали як масло (73905), з титульних сполук з синтезів 175 та 40, використовуючи спосіб з синтезу 41, за винятком того, що очистка флеш- хроматографією включала елюювальний градієнт пентану : етилацетату (10: 1 -» 5 : 1). 9(«СОСІ»): 1,07 (5,9Н), 1,67 (5,6Н), 2,28 (85,93Н), 2,65 (т.2Н), 3,62 (т.2Н), 3,81 (5,93Н), 4,02 (т,2Н), 4,08-4,16 (т,4Н), 6,08 (бг5,1Н). 6,90 (т,ЗН), 7,19-7,42 (т.10ОН), 7,71 (д,4Н). І ВМ5 (терморозпилення): 438 (МАМНа)".
СИНТЕЗ 177. Метил 2-(4-І4-(3-(2-трет-бутилдифенілсилілоксіетокси|феніл)-3-метилФеніл|піперидин-1- ілсульфоніл)/-2-метилпропаноат. Отримали як безбарвне масло (8895), з титульної сполуки з синтезу 176, використовуючи спосіб з синтезу 66, б(СОСІз): 1,07 (5,9Н), 1,67 (5,6Н), 1,80-1,95 (т,4Н). 2,28 (в5,3Н). 2,65 (т,1Н). 3,10 (ф2Н), 3,81 (5,3Н), 3,95 (т,2Н), 3,97 (Б2Н), 4,11 (ц2Н). 6,86 (т,ЗН). 7,10 (т,2Н), 7,19 (ан), 7,34- 7,47 (м,6Н). 7,71 (д,4Н). І АМ5: (терморозпилення): 438 (МАМНа)".
СИНТЕЗ 178. 2-14-(4-(3-(2-трет-бутилдифенілсилілоксіетокси|фФеніл)-З3-метилфенілі|піперидин- 1- ілсульфонілу-2-метилпропанова кислота. Отримали як безбарвну піну (8895), з титульної сполуки з синтезу 177, використовуючи спосіб з синтезу 79, але реакцію проводили при кімнатній температурі. б(СОСІ»): 1,07 (5,9Н), 1,67 (5,6Н), 1,78-1,95 (т.4Н), 2,27 (5,3Н), 2,65 (т.1Н), 3,11 (2Н), 3,97 (Щ2Н). 4,02 (т,2Н), 4,11 (К2Н), 6,86 (т,ЗН), 7,10 (т,2Н), 7,18 (а1Н), 7,30 (9,1), 7,34-7,43 (ГП,6Н), 7,71 (9,4Н).
Біологічна активність. Нижченаведена таблиця ілюструє активність іп міо ряду сполук згідно з винаходом як інгібіторів ММР.
Таблиця
ІКво (НМ) оно нн ШО | мита нема 2 з олить! 28 нема р | же оудиють нема вв лить! нема но ст о
56 нема | зв оульть!
Claims (25)
1. Похідні гідроксамової кислоти формули (І) ВЗ ді щі дл В 1 (СНО), А В НАВ і М МА (СН) / к в Ф но 0 о 2 або її фармацевтично чи ветеринарно прийнятна сіль, або її фармацевтично чи ветеринарно прийнятний сольват будь-якої сутності, де переривчаста лінія представляє, як варіант, зв'язок, А-Счи СН, В - СН»), О чи відсутній, ВЕ! та В", кожний незалежно - вибрано з групи, що складається з гідрогену, Сі-валкілу, заміщеного, як варіант, Сі-їалкоксилом чи фенілом, та Сі-валкенілу, або разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, вони утворюють Сз-єциклоалкіл, в який, як варіант, вбудовано вибрану з О, 50, 50» та МЕ: гетероатомну групу, або який, як варіант, конденсований з бензольним кільцем, ВЕ? - гідроген, галоген, В чи ОК", В гідроген, Сі далкіл, Сі. далкоксил, трифлуорметил чи галоген,
В. гідроген чи Сі залкіл, В - моноциклічна чи дициклічна система, яку вибрано з групи, що складається з фенілу, тієнілу, фурилу, піридинілу піримідинілу, нафтилу, інданілу, бензотієнілу, бензофуранілу, 2,3- дигідробензофуранілу, індолілу, хінолінілу, ізохінолінілу, бензодіоксолілу, бензимідазолілу, бензоксазолілу, бензотіазолілу та бензодіоксанілу, кожний з яких заміщено, як варіант, одним чи двома замісниками, які вибрано з групи, що складається з Сілалкілу, який заміщений, як варіант, Сілалкоксилом чи гідроксилом, Сі-алкоксилу, який заміщений, як варіант, Сілалкоксилом чи гідроксилом, Сі-4алкілтіогрупи, трифлуорметилу, трифлуорметоксилу, ціаногрупи та галогену, т-і1чи2,а п -0,1 чи 2, за умови, що Внеє0, коли А - С.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що В відсутній, В - гідроген, Сі-алкіл, заміщений, як варіант, метоксилом чи фенілом, або Сі-залкеніл, В"- гідроген чи Сіалкіл, або В! та В" разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють Са45зциклоалкіл, в який, як варіант, вбудовано вибрану з О та МЕС гетероатомну групу, або який, як варіант, конденсований з бензольним кільцем, В" вибрано з групи, що складається з 4-фенілу, 4-піридинілу, 4-індан-5-ілу, 4- (2,3-дигідробензофуран-5-ілу), 4-хінолін-3-ілу, 4-бензодіоксол-5-ілу та 4-бензимідазол-5-ілу, кожний з яких заміщено, як варіант, одним чи двома замісниками, які вибрано з групи, що складається з Сі-залкілу, який заміщений, як варіант, метоксилом чи гідроксилом, Сі-залкоксилу, який заміщений, як варіант, метоксилом чи гідроксилом, метилтіогрупи, трифлуорметилу, трифлуорметоксилу, ціаногрупи, флуору чи хлору, В" - гідроген, метил, етил, метоксил, трифлуорметил, флуор чи хлор, ВЕ? - метил, т -2, ап - 1.
3. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що В! - гідроген, метил, етил, 2-метилпроп-1-іл, бут-1- ил, 2-метоксіетил, бензил, 3-фенілпроп-1-іл, аліл, 2-метилаліл, 3,3-диметилаліл, В" - гідроген, метил чи етил, або К/ та В? разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють циклобутил, циклопентил, тетрагідропіран-4,4-діїл, І-метилпіперидин-4,4-діїл, або індан-2,2-діїл, В - 4-феніл, 4-(2-метилфеніл), 4-(З-метилфеніл), 4-(З-етилфеніл), 4-|З-(проп-2-іл)фенілі, 4-(3,5- диметилфеніл), 4-(3-метоксиметилфеніл), 4-(3-етоксиметилфеніл), 4-(4-етоксиметилфеніл), 4-|3- (проп-1-окси)фенілі, 4-ІЗ-(проп-2-окси)феніл|, 4-І4-(проп-2-окси)фенілі|, 4-(3,4-диметоксифеніл), 4-|3-(2-метоксіетокси)фенілі|, 4-ІЇ3-(2-гідроксіетокси)феніл |, 4-(3-метилтіофеніл), 4-(3- трифлуорметилфеніл), 4-(З-трифлуорметоксифеніл), 4-(2-флуорфеніл), 4-(3-хлор-4-флуорфеніл), 4-(3-ціанофеніл), 4-(піридин-2-іл), 4-(піридин-3-іл), 4-(піридин-4-іл), 4-(б-етоксипіридин-2-іл), 4- (5-етоксипіридин-3-іл), 4-(індан-5-іл), 4-(2,3-дигідробензофуран-5-іл), 4-(хінолін-3-іл), -4-
(бензодіоксол-5-іл), 4-(2,2-диметилбензодіоксол-5-іл) та 4-(1,2-диметилбензімідазол-5-іл), а В - гідроген, 2-метил, 3-метил, 3-етил, 3-метоксил, З-трифлуорметил, 3-флуор або 3-хлор. 4, Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що обидва В та В" - гідроген чи метил, або разом з атомом карбону, до якого приєднані, вони утворюють циклобутил, циклопентил, тетрагідропіран- 4,4-діїл чи 1-метилпіперидин-44-діїл, В- 4-феніл, 4-(З-метоксифеніл), 4-(З-етоксифеніл), 4-|3-(2- метоксіетокси)фенілі, 4-(3-(2-гідроксіетокси)феніл| або 4-(б-етоксипіридин-2-іл), а В" - З-метил чи 3-метоксил.
5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що представляє: М-тгідрокси-2-14-І4-(3-етоксифеніл)-3-метилфеніл |-1,2,3,6-тетрагідропіридин- 1- ілсульфоніл зацетамід, М-гідрокси-2-14-І4-(3-етоксифеніл)-3-метилфеніл |-1,2,3,6-тетрагідропіридин- 1-ілсульфоніл )-2- метилпропанамід, М-тгідрокси-2-14-І4-(3-етоксифеніл)-3-метилфеніл |піперидин- 1-ілсульфоніл )-2-метилпропанамід, М-тгідрокси-1-14-І4-(3-метоксифеніл)-3-метилфеніл |піперидин- 1- ілсульфоніл )іциклопентанкарбоксамід, М-тгідрокси-1-14-І4-(3-метоксифеніл)-3-метилфеніл |піперидин- 1- ілсульфоніл )іциклобутанкарбоксамід, М-тгідрокси-2-14-І4-(3-етоксифеніл)-3-метоксифеніл |піперидин- 1-іІлсульфоніл )-2- метилпропанамід, М-гідрокси-2-14-(4-(б-етоксипіридин-2-1л)-3-метилфеніл |піперидин- 1-ілсульфоніл )-2- метилпропанамід, М-гідрокси-2-14-І4-(3-|2-метоксіетокси |феніл)-3-метилфеніл |-піперидин- 1-ілсульфоніл )-2- метилпропанамід та М-гідрокси-2-14-І4-(3-|2-гідроксіетокси |феніл)-3-метилфеніл |піперидин- 1-ілсульфоніл )-2- метилпропанамід.
6. Сполука формули (1), її фармацевтично прийнятна сіль чи фармацевтично прийнятний сольват за п. 1, яка відрізняється тим, що її використовують як лікувальний засіб для людини.
7. Сполука формули (І), її ветеринарно прийнятна сіль чи ветеринарно прийнятний сольват за п. 1, яка відрізняється тим, що її використовують як лікувальний засіб для тварини.
8. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що її, її фармацевтично прийнятну сіль чи фармацевтично прийнятний сольват використовують для виготовлення лікувального засобу для лікування чи профілактики станів людини, при яких показаний інгібітор
ММ.
9. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що її, її фармацевтично прийнятну сіль чи фармацевтично прийнятний сольват використовують для виготовлення лікувального засобу для лікування чи профілактики медичних станів тварини, при яких показаний інгібітор ММР.
10. Сполука формули (І) за пп. 8 або 9, яка відрізняється тим, що інгібітор є інгібітором ММР-3.
11. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що її, її фармацевтично прийнятну сіль чи фармацевтично прийнятний сольват використовують для виготовлення лікувального засобу для лікування чи профілактики відриву атеросклеротичних бляшок, інфаркту міокарда, серцевої недостатності, рестенозу, нападу, періодонтального захворювання, ульцерації тканин, заживлення поранень, захворювань шкіри, ракових метастазів, пухлинного ангіогенезу, пов'язаної з віком плямистості, фіброзної хвороби, ревматоїдного артриту, остеоартриту та залежних від міграції запальних клітин запальних хвороб у людини.
12. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що її, її фармацевтично прийнятну сіль чи фармацевтично прийнятний сольват використовують для виготовлення лікувального засобу для лікування чи профілактики відриву атеросклеротичних бляшок, інфаркту міокарда, серцевої недостатності, рестенозу, нападу, періодонтального захворювання, ульцерації тканин, заживлення поранень, захворювань шкіри, ракових метастазів, пухлинного ангіогенезу, пов'язаної з віком плямистості, фіброзної хвороби, ревматоїдного артриту, остеоартриту та залежних від міграції запальних клітин запальних хвороб у тварини.
13. Фармацевтична композиція, що включає сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, чи фармацевтично прийнятний сольват за будь-яким з пп. 1-5 разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем чи носієм.
14. Фармацевтична композиція за п. 13, яка відрізняється тим, що її використовують як лікувальний засіб для людини.
15. Ветеринарна композиція, що включає сполуку формули (І), її ветеринарно прийнятну сіль чи ветеринарно прийнятний сольват за будь-яким з пп. 1-5 разом з ветеринарно прийнятним розріджувачем чи носієм.
16. Ветеринарна композиція за п. 15, яка відрізняється тим, що її використовують як лікувальний засіб для тварини.
17. Проміжна сполука формули (І) для отримання сполуки формули (1): в с щ дл, В (СН) А В ВВ во Сну (1) в о 2 де В? - гідроген чи Сі-залкіл, а переривчасту лінію, А, В, В, В". В В, т та п визначено раніше для формули (|) уп.1.
18. Спосіб лікування чи попередження медичних станів, при яких показаний інгібітор ММР, у ссавців (включаючи людину), який включає призначення вказаній тварині терапевтично ефективної кількості сполуки формули (1), її фармацевтично чи ветеринарно прийнятної солі або фармацевтично чи ветеринарно прийнятного сольвату будь-якої сутності за будь-яким з пп. 1-5, або фармацевтичної чи ветеринарної композиції, яка містить будь-що з перерахованого, за пп. 6 чи 7, відповідно.
19. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що інгібітор є інгібітором ММР-3.
20. Спосіб лікування чи попередження відриву атеросклеротичних бляшок, інфаркту міокарда, серцевої недостатності, рестенозу, нападу, періодонтального захворювання, ульцерації тканин, заживлення поранень, захворювань шкіри, ракових метастазів, пухлинного ангіогенезу, пов'язаної з віком плямистості, фіброзної хвороби, ревматоїдного артриту, остеоартриту та залежних від міграції запальних клітин запальних хвороб, у ссавців (включаючи людину), який включає призначення вказаній тварині терапевтично ефективної кількості сполуки формули (1), її фармацевтично чи ветеринарно прийнятної солі або фармацевтично чи ветеринарно прийнятного сольвату будь-якої сутності за будь-яким з пп. 1-5, або фармацевтичної чи ветеринарної композиції, яка містить будь-що з перерахованого, за пп. 13 чи 15, відповідно.
21. Спосіб отримання сполуки формули (1): в В сдсну, А ве не М СН І
Н 0. | З (0) 2 (6, або її фармацевтично чи ветеринарно прийнятної солі, або її фармацевтично чи ветеринарно прийнятного сольвату будь-якої сутності, де переривчаста лінія представляє, як варіант, зв'язок, А-Счи СН, В - СН»), О чи відсутній, ВЕ! та В", кожний незалежно - вибрано з групи, що складається з гідрогену, Сі-валкілу, заміщеного, як варіант, Сі-їалкоксилом чи фенілом, та Сі-валкенілу, або разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, вони утворюють Сз-єциклоалкіл, в який, як варіант, вбудовано вибрану з О, 50, 50» та МЕ: гетероатомну групу, або який, як варіант, конденсований з бензольним кільцем, ВЕ - гідроген, галоген, В чи ОК", ВЕ - гідроген, Сі-залкіл, Сі-лалкоксил, трифлуорметил чи галоген,
Во. гідроген чи Сі -дзалкіл, В - моноциклічна чи дициклічна система, яку вибрано з групи, що складається з фенілу, тієнілу, фурилу, піридинілу піримідинілу, нафтилу, інданілу, бензотієнілу, бензофуранілу, 2,3- дигідробензофуранілу, індолілу, хінолінілу, ізохінолінілу, бензодіоксолілу, бензимідазолілу, бензоксазолілу, бензотіазолілу та бензодіоксанілу, кожний з яких заміщено, як варіант, одним чи двома замісниками, які вибрано з групи, що складається з Сілалкілу, який заміщений, як варіант, Сілалкоксилом чи гідроксилом, Сі-алкоксилу, який заміщений, як варіант, Сілалкоксилом чи гідроксилом, Сі-залкілтіогрупи, трифлуорметилу, трифлуорметоксилу, ціаногрупи та галогену, т -1чиг2,а п-0,1 чи 2, за умови, що В не представляє 0, коли А - С, який включає реакцію сполуки формули (ПП): ВЗ я в; з (сну А Е
КЕ. шк (Сну а) ; де В? - гідроген чи Сі-залкіл, а переривчасту лінію, А, В, В, В", ВУ, В", т та п визначено раніше для формули (І), з гідроксиламіном, з наступним утворенням, як варіант, її фармацевтично чи ветеринарно прийнятної солі, або її фармацевтично чи ветеринарно прийнятного сольвату будь- якої сутності.
22. Спосіб за п. 21, який відрізняється тим, що В? - Сі залкіл, а естер формули (ІІ) обробляють 3- разовим надлишком гідрохлориду гідроксиламіну у присутності молярно еквівалентної кількості придатної основи у придатному розчиннику при температурі від кімнатної до приблизно 857С.
23. Спосіб за п. 22, який відрізняється тим, що основою є карбонат чи гідрокарбонат лужного металу, розчинником є метанол, скомбінований, як варіант, з тетрагідрофураном чи дихлорметаном як співрозчинниками, а температура реакції приблизно 65-702С.
24. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що В" - гідроген, кислоту формули (І) у присутності 1,1-2,0 молекулярних еквівалентів активуючого засобу та 1,0-4,0 молекулярних еквівалентів третинного аміну у придатному розчиннику обробляють приблизно 3-разовим надлишком гідрохлориду гідроксиламіну у тому ж розчиннику при температурі від приблизно 07С до кімнатної.
25. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що активуючим засобом є гексафлуорфосфат О-(7- азабензотріазол- 1-1л)-1,1,3,3-тетраметилуронію (НАТО), третинним аміном є 000 М- етилдіїзопропіламін, розчинником є безводний диметилформамід чи безводний 1-метилпіролідин- 2-он, а температура реакції приблизно кімнатна.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9725782.8A GB9725782D0 (en) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Therapeutic agents |
PCT/EP1998/006640 WO1999029667A1 (en) | 1997-12-05 | 1998-10-09 | Hydroxamic acid derivatives as matrix metalloprotease (mmp) inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA52791C2 true UA52791C2 (uk) | 2003-01-15 |
Family
ID=10823173
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2000053127A UA52791C2 (uk) | 1997-12-05 | 1998-09-10 | Похідні гідроксамової кислоти, спосіб їх одержання, проміжна сполука, фармацевтична та ветеринарна композиції, спосіб лікування чи попередження медичних станів, при яких показаний інгібітор ммр |
Country Status (41)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6495568B1 (uk) |
EP (1) | EP1036062B1 (uk) |
JP (1) | JP3445242B2 (uk) |
KR (1) | KR100372990B1 (uk) |
CN (1) | CN1281433A (uk) |
AP (1) | AP930A (uk) |
AR (1) | AR016429A1 (uk) |
AT (1) | ATE257151T1 (uk) |
AU (1) | AU741859B2 (uk) |
BG (1) | BG104506A (uk) |
BR (1) | BR9813360A (uk) |
CA (1) | CA2312935C (uk) |
CZ (1) | CZ20002037A3 (uk) |
DE (1) | DE69820906T2 (uk) |
DK (1) | DK1036062T3 (uk) |
DZ (1) | DZ2666A1 (uk) |
EA (1) | EA002882B1 (uk) |
ES (1) | ES2212373T3 (uk) |
GB (1) | GB9725782D0 (uk) |
GT (1) | GT199800189A (uk) |
HR (1) | HRP20000373A2 (uk) |
HU (1) | HUP0100845A3 (uk) |
ID (1) | ID24626A (uk) |
IL (1) | IL136300A0 (uk) |
IS (1) | IS5503A (uk) |
MA (1) | MA26571A1 (uk) |
NO (1) | NO20002826L (uk) |
NZ (1) | NZ504421A (uk) |
OA (1) | OA11388A (uk) |
PA (1) | PA8463501A1 (uk) |
PE (1) | PE133999A1 (uk) |
PL (1) | PL341031A1 (uk) |
PT (1) | PT1036062E (uk) |
SK (1) | SK7822000A3 (uk) |
TN (1) | TNSN98216A1 (uk) |
TR (1) | TR200001611T2 (uk) |
UA (1) | UA52791C2 (uk) |
UY (2) | UY25280A1 (uk) |
WO (1) | WO1999029667A1 (uk) |
YU (1) | YU32100A (uk) |
ZA (1) | ZA9811112B (uk) |
Families Citing this family (288)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9801690D0 (en) * | 1998-01-27 | 1998-03-25 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
WO1999038829A1 (fr) * | 1998-01-28 | 1999-08-05 | Shionogi & Co., Ltd. | Nouveau compose tricyclique |
JP2002536373A (ja) | 1999-02-08 | 2002-10-29 | ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー | スルファメトヒドロキサム酸メタロプロテアーゼ阻害剤 |
US6800646B1 (en) | 1999-02-08 | 2004-10-05 | Pharmacia Corporation | Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor |
US6511993B1 (en) * | 1999-06-03 | 2003-01-28 | Kevin Neil Dack | Metalloprotease inhibitors |
GB9912961D0 (en) * | 1999-06-03 | 1999-08-04 | Pfizer Ltd | Metalloprotease inhibitors |
UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
KR20020079882A (ko) * | 2000-02-21 | 2002-10-19 | 아스트라제네카 아베 | 아릴피페라진 및 아릴피페리딘 및 금속단백질분해효소억제제로서의 그의 용도 |
JO2409B1 (en) | 2000-11-21 | 2007-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents |
AR032028A1 (es) | 2001-01-05 | 2003-10-22 | Pfizer | Anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento similar a insulina |
GB0108102D0 (en) * | 2001-03-30 | 2001-05-23 | Pfizer Ltd | Compounds |
US6821972B2 (en) | 2001-03-30 | 2004-11-23 | Pfizer Inc. | 3-heterocyclylpropanohydroxamic acid PCP inhibitors |
WO2003000194A2 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Pfizer Inc. | Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents |
GB0119474D0 (en) * | 2001-08-09 | 2001-10-03 | Astrazeneca Ab | Compounds |
AR039067A1 (es) | 2001-11-09 | 2005-02-09 | Pfizer Prod Inc | Anticuerpos para cd40 |
AU2002353147A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-30 | Abbott Laboratories | 3-(phenyl-alkoxy)-5-(phenyl)-pyridine derivatives and related compounds as kinase inhibitors for the treatment of cancer |
SG148857A1 (en) | 2002-03-13 | 2009-01-29 | Array Biopharma Inc | N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors |
CA2483314A1 (en) * | 2002-04-25 | 2003-11-06 | Pharmacia Corporation | Piperidinyl-and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors |
US20050209278A1 (en) * | 2002-04-25 | 2005-09-22 | Mcdonald Joseph J | Piperidinyl- and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors |
UA77303C2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-15 | Pfizer | Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use |
MXPA05000171A (es) * | 2002-06-25 | 2005-04-08 | Pharmacia Corp | Acido arilsulfonilhidroxamico y derivados de amida y su uso como inhibidores de la proteasa. |
CA2506796A1 (en) * | 2002-11-25 | 2004-06-10 | Pharmacia Corporation | Heteroarylsulfonylmethyl hydroxamic acids and amides and their use as protease inhibitors |
EP1988397B8 (en) | 2002-12-19 | 2012-02-15 | The Scripps Research Institute | Compositions and uses for stabilising transthyretin and inhibiting transthyretin misfolding |
JP3814285B2 (ja) | 2002-12-19 | 2006-08-23 | ファイザー・インク | 眼疾患の治療に有用なプロテインキナーゼ阻害剤としての2−(1h−インダゾール−6−イルアミノ)−ベンズアミド化合物 |
JP2006516548A (ja) | 2002-12-30 | 2006-07-06 | アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト | 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法 |
GEP20084341B (en) | 2003-02-26 | 2008-03-25 | Sugen Inc | Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
US7144907B2 (en) | 2003-09-03 | 2006-12-05 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
AR045563A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-11-02 | Warner Lambert Co | Anticuerpos dirigidos a m-csf |
AU2004293019B2 (en) | 2003-11-19 | 2010-10-28 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
WO2005112913A1 (en) | 2004-05-20 | 2005-12-01 | The Scripps Research Institute | Transthyretin stabilization |
ATE463486T1 (de) | 2004-08-26 | 2010-04-15 | Pfizer | Enantiomerenreine aminoheteroaryl-verbindungen als proteinkinasehemmer |
MY146381A (en) | 2004-12-22 | 2012-08-15 | Amgen Inc | Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies |
US7429667B2 (en) | 2005-01-20 | 2008-09-30 | Ardea Biosciences, Inc. | Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors |
TWI441637B (zh) | 2005-05-18 | 2014-06-21 | Array Biopharma Inc | Mek雜環抑制劑及其使用方法 |
US8648116B2 (en) | 2005-07-21 | 2014-02-11 | Ardea Biosciences, Inc. | Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides including polymorphs as inhibitors of MEK as well as compositions, methods of use and methods for preparing the same |
US8101799B2 (en) | 2005-07-21 | 2012-01-24 | Ardea Biosciences | Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK |
NZ566180A (en) | 2005-07-29 | 2011-04-29 | Resverlogix Corp | Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices |
WO2007035744A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-29 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
TWI405756B (zh) | 2005-12-21 | 2013-08-21 | Array Biopharma Inc | 新穎硫酸氫鹽 |
WO2007121269A2 (en) | 2006-04-11 | 2007-10-25 | Ardea Biosciences, Inc. | N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors |
JP5269762B2 (ja) | 2006-04-18 | 2013-08-21 | アーディア・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド | Mek阻害剤としてのピリドンスルホンアミドおよびピリドンスルファミド |
WO2008034016A2 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Foldrx Pharmaceuticals, Inc. | Assays for detecting native-state proteins and identifying compounds that modulate the stability of native-state proteins |
EP2121626A1 (en) | 2006-12-15 | 2009-11-25 | Pfizer Products Inc. | Benzimidazole derivatives |
AU2008206045A1 (en) | 2007-01-19 | 2008-07-24 | Ardea Biosciences, Inc. | Inhibitors of MEK |
PT2118074E (pt) | 2007-02-01 | 2014-03-20 | Resverlogix Corp | Compostos para a prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares |
MX2009011090A (es) | 2007-04-18 | 2009-11-02 | Pfizer Prod Inc | Derivados de sulfonil amida para el tratamiento del crecimiento celular anormal. |
US8530463B2 (en) | 2007-05-07 | 2013-09-10 | Hale Biopharma Ventures Llc | Multimodal particulate formulations |
CA2706571C (en) | 2007-12-19 | 2012-11-27 | Genentech, Inc. | 5-anilinoimidazopyridines and methods of use |
KR20100099185A (ko) | 2007-12-21 | 2010-09-10 | 제넨테크, 인크. | 아자인돌리진 및 이용 방법 |
US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
US8703777B2 (en) | 2008-01-04 | 2014-04-22 | Intellikine Llc | Certain chemical entities, compositions and methods |
US8637542B2 (en) | 2008-03-14 | 2014-01-28 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
CA2756690C (en) | 2008-03-28 | 2016-08-16 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine compositions |
CA2711103C (en) | 2008-06-26 | 2016-08-09 | Resverlogix Corp. | Methods of preparing quinazolinone derivatives |
WO2010006086A2 (en) | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
EP2149568A1 (en) | 2008-07-22 | 2010-02-03 | Bracco Imaging S.p.A | Aryl-sulphonamidic dimers as metalloproteases inhibitors |
EP2147684A1 (en) | 2008-07-22 | 2010-01-27 | Bracco Imaging S.p.A | Diagnostic Agents Selective Against Metalloproteases |
CA2737597C (en) | 2008-10-16 | 2017-03-14 | University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof |
US8476431B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Itellikine LLC | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
WO2010079431A2 (en) | 2009-01-08 | 2010-07-15 | Resverlogix Corp. | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease |
EP3360879A1 (en) | 2009-02-05 | 2018-08-15 | ImmunoGen, Inc. | Benzodiazepine derivatives as cytotoxic agents |
SG172857A1 (en) | 2009-02-09 | 2011-08-29 | Supergen Inc | Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors |
US20120189641A1 (en) | 2009-02-25 | 2012-07-26 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
WO2010099137A2 (en) | 2009-02-26 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo |
JP2012519282A (ja) | 2009-02-27 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法 |
US20100222381A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Hariprasad Vankayalapati | Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors |
WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
WO2010099363A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
EP2408454A2 (en) | 2009-03-18 | 2012-01-25 | Resverlogix Corp. | Novel anti-inflammatory agents |
CN106478496A (zh) | 2009-03-27 | 2017-03-08 | 阿迪生物科学公司 | 作为mek抑制剂的二氢吡啶磺酰胺和二氢吡啶硫酰胺 |
KR101892987B1 (ko) | 2009-04-22 | 2018-08-30 | 리스버로직스 코퍼레이션 | 신규한 소염제 |
JP5789252B2 (ja) | 2009-05-07 | 2015-10-07 | インテリカイン, エルエルシー | 複素環式化合物およびその使用 |
WO2011014726A1 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy |
JP5819831B2 (ja) | 2009-08-17 | 2015-11-24 | インテリカイン, エルエルシー | 複素環式化合物およびそれらの使用 |
WO2011027249A2 (en) | 2009-09-01 | 2011-03-10 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives |
KR20120094165A (ko) | 2009-10-13 | 2012-08-23 | 알로스팀 테라퓨틱스 엘엘씨 | 질병의 치료에 유용한 신규 mek 억제제 |
WO2011049625A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Mansour Samadpour | Method for aflatoxin screening of products |
MX352661B (es) | 2009-11-05 | 2017-12-04 | Rhizen Pharmaceuticals S A Star | Moduladores novedosos de benzopiran cinasa. |
CN102933231B (zh) | 2010-02-10 | 2015-07-29 | 伊缪诺金公司 | Cd20抗体及其用途 |
WO2011098971A1 (en) | 2010-02-12 | 2011-08-18 | Pfizer Inc. | Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one |
JP2013527748A (ja) | 2010-03-03 | 2013-07-04 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | インスリン様増殖因子1受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌反応の予測に役立つ生物学的マーカー |
US20110217309A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-08 | Buck Elizabeth A | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
WO2011145035A1 (en) | 2010-05-17 | 2011-11-24 | Indian Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. | Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases |
JP5951600B2 (ja) | 2010-05-21 | 2016-07-13 | インフィニティー ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | キナーゼ調節のための、化合物、組成物および方法 |
ES2611479T3 (es) | 2010-06-16 | 2017-05-09 | University Of Pittsburgh- Of The Commonwealth System Of Higher Education | Anticuerpos contra endoplasmina y su uso |
US9738604B2 (en) | 2010-09-03 | 2017-08-22 | Duke University | Ethynylbenzene derivatives |
EP2630134B9 (en) | 2010-10-20 | 2018-04-18 | Pfizer Inc | Pyridine-2- derivatives as smoothened receptor modulators |
CA2817577A1 (en) | 2010-11-10 | 2012-05-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US8809349B2 (en) | 2011-01-10 | 2014-08-19 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones |
JP2014510265A (ja) | 2011-02-02 | 2014-04-24 | アムジェン インコーポレイテッド | Igf−1rの阻害に関する方法および組成物 |
MX346635B (es) | 2011-02-15 | 2017-03-27 | Immunogen Inc | Derivados citotoxicos de la benzodiazepina. |
US20120214830A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-23 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma |
WO2012116237A2 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Intellikine, Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US9150644B2 (en) | 2011-04-12 | 2015-10-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II |
EP2699598B1 (en) | 2011-04-19 | 2019-03-06 | Pfizer Inc | Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer |
WO2012149014A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
CA2833935C (en) | 2011-05-04 | 2020-09-15 | Dhanapalan Nagarathnam | Novel compounds as modulators of protein kinases |
WO2012174158A2 (en) | 2011-06-14 | 2012-12-20 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine |
AR088218A1 (es) | 2011-07-19 | 2014-05-21 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de pi3k |
AU2012284088B2 (en) | 2011-07-19 | 2015-10-08 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
ES2671748T3 (es) | 2011-07-21 | 2018-06-08 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores heterocíclicos de proteína quinasas |
EP2751093A1 (en) | 2011-08-29 | 2014-07-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
JP5869677B2 (ja) | 2011-09-16 | 2016-02-24 | ファイザー・インク | トランスサイレチン解離阻害剤の固体形態 |
WO2013042006A1 (en) | 2011-09-22 | 2013-03-28 | Pfizer Inc. | Pyrrolopyrimidine and purine derivatives |
WO2013049332A1 (en) | 2011-09-29 | 2013-04-04 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use |
EP3275902A1 (en) | 2011-10-04 | 2018-01-31 | IGEM Therapeutics Limited | Ige anti-hmw-maa antibody |
JP5992049B2 (ja) | 2011-11-01 | 2016-09-14 | レスバーロジックス コーポレイション | 置換されたキナゾリノンのための経口速放性製剤 |
BR112014011115A2 (pt) | 2011-11-08 | 2017-06-13 | Pfizer | métodos para tratamento de distúrbios inflamatórios usando anticorpos anti-m-csf |
EP3345624A1 (en) | 2012-02-22 | 2018-07-11 | The Regents Of The University Of Colorado | Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof |
US9452215B2 (en) | 2012-02-22 | 2016-09-27 | The Regents Of The University Of Colorado | Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof |
CA2865719C (en) | 2012-03-30 | 2020-09-22 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of c-met protein kinases |
WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
AU2013270684B2 (en) | 2012-06-08 | 2018-04-19 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
DK2863955T3 (en) | 2012-06-26 | 2017-01-23 | Sutro Biopharma Inc | MODIFIED FC PROTEINS, INCLUDING LOCATION-SPECIFIC NON-NATURAL AMINO ACID RESIDUES, CONJUGATES THEREOF, METHODS OF PRODUCING ITS AND PROCEDURES FOR USE THEREOF |
EP2887965A1 (en) | 2012-08-22 | 2015-07-01 | ImmunoGen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
ES2907763T3 (es) | 2012-08-31 | 2022-04-26 | Sutro Biopharma Inc | Aminoácidos modificados que comprenden un grupo azido |
US9394257B2 (en) | 2012-10-16 | 2016-07-19 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | PKM2 modulators and methods for their use |
PT2914296T (pt) | 2012-11-01 | 2018-10-30 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Tratamento de cancros utilizando moduladores de isoformas de pi3-quinase |
US9073878B2 (en) | 2012-11-21 | 2015-07-07 | Zenith Epigenetics Corp. | Cyclic amines as bromodomain inhibitors |
WO2014080291A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors |
JP2016507496A (ja) | 2012-12-21 | 2016-03-10 | ゼニス・エピジェネティクス・コーポレイションZenith Epigenetics Corp. | ブロモドメイン阻害剤としての新規複素環式化合物 |
JP6423804B2 (ja) | 2013-02-28 | 2018-11-14 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 細胞結合剤及び細胞毒性剤を含む複合体 |
JP6494533B2 (ja) | 2013-02-28 | 2019-04-03 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 細胞結合剤及び細胞毒性剤としてのマイタンシノイドを含む複合体 |
US10202356B2 (en) | 2013-03-14 | 2019-02-12 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | JAK2 and ALK2 inhibitors and methods for their use |
WO2014143659A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Araxes Pharma Llc | Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c |
CA2906542A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Intellikine, Llc | Combination of kinase inhibitors and uses thereof |
US9227978B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-05 | Araxes Pharma Llc | Covalent inhibitors of Kras G12C |
EP2970121B1 (en) | 2013-03-15 | 2017-12-13 | Araxes Pharma LLC | Covalent inhibitors of kras g12c |
NZ629037A (en) | 2013-03-15 | 2017-04-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
DK3003309T3 (da) | 2013-05-30 | 2020-12-14 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Behandling af cancer med PI3-kinase-isoform modulatorer |
WO2014194030A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
ES2658039T3 (es) | 2013-07-10 | 2018-03-08 | Sutro Biopharma, Inc. | Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso |
WO2015024011A2 (en) * | 2013-08-16 | 2015-02-19 | Duke University | Antibacterial compounds |
EP3041354A4 (en) | 2013-08-16 | 2017-06-14 | Duke University | Substituted hydroxamic acid compounds |
US9908851B2 (en) | 2013-08-16 | 2018-03-06 | Duke University | 2-piperidinyl substituted N,3-dihydroxybutanamides |
SI3052096T1 (en) | 2013-10-03 | 2018-04-30 | Kura Oncology, Inc. | EAQ inhibitors and application procedures |
PE20160685A1 (es) | 2013-10-04 | 2016-07-23 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos |
US9751888B2 (en) | 2013-10-04 | 2017-09-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
KR20160076519A (ko) | 2013-10-10 | 2016-06-30 | 아락세스 파마 엘엘씨 | Kras g12c 억제제 |
TWI659021B (zh) | 2013-10-10 | 2019-05-11 | 亞瑞克西斯製藥公司 | Kras g12c之抑制劑 |
WO2015054658A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use |
US20160244452A1 (en) | 2013-10-21 | 2016-08-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
UA115388C2 (uk) | 2013-11-21 | 2017-10-25 | Пфайзер Інк. | 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань |
WO2015155624A1 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Pfizer Inc. | Dihydropyrrolopyrimidine derivatives |
WO2015168079A1 (en) | 2014-04-29 | 2015-11-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors |
PT3137460T (pt) | 2014-04-30 | 2019-12-30 | Pfizer | Derivados de di-heterociclo ligado a cicloalquilo |
SI3157916T1 (sl) | 2014-06-19 | 2019-05-31 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Heteroarilne spojine za zaviranja kinaze |
WO2016001789A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer |
ES2848857T3 (es) | 2014-07-31 | 2021-08-12 | Us Gov Health & Human Services | Anticuerpos monoclonales humanos contra EphA4 y su uso |
JO3556B1 (ar) | 2014-09-18 | 2020-07-05 | Araxes Pharma Llc | علاجات مدمجة لمعالجة السرطان |
WO2016049524A1 (en) | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
US10011600B2 (en) | 2014-09-25 | 2018-07-03 | Araxes Pharma Llc | Methods and compositions for inhibition of Ras |
ES2746839T3 (es) | 2014-12-18 | 2020-03-09 | Pfizer | Derivados de pirimidina y triazina y su uso como inhibidores de AXL |
CN107530356A (zh) | 2015-03-13 | 2018-01-02 | 雷斯韦洛吉克斯公司 | 用于治疗补体相关疾病之组合物及治疗方法 |
TW201702232A (zh) | 2015-04-10 | 2017-01-16 | 亞瑞克西斯製藥公司 | 經取代之喹唑啉化合物及其使用方法 |
US10428064B2 (en) | 2015-04-15 | 2019-10-01 | Araxes Pharma Llc | Fused-tricyclic inhibitors of KRAS and methods of use thereof |
MX2017013383A (es) | 2015-04-20 | 2017-12-07 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Prediccion de respuesta a alvocidib mediante perfilado mitocondrial. |
US10011629B2 (en) | 2015-05-01 | 2018-07-03 | Cocrystal Pharma, Inc. | Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer |
KR102608921B1 (ko) | 2015-05-18 | 2023-12-01 | 스미토모 파마 온콜로지, 인크. | 생체 이용률이 증가된 알보시딥 프로드러그 |
TWI703150B (zh) | 2015-06-04 | 2020-09-01 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 用於抑制menin及mll蛋白之交互作用的方法及組合物 |
WO2017009751A1 (en) | 2015-07-15 | 2017-01-19 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives |
US10144724B2 (en) | 2015-07-22 | 2018-12-04 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
MX2018001289A (es) | 2015-08-03 | 2018-04-30 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Terapias de combinacion para el tratamiento del cancer. |
WO2017058915A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
US10858343B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-12-08 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
WO2017058807A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
WO2017058768A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
US10882847B2 (en) | 2015-09-28 | 2021-01-05 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
US10730867B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-08-04 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
EP3356339A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
WO2017070256A2 (en) | 2015-10-19 | 2017-04-27 | Araxes Pharma Llc | Method for screening inhibitors of ras |
JP7015059B2 (ja) | 2015-11-16 | 2022-02-15 | アラクセス ファーマ エルエルシー | 置換複素環式基を含む2-置換キナゾリン化合物およびその使用方法 |
JP6877429B2 (ja) | 2015-12-03 | 2021-05-26 | アジオス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Mtapヌル癌を処置するためのmat2a阻害剤 |
WO2017100546A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-15 | Araxes Pharma Llc | Methods for preparation of quinazoline derivatives |
KR20180104106A (ko) | 2016-01-27 | 2018-09-19 | 서트로 바이오파마, 인크. | anti-CD74 항체 접합체, anti-CD74 항체 접합체를 포함하는 조성물 및 anti-CD74 항체 접합체의 이용 방법 |
EP3429591B1 (en) | 2016-03-16 | 2023-03-15 | Kura Oncology, Inc. | Substituted thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives as inhibitors of menin-mll and methods of use |
BR112018068702A2 (pt) | 2016-03-16 | 2019-01-15 | Kura Oncology Inc | inibidores bicíclicos em ponte de menin-mll e métodos de uso |
WO2017172979A1 (en) | 2016-03-30 | 2017-10-05 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use |
ES2910787T3 (es) | 2016-05-12 | 2022-05-13 | Univ Michigan Regents | Inhibidores de ASH1L y métodos de tratamiento con los mismos |
US11118233B2 (en) | 2016-05-18 | 2021-09-14 | The University Of Chicago | BTK mutation and ibrutinib resistance |
WO2017214269A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US10646488B2 (en) | 2016-07-13 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof |
WO2018045379A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and methods of treating b cell disorders |
EP3519402A1 (en) | 2016-09-29 | 2019-08-07 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
CN110312711A (zh) | 2016-10-07 | 2019-10-08 | 亚瑞克西斯制药公司 | 作为ras抑制剂的杂环化合物及其使用方法 |
US11279694B2 (en) | 2016-11-18 | 2022-03-22 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
WO2018098352A2 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Jun Oishi | Targeting kras induced immune checkpoint expression |
RU2632703C1 (ru) * | 2016-12-12 | 2017-10-09 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" | Средство для ингибирования метастазирования в легких |
US10132797B2 (en) | 2016-12-19 | 2018-11-20 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Profiling peptides and methods for sensitivity profiling |
RS62456B1 (sr) | 2016-12-22 | 2021-11-30 | Amgen Inc | Derivati benzizotiazola, izotiazolo[3,4-b]piridina, hinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina i pirido[2,3-d]pirimidina kao kras g12c inhibitori za tretman raka pluća, pankreasa ili debelog creva |
WO2018140514A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Araxes Pharma Llc | 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
US11274093B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-03-15 | Araxes Pharma Llc | Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof |
US11059819B2 (en) | 2017-01-26 | 2021-07-13 | Janssen Biotech, Inc. | Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof |
EP3573964A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof |
CN110382483A (zh) | 2017-01-26 | 2019-10-25 | 亚瑞克西斯制药公司 | 稠合的n-杂环化合物及其使用方法 |
WO2018137705A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Zai Lab (Shanghai) Co., Ltd. | Cd47 antigen binding unit and uses thereof |
WO2018140513A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Araxes Pharma Llc | 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer |
WO2018175746A1 (en) | 2017-03-24 | 2018-09-27 | Kura Oncology, Inc. | Methods for treating hematological malignancies and ewing's sarcoma |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
US11639346B2 (en) | 2017-05-25 | 2023-05-02 | Araxes Pharma Llc | Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS |
WO2018218071A1 (en) | 2017-05-25 | 2018-11-29 | Araxes Pharma Llc | Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer |
CA3063440A1 (en) | 2017-05-25 | 2018-11-29 | Araxes Pharma Llc | Covalent inhibitors of kras |
WO2018226976A1 (en) | 2017-06-08 | 2018-12-13 | Kura Oncology, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins |
WO2019023316A1 (en) | 2017-07-26 | 2019-01-31 | Sutro Biopharma, Inc. | METHODS OF USING ANTI-CD74 ANTIBODIES AND ANTIBODY CONJUGATES IN THE TREATMENT OF A T CELL LYMPHOMA |
SG11202001499WA (en) | 2017-09-08 | 2020-03-30 | Amgen Inc | Inhibitors of kras g12c and methods of using the same |
WO2019055579A1 (en) | 2017-09-12 | 2019-03-21 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR |
US20200353076A1 (en) | 2017-09-18 | 2020-11-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses |
TW201920170A (zh) | 2017-09-20 | 2019-06-01 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法 |
US20200237766A1 (en) | 2017-10-13 | 2020-07-30 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer |
WO2019094773A1 (en) | 2017-11-10 | 2019-05-16 | The Regents Of The University Of Michigan | Ash1l inhibitors and methods of treatment therewith |
CN112040947A (zh) | 2017-12-07 | 2020-12-04 | 密歇根大学董事会 | Nsd家族抑制剂及用其进行治疗的方法 |
MX2020010437A (es) | 2018-04-05 | 2021-01-29 | Sumitomo Pharma Oncology Inc | Inhibidores de axl cinasa y uso de los mismos. |
US11045484B2 (en) | 2018-05-04 | 2021-06-29 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
EP3788038B1 (en) | 2018-05-04 | 2023-10-11 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
WO2019217691A1 (en) | 2018-05-10 | 2019-11-14 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
US11096939B2 (en) | 2018-06-01 | 2021-08-24 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
US11319302B2 (en) | 2018-06-07 | 2022-05-03 | The Regents Of The University Of Michigan | PRC1 inhibitors and methods of treatment therewith |
EP3802537A1 (en) | 2018-06-11 | 2021-04-14 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for treating cancer |
MX2020012261A (es) | 2018-06-12 | 2021-03-31 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer. |
CA3103995A1 (en) | 2018-07-26 | 2020-01-30 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same |
US20210317127A1 (en) | 2018-08-01 | 2021-10-14 | Araxes Pharma Llc | Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer |
US20220047716A1 (en) | 2018-09-17 | 2022-02-17 | Sutro Biopharma, Inc. | Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates |
JP2022505835A (ja) | 2018-10-24 | 2022-01-14 | アラクセス ファーマ エルエルシー | 腫瘍転移を阻害するためのg12c変異体krasタンパク質の阻害剤としての2-(2-アクリロイル-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-6-(1h-インダゾール-4-イル)-ベンゾニトリル誘導体および関連化合物 |
JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
CA3117222A1 (en) | 2018-11-19 | 2020-05-28 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
MX2021005924A (es) | 2018-11-29 | 2021-06-30 | Araxes Pharma Llc | Compuestos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento del cancer. |
MX2021006544A (es) | 2018-12-04 | 2021-07-07 | Sumitomo Pharma Oncology Inc | Inhibidores de cinasa dependiente de ciclina 9 (cdk9) y polimorfos de los mismos para uso como agentes para el tratamiento de cancer. |
MA54546A (fr) | 2018-12-20 | 2022-03-30 | Amgen Inc | Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a |
MA54547A (fr) | 2018-12-20 | 2022-03-30 | Amgen Inc | Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a |
ES2953821T3 (es) | 2018-12-20 | 2023-11-16 | Amgen Inc | Inhibidores de KIF18A |
PE20211475A1 (es) | 2018-12-20 | 2021-08-05 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a |
EP3924351A4 (en) | 2019-02-12 | 2022-12-21 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | FORMULATIONS COMPRISING HETEROCYCLIC PROTEIN KINASE INHIBITORS |
US20230096028A1 (en) | 2019-03-01 | 2023-03-30 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof |
JP2022522777A (ja) | 2019-03-01 | 2022-04-20 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用 |
WO2020191326A1 (en) | 2019-03-20 | 2020-09-24 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure |
AU2020245437A1 (en) | 2019-03-22 | 2021-09-30 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same |
EP3962951A1 (en) | 2019-05-03 | 2022-03-09 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-bcma antibody conjugates |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
EP3972973A1 (en) | 2019-05-21 | 2022-03-30 | Amgen Inc. | Solid state forms |
WO2021003417A1 (en) | 2019-07-03 | 2021-01-07 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof |
US20220372018A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-11-24 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
AU2020324963A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-02-24 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
WO2021026098A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
CN114401953A (zh) | 2019-08-02 | 2022-04-26 | 美国安进公司 | Kif18a抑制剂 |
WO2021067215A1 (en) | 2019-09-30 | 2021-04-08 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Piperidine compounds as menin inhibitors |
WO2021081212A1 (en) | 2019-10-24 | 2021-04-29 | Amgen Inc. | Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer |
IL292438A (en) | 2019-10-28 | 2022-06-01 | Merck Sharp & Dohme | Small molecules that inhibit the g12c mutant of kras |
US20230023023A1 (en) | 2019-10-31 | 2023-01-26 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof |
CA3159559A1 (en) | 2019-11-04 | 2021-05-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
EP4054719A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
TW202132314A (zh) | 2019-11-04 | 2021-09-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras抑制劑 |
PE20230249A1 (es) | 2019-11-08 | 2023-02-07 | Revolution Medicines Inc | Compuestos de heteroarilo biciclicos y usos de estos |
WO2021097212A1 (en) | 2019-11-14 | 2021-05-20 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
AR120456A1 (es) | 2019-11-14 | 2022-02-16 | Amgen Inc | Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras |
JP2023505100A (ja) | 2019-11-27 | 2023-02-08 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 共有ras阻害剤及びその使用 |
WO2021106231A1 (en) | 2019-11-29 | 2021-06-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation |
BR112022010086A2 (pt) | 2020-01-07 | 2022-09-06 | Revolution Medicines Inc | Dosagem do inibidor de shp2 e métodos de tratamento de câncer |
WO2021155006A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Les Laboratoires Servier Sas | Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof |
EP4114852A1 (en) | 2020-03-03 | 2023-01-11 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use |
TW202204333A (zh) | 2020-04-08 | 2022-02-01 | 美商阿吉歐斯製藥公司 | Menin抑制劑及治療癌症之使用方法 |
TW202204334A (zh) | 2020-04-08 | 2022-02-01 | 美商阿吉歐斯製藥公司 | Menin抑制劑及治療癌症之使用方法 |
US20230181536A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-06-15 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c |
US20230174518A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-06-08 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Kras g12d protein inhibitors |
CN115916194A (zh) | 2020-06-18 | 2023-04-04 | 锐新医药公司 | 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法 |
CN116113406A (zh) | 2020-07-10 | 2023-05-12 | 密歇根大学董事会 | Gas41抑制剂及其使用方法 |
AU2021308045A1 (en) | 2020-07-15 | 2023-02-23 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidine compound-containing combination to be used in tumor treatment |
AU2021344830A1 (en) | 2020-09-03 | 2023-04-06 | Revolution Medicines, Inc. | Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations |
KR20230067635A (ko) | 2020-09-15 | 2023-05-16 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 암의 치료에서 ras 억제제로서 인돌 유도체 |
TW202237119A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 美商住友製藥腫瘤公司 | Alk﹘5抑制劑和彼之用途 |
CN117396472A (zh) | 2020-12-22 | 2024-01-12 | 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 | Sos1抑制剂及其用途 |
TW202309022A (zh) | 2021-04-13 | 2023-03-01 | 美商努法倫特公司 | 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環 |
US11931420B2 (en) | 2021-04-30 | 2024-03-19 | Celgene Corporation | Combination therapies using an anti-BCMA antibody drug conjugate (ADC) in combination with a gamma secretase inhibitor (GSI) |
WO2022235870A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors for the treatment of cancer |
CR20230570A (es) | 2021-05-05 | 2024-01-22 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
CN117500811A (zh) | 2021-05-05 | 2024-02-02 | 锐新医药公司 | 共价ras抑制剂及其用途 |
EP4347041A1 (en) | 2021-05-28 | 2024-04-10 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Small molecule inhibitors of kras mutated proteins |
WO2023056589A1 (en) | 2021-10-08 | 2023-04-13 | Servier Pharmaceuticals Llc | Menin inhibitors and methods of use for treating cancer |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
TW202340214A (zh) | 2021-12-17 | 2023-10-16 | 美商健臻公司 | 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物 |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023211812A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Nested Therapeutics, Inc. | Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
US20240058465A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-02-22 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates |
WO2024010925A2 (en) | 2022-07-08 | 2024-01-11 | Nested Therapeutics, Inc. | Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors |
WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5646167A (en) * | 1993-01-06 | 1997-07-08 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids |
US5455258A (en) * | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
AU691829B2 (en) * | 1993-07-16 | 1998-05-28 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinone and benzopyrimidinone piperidinyl tocolytic oxytocin receptor antagonists |
ATE225343T1 (de) * | 1995-12-20 | 2002-10-15 | Hoffmann La Roche | Matrix-metalloprotease inhibitoren |
ATE263554T1 (de) | 1997-02-27 | 2004-04-15 | Wyeth Corp | N-hydroxy-2-(alkyl, aryl oder heteroaryl sulfanyl,sulfinyl oder sulfonyl)-3-substituierte alkyl-, aryl- oder heteroarylamide als matrixmetalloproteinaseinhibitoren |
US6172057B1 (en) * | 1997-02-27 | 2001-01-09 | American Cyanamid Company | N-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors |
CA2255284A1 (en) * | 1997-12-22 | 1999-06-22 | Forschungszentrum Julich Gmbh | Unicellular or multicellular organisms for preparing riboflavin |
GB9801690D0 (en) * | 1998-01-27 | 1998-03-25 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
-
1997
- 1997-12-05 GB GBGB9725782.8A patent/GB9725782D0/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-09-10 UA UA2000053127A patent/UA52791C2/uk unknown
- 1998-10-09 JP JP2000524264A patent/JP3445242B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-09 KR KR10-2000-7006098A patent/KR100372990B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-09 CN CN98811874A patent/CN1281433A/zh active Pending
- 1998-10-09 CZ CZ20002037A patent/CZ20002037A3/cs unknown
- 1998-10-09 PT PT98955494T patent/PT1036062E/pt unknown
- 1998-10-09 ID IDW20001046A patent/ID24626A/id unknown
- 1998-10-09 SK SK782-2000A patent/SK7822000A3/sk unknown
- 1998-10-09 US US09/423,359 patent/US6495568B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-09 HU HU0100845A patent/HUP0100845A3/hu unknown
- 1998-10-09 TR TR2000/01611T patent/TR200001611T2/xx unknown
- 1998-10-09 PL PL98341031A patent/PL341031A1/xx unknown
- 1998-10-09 NZ NZ504421A patent/NZ504421A/en unknown
- 1998-10-09 ES ES98955494T patent/ES2212373T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-09 AU AU12301/99A patent/AU741859B2/en not_active Ceased
- 1998-10-09 IL IL13630098A patent/IL136300A0/xx unknown
- 1998-10-09 EP EP98955494A patent/EP1036062B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-09 DE DE69820906T patent/DE69820906T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-09 DK DK98955494T patent/DK1036062T3/da active
- 1998-10-09 EA EA200000481A patent/EA002882B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-09 CA CA002312935A patent/CA2312935C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-09 AT AT98955494T patent/ATE257151T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-10-09 YU YU32100A patent/YU32100A/sh unknown
- 1998-10-09 BR BR9813360-8A patent/BR9813360A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-10-09 WO PCT/EP1998/006640 patent/WO1999029667A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-11-20 PA PA19988463501A patent/PA8463501A1/es unknown
- 1998-11-25 GT GT199800189A patent/GT199800189A/es unknown
- 1998-12-01 PE PE1998001166A patent/PE133999A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-02 DZ DZ980276A patent/DZ2666A1/xx active
- 1998-12-02 MA MA25365A patent/MA26571A1/fr unknown
- 1998-12-02 TN TNTNSN98216A patent/TNSN98216A1/fr unknown
- 1998-12-03 UY UY25280A patent/UY25280A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-12-03 AR ARP980106144A patent/AR016429A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-03 AP APAP/P/1998/001412A patent/AP930A/en active
- 1998-12-03 UY UY25282A patent/UY25282A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-12-04 ZA ZA9811112A patent/ZA9811112B/xx unknown
-
2000
- 2000-05-19 IS IS5503A patent/IS5503A/is unknown
- 2000-05-31 OA OA1200000160A patent/OA11388A/en unknown
- 2000-06-02 NO NO20002826A patent/NO20002826L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-06-05 BG BG104506A patent/BG104506A/bg unknown
- 2000-06-05 HR HR20000373A patent/HRP20000373A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA52791C2 (uk) | Похідні гідроксамової кислоти, спосіб їх одержання, проміжна сполука, фармацевтична та ветеринарна композиції, спосіб лікування чи попередження медичних станів, при яких показаний інгібітор ммр | |
RU2163237C2 (ru) | 4-арил-1-фенилалкил-1,2,3,6-тетрагидропиридины, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества | |
US6043255A (en) | Muscarinic antagonists | |
US6037352A (en) | Muscarinic antagonists | |
US6511993B1 (en) | Metalloprotease inhibitors | |
EP1181017B1 (en) | Metalloprotease inhibitors | |
US5273974A (en) | Condensed heterocyclic compounds, their production and use | |
US5872138A (en) | Thrombin inhibitors | |
EP0623120A1 (en) | Piperidineacetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation | |
JP2001523222A (ja) | スルファミド−メタロプロテアーゼ阻害剤 | |
NZ230956A (en) | Piperidinyl benzimidazole derivatives | |
KR100694682B1 (ko) | 4-치환 피페리딘 유도체 불화물 | |
JPH09268176A (ja) | アラルキルピペリジン誘導体 | |
US5985911A (en) | C-terminal ketone inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion | |
EP0093805B1 (en) | Octahydro-2-(omega-mercaptoalkanoyl)3-oxo-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters | |
EP0923569B1 (en) | Butyric acid matrix metalloproteinase inhibitors | |
CA2277105A1 (en) | C-terminal ketone hydroxamic acid inhibitors of matrix metalloproteinases and tnfa secretion | |
MXPA00005520A (en) | Hydroxamic acid derivatives as matrix metalloprotease (mmp) inhibitors | |
JPH0525140A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体 |