HRP20040249A2 - Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitorsistic, agonistic or partial agonistic activity - Google Patents

Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitorsistic, agonistic or partial agonistic activity Download PDF

Info

Publication number
HRP20040249A2
HRP20040249A2 HR20040249A HRP20040249A HRP20040249A2 HR P20040249 A2 HRP20040249 A2 HR P20040249A2 HR 20040249 A HR20040249 A HR 20040249A HR P20040249 A HRP20040249 A HR P20040249A HR P20040249 A2 HRP20040249 A2 HR P20040249A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
hetero
aryl
cycloalkyl
carbonyl
Prior art date
Application number
HR20040249A
Other languages
English (en)
Inventor
Graupe Michael
James
David
Thurairatnam Sukanthini
Original Assignee
Axys Pharmaceuticals Aventis Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Axys Pharmaceuticals Aventis Pharmaceuticals Inc. filed Critical Axys Pharmaceuticals Aventis Pharmaceuticals Inc.
Publication of HRP20040249A2 publication Critical patent/HRP20040249A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Prikazana prijava se temelji na zahtjevima iz U.S. Privremene Prijave S.N. 60/322,318 podnesene 14. rujna 2001. godine, a koja je obuhvaćena referencama prikazanog izuma.
Prikazana prijava se odnosi na spojeve i pripravke za liječenje bolesti povezanih sa cistein kinaznom aktivnošću, osobito bolesti povezanih sa aktivnošću katepsina S.
Opis područja prikazanog izuma
Cistein proteaze predstavljaju skupinu peptidaza karakteriziranih prisustvom cisteinskog ostatka na katalitičkom mjestu enzima. Cistein proteaze su povezane sa procesom normalne razgradnje i procesiranja proteina. Abnormalna aktivnost cistein proteaza, npr., kao rezultat povećane ekspresije ili pojačane aktivacije, unatoč tome može imati patološki učinak. U skladu s time, određene cistein proteaze su povezane sa brojnim bolestima, uključujući artritis, mišićnu distrofiju, upalu, širenje tumora, glomerulonefritis, malariju, periodontalnu bolest, metakromatsku leukodistrofiju i druge. Povećanje aktivnosti katepsina S uzrokuje patologiju i/ili simptomatologiju brojnih bolesti. U skladu s time, molekule s inhibitornom aktivnošću na katepsin S protease korisne su kao terapijska sredstva u liječenju navedenih bolesti.
Sažetak izuma
Prikazana prijava se odnosi na spojeve Formule I:
[image]
u kojoj:
X1 i X2 oba predstavljaju metilen ili X1 predstavlja etilen, a X2 je veza;
R3 predstavlja -CR5=CHR6, -CR5(CR63)2 ili -CR7=NR8, u kojima R5 predstavlja vodik, a R6 je vodik ili (C1-4)alkil, ili R5 i R6 zajedno sa atomima na koje su vezani tvore (C3-12) cikloalkenil, hetero (C5-12) cikloalkenil, (C6-12) aril, hetero (C6-12) aril, (C9-12)bicikloalkil ili hetero (C8-12)bicikloaril, a R7 i R8 zajedno sa atomima na koje su vezani tvore hetero (C5-12) cikloalkenil, hetero (C6-12) aril ili hetero (C8-12) bicikloaril, u kojima je R3 po izboru supstituiran sa 1 do 5 radikala nezavisno odabranih iz skupine koja sadrži (C1-4) alki l, cijano, halo, halo-supstituirani (C1-4)alkil, nitro, -X4NR9R9, -X4OR9, -X4SR9, -X4C(O)NR9R9, -X4C(O)OR9, -X4S(O)R10, -X4S(O)2R10 i X4C(O)R10, u kojima X4 predstavlja vezu ili (C1-2) alkilen, R9 svaki puta nezavisno predstavlja vodik, (C1-3)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil, a R10 predstavlja (C1-3)alkil ili halo-supstituirani (C1-3) alkil; a
R4 predstavlja -C(O)X5Rn ili -S(O)2X5R11, u kojima X5 predstavlja vezu, -O- ili -NR12-, gdje R12 predstavlja vodik ili (C1-6)alkil, a R11 je (i) (C1-6)alkil po izboru supstituiran sa -OR13, -SR13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -NR14C(O)R13, -NR14C(O)OR13, -NR14C(O)NR13R14 ili -NR14C(NR14)NR13R14, u kojima R13 predstavlja (C3-12) cikloalkil (C0-3) alkil, hetero (C6-12) cikloalkil (C0-3) alkil, (C5-12)aril (C0-3) alkil, hetero (C9-12) aril (C0-3) alkil, (C8-12)bicikloaril (C0-3) alkil ili hetero (C8-12) bicikloaril (C0-3) alkil, a R14 svaki puta nezavisno predstavlja vodik ili (C1-6) alkil, ili (ii) (C3-12) cikloalkil (C0-3) alkil, hetero (C5-12) cikloalkil (C0-3) alkil, (C6-12) aril (C0-3) alkil, hetero (C5-12) aril (C0-3) alkil, (C9-12)bicikloaril (C0-3) alkil ili hetero (C8-12)bicikloaril (C0-3) alkil, ili (iii) (C3-6) cikloalkil (C0-3) alkil, hetero (C5-6) cikloalkil (C0-3) alkil, fenil (C0-3) alkil ili hetero (C5-6) aril (C0-3) alkil supstituiran sa -X6OR15, -X6SR15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15, -X6C(O)R15, -X6C(O)OR15, -X6C(O)NR15R16, -X6NR15R16, -X6NR16C(O)R15, -X6NR16C(O)OR15, -X6NR16C(O)NR15R16, -X6NR16C(O)OR16, -X6NR16C(NR16)NR15R16, u kojima X6 predstavlja vezu ili metilen, R15 je (C3-6) cikloalkil (C0-3) alkil, hetero (C5-6) cikloalkil (C0-3) alkil, fenil (C0-3) alkil ili hetero (C5-6) aril (C0-3) alkil i R16 predstavlja vodik ili (C1-6)alkil; u kojima R4 po izboru nadalje sadrži l do 5 supstituenata koji kada dolaze u alicikličkom ili aromatskom sustavu prstena predstavljaju radikale nezavisno odabrane iz skupine koja sadrži (C1-6) alkil, -X6NR17R17, -X6NR17C(O)OR17, -X6NR17C(O)NR17R17, -X6NR17C(NR17)NR17R17, -X6OR17, -X6SR17, -X6C(O)OR17, -X6C(O)NR17R17, -X6S(O)2NR17R17, -X6P(O)(OR18)OR17, -X6OP(O)(OR18)OR17, -X6NR17C(O)R18, -X6S(O)R18, -X6S(O)2R18 i -X6C(O)R18, a kada se javljaju unutar alifatske skupine, radikali su nezavisno odabrani iz skupine koja sadrži cijano, halo, nitro, -NR17R17, -NR17C(O)OR17, -NR17C(O)NR17R17, -NR17C(NR17)NR17R17, -OR17, -SR17, -C(O)OR17, -C(O)NR17R17, -S(O)2NR17R17, -P(O)(OR17)OR17, -OP(O)(OR17)OR17, -NR17C(O)R18, -S(O)R18, -S(O)2R18 i -C(O)R18, u kojima X6
predstavlja vezu ili (C1-6) alkilen, R17 svaki puta nezavisno predstavlja vodik, (C1-6) alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil, a R18 predstavlja (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil;
X3 predstavlja skupinu Formule (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) ili (h):
[image]
------ predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu;
X7 predstavlja aril, heteroaril ili NR20R25;
n je 0, 1 ili 2;
R20 je odabran iz skupine koja sadrži vodik, (C1-6)alkil, (C3-12)cikloalkil (C0-6) alkil, hetero(C5-12) cikloalkil (C0-6) alkil, (C6-12)aril (C0-6) alkil i hetero(C5-12) aril (C0-6) alkil;
R21 je odabran iz skupine koja sadrži vodik, (C1-9) alkil, (C3-12) eikloalkil (C0-6) alkil, hetero(C5-12)cikloalkil(C0-6) alkil, (C6-12) aril (C0-6) alkil, hetero(C5-12) aril (C0-6) alkil, (C9-12)bicikloaril (C0-3) alkil, hetero(C8-12)-bicikloaril(C0-3)alkil, -C(O)R26, -C(S)R26, -C(O)OR26, -C(O)N(R26)R27, -C(S)N(R26)R27 i -S(O)2N (R27) R26;
R23 je odabran između -H, (C1-6)alkil, (C4-6) alkenil, (C3-12) cikloalkil (C0-6) alkil, hetero (C5-12) cikloalkil (C0-6) alkil, (C6-12) aril (C0-6) alkil ili hetero (C5-12) aril (C0-6) alkil, po izboru supstituiran sa amino, -NHC(O)R15 ili -R15 u kojem je R15 u skladu s prethodno navedenim opisom;
R25 je odabran između vodika, (C1-6) alkil, (C3-12) cikloalkil (C0-6) alkil, hetero (C5-12) cikloalkil (C0-6) alkil, (C6-12) aril (C0-6) alkil, hetero (C5-13) cikloalkil (C0-6) alkil, -X4NHR15, -X4S(O)2R26 ili -X4C(O)R17NR17C(O)R17 u kojima su R15, R17 i X4 u skladu s prethodno navedenom definicijom;
R26 je odabran iz skupine koja sadrži vodik, (C1-6) alkil, (C3-12) cikloalkil (C0-6) alkil, hetero (C5-12) cikloalkil (C0-6) alkil, (C6-12) aril (C0-6) alkil, hetero (C5-12) aril (C0-6) alkil, (C9-12)bicikloaril (C0-3) alkil i hetero (C8-12) -bicikloaril-(C0-3) alkil;
R27 predstavlja vodik, (C1-6)alkil, (C3-12) cikloalkil (C0-6) alkil, hetero (C5-12) cikloalkil (C0-6) alkil, (C6-12) aril (C0-6)alkil ili hetero (C5-12) aril (C0-6) alkil;
R28 predstavlja R20 ili -O-C(=O) -R29;
R29 predstavlja (C1-6) alkil, (C3-12) cikloalkil (C0-3) alkil, hetero (C5-12) cikloalkil (C0-6) alkil, (C6-12) aril (C0-6) alkil, hetero (C5-12) aril (C0-6) alkil, (C9-12)bicikloaril (C0-3) alkil i hetero (C8-12)bicikloaril (C0-3) alkil;
u kojima X3 nadalje po izboru sadrži l do 5 supstituenata koji kada dolaze u alicikličkom ili aromatskom sustavu prstena predstavljaju radikale nezavisno odabrane iz skupine koja sadrži (C1-6) alkil, (C1-6)alkiliden, cijano, halo, nitro, halo-supstituirani (C1-3) alkil, -X6NR17R17, -X6NR17C(O)OR17, -X6NR17C(O)NR17R17, -X6NR17C(NR17)NR17R17, -X6OR17, -X6C(O)OR17, -X6OR15, -X6SR17, -X6C(O)OR17, -X6C(O)NR17R17, -X6S(O)2NR17R17, -X6P(O) (OR8)OR17, -X6OP(O) (OR8)OR17, -X6NR17C(O)R18, -X6S(O)R18, -X6S(O)2R18 i -
X6C(O)R18, a kada dolaze u alifatskom obliku predstavljaju radikale nezavisno odabrane iz skupine koja sadrži cijano, halo, nitro, -NR17R17, -NR17C(O)OR17, -NR17C(O)NR17R17, -NR17C(NR17)NR17R17, -OR17, -SR17, -C(O)OR17, -C(O)NR17R17, -S(O)2NR17R17, -P(O)(OR17)OR17, -OP(O)(OR17)OR17, -NR17C(O)R18, -S(O)R18, -S(O)2R18 i -C(O)R18, u kojima su R15, R17, R18 i X6 u skladu s prethodno navedenim opisom.
Drugi aspekt izuma predstavlja farmaceutski pripravak koji sadrži spoj Formule I ili njegove N-oksidne derivate, pojedinačne izomere ili smjesu navedenih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli uz dodatak jednog ili više prihvatljivih ekscipijensa.
Treći aspekt izuma predstavlja postupak liječenja bolesti kod životinja kod kojih inhibicija katepsina S može spriječiti, inhibirati ili poboljšati patološko stanje i/ili simptomatologiju bolesti, a navedeni postupak obuhvaća primjenu terapijski učinkovite količine spoja Formule I ili N-oksidnog derivata, pojedinačnog izomera ili njihove smjese kod dotične životinje; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Četvrti aspekt prikazanog izuma predstavlja postupak pripravljanja spojeva Formule I i N-oksidnih derivata, derivata predlijekova, zaštićenih derivata, pojedinačnih izomera i smjese navedenih izomera; te njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Detaljan opis izuma
Definicije:
Ako drugačije nije navedeno, nazivi korišteni u specifikaciji i zahtjevima su definirani u skladu sa Prijavom, a imaju slijedeća značenja.
"Aliciklički" označava spoj karakteriziran rasporedom ugljikovih atoma u susjednim ne-aromatskim strukturama prstena koje imaju karakteristike nalik alifatskim i mogu biti zasićeni ili djelomično nezasićeni s dvije ili više dvostrukih ili trostrukih veza.
"Alifatski" označava spoj karakteriziran ravnim ili razgranatim rasporedom lanca koji se sastoji od atoma ugljika i može biti zasićeni ili djelomično nezasićeni s dvije ili više trostrukih veza.
"Alkil" predstavlja ravni ili razgranati, zasićeni ili nezasićeni, alifatski radikal ovisno o naznačenom broju ugljikovih atoma (npr., (C1-6)alkil obuhvaća metil, etil, propil, izopropil, butil, sek-butil, izobutil, terc-butil, vinil, alil, 1-propenil, izopropenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-metilalil, etinil, 1-propenil, 2-prppinil, i slično). Alkil zajedno s drugim radikalom (npr., arilalkil) predstavlja ravni ili razgranati, zasićeni ili nezasićeni alifatski dvovalentni radikal s naznačenim brojem atoma, ili u slučaju kada atomi nisu naznačeni označava vezu (npr., (C6-10) aril (C0-3)alkil obuhvaća fenil, benzil, fenetil, 1-feniletil 3-fenilpropil i slično).
"Alkilen", ako drugačije nije navedeno, označava ravni ili razgranati, zasićeni ili nezasićeni, alifatski dvovalentni radikal s određenim brojem atoma ugljika (npr., (C1-6) alkilen obuhvaća metilen (-CH2-), etilen (-CH2CH2-), trimetilen (-CH2CH2CH2-), tetrametilen (-CH2CH2CH2CH2-) 2-butenilen (-CH2CH=CHCH2-), 2-metiltetrametilen (-CH2CH(CH3)CH2CH2-), pentametilen (-CH2CH2CH2CH2CH2-) i slično).
"Alkiliden" označava ravni ili razgranati, zasićeni ili nezasićeni, alifatski dvovalentni radikal s određenim brojem atoma ugljika (npr., (C1-6)alkiliden koji obuhvaća metilen (=CH2), etiliden (=CH2CH3), izopropiliden (=C(CH3)2), propiliden (=CHCH2CH3), alkiliden (=CH-CH=CH2) i slično).
"Amino" označava radikal -NH2- Ako drugačije nije navedeno, spojevi izuma sadrže amino skupine i njihove zaštićene derivate. Prikladne zaštitne skupine amino spojeva su acetilna, terc-butoksikarbonilna, benziloksikarbonilna i slično.
"Životinja" predstavlja ljudske i sisavce druge vrste (npr. pse, mačke, zečeve, stoku, konje, ovce, koze, svinje, jelena, i slično) i druge vrste koje ne pripadaju sisavcima (npr., ptice i slično).
"Aromatski" označava spoj koji se sastoji od sustava nezasićenih prstenova, a svi atomi u prstenu su sp2hibridizirani, a ukupni broj pi elektrona je jednak 4n+2.
"Aril" označava monociklički ili fuzijom nastali biciklički prstenski sustav koji sadrži ukupan broj atoma ugljika kao što je naznačeno, dok se svaki prsten sastoji od 6 atoma ugljika i predstavlja aromatski spoj ili kada je spojen sa drugim prstenom tvori sustav aromatskih prstenova. Na primjer, po izboru supstituirani (C6-10)aril kao što se koristi u navedenoj Prijavi obuhvaća, no bez ograničenja, bifenil-2-il, 2-bromofenil, 2-bromokarbonilfdnil, 2-bromo-5-fluorofenil, 4-terc-butilfenil, 4-karbamoilfenil, 4-karboksi-2-nitrofenil, 2-klorofenil, 4-klorofenil, 3-klorokarbonilfenil, 4-klorokarbonilfβnil, 2-kloro-4-fluorofenil, 2-kloro-6-fluorofenil, 4-kloro-2-nitrofenil, 6-kloro-2-nitrofenil, 2,6-dibromofenil, 2,3-diklorofenil, 2,5-diklorofenil, 3,4-diklorofenil, 2-difluorometoksifenil, 3,5-dimetilfenil, 2-etoksikarbonilfenil, 2-fluorofenil, 2-jodofenil, 4-izopropilfenil, 2-metoksifenil, 4-metoksifenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 5-metil-2-nitrofenil, 4-metilsulfonilfenil, naftil-2-il, 2-nitrofenil, 3-nitrofenil, 4-nitrofenil, 2,3,4,5,6-
pentafluorofenil, fenil, 2-trifluorometoksifenil, 3-trifluorometoksifenil, 4-trifluorometoksifenil, 2-trifluorometilfenil, 3-trifluorometilfenil, 4-trifluoromet11fenil, 2-trifluorometilsulfanilfenil, 4-trifluorometilsulfanil-fenil i slično. Po izboru supstituirani (C6-10)aril kao što se koristi u navedenoj Prijavi obuhvaća 3-acetilfenil, 3-terc-butoksikarbonilaminometilfenil, bifenil-4-il, 3-hidroksifenil, 4-hidroksifenil, 3-metoksifenil, naftil-2-il, 3-fenoksifenil, fenil, i slično.
"Bicikloaril" označava biciklički sustav prstenova koji sadrži naznačeni broj atoma ugljika, a u kojem su prstenovi povezani jednostrukom vezom ili su spojeni, a najmanje je jedan od prstenova iz sustava aromatski, dok bilo koji prsten predstavlja njegov karbociklički ketonski, tioketonski ili iminoketonski derivat (npr., (C9-10)bicikloaril obuhvaća cikloheksilfenil, 1,2-dihidronaftil, 2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidronaftil, indanil, indenil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil i slično).
"Karbamoil" označava radikal -C(O)NH2. Ako drugačije nije navedeno, spojevi izuma koji sadržavaju karbamoilne spojeve isto tako obuhvaćaju njihove zaštićene derivate. Prikladne zaštitne skupine karbamoilnih spojeva obuhvaćaju acetilnu, terc-butoksikarbonilnu, benziloksikarbonilnu i slično, a nezaštićeni i zaštićeni derivati obuhvaćeni su izumom.
"Karboksiciklički ketonski derivat" označava derivat koji sadrži skupinu -C(O)-.
"Karboksi" označava radikal -C(O)OH. Ako drugačije nije navedeno, spojevi izuma koji sadrže karboksilne skupine obuhvaćaju i njihove zaštićene derivate. Prikladne zaštitne skupine za karboksilne spojeve obuhvaćaju benzil, terc-butil i slične.
"Cikloalkil" označava zasićeni ili djelomično nezasićeni, monociklički, spojeni biciklički ili premošteni policiklički sustav prstenova koji sadrže naznačeni broj atoma dušika, te bilo koji njihov karboksilni ketonski, tioketonski ili iminoketonski derivat (npr., (C3-10) cikloalkil obuhvaća ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheksenil, 2,5-cikloheksadienil, biciklo[2.2.2]oktil, adamantan-1-il, dekahidronaftil, oksocikloheksil, dioksocikloheksil, tiocikloheksil, 2-oksobiciklo[2.2. l]hept-1-il, te slične spojeve).
"Cikloalkilen" označava dvovalentni zasićeni ili djelomično nezasićeni, monociklički prsten ili policiklički sustav premoštenih prstenova koji sadrže broj ugljikovih atoma kao što je naznačeno, te bilo koji njihov karbociklički ketonski, tioketonski ili iminoketonski derivat. Na primjer, u slučaju kada "R1 i R2 zajedno sa atomom ugljika na koji su vezani tvore (C3-8)cikloalkilen" obuhvaća bez ograničavanja, slijedeće primjere:
[image]
"Bolest" specifično označava bilo koje stanje poremećaja funkcije organizma životinje ili pojedinog organa, te obuhvaća patološko stanje koje može biti uzrokovano ili popraćeno medicinskom ili veterinarskom terapijom primijenjenom kod životinje, tj. može "neželjeni učinak" navedene terapije.
"Halo" označava fluoro, kloro, bromo ili jodo.
"Halo-supsftituirani alkil", kao zasebna skupina ili dio veće skupine, označava "alkil" supstituiran jednim ili više "halo" atoma, u skladu s definicijom navedenih pojmova u prikazanoj Prijavi. Halo-supstituirani alkil obuhvaća haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, perhaloalkil i slično (npr. halo-supstituirani (C1-3)alkil obuhvaća klorometil, diklorometil, difluorometil, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, perfluoroetil, 2,2,2-trifluoro-1,1-dikloroetil, i slično).
"Heteroatomska skupina" obuhvaća -N=, -NR-, -O-, -S-ili -S(O)2-, gdje R predstavlja vodik, (C1-6)alkil ili zaštitnu skupinu.
"Heterocikloalkilen" označava cikloalkilen, kao što je definirano u Prijavi, pod uvjetom da je jedan ili više ugljikovih atoma iz prstena, zamijenjeno heteroatomskom skupinom odabranom između -N=, -NR-, -O-, -S-, ili -S(O)2, gdje R označava vodik ili (C1-6)alkil. Na primjer, slučaj kada R1 i R2 zajedno s atomom ugljika na koji su vezani tvore hetero(C3-8) cikloalkil" obuhvaća bez ograničenja, slijedeće spojeve:
[image]
u kojima R predstavlja vodik, (C1-6)alkil ili zaštitnu skupinu.
"Heteroaril" označava aril, kao što je navedeno u prikazanoj Prijavi, pod uvjetom da jedan ili više atoma ugljika iz prstena je zamijenjeno heteroatomskom skupinom odabranom između -N=, -NR-, -O- ili -S-, gdje R predstavlja vodik, (C1-6)alkil, zaštitnu skupinu ili predstavlja slobodnu valenciju koja služi kao mjesto vezanja na dušik iz prstena, a svaki se prsten sastoji od 5 ili 6 atoma. Na primjer, po izboru supstituirani hetero (C5-10)aril kao što je navedeno u prikazanoj Prijavi obuhvaća bez ograničavanja, 4-amino-2-hidroksipirimidin-5-il, benzotiazol-2-il, 1H-benzoimidazol-2-il, 2-bromopirid-5-il, 5-bromopirid-2-il, 4-karbamoiltiazol-2-il, 3-karboksipirid-4-il, 5-karboksi-2,6-dimetilpirid-3-il, 3,5-dimetilizoksazol-4-il, 5-etoksi-2,6-dimetilpirid-3-il, 5-fluoro-6-hidroksipirimidin-4-il, fur-2-il, fur-3-il, 5-hidroksi-4,6-dimetilpirid-3-il, 8-hidroksi-5,7-dimetilkinolin-2-il, 5-hidroksimetilizoksazol-3-il, 3-hidroksi-6-metilpirid-2-il, 3-hidroksi-6-metilpirid-2-il, 3-hidroksipirid-2-il, 1H-imidazol-2-il, 1H-imidazol-4-il, 1H-imidazol-3-il, izotiazol-4-il, izoksazol-4-il, 2-metilfur-3-il, 5-metilfur-2-il, 1-metil-1H-imidazol-2-il, 5-metil-3H-imidazol-4-il, 5-metilizoksazol-3-il, 5-metil-2H-pirazol-3-il, 3-metilpirid-2-il, 4-metilpirid-2-il, 5-metilpirid-2-il, 6-metilpirid-2-il, 2-metilpirid-3-il, 2-metiltiazol-4-il, 5-nitropirid-2-il, 2H-pirazol-3-il, 3H-pirazol-4-il, piridazin-3-il, pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, 5-pirid-3-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il, 1H-pirol-3-il, kinolin-2-il, 1H-tetrazol-5-il, tiazol-2-il, tiazol-5-il, tien-2-il, tien-3-il, 2H-[1,2,4]-triazol-3-il, 3H-[1,2,3]triazol-4-il, 5-trifluorometilpirid-2-il, i slično. Prikladne zaštitne skupine obuhvaćaju terc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil, benzil, 4-metoksibenzil, 2-nitrobenzil, i slično. Po izboru supstituirani hetero(C5-10)aril kao što se koristi u prikazanoj Prijavi u definiciji R4 obuhvaća benzofur-2-il, fur-2-il, fur-3-il, pirid-3-il, pirid-4-il, kinol-2-il, kinol-3-il, tien-2-il, tien-3-il, te slično.
"Heterobiαikloaril" označava bicikloaril, kao što je definirano u prikazanoj Prijavi, pod uvjetom da jedan ili više ugljikovih atoma iz prstena su zamijenjeni heteroatomskom skupinom odabranom između -N=, -NR-, -O-ili -S-, gdje R predstavlja vodik, (C1-6)alkil, zaštitnu skupinu ili predstavlja slobodne valencije koje služe kao mjesto vezanja na dušik iz prstena, te bilo koji njihov ketonski, tioketonski ili iminoketonski derivat. Na primjer, po izboru supstituirani hetero (C8-10)bicikloaril kao što se koristi u prikazanoj Prijavi obuhvaća, no bez ograničenja, 2-amino-4-okso-3,4-dihidropteridin-6-il, i slično. Općenito, naziv heterobicikloaril kao što se koristi u prikazanoj Prijavi obuhvaća, na primjer, benzo[1,3]dioksol-5-il, 3,4-dihidro-2H-[1,8]naftiridinil, 3,4-dihidro-2H-kinolinil, 2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-kinazolinil, 1,2,3,4,5,6-heksahidro[2,2']bipiridinil, 3-okso-2,3-dihidrobenzo[1,4]oksazinil, 5,6,7,8,-tetrahidro-kinolinil, i slično.
"Heterocikloalkil" označava cikloalkil, kao što je definirano u prikazanoj Prijavi, pod uvjetom da jedan ili više ugljikovih atoma iz prstena je zamijenjeno heteroatomskom skupinom odabranom između -N=, -NR-, -O-ili -S-, gdje R predstavlja vodik, (C1-6)alkil, zaštitnu skupinu ili predstavlja slobodne valencije koje služe kao mjesto vezanja na dušik iz prstena, te bilo koji njihov ketonski, tioketonski ili iminoketonski derivat (npr., naziv hetero (C5-10) cikloalkil obuhvaća imidazolidinil, morfolinil, piperazinil, piperidil, irolidinil, pirolinil, kvinuklidinil i slično). Prikladne zaštitne skupine obuhvaćaju terc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil, benzil, 4-metoksibenzil, 2-nitrobenzil, i slično. Nezaštićeni i zaštićeni derivati obuhvaćeni su dosegom izuma.
"Hidroksi" označava radikal -OH. Ako drugačije nije navedeno, spojevi izuma koji sadrže hidroksilne radikale obuhvaćaju i njihove zaštićene derivate. Prikladne zaštitne skupine za hidroksilne radikale obuhvaćaju benzil i slično.
"Iminoketonski derivat" označava derivat koji sadrži skupinu -C(NR)-, u kojoj R predstavlja vodik ili (C1-6)alkil.
"Izomeri" označavaju spojeve Formule I identične molekulske formule, ali koji se razlikuju u prirodi ili slijedu vezanja atoma ili rasporedu atoma u prostoru. Izomeri koji se razlikuju u rasporedu atoma u prostoru nazivaju se "stereoizomerima". Stereoizomeri koji nisu zrcalna slika jedan drugoga nazivaju se "dijastereoizomerima", a stereoizomeri koji nisu zrcalne slike koje se preklapaju označavaju se kao "enantiomeri" ili ponekad "optički izomeri". Atom ugljika vezan na četiri neidentična supstituenta označava se kao "kiralni centar". Spoj s jednim kiralnim centrom ima dva enantiomerska oblika suprotnog kiraliteta, a naziva se "racemičnom smjesom". Spoj koji ima više od jednog kiralnog centra ima 2n-l enantiomerska para, gdje n predstavlja broj kiralnih centara. Spojevi s više od jednim kiralnira centrom mogu postojati bilo u obliku pojedinačnih dijastereoizomera ili smjese dijastereoizomera, a označavaju se kao "dijastereomerične smjese". Kada je prisutan jedan kiralni centar, stereoizomer se može karakterizirati apsolutnom konfiguracijom navedenog kiralnog centra. Apsolutna konfiguracija se odnosi na raspored u prostoru supstituenata vezanih na kiralni centar. Enantiomeri su karakterizirani apsolutnom konfiguracijom njihovih kiralnih centara i opisani su putem R- i 1-sekvencijskih pravila od strane Cahn, Ingold i Prelog. Pravila stereokemijske nomenklature, postupci za određivanje stereokemije i razdvajanje stereoizomera dobro su poznati u struci (npr., vidi "Napredna organska kemija", 4. izdanje, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992). Podrazumijeva se da nazivi i ilustracije korištene u prikazanoj Prijavi koji opisuju spojeve Formule I, obuhvaćaju sve moguće stereoizomere. Na taj način, na primjer, naziv morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzoil-4-okso-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amid obuhvaća morfolin-4-karboksilna kiselina [S-1-(1-benzoil-4-okso-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amid i [R-1-(1-benzoil-4-okso-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amid, te bilo koju njihovu racemičnu ili drugu smjesu.
"Derivat ketona" označava derivat koji sadrži skupinu -C(O)-. Na primjer, za 2-acetoksi-azetidin-3-il, "karboksilni derivat ketona" bi predstavljao 2-acetoksi-4-okso-azetidin-3-il.
"Nitro" označava radikal -NO2.
"Izborni" ili "po izboru" označava da opisani događaj ili okolnosti se mogu ili ne moraju pojaviti, odnosno opis obuhvaća stanja u kojima događaj ili okolnosti se događaju i stanja u kojima se ne događaju. Na primjer fraza "gdje unutar R3 i R4 bilo koji aliciklički ili aromatski sistem prstenova može biti supstituiran dalje s 1 do 5 radikala..." označava da R3 i R4 mogu ili nemoraju biti supstituirani i u oba slučaja se nalaze u dosegu prikazanog izuma.
"Oksoalkil" označava alkil, kao što je prethodno definirano, u kojem je jedan od ugljikovih atoma zamijenjen oksidnom skupinom (-O-), npr., okso (C2-6) alkil obuhvaća metoksimetil, itd.
"N-oksidni derivati" označavaju derivate spojeva Formule I u kojima je dušik u oksidiranom stanju (tj., 0-N), te koji posjeduju očekivanu farmakološku aktivnost.
"Patologija" bolesti označava prirodu, uzroke i razvoj bolesti kao i strukturne i funkcionalne promjene koje su nastale kao posljedica patoloških zbivanja.
"Farmaceutski prihvatljivi" označava da je tvar koja se primjenjuje za pripravljanje farmaceutskog pripravka općenito neškodljiva, nije toksična, te ne posjeduje biološka niti druga nepoželjna svojstva, te je prihvatljiva za primjenu u veterini kao i u ljudskoj farmaceutici.
"Farmaceutski prihvatljive soli" označavaju soli spojeva Formule I koje su farmaceutski prihvatljive, kao što je prethodno navedeno, te koje posjeduju očekivanu farmakološku aktivnost. Navedene soli obuhvaćaju kiselinske adicijske soli anorganskih kiselina kao što je klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, sulfatna kiselina, nitratna kiselina, fosfatna kiselina, i slično; ili organskih kiselina kao što je octena kiselina, propionska kiselina, heksanoična kiselina, heptanoična kiselina, ciklopentanpropionska kiselina, glikolna kiselina, piruvatna kiselina, mliječna kiselina, malonska kiselina, jantarna kiselina, malična kiselina, maleinska kiselina, mravlja kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, o-(4-hidroksibenzoil)benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, l,2-etandisulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-klorobenzensulfonska, 2-naftalensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, 4-metilbiciklo[2.2.2]okt-2-en-1-karboksilna kiselina, glukoheptonska kiselina, 4,4'-metilenbis(3-hidroksi-2-en-1-karboksilna kiselina), 3-fenilpropionska kiselina, trimetiloctena kiselina, tercijarna butiloctena kiselina, lauril sumporna kiselina, glukonska kiselina, glutamatna kiselina, hidroksinaftoična kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, mukonska kiselina i slično.
Farmaceutski prihvatljive soli isto tako obuhvaćaju bazične adicijske soli koje se mogu dobiti reakcijom kiselih protona sa organskim ili anorganskim bazama. Prihvatljive anorganske baze obuhvaćaju natrijev hidroksid, natrijev karbonat, kalijev hidroksid, aluminijev hidroksid i kalcijev hidroksid. Prihvatljive organske baze obuhvaćaju etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, N-metilglukamin i slično.
"Predlijek" označava spoj koji se može pretvoriti in vivo metaboličkim putem (npr. hidrolizom) u spoj Formule I. Na primjer ester spoja Formule I koji sadrži hidroksilnu skupinu može se pretvoriti hidrolizom in vivo u matičnu molekulu. Na drugi način ester spoja Formule I koji sadrži karboksilnu skupinu može se pretvoriti hidrolizom in vivo u matičnu molekulu. Prikladni su esteri spojeva Formule I koji sadrže hidroksilnu skupinu, na primjer acetati, citrati, laktati, tartarati, malonati, oksalati, salicilati, propionati, sukcinati, fumarati, maleati, metilen-bis-b-hidroksinaftoati, gentisati, izetionati, di-p-toluoiltartarati, metansulfonati, etansulfonati, benzensulfonati, p-toluensulfonatα, cikloheksilsulfamati i kinati. Prikladni esteri spojeva Formule I koji sadržavaju karboksilnu skupinu, opisani su, na primjer, u F.J.Leinweber, Drug Metab.Res., 1987, 18, strana 379. Osobito prikladna skupina estera spojeva Formule I sadrži hidroksilnu skupinu, a mogu se dobiti iz kiselih spojeva odabranih iz između spojeva opisanih u Budgaard i sur., J.Med.Chem., 1989, 32, strane 2503-2507, te obuhvaćaju supstituirane (aminometil)-benzoate, na primjer, dialkilamino-metilbenzoate u kojima dvije alkilne skupine mogu biti spojene zajedno i/ili se između njih može nalaziti atom kisika ili po izboru supstituirani atom dušika, npr. alkilirani atom dušika, preciznije (morfolino-metil)benzoati, npr. 3- ili 4-(morfolinometil)-benzoati, te (4-alkilpiperazin-1-il)benzoati, npr. 3- ili 4-(4-alkilpiperazin-1-il)benzoati.
"Zaštićeni derivati" označavaju derivate spojeva Formule I u kojima su reaktivno mjesto ili reaktivna mjesta blokirana zaštitnim skupinama. Zaštićeni derivati spojeva Formule I se koriste u pripravljanju spojeva Formule I ili mogu biti aktivni inhibitori katepsina S. Opsežan popis prikladnih zaštitnih skupina se može pronaći u T.W.Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3. izdanje, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
"Terapijski učinkovita količina" označava količinu spoja koja se primjenjuje kod životinja za liječenje bolesti, a dovoljna je za postizanje terapijskog učinka u navedenoj bolesti.
"Derivat tioketona" označava derivat koji sadrži skupinu -C(S)-.
"Liječenje" ili "liječiti" označava primjenu spoja prikazanog izuma, a odnosi se na:
(1) sprječavanje pojave bolesti kod životinja koje imaju predispoziciju za navedenu bolest, no još nisu oboljele ili ne pokazuju znakove bolesti,
(2) inhibiciju bolesti kod životinja prethodno oboljelih od navedene bolesti ili kod kojih je došlo do pojave simptoma bolesti (tj., zaustavljanje daljnjeg napredovanja patološkog stanja i/ili simptoma), ili
(3) poboljšanje bolesti kod oboljelih životinja ili kod životinja s prisutnim simptomima bolesti (tj., poboljšanje patološkog stanja i/ili simptoma).
Nomenklatura:
Spojevi Formule I i međuprodukti i početni materijali korišteni u njihovom pripravljanju dobili su nazive u skladu s IUPAC pravilima nomenklature prema kojima se karakterističnim skupinama smanjuje važnost navoda u odnosu na glavne skupine kao što slijedi: kiseline, esteri, amidi, itd. Na drugi način, spojevi su nazvani prema AutoNom 4.0 (Beilstein Information Systems, Inc.). Na primjer, spoj Formule I u kojem R3 predstavlja fenil, R4 je morfolin-4-karbonil, a X3 je 1-benzoil-4-okso-pirolidin-3-ilamino; odnosno spoj slijedeće strukture:
[image]
pod nazivom mogfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzoil-4-okso~pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amid.
Prikazana prikladna ostvarenja:
Dok je najopsežnija definicija izuma prikazana u Sažetku izuma, određeni aspekti izuma se smatraju prikladnijima. Na primjer, spoj Formule I, u kojoj X1 i X2 oba predstavljaju metilen ili X1 predstavlja etilen, a X2 predstavlja vezu; R3 predstavlja -CR5=CHR6, -CR5(CR63)2 ili -CR7=NR8, u kojima R5 predstavlja vodik, a R6 je vodik ili (C1-4)alkil, ili R5 i R6 zajedno sa atomima na koje su vezani tvore (C3-12) cikloalkenil, (C6-12) aril, hetero(C6-12)aril ili (C9-12)bicikloalkil, a R7 i R8 zajedno sa atomima na koje su vezani tvore hetero(C5-12) cikloalkenil ili hetero(C6-12)aril, u kojima je R3 po izboru supstituiran sa 1 do 5 radikala nezavisno odabranih iz skupine koja sadrži (C1-4)alkil, cijano, halo, halo-supstituirani (C1-4) alkil, -X4OR9 i -X4C(O)OR9, u kojima X4 predstavlja vezu ili (C1-2)alkilen, R9 svaki puta nezavisno predstavlja (C1-3) alkil ili halo-supstituirani (C1-3) alkil; R4 predstavlja -C(O)X5R11 ili -S(O)2X5R11, u kojima X5 predstavlja vezu, -O- ili -NR12-, gdje R12 predstavlja vodik ili (C1-6) alkil, a R11 je (i) (C1-6) alkil, ili (ii) hetero (C5-12) cikloalkil (C0-3) alkil, (C6-12) aril (C0-3) alkil, hetero (C5-12) aril (C0-3) alkil, (C9-12) bicikloaril (C0-3) alkil ili hetero (C8-12) bicikloaril (C0-3) alkil, ili (iii) hetero (C5-6) cikloalkil (C0-3) alkil ili fenil (C0-3) alkil supstituiran sa -X6OR15, -X6C(O)R15, ili -X6NR16C(O)OR16, u kojima X6 predstavlja vezu ili metilen, R15 je fenil (C0-3) alkil ili hetero (C5-6) aril (C0-3) alkil, a R16 predstavlja vodik ili (C1-6) alkil; u kojima R4 po izboru nadalje sadrži l do 5 supstituenata koji kada dolaze u alicikličkom ili aromatskom sustavu prstena predstavljaju radikale nezavisno odabrane iz skupine koja sadrži (C1-6) alkil, -X6NR17R17, -X6OR17, -X6C(O)OR17, -X6NC(O)R16 i -X6C(O)R18, R17 svaki puta nezavisno predstavlja vodik, (C1-6) alkil ili halo-supstituirani (C1-3) alkil, a R18 predstavlja (C1-6) alkil ili halo-supstituirani (C1-3) alkil.
Osobito, X3 predstavlja skupinu Formule (a), (b) ili (c) u kojoj: n predstavlja 0, 1 ili 2; R20 je odabran iz skupine koja sadrži vodik i (C1-6) alkil; R21 je odabran iz skupine koja sadrži (C1-9) alkil, (C6-12) aril (C0-6) alkil, -C(O)R26, -S(O)2R26, -C(O)OR26 i -C(O)N(R26)R27; R23 je odabran između (C1-6) alkila, po izboru supstituiranog sa amino, -NHC(O)R15 ili -R15 u kojem je R15 u skladu s prethodno navedenim opisom; R25 je odabran između (C1-6) alkil, (C6-12) aril (C0-6) alkil, -X4S(O)2R26 ili -X4C(O)R17NR17C(O)R17 u kojima su R17 i X4 u skladu s prethodno navedenom definicijom, a R26 je opisan kao što slijedi; R26 je odabran iz skupine koja sadrži (C1-6) alkil, hetero (C5-12) cikloalkil (C0-6) alkil, (C6-12) aril (C0-6) alkil, hetero (C5-12) aril (C0-6) alkil i (C9-12) bicikloaril (C0-3) alkil; R27 predstavlja (C1-6) alkil; X3 po izboru nadalje sadrži l do 5 supstituenata koji kada dolaze u obliku alicikličkog ili aromatskog sustava prstena predstavljaju radikale nezavisno odabrane iz skupine koja sadrži (C1-6) alkil, cijano, halo, -X6OR17, -X6C(O)R17 i -X6OR15.
R3 je prikladnije odabran iz skupine koja sadrži fenil, pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, vinil, 2-difluorometoksifenil, 1-oksi-pirid-2-il, 4-metoksifenil, 4-metilfenil, 2-metilfenil, 4-klorofenil, 3,5-dimetilfenil, 4-trifluorometilfenil, 4-trifluorometoksifenil, 2-bromofenil, naftalen-2-il, 3,4-diklorofenil, 3-metilfenil, 3-trifluorometilfenil, 3-trifluorometoksifenil, 2,3,4,5,6-pentafoluoro-fenil, 2-fluorofenil, 2-klorofenil, 2-cijano-fenil, 2-trifluorometilfenil, 4-terc-butil-fenil, 3-klorofenil, 4-bromofenil, 2-fluoro-3-kloro-fenil, 2-fluoro-3-metil-fenil, 3-fluorofenil, 2,5-difluorofenil, 3-bromofenil, 2,5-diklorofenil, 2,6-difluorofenil, 3-cijano-fenil, 4-cijano-fenil, 2-trifluorometoksifenil, 2,3-difluorofenil, bifenil, 2-bromo-5-fluoro-fenil, 4-fluorofenil, 3,4-difluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,4,6-trifluorofenil, 2,4,5-trifluorofenil, 2,3,4-trifluorofenil, 2-kloro-5-trifluorometilfenil, 2,4-bis-trifluorometilfenil, 2,5,6-trifluorofenil, 2-fluoro-3-trifluorometilfenil, 2-fluoro-4-trifluorometilfenil, 2-fluoro-5-trifluorometilfenil, 2,3,5-trifluorpfenil, 2-fluoro-5-trifluorometilfenil, 5-fluoro-2-trifluorometilfenil, 4-fluoro-3-trifluorometilfenil, 2-metoksifenil, 3,5-bis-trifluorometilfenil, 4-difluorometoksifenil, 3-difluorometoksifenil, 2,6-diklorofenil, 4-karboksifenil, cikloheksil, ciklopropil, izopropil, tiofen-2-il, 5-kloro-tiofen-2-il i 3,5-dimetil-izoksazol-4-il.
R4 je prikladnije odabran iz skupine koja sadrži benzoil, morfolin-4-karbonil, acetil, furan-3-karbonil, 2-metoksi-benzbil, 3-metoksi-benzoil, naftalen-2-karbonil, benzo[1,3]dioksol-5-karbonil, 3-pirid-3-il-akriloil, benzofuran-2-karbonil, furan-2-karbonil, terc-butoksi-karbonil, bifenil-4-karbonil, kinolin-2-karbonil, kinolin-3-karbonil, 3-acetil-benzoil, 4-fenoksi-benzoil, 3-hidroksi-benzoil, 4-hidroksi-benzoil, piridin-3-karbonil, 3-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-benzoil, 4-karbonil-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester, 4-karbonil-piperazin-1-karboksilna kiselina etilni ester, 4-(furan-2-karbonil)-piperazin-1-karbonil, piridin-4-karbonil, 1-oksi-piridin-4-karbonil, 1-oksi-piridin-3-karbonil, tiofen-2-karbonil, tiofen-3-karbonil, 4-benzoil-benzoil, 5-metil-tiofen-2-karbonil, 3-kloro-tiofen-2-karbonil, 3-bromo-tiofen-2-karbonil, 4-kloro-benzoil, 3-fluoro-4-metoksi-benzoil, 4-metoksi-benzoil, 4-trifluorometoksi-benzoil, 3,4-difluoro-benzoil, 4-fluoro-benzoil, 3,4-dimetoksi-benzoil, 3-metil-benzoil, 4-bromo-benzoil, 4-trifluorometil-benzoil, 3-benzoil-benzoil, ciklopentan-karbonil, benzo[b]tiofen-2-karbonil, 3-kloro-benzo[b]tiofen-2-karbonil, benzensulfonil, naftalen-2-sulfonil, 5-metil-tiofen-2-sulfonil, tiofen-2-sulfonil, formamil-metil ester, 4-metil-pentanoil, formamil-izobutil ester, formamil-monoalil ester, formamil-izoprppil ester, N,N-dimetil formamil, N-izopropil-form&mil, N-piridin-4-il-formamil, N-piridin-3-il-formamil, 3-fenil-akriloil, 1H-indol-5-karbonil, piridin-2-karbpnil, pirazin-2-karbonil, 3-hidroksi-piridin-2-karbonil, 2-amino-piridin-3-karbonil, 2-hidroksi-piridp.n-3-karbonil, 6-amino-piridin-3-karbonil, 6-hidroksi-piridin-3-karbonil, piridazin-4-karbonil, 3-fenoksi-benzoil i 1-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-karbonil.
X3 je prikladnije odabran iz skupine koja sadrži 4-amino-3-okso-aizepan-1-karboksilna kiselina benzilni ester, 4-aminα-3-okso-azepan-1-karboksilna kiselina izobutilni esfcer, 4-amino-1-benzoil-azepan-3-on, 4-amino-1-benzensulfonil-azepan-3-on, 4-amino-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-3-on, 4-amino-1-(1-oksi-piridin-2-sulfonil)-azepan-3-on, 4-amino-1-(3,4-dikloro-benzensulfonil)-azepan-3-on, 4-amino-1-(2-fluoro-benzensulfonil)-azepan-3-on, 4-amino-1-(3,4-dimetoksi-benzensulfonil)-azepan-3-on, 4-amino-1-(2-cijano-benzensulfonil)-azepan-3-on, 4-amino-1-(naftalen-1-sulfonil)-azepan-3-on, 4-amino-1-(tiofen-2-sulfonil)-azepan-3-on, 4-amino-1-(tiazol-2-sulfonil)-azepan-3-on, 4-amino-1-(pirolidin-1-sulfonil)-azepan-3-on, 4-amino-1-metansulfonil-azepan-3-on, 4-amino-1-(pirolidin-1-karbonil)-azepan-3-on, 4-amino-3-okso-azepan-1-karboksilna kiselina-dimetilamid, 4-amino-3-okso-azepan-1-karboksilna kiselina benzilamid, 4-amino-1-benzil-azepan-3-on, 4-amino-1-benzil-piperidin-3-on, 4-amino-1-benzoil-piperidin-3-on, 4-amino-1-benzoil-pirolidin-3-on, 4-amino-1-benzil-pirolidin-3-on, 4-amino-1-benzensulfonil-pirolidin-3-on, 4-amino-1-(5-metil-heksil)-pirolidin-3-on, 1-etil-2-okso-3-(toluen-4-sulfonilamino)-butilamino, 1-etil-2-okso-3-(4-fenoksi-benzensulfonilamino)-propilamino, 1-etil-2-okso-3-[4-(piridin-3-iloksi)-benzensulfonilamino]-propilamino, 3-(dibenzofuran-2-sulfonilamino)-1-etil-2-okso-butilamino, 1-etil-3-[4-metil-2-(4-metil-pentanoilamino)-pentanoilaminoj-2-okso-propilamino, 5-amino-1-[(4-metoksi-fenilsulfamoil)-metil]-pentilamino, 5-benziloksikarbonilamino-1-[(4-metoksi-fenilsulfamoil)-metil]-pentilamino, 1-[(4-metoksi-fenilsulfamoil)-metil]-3-fenil-propilamino, 1-{[4-(1-hidroksi-etil)-fenilsulfamoil]-metil}-3-fenil-propilamino, 1-[(4-acetil-fenilsulfamoil)-metil]-3-fenil-propilamino, 1-[(4-hidroksi-fenilsulfamoil)-metil]-3-fenil-propilamino i 3-fenil-1-[(2-feαnilamino-etilsulfamoil) -metil] -propilamino; te derivati N-oksida, derivati njihovih predlijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese njihovih izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati navedenih spojeva i derivati njihovih N-oksida, derivati predlijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i njihove smjese izomera.
Reference prikladnih prethodno navedenih ostvarenja obuhvaćaju sve kombinacije određenih i prikladnih skupina.
Određeni spojevi izuma se mogu pripraviti vezanjem C* jednog od fragmenata (A1 do A72) prikazanog u Tabeli 1 na atom dušika (*N) jednog od fragmenata (B1 do B80) prikazanih u Tabeli 2, te vezanjem metinskog atoma ugljika (CH*) jednog od fragmenata (B1 do B80) prikazanih u Tabeli 2 na acilni atom ugljika (C*) jednog od fragmenata (C1 do C37)Opisanih u Tabeli 3.
TABELA 1
[image]
[image]
[image]
[image]
TABELA 2
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
TABELA 3
[image]
[image]
[image]
Farmakologija i uporabijivost:
Spojevi izuma su selektivni inhibitori katepsina S, te kao takvi, su korisni u liječenju bolesti u kojima aktivnost katepsina S doprinosi patologiji i/ili simptomatologiji bolesti. Na primjer, spojevi izuma se mogu koristiti u liječenju autoimunih poremećaja, uključujući, no bez ograničenja, juvenilni dijabetes, multiplu sklerozu, pemfigus vulgaris, Gravesovu bolest, mijasteniju gravis, sistemski lupus eritematodes, reumatoidni arthritis i Hashimoto tiroiditis, alergijske poremećaje, uključujući, no bez ograničenja, astmu, te alogenične imunološke odgovore, uključujući bez ograničenja, transplantaciju organa ili presatke tkiva.
Katepsin S isto tako ima utjecaja u poremećajima koji obuhvaćaju prekomjernu elastolizu, kao što su kronična opstruktivna bolest pluća (npr., emfizem), bronhiolitis, prekomjerna elastoza zračnih puteva u astmi i bronhitisu, pneumonitis i kardiovaskularnu bolest kao što je rupture plaka i ateroma. Katepsin S igra ulogu u stvaranju fibrila, te na taj način inhibitori katepsina S su korisni u liječenju sistemske amiloidoze.
Inhibitorna aktivnost cistein proteaze spojeva izuma može se odrediti postupcima poznatim osobama iz struke. Poznati su prikladni in vitro testovi za mjerenje proteazom inducirane hidrolize i inhibicije ispitivanim spojevima. Tipično, test mjeri proteazom induciranu hidrolizu peptidnog supstrata. Detalji testova za mjerenje proteazne inhibitorne aktivnosti prikazani su u Primjerima 14-17, kao što dalje slijedi.
Primjena i farmaceutski pripravci:
Općenito, spojevi Formule I se mogu primijeniti u terapijski učinkovitim količinama bilo kojim uobičajenim i prihvatljiviji načinima poznatim u struci, bilo pojedinačno ili u kombinaciji s jednim ili više terapijskih agensa. Terapijski učinkovita količina može varirati u širokom rasponu ovisno o težini bolesti, dobi i relativnom zdravlju bolesnika, potentnosti spoja koji se koristi i drugim faktorima. Na primjer, terapijski učinkovite količine spoja Formule I mogu se kretati u rasponu od l mikrogram po kilogramu tjelesne težine (μg/kg) na dan do približno l miligram po kilogramu tjelesne težine (mg/kg) na dan, uobičajeno od približno 10 μg/kg/dan do otprilike 0.1 mg/kg/dan. Na taj način, terapijski učinkovita količina za bolesnika od 80 kg može se kretati od približno 100 μg/kg/dan do otprilike 100 mg/dan, uobičajeno od približno l μg/ dan do otprilike 10 mg/dan. Općenito, smatra se da osoba iz struke može, u skladu s vlastitim znanjem i prikazom u ovoj Prijavi, osigurati terapijski učinkovitu količinu spoja Formule I za liječenje navedene bolesti.
Spojevi Formule I se mogu primijeniti kao farmaceutski pripravci na jedan od slijedećih načina: oralno, sistemski (npr., transdermalno, intranazalno ili u obliku supozitorija) ili parenteralno (npr., intramuskularno, intravenozno ili supkutano). Pripravci mogu biti u obliku tableta, pilula, kapsula, polukrutih pripravaka, prašaka, oblika s produženim otpuštanjem, otopina, suspenzija, eliksira, aerosola, ili bilo kojeg drugog prikladnog pripravka, a sastoje se od, općenito, spoja Formule I u kombinaciji s najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom. Prihvatljivi ekscipijensi su ne-toksična, pomoćna sredstva, a ne utječu na terapijski učinak aktivnog sastojka. Takav ekscipijens može biti bilo koja kruta, tekuća, polutekuća ili u slučaju aerosola, plinoviti ekscipijens koji je općenito dostupan osobi iz struke.
Kruti farmaceutski ekscipijensi obuhvaćaju škrob, celulozu, talk, glukozu, laktozu, sukrozu, gelatinu, slad, rižu, brašno, kredu, silikagel, magnezijev stearat, natrijev stearat, glicerol monostearat, natrijev klorid, mlijeko u prahu i slično. Tekući i polukruti ekscipijensi se mogu odabrati između vode, etanola, glicerola, propilen glikola i različitih ulja, uključujući petrolej, ulja životinjskog, biljnog i sintetskog porijekla (npr., ulje kikirikija, soje, mineralno ulje, ulje sezama, i slično). Prikladni tekući nosači, osobito za otopine za injiciranje obuhvaćaju vodu, fiziološku otopinu, otopinu dekstroze i glikole.
Količina spoja Formule I u pripravku može varirati u širokom rasponu ovisno o vrsti pripravka, veličini jedinične doze, vrsti ekscipijensa i drugim poznatim faktorima osobi iz farmaceutske struke. Općenito, pripravak spoja Formule I za liječenje navedene bolesti će sadržavati od 0.01%w do 10%w, prikladno od 0.3%w do 1%w, aktivnog sastojka, a ostatak predstavlja ekscipijens ili ekscipijensi. Prikladno se farmaceutski pripravak primjenjuje u pojedinačnom obliku doze za kontinuirano liječenje ili u pojedinačnom obliku doze ad libitum kada se osobito očekuje smanjenje simptoma. Reprezentativni farmaceutski oblici koji sadrže spoj Formule I su opisani u Primjeru 10, infra.
Kemija:
Postupak pripravljanja spojeva Formule I:
Spojevi izuma se mogu pripraviti primjenom ili adaptacijom poznatih postupaka, pod kojima se podrazumijevaju ovdje korišteni postupci ili oni opisani u literaturi, na primjer opisani u R.C. Larock u Comprehensive Organic Transformations, VCH izdavači, 1989.
U dolje opisanim reakcijama ponekad je potrebno zaštititi reaktivne funkcionalne skupine, na primjer, hidroksi, amino, imino, tio ili karboksilne skupine, kada su navedene skupine neophodne u konačnom produktu, kako bi se izbjeglo njihovo sudjelovanje u reakcijama. Uobičajene zaštitne skupine se mogu koristiti u skladu sa standardnom praksom, na primjer vidi T.W. Greene i P.G.M. Wuts u "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.
Spojevi formule I, u kojima X3 predstavlja spoj formule (a) (u skladu s definicijom iz Sažetka izuma), mogu se pripraviti u skladu s postupkom prikazanim u slijedećoj reakcijskoj Shemi 1:
Reakcijska Shema 1
[image]
u kojoj je svaki od X1, X2, R3, R4, R20 i R21 u skladu s definicijom Formule I iz Sažetka izuma.
Spojevi Formule I se mogu pripraviti kondenziranjem kiseline Formule 2 sa amino spojem formule (a). Reakcija kondenzacije se može izvesti sa odgovarajućim sredstvom za vezanje (npr., benzotriazol-1-iloksitrispirolidino-fosfonijevim heksafluorofosfatom (PyBOP®), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimidnim hidrokloridom (EDCI), O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronijevim heksafluorofosfatom (HBTU), 1,3-dikloroheksilkarbodiimidom (DCC), i slično) i po izboru sa prikladnim katalizatorom (npr., 1-hidroksibenzotriazolom (HOBt), 1-hidroksi-7-azabenzotriazolom (HOAt), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3, tetrai-metiluronijheksafluorofosfatom (HATU) i slično) i ne-nukleofilnom bazom (npr., trietilaminom, N-metilmorfolinoto, i slično, ili njihovom prikladnom kombinacijom);na temperaturi okoline, a reakcija traje 5 do 10 sati do završetka.
Oksidacijski korak, ako je neophodan, se može izvesti sa oksidirajućim sredstvom (npr., Oxone®, metakloroperbenzojevom kiselinom i slično) u prikladnom solventu (npr. metanol, voda i slično, ili njihovoj prikladnoj kombinaciji) na temperaturi okoline, a reakcija traje 16 do 24 sata do završetka. Detaljni opisi sinteze spojeva Formule I dobivenih postupcima opisanim u Reakcijskoj shemi l su prikazani u dolje navedenim Primjerima l do 11.
Spojevi Formule I, u kojima X3 predstavlja spoj formule (b) (u skladu s definicijom iz Sažetka izuma), mogu se pripraviti u skladu s postupkom opisanim u Reakcijskom shemi 2:
Reakcijska shema 2
[image]
u kojoj je svaki od X1, X2, R3, R4, R20, R23 i R25 u skladu s definicijom Formule I iz Sažetka izuma.
Spojevi formule I se mogu pripraviti kondenziranjem kiseline Formule 2 sa amino spojem formule (b). Reakcija kondenzacije se može izvesti sa odgovarajućim sredstvom za vezanje (npr. benzotriazol-1-iloksitrispirolidino-fosfonijevim heksafluorofosfatom (PyBOP®), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimidnim hidrokloridom (EDCI), 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronijevim heksafluorofosfatom (HBTU), 1,3-dikloroheksilkarbodiimidom (DCC), i slično) i po izboru sa prikladnim katalizatorom (npr., 1-hidroksibenzo-triazolom (HOBt), 1-hidroksi-7-azabenzotriazolom (HOAt), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3, tetra-metiluronijheksafluorofosfatom (HATU) i slično) i ne-nukleofilnom bazom (npr., trietilaminom, N-metilmorfolinom, i slično, ili njihovom prikladnom kombinacijom) na temperaturi okoline, a reakcija završava nakon 5 do 10 sati.
Oksidacijski korak, ako je neophodan, se može izvesti sa oksidirajućim sredstvom (npr. Oxone®, metakloroperbenzojevom kiselinom i slično) u prikladnom solventu (npr. metanol, voda i slično, ili njihovoj prikladnoj kombinaciji) na temperaturi okoline, a reakcija završava nakon 16 do 24 sata.
Spojevi Formule I, u kojima X3 predstavlja spoj formule (c) (u skladu s definicijom iz Sažetka izuma), mogu se pripraviti reakcijom spoja Formule 2 sa spojem Formule (c) u skladu sa slijedećom reakcijskom shemom:
Reakcijska shema 3
[image]
u kojoj je svaki od X1, X2, R3, R4, R20, R23 i R25 u skladu s definicijom Formule I iz Sažetka izuma.
Dodatni postupci pripravljanja spojeva Formule I:
Spoj Formule I se može pripraviti kao farmaceutski prihvatljiva adicijska kiselinska sol reakcijom slobodnog oblika baze spoja sa farmaceutski prihvatljivom anorganskom ili organskom kiselinom. Na drugi način, farmaceutski prihvatljiva bazična adicijska sol spoja Formule I se može pripraviti reakcijom slobodnog oblika kiseline spoja sa farmaceutski prihvatljivom anorganskom ili organskom bazom. Anorganske i organske kiseline i baze prikladne za pripravljanje farmaceutski prihvatljivih soli spojeva Formule I su prikazane u dijelu s definicijama prikazane Prijave. Na drugi način, oblici soli spojeva Formule I mogu se pripraviti uporabom soli početnih materijala ili međuprodukata.
Slobodni kiselinski ili bazični oblici spojeva Formule I mogu se pripraviti iz odgovarajuće bazične adicijske soli ili kiselinske adicijske soli. Na primjer, spoj Formule I u kiselinskom adicijskom obliku soli može se pretvoriti u odgovarajuću slobodnu bazu obradom prikladne baze (npr. otopine amonijeva hidroksida, natrijeva hidroksida, i slično). Spoj Formule I u bazičnom adicijskom obliku soli može se pretvoriti u odgovarajuću slobodnu kiselinu obradom s odgovarajućom kiselinom (npr., klorovodična kiselina, itd.).
N-oksidi spojeva Formule I se mogu pripraviti postupcima poznatim osobama iz struke. Na primjer, N-oksidi se mogu pripraviti obradom neoksidiranog oblika spoja Formule I sa oksidirajućim agensom (npr. trifluorooctena kiselina, permaleična kiselina, perbenzojeva kiselina, peroctena kiselina, meta-kloroperoksibenzojeva kiselina i slično) u prikladnom inertnom organskom solventu (npr. halogeniranom ugljikovodiku kao što je diklorometan) na temperaturi od približno 0°C. Na drugi način, N-oksidi spojeva Formule I mogu se pripraviti iz N-oksida odgovarajućih početnih materijala.
Spojevi formule I u neoksidiranom obliku se mogu pripraviti iz N-oksida spojeva Formule I obradom sa reducirajućim sredstvom (npr. sumpor, sumporni dioksid, trifenil fosfin, litijev borohidrid, natrijev borohidrid, fosforni triklorid, tribromid i slično) u prikladnom inertnom organskom solventu (npr. acetonitril, etanol, vodena otopina dioksana i slično). Na temperaturi od 0 do 80°C.
Derivati predlijekova spojeva Formule I mogu se pripraviti postupcima poznatim osobi iz struke (npr. za detalje vidjeti u Saulnier i sur. (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, str. 1985). Na primjer, prikladni predlijekovi se mogu pripraviti reakcijom ne-derivatiziranog spoja Formule I s prikladnim karbamilirajućitn sredstvom (npr. 1,1-aciloksialkilkarbonokloridat, para-nitrofenil karbonat, i slično).
Zaštićeni derivati spojeva Formule I se mogu pripraviti postupcima poznatim osobi iz struke. Detaljan opis tehnika koje se mogu primjeniti u stvaranju zaštitnih skupina i njihovo uklanjanje se mogu pronaći u T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3. izdanje, John Wiley & Sons, Inc. 1999. Spojevi prikazanog izuma se mogu prikladno pripraviti, ili oblikovati tijekom postupka obuhvaćenog izumom, kao solvati (npr. hidrati). Hidrati spojeva prikazanog izuma se mogu prikladno pripraviti rekristalizacijom iz smjese vodenog/organskog solventa, primjenom organskih solventa kao što su dioksin, tetrahidrofuran ili metanol. Spojevi Formule I se mogu pripraviti u obliku pojedinačnih stereoizomera reakcijom racemične smjese spoja s optički aktivnim agensom za otapanje do nastanka para dijastereoizomeričnih spojeva, razdvajanjem dijastereomera i sakupljanjem optički čistog enantiomera. Dok se otapanje enantiomera može izvesti primjenom kovalentnih dijastereomeričnih derivata spojeva Formule I, prikladniji su kompleksi sa sposobnošću razdvajanja (npr. kristalne dijastereoizomerične soli). Dijastereomeri posjeduju određene fizikalne karakteristike (npr. točke taljenja, točke vrenja, topljivosti, reaktivnost, itd.), a mogu se jednostavno razdvojiti uporabom zbog različitih karakteristika. Dijastereomeri se mogu razdvojiti kromatografijom ili prikladno, tehnikama razdvajanja/rezolucije koje se temelje na razlikama u topljivosti. Optički čisti enantiomer je zatim dobiven, zajedno s agensom za otapanje, na bilo koji praktičan način koji neće dovesti do nastanka recemizacije. Detaljniji opis primjenjivih tehnika odvajanja stereoizomera spojeva iz njihovih racemičnih smjesa se može pronaći u Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomeri, Racemati i Odvajanje, John Wiley & Sons, Inc. (1981).
U sažetku, spojevi Formule I se mogu pripraviti postupkom koji obuhvaća:
(A) reakciju spoja Formule 2:
[image]
sa spojem formule (a):
[image]
u kojoj su X1, X2, R3, R4, R20 i R21 u skladu s definicijom Formule I iz Sažetka izuma; ili
(B) reakcijom spoja Formule 2 sa spojem formule (b):
[image]
u kojoj su R20, R23 i R25 u skladu s definicijom Formule I iz Sažetka izuma; ili
(C) reakcijom spoja Formule 2 sa spojem formule (c):
[image]
u kojoj su R20, R23 i R25 u skladu s definicijom Formule I iz Sažetka izuma; i
(D) po izboru pretvaranjem spoja Formule I u farmaceutski prihvatljivu sol;
(E) po izboru pretvaranjem soli spoja Formule I u drugi oblik;
(F) po izboru pretvaranjem neoksidiranog oblika spoja Formule I u farmaceutski prihvatljivi N-oksid;
(G) po izboru pretvaranjem N-oksidnog oblika spoja Formule I u njegovi neoksidirani oblik;
(H) po izboru razdvajanjem pojedinačnog izomera spoja Formule I iz smjese izomera;
(I) po izboru pretvaranjem ne-derivatiziranog spoja Formule I u farmaceutski derivat predlijeka; i
(J) po izboru pretvaranjem derivata predlijeka spoja Formule I u njegov ne-derivatizirani oblik.
Primjeri:
Prikazani izum je dalje predstavljen, no bez ograničenja, slijedećim primjerima koji ilustriraju pripravljanje spojeva Formule I (Primjeri) i međuprodukata (Reference) u skladu s izumom.
REFERENCA 1
3-amino-4-hidroksi-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester
6-Oksa-3-aza-biciklo[3.l.0]heksan-3-karboksilna
kiselina terc-butil ester (12.1 g, 65.3 mmol) je otopljena u 8:1 smjesi metanola/vode (108 mL). Dodani su amonijev klorid (15 g) i natrijev azid (21.4 g, 329 mmol) i smjesa je zagrijavana na 60°C preko noći. Nakon razrijeđenja sa eterom (500 mL), smjesa je isprana zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (200 mL) i fiziološkom otopinom (200 mL), isušena sa MgSO4 i uparena pod vakuumom. Nepročišćeni produkt je otopljen u metanolu (200 mL). Dodan je 10% paladij na aktiviranom ugljiku (1.5 g) i smjesa je miješana na temperaturi okoline pod atmosferom vodika sve dok TLC analiza nije pokazala nestanak početnog materijala. Smjesa je filtrirana kroz ploču dijatomejske zemlje (Celit) i uparena je do isušenja pod vakuumom. Produkt je pročišćen fleš kromatografijom na silikagelu. Eluens: 5% metanol u etilnom acetatu do 20% metanol, 3% trietilamin u etilnom acetatu. Donos: 4.3 g 3-amino-4-hidroksi-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester u obliku žućkaste krute tvari.
REFERENCA 2
4-Amino-3-hidroksi-azepan-1-karboksilna kiselina benzilni ester
Natrijev hidrid (60% u mineralnom ulju, 10 g, 250 mmol) je suspendiran u suhom DMF. Dodavan je alil-karbamatna kiselina benzilni ester (19.1 g, 100 mmol) kap po kap na temperaturi okoline. Nakon miješanja tijekom 5 minuta, dodavan je kap po kap 5-bromo-1-penten (25 g, 168 mmol). Miješanje je nastavljeno na 50°C tijekom l sata. Reakcija je ugašena vodom, a zatim je smjesa razdijeljena između dietilnog etera i vode. Eterski sloj je ispran vodom i fiziološkom otopinom, isušen na MgSO4 i uparen po vakuumom. Fleš kromatografijom (etilni acetat/heksan 1:9) je dobiven alil-pent-4-enil-karbamatna kiselina benzilni ester (15.5 g).
Alil-pent-4-enil-karbamatna kiselina benzilni ester (15.5 g, 59.8 itimol) je otopljen u diklorometanu i dodan je bis(tricikloheksilfosfin)benziliden rutenij(IV) diklorid (Ig). Smjesa je stavljena u refluks pod atmosferu dušika sve dok TLC analiza nije pokazala završetak reakcije. Solvent je uparen pod vakuumom, a ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (etilni acetat/heksan 1:9) do nastanka 2,3,4,7-Tetrahidro-azepin-1-karboksilne kiseline benzilnog estera (7.8 g).
Otopini 2,3,4,7-tetrahidro-azepin-1-karboksilne kiseline benzilnog estera (4.5 g, 19.45 mmol) u diklorometanu (50 mL) je dodana m-kloroperbenzojeva kiselina (60 mraol). Smjesa je miješana na temperaturi okoline tijekom 16 sati. Zasićena vodena otopina KaCO3 je dodana i smjesa je ekstrahirana diklorometanom. Kombinirani organski slojevi su isprani zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i fiziološkom otopinom, isušeni sa MgSO4 i upareni pod vakuumom. Nepročišćeni epoksid je otopljen u 8:1 smjesi metanola/vode (100 mL). Dodani su amonijev klorid (3.2 g, 60 mmol) i natrijev azid (3.9 g, 60 mmol) i smjesa je zagrijavana na 60°C tijekom 48 sati. Većina solventa je uklonjena pod vakuumom. Ostatak je ekstrahiran etilnim acetatom. Kombinirani organski slojevi su isprani zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (200 mL) i fiziološkom otopinom (200 mL), isušeni sa MgSO4 i upareni pod vakuumom. Fleš kromatografijom ostatka (heksan/etilni acetat 3:1) je dobiven 4-azido-3-hidroksi-azepan-1-karboksilna kiselina benzilni ester (3.3 g).
Otopini 4-azido-3-hidroksi-azepan-1-karboksilne kiseline benzilnog estera (3.3 g, 11.37 mmol) u metanolu (50 mL) je dodan trietilamin (5 mL) i l,3-propanditiol (3.42 mL, 35 mmol). Smjesa je miješana na temperaturi okoline sve dok TLC analiza nije pokazala potpuni utrošak početnog materijala. Bijeli precipitat je uklonjen filtracijom, a filtrat je uparen do isušenja. Ostatak je trituriran smjesom 1:1 heksana/dietilnog etera kako bi se uklonio višak ditiola i isušen je pod vakuumom do nastanka 4-amino-3-hidroksi-azepan-1-karboksilne kiseline benzilnog estera.
REFERENCA 3
2S-Amino-N-(4-metoksifenil)-4-fenilbutan-1-sulfonamid hidroklorid
Otopina koja sadrži nepročišćeni terc-butil 1-(4-metoksifenilsulfamoilmetil)-3-fenilpropilkarbamat (1.92 g, 4.42 mmol), pripravljena u skladu s Referencom Primjera 2, u DCM (10 mL) je obrađena sa 4M otopinom vodikova klorida u dioksanu (11 mL). Smjesa je miješana tijekom 16 sati na sobnoj temperaturi i razrijeđena je dietilnim eterom. Dobiveni precipitat je sakupljen filtracijom, ispran nekoliko puta dietilnim eterom i heksanom, te iscrpljen na suho do nastanka 2S-amino-N-(4-metoksifenil)-4-fenilbutan-1-sulfonamid hidroklorida kvantitativno sakupljene mase. 1H NMR (DMSO): 2.05 (2H, m); 2.6-2.7 (2H, m); 3.4 (3H, m*); 3.72 (3H, s); 6.9 (2H, d, J=7 Hz); 7.25 (5H, m); 7.3 (2H, d, J=7 Hz); 8.5 (br. s); 10.0 (1H, s).
PRIMJER 1
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzoil-4-okso-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amid
(Spoj 1)
[image]
2-[(Morfolin-4-karbonil)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionska kiselina (Ig, 2.8 rtunol), 3-amino-4-hidroksi-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (700 mg, 3.46 mmol) pripravljen prema Referenci l, EDC(1.5 g, 7.8 mmol) i HOBt (1.5 g, 9.6 mmol) su kombinirani. Diklorometan (10 mL) je dodan, a potom je dodan 4-metilmorfolin (1.5 mL). Smjesa je miješana na temperaturi okoline tijekom 2 sata. Nakon razrijeđenja sa etilnim acetatom (200 mL), otopina je isprana zasićenom otopinom NaHCO3 (100 mL) i fiziološkom otopinom (100 mL), isušena sa MgSO4 i uparena pod vakuumom. Dobiven je 3-hidroksi-4-{2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionilamino}-pirolidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (1.05 g, 1.94 mmol) 14 obliku žućkaste pjene, a zatim je otopljen u diklorometanu (6 mL). Dodana je trifluorooctena kiselina (6 mL) i smjesa je miješana na temperaturi okoline tijekom l sata. Uparavanjem pod vakuumom dobiven je nepročišćeni morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-hidroksi-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-fenilmetansulfαnil-etil]-amid u obliku TFA soli, koji je korišten bez daljnjeg pročišćavanja.
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-hidroksi-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amid TFA soli (215 mg, 0.39 mmol) je otopljen u 1,4-dioksanu (20 mL). Zasićena vodena otopina NaHCO3 (10 mL) je dodana, a potom je dodan benzoilni klorid (0.2 mL, 1.72 mmol). Smjesa je miješana na temperaturi okoline tijekom l sata, a zatim je ekstrahirana etilnim acetatom. Kombinirani organski slojevi su isprani zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i fiziološkom otopinom, isušeni na MgSO4 i upareni pod vakuumom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom na silikagelu (Eluens: 5% metanol u etilnom acetatu do 20% metanol u etilnom acetatu) do nastanka morfolin-4-karboksilne kiseline [1-(1-benzoil-4-hidroksi-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etilj-amida (92 mg).
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzoil-4-hidroksi-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amid (92 mg, 0.169 mmol) je otopljen u DMSO (5 mL). Dodan je trietilamin (0.5 mL), a zatim SO3 piridinski kompleks (150 mg) i smjesa je miješana na temperaturi okoline tijekom 3 sata. Nakon razrjeđenja sa etilnim acetatom (100 mL), otopina je isprana vodom (50 mL) i fiziološkom otopinom, isušena sa MgSO4 i uparena pod vakuumom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom na silikagelu (Elvlens: 5% metanol u etilnom acetatu) do nastanka morfolin-4-karboksilne kiseline [1-(1-benzoil-4-okso-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amida u obliku smjese dijastereomera (žućkasta kruta tvar; 38 mg); 1H NMR (DMSO): 8.50-8.35 (m, 1H), 7.55-7.34 (m, 10H), 7.16-6.95 (m, 1H), 4.80-4.65 (m, 1H), 4.54-4.22 (m, 3H), 3.98-3.25 (m, 14H); MS: (M+H)+ 543.
PRIMJER 2
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzensulfonil-4-okso-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-fenilmetansulf onil-etil]-amid
(Spoj 2)
[image]
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzensulfonil-4-okso-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amid je pripravljen u skladu s postupkom opisanim u Primjeru l, supstitucijom benzensulfonilnog klorida umjesto benzoilnog klorida; 1H NMR: (DMSO) [8.35 (d,J=7.4 Hz), 8.28 (d,J=7.6 Hz), 1H], 7.87-7.62 (m, 5H), 7.41-7.32 (m, 5H), 7.06-6.98 (m, 1H), 4.72-4.60 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.42-4.23 (m, 1H), 3.92-3.79 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 11H), 3.06-2.97 (m, 1H). MS: (M+H)+ 579.
PRIMJER 3
4-{2-[(Morfolin-4-karbonil)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionilamijno}-3-okso-azepan-1-karboksilna kiselina
benzilni ester
(Spoj 3)
[image]
Nepročišćeni 4-amino-3-hidroksi-azepan-1-karboksilna kiselina benzilni ester (150 mg, 0.57 mmol) pripravljen u skladu s Referesncom 2,2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-3-fenilmetansulfotnil-propionska kiselina (400 mg, 1.12 mmol), EDC(400 mg, 2.1 mmol) i HOBt (400 mg, 2.5 mmol) su kombinirani. Dodan je diklorometan (10 mL), a zatim je dodan 4-metilmorfolin (0.5 mL). Smjesa je miješana na temperaturi okoline tijekom 2 sata. Nakon razrjeđenja etilnim acetatom (100 mL), otopina je isprana sa 1N HCl, zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i fiziološkom otopinom, isušena na MgSO4 i uparena pod vakuumom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (etilni acetat/metanol 9:1) do nastanka 3-hidroksi-4-{2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-3-fenilrtietansulfonil-propionilamino}-azepan-1-karboksilne kiseline benzilnog estera (320 mg).
3-Hidroksi-4-{2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionilamino}-azepan-1-karboksilna kiselina benzilni ester (100 mg, 0.167 mmol) je otopljen u DMSO (5 mL). Dodan je trietilamin (0.3 mL), a zatim SO3 piridinski kompleks (150 mg) i smjesa je miješana na temperaturi okoline tijekom 3 sata. Nakon razrjeđenja sa etilnim acetatom (100 mL), otopina je isprana vodom (50 mL) i fiziološkom otopinom, isušena je sa MgSO4 i uparena pod vakuumom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom na silikagelu (Eluens: 5% metanol u etilnom acetatu) do nastanka 4-{2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionilamino}-3-okso-azepan-1-karboksilne kiseline benzilnog estera (75 mg); 1H NMR: (DMSO) 8.23-8.08 (m, 1H), 7.40-7.29 (m, 10H), 7.06-6.98 (m, 1H), 5.20-5.09 (m, 2H), 4.79-4.65 (m, 1H), 4.52-4.31 (m, 3H), 4.02-3.80 (m, 2H), 3.62-3.23 (m, UH), 3.00-2.78 (m, 1H), 1.88-1.55 (m, 4H); MS: (M+H)+ 601.
PRIMJER 4
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-benzensulfonilamino-2-okso-propilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amid
(Spoj 4)
[image]
N-(3-Amino-2-hidroksi-propil)-benzensulfonamid TFA sol je pripravljena kao što je opisano u Renee L. DesJarlais i sur. J.Am.Chem.Soc. 1998, 120, 9114-9115.
2-[(Morfolin-4-karbonil)-amino]-3-fenilmetansulfenil-propionska kiselina (50 mg, 0.14 mmol), N-(3-amino-2-hidroksi-propil)-benzensulfonamid TFA sol (60 mg, 0.17 mmol), EDC(100 mg, 0.52 mmol) i HOBt (100 mg, 0.64 mmol) su kombinirani. Dodan je DMF (3 mL), a zatim je dodan 4-metilmorfolin (0.3 mL). Smjesa je miješana na temperaturi okoline tijekom 3 sata. Nakon razrjeđenja etilnim acetatom (100 mL), otopina je isprana sa 1N HCl, zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i fiziološkom otopinom, isušena na MgSO4 i uparena pod vakuumom. Ostatak je otopljen u acetonu (5 mL). Jonesov reagens je dodsvan sve dok je bila prisutna narančasta boja. Smjesa je: miješana tijekom 2 sata, reakcija je ugašena izopropanolom, te razrijeđena etilnim acetatom (100 mL). Otopina je isprana vodom, zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i fiziološkom otopinom, isušena na MgSO4 i uparena pod vakuumom. Nepročišćeni produkt je rekristaliziran iz etilnog acetata/dietilnog etera do nastanka morfolin-4-karboksilne kiseline [1-(3-benzensulfonilamino-2-okso-propilkarbamoil)-2-fenilmetansulfopil-etil]-amida u obliku bijele krute tvari (19 mg); 1H NMR: (DMSO) 8.17 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.93 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.76-7.48 (m, 5H), 7.36-7.29 (m, 5H), 7.05 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.68-4.59 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.89 (d, J«5.7 Hz, 2H), 3.79-3.75 (m, 2H), 3.56-3.22 (m, 10H); MS: (M+H)+ 567.
PRIMJER 5
N-{1S-[1S-(4-Metoksifenilsulfamoilmetil)-3-fenilpropilkarbamoil] 2-benzilsulfoniletil}-morfolin-4-karboksamid
(Spoj 7)
[image]
Smjesa koja sadrži 2S-morfolin-4-ilkarbonilamino-3-benzilsulfonil-fpropionsku kiselinu (0.194 g, 0.599 mmol), 2S-amino-N-(4-rrtetoksifenil)-4-fenilbutan-1-sulfonamid hidroklorid (0.222 g, 0.599 mmol), pripravljena prema Referenci 3, i HATU (0.288 g, 0.599 mmol) u DMF (5 mL) je obrađena sa 4-metilmorfolinom (0.198 g, 1.80 mmol). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom približno 12 sati, a zatim je razdijeljena na 4:1:2:3 smjesu (100 mL ukupno) etilnog acetata, THF, vode i fiziološke otopine. Organska faza je odvojena i isprana zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata (30 mL), fiziološke otopine (30 mL), isušena na (MgSO4), filtrirana i koncentrirana. Ostatak je trituriran sa 5:1 etera/etilnog acetata (100 mL), sakupljen filtracijom, ispran eterom (30 mL), heksanom (30 mL), iscrpljen na suho do nastanka N-{1S-[1S-(4-metoksifenilsulfamoil-metil)-3-fenilpropilkarbamoil]-2-benzilsulfoniletil}-morfolin-4-karboksamida. TLC Rf (etilni acetat): 0.65; 1H NMR (DMSO): 1.74 (1H, m); 1.92 (1H, m); 2.39-2.61 (2H, m); 3.1-3.35 (2H, 2xdd*); 3.34 (4H, m); 3.42-3.65 (6H, m*); 3.72 (3H, s); 4.24 (1H, m); 4.51 (2H, s); 4.61 (1H, m); 6.88 (2H, d, J=9 Hz); 7.1-7.34 (8H, m); 7.4 (5H, s); 8.12 (1H, d, J=8.7 Hz); MS (M+1): 673.
Na način kao u Primjeru 5, pripravljeni su slijedeći spojevi Formule I:
N-{1S-[S-amino-1S-(4-metoksifenilsulfamoil-metil)pentilkarbamoil}-2-benzilsulfoniletil-morfolin-4-karboksamid hicjrobromid (Spoj 5); 1H NMR (DMSO) : 1.15-1.73 (6H, m*); 2.71 (2H, m); 3.05-3.25 (2H, 2xdd); 3.37 (4H, m); 3.45-3.6 (6H, m*); 3.72 (3H, s); 4.21 (1H, m); 4.49 (2H, dd); 4.5 (1H, m*); 6.89 (2H, d, J- 8.9 Hz); 7.09 (1H, m*); 7.15 (2H, d, J= 8.9 Hz); 7.39 (5H, s); 7.73 (3H, br. s); 8.03 (1H, d, J=8.6 Hz); 9.47 (1H, s); MS (M+1): 640, slobodna baza): i
Benzil 6-(4-metoksifenilsulfamoil)-5S-(2S-morfolin-4-ilkarbonilamino-3-benzilsulfonil-propionilamino)-heksilkarbamat (Spoj 6); TLC Rf (etilni acetat): 0.3; 1H NMR (DMSO): 1.1-1.65 (6H, m); 2.94 (2H, q, J= 6 Hz); 3.05-3.22 (2H, 2xdd); 3.34 (4H, m*); 3.35-3.59 (2H, m*); 3.53 (4H, br s); 3.71 (3H, s); 4.19 (1H, m*); 4.53 (2H, dd, J-15 Hz); 4.57 (1H, m*); 5.00 (2H, s); 6.89 (2H, d, J= 8.4 Hz); 7.05 (1H, d, J= 8 Hz); 7.15 (2H, d, J= 8.4 Hz); 7.24 (1H, t); 7.3-7.45 (10H, 2xs); 7.99 (1H, J= 8 Hz); MS (M+): 774.
PRIMJER 6
Morfolin-4-karboksilna kiselina [(R)-1-(6-okso-cikloheks-1-enilkarbomoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amid
(Spoj 8)
[image]
Otopina 2-amino-cikloheksan-l,3-diol (0.55 g) u dimetilformamidu (30 ml) je obrađena sa diizopropiletilaminom (1.6 ml, 9.2 mmol). Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 5 minuta smjesa je obrađena sa (R)-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionskom kiselinom (1.73 g, 4.86 mmol), a zatim sa HATU (1.68 g, 4.42 mmol). Navedena smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći, a zatim je uparenja. Ostatak je izložen fleš kromatografiji na silikagelu eluiranjem sa etilnim acetatom, a zatim sa smjesom etilnog acetata i metanola do nastanka morfolin-4-karboksilne kiseline [(R)-1-(2,6-dihidroksi-cikloheksilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amida u obliku bijele krute tvari (210 mg). MS: 470 (MH+).
Otopina morfolin-4-karboksilne kiseline [(R)-1-(2,6-dihidroksicikloiheksilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amida (90 mg, 0.19 mmol) u metilenskom kloridu (6 ml) je obrađena; sa Dess-Martinovim periodinanom (162 mg, 0.38 mmol). Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata, reakcijska smjesa je isprana sa otopinom Na2S2O3 u vodi (0.26 M), zatim sa zasićenom vodenom otopinom bikarbonata, te sa vodom, a potom je isušena na Na2SO4 i uparena pod sniženim tlakom. Ostatak je izložen fleš kromatografiji na silikagelu eluiranjem sa smjesom etilnog acetata i heptana do nastanka morfolin-4-karboksilne kiseline [(R)-1-(6-okso-cikloheks-1-enilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amida (8 mg). 1H NMR (CDCl3) : 9.00 (s, 1H), 7.82 (t, J= 5Hz, 1H), 7.53-7.38 (m, 5H), 6.06 (d, J = 6Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.47-4.27 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.77-3.62 (m, 4H), 3.48-3.36 (m, 4H), 3.27 (m, 1H), 2.58-2.46 (m, 4H), 2.08-1.97 (m, 2H). MS: 450 (MH+).
PRIMJER 7
Morfolin-4-karboksilna kiselina [(R)-2-ciklopropilmetansulfonil-1-(6-okso-cikloheks-1-enilkarbamoil)-etil]-amid
(Spoj 9)
[image]
Smjesa (R)-3-ciklopropilmetansulfonil-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionske kiseline (0.352 g, 1.1 mmol) i N-cikloheksilkarbodiimid N'-metilpolistirena (1.93 mmol/g, 1.03 g) u DCM (10 mL) je obrađena sa hidroksibenzotrlazolom (0.27 g, 2 mmol). Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 5 minuta, smjesa je obrađena sa 2-amino-cikloheksan-l, 3-diolom (0.0.131 g, l mmol) i miješanje je nastavljeno tijekom daljnja 2 dana. Reakcijska smjesa je obrađena sa PS Trizaminom (3.75 mmol/g, 1.3 g) i nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata, smola je filtracijom odvojena i isprana sa DCM. Kombinirani filtrat sa ispircima je uparen pod sniženim tlakom do nastanka morfolin-4-karboksilne kiseline [(R)-2rciklopropilmetansulfonil-1-(2,6-dihidroksi-cikloheksilkarbamoil)-etil]-amida (0.32 g) u obliku svijetlo žutog gustog ulja. MS: 434 (MH+).
Dess Martin Periodinan (0.688 g, 1.62 mmol) je dodan otopini [(R)-2-ciklopropilmetansulfonil-1-(2,6-dihidroksi-cikloheksilkarbamoil)-etil]-amida (0.32 g) u DCM (10 mL) i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 3 sata, zatim je obrađena sa smolom vezanom sa Na2S2O3 (1.5 mmol/g, 1.9 g) i miješana na sobnoj temperaturi tijekom daljnjih 24 sata. Reakcijska smjesa je razrijeđena sa DCM (20 mL), zatim je filtrirana. Filtrat je ispran sa otopinom 0.25 M Na2S2O3, zatim sa zasićenim NaHCO3, te isušen (MgSO4), te uparen pod sniženim tlakom. Ostatak je izložen kromatografiji na stupcu eluiranjiem sa smjesom etilnog acetata i heptana do nastanka morfolin-4-karboksilna kiselina [(R)-2-ciklopropilmetajnsulfonil-1- (6-okso-cikloheks-1-enilkarbamoilHetill-amida. 1H NMR (CDCl3) : 9.00 (s, 1H), 7.78 (t, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.9 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.77-3.62 (m, 4H), 3.58-3.45 (dd, 1H), 3.48-3.36 (m, 4H), 3.0 (d, 2H), 2.55-2.42 (m, 4H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.2 (m, 1H), 0.8-0.7 (m, 2H), 0.6-0.4 (m, 2H). MS: 414 (MH+).
PRIMJER 8
Morfolin-4-karboksilna kiselina [(R)-1-(3,4-diokso-ciklopentilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amid
(Spoj 10)
[image]
Otopina 4-amino-ciklopentan-1,2-diol; spoj sa trifluorooctenom kiselinom (745 mg, 3.23 mmol) u Dmf (15 ml) je obrađena sa DIPEA (1.12 ml, 6.4 mmol) i smjesa je miješana tijekom 5 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je dodan (R)-2-[(Morfolin-4-karbonil)-amino]-3-fenilmetansulfαnil-propionska kiselina (1.15 g, 3.23 mmol), a potom je dodan HATU (1.23 g, 3.24 mmol). Navedena smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći, a zatim je uparena. Ostatak je izložen fleš kromatografiji na silikagelu eluiranjem sa etilnim acetatom, a zatim sa smjesom etilnog acetata i metanola do nastanka morfolin-4-karboksilne kiseline [(R)-1-(3,4-dihidroksi-ciklopentilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amid u obliku smeđe krute tvari (680 mg). LC/MS: RT=2.64 min. (215 i 254nM), MH+=456.
Otopina morfolin-4-karboksilne kiseline [(R)-1-(3,4-dihidroksi-ciklopentilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amida (670 mg, 1.47 mmol) u metilenskom kloridu (40 ml) je obrađenai sa Dess-Martinovim periodinanom (624 mg, 1.47 mmol) i rβakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodatna količina Dess-Martinova periodinana (642 mg, 1.51 mmol) je dodana i reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 6 sati, a zatim i preko noći. Reakcijska smjesa je isprana otopinom Na2S2O3 u vodi (0.26M), zatim sa zasićenom vodenom otopinom bikarbonata, te sa vodom, a potom je isušena na NaaSO4 i uparena pod sniženim tlakom. Ostatak je izložen fleš kromatografiji na silikagelu eluiranjem sa smjesom etilsnog acetata i heptana, zatim etilnim acetatom do nastanka morfolin-4-karboksilna kiselina [(R)-1-(3,4-diokso-ciklopentilkarbamoil)-2-fenilmetansulfoinil-etil]-amida u obliku prljavo bijele krute tvari (45 mg). 1H NMR (CDCl3) : 7.50-7.38 (m, 5H), 6.62 (m, 1H), 5:. 91 (d, J= 5Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.58-4.35 (m, 3H), 3.73-3.61 (m, 5H), 3.44-3.32 (m, 4H), 3.22 (m, 1H), 2.72-2.12 (m, 4H). MS: 452 (MH+).
PRIMJER 9
Morfolin-4-karboksilna kiselina [2-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-1-(2-okso-cikloheksilkarbamoil)-etil]-amid (Spoj 11)
[image]
3-(2-Difluprometoksi-fenilmetansulfonil)-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionska kiselina (100 mg, 0.237 mmol), 2-aminocikloheksanol (58 mg, 0.5 rnmol), EDC(100 mg, 0.52 mmol), te HOBt (100 mg, 0.64 mmol) su kombinirani. Dodan je diklorometan (2 mL), a zatim je dodan 4-metilmorfolin (0.2 mL). Smjesa je miješana na temperaturi okoline tijekom 2 sata. Nakon razrjeđenja etilnim acetatotm (100 mL), otopina je isprana sa 1N vodene otopine HCl (30 mL), zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (30 mL) i fiziološkom otopinom (30 mL), isušena na MgSO4 i uparena pod vakuumom. Nepročišćeni produkt je otopljen u dikliorometanu (10 mL). Dodan je Dess-Martinov periodinan (300 mg, 0.71 mmol) i reakcijska smjesa je miješana na temperaturi okoline tijekom l sata. Nakon razrjeđenja sa etilnim acetatom (100 mL), otopina je isprana sa 0.26M Na2S2O3 u zasićenoj vodenoj otopini NaHCO3 (30 mL), zasićenoj vodenoj otopini NaHCO3 i fiziološkoj otopini, isušena sa MgSO4, te uparena pod vakuumom. Pročišćavanjem fleš kromatografijom na silikagelu (etilni acetat/heksan) dobiven je morfolin-4-karboksilna kiselina [2-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-1-(2-okso-cikloheksilkarbamoil)-etil]-amid (78 mg, 0.151 mmol) u obliku bijele krute tvari. Smjesa dijastereomera: 1H NMR: (DMSO) [8.03 (d, J=7.2 Hz), 7.96 (d, J=7.2 Hz), 1H], 7.50-7.42 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.10 (t, JH,F=74 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.78-4.69 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.41-4.33 (m, 1H), 3.62-3.25 (m, 10H), 2.55-1.40 (m, 8H). MS: (M+H)+ 518.
Na sličan način kao u prethodno opisanom Primjeru 9, no uporabom 2-aminociklopentanola, pripravljen je morfolin-4-karboksilna kiselina [2-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfginil)-1-(2-okso-ciklopentilkarbamoil)-etil]-amid (Spoj 12) u obliku smjese dijastereomera: 1H NMR: (DMSO) [8.19 (d, J=8 Hz), 7.15 (d, J=8 Hz), 1H], 7.49-7.42 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.10 (t, JH,F=74 Hz, 1H), [7.02 (d, J=8.4 Hz), 7.00 (d, J=8.4 Hz), 1H], 4.77-4.70 (m, 1H), 04.53 (s), 4.52 (s), 2H], 4.10-3.91 (m, 1H), 3.60-3.23 (m, 10H), 2.28-1.70 (m, 6H). MS: (M+H)+ 504.
Na sličan način kao u prethodno opisanom Primjeru 9, no uporabom 2-aminociklobutanola, pripravljen je morfolin-4-karbpksilna kiselina [2-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfoinil)-1-(2-okso-ciklobutilkarbamoil)-etil]-amid (Spoj 13) u obliku smjese dijastereomera: 1H NMR: (DMSO) 8.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.11 (t, JH,F=74 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.88-4.67 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.64-3.23 (m, 10H), 2.93-2.70 (m, 2SH), 2.23-1.99 (m, 2H). MS: (M+H)+.
PRIMJER 10
(Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(2-benzilkarbamoil-2-okso-etilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amid)
(Spoj 14)
[image]
Izoserin (3.11 g, 29.6 mmol) je otopljen u 1,4-dioksanu/H2O 3:1 (40 mL). Dodani su K2CO3 (0.5 g) i NaHCO3 (0.5 g). Dodan je di-terc-butil dikarbonat (6.45 g, 29.6 mmol) i smjesa je miješana na temperaturi okoline preko noći. Reakcijska smjesa je ekstrahirana diklorometanom (3x100 mL). Kombinirane organske faze su isprane fiziološkom otopinom, isušene na MgSO4 i uparene pod vakuumom. Nepročišćena 3-terc-butoksikarbonilamino-2-hidroksi-propiαnska kiselina (4.76 g, 23.2 mmol) je dobivena u obliku bezbojnog ulja, koje se ukrutilo prilikom stajanja i dalje je korišteno bez pročišćavanja.0o
3-terc-butoksikarbonilamino-2-hidroksi-propionska kiselina (1.5 g, 7.31 mmol), benzilamin (1.1 mL, 10.0 mmol), EDC(2.5 g, 13.1 mmol) i HOBt (2.0 g, 12.8 mmol) su kombinirani. Dodan je diklorometan (15 mL), a zatim je dodan 4-metilmorfolin (2 mL). Smjesa je miješana na temperaturi okoline tijekom 2 sata. Nakon razrjeđenja sa etilnim acetatom (300 mL), otopina je isprana sa 1N vodene otopine HCl (100 mL), zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (100 mL) i fiziološkom otopinom (100 mL), te isušena na MgSO4 i uparena pod vakuumom. Donos: 1.83 g, 6.22 mmol (2-Benizilkarbamoil-2-hidroksi-etil)-karbamatna kiselina terc-butil ester.
(2-Benzilkarbamoil-2-hidroksi-etil)-karbamatna kiselina terc-butil ester (0.2 g, 0.68 mmol) je otopljen u diklorometanu (2 mL) i trifluorooctenoj kiselini (2 mL). Nakon miješanja tijekom 2 sata na temperaturi okoline, otopina je uparena pod vakuumom, a ostatak je isušen pod visokim vakuumom. U navedeni ostatak su dodani EDC(200 mg, 1.05 mmol), HOBt (200 mg, 1.28 mmol), 2-[(Morfolin-4-karbonil)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionska kiselina (200 mg, 0.56 mmol), diklorometan (5 mL) i 4-metilmorfolin (0.5 mL). Smjesa je miješana na temperaturi okoline tijekom 2 sata. Nakon razrijeđenja etilnim acetatαm (100 mL), otopina je isprana sa 1N vodene otopine HCl (30 mL), zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (30 mL) i fiziološkom otopinom (30 mL), isušena sa MgSO4 i uparena pod vakuumom. Nepročišćeni produkt je otopljen u diklorometanu (10 mL). Dodan je Dess-Martinov periodinan (500 mg, 1.18 mmol) i reakcijska smjesa je miješana na temperaturi okoline tijekom l sata. Nakon razrijedenja sa etilnim acetatom (100 mL), otopina je isprana sa 0.26M Na2S2O3 u zasićenoj vodenoj otopini NaHCO3 (30 mL), zasićenoj vodenoj otopini NaHCO3 i fiziološkoj otopini, isušena sa MgSO4, te uparena pod vakuumom. Produkt (morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(2-benzilkarbamoil-2-okso-etilkarbamoil)-2-fenilmetansulfopil-etil]-amid) je kristaliziran iz etilnog acetata/dietiletera, a dobiven je u obliku bijele krute tvari (153 mg, 0.29 mmol). 1H NMR: (DMSO) 9.24 (t, J=6.4 Hz, 1H), 8.19 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.39-7.19 (m, 10H), 7.08 (d, J=8 Hz, 1H), 4.83-4.76 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.48-4.33 (m, 2H), 4.31 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.68-3.25 (m, 10H). MS: (M+H)+ 531.
PRIMJER 11
Octena kiselina 3-{2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionilamino}-4-okso-azetidin-2-il ester (Spoj 15)
[image]
Octena kiselina 3-benziloksikarbonilamino-4-okso-azetidin-2-il ester je pripravljen kao što je opisano u J.C. Arnould i sur. Eur.J.Med.Chem 1992, 27, 131-140.
Octena kiselina 3-benziloksikarbonilamino-4-okso-azetidin-2-il ester (100 mg, 0.36 mmol) je hidrogeniran na Parr aparatu za tresenje preko 10% paladija na ugljiku (100 mg) u etilnom acetatu (20 mL) pri 50 psi tijekom 5 sati. Smjesa je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju (Celit) i uparena. Octena kiselina 3-amino-4-okso-azetidin-2-il ester je dobiven u kvantitativnom donosu.
2-[(Morfolin-4-karbonil)-amino]-3-fenilmetan-sulfonil-propionska kiselina (100 mg, 0.28 mmol), octena kiselina 3-amino-4-okso-azetidin-2-il ester (52 mg, 0.36 mmol), EDC(100 mg, 0.52 mmol) i HOBt (100 mg, 0.64 mmol) su kombinirani. Dodan je diklorometan (2 mL), a zatim 4-metilmorfolin (0.2 mL). Smjesa je miješana na temperaturi okoline tijekom 2 sata. Nakon razrjeđenja etilnim acetatom (100 mL), otopina je isprana sa 1N vodene otopine HCl (30 mL), zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (30 mL) i fiziološkom otopinom (30 mL), isušena na MgSO4 i uparena pod vakuumom. Ostatak je izložen fleš kromatografiji na silikagelu (etilni acetat) do nastanka octene kiseline 3-{2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionilamino}-4-okso-azetidin-2-il estera (17 mg, 0.035 mmol). 1H NMR: (DMSO) 9.18 (s, 1H), 8.72 (d,J=6.4 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 5H), 7.08 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.80-4.61 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.63-3.22 (m, 10H), 2.08 (s, 3H). MS: (M+H)+ 483.
PRIMJER 12
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-okso-tetrahidro-furan-3-ilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amid
(Spoj 16)
[image]
4-Amino-tetrahidro-furan-3-ol je pripravljen kao što je opisano u Marquis, Robert W. i sur. J.Med.Chem 2001, 44, 725-736.
2-[(Morfolin-4-karbonil)-amino]-3-fenilmetan-sulfonil-propionska kiselina (100 mg, 0.28 mmol), 4-aminotetrahidr0furan-3-ol (100 mg, 0.96 mmol), EDC(200 mg, 1.04 mmol) i HOBt (200 mg, 1.28 mmol) su kombinirani. Dodan je DMF (2 mL), a zatim je dodan 4-metilmorfolin (0.2 mL). Smjesa je miješana na temperaturi okoline tijekom 2 sata. Nakon razrjeđenja etilnim acetatom (100 mL), otopina je isprana sa 1N vodene otopine HCl (30 mL), zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (30 mL) i fiziološkom otopinom (30 mL), isušena sa MgSO4 i uparena pod vakuumom. Nepročišćeni produkt je otopljen u diklorometanu (10 mL). Dodan je Dess-Martinov periodinan (300 mg, 0.71 mmol) i reakcijska smjesa je miješana na temperaturi okoline tijekom l sata. Nakon razrjeđenja sa etilnim acetatom (100 mL), otopina je isprana sa 0.26M Na2S2O3 u zasićenoj vodenoj otopini NaHCO3 (30 mL), zasićenoj vodenoj otopini NaHCO3 i fiziološkoj otopini, isušena sa MgSO4, te uparena pod vakuumom. Pročišćavanjem fleš kromatografijom na silikagelu (etilni acetat) dobiven je morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-okso-tetrahidro-furan-3-ilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amid (8.6 mg, 0.020 mmol) u obliku bezbojnog stakla. Smjesa dijastereomera: 1H NMR: (DMSO) [8.42 (d, J=6.8 Hz), 7.15 (d, J=7.2 Hz), 1H], 7.40-7.32 (m, 5H), [7.06 (d, J=8 Hz), 7.05 (d, J=8 Hz), 1H], 4.78-4.68 (m, 1H), [4.49 (s), 4.48 (s), 2H], 4.32-3.75 (m, 5H), 3.60-3.23 (m, 10H). MS: (M+H)+ 440.
PRIMJER 13
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(2-hidroksi-1,1-dimetil-3-okso-3-fenil-propilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amid (Spoj 17)
[image]
Korak 1 U posudu sa septumom i prečkom za miješanje pod atmosferom dušika koja sadrži 4.1 g (20 mmol) 2-fenil-1,3-ditian (Aldrich) je dodan suho destilirani THF (20 mL). Otopina je ohlađena na -30°C i polagano je štrcaljkom dodavan n-butil litij (1.6M u pentanu, 16.8 mmol, 10.5 mL). Reakcijska smjesa je ugrijana do -20°C, te držana na navedenoj temperaturi tijekom 30 minuta, zatim je ostavljena na -10°C tijekom 15 minuta. Žuta otopina je ohlađena na -78°C, uz brzo dodavanje (tijekom 30 sekundi) (1,1-dimetil-2-okso-etil)-karbamatna kiselina terc-butil ester (1.5 g, 8 mmol, u 5 ml THF), a 60 sekundi kasnije, brzo je dodana otopina 2 mL octene kiseline i 5 mL THF. Kupelj za hlađenje je uklonjena, a 4 minute kasnije je dodana voda i smjesa je ekstrahirana etilnim acetatom. Solvent je uklonjen pod sniženim tlakom, a potom rekristaliziran iz 10 ml etilnog acetata. Bijeli kristali su isprani tri puta etilnim acetatom, te isušeni pod sniženim tlakom do nastanka [2-hidroksi-1,1-dimetil-2-(2-fenil-[1,3]ditian-2-il)-etil]-karbamatne kiseline terc-butil estera (1.6 g, 52%).
Korak 2 U [2-hidroksi-1,1-dimetil-2-(2-fenil-[1,3]ditian-2-il)-etil]-karbamatne kiseline terc-butil ester (1 g, 2.6 mmol) u 4.8 mL dioksana na 10°C dodana je klorovodična kiselina (4.8 mL, 4M u dioksanu). Otopina je ugrijana do 23°C. Nakon 2 sata otopina je koncentrirana do 4 ml i razrijeđena eterom do nastanka bijelog precipitata koji je sakupljen filtracijom. Matična tekućina je koncentrirana do nastanka paste i triturirana eterom. Krute tvari su kombinirane do nastanka 726 mg 2-amino-2-metil-1-(2-fenil-[1,3]ditian-2-il)-propan-1-ola (98% donos).
Korak 3 2-Amino-2-metil-1-(2-fenil-[1,3]ditian-2-il)-propan-1-ol i 2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionska kiselina su vezani uporabom standardnih uvjeta za vezanje peptida kao što je prethodno opisano do nastanka morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[2-hidroksi-1,1-dimetil-2-(2-fenil-[1,3]ditian-2-il)-etilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-amida (270 mg, 78%).
Korak 4 U morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[2-hidroksi-1,1-dimetil-2-(2-fenil-[1,3]ditian-2-il)-etilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-amid (200 mg, 0.32 mmol) u 5.25 ml 4:1 acetonitrila:vode na 23°C su istovremeno dodavani fino usitnjeni HgCl2 (192 mg, 0.7 mmol) i fino usitnjeni kalcijev karbonat (80 mg, 0.8 mmol) uz miješanje. Smjesa je miješana tijekom 10 minuta, a zatim je razrijeđena sa etilnim acetatom. Dodan je metilenski klorid i organski dijelovi su isprani vodom. Nakon razdvajanja, organski je sloj koncentriran do gume koja je ukrućena dodatkom etera. Eter je uklonjen pod sniženim tlakom do nastanka bijele krute tvari. Kruta tvar je otopljena u minimalnoj količini vrućeg metilenskog klorida i filtrirana kako bi se uklonio netopljivi materijal. Otopina je koncentrirana do nastanka morfolin-4-karboksilne kiseline [1-(2-hidroksi-1,1-dimetil-3-okso-3-fenil-propilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amida (165 mg, 100% donos).
Korak 5 [1-(2-hidroksi-1,1-dimetil-3-okso-3-fenil-propilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amid je oksidiran na uobičajeni način do nastanka morfolin-4-karboksilne kiseline [1-(2-hidroksi-1,1-dimetil-3-okso-3-fenil-propilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amida. 1H NMR: (CDCl3) [8.0 (d, J=8 Hz) 1H], 7.7-7.2 (m, 10H), [5.9 (d, J=6 Hz) 1H], [4.8 (d, J=6 Hz) 1H], [4.3 (d, J=14 Hz) 1H], [4.1 (d, J=14 Hz) 1H], 3.7 (m, 4H), 3.36 (m, 4H), [3.3 (d, J=2 Hz) 1H], [3.29 (d, J=2 Hz) 1H], 1.7 (s, 6H). LCMS: vrijeme eluiranje = 3.71 min. 527.6(M-1), 529.6(M+1). (MS: API 150EK. LC: HP Agilent 1100 Serija. Stupac: Phenomenex, 5u ODS3 100A 100X3mm.; Brzina protoka: 2 ml/min. Dva gradijenta solventa: Solvent A, 99% vode, 1% acetonitrila, 0.1% AcOH. Solvent B, 99% acetonitrila, 1% vode, 0.1% AcOH. Gradijent od 100% A, 0% B do 0% A, 100% Bodt=0dot=6 min. Zatim gradijent nazad do 100% A, 0% B od t = 7 do t = 15 min.).
Na sličan način kao u Primjeru 13, no uporabom 3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionske kiseline u koraku 3, pripravljen je morfolin-4-karboksilna kiselina [2-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-1-(1,1-dimetil-2,3-diokso-3-fenil-propilkarbamoil)-etil]-amid. LC-MS: vrijeme eluiranja = 3.95 min. 593.4(M-1), 596.2(M+1).
(MS: API 150EK. LC: HP Agilent 1100 Serija. Stupac: Phenomenex, 5u ODS3 100A 100X3mm.; Brzina protoka: 2 ml/min. Dva gradijenta solventa: Solvent A, 99% vode, 1% acetonitrila, 0.1% AcOH. Solvent B, 99% acetonitrila, 1% vode, 0.1% AcOH. Gradijent od 100% A, 0% B do 0% A, 100% Bodt=0dot=6 min. Zatim gradijent nazad do 100% A, 0% B od t = 7 do t = 15 min.).
PRIMJER 14
Ispitivanje katepsina S
Otopine ispitivanih spojeva različitih koncentracija su pripravljene u 10 μL dimetilnog sulfoksida (DMSO), a zatim su razrijeđene u puferu za ispitivanje (40 μL, sadržaja: MES, 50 mM (pH 6.5); EDTA, 2.5 mM; i NaCl, 100 mM). Ljudski katepsin S (0.158 pMola u 25 μL pufera za ispitivanje) je dodan razrijeđenim otopinama. Testirane otopine su miješane tijekom 5 do 10 sekundi na ploči za miješanje, prekrivene su i inkubirane tijekom 30 minuta na temperaturi okoline. Z-Val-Val-Arg-AMC(9 nMola u 25 μL pufera za ispitivanje) je dodan ispitivanim otopinama, a hidroliza je praćena spektrofotometrijski na (λ 460 nm) tijekom 5 minuta. Prikazane konstante inhibicije (Ki) su izračunate na temelju krivulja napredovanja enzima primjenom standardnih matematičkih modela.
PRIMJER 15
Ispitivanje katepsina B
Otopine ispitivanih spojeva različitih koncentracija su pripravljene u 10 μL dimetilnog sulfoksida (DMSO), a zatim su razrijeđene u puferu za ispitivanje (40 μL, sadržaja: N,N-bis(2-hidroksietil)-2-aminoetansulfonske kiseline (BES), 50 mM (pH 6); polioksietilensorbitan monolaureata, 0.05%; i ditiotreitola (DTT), 2.5 mM. Ljudski katepsin B (0.025 pMola u 25 μL pufera za ispitivanje) je dodan razrijeđenim otopinama. Testirane otopine su miješane tijekom 5 do 10 sekundi na ploči za miješanje, prekrivene su i inkubirane tijekom 30 minuta na temperaturi okoline. Z-FR-AMC(20 nMola u 25 μL pufera za ispitivanje) je dodan ispitivanim otopinama, a hidroliza je praćena spektrofotometrijski na (λ 460 nm) tijekom 5 minuta. Prikazane konstante inhibicije (Ki) su izračunate na temelju krivulja napredovanja enzima primjenom standardnih matematičkih modela.
PRIMJER 16
Ispitivanje katepsina K
Otopine ispitivanih spojeva različitih koncentracija su pripravljene u 10 μL dimetilnog sulfoksida (DMSO), a zatim su razrijeđene u puferu za ispitivanje (40 μL, sadržaja: MES, 50 mM (pH 5.5); EDTA, 2.5 mM; i DTT, 2.5 mM). Ljudski katepsin K (0.0906 pMola u 25 μL pufera za ispitivanje) je dodan razrijeđenim otopinama. Testirane otopine su miješane tijekom 5 do 10 sekundi na ploči za miješanje, prekrivene su i inkubirane tijekom 30 minuta na temperaturi okoline. Z-Phe-Arg-AMC(4 nMola u 25 μL pufera za ispitivanje) je dodan ispitivanim otopinama, a hidroliza je praćena spektrofotometrijski na (λ 460 nm) tijekom 5 minuta. Prikazane konstante inhibicije (Ki) su izračunate na temelju krivulja napredovanja enzima primjenom standardnih matematičkih modela.
PRIMJER 17
Ispitivanje katepsina L
Otopine ispitivanih spojeva različitih koncentracija su pripravljene u 10 μL dimetilnog sulfoksida (DMSO), a zatim su razrijeđene u puferu za ispitivanje (40 μL, sadržaja: MES, 50 mM (pH 5.5); EDTA, 2.5 mM; i DTT, 2.5 mM). Ljudski katepsin L (0.05 pMola u 25 μL pufera za ispitivanje) je dodan razrijeđenim otopinama. Testirane otopine su miješane tijekom 5 do 10 sekundi na ploči za miješanje, prekrivene su i inkubirane tijekom 30 minuta na temperaturi okoline. Z-Phe-Arg-AMC(l nMol u 25 μL pufera za ispitivanje) je dodan ispitivanim otopinama, a hidroliza je praćena spektrofotometrijski na (λ 460 nm) tijekom 5 minuta. Prikazane konstante inhibicije (Ki) su izračunate na temelju krivulja napredovanja enzima primjenom standardnih matematičkih modela.
Neki od ispitanih spojeva izuma, u skladu s prethodno navedenim ispitivanjima za inhibiciju proteaze, pokazali su sposobnost selektivne inhibicije katepsina S. Prikazane konstante inhibicije (Ki) spojeva izuma na katepsin S, kretale su se u rasponu od približno 10-10M do otprilike 10-7M.
PRIMJER 18
Prikazane farmaceutske formulacije koje sadrže spoj izuma
ORALNA FORMULACIJA
Spoj Formule I 10-100 mg
Monohidrat limunske kiseline 105 mg
Natrijev hidroksid 18 mg
Sredstvo za poboljšanje okusa
Voda q.s. do 100 mL
INTRAVENSKA FORMULACIJA
Spoj Formule I 0.1-10 mg
Monohidrat dekstroze q.s. do izotoničnosti
Monohidrat limunske kiseline 1.05 mg
Natrijev hidroksid 0.18 mg
Voda za injekcije q.s. do 1.0 mL
FORMULACIJA ZA TABLETE
Spoj Formule I 1%
Mikrokristalinična celuloza 73%
Stearinska kiselina 25%
Koloidalni silicij 1%.

Claims (16)

1. Spoj, naznačen time, da se bira iz skupine spojeva prikazanih Formulom 1: [image] u kojoj: X1 i X2 oba predstavljaju metilen ili X1 predstavlja etilen, a X2 je veza; R3 predstavlja -CR5=CHR6, -CR5(CR63)2 ili -CR7=NR8, u kojima R5 predstavlja vodik, a R6 je vodik ili (C1-4)alkil, ili R5 i R6 zajedno sa atomima na koje su vezani tvore (C3-12) cikloalkenil, hetero (C5-12) cikloalkenil, (C6-12) aril, hetero (C6-12) aril, (C9-12)bicikloalkil ili hetero (C8-12)bicikloaril, a R7 i R8 zajedno sa atomima na koje su vezani tvore hetero (C5-12) cikloalkenil, hetero (C6-12) aril ili hetero (C8-12) bicikloaril, u kojima je R3 po izboru supstituiran sa 1 do 5 radikala nezavisno odabranih iz skupine koja sadrži (C1-4) alki l, cijano, halo, halo-supstituirani (C1-4)alkil, nitro, -X4NR9R9, -X4OR9, -X4SR9, -X4C(O)NR9R9, -X4C(O)OR9, -X4S(O)R10, -X4S(O)2R10 i X4C(O)R10, u kojima X4 predstavlja vezu ili (C1-2) alkilen, R9 svaki puta nezavisno predstavlja vodik, (C1-3)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil, a R10 predstavlja (C1-3)alkil ili halo-supstituirani (C1-3) alkil; a R4 predstavlja -C(O)X5Rn ili -S(O)2X5R11, u kojima X5 predstavlja vezu, -O- ili -NR12-, gdje R12 predstavlja vodik ili (C1-6)alkil, a R11 je (i) (C1-6)alkil po izboru supstituiran sa -OR13, -SR13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -NR14C(O)R13, -NR14C(O)OR13, -NR14C(O)NR13R14 ili -NR14C(NR14)NR13R14, u kojima R13 predstavlja (C3-12) cikloalkil (C0-3) alkil, hetero (C6-12) cikloalkil (C0-3) alkil, (C5-12)aril (C0-3) alkil, hetero (C9-12) aril (C0-3) alkil, (C8-12)bicikloaril (C0-3) alkil ili hetero (C8-12) bicikloaril (C0-3) alkil, a R14 svaki puta nezavisno predstavlja vodik ili (C1-6) alkil, ili (ii) (C3-12) cikloalkil (C0-3) alkil, hetero (C5-12) cikloalkil (C0-3) alkil, (C6-12) aril (C0-3) alkil, hetero (C5-12) aril (C0-3) alkil, (C9-12)bicikloaril (C0-3) alkil ili hetero (C8-12)bicikloaril (C0-3) alkil, ili (iii) (C3-6) cikloalkil (C0-3) alkil, hetero (C5-6) cikloalkil (C0-3) alkil, fenil (C0-3) alkil ili hetero (C5-6) aril (C0-3) alkil supstituiran sa -X6OR15, -X6SR15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15, -X6C(O)R15, -X6C(O)OR15, -X6C(O)NR15R16, -X6NR15R16, -X6NR16C(O)R15, -X6NR16C(O)OR15, -X6NR16C(O)NR15R16, -X6NR16C(O)OR16, -X6NR16C(NR16)NR15R16, u kojima X6 predstavlja vezu ili metilen, R15 je (C3-6) cikloalkil (C0-3) alkil, hetero (C5-6) cikloalkil (C0-3) alkil, fenil (C0-3) alkil ili hetero (C5-6) aril (C0-3) alkil i R16 predstavlja vodik ili (C1-6)alkil; u kojima R4 po izboru nadalje sadrži l do 5 supstituenata koji kada dolaze u alicikličkom ili aromatskom sustavu prstena predstavljaju radikale nezavisno odabrane iz skupine koja sadrži (C1-6) alkil, -X6NR17R17, -X6NR17C(O)OR17, -X6NR17C(O)NR17R17, -X6NR17C(NR17)NR17R17, -X6OR17, -X6SR17, -X6C(O)OR17, -X6C(O)NR17R17, -X6S(O)2NR17R17, -X6P(O)(OR18)OR17, -X6OP(O)(OR18)OR17, -X6NR17C(O)R18, -X6S(O)R18, -X6S(O)2R18 i -X6C(O)R18, a kada se javljaju unutar alifatske skupine, radikali su nezavisno odabrani iz skupine koja sadrži cijano, halo, nitro, -NR17R17, -NR17C(O)OR17, -NR17C(O)NR17R17, -NR17C(NR17)NR17R17, -OR17, -SR17, -C(O)OR17, -C(O)NR17R17, -S(O)2NR17R17, -P(O)(OR17)OR17, -OP(O)(OR17)OR17, -NR17C(O)R18, -S(O)R18, -S(O)2R18 i -C(O)R18, u kojima X6 predstavlja vezu ili (C1-6) alkilen, R17 svaki puta nezavisno predstavlja vodik, (C1-6) alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil, a R18 predstavlja (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil; X3 predstavlja skupinu Formule (a), (b), (c): [image] n je 0, 1 ili 2; R20 je odabran iz skupine koja sadrži vodik, (C1-6)alkil, (C3-12)cikloalkil (C0-6) alkil, hetero(C5-12) cikloalkil (C0-6) alkil, (C6-12)aril (C0-6) alkil i hetero(C5-12) aril (C0-6) alkil; R21 je odabran iz skupine koja sadrži vodik, (C1-9) alkil, (C3-12) eikloalkil (C0-6) alkil, hetero(C5-12)cikloalkil(C0-6) alkil, (C6-12) aril (C0-6) alkil, hetero(C5-12) aril (C0-6) alkil, (C9-12)bicikloaril (C0-3) alkil, hetero(C8-12)-bicikloaril(C0-3)alkil, -C(O)R26, -C(S)R26, -C(O)OR26, -C(O)N(R26)R27, -C(S)N(R26)R27 i -S(O)2N (R27) R26; R23 je odabran između -H, (C1-6)alkil, (C4-6) alkenil, (C3-12) cikloalkil (C0-6) alkil, hetero (C5-12) cikloalkil (C0-6) alkil, (C6-12) aril (C0-6) alkil ili hetero (C5-12) aril (C0-6) alkil, po izboru supstituiran sa amino, -NHC(O)R15 ili -R15 u kojem je R15 u skladu s prethodno navedenim opisom; R25 je odabran između vodika, (C1-6) alkil, (C3-12) cikloalkil (C0-6) alkil, hetero (C5-12) cikloalkil (C0-6) alkil, (C6-12) aril (C0-6) alkil, hetero (C5-13) cikloalkil (C0-6) alkil, -X4NHR15, -X4S(O)2R26 ili -X4C(O)R17NR17C(O)R17 u kojima su R15, R17 i X4 u skladu s prethodno navedenom definicijom; R26 je odabran iz skupine koja sadrži vodik, (C1-6) alkil, (C3-12) cikloalkil (C0-6) alkil, hetero (C5-12) cikloalkil (C0-6) alkil, (C6-12) aril (C0-6) alkil, hetero (C5-12) aril (C0-6) alkil, (C9-12)bicikloaril (C0-3) alkil i hetero (C8-12) -bicikloaril-(C0-3) alkil; R27 predstavlja vodik, (C1-6)alkil, (C3-12) cikloalkil (C0-6) alkil, hetero (C5-12) cikloalkil (C0-6) alkil, (C6-12) aril (C0-6)alkil ili hetero (C5-12) aril (C0-6) alkil; u kojima X3 nadalje po izboru sadrži 1 do 5 supstituenata koji kada dolaze u alicikličkom ili aromatskom sustavu prstena predstavljaju radikale nezavisno odabrane iz skupine koja sadrži (C1-6) alkil, (C1-6)alkiliden, cijano, halo, nitro, halo-supstituirani (C1-3) alkil, -X6NR17R17, -X6NR17C(O)OR17, -X6NR17C(O)NR17R17, -X6NR17C(NR17)NR17R17, -X6OR17, -X6C(O)OR17, -X6OR15, -X6SR17, -X6C(O)OR17, -X6C(O)NR17R17, -X6S(O)2NR17R17, -X6P(O) (OR8)OR17, -X6OP(O) (OR8)OR17, -X6NR17C(O)R18, -X6S(O)R18, -X6S(O)2R18 i -X6C(O)R18, a kada dolaze u alifatskom obliku predstavljaju radikale nezavisno odabrane iz skupine koja sadrži cijano, halo, nitro, -NR17R17, -NR17C(O)OR17, -NR17C(O)NR17R17, -NR17C(NR17)NR17R17, -OR17, -SR17, -C(O)OR17, -C(O)NR17R17, -S(O)2NR17R17, -P(O)(OR17)OR17, -OP(O)(OR17)OR17, -NR17C(O)R18, -S(O)R18, -S(O)2R18 i -C(O)R18, u kojima su R15, R17, R18 i X6 u skladu s prethodno navedenim opisom i njihovi N-oksidni derivati, derivati njihovih predlijekova, Zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese njihovih izomera; te farmaceutski prihvatljive soli i solvati navedenih spojeva i N-oksidni derivati, derivati predlijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese njihovih izomera.
2. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, naznačen tima, da X1 i X2 oba predstavljaju metilen ili X1 predstavlja etilen, a X2 je veza; R3 predstavlja -CR5=CHR6, -CR5(CR63)2 ili -CR7=NR8, u kojiftta R5 predstavlja vodik, a R6 je vodik ili (C1-4)alkil, ili R5 i R6 zajedno sa atomima na koje su vezani tvore (C3-12) cikloalkenil, (C6-12) aril, hetero (C6-12)aril ili (C9-12)bicikloalkil, a R7 i R8 zajedno sa atomima na koje su vezani tvore hetero(C5-12) cikloalkenil, ili hetero (C6-12) aril, u kojima je R3 po izboru supstituiran sa 1 do 5 radikala nezavisno odabranih iz skupine koja sadrži (C1-4) alkil, cijano, halo, halo-supstituirani (C1-4) alkil, -X4OR9 i -X4C(O)OR9, u kojima X4 predstavlja vezu ili (C1-2)alkilen, R9 svaki puta nezavisno predstavlja (C1-3)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkyl; i njihovi N-oksidni derivati, derivati njihovih predlijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese njihovih izomera; te farmaceutski prihvatljive soli i solvati;navedenih spojeva i N-oksidni derivati, derivati predlijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjele njihovih izomera.
3. Spoj u skladu sa zahtjevom 2, naznačen time, da R4 predstavlja -C(O)X5R11 ili -S(O)2X5R11, u kojima X5 predstavlja vezu, -O- ili -NR12-, gdje R12 predstavlja vodik ili (C1-6)alkil, a R11 je (i) (C1-6)alkil, (ii) hetero (C5-12) cikiloalkil (C0-3) alkil, (C6-12) aril (C0-3) alkil, hetero (C5-12) aril (C0-3) alkil, (C9-12) bicikloaril (C0-3) alkil ili hetero (C8-12)bicikloaril (C0-3) alkil, ili (iii) hetero (C5-6) cikloalkil (C0-3) alkil ili fenil (C0-3) alkil supstituiran s4 -X6OR15, -X6C(O)R15 ili -X6NR16C(O)OR16, u kojima X6 predstavlja vezu ili metilen, R15 je fenil (C0-3) alkil ili hetero (C5-6) aril (C0-3) alkil, a R16 predstavlja vodik ili (C1-6)alkil; u kojima R4 po izboru nadalje sadrži l do 5 supstitijtenata koji kada dolaze u alicikličkom ili aromatskom sustavu prstena predstavljaju radikale nezavisno odabtane iz skupine koja sadrži (C1-6)alkil, halo, -X6NR17R17, -X6OR17, -X6C(O)OR17, -X6NC(O)R16 i -X6C(O)R18, R17 svaki puta nezavisno predstavlja vodik, (C1-6)alkil ili halb-supstituirani (C1-3) alkil, a R18 predstavlja (C1-6) alkil ili halo-supstituirani (C1-3) alkil; i njihovi N-oksidni derivati, derivati njihovih predlijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese njihovih izomera; te farmaceutski prihvatljive soli i solvati navedenih spojeva i N-oksidni derivati, derivati predlijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese njihovih izomera.
4. Spoj u skladu sa zahtjevom 3, naznačen time, da X3 predstavlja skvipinu Formule (a), (b) ili (c) : [image] u kojoj: n predstavlja 0, 1 ili 2; R20 je odabran iz skupine koja sadrži vodik i (C1-6) alkil; R21 je odabran iz skupine koja sadrži (C1-9) alkil, (C6-12) aril(C0-6) alkil, -C(O)R26, -S(O)2R26, -C(O)OR26 i -C(O)N (R26) R27; R23 je odabran između (C1-6)alkila, po izboru supstituiranog sa amino, -NHC(O)R15 ili -R15 u kojem je R15 u skladu s prethodno navedenim opisom; R25 je odabran između (C1-6)alkila, (C6-12)aril (C0-6) alkil, -X4S(O)2R26 ili -X4C(O)R17NR17C(O)R17 u kojima su R17 i X4 u skladu si prethodno navedenom definicijom, a R26 je opisan kao što slijedi; R26 je odafciran iz skupine koja sadrži (C1-6) alkil, hetero (C5-12) cilkloalkil (C0-6) alkil, (C6-12) aril (C0-6) alkil, hetero (C5-12) ariji (C0-6) alkil i (C9-12)bicikloaril (C0-3) alkil; R27 predstavlja (C1-6)alkil; u kojima X3 nadalje po izboru sadrži l do 5 supstituenata koji kada dolaze u obliku alicikličkog ili aromatskog sustava prstena predstavljaju radikale nezavisno odabrane iz skupine koja sadrži (C1-6)alkil, cijano, halo, -X6OR17, -X6C(O)R17 i -X6OR15; i njihovi N-oksidni derivati, derivati njihovih predlijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese njihovih izomera; te farmaceutski prihvatljive soli i solvati navedenih spojeva i N-oksidni derivati, derivati predlijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese njihovih izomera.
5. Spoj u skladu sa zahtjevom 4, naznačen time, da je R3 odabran iz skupine koja sadrži fenil, pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, vinil, 2-difluorometoksifenil, 1-oksi-pirid-2-il, 4-Hetoksifenil, 4-metilfenil, 2-metilfenil, 4-klorofenil, 3,5-dimetilfenil, 4-trifluorometilfenil, 4-trifluorometoksifenil, 2-bromofenil, naftalen-2-il, 3,4-diklorofenil, 3-metilfenil, 3-trifluorometilfenil, 3-trifluorometoksifenil, 2,3,4,5,6-pentafoluoro-fenil, 2-fluorofenil, 2-fklorofenil, 2-cijano-fenil, 2-trifluorometilfenil, 4-terc-butil-fenil, 3-klorofenil, 4-bromofenil, 2-tluoro-3-kloro-fenil, 2-fluoro-3-metil-fenil, 3-fluorofenil, 2,5-difluorofenil, 3-bromofenil, 2,5-diklorofenil, 2,6-difluorofenil, 3-cijano-fenil, 4-cijano-fenil, 2-trifluorometoksifenil, 2,3-difluorofenil, bifenil, 2-bromo-5-fluoro-fenil, 4-fluorofenil, 3,4-difluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,4,6-trifluorofenil, 2,4,5-trifluorfenil, 2,3,4-trifluorofenil, 2-kloro-5-trifluorometilfenil, 2,4-bis-trifluorometilfenil, 2,5,6-trifluorofenil, 2-fluoro-3-trifluorometilfenil, 2-fluoro-4-trifluorometilfenil, 2-fluoro-5-trifluorometilfenil, 2,3,5-trifluorofenil, 2-fluoro-5-trifluorometilfenil, 5-fluoro-2-trifluorometilfenil, 4-fluoro-3-trifluorometilfenil, 2-metoksifenil, 3,5-bis-trifluorometilfenil, 4-difluorometoksifenil, 3-difluorometoksifenil, 2,6-diklorofenil, 4-karboksifenil, cikloheksil, ciklopropil, izopropil, tiofen-2-il, 5-kloro-tiofen-2-il i 3,5-dimetil-izoksazol-4-il.
6. Spoj u skladu sa zahtjevom 5, naznačen time, da je R4 odabran iz skupine koja sadrži benzoil, morfolin-4-karbonil, acetil, furan-3-karbonil, 2-metoksi-benzoil, 3-metoksi-benzoil, naftalen-2-karbonil, benzo[1,3]dioksol-5-karbonil, 3-pirid-3-il-akriloil, benzofuran-2-karbonil, furan-2-karbonil, terc-butoksi-karbonil, bifenil-4-karbonil, kinolin-2-karbonil, kinolin-3-karbonil, 3-acetil-benzoil,, 4-fenoksi-benzoil, 3-hidroksi-benzoil, 4-hidroksi-benzoil, piridin-3-karbonil, 3-{terc-butoksikarbonilamino-metil)-benzoil, 4-karbonil-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester, 4-karbonil-piperazin-1-karboksilna kiselina etilni ester, 4-(furan-2-karbonil)-piperazin-1-karbonil, piridin-4-karbonil, 1-oksi-piridin-4-karbonil, 1-oksi-piridin-3-karbonil, tiof4n-2-karbonil, tiofen-3-karbonil, 4-benzoil-benzoil, 5-metil-tiofen-2-karbonil, 3-kloro-tiofen-2-karbonil, 3-bromo-tiofen-2-karbonil, 4-kloro-benzoil, 3-fluoro-4-metoksi-benzoil, 4-metoksi-benzoil, 4-trifluoromet0ksi-benzoil, 3,4-difluoro-benzoil, 4-fluoro-benzoil, 3,4-dimetoksi-benzoil, 3-metil-benzoil, 4-bromo-benzoil, 4-trifluorometil-benzoil, 3-benzoil-benzoil, ciklopentan-karbonil, benzo[b]tiofen-2-karbonil, 3-kloro-benzo[b]tiofen-2-karbonil, benzensulfonil, naftalen-2-sulfonil, 5-metil-tiofen-2-sulfonil, tiofen-2-sulfonil, form4mil-metil ester, 4-metil-pentanoil, formamil-izobutil ester, formamil-monoalil ester, formamil-izopropil ester, N,N-dimetil formamil, N-izopropil-formamil, N-piridin-4-il-formamil, N-piridin-3-il-formamil, 3-fenil-akriloil, 1H-indol-5-karbonil, piridin-2-karbonil, pirazin-2-karbonil, 3-hidroksi-piridin-2-karbαnil, 2-amino-piridin-3-karbonil, 2-hidroksi-piridin-3-karbonil, 6-amino-piridin-3-karbonil, 6-hidroksi-piridin-3-karbonil, piridazin-4-karbonil, 3-fenoksi-benzoil i 1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-karbonil.
7. Spoj u skladu sa zahtjevom 6, naznačen time, da je X3 odabran iz skupine koja sadrži 4-amino-3-okso-azepan-1-karboksilna kiselina benzilni ester, 4-amino-3-okso-azepan-1-karboksilna kiselina izobutilni ester, 4-amino-1-benzoil-azepan-3-on, 4-amino-1-benzensulfonil-azepan-3-on, 4-amino-1-(piridin-2-sulfonil)-azepan-3-on, 4-amino-1-(1-oksi-piriqlin-2-sulfonil)-azepan-3-on, 4-amino-1-(3,4-dikloro-b4nzensulfonil)-azepan-3-on, 4-amino-1-(2-fluoro-benzensulfonil)-azepan-3-on, 4-amino-1-(3,4-dimetoksi-benzdnsulfonil)-azepan-3-on, 4-amino-1-(2-cijano-benzensulfonil)-azepan-3-on, 4-amino-1-(naftalen-1-sulfonil)-azepan-3-on, 4-amino-1-(tiofen-2-sulfonil)-azepan-3-on, 44amino-1-(tiazol-2-sulfonil)-azepan-3-on, 4-amino-1-(pirolidin-1-sulfonil)-azepan-3-on, 4-amino-1-metansulfonil-azepan-3-on, 4-amino-1-(pirolidin-1-karbonil)-azepan-3-on, 4-amino-3-okso-azepan-1-karboksilna kiselina-dimetilamid, 4-amino-3-okso-azepan-1-karboksilna kiselina benzilamid, 4-amino-1-benzil-azepan-3-on, 4-famino-1-benzil-piperidin-3-on, 4-amino-1-benzoil-piperidin-3-on, 4-amino-1-benzoil-pirolidin-3-on, 4-amino-1-benzil-pirolidin-3-on, 4-amino-1-benzensulfonilpirolidin-3-on, 4-amino-1-(5-metil-heksil)-pirolidin-3-on, 1-etil-2-okso-3-(toluen-4-sulfonilamino)-butilamino, 1-etil-2-okso-3-(4-fenoksi-benzensulfonilimino)-propilamino, 1-etil-2-okso-3-[4-(piridin-3-iloksi)-benzensulfonilamino]-propilamino, 3-(dibenzofuran-2-sulfonilamino)-1-etil-2-okso-butilamino, 1-etil-3-[4-metil-2-(4-metil-pentanoilamino)-pentanoilamino]-2-okso-propilamino, 5-amino-1-[(4-metoksi-fenilsulfamoil)-metil]-pentilamino, 5-benziloksikarbonilamino-1-[(4-metoksi-fenilsulfamoil)-metil]-pentilamino, 1-[(4-metoksi-fenilsulfamoil)-metil]-3-fenil-propilamino, 1-{[4-(1-hidroksi-etil)-fenilsulfamoil]-metil}-3-fenil-propilamino, 1-[(4-acetil-fenilsulfamoil)-metil]-3-fenil-propilamino, 1-[(4-hidroksi-fenilsulfamoil)-metil]-3-fenil-propilamino i 3-fenil-1-[(2-fenilamino-etilsulfamoil)-metil]-propilamino.
8. Spoj u skladu sa zahtjevom 7, naznačen time, da se bira iz skupini koja sadrži slijedeće spojeve, morfolin-4-karboksilna kiselina (1-{5-amino-1-[(4-metoksi-fenilsulfamoil)-metil]-pentilkarbamoil}-2-fenilmetansulfonil-etil)-amid, (6-(4-metoksi-fenilsulfamoil-5-{2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-3-fenilmetan-sulfonil-propionilamino}-heksil)-karbamatna kiselina benzil ester, morfolin-4-karboksilna kiselina (1-{1-[(4-metoisi-fenilsulfamoil)-metil]-3-fenil-propilkarbamoil}-2-fenilmetansulfonil-etil)-amid, morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-benzensulfonilamino-2-okso-propilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amid, morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzoil-4-okso-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil] -amid, morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(14benzensulfonil-4-okso-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amid i 4-{2-[(Morfolin-4-karbonil)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionilaminoj-3-okso-azepan-1-karboksilna kiselina benzil ester.
9. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži terapijski učinkovitu količinu spoja iz Zahtjeva 1 u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom.
10. Postupak liječenja bolesti kod životinja, naznačen tima, da se inhibicijom katepsina S može prevenirati, inhibirati ili poboljšati patologija i/ili simptomatologija bolesti, a koji obuhvaća primjenu terapijski učinkovite količine spoja iz Zahtjeva 1 ili njegovih derivata N-oksida ili pojedinačnih izomera ili smjese izomera; ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata navedertih spojeva i njihovih N-oksidnih derivata, derivata predlijekova, zaštićenih derivata, pojedinačnih izomera i smjese izomera kod životinja.
11. Primjena spoja iz Zahtjeva 1, naznačenog time, da je za proizvodnju lijeka namijenjenog liječenju bolesti kod životinja u kojima aktivnost katepsina S pridonosi patologiji i/ili simptomatologiji bolesti.
12. Postupak, naznačen time, da predstavlja pripravljanje spoja Formule I: [image] u kojoj: X1 i X2 oba predstavljaju metilen ili X1 predstavlja etilen, a X2 je veza; R3 predstavlja -CR5=CHR6, -CR5(CR63)2 ili -CR7=NR8, u kojima R5 predstavlja vodik, a R6 je vodik ili (C1-4)alkil, ili R5 i R6 zajedno sa atomima na koje su vezani tvore (C3-12)cikloalkenil, hetero(C5-12)cikloalkenil, (C6-12)aril, hetero (C6-12) aril, (C9-12)bicikloalkil ili hetero (C8-12)bicikloaril, a R7 i R8 zajedno sa atomima na koje su vezani tvore hetero (C5-12)cikloalkenil, hetero (C6-12) aril ili hetero(C8-12)bicikloaril, u kojima je R3 po izboru supstituiran sa 1 do 5 radikala nezavisno odabranih iz skupine koja sadrži (C1-4) alkil, cijano, halo, halo-supstituirani (C1-4) alkil, nitro, -X4NR9R9, -X4OR9, -X4SR9, -X4C(O)NR9R9, -X4S(O)OR9, -X4S(O)R10, -X4S(O)2R10 i X4C(O)R10, u kojima X4 predstavlja vezu ili (C1-2)alkilen, R9 svaki puta nezavisno predstavlja vodik, (C1-3)alkil ili halo-supstituirani (C1-3) alkil, a R10 predstavlja (C1-3)alkil ili halo-supstituifani (C1-3)alkil; a R4 predstavlja -C(O)X5R11 ili -S(O) 2X5RU, u kojima X5 predstavlja vetu, -O- ili -NR12-, gdje R12 predstavlja vodik ili (C1-6)alkil, a R11 je (i) (C1-6)alkil po izboru supstituiran si -OR13, -SR13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -NR14C(O)R13, -NR14C(O)OR13, -NR14C(O)NR13R14iili -NR14C(NR14)NR13R14, u kojima R13 predstavlja (C3-12)cikloalkil (C0-3) alkil, hetero(C5-12)cikloalkil(C0-3)alkil, (C6-12) aril (C0-3)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-3)alkil, (C9-12)bicikloaril (C0-3)alkil ili hetero(C8-12)bidikloaril (C0-3)alkil, a R14 svaki puta nezavisno predstavlja vodik ili (C1-6)alkil, ili (ii) (C3-12)cikloalkil (C0-3)alkil, hetero (C5-12)cikloalkil (C0-3)alkil, (C6-12)aril(C0-3)alkil, hetero (C5-12) aril (C0-3) alkil, (C9-12)bicikloaifil(C0-3)alkil ili hetero (C8-12) bicikloaril (C0-3) alkil, ili (iii) (C3-6)cikloalkil (C0-3) alkil, hetero (C5-66)cikloalkil(C0-3) alkil, fenil (C0-3) alkil ili hetero (C5-6) aril (C0-3) alkil supstituiran sa -X6OR15, -X6SR15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15, -X6C(O)R15, -X6C(O)OR15, -X6C(O)NR15R16, -X6NR15R16, -X6NR16C(O)R15, -X6NR16C(O)OR15, -X6NR16C(O)NR15R16, -X6NR16C(O)OR16, -X6NR16C(NR16)NR15R16, u kojima X6 predstavlja vezu ili metilen, R15 je (C3-6) cikloalkil (C0-3) alkil, hetero (C5-6) cikloalkil (C0-3) alkil, fenil(C0-3)alkil ili hetero (C5-6)aril (C0-3) alkil i R16 predstavlja vodik ili (C1-6)alkil; u kojima R4 po izboru nadalje sadrži l do 5 supstituenata koji kada dolaze u alicikličkom ili aromatskom sustavu prstena predstavljaju radikale nezavisno odabrane iz skupine koja sadrži (C1-6) alkil, -X6NR17SR17, -X6NR17C(O)OR17, -X6NR17C(O)NR17R17, -X6NR17C(NR17)NR17R17, -X6OR17, -X6SR17, -X6C(O)OR17, -X6C(O)NR17R17, -X6S(O)2NR17R17, -X6P(O)(OR18)OR17, -X6OP(O)(OR18)OR17, -X6NR17C(O)R18, -X6S(O)R18, -X6S(O)2R18 i -X6C(O)R18, a kada se javljaju unutar alifatske skupine, radikali su nezavisno odabrani iz skupine koja sadrži cijano, halo, nitro, -NR17R17, -NR17C(O)OR17, -NR17C(O)NR17R17, -NR17C(NR17)NR17R17, -OR17, -SR17, -C(O)OR17, -C(O)NR17R17, -S(O)2NR17R17, -P(O)(OR17)OR17, -OP(O)(OR17)OR17, -NR17C(O)R18, -S(O)R18, -S(O)2R18 i -C(O)R18, u kojima X6 predstavlja vezu ili (C1-6)alkilen, R17 svaki puta nezavisno predstavlja vodik, (C1-6) alkil ili halo-supstituirani (C1-3) alkil, a R18 predstavlja (C1-6) alkil ili halo-supstituijrani (C1-3)alkil; X3 predstavlja skupinu Formule (a), (b) ili (c) : [image] n je 0, 1 ili 2; R20 je odabran iz skupine koja sadrži vodik, (C1-6) alkil, (C3-12)cikloalkil (C0-6) alkil, hetero (C5-12) cikloalkil (C0-6) alkil, (C6-12)aril (C0-6) alkil i hetero (C5-12) aril (C0-6) alkil; R21 je odabran iz skupine koja sadrži vodik, (C1-9) alkil, (C3-12)cikloalkil (C0-6) alkil, hetero (C5-12) cikloalkil (C0-6) alkil, (C6-12) aril (C0-6) alkil, hetero (C5-12) aril (C0-6) alkil, (C9-12)bicikloaril (C0-3) alkil, hetero (C8-12)-bicikloaril(C0-3) alkil, -C(O)R26, -C(S)R26, -C(O)OR26, -C(O)N(R26)R27, -C(S)N(R26)R27 i -S(O)2N(R27)R26; R23 je odabran između (C1-6) alkil, (C4-6)alkenil, (C3-12)cikloalkil (C0-6) alkil, hetero (C5-12) cikloalkil (C0-6) alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil ili hetero (C5-12) aril (C0-6) alkil, po izboru supstituiran sa amino, -NHC(O)R15 ili -R15 u kojem je R15 u skladu s prethodno navedenim opisom; R25 je odabran između vodika, (C1-6) alkil, (C3-12) cikloalkil (C0-6) alkil, hetero (C5-12) cikloalkil (C0-6) alkil, (C6-12)aril (C0-6)lalkil, hetero (C5-13) cikloalkil (C0-6) alkil, -X4NHR15, -X4S(O)2R26 ili -X4C(O)R17NR17C(O)R17 u kojima su R15, R17 i X4 u skladu s prethodno navedenom definicijom; R26 je odabran iz skupine koja sadrži vodik, (C1-6) alkil, (C3-12) cikloalkil (C0-6) alkil, hetero (C5-12) cikloalkil (C0-6) alkil, (C6-12) aril (C0-6) alkil, hetero (C5-12) aril (C0-6) alkil, (C9-12)bicikloaril (C0-3) alkil ili hetero (C8-12) -bicikloaril (C0-3) alkil; R27 predstavlja vodik, (C1-6) alkil, (C3-12) cikloalkil (C0-6) alkil, hetero (C5-12) cikloalkil (C0-6) alkil, (C6-12)aril (C0-6)alkil ili hetero (C5-12) aril (C0-6) alkil; u kojima X3 nadalje po izboru sadrži 1 do 5 supstituenata koji kada dolaze u alicikličkom ili aromatskom sustavu prstena predstavljaju radikale nezavisno odabrane iz skupine koja sadrži (C1-6) alkil, (C1-6)alkiliden, cljano, halo, nitro, halo-supstituirani (C1-3) alkil, X6NR17R17, -X6NR17C(O)OR17, -X6NR17C(O)NR17R17, -X6NR17C(NR17)NR1lR17, -X6OR17, -X6C(O)OR17, -X6OR15, -X6SR17, -X6C(O)OR17, -X6((O)NR17R17, -X6S(O)2NR17R17, -X6P(O)(OR8)OR17, -X6OP(O) X6OP(OR8)OR17, -X6NR17C(O)R18, -X6S(O)R18, -X6S(O)2R18 i -X6C(O)R18, a kada dolaze u alifatskom obliku predstavljaju radikale nezavisno odabrane iz skupine koja sadrži ci Jano, halo, nitro, -NR17R17, -NR17C(O)OR17, -NR17C(O)NR17R17, -NR17C(NR17)NR17R17, -OR17, -SR17, -C(O)OR17, -C(O)NR17R17, -S(O)2NR17R17, -P(O)(OR17)OR17, -OP(O)(OR17)OR17, -NR17C(O)R18, -S(O)R18, -S(O)2R18 i -C(O)R18, u kojima su R15, R17, R18 i X6 u skladu s prethodno navedenim opisom; a navedeni postupak obuhvaća: (A) reakciju spoja Formule 2: [image] sa spojem formule (a): [image] u kojoj su X1, X2, R3, R4, R20 i R21 u skladu sa definicijom iz Sažetka izuma za Formulu I; ili (B) reakciju spoja Formule 2 sa spojem formule (b): [image] u kojoj su R20, R23 i R25 u skladu s definicijom iz Sažetka izuma za Formulu I; ili (C) reakciju spoja Formule 2 sa spojem formule (c): [image] u kojoj su R20, R23 i R25 u skladu s definicijom iz Sažetka izuma za Formulu I; i (D) po izboru pretvaranje spoja Formule I u farmaceutski prihvatljivu sol; (E) po izboru pretvaranjem soli spoja Formule I u drugi oblik; (F) po izboru pretvaranjem neoksidiranog oblika spoja Formule I u farmaceutski prihvatljivi N-oksid; (G) po izboru pretvaranjem N-oksidnog oblika spoja Formule I u njegovi neoksidirani oblik; (H) po izboru razdvajanjem pojedinačnog izomera spoja Formule I iz smjese izomera; (I) po izboru pretvaranjem ne-derivatiziranog spoja Formule I u farmaceutski derivat predlijeka; i (J) po izboru pretvaranjem derivata predlijeka spoja Formule I u njegov ne-derivatizirani oblik.
13. Spoj, naznačen tima, da se bira iz skupine spojeva prikazanih Formulom Ix: [image] u kojoj: X1 i X2 obi predstavljaju metilen ili X1 predstavlja etilen, a X2 je veza; R3 predstavlja -CR5=CHR6, -CR5(CR63)2 ili -CR7=NR8, u kojima R5 predstavlja vodik, a R6 je vodik ili (C1-4)alkil, ili R5 i R6 zajedno sa atomima na koje su vezani tvore (C3-12)cikloalkenil, hetero(C5-12)cikloalkenil, (C6-12) aril, hetero(C6-12)aril, (C9-12)bicikloalkil ili hetero (C8-12)bicikloaril, a R7 i R8 zajedno sa atomima na koje su vezani tvore hetero (C5-12)cikloalkenil, hetero (C6-12) aril ili hetero (C8-12)bicikloaril, u kojima je R3 po izboru supstituiran sa 1 do 5 radikala nezavisno odabranih iz skupine koja sadrži (C1-4)alkil, cijano, halo, halo-supstituirani (C1-4) alkil, nitro, -X4NR9R9, -X4OR9, -X4SR9, -X4C(O)NR9R9, -X4C(O)OR9, -X4S(O)R10, -X4S(O)2R10 i X4C(O)R10, u kojima X4 predstavlja vezu ili (C1-2) alkilen, R9 svaki puta nezavisno predstavlja vodik, (C1-3)alkil ili halo-supstituirani (C1-3) alkil, a R10 predstavlja (C1-3)alkil ili halo-supstituitani (C1-3)alkil; a R4 predstavlja -C(O)X5R11 ili -S(O)2X5R11, u kojima X5 predstavlja vezu, -O- ili -NR12-, gdje R12 predstavlja vodik ili (C1-6)alkil, a R11 je (i) (C1-6)alkil po izboru supstituiran sa -OR13, -SR13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -NR13R14, -NR14C(O)R13, -NR14C(O)OR13, -NR14C(O)NR13R14 ili -NR14C(NR14) NR13R14, u kojima R13 predstavlja (C3-12) cikloalkil (C0-3)alkil, hetero (C5-12) cikloalkil (C0-3) alkil, (C6-12) aril (C0-3) alkil, hetero(C5-12)aril(C0-3)alkil, (C9-12)bicikloaril (C0-3) alkil ili hetero(C8-12)biαikloaril(C0-3) alkil, a R14 svaki puta nezavisno predstavlja vodik ili (C1-6) alkil, ili (ii) (C3-12) cikloalkil (C0-3) alkil, hetero (C5-12) cikloalkil (C0-3) alkil, (C6-12)aril(C0-3) alkil, hetero (C5-12) aril (C0-3) alkil, (C9-12)bicikloaril (C0-3) alkil ili hetero (C8-12)bicikloaril (C0-3) alkil, ili (iii) (C3-6) cikloalkil (C0-3) alkil, hetero (C5-6) cikloalkil (C0-3) alkil, fenil (C0-3) alkil ili hetero (C5-6)aril(C0-3)alkil supstituiran sa -X6OR15, -X6SR15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15, -X6C(O)R15, -X6C(O)OR15, -X6C(O)NR15R16, X6NR16C(O)R15, -X6NR16C(O)OR15, -X6NR16C(O)NR15R16, X6NR16C(O)OR16, -X6NR16C(NR16)NR15R16, u kojima X6 predstavlja vezu ili metilen, R15 je (C3-6) cikloalkil (C0-3) alkil, hetero (C5-6) cikloalkil (C0-3) alkil, fenil(C0-3)alkil ili hetero (C5-6) aril (C0-3) alkil i R16 predstavlja vodik ili (C1-6)alkil; u kojima R4 po izboru nadalje sadrži 1 do 5 supstituenata koji kada dolaze u alicikličkom ili aromatskom sustavu prstena predstavljaju radikale nezavisno odabrane iz skupine koja sadrži (C1-6) alkil, -X6NR17R17, -X6NR17C(O)OR17, -X6NR17C(O)NR17R17, -X6NR17C(NR17)NR17R17, -X6OR17, -X6SR17, -X6C(O)OR17, -X6C(O)NR17R17, -X6S(O)2NR17R17, -X6P(O)(OR18)OR17, -X6OP(O) (OR18)OR17, -X6NR17C(O)R18, -X6S(O)R18, -X6S(O)2R18 i -X6C(O)R18, a kada se javljaju unutar alifatske skupine, radikali su nezavisno odabrani iz skupine koja sadrži cijano, halo, nitro, -NR17R17, -NR17C(O)OR17, -NR17C(O)NR17R17, -NR17C(NR17)NR17R17, -OR17, -SR17, -C(O)OR17, -C(O)NR17R17, -S(O)2NR17R17, -P(O)(OR17)OR17, -OP(O)(OR17)OR17, -NR17C(O)R18, -S(O)R18, -S(O)2R18 i -C(O)R18, u kojima X6 predstavlja vezu ili (C1-6) alkilen, R17 svaki puta nezavisno predstavlja vodik, (C1-6) alkil ili halo-supstituirani (C1-3) alkil, a R18 predstavlja (C1-6) alkil ili halo-supstituitani (C1-3) alkil; X3 predstavlja skupinu Formule (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) ili (h): [image] [image] ---- predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu; X7 predstavlja aril, heteroaril ili NR20R25; n je 0, 1 ili 2; R20 je odabran iz skupine koja sadrži vodik, (C1-6) alkil, (C3-12)bikloalkil (C0-6) alkil, hetero (C5-12) cikloalkil (C0-6) alkil, (C6-12) aril (C0-6) alkil i hetero (C5-12) aril (C0-6) alkil; R21 je odabran iz skupine koja sadrži vodik, (C1-9) alkil, (C3-12)cikloalkil(C0-6) alkil, hetero (C5-12) cikloalkil (C0-6) alkil, (C5-12) aril (C0-6) alkil, hetero (C5-12) aril (C0-6) alkil, (C9-12)bicikloaril (C0-3) alkil, hetero(C8-12)-bicikloaril-(C0-3) alkil, -C(O)R26, -C(S)R26, -C(O)OR26, -C(O)N(R26) R27, -C(S)N(R26)R27 i -S(O)2N(R27)R26; R23 je odafcran između -H, (C1-6)alkil, (C4-6)alkenil, (C3-12) cikloalkil, (C0-6) alkil, hetero (C5-12) cikloalkil (C0-6) alkil, (C6-12) aril (C0-6) alkil ili hetero (C5-12) aril (C0-6) alkil, po izboru supstituiran sa amino, -NHC(O)R15 ili -R15 u kojem je R15 u skladu s prethodno navedenim opisom; R25 je odabran između vodika, (C1-6) alkil, (C3-12) cikloalkil (C0-6) alkil, hetero (C5-12) cikloalkil (C0-6) alkil, (C6-12) aril (C0-6) alkil, hetero (C5-13) cikloalkil (C0-6) alkil, -X4NHR15, -X4S(O)2R26 ili -X4C(O)R17NR17C(O)R17 u kojima su R15, R17 i X4 u skladu s prethodno navedenom definicijom; R26 je odabran iz skupine koja sadrži vodik, (C1-6)alkil, (C3-12) iikloalkil (C0-6) alkil, hetero(C5-12) cikloalkil (C0-6) alkil, (C6-12) aril (C0-6) alkil, hetero(C5-12) aril (C0-6) alkil, (C9-12)bicikloaril (C0-3)alkil i hetero(C8-12) –bicikloaril(C0-3) alkil; R27 predstavlja vodik, (C1-6)alkil, (C3-12)cikloalkil (C0-6) alkil, hetero(C5-12) cikloalkil (C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil ili hetero (C5-12)aril (C0-6) alkil; R28 predstavlja R20 ili -O-C(=O)-R29; R29 predstavlja (C1-6) alkil, (C3-12) cikloalkil (C0-3) alkil, hetero(C5-12) cikloalkil (C0-6) alkil, (C6-12) aril (C0-6) alkil, hetero(C5-12) aril (C0-6) alkil, (C9-12)bicikloaril (C0-3) alkil i hetero (C8-12) bicikloaril (C0-3) alkil; u kojima X3 nadalje po izboru sadrži l do 5 supstituenata koji kada dolaze u alicikličkom ili aromatskom sustavu prstena predstavljaju radikale nezavisno odabrane iz skupine koja sadrži (C1-6) alkil, (C1-6)alkiliden, cijano, halo, nitro, halo-supstituirani (C1-3) alkil, -X6NR17R17, -X6NR17C(O)OR17, -X6NR17C(O)NR17R17, -X6NR17C(NR17)NR17R17, -X6OR17, -X6C(O)OR17, -X6OR15, -X6SR17, -X6C(O)OR17, -X6C(O)NR17R17, -X6S(O)2NR17R17, -X6P(O)(OR3)OR17, -X6OP(O)(OR8)OR17, -X6NR17C(O)R18, -X6S(O)R18, -X6S(O)2R18 i -X6C(O)R18, a kada dolaze u alifatskom obliku predstavljaju radikale nezavisno odabrane iz skupine koja sadrži cijano, halo, nitro, -NR17R17, -NR17C(O)OR17, -NR17C(O)NR17R17, -NR17C(NR17)NR17R17, -OR17, -SR17, -C(O)OR17, -C(O)NR17R17, -S(O)2NR17R17, -P(O)(OR17)OR17, -OP(O)(OR17)OR17, -NR17C(O)R18, -S(O)R18, -S(O)2R18 i -C(O)R18, u kojima su R15, R17, R18 i X6 u skladu s prethodno navedenim opisom; i njihovi N-oksidni derivati, derivati njihovih predlijekova, Zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera spojeva formule Ix; ili jedna od farmaceutski prihvatljivih soli i solvata navedenih spojeva i N-oksidni derivati, derivati predlijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera formule Ix.
14. Spoj u skladu sa zahtjevom 13, naznačen time, da se R23 bira između (C1-6)alkila, (C4-6)alkenila, (C3-12) cikloalkil (C0-6) alkil, hetero (C5-12) cikloalkil (C0-6) alkil, (C6-12)aril (C0-6) alkil ili hetero (C5-12) aril (C0-6) alkil, po izboru supstituiranih sa amino, -NHC(O)R15 ili -R15 u kojem je R15 u skladu s prethodno navedenim opisom;
15. Spoj u skladu sa zahtjevom 13, naznačen time, da je odabran iz slijedeće skupine spojeva: Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzoil-4-okso-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amid; Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzensulfonil-4-okso-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amid; 4-{2-[(Morfolin-4-karbonil)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionilamino)-3-okso-azepan-1-karboksilna kiselina benzil ester; Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-benzensulfonilamino-2-okso-propilkarbamoil)-2-fenilmetansulfpnil-etil]-amid; N-{1S-[1S-(4-Metoksifenilsulfamoilmetil)-3-fenilpropilkarbamoil]2-benzilsulfoniletil}-morfolin-4-karboksamid.
16. Spoj u skladu sa zahtjevom 13, naznačen time, da je odabran iz slijedeće skupine spojeva: Morfolin-4-karboksilna kiselina [(R)-1-(6-okso-cikloheks-1-enilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amid; Morfolin-4-karboksilna kiselina [(R)-2-ciklopropilmetansulfonil-1-(6-okso-cikloheks-1-enilkarbamoil)-etil]-amid; Morfolin-4-karboksilna kiselina [(R)-1-(3,4-diokso-ciklopentilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amid; Morfolin-4-karboksilna kiselina [2-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-1-(2-okso-cikloheksilkarbamoil)-etil]-amid; Morfolin-4-karboksilna kiselina [2-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-1-(2-okso-ciklopentilkarbamoil)-etil]-amid; Morfolin-4-karboksilna kiselina [2-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-1-(2-okso-ciklobutilkarbamoil)-etil]-amid; (Morfolin-4-kariboksilna kiselina [1-(2-benzilkarbamoil-2-okso-etilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amid); Octena kiselina 3-{2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-3-fenilmetansulfαnil-propionilamino}-4-okso-azetidin-2-il ester; Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(2-hidroksi-1,1-dimetil-3-okso-3-fenil-propilkarbamoil)-2-fenilmetansulfαnil-etil]-amid; Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-okso-tetrahidro-furan-3-ilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amid; Morfolin-4-karboksilna kiselina [2-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-1-(1,1-dimetil-2,3-diokso-3-fenil-propilkarbamoil)-etil]-amid.
HR20040249A 2001-09-14 2004-03-12 Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitorsistic, agonistic or partial agonistic activity HRP20040249A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32231801P 2001-09-14 2001-09-14
PCT/US2002/029323 WO2003024924A1 (en) 2001-09-14 2002-09-16 Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040249A2 true HRP20040249A2 (en) 2005-04-30

Family

ID=23254351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040249A HRP20040249A2 (en) 2001-09-14 2004-03-12 Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitorsistic, agonistic or partial agonistic activity

Country Status (19)

Country Link
US (2) US7196099B2 (hr)
EP (1) EP1436255A1 (hr)
JP (1) JP2005504078A (hr)
KR (1) KR20040044920A (hr)
CN (1) CN1324008C (hr)
BR (1) BR0212535A (hr)
CA (1) CA2460125A1 (hr)
CO (1) CO5560538A2 (hr)
HK (1) HK1071886A1 (hr)
HR (1) HRP20040249A2 (hr)
IL (1) IL160819A0 (hr)
MX (1) MXPA04002282A (hr)
NO (1) NO20040996L (hr)
NZ (1) NZ531352A (hr)
PL (1) PL369312A1 (hr)
RS (1) RS19504A (hr)
RU (1) RU2316546C2 (hr)
WO (1) WO2003024924A1 (hr)
ZA (1) ZA200401882B (hr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004523506A (ja) * 2000-12-22 2004-08-05 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド カテプシン阻害剤としての新規な化合物と組成物
US20040147503A1 (en) * 2002-06-04 2004-07-29 Sheila Zipfeil Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
RU2004117877A (ru) * 2001-11-14 2006-01-10 Авентис Фармасьютикалз Инк. (Us) Олигопептиды и композиции, содержащие их, в качестве ингибиторов катепсина s
AU2003266404B2 (en) 2002-09-24 2007-08-09 Novartis Ag Sphingosine-1-phosphate receptor agonists in the treatment of demyelinating disorders
EP1664003A1 (en) * 2003-09-18 2006-06-07 Axys Pharmaceuticals, Inc. Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
PE20060213A1 (es) 2004-04-30 2006-04-24 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de catepsinas
EP1819667B1 (en) 2004-12-02 2012-10-17 ViroBay, Inc. Sulfonamide compounds as cysteine protease inhibitors
WO2006064286A1 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Medivir Uk Ltd Cathepsin s inhibitors
EP1865940B1 (en) 2005-03-21 2013-02-13 Virobay, Inc. Alpha ketoamide compounds as cysteine protease inhibitors
SI1865940T1 (sl) * 2005-03-21 2013-03-29 Virobay, Inc. Alfa ketoamidne spojine kot inhibitorji cistein proteaze
MX2007011739A (es) 2005-03-22 2008-03-14 Celera Genomics Compuestos que contienen sulfonilo como inhibidores de cisteina proteasa.
US7893112B2 (en) 2006-10-04 2011-02-22 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
MX2009003563A (es) 2006-10-04 2009-04-15 Virobay Inc Compuestos que contienen di-fluoro como inhibidores de proteasa de cisteina.
EP2240491B1 (en) 2008-01-09 2015-07-15 Amura Therapeutics Limited TETRAHYDROFURO(2,3-b)PYRROL-3-ONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF CYSTEINE PROTEINASES
EP3545953A1 (en) 2008-06-20 2019-10-02 Novartis AG Paediatric compositions for treating1 multiple sclerosis
AU2009329066B2 (en) * 2008-12-19 2012-05-24 Medivir Uk Ltd Cysteine protease inhibitors
US8324417B2 (en) 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
AU2010329468B2 (en) 2009-12-10 2013-08-22 Medivir Uk Limited Cysteine protease inhibitors

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS429133Y1 (hr) 1966-05-25 1967-05-17
US5874424A (en) 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
DE3606480A1 (de) 1986-02-28 1987-09-03 Behringwerke Ag Oligopeptidylnitrilderivate, diese enthaltende mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5055451A (en) 1986-12-22 1991-10-08 Syntex Inc. Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
GB8809316D0 (en) 1987-05-11 1988-05-25 Ici America Inc Heterocyclic ketones
JPS63303868A (ja) 1987-06-03 1988-12-12 Oki Electric Ind Co Ltd 誘電体セラミックスの製造方法
DE3827415A1 (de) 1988-08-12 1990-02-15 Behringwerke Ag Peptidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0376012A3 (en) 1988-12-27 1992-05-06 American Cyanamid Company Renin inhibitors
WO1990012005A1 (en) 1989-04-13 1990-10-18 Japan Tobacco Inc. New amino acid derivatives having prolylendopeptidase inhibitor activity
ATE133407T1 (de) 1990-06-07 1996-02-15 Zeria Pharm Co Ltd Neue arylalkanoylaminderivate und diese enthaltendes arzneimittel
CA2149640A1 (en) * 1992-11-25 1994-06-09 Kevin T. Chapman Carboxy-peptidyl derivatives as antidegenerative active agents
CA2111930A1 (en) 1992-12-25 1994-06-26 Ryoichi Ando Aminoketone derivatives
JPH06192199A (ja) 1992-12-25 1994-07-12 Mitsubishi Kasei Corp ケトン誘導体
IL110525A0 (en) 1993-08-09 1994-11-11 Lilly Co Eli Identification and use of protease inhibitors
KR960705808A (ko) 1993-11-09 1996-11-08 조셉 에프. 디프리마 성장 호르몬의 방출을 촉진시키는 피페리딘, 피롤리딘 및 헥사하이드로-1H-아제핀(Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone)
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US5486623A (en) 1993-12-08 1996-01-23 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups
US5714484A (en) 1993-12-08 1998-02-03 Prototek, Inc. α-(1,3-dicarbonylenol ether) methyl ketones as cysteine protease inhibitors
JPH07228529A (ja) 1994-02-17 1995-08-29 Zeria Pharmaceut Co Ltd コリンエステラーゼ賦活剤
DE69518631T2 (de) 1994-03-10 2001-01-11 Searle & Co L-n6-(1-iminoethyl)lysin - derivate und ihre verwendung als no-synthase - inhibitoren
US5847135A (en) 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5683345A (en) * 1994-10-27 1997-11-04 Novoste Corporation Method and apparatus for treating a desired area in the vascular system of a patient
US5498616A (en) 1994-11-04 1996-03-12 Cephalon, Inc. Cysteine protease and serine protease inhibitors
US6015791A (en) 1994-11-21 2000-01-18 Cortech Inc. Serine protease inhibitors-cycloheptane derivatives
US5496616A (en) * 1994-12-27 1996-03-05 Xerox Corporation Optical element for correcting non-uniform diffraction efficiency in a binary diffractive optical element
US5691368A (en) 1995-01-11 1997-11-25 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted oxazolidine calpain and/or cathepsin B inhibitors
PL322409A1 (en) * 1995-03-24 1998-01-19 Arris Pharm Corp Reversible protease inhibitors
US6022861A (en) 1995-06-07 2000-02-08 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US6069130A (en) 1995-06-07 2000-05-30 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
WO1996041638A1 (en) 1995-06-13 1996-12-27 Sanofi Winthrop, Inc. Calpain inhibitors for the treatment of neurodegenerative diseases
US6124333A (en) 1995-06-22 2000-09-26 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
AU6458396A (en) 1995-07-17 1997-02-18 Cephalon, Inc. Phosphorous-containing cysteine and serine protease inhibitors
KR100490807B1 (ko) 1995-11-28 2005-10-14 세파론, 인코포레이티드 시스테인및세린프로테아제의d-아미노산함유억제제
AU3359697A (en) 1996-07-08 1998-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Bone resorption inhibitors
EP0960102A1 (en) 1996-07-08 1999-12-01 Du Pont Pharmaceuticals Company AMIDINOINDOLES, AMIDINOAZOLES, AND ANALOGS THEREOF AS INHIBITORS OF FACTOR Xa AND OF THROMBIN
DZ2285A1 (fr) 1996-08-08 2002-12-25 Smithkline Beecham Corp Inhibiteurs de protéase de la cystéine.
CA2264268C (en) 1996-08-28 2003-11-11 Tamio Sugawara Novel peptide derivatives having thiazolyl-alanine residue
EP0923535A4 (en) 1996-08-28 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp CYSTEINE PROTEASE INHIBITORS
WO1998021168A1 (en) 1996-11-13 1998-05-22 Thelma Manning High energy thermoplastic elastomer propellant
GB9624817D0 (en) 1996-11-28 1997-01-15 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US6004933A (en) 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
CN1273444C (zh) 1997-11-05 2006-09-06 诺瓦提斯公司 二肽腈
GB9723407D0 (en) 1997-11-05 1998-01-07 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US6114310A (en) 1998-01-23 2000-09-05 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
JP2003535022A (ja) 1998-06-03 2003-11-25 コーテック インコーポレーテッド セリンプロテアーゼ阻害剤としてのアルファー‐ケトオキサジアゾール含有ペプトイド及び非ペプトイド
US5998390A (en) 1998-09-28 1999-12-07 The Research Foundation Of State University Of New York Combination of bisphosphonate and tetracycline
GB9903861D0 (en) 1999-02-20 1999-04-14 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2002537294A (ja) 1999-02-20 2002-11-05 アストラゼネカ アクチボラグ カテプシンｌ及びカテプシンｓの阻害剤としてのジ−及びトリペプチドニトリル誘導体
WO2000049007A1 (en) 1999-02-20 2000-08-24 Astrazeneca Ab Acetamido acetonitrile derivatives as inhibitors of cathepsin l and/or cathepsin s
US6395897B1 (en) 1999-03-02 2002-05-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Nitrile compounds useful as reversible inhibitors of #9 cathepsin 5
AU779177B2 (en) 1999-03-15 2005-01-13 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions as protease inhibitors
YU66101A (sh) 1999-03-15 2004-07-15 Axys Pharmaceuticals Inc. Nova jedinjenja i kompozicije kao inhibitori proteaze
TW200404789A (en) 1999-03-15 2004-04-01 Axys Pharm Inc Novel compounds and compositions as protease inhibitors
GB9907683D0 (en) * 1999-04-06 1999-05-26 Synphar Lab Inc Substituted azetidin-2-ones as cysteine protease inhibitors
AU3770600A (en) 1999-04-06 2000-10-23 Bristol-Myers Squibb Company Selective retinoic acid analogs
GB9911417D0 (en) * 1999-05-18 1999-07-14 Peptide Therapeutics Ltd Furanone derivatives as inhibitors of cathepsin s
JP2001011037A (ja) 1999-07-01 2001-01-16 Kissei Pharmaceut Co Ltd シクロアルカンカルボン酸アミド誘導体
US6313117B1 (en) 1999-07-30 2001-11-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Succinate derivative compounds useful as cysteine protease inhibitors
GB9917909D0 (en) 1999-07-31 1999-09-29 Synphar Lab Inc Cysteine protease inhibitors
US6356115B1 (en) 1999-08-04 2002-03-12 Intel Corporation Charge sharing and charge recycling for an on-chip bus
JP2001055366A (ja) 1999-08-12 2001-02-27 Kissei Pharmaceut Co Ltd ビアリール酢酸アミド誘導体
JP2003529546A (ja) 1999-09-13 2003-10-07 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド システインプロテアーゼの可逆的インヒビターとして有益な新規スピロ複素環化合物
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
AU7490900A (en) 1999-09-16 2001-04-17 Axys Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds and compositions and their use as cathepsin s inhibitors
GB9925264D0 (en) 1999-10-26 1999-12-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
HU227039B1 (en) 2000-01-25 2010-05-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan New process for the production of quetiapine and intermediates therefor
GB0003111D0 (en) 2000-02-10 2000-03-29 Novartis Ag Organic compounds
JP2004523506A (ja) * 2000-12-22 2004-08-05 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド カテプシン阻害剤としての新規な化合物と組成物
DE60218633T2 (de) 2001-01-17 2008-02-21 Amura Therapeutics Ltd. Inhibitoren von cruzipain und anderen cysteinproteasen
WO2002057249A1 (en) 2001-01-17 2002-07-25 Amura Therapeutics Limited Cyclic 2-carbonylaminoketones as inhibitors of cruzipain and other cysteine proteases
US7132449B2 (en) 2001-01-17 2006-11-07 Amura Therapeutics Limited Inhibitors of cruzipain and other cysteine proteases
DE10125793C2 (de) 2001-05-26 2003-08-07 Gkn Automotive Gmbh Differentialgetriebe mit integrierten Gleichlaufgelenken
US6982263B2 (en) 2001-06-08 2006-01-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Nitriles useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
RU2004117877A (ru) * 2001-11-14 2006-01-10 Авентис Фармасьютикалз Инк. (Us) Олигопептиды и композиции, содержащие их, в качестве ингибиторов катепсина s
IL164407A0 (en) * 2002-04-16 2005-12-18 Axys Pharm Inc Processes for preparing heteroaryl and unsaturatedheterocycloalkylmagnesium compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PL369312A1 (en) 2005-04-18
HK1071886A1 (en) 2005-08-05
ZA200401882B (en) 2005-04-18
CA2460125A1 (en) 2003-03-27
BR0212535A (pt) 2004-10-19
US20070135386A1 (en) 2007-06-14
CO5560538A2 (es) 2005-09-30
US20040192742A1 (en) 2004-09-30
MXPA04002282A (es) 2005-03-07
KR20040044920A (ko) 2004-05-31
WO2003024924A1 (en) 2003-03-27
JP2005504078A (ja) 2005-02-10
US7196099B2 (en) 2007-03-27
RS19504A (en) 2007-02-05
CN1324008C (zh) 2007-07-04
RU2316546C2 (ru) 2008-02-10
RU2004111291A (ru) 2005-09-10
EP1436255A1 (en) 2004-07-14
CN1553892A (zh) 2004-12-08
IL160819A0 (en) 2004-08-31
NO20040996L (no) 2004-05-12
NZ531352A (en) 2006-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11639353B2 (en) Cyclobutanes- and azetidine-containing mono and spirocyclic compounds as αV integrin inhibitors
HRP20040249A2 (en) Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitorsistic, agonistic or partial agonistic activity
EP4132650B1 (en) Difluorocyclohexyl derivatives as il-17 modulators
JP2003528079A (ja) 複素環式側鎖含有メタロプロテアーゼ阻害剤
EP1383748A2 (en) Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
NZ337889A (en) Cysteine Protease inhibitors of the Papain superfamily comprising cathepsin K protease inhibitors
HRP20030995A2 (en) Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
AU759488B2 (en) Amino acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
KR20140129065A (ko) 축합 피롤디카복사미드 및 약제로서의 그의 용도
AU2002305790A1 (en) Chemical compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin S inhibitors
US20040127426A1 (en) Peptidic compounds as cysteine protease inhibitors
TW202233620A (zh) Cftr調節劑化合物、組合物及其用途
WO2006029210A2 (en) Acyclic 1,3-diamines and uses therefor
HRP20040426A2 (en) Oligopeptides and compositions containing them as cathepsin s inhibitors
AU2002333657A1 (en) Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
IE870861L (en) Azepine and thiazepine derivatives
AU2002241728A1 (en) Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
AU2002357716A1 (en) Oligopeptides and compositions containing them as cathepsin S inhibitors
KR20040028769A (ko) 카텝신 억제제로서의 화합물 및 조성물
MXPA01009240A (en) Amine derivatives as protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20050901

Year of fee payment: 4

ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn