RU2004111291A - Новые соединения и композиции в качестве ингибиторов катепсина - Google Patents

Новые соединения и композиции в качестве ингибиторов катепсина Download PDF

Info

Publication number
RU2004111291A
RU2004111291A RU2004111291/04A RU2004111291A RU2004111291A RU 2004111291 A RU2004111291 A RU 2004111291A RU 2004111291/04 A RU2004111291/04 A RU 2004111291/04A RU 2004111291 A RU2004111291 A RU 2004111291A RU 2004111291 A RU2004111291 A RU 2004111291A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
hetero
aryl
cycloalkyl
bicycloaryl
Prior art date
Application number
RU2004111291/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2316546C2 (ru
Inventor
Майкл ГРАУП (US)
Майкл Грауп
Джеймс Т. ПАЛМЕР (US)
Джеймс Т. ПАЛМЕР
Дэвид Дж. ЭЛДОС (US)
Дэвид Дж. Элдос
Сукантини ТУРАЙРАТНАМ (US)
Сукантини Турайратнам
Original Assignee
Авентис Фармасьютикалз Инк. (Us)
Авентис Фармасьютикалз Инк.
Эксис Фармасьютикалз, Инк. (Us)
Эксис Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Авентис Фармасьютикалз Инк. (Us), Авентис Фармасьютикалз Инк., Эксис Фармасьютикалз, Инк. (Us), Эксис Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Авентис Фармасьютикалз Инк. (Us)
Publication of RU2004111291A publication Critical patent/RU2004111291A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2316546C2 publication Critical patent/RU2316546C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Claims (16)

1. Соединение формулы I
Figure 00000001
где X1 и X2 оба представляют метилен, или X1 представляет этилен и X2 представляет связь;
R3 представляет -CR5=CHR6, -CR5(CR6 3)2 или -CR7=NR8, где R5 представляет водород и R6 представляет водород, или (C1-4)алкил, или R5 и R6 вместе с атомами, к которым присоединены R5 и R6, образуют (C3-12)циклоалкенил, гетеро(C5-12)циклоалкенил, (C6-12)арил, гетеро(C6-12)арил, (C9-12)бициклоарил или гетеро(C8-12)бициклоарил и R7 и R8 вместе с атомами, к которым присоединены R7 и R8, образуют гетеро(C5-12)циклоалкенил, гетеро(C6-12)арил или гетеро(C8-12)бициклоарил, где R3 необязательно замещен 1-5 радикалами, независимо выбранными из группы, состоящей из (C1-4)алкила, циано, галогена, галогензамещенного (C1-4)алкила, нитро, -Х4NR9R9, -X4OR9, -X4SR9, -Х4С(О)NR9R9, -X4C(O)OR9, -X4S(О)R10, -X4S(О)2R10 и -X4С(О)R10, где X4 представляет связь или (C1-2)алкилен, R9 в каждом случае независимо представляет водород, (C1-3)алкил или галогензамещенный (C1-3)алкил, и R10 представляет (C1-3)алкил или галогензамещенный (C1-3)алкил;
R4 представляет -C(O)X5R11 или -S(O)2X5R11, где X5 представляет связь, -O- или -NR12-, где R12 представляет водород или (C1-6)алкил, и R11 представляет
(i) (C1-6)алкил, необязательно замещенный -OR13, -SR13, -S(О)R13, -S(О)2R13, -C(О)R13, -C(О)OR13, -C(О)NR13R14, -NR13R14, -NR14C(O)R13, -NR14C(O)OR13, -NR14C(O)NR13R14 или -NR14C(NR14)NR13R14, где R13 представляет (C3-12)циклоалкил(C0-3)алкил,
гетеро(C5-12)циклоалкил(C0-3)алкил, (C6-12)арил(C0-3)алкил,
гетеро(C5-12)арил(C0-3)алкил, (C9-12)бициклоарил(C0-3)алкил или
гетеро(C8-12)бициклоарил(C0-3)алкил, и
R14 в каждом случае независимо представляет водород или (C1-6)алкил, или
(ii) (C3-12)циклоалкил(C0-3)алкил,
гетеро(C5-12)циклоалкил(C0-3)алкил, (C6-12)арил(C0-3)алкил,
гетеро(C5-12)арил(C0-3)алкил, (C9-12)бициклоарил(C0-3)алкил или
гетеро(C8-12)бициклоарил(C0-3)алкил, или
(iii) (C3-6)циклоалкил(C0-3)алкил,
гетеро(C5-6)циклоалкил(C0-3)алкил, фенил(C0-3)алкил или
гетеро(C5-6)арил(C0-3)алкил, замещенный -X6OR15, -X6SR15, -X6S(О)R15, -X6S(О)2R15, -X6С(О)R15, -X6C(O)OR15, -Х6С(О)NR15R16, -Х6NR15R16, -Х6NR16 С(О)R15, -Х6NR16 С(О)OR15, -Х6NR16С(О)NR15R16, -Х6NR16 С(О)OR16, -Х6NR16С(NR16)NR15R16, где X6 представляет связь или метилен, R15 представляет (C3-6)циклоалкил(C0-3)алкил,
гетеро(C5-6)циклоалкил(C0-3)алкил, фенил(C0-3)алкил или
гетеро(C5-6)арил(C0-3)алкил,
R16 представляет водород или (C1-6)алкил; где R4 необязательно содержит, кроме того, 1-5 заместителей, которые, находясь в алициклической или ароматической кольцевой системе, представляют собой радикалы, независимо выбранные из группы, состоящей из (C1-6)алкила, (C1-6)алкилидена, циано, галогена, нитро, галогензамещенного (C1-3)алкила, -Х6NR17R17, -Х6NR17С(О)OR17, -Х6NR17С(О)NR17R17, -Х6NR17С(NR17)NR17R17, -X6OR17, -X6SR17, -X6C(O)OR17, -Х6С(О)NR17R17, -X6S(О)2NR17R17, -Х6Р(О)(OR18)OR17, -Х6ОР(О)(OR18)OR17, -X6NR17C(O)R18, -X6S(O)R18, -X6S(O)2R18 и -X6С(O)R18, и, находясь в алифатическом фрагменте, представляют собой радикалы, независимо выбранные из группы, состоящей из циано, галогена, нитро, -NR17R17, -NR17C(O)OR17, -NR17C(O)NR17R17, -NR17C(NR17)NR17R17, -OR17, -SR17, -C(O)OR17, -C(O)NR17R17, -S(O)2NR17R17, -P(O)(OR17)OR17, -OP(O)(OR17)OR17, -NR17C(O)R18, -S(O)R18, -S(O)2R18 и -C(O)R18, где X6 представляет связь или (C1-6)алкилен, R17 в каждом случае независимо представляет водород, (C1-6)алкил или галогензамещенный (C1-3)алкил и R18 представляет (C1-6)алкил или галогензамещенный (C1-3)алкил;
X3 представляет группу формулы (a), (b) или(c)
Figure 00000002
n представляет 0, 1 или 2;
R20 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-6)алкила,
(C3-12)циклоалкил(C0-6)алкила, гетеро(C5-12)циклоалкил(C0-6)алкила,
(C6-12)арил(C0-6)алкила и гетеро(C5-12)арил(C0-6)алкила;
R21 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-9)алкила, (C3-12)циклоалкил(C0-6)алкила, гетеро(C5-12)циклоалкил(C0-6)алкила, (C6-12)арил(C0-6)алкила, гетеро(C5-12)арил(C0-6)алкила, (C9-12)бициклоарил(C0-3)алкила, гетеро(C8-12)бициклоарил(C0-3)алкила, -C(О)R26, -C(S)R26, -S(O)2R26, -C(O)OR26, -C(O)N(R26)R27, -C(S)N(R26)R27 и -S(О)2N(R27)R26;
R23 выбран из (C1-6)алкила, (C4-6)алкенила, (C3-12)циклоалкил(C0-6)алкила, гетеро(C5-12)циклоалкил(C0-6)алкила, (C6-12)арил(C0-6)алкила или гетеро(C5-12)арил(C0-6)алкила, необязательно замещенного амино, -NHC(O)R15 или -R15, где R15 имеет указанные выше значения;
R25 выбран из водорода, (C1-6)алкила, (C3-12)циклоалкил(C0-6)алкила, гетеро(C5-12)циклоалкил(C0-6)алкила, (C6-12)арил(C0-6)алкила, гетеро(C5-13)арил(C0-6)алкила, -X4NHR15, -X4S(O)2NHR26 или -X4C(O)R17NR17C(O)R17, где R15, R17 и X4 имеют указанные выше значения;
R26 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-6)алкила,
(C3-12)циклоалкил(C0-6)алкила, гетеро(C5-12)циклоалкил(C0-6)алкила,
(C6-12)арил(C0-6)алкила, гетеро(C5-12)арил(C0-6)алкила,
(C9-12)бициклоарил(C0-3)алкила и
гетеро(C8-12)бициклоарил(C0-3)алкила;
R27 представляет водород, (C1-6)алкил, (C3-12)циклоалкил(C0-6)алкил, гетеро(C5-12)циклоалкил(C0-6)алкил, (C6-12)арил(C0-6)алкил или гетеро(C5-12)арил(C0-6)алкил;
где X3 необязательно содержит, кроме того, 1-5 заместителей, которые, находясь в алициклической или в ароматической кольцевой системе, представляют собой радикалы, независимо выбранные из группы, состоящей из (C1-6)алкила, (C1-6)алкилидена, циано, галогена, нитро, галогензамещенного (C1-3)алкила, -Х6NR17R17, -Х6NR17С(О)О R17, -Х6NR17С(О)NR17R17, -Х6NR17С(NR17)NR17R17, -X6OR17, -X6С(О)R17, -X6OR15, -X6SR17, -X6C(O)OR17, -Х6С(О)NR17R17, -X6S(О)2NR17R17, -Х6Р(О)(OR8)OR17, -Х6ОР(О)(OR8)OR17, -X6NR17C(O)R18, -X6S(O)R18, -X6S(O)2R18 и -X6С(O)R18, и, находясь в алифатическом фрагменте, представляют собой радикалы, независимо выбранные из группы, состоящей из циано, галогена, нитро, -NR17R17, -NR17C(O)OR17, -NR17C(O)NR17R17, -NR17C(NR17)NR17R17, -OR17, -SR17, -C(O)OR17, -C(O)NR17R17, -S(O)2NR17R17, -P(O)(OR17)OR17, -OP(O)(OR17)OR17, -NR17C(O)R18, S(O)R18, -S(O)2R18 и -C(O)R18, где R15, R17, R18 и X6 имеют указанные выше значения; и
его N-оксидные производные, пролекарственные производные, защищенные производные, индивидуальные изомеры и смеси данных изомеров; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты таких соединений и N-оксидных производных, пролекарственных производных, защищенных производных, индивидуальных изомеров и смесей данных изомеров.
2. Соединение по п.1, где X1 и X2 оба представляют метилен, или X1 представляет этилен и X2 представляет связь; R3 представляет -CR5=CHR6, -CR5(CR6 3)2 или -CR7=NR8, где R5 представляет водород и R6 представляет водород или (C1-4)алкил, или R5 и R6 вместе с атомами, к которым присоединены R5 и R6, образуют (C3-12)циклоалкенил, (C6-12)арил, гетеро(C6-12)арил или (C9-12)бициклоарил, и R7 и R8 вместе с атомами, к которым присоединены R7 и R8, образуют гетеро(С5-12)циклоалкенил или гетеро(С6-12)арил, где R3 необязательно замещен 1-5 радикалами, независимо выбранными из группы, состоящей из (C1-4)алкила, циано, галогена, галогензамещенного (C1-4)алкила, -X4OR9 и -X4C(O)OR9, где X4 представляет связь или (C1-2)алкилен, R9 в каждом случае независимо представляет (C1-3)алкил или галогензамещенный (C1-3)алкил; и его N-оксидные производные, пролекарственные производные, защищенные производные, индивидуальные изомеры и смеси данных изомеров; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты таких соединений и N-оксидных производных, пролекарственных производных, защищенных производных, индивидуальных изомеров и смесей данных изомеров.
3. Соединение по п.2, где R4 представляет -C(О)X5R11 или -S(O)2X5R11, где X5 представляет связь, -O- или -NR12-, где R12 представляет водород или (C1-6)алкил, и R11 представляет
(i) (C1-6)алкил, или
(ii) гетеро(C5-12)циклоалкил(C0-3)алкил, (C6-12)арил(C0-3)алкил, гетеро(C5-12)арил(C0-3)алкил, (C9-12)бициклоарил(C0-3)алкил или гетеро(C8-12)бициклоарил(C0-3)алкил, или
(iii) гетеро(C5-6)циклоалкил(C0-3)алкил или фенил(C0-3)алкил, замещенный -X6OR15, -X6С(О)R15 или -Х6NR16С(О)OR16, где X6 представляет связь или метилен, R15 представляет фенил(C0-3)алкил или гетеро(C5-6)арил(C0-3)алкил, и R16 представляет водород или (C1-6)алкил; где R4 необязательно содержит, кроме того, 1-5 заместителей, которые, находясь в алициклической или ароматической кольцевой системе, представляют собой радикалы, независимо выбранные из группы, состоящей из (C1-6)алкила, галогена, -Х6NR17R17, -X6OR17, -X6C(O)OR17, -Х6NC(О)R16 и -X6С(O)R18, где R17 в каждом случае независимо представляет водород, (C1-6)алкил или галогензамещенный (C1-3)алкил и R18 представляет (C1-6)алкил или галогензамещенный (C1-3)алкил; и
его N-оксидные производные, пролекарственные производные, защищенные производные, индивидуальные изомеры и смеси данных изомеров; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты таких соединений и N-оксидных производных, пролекарственных производных, защищенных производных, индивидуальных изомеров и смесей данных изомеров.
4. Соединение по п.3, где X3 представляет группу формулы (a), (b) или (c)
Figure 00000002
n представляет 0, 1 или 2;
R20 выбран из группы, состоящей из водорода и (C1-6)алкила;
R21 выбран из группы, состоящей из (C1-9)алкила, (C6-12)арил(C0-6)алкила, -C(О)R26, -S(O)2R26, -C(O)OR26 и -C(O)N(R26)R27,
R23 выбран из (C1-6)алкила, необязательно замещенного амино, -NHC(O)R15 или -R15, где R15 имеет указанные выше значения;
R25 выбран из (C1-6)алкила, (C6-12)арил(C0-6)алкила, -X4S(O)2R26 или -X4C(O)R17NR17C(O)R17, где R17 и X4 имеют указанные выше значения, а R26 имеет указанные ниже значения;
R26 выбран из группы, состоящей из (C1-6)алкила, гетеро(C5-12)циклоалкил(C0-6)алкила, (C6-12)арил(C0-6)алкила, гетеро(C5-12)арил(C0-6)алкила и (C9-12)бициклоарил(C0-3)алкила;
R27 представляет (C1-6)алкил;
где X3 необязательно содержит, кроме того, 1-5 заместителей, которые, находясь в алициклической или в ароматической кольцевой системе, представляют собой радикалы, независимо выбранные из группы, состоящей из (C1-6)алкила, циано, галогена, -X6OR17, -X6C(O)R17 и -X6OR15; и
его N-оксидные производные, пролекарственные производные, защищенные производные, индивидуальные изомеры и смеси данных изомеров; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты таких соединений и N-оксидных производных, пролекарственных производных, защищенных производных, индивидуальных изомеров и смесей данных изомеров.
5. Соединение по п.4, где R3 выбран из группы, включающей фенил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, винил, 2-дифторметоксифенил, 1-оксипиридин-2-ил, 4-метоксифенил, 4-метилфенил, 2-метилфенил, 4-хлорфенил, 3,5-диметилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-трифторметоксифенил, 2-бромфенил, нафталин-2-ил, 3,4-дихлорфенил, 3-метилфенил, 3-трифторметил-фенил, 3-трифторметоксифенил, 2,3,4,5,6-пентафторфенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2-цианофенил, 2-трифторметилфенил, 4-трет-бутилфенил, 3-хлорфенил, 4-бромфенил, 2-фтор-3-хлорфенил, 2-фтор-3-метилфенил, 3-фторфенил, 2,5-дифторфенил, 3-бромфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,6-дифторфенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 2-трифторметоксифенил, 2,3-дифторфенил, бифенил, 2-бром-5-фторфенил, 4-фторфенил, 3,4-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2,4,5-трифторфенил, 2,3,4-трифторфенил, 2-хлор-5-трифторметилфенил, 2,4-бистрифторметилфенил, 2,5,6-трифторфенил, 2-фтор-3-трифторметилфенил, 2-фтор-4-трифторметилфенил, 2-фтор-5-трифторметилфенил, 2,3,5-трифторфенил, 2-фтор-5-трифторметилфенил, 5-фтор-2-трифторметилфенил, 4-фтор-3-трифторметилфенил, 2-метоксифенил, 3,5-бистрифторметилфенил, 4-дифторметоксифенил, 3-дифторметоксифенил, 2,6-дихлорфенил, 4-карбоксифенил, циклогексил, циклопропил, изопропил, тиофен-2-ил, 5-хлортиофен-2-ил и 3,5-диметилизоксазол-4-ил.
6. Соединение по п.5, где R4 представляет бензоил, морфолин-4-карбонил, ацетил, фуран-3-карбонил, 2-метоксибензоил, 3-метоксибензоил, нафталин-2-карбонил, бензо[1,3]диоксол-5-карбонил, 3-пиридин-3-илакрилоил, бензофуран-2-карбонил, фуран-2-карбонил, трет-бутоксикарбонил, бифенил-4-карбонил, хинолин-2-карбонил, хинолин-3-карбонил, 3-ацетилбензоил, 4-феноксибензоил, 3-гидроксибензоил, 4-гидроксибензоил, пиридин-3-карбонил, 3-(трет-бутоксикарбониламинометил)бензоил, трет-бутиловый эфир 4-карбонилпиперазин-1-карбоновой кислоты, этиловый эфир 4-карбонилпиперазин-1-карбоновой кислоты, 4-(фуран-2-карбонил)пиперазин-1-карбонил, пиридин-4-карбонил, 1-оксипиридин-4-карбонил, 1-оксипиридин-3-карбонил, тиофен-2-карбонил, тиофен-3-карбонил, 4-бензоилбензоил, 5-метилтиофен-2-карбонил, 3-хлортиофен-2-карбонил, 3-бромтиофен-2-карбонил, 4-хлорбензоил, 3-фтор-4-метоксибензоил, 4-метоксибензоил, 4-трифторметоксибензоил, 3,4-дифторбензоил, 4-фторбензоил, 3,4-диметоксибензоил, 3-метилбензоил, 4-бромбензоил, 4-трифторметилбензоил, 3-бензоилбензоил, циклопентанкарбонил, бензо[b]тиофен-2-карбонил, 3-хлорбензо[b]тиофен-2-карбонил, бензолсульфонил, нафталин-2-сульфонил, 5-метилтиофен-2-сульфонил, тиофен-2-сульфонил, формамилметиловый сложный эфир, 4-метилпентаноил, формамилизобутиловый сложный эфир, формамилмоноаллиловый сложный эфир, формамилизопропиловый сложный эфир, N,N-диметилформамил, N-изопропилформамил, N-пиридин-4-ил-формамил, N-пиридин-3-илформамил, 3-фенилакрилоил, lH-индол-5-карбонил, пиридин-2-карбонил, пиразин-2-карбонил, 3-гидроксипиридин-2-карбонил, 2-аминопиридин-3-карбонил, 2-гидроксипиридин-3-карбонил, 6-аминопиридин-3-карбонил, 6-гидроксипиридин-3-карбонил, пиридазин-4-карбонил, 3-феноксибензоил и 1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил.
7. Соединение по п.6, где X3 выбран из группы, включающей бензиловый эфир 4-амино-3-оксоазепан-1-карбоновой кислоты,
изобутиловый эфир 4-амино-3-оксоазепан-1-карбоновой кислоты,
4-амино-1-бензоилазепан-3-он,
4-амино-1-бензолсульфонилазепан-3-он,
4-амино-1-(пиридин-2-сульфонил)азепан-3-он,
4-амино-1-(1-оксипиридин-2-сульфонил)азепан-3-он,
4-амино-1-(3,4-дихлорбензолсульфонил)азепан-3-он,
4-амино-1-(2-фторбензолсульфонил)азепан-3-он,
4-амино-1-(3,4-диметоксибензолсульфонил)азепан-3-он,
4-амино-1-(2-цианобензолсульфонил)азепан-3-он,
4-амино-1-(нафталин-1-сульфонил)азепан-3-он,
4-амино-1-(тиофен-2-сульфонил)азепан-3-он,
4-амино-1-(тиазол-2-сульфонил)азепан-3-он,
4-амино-1-(пирролидин-1-сульфонил)азепан-3-он,
4-амино-1-метансульфонилазепан-3-он,
4-амино-1-(пирролидин-1-карбонил)азепан-3-он,
диметиламид 4-амино-3-оксоазепан-1-карбоновой кислоты,
бензиламид 4-амино-3-оксоазепан-1-карбоновой кислоты,
4-амино-1-бензилазепан-3-он, 4-амино-1-бензилпиперидин-3-он,
4-амино-1-бензоилпиперидин-3-он,
4-амино-1-бензоилпирролидин-3-он,
4-амино-1-бензилпирролидин-3-он,
4-амино-1-бензолсульфонилпирролидин-3-он,
4-амино-1-(5-метилгексил)пирролидин-3-он,
1-этил-2-оксо-3-(толуол-4-сульфониламино)бутиламино,
1-этил-2-оксо-3-(4-феноксибензолсульфониламино)пропиламино,
1-этил-2-оксо-3-[4-(пиридин-3-илокси)бензолсульфониламино]пропиламино,
3-(дибензофуран-2-сульфониламино)-1-этил-2-оксобутиламино,
1-этил-3-[4-метил-2-(4-метилпентаноиламино)пентаноиламино]-2-оксопропиламино,
5-амино-1-[(4-метоксифенилсульфамоил)метил]пентиламино,
5-бензилоксикарбониламино-1-[(4-метоксифенилсульфамоил)метил]пентиламино,
1-[(4-метоксифенилсульфамоил)метил]-3-фенилпропиламино,
1-{[4-(1-гидроксиэтил)фенилсульфамоил]метил}-3-фенилпропиламино,
1-[(4-ацетилфенилсульфамоил)метил]-3-фенилпропиламино,
1-[(4-гидроксифенилсульфамоил)метил]-3-фенилпропиламино и
3-фенил-1-[(2-фениламиноэтилсульфамоил)метил]пропиламино.
8. Соединение по п.7, выбранное из группы, состоящей из
(1-{5-амино-1-[(4-метоксифенилсульфамоил)метил]пентилкарбамоил}-2-фенилметансульфонилэтил)амида морфолин-4-карбоновой кислоты,
бензилового эфира (6-(4-метоксифенилсульфамоил)-5-{2-[(морфолин-4-карбонил)амино]-3-фенилметансульфонилпропиониламино}гексил)карбаминовой кислоты,
(1-{1-[(4-метоксифенилсульфамоил)метил]-3-фенилпропилкарбамоил}-2-фенилметансульфонилэтил)амида морфолин-4-карбоновой кислоты,
[1-(3-бензолсульфониламино-2-оксопропилкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты,
[1-(1-бензоил-4-оксопирролидин-3-илкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты,
1-(1-бензолсульфонил-4-оксопирролидин-3-илкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты и
бензилового эфира 4-{2-[(морфолин-4-карбонил)амино]-3-фенилметансульфонилпропиониламино}-3-оксоазепан-1-карбоновой кислоты.
9. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 в сочетании с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
10. Способ лечения заболевания у животного, при котором ингибирование катепсина S может предотвратить, ингибировать или облегчить патологию и/или симптоматику заболевания, причем данный способ включает введение животному терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его N-оксидного производного, или индивидуального изомера, или смеси данных изомеров; или фармацевтически приемлемой соли или сольвата таких соединений и N-оксидных производных, пролекарственных производных, защищенных производных, индивидуальных изомеров и смеси данных изомеров.
11. Применение соединения по п.1 для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания у животного, при котором активность катепсина S вносит вклад в патологию и/или симптомы заболевания.
12. Способ получения соединения формулы I
Figure 00000001
где X1 и X2 оба представляют метилен, или X1 представляет этилен и X2 представляет связь;
R3 представляет -CR5=CHR6, -CR5(CR6 3)2 или -CR7=NR8, где R5 представляет водород и R6 представляет водород или (C1-4)алкил, или R5 и R6 вместе с атомами, к которым присоединены R5 и R6, образуют (C3-12)циклоалкенил, гетеро(C5-12)циклоалкенил, (C6-12)арил, гетеро(C6-12)арил, (C9-12)бициклоарил или гетеро(C8-12)бициклоарил и R7 и R8 вместе с атомами, к которым присоединены R7 и R8, образуют гетеро(C5-12)циклоалкенил, гетеро(C6-12)арил или гетеро(C8-12)бициклоарил, где R3 необязательно замещен 1-5 радикалами, независимо выбранными из группы, состоящей из (C1-4)алкила, циано, галогена, галогензамещенного (C1-4)алкила, нитро, -Х4NR9R9, -X4OR9, -X4SR9, -Х4С(О)NR9R9, -X4C(O)OR9, -X4S(О)R10, -X4S(О) 2R10 и -X4С(О)R10, где X4 представляет связь или (C1-2)алкилен, R9 в каждом случае независимо представляет водород, (C1-3)алкил или галогензамещенный (C1-3)алкил, и R10 представляет (C1-3)алкил или галогензамещенный (C1-3)алкил; и
R4 представляет -C(O)X5R11 или -S(O)2X5R11, где X5 представляет связь, -O- или -NR12-, где R12 представляет водород или (C1-6)алкил, и R11 представляет
(i) (C1-6)алкил, необязательно замещенный -OR13, -SR13, -S(О)R13, -S(О)2R13, -C(О)R13, -C(О)OR13, -C(О)NR13R14, -NR13R14, -NR14C(O)R13, -NR14C(O)OR13, -NR14C(O)NR13R14 или -NR14C(NR14)NR13R14, где R13 представляет (C3-12)циклоалкил(C0-3)алкил, гетеро(C5-12)циклоалкил(C0-3)алкил, (C6-12)арил(C0-3)алкил, гетеро(C5-12)арил(C0-3)алкил, (C9-12)бициклоарил(C0-3)алкил или гетеро(C8-12)бициклоарил(C0-3)алкил, и R14 в каждом случае независимо представляет водород или (C1-6)алкил, или
(ii) (C3-12)циклоалкил(C0-3)алкил,
гетеро(C5-12)циклоалкил(C0-3)алкил, (C6-12)арил(C0-3)алкил,
гетеро(C5-12)арил(C0-3)алкил, (C9-12)бициклоарил(C0-3)алкил или
гетеро(C8-12)бициклоарил(C0-3)алкил, или
(iii) (C3-6)циклоалкил(C0-3)алкил,
гетеро(C5-6)циклоалкил(C0-3)алкил, фенил(C0-3)алкил или
гетеро(C5-6)арил(C0-3)алкил, замещенный -X6OR15, -X6SR15, -X6S(О)R15, -X6S(О)2R15, -X6С(О)R15, -X6C(O)OR15, -Х6С(О)NR15R16, -Х6NR15R16, -Х6NR16С(О)R15, -Х6NR16С(О)OR15, -Х6NR16С(О)NR15R16, -Х6NR16С(О)OR16, -Х6NR16С(NR16)NR15R16, где X6 представляет связь или метилен, R15 представляет (C3-6)циклоалкил(C0-3)алкил,
гетеро(C5-6)циклоалкил(C0-3)алкил, фенил(C0-3)алкил или
гетеро(C5-6)арил(C0-3)алкил,
и R16 представляет водород или (C1-6)алкил; где R4 необязательно содержит, кроме того, 1-5 заместителей, которые, находясь в алициклической или ароматической кольцевой системе, представляют собой радикалы, независимо выбранные из группы, состоящей из (C1-6)алкила, (C1-6)алкилидена, циано, галогена, нитро, галогензамещенного (C1-3)алкила, -Х6NR17R17, -Х6NR17С(О)OR17, -Х6NR17С(О)NR17R17, -Х6NR17С(NR17)NR17R17, -X6OR17, -X6SR17, -X6C(O)OR17, -Х6С(О)NR17R17, -X6S(О)2NR17R17, -Х6Р(О)(OR18)OR17, -Х6ОР(О)(OR18)OR17, -X6NR17C(O)R18, -X6S(O)R18, -X6S(O)2R18 и -X6С(O)R18, и, находясь в алифатическом фрагменте, представляют собой радикалы, независимо выбранные из группы, состоящей из циано, галогена, нитро, -NR17R17, -NR17C(O)OR17, -NR17C(O)NR17R17, -NR17C(NR17)NR17R17, -OR17, -SR17, -C(O)OR17, -C(O)NR17R17, -S(O)2NR17R17, -P(O)(OR17)OR17, -OP(O)(OR17)OR17, -NR17C(O)R18, -S(O)R18, -S(O)2R18 и -C(O)R18, где X6 представляет связь или (C1-6)алкилен, R17 в каждом случае независимо представляет водород, (C1-6)алкил или галогензамещенный (C1-3)алкил и R18 представляет (C1-6)алкил или галогензамещенный (C1-3)алкил;
X3 представляет группу формулы (a), (b) или(c)
Figure 00000002
n представляет 0, 1 или 2;
R20 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-6)алкила, (C3-12)циклоалкил(C0-6)алкила, гетеро(C5-12)циклоалкил(C0-6)алкила, (C6-12)арил(C0-6)алкила и гетеро(C5-12)арил(C0-6)алкила;
R21 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-9)алкила, (C3-12)циклоалкил(C0-6)алкила, гетеро(C5-12)-циклоалкил(C0-6)алкила, (C6-12)арил(C0-6)алкила, гетеро(C5-12)арил(C0-6)алкила, (C9-12)бициклоарил(C0-3)алкила, гетеро(C8-12)бициклоарил(C0-3)алкила, -C(О)R26, -C(S)R26, -S(O)2R26, -C(O)OR26, -C(O)N(R26)R27, -C(S)N(R26)R27 и -S(О)2N(R27)R26;
R23 выбран из (C1-6)алкила, (C4-6)алкенила, (C3-12)циклоалкил(C0-6)алкила, гетеро(C5-12)циклоалкил(C0-6)алкила, (C6-12)арил(C0-6)алкила или гетеро(C5-12)арил(C0-6)алкила, необязательно замещенного амино, -NHC(O)R15 или -R15, где R15 имеет указанные выше значения;
R25 выбран из водорода, (C1-6)алкила,
(C3-12)циклоалкил(C0-6)алкила, гетеро(C5-12)циклоалкил(C0-6)алкила,
(C6-12)арил(C0-6)алкила, гетеро(C5-13)арил(C0-6)алкила, -X4NHR15, -X4S(O)2NHR26 или -X4C(O)R17NR17C(O)R17, где R15, R17 и X4 имеют указанные выше значения;
R26 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-6)алкила,
(C3-12)циклоалкил(C0-6)алкила, гетеро(C5-12)циклоалкил(C0-6)алкила,
(C6-12)арил(C0-6)алкила, гетеро(C5-12)арил(C0-6)алкила,
(C9-12)бициклоарил(C0-3)алкила и
гетеро(C8-12)бициклоарил(C0-3)алкила;
R27 представляет водород, (C1-6)алкил,
(C3-12)циклоалкил(C0-6)алкил, гетеро(C5-12)циклоалкил(C0-6)алкил,
(C6-12)арил(C0-6)алкил или гетеро(C5-12)арил(C0-6)алкил;
где X3 необязательно содержит, кроме того, 1-5 заместителей, которые, находясь в алициклической или в ароматической кольцевой системе, представляют собой радикалы, независимо выбранные из группы, состоящей из (C1-6)алкила, (C1-6)алкилидена, циано, галогена, нитро, галогензамещенного (C1-3)алкила, -Х6NR17R17, -Х6NR17С(О)OR17, -Х6NR17С(О)NR17R17, -Х6NR17С(NR17)NR17R17, -X6OR17, -X6С(О)R17, -X6OR15, -X6SR17, -X6C(O)OR17, -Х6С(О)NR17R17, -X6S(О)2NR17R17, -Х6Р(О)(OR8)OR17, -Х6ОР(О)(OR8)OR17, -X6NR17C(O)R18, -X6S(O)R18, -X6S(O)2R18 и -X6С(O)R18, и, находясь в алифатическом фрагменте, представляют собой радикалы, независимо выбранные из группы, состоящей из циано, галогена, нитро, -NR17R17, -NR17C(O)OR17, -NR17C(O)NR17R17, -NR17C(NR17)NR17R17, -OR17, -SR17, -C(O)OR17, -C(O)NR17R17, -S(O)2NR17R17, -P(O)(OR17)OR17, -OP(O)(OR17)OR17, -NR17C(O)R18, S(O)R18, -S(O)2R18 и -C(O)R18, где R15, R17, R18 и X6 имеют указанные выше значения; причем указанный способ включает:
(A) взаимодействие соединения формулы 2
Figure 00000003
с соединением формулы (a)
Figure 00000004
где X1, X2, R3, R4, R20 и R21 имеют значения, указанные выше для формулы I; или
(B) взаимодействие соединение формулы 2 с соединением формулы (b)
Figure 00000005
где R20, R23 и R25 имеют значения, указанные выше для формулы I; или
(C) взаимодействие соединения формулы 2 с соединением формулы (c)
Figure 00000006
где R20, R23 и R25 имеют значения, указанные выше для формулы I; и
(D) необязательное превращение соединение формулы I в фармацевтически приемлемую соль;
(E) необязательное превращение соединения формулы I в форме соли в несолевую форму;
(F) необязательное превращение неокисленной формы соединения формулы I в фармацевтически приемлемый N-оксид;
(G) необязательное превращение N-оксидной формы соединения формулы I в его неокисленную форму;
(H) необязательное выделение индивидуального изомера соединения формулы I из смеси изомеров;
(I) необязательное превращение исходного соединения формулы I в фармацевтическое пролекарственное производное; и
(J) необязательное превращение пролекарственного производного соединения формулы I в его исходную форму.
13. Соединение формулы Ix
Figure 00000007
где X1 и X2 оба представляют метилен, или X1 представляет этилен и X2 представляет связь;
R3 представляет -CR5=CHR6, -CR5(CR6 3)2 или -CR7=NR8, где R5 представляет водород и R6 представляет водород или (C1-4)алкил, или R5 и R6 вместе с атомами, к которым присоединены R5 и R6, образуют (C3-12)циклоалкенил, гетеро(C5-12)циклоалкенил, (C6-12)арил, гетеро(C6-12)арил, (C9-12)бициклоарил или гетеро(C8-12)бициклоарил, и R7 и R8 вместе с атомами, к которым присоединены R7 и R8, образуют гетеро(C5-12)циклоалкенил, гетеро(C6-12)арил или гетеро(C8-12)бициклоарил, где R3 необязательно замещен 1-5 радикалами, независимо выбранными из группы, состоящей из (C1-4)алкила, циано, галогена, галогензамещенного (C1-4)алкила, нитро, -Х4NR9R9, -X4OR9, -X4SR9, -Х4С(О)NR9R9, -X4C(O)OR9, -X4S(О)R10, -X4S(О)2R10 и -X4С(О)R10, где X4 представляет связь или (C1-2)алкилен, R9 в каждом случае независимо представляет водород, (C1-3)алкил или галогензамещенный (C1-3)алкил, и R10 представляет (C1-3)алкил или галогензамещенный (C1-3)алкил; и
R4 представляет -C(O)X5R11 или -S(O)2X5R11, где X5 представляет связь, -O- или -NR12-, где R12 представляет водород или (C1-6)алкил, и R11 представляет
(i) (C1-6)алкил, необязательно замещенный -OR13, -SR13, -S(О)R13, -S(О)2R13, -C(О)R13, -C(О)OR13, -C(О)NR13R14, -NR13R14, -NR14C(O)R13, -NR14C(O)OR13, -NR14C(O)NR13R14 или -NR14C(NR14)NR13R14, где R13 представляет (C3-12)циклоалкил(C0-3)алкил, гетеро(C5-12)циклоалкил(C0-3)алкил, (C6-12)арил(C0-3)алкил, гетеро(C5-12)арил(C0-3)алкил, (C9-12)бициклоарил(C0-3)алкил или гетеро(C8-12)бициклоарил(C0-3)алкил, и R14 в каждом случае независимо представляет водород или (C1-6)алкил, или
(ii) (C3-12)циклоалкил(C0-3)алкил,
гетеро(C5-12)циклоалкил(C0-3)алкил, (C6-12)арил(C0-3)алкил,
гетеро(C5-12)арил(C0-3)алкил, (C9-12)бициклоарил(C0-3)алкил или
гетеро(C8-12)бициклоарил(C0-3)алкил, или
(iii) (C3-6)циклоалкил(C0-3)алкил,
гетеро(C5-6)циклоалкил(C0-3)алкил, фенил(C0-3)алкил или
гетеро(C5-6)арил(C0-3)алкил, замещенный -X6OR15, -X6SR15, -X6S(О)R15, -X6S(О)2R15, -X6С(О)R15, -X6C(O)OR15, -Х6С(О)NR15R16, -Х6NR15R16, -Х6NR16 С(О)R15, -Х6NR16 С(О)OR15, -Х6NR16С(О)NR15R16, -Х6NR16 С(О)OR16, -Х6NR16С(NR16)NR15R16, где X6 представляет связь или метилен, R15 представляет (C3-6)циклоалкил(C0-3)алкил,
гетеро(C5-6)циклоалкил(C0-3)алкил, фенил(C0-3)алкил или
гетеро(C5-6)арил(C0-3)алкил, и R16 представляет водород или (C1-6)алкил; где R4 необязательно содержит, кроме того, 1-5 заместителей, которые, находясь в алициклической или ароматической кольцевой системе, представляют собой радикалы, независимо выбранные из группы, состоящей из (C1-6)алкила, (C1-6)алкилидена, циано, галогена, нитро, галогензамещенного (C1-3)алкила, -Х6NR17R17, -Х6NR17С(О)OR17, -Х6NR17С(О)NR17R17, -Х6NR17С(NR17)NR17R17, -X6OR17, -X6SR17, -X6C(O)OR17, -Х6С(О)NR17R17, -X6S(О)2NR17R17, -Х6Р(О)(OR18)OR17, -Х6ОР(О)(OR18)OR17, -X6NR17C(O)R18, -X6S(O)R18, -X6S(O)2R18 и -X6С(O)R18, и, находясь в алифатическом фрагменте, представляют собой радикалы, независимо выбранные из группы, состоящей из циано, галогена, нитро, -NR17R17, -NR17C(O)OR17, -NR17C(O)NR17R17, -NR17C(NR17)NR17R17, -OR17, -SR17, -C(O)OR17, -C(O)NR17R17, -S(O)2NR17R17, -P(O)(OR17)OR17, -OP(O)(OR17)OR17, -NR17C(O)R18, -S(O)R18, -S(O)2R18 и -C(O)R18, где X6 представляет связь или (C1-6)алкилен, R17 в каждом случае независимо представляет водород, (C1-6)алкил или галогензамещенный (C1-3)алкил, и R18 представляет (C1-6)алкил или галогензамещенный (C1-3)алкил;
X3 представляет группу формулы (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) или(h)
Figure 00000008
=== представляет простую или двойную связь;
Х7 представляет арил, гетероарил или NR20R25;
n представляет 0, 1 или 2;
R20 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-6)алкила,
(C3-12)циклоалкил(C0-6)алкила, гетеро(C5-12)циклоалкил(C0-6)алкила,
(C6-12)арил(C0-6)алкила и гетеро(C5-12)арил(C0-6)алкила;
R21 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-9)алкила, (C3-12)циклоалкил(C0-6)алкила, гетеро(C5-12)циклоалкил(C0-6)алкила, (C6-12)арил(C0-6)алкила, гетеро(C5-12)арил(C0-6)алкила, (C9-12)бициклоарил(C0-3)алкила, гетеро(C8-12)бициклоарил(C0-3)алкила, -C(О)R26, -C(S)R26, -S(O)2R26, -C(O)OR26, -C(O)N(R26)R27, -C(S)N(R26)R27 и -S(О)2N(R27)R26;
R23 выбран из -Н, (C1-6)алкила, (C4-6)алкенила, (C3-12)циклоалкил(C0-6)алкила, гетеро(C5-12)циклоалкил(C0-6)алкила, (C6-12)арил(C0-6)алкила или гетеро(C5-12)арил(C0-6)алкила, необязательно замещенного амино, -NHC(O)R15 или -R15, где R15 имеет указанные выше значения;
R25 выбран из водорода, (C1-6)алкила, (C3-12)циклоалкил(C0-6)алкила, гетеро(C5-12)циклоалкил(C0-6)алкила, (C6-12)арил(C0-6)алкила, гетеро(C5-13)арил(C0-6)алкила, -X4NHR15, -X4S(O)2NHR26 или -X4C(O)R17NR17C(O)R17, где R15, R17 и X4 имеют указанные выше значения;
R26 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-6)алкила,
(C3-12)циклоалкил(C0-6)алкила, гетеро(C5-12)циклоалкил(C0-6)алкила,
(C6-12)арил(C0-6)алкила, гетеро(C5-12)арил(C0-6)алкила,
(C9-12)бициклоарил(C0-3)алкила и
гетеро(C8-12)бициклоарил(C0-3)алкила;
R27 представляет водород, (C1-6)алкил,
(C3-12)циклоалкил(C0-6)алкил, гетеро(C5-12)циклоалкил(C0-6)алкил,
(C6-12)арил(C0-6)алкил или гетеро(C5-12)арил(C0-6)алкил;
R28 представляет R20 или -O-C(=O)-R29;
R29 представляет (C1-6)алкил, (C3-12)циклоалкил(C0-3)алкил, гетеро(C5-12)циклоалкил(C0-3)алкил, (C6-12)арил(C0-3)алкил, гетеро(C5-12)арил(C0-3)алкил, (C9-12)бициклоарил(C0-3)алкил или гетеро(C8-12)бициклоарил(C0-3)алкил;
где X3 необязательно содержит, кроме того, 1-5 заместителей, которые, находясь в алициклической или в ароматической кольцевой системе, представляют собой радикалы, независимо выбранные из группы, состоящей из (C1-6)алкила, (C1-6)алкилидена, циано, галогена, нитро, галогензамещенного (C1-3)алкила, -Х6NR17R17, -Х6NR17С(О)OR17, -Х6NR17С(О)NR17R17, -Х6NR17С(NR17)NR17R17, -X6OR17, -X6С(О)R17, -X6OR15, -X6SR17, -X6C(O)OR17, -Х6С(О)NR17R17, -X6S(О)2NR17R17, -Х6Р(О)(OR8)OR17, -Х6ОР(О)(OR8)OR17, -X6NR17C(O)R18, -X6S(O)R18, -X6S(O)2R18 и -X6С(O)R18, и, находясь в алифатическом фрагменте, представляют собой радикалы, независимо выбранные из группы, состоящей из циано, галогена, нитро, -NR17R17, -NR17C(O)OR17, -NR17C(O)NR17R17, -NR17C(NR17)NR17R17, -OR17, -SR17, -C(O)OR17, -C(O)NR17R17, -S(O)2NR17R17, -P(O)(OR17)OR17, -OP(O)(OR17)OR17, -NR17C(O)R18, S(O)R18, -S(O)2R18 и -C(O)R18, где R15, R17, R18 и X6 имеют указанные выше значения; или одно из его N-оксидных производных, пролекарственных производных, защищенных производных, индивидуальных изомеров и смеси данных изомеров; и фармацевтически приемлемых солей и сольватов таких соединений и N-оксидных производных, пролекарственных производных, защищенных производных, индивидуальных изомеров и смесей изомеров формулы Ix.
14. Соединение по п.13, где R23 выбран из (C1-6)алкила,
(C4-6)алкенила, (C3-12)циклоалкил(C0-6)алкила,
гетеро(C5-12)циклоалкил(C0-6)алкила, (C6-12)арил(C0-6)алкила или
гетеро(C5-12)арил(C0-6)алкила, необязательно замещенного амино, -NHC(O)R15 или -R15, где R15 имеет указанный выше значения.
15. Соединение по п.13, выбранное из группы, состоящей из:
[1-(1-бензоил-4-оксопирролидин-3-илкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты;
[1-(1-бензолсульфонил-4-оксопирролидин-3-илкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты;
бензилового эфира 4-{2-[(морфолин-4-карбонил)амино]-3-фенилметансульфонилпропиониламино}-3-оксоазепан-1-карбоновой кислоты;
[1-(3-бензолсульфониламино-2-оксопропилкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты или
N-{1S-[1S-(4-метоксифенилсульфамоилметил)-3-фенилпропилкарбамоил]-2-бензилсульфонилэтил}морфолин-4-карбоксамида.
16. Соединение по п.13, выбранное из группы, состоящей из
[(R)-1-(6-оксоциклогекс-1-енилкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты;
[(R)-2-циклопропилметансульфонил-1-(6-оксоциклогекс-1-енилкарбамоил)этил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты;
[(R)-1-(3,4-диоксоциклопентилкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты;
[2-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-1-(2-оксоциклогексилкарбамоил)этил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты;
[2-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-1-(2-оксоциклопентилкарбамоил)этил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты;
[2-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-1-(2-оксоциклобутилкарбамоил)этил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты;
[1-(2-бензилкарбамоил-2-оксоэтилкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты;
3-{2-[(морфолин-4-карбонил)амино-3-фенилметансульфонилпропиониламино}-4-оксоазетидин-2-илового эфира уксусной кислоты;
[1-(2-гидрокси-1,1-диметил-3-оксо-3-фенилпропилкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты;
[1-(4-оксотетрагидрофуран-3-илкарбамоил)-2-фенилметансульфонилэтил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты или
[2-(2-дифторметоксифенилметансульфонил)-1-(1,1-диметил-2,3-диоксо-3-фенилпропилкарбамоил)этил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты.
RU2004111291/04A 2001-09-14 2002-09-16 Новые соединения в качестве ингибиторов катепсина, фармацевтическая композиция на их основе, их применение и способ их получения RU2316546C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32231801P 2001-09-14 2001-09-14
US60/322,318 2001-09-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004111291A true RU2004111291A (ru) 2005-09-10
RU2316546C2 RU2316546C2 (ru) 2008-02-10

Family

ID=23254351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004111291/04A RU2316546C2 (ru) 2001-09-14 2002-09-16 Новые соединения в качестве ингибиторов катепсина, фармацевтическая композиция на их основе, их применение и способ их получения

Country Status (19)

Country Link
US (2) US7196099B2 (ru)
EP (1) EP1436255A1 (ru)
JP (1) JP2005504078A (ru)
KR (1) KR20040044920A (ru)
CN (1) CN1324008C (ru)
BR (1) BR0212535A (ru)
CA (1) CA2460125A1 (ru)
CO (1) CO5560538A2 (ru)
HK (1) HK1071886A1 (ru)
HR (1) HRP20040249A2 (ru)
IL (1) IL160819A0 (ru)
MX (1) MXPA04002282A (ru)
NO (1) NO20040996L (ru)
NZ (1) NZ531352A (ru)
PL (1) PL369312A1 (ru)
RS (1) RS19504A (ru)
RU (1) RU2316546C2 (ru)
WO (1) WO2003024924A1 (ru)
ZA (1) ZA200401882B (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7064123B1 (en) * 2000-12-22 2006-06-20 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US20040147503A1 (en) * 2002-06-04 2004-07-29 Sheila Zipfeil Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US6977256B2 (en) * 2001-11-14 2005-12-20 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin S inhibitors
PL408347A1 (pl) 2002-09-24 2014-08-18 Novartis Ag Kombinacja, zastosowanie kombinacji oraz zastosowanie agonisty receptora S1P
JP2007505919A (ja) * 2003-09-18 2007-03-15 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド システイン・プロテアーゼ阻害剤としてのハロアルキル含有化合物
PE20060213A1 (es) 2004-04-30 2006-04-24 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de catepsinas
WO2006060810A1 (en) 2004-12-02 2006-06-08 Schering Aktiengesellschaft Sulfonamide compounds as cysteine protease inhibitors
WO2006064286A1 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Medivir Uk Ltd Cathepsin s inhibitors
ZA200708602B (en) * 2005-03-21 2009-02-25 Applera Corp Alpha ketoamide compounds as cysteine protease inhibitors
EP1865940B1 (en) * 2005-03-21 2013-02-13 Virobay, Inc. Alpha ketoamide compounds as cysteine protease inhibitors
CA2602112A1 (en) 2005-03-22 2006-09-28 Celera Genomics Sulfonyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
US7893112B2 (en) 2006-10-04 2011-02-22 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
EA022130B1 (ru) 2006-10-04 2015-11-30 Вайробей, Инк. Дифторосодержащие соединения в качестве ингибиторов цистеиновых протеаз
WO2009087379A2 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Amura Therapeutics Limited Tetrahydrofuro (3, 2 -b) pyrrol- 3 -one derivatives as inhibitors of cysteine proteinases
WO2009155475A1 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Novartis Ag Paediatric compositions for treating1 multiple sclerosis
BRPI0922283A2 (pt) * 2008-12-19 2015-12-29 Medivir Uk Ltd inibidores da cistéina protease
US8324417B2 (en) 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
BR112012014091A2 (pt) * 2009-12-10 2017-04-04 Medivir Uk Ltd inibidores de cisteína protease.

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS429133Y1 (ru) 1966-05-25 1967-05-17
US5874424A (en) 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
DE3606480A1 (de) 1986-02-28 1987-09-03 Behringwerke Ag Oligopeptidylnitrilderivate, diese enthaltende mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5055451A (en) 1986-12-22 1991-10-08 Syntex Inc. Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
GB8809316D0 (en) 1987-05-11 1988-05-25 Ici America Inc Heterocyclic ketones
JPS63303868A (ja) 1987-06-03 1988-12-12 Oki Electric Ind Co Ltd 誘電体セラミックスの製造方法
DE3827415A1 (de) 1988-08-12 1990-02-15 Behringwerke Ag Peptidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0376012A3 (en) 1988-12-27 1992-05-06 American Cyanamid Company Renin inhibitors
US5118811A (en) 1989-04-13 1992-06-02 Japan Tobacco Inc. Amino acid derivatives possessing prolyl endopeptidase-inhibitory activities
ATE133407T1 (de) 1990-06-07 1996-02-15 Zeria Pharm Co Ltd Neue arylalkanoylaminderivate und diese enthaltendes arzneimittel
AU679474B2 (en) * 1992-11-25 1997-07-03 Merck & Co., Inc. Carboxy-peptidyl derivatives as antidegenerative active agents
CA2111930A1 (en) 1992-12-25 1994-06-26 Ryoichi Ando Aminoketone derivatives
JPH06192199A (ja) 1992-12-25 1994-07-12 Mitsubishi Kasei Corp ケトン誘導体
ZA945719B (en) 1993-08-09 1996-02-01 Lilly Co Eli Identification and use of protease inhibitors
PL322706A1 (en) 1993-11-09 1998-02-16 Merck & Co Inc Piperidines, pyrolidines and hexahydro-1h-azepins enhancing growth hormone liberation
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US5714484A (en) 1993-12-08 1998-02-03 Prototek, Inc. α-(1,3-dicarbonylenol ether) methyl ketones as cysteine protease inhibitors
US5486623A (en) 1993-12-08 1996-01-23 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups
JPH07228529A (ja) 1994-02-17 1995-08-29 Zeria Pharmaceut Co Ltd コリンエステラーゼ賦活剤
ATE195933T1 (de) 1994-03-10 2000-09-15 Searle & Co L-n6-(1-iminoethyl)lysin - derivate und ihre verwendung als no-synthase - inhibitoren
US5847135A (en) 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5683345A (en) * 1994-10-27 1997-11-04 Novoste Corporation Method and apparatus for treating a desired area in the vascular system of a patient
US5498616A (en) 1994-11-04 1996-03-12 Cephalon, Inc. Cysteine protease and serine protease inhibitors
US6015791A (en) 1994-11-21 2000-01-18 Cortech Inc. Serine protease inhibitors-cycloheptane derivatives
US5496616A (en) * 1994-12-27 1996-03-05 Xerox Corporation Optical element for correcting non-uniform diffraction efficiency in a binary diffractive optical element
US5691368A (en) 1995-01-11 1997-11-25 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted oxazolidine calpain and/or cathepsin B inhibitors
JPH11503417A (ja) * 1995-03-24 1999-03-26 アリス・ファーマシューティカル・コーポレイション 可逆的プロテアーゼインヒビター
US6022861A (en) 1995-06-07 2000-02-08 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US6069130A (en) 1995-06-07 2000-05-30 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
EP0840614A1 (en) 1995-06-13 1998-05-13 Sanofi Winthrop, Inc. Calpain inhibitors for the treatment of neurodegenerative diseases
US6124333A (en) 1995-06-22 2000-09-26 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
EP0871454B1 (en) 1995-07-17 2003-11-12 Cephalon, Inc. Phosphorous-containing cysteine and serine protease inhibitors
JP2002515860A (ja) 1995-11-28 2002-05-28 セフアロン・インコーポレーテツド システイン及びセリンプロテアーゼのｄ―アミノ酸由来のインヒビター
WO1998001428A1 (en) 1996-07-08 1998-01-15 Du Pont Pharmaceuticals Company AMIDINOINDOLES, AMIDINOAZOLES, AND ANALOGS THEREOF AS INHIBITORS OF FACTOR Xa AND OF THROMBIN
WO1998001133A1 (fr) 1996-07-08 1998-01-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de la resorption osseuse
DZ2285A1 (fr) 1996-08-08 2002-12-25 Smithkline Beecham Corp Inhibiteurs de protéase de la cystéine.
TR199900477T2 (xx) 1996-08-28 1999-06-21 Shionogi & Co. Ltd. Thiazolil-alanin art��� ihtiva eden yeni peptid t�revleri.
JP2000517319A (ja) 1996-08-28 2000-12-26 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション システインプロテアーゼのインヒビター
AU1159797A (en) 1996-11-13 1998-06-03 Thelma Manning High energy thermoplastic elastomer propellant
GB9624817D0 (en) 1996-11-28 1997-01-15 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US6004933A (en) 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
GB9723407D0 (en) 1997-11-05 1998-01-07 Ciba Geigy Ag Organic compounds
JP4450988B2 (ja) 1997-11-05 2010-04-14 ノバルティス アーゲー ジペプチドニトリル
US6114310A (en) 1998-01-23 2000-09-05 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
EP1135151A4 (en) 1998-06-03 2002-01-02 Cortech Inc ALPHA-KETO OXADIAZOLE CONTAINING PEPTOIDS AND NON-PEPTOIDS AS SERINE PROTEASE INHIBITORS
US5998390A (en) 1998-09-28 1999-12-07 The Research Foundation Of State University Of New York Combination of bisphosphonate and tetracycline
EP1155010A1 (en) 1999-02-20 2001-11-21 AstraZeneca AB Acetamido acetonitrile derivatives as inhibitors of cathepsin l and/or cathepsin s
GB9903861D0 (en) 1999-02-20 1999-04-14 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2002537294A (ja) 1999-02-20 2002-11-05 アストラゼネカ アクチボラグ カテプシンｌ及びカテプシンｓの阻害剤としてのジ−及びトリペプチドニトリル誘導体
CA2360740A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
US6506733B1 (en) 1999-03-15 2003-01-14 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions as protease inhibitors
TW200404789A (en) 1999-03-15 2004-04-01 Axys Pharm Inc Novel compounds and compositions as protease inhibitors
SK12882001A3 (sk) 1999-03-15 2002-04-04 Axys Pharmaceuticals, Inc. Zlúčeniny a prípravky ako proteinázové inhibítory
GB9907683D0 (en) * 1999-04-06 1999-05-26 Synphar Lab Inc Substituted azetidin-2-ones as cysteine protease inhibitors
AU3770600A (en) 1999-04-06 2000-10-23 Bristol-Myers Squibb Company Selective retinoic acid analogs
GB9911417D0 (en) * 1999-05-18 1999-07-14 Peptide Therapeutics Ltd Furanone derivatives as inhibitors of cathepsin s
JP2001011037A (ja) 1999-07-01 2001-01-16 Kissei Pharmaceut Co Ltd シクロアルカンカルボン酸アミド誘導体
ATE326454T1 (de) 1999-07-30 2006-06-15 Boehringer Ingelheim Pharma Neue bernsteinsäure derivative als cysteine- protease-inhibitoren
GB9917909D0 (en) 1999-07-31 1999-09-29 Synphar Lab Inc Cysteine protease inhibitors
US6356115B1 (en) 1999-08-04 2002-03-12 Intel Corporation Charge sharing and charge recycling for an on-chip bus
JP2001055366A (ja) 1999-08-12 2001-02-27 Kissei Pharmaceut Co Ltd ビアリール酢酸アミド誘導体
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
JP2003529546A (ja) 1999-09-13 2003-10-07 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド システインプロテアーゼの可逆的インヒビターとして有益な新規スピロ複素環化合物
WO2001019808A1 (en) 1999-09-16 2001-03-22 Axys Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds and compositions and their use as cathepsin s inhibitors
GB9925264D0 (en) 1999-10-26 1999-12-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
HU227039B1 (en) 2000-01-25 2010-05-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan New process for the production of quetiapine and intermediates therefor
GB0003111D0 (en) 2000-02-10 2000-03-29 Novartis Ag Organic compounds
US7064123B1 (en) * 2000-12-22 2006-06-20 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
MXPA03006224A (es) 2001-01-17 2004-10-15 Amura Therapeutics Ltd Inhibidores de cruzipaina y otras proteasas de cisteina.
US7132449B2 (en) 2001-01-17 2006-11-07 Amura Therapeutics Limited Inhibitors of cruzipain and other cysteine proteases
WO2002057249A1 (en) 2001-01-17 2002-07-25 Amura Therapeutics Limited Cyclic 2-carbonylaminoketones as inhibitors of cruzipain and other cysteine proteases
DE10125793C2 (de) 2001-05-26 2003-08-07 Gkn Automotive Gmbh Differentialgetriebe mit integrierten Gleichlaufgelenken
US6982263B2 (en) 2001-06-08 2006-01-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Nitriles useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US6977256B2 (en) * 2001-11-14 2005-12-20 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin S inhibitors
AU2003231016A1 (en) * 2002-04-16 2003-10-27 Aventis Pharmaceuticals, Inc., Process for preparing heteroaryl and unsaturated heterocycloalkylmagnesium reagents and uses

Also Published As

Publication number Publication date
HK1071886A1 (en) 2005-08-05
ZA200401882B (en) 2005-04-18
RU2316546C2 (ru) 2008-02-10
WO2003024924A1 (en) 2003-03-27
US20040192742A1 (en) 2004-09-30
CA2460125A1 (en) 2003-03-27
CN1553892A (zh) 2004-12-08
PL369312A1 (en) 2005-04-18
EP1436255A1 (en) 2004-07-14
BR0212535A (pt) 2004-10-19
NZ531352A (en) 2006-01-27
US7196099B2 (en) 2007-03-27
KR20040044920A (ko) 2004-05-31
CN1324008C (zh) 2007-07-04
IL160819A0 (en) 2004-08-31
RS19504A (en) 2007-02-05
JP2005504078A (ja) 2005-02-10
CO5560538A2 (es) 2005-09-30
US20070135386A1 (en) 2007-06-14
MXPA04002282A (es) 2005-03-07
NO20040996L (no) 2004-05-12
HRP20040249A2 (en) 2005-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2004111291A (ru) Новые соединения и композиции в качестве ингибиторов катепсина
AU2006209712B2 (en) IGF-1R inhibitor
JP4495257B2 (ja) Ｎｏｓ抑制剤としてのｎ−複素環誘導体
CA2772718C (en) Compounds as tyrosine kinase modulators
JP6251275B2 (ja) ナトリウムチャンネル阻害剤、その製造方法およびその用途
US6372746B1 (en) Derivatives of acyl-piperazinyl-pyrimidines, preparation thereof and application as medicaments
KR100827533B1 (ko) 약학적 활성 술폰아미드 유도체
KR100838333B1 (ko) 디케토히드라진 유도체 화합물 및 그 화합물을 유효성분으로서 함유하는 약제
CA2446136A1 (en) Pyruvate derivatives
AU2004212500A1 (en) Phenylacetamides and their use as glucokinase modulators
KR20030057532A (ko) 프로테인 쥰키나제의 저해자로서 지방 친화성이면서이온화 가능한 부분을 갖는 약학적 활성 술폰아미드 유도체
AU2015355839B2 (en) Heterocyclic derivatives and use thereof
EA005274B1 (ru) Ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1
RU2011146872A (ru) Производные пролина в качестве ингибиторов катепсина
SG173027A1 (en) N-acyl anthranilic acid derivative or salt thereof
JP2002500232A (ja) フェニルアラニン誘導体
BG100396A (bg) Производни на n-(3-бензофуранил)карбамида,метод за получаване и използването им
RU2007107388A (ru) Производные пиррола как лекарственные вещества
IL207503A (en) Pyrrolidinone glucokinase, their preparation and medicinal preparations containing them
EP1506176A1 (en) Aminoindazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
WO2007059157A1 (en) Bisamide inhibitors of hedgehog signaling
CA2521158A1 (fr) Derives de 2-acylamino-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
US6809102B2 (en) Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases
WO1995033720A1 (fr) Nouveau compose d'acide carboxylique a noyau fusionne ou sel de ce compose, et son utilisation en medecine
AU2004218260A1 (en) N-aryl heteroaromatic products, compositions containing same and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20060413

FZ9A Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal)

Effective date: 20060425

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20080917