EA022130B1 - Дифторосодержащие соединения в качестве ингибиторов цистеиновых протеаз - Google Patents
Дифторосодержащие соединения в качестве ингибиторов цистеиновых протеаз Download PDFInfo
- Publication number
- EA022130B1 EA022130B1 EA200900510A EA200900510A EA022130B1 EA 022130 B1 EA022130 B1 EA 022130B1 EA 200900510 A EA200900510 A EA 200900510A EA 200900510 A EA200900510 A EA 200900510A EA 022130 B1 EA022130 B1 EA 022130B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- acid
- difluoro
- fluorophenyl
- ethylamino
- cyanocyclopropyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 95
- 239000002852 cysteine proteinase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 46
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- -1 1-cyanocyclopropyl Chemical group 0.000 claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 28
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 22
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 17
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 17
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 claims description 10
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound CCCCCC(N)=O ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 claims description 2
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 abstract description 12
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 abstract description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 6
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 abstract description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 abstract description 5
- 239000004365 Protease Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 108090000613 Cathepsin S Proteins 0.000 abstract 1
- 102100035654 Cathepsin S Human genes 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 30
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 14
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 101710089440 Cathepsin 8 Proteins 0.000 description 7
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 7
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 6
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 6
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 5
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 4
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 4
- 108090000625 Cathepsin K Proteins 0.000 description 4
- 102000004171 Cathepsin K Human genes 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical class [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCEIEQLJYDMRFZ-UHFFFAOYSA-N (1-cyanocyclopropyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.N#CC1(N)CC1 PCEIEQLJYDMRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 3
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- AEDIXYWIVPYNBI-UHFFFAOYSA-N heptanamide Chemical compound CCCCCCC(N)=O AEDIXYWIVPYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRIPVXSRVSVPPR-UHFFFAOYSA-N 1-(benzhydrylideneamino)cyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)=NC1(C#N)CC1 HRIPVXSRVSVPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001094700 Homo sapiens POU domain, class 5, transcription factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000713275 Homo sapiens Solute carrier family 22 member 3 Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 2
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 102100035423 POU domain, class 5, transcription factor 1 Human genes 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 108010057266 Type A Botulinum Toxins Proteins 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 229940089093 botox Drugs 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 201000010251 cutis laxa Diseases 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- VXGRMCZTYDXKQW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-aminopentanoate Chemical compound CCCC(N)C(=O)OC VXGRMCZTYDXKQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJOYDCOKAQJWIT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-4-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoate Chemical compound COC(=O)C(CC(Cl)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 KJOYDCOKAQJWIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical group OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 108010009405 ribosomal neutral proteinase Proteins 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Chemical group 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DZKRDHLYQRTDBU-UPHRSURJSA-N (z)-but-2-enediperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)\C=C/C(=O)OO DZKRDHLYQRTDBU-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUKLMXJAEKXROG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)C(F)(F)F)C=C1 LUKLMXJAEKXROG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical group CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- XFKYKTBPRBZDFG-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC#N XFKYKTBPRBZDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDFMDVXONNIGBC-UHFFFAOYSA-N 2-aminoheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(N)C(O)=O RDFMDVXONNIGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IALGRRFZGRXFKT-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1CC1 IALGRRFZGRXFKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGVAYXUHKLLQBO-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)-1,5-dihydroxypentane-3-sulfonic acid Chemical compound OCCC(CN)(CCO)S(O)(=O)=O NGVAYXUHKLLQBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOEMZJSSAHXOCG-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2,2-bis(fluoromethyl)-1-phenylpropan-1-one Chemical compound FCC(CF)(CF)C(=O)C1=CC=CC=C1 KOEMZJSSAHXOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108090000624 Cathepsin L Proteins 0.000 description 1
- 102000004172 Cathepsin L Human genes 0.000 description 1
- 108010061117 Cathepsin Z Proteins 0.000 description 1
- 102000011937 Cathepsin Z Human genes 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 1
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Chemical group OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019673 Darbepoetin alfa Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZNFYXAPXOARC-UHFFFAOYSA-N Dl-norleucine methyl ester Chemical compound CCCCC(N)C(=O)OC TVZNFYXAPXOARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 1
- 201000003542 Factor VIII deficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical group OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000898449 Homo sapiens Cathepsin B Proteins 0.000 description 1
- 101000761509 Homo sapiens Cathepsin K Proteins 0.000 description 1
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 101000987586 Homo sapiens Eosinophil peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 101000920686 Homo sapiens Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 101000983583 Homo sapiens Procathepsin L Proteins 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108010005714 Interferon beta-1b Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011442 Metachromatic leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229920002274 Nalgene Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 208000005384 Pneumocystis Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010073755 Pneumocystis jirovecii pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 208000003670 Pure Red-Cell Aplasia Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044074 Torticollis Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016807 X-linked intellectual disability-macrocephaly-macroorchidism syndrome Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGNCFFDQTDRGHB-YDHVFGTISA-M [OH-].[Na+].O.C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O.O.O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO Chemical compound [OH-].[Na+].O.C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O.O.O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO JGNCFFDQTDRGHB-YDHVFGTISA-M 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N aminoacetonitrile Chemical compound NCC#N DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229940115115 aranesp Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940021459 betaseron Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001656 butanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 108010015596 cathepsin J Proteins 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000002866 cervical dystonia Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000003366 colagenolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- PMHQVHHXPFUNSP-UHFFFAOYSA-M copper(1+);methylsulfanylmethane;bromide Chemical compound Br[Cu].CSC PMHQVHHXPFUNSP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical group CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004997 drug-induced lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000003246 elastolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940073038 elspar Drugs 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000053907 human CTSB Human genes 0.000 description 1
- 102000049698 human CTSK Human genes 0.000 description 1
- 102000050937 human CTSL Human genes 0.000 description 1
- 102000044890 human EPO Human genes 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000008073 immune recognition Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 229950000038 interferon alfa Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000007347 lysosomal proteolysis Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 210000005088 multinucleated cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NPIJXCQZLFKBMV-YTGGZNJNSA-L pancuronium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 NPIJXCQZLFKBMV-YTGGZNJNSA-L 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940014569 pentam Drugs 0.000 description 1
- YBVNFKZSMZGRAD-UHFFFAOYSA-N pentamidine isethionate Chemical compound OCCS(O)(=O)=O.OCCS(O)(=O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBVNFKZSMZGRAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 208000022256 primary systemic amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- ASAXRKSDVDALDT-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound CC(C)OC(=O)C(F)(F)F ASAXRKSDVDALDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000020978 protein processing Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
Данное изобретение направлено на соединения, являющиеся ингибиторами цистеиновых протеаз, в частности катепсина S, и пригодные для лечения заболеваний, опосредованных этими протеазами. Данное изобретение направлено на фармацевтические композиции, включающие эти соединения, и процессы их приготовления.
Description
Данное изобретение направлено на соединения, являющиеся ингибиторами цистеиновых протеаз, в частности катепсина 8, и, таким образом, пригодные для лечения заболеваний, опосредуемых этими протеазами. Данное изобретение также направлено на фармацевтические композиции, включающие данные соединения, и процессы их приготовления.
Цистеиновые протеазы относятся к классу пептидаз, характеризующихся присутствием цистеинового остатка в каталитическом участке фермента. Цистеиновые протеазы ассоциируются с нормальной деградацией и процессингом белков. Однако аберрантная активность цистеиновых протеаз, например, в результате повышенной экспрессии или усиленной активации может иметь патологические последствия. В этом отношении некоторые цистеиновые протеазы связаны с рядом патологических состояний, включая артрит, мышечную дистрофию, воспаление, развитие опухоли, гломерулонефрит, малярию, пародонтоз, метахроматическую лейкодистрофию и другое. Например, повышенный уровень катепсина В и перераспределение фермента выявлены в опухолях; что, таким образом, позволяет сделать предположение о роли фермента в развитии и метастазировании опухоли. В дополнение аберрантная активность катепсина В вовлечена в такие патологические состояния, как ревматоидный артрит, остеоартрит, пневмоцистная пневмония, острый панкреатит, воспалительное заболевание дыхательных путей и заболевания костей и суставов.
Выраженная экспрессия катепсина К в остеобластах и родственных остеобластам многоядерных клетках и его высокая коллагенолитическая активность позволяет предположить, что фермент вовлечен в остеобласт-опосредованную резорбцию кости и, следовательно, в аномалии кости, такие как те, что происходят при остеопорозе. В дополнение экспрессия катепсина К в легких и его эластинолитическая активность позволяет предположить, что фермент играет роль также в заболеваниях легких.
Катепсин Ь вовлечен в нормальный лизосомальный протеолиз, а также в некоторые патологические состояния, включая, без ограничения, метастазирование меланомы.
Катепсин 8 вовлечен в болезнь Альцгеймера и некоторые аутоиммунные заболевания, включая, без ограничения, ювенильный диабет, рассеянный склероз, вульгарную пузырчатку, болезнь Грейвса, миастению гравис, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, невропатическую боль и тиреоидит Хашимото. В дополнение катепсин 8 вовлечен в аллергические заболевания, включая, без ограничения, астму; и аллогенный иммунный ответ, включая, без ограничения, отторжение трансплантированных органов или тканевых трансплантатов.
Учитывая число заболеваний, для которых признано, что повышение активности цистеиновых протеаз вносит вклад в патологию и/или симптоматологию заболевания, молекулы, ингибирующие активность данного класса ферментов, в частности молекулы, ингибирующие катепсины В, К, Ь, Р и/или 8, могут, таким образом, быть пригодными в качестве терапевтических агентов.
В одном аспекте данное изобретение направлено на соединение, выбранное из группы, состоящей из
Ы-(1-цианоциклопропил)-4,4-дифтор-5-фенил-2(8)-[2,2,2-трифтор-1(8)-(4-фторфенил)этиламино] пентанамида;
Ы-(1-цианоциклопропил)-4,4-дифтор-4-фенил-2(8)-[2,2,2-трифтор-1(8)-(4-фторфенил)этиламино] бутанамида;
Ы-(1-цианоциклопропил)-4,4-дифтор-5-циклопропил-2(8)-[2,2,2-трифтор-1(8)-(4-фторфенил)этиламино]пентанамида;
Ы-(1-цианоциклопропил)-4,4-дифтор-4-циклопропил-2(8)-[2,2,2-трифтор-1(8)-(4-фторфенил)этиламино]бутанамида;
Ы-(1-цианоциклопропил)-4,4-дифтор-4-циклогексил-2(8)-[2,2,2-трифтор-1(8)-(4-фторфенил)этиламино]бутанамида;
Ы-(1-цианоциклопропил)-5,5-дифтор-5-циклопропил-2(8)-[2,2,2-трифтор-1(8)-(4-фторфенил)этиламино]пентанамида;
Ы-(1-цианоциклопропил)-5,5-дифтор-5-фенил-2(8)-[2,2,2-трифтор-1(8)-(4-фторфенил)этиламино] пентанамида или
Ы-(1-цианоциклопропил)-5,5-дифтор-6-фенил-2(8)-[2,2,2-трифтор-1(8)-(4-фторфенил)этиламино] гексанамида или их фармацевтически приемлемой соли.
Во втором аспекте данное изобретение направлено на фармацевтическую композицию, включающую указанные выше соединения, их индивидуальные стереоизомеры или их смесь; или их фармацевтически пригодную соль с добавлением одного или более подходящих наполнителей.
В третьем аспекте данное изобретение направлено на способ лечения заболевания у животного, опосредованного цистеиновыми протеазами, при котором цистеиновая протеаза является катепсином 8 в одном воплощении, при этом способ включает применение у животного фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения, указанного выше, индивидуального стереоизомера или их смеси; или его фармацевтически пригодной соли с добавлением одного или более подходящих наполнителей.
В четвертом аспекте данное изобретение направлено на процесс приготовления соединений форму- 1 022130 лы (I) и их фармацевтически пригодных солей.
В пятом аспекте данное изобретение направлено на способ лечения пациента, подвергающегося терапии, где терапия вызывает иммунный ответ у пациента, в одном воплощении вредный иммунный ответ; способ включает назначение пациенту соединения по изобретению, индивидуального стереоизомера или их смеси или его фармацевтически пригодной соли. В одном воплощении иммунный ответ опосредован молекулами II класса МНС. Соединение данного изобретения может применяться до, одновременно или после терапии. В одном воплощении терапия включает лечение биопрепаратом. В другом воплощении терапия включает лечение малой молекулой.
Биопрепарат может быть белком или антителом. В одном воплощении биопрепарат является моноклональным антителом. Биопрепаратом может быть, без ограничения, Ремикад®, Рефакто®, РеферонА®, Фактор VIII, Фактор VII, Бетасероно®, Эпогено®, Энбрел®, Интерферон бета, Ботокс®, Фабразим®, Элспар®, Церезим®, Миоблок®, Алдуразим®, Верлума®, Интерферон альфа, Хумира®, Аранесп®, Зевалин® или ОКТ3. В одном воплощении лечение включает применение гепарина, гепарина с низкой молекулярной массой, прокаинамида или гидралазина.
В шестом аспекте данное изобретение направлено на способ лечения иммунного ответа у животного, вызванного применением биопрепарата у животного, в котором способ включает назначение животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, его индивидуального стереоизомера или их смеси или его фармацевтически пригодной соли.
В седьмом аспекте данное изобретение направлено на способ проведения клинического испытания биопрепарата, включающий назначение индивидууму, участвующему в клиническом испытании, соединения по изобретению, индивидуального стереоизомера или их смеси или их фармацевтически пригодной соли с биопрепаратом.
В восьмом аспекте данное изобретение направлено на способ профилактической обработки лица, подвергающегося обработке, биопрепаратом с соединением по изобретению, индивидуальным стереоизомером или их смесью или их фармацевтически пригодной солью для лечения иммунного ответа, вызванного биопрепаратом у лица.
В девятом аспекте данное изобретение направлено на способ определения утраты эффективности биопрепарата у животного из-за иммунного ответа, вызванного биопрепаратом, включающий назначение биопрепарата животному в присутствии и при отсутствии соединения по изобретению; индивидуального стереоизомера или их смеси или их фармацевтически пригодной соли.
В десятом аспекте данное изобретение направлено на способ улучшения эффективности биопрепарата у животного, включающий назначение биопрепарата животному с соединением по изобретению, индивидуальным стереоизомером или их смесью или их фармацевтически пригодной солью.
На всем протяжении данного описания и следующих далее пунктов формулы изобретения, если в контексте не требуется иного, слово включать и его вариации, такие как включает и включающий, подразумевают включение установленного целого числа или этапа или группы целых чисел или этапов, но не исключение какого-либо другого целого числа или этапа или группы целых чисел или этапов.
Применяемые в описании формы единственного числа включают множественные объекты, если в контексте не указано четко противоположное. Например, соединение относится к одному или более из таких соединений, в то время как фермент включает конкретный фермент, так же как и другие члены семейства и его эквиваленты, известные специалистам в данной области техники.
Далее, как применяется в спецификации и приложенных пунктах формулы, если не указано противоположное, следующие термины имеют указанное значение.
Животное включает людей, млекопитающих, не относящихся к людям (например, собак, кошек, кроликов, лошадей, овец, коз, свиней, оленей и тому подобных), и не млекопитающих (например, птиц и тому подобных).
Биопрепарат означает терапевтический агент, исходно полученный из живых организмов, для лечения или управления при заболевании. Примеры включают, без ограничения, белки (рекомбинантные и выделенные из плазмы), моноклональные или поликлональные антитела, гуманизированные или мышиные антитела, токсины, гормоны и тому подобное. Биопрепараты в настоящее время доступны для лечения множества заболеваний, таких как рак, ревматоидный артрит и гемофилия.
Заболевание конкретно включает любое патологическое состояние животного или его органа и включает патологическое состояние, которое может быть вызвано или является присущим медицинской или ветеринарной терапии, применяемой у этого животного, т.е. побочными эффектами такой терапии.
Вредный иммунный ответ означает иммунный ответ, препятствующий эффективному лечению пациента или вызывающий заболевание у пациента. В качестве примера применение у пациента мышиных антител в качестве лечения или в качестве диагностического агента вызывает выработку человеческих антимышиных антител, препятствующих или мешающих последующему лечению. Частота образования антител против чистых мышиных антител может превышать 70% (см. КНа/аеН М.В. е! а1. 1. IттипоФег. 1994, 15, рр. 42-52; ЭШтап К.О. е! а1. Сапсег Вюйег. 1994, 9, рр. 17-28; и Кешйегд, 1. НуЪпбота. 1995, 14, рр. 205-208). Дополнительными примерами известных агентов, повреждаемых при вредном
- 2 022130 иммунном ответе, являются факторы свертывания крови, такие как фактор VIII. При применении у пациентов с гемофилией А фактор VIII восстанавливает способность крови свертываться. Хотя фактор VIII является белком человека, он вызывает иммунный ответ у больных гемофилией, поскольку эндогенный фактор VIII не присутствует в их крови и поэтому кажется чужеродным антигеном для иммунной системы. Примерно у 29-33% новых пациентов вырабатываются антитела, которые связывают и нейтрализуют применяемый с лечебной целью фактор VIII (см. ЬикЬет ΙΜ. 8епйп ТЬтотЬ Неток!. 2002, 28(3), рр. 273276). Эти нейтрализующие антитела требуют применения больших количеств фактора VIII для поддержания нормальных параметров свертывания крови и дорогостоящего режима лечения для индукции иммунной толерантности (см. Впе! Е. е! а1. Αάν. Ехр. Меб. Βίο. 2001, 489, рр. 89-97). Другим иммуногенным примером являются аденовирусные векторы. Ретровирусная терапия остается экспериментальной и имеет ограниченное применение. Одной из причин является то, что применение лечебного вируса вызывает иммунный ответ, способный блокировать любое последующее применение того же самого или сходного вируса (см. Ж1рйтд Уапд е! а1. ί. о£ Υποίοβγ. 1995, 69, рр. 2004-2015). Это ведет к тому, что ретровирусная терапия должна быть основана на кратковременной экспрессии белка или прямом включении вирусной последовательности в геном хозяина. Направленные исследования идентифицировали множество вирусных нейтрализуемых эпитопов, распознаваемых антителами хозяина (см. Наппе, СаЬегу-8едагб е! а1. ί. о£ Юто1оду 1998. 72, рр. 2388-2397), позволив предположить, что вирусные модификации будут недостаточными для преодоления этого препятствия. Данное изобретение обеспечивает процесс, при котором аденовирусная терапия может принести пользу при повторном применении. Другим примером иммуногенного агента, вызывающего выработку нейтрализующих антител, является хорошо известный косметический агент Ботокс. Это белок ботулинического токсина, очищенный после ферментации Оокйпбшт Ьойбтцт. В качестве лечебного агента его применяют при мышечных заболеваниях, таких как цервикальная дистония, в дополнение к косметическому применению. После повторного воздействия у пациента вырабатываются нейтрализующие антитела к токсину, что приводит к снижению эффективности (см. ВпНеш Р. е! а1. Апп №иго1. 2002, 52, рр. 68-73 и К.о11шк, ί.Ό. е! а1. №иго1. СИп. №иторЬу5ю1. 2001, 2001(3), рр. 2-4).
Вредный иммунный ответ также охватывает заболевания, вызванные лечебными агентами. Конкретным примером является иммунный ответ на лечение рекомбинантным эритропоэтином человека (ЕРО). Эритропоэтин применяют для стимуляции роста красных кровяных клеток и восстановления количества красных кровяных клеток у пациентов, подвергающихся химиотерапии или диализу. У небольшого процента пациентов вырабатываются антитела к ЕРО, и впоследствии они не отвечают ни на примененный с лечебной целью ЕРО, ни на собственный эндогенный ЕРО (см. Са5аάеνа11, N. е! а1., ΝΕίΜ. 2002, 346, рр. 469-475). У них развивается заболевание, истинная эритроцитарная аплазия, при котором резко сокращена продукция красных кровяных клеток (см. СеткЬоп 8.К. е! а1. ΝΕίΜ. 2002, 346, рр. 15841586). Это осложнение ЕРО терапии ведет к летальному исходу при отсутствии лечения. Другим конкретным примером является мышиное антитело ОКТ3 (также известное как Ортоклон), моноклональное антитело, направленное против СЭ-3 домена активированных Т-клеток. При клинических испытаниях у 20-40% пациентов, применявших ОКТ3, вырабатывались антитела при лечении. Эти антитела, помимо нейтрализации лечения, также стимулировали сильную иммунную реакцию у хозяина. Иммунная реакция является настолько тяжелой, что у пациентов с высокими титрами человеческих антимышиных антител особо ограничен прием такого лекарства (см. упаковочный листок Ортоклона). Другим примером является препарат антител человека. Хумира® является моноклональным антителом, направленным против ФНО и применяемым для лечения пациентов с ревматоидным артритом. При приеме по отдельности примерно у 12% пациентов образуются нейтрализующие антитела. В дополнение у небольшого процента пациентов, принимающих лекарство, также развивается состояние, подобное системной красной волчанке, которое является ЦС-опосредованным иммунным ответом, вызванным лечебным агентом (см. упаковочный листок Хумиры). Другим примером вредного иммунного ответа является реакция хозяина на лекарства из небольших молекул. Специалистам в данной области техники известно, что определенные химические структуры конъюгируют с белками хозяина, стимулируя иммунное распознавание (см. М С. е! а1. 2002, Сиггеп! Итид Ме!аЬоЬкт 3, рр. 367-377 и КатЬег I. е! а1. 2002, Тох1со1од1с Ра!Ьо1оду 30, рр. 5458). Существенная часть этих реакций хозяина является ЦС-опосредованной. Конкретные вредные иммунные ответы, которые являются ЦС-опосредованными. включают, без ограничения, гемолитическую анемию, синдром Стивена-Джонсона и лекарственно индуцированную волчанку.
Изомеры означает соединения формулы (I), имеющие идентичную молекулярную формулу, но различающиеся по природе или последовательности связывания их атомов или по расположению их атомов в пространстве. Изомеры, отличающиеся по расположению их атомов в пространстве, называются стереоизомерами. Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отображениями друг друга, называются диастереоизомерами, а стереоизомеры, которые являются не налагающимися зеркальными отображениями, называются энантиомерами или иногда оптическими изомерами. Атом углерода, связанный с четырьмя неидентичными заместителями, называется хиральным центром. Соединение с одним хиральным центром, имеющее две энантиомерных формы с противоположной хиральностью, называют рацемической смесью. Соединение, имеющее более одного хирального центра, имеет 2п-1 энан- 3 022130 тиомерных пар, где η является числом хиральных центров. Соединения с более чем одним хиральным центром могут существовать или как индивидуальный диастереомер, или как смесь диастереомеров, называющаяся диастереомерной смесью. Когда присутствует один хиральный центр, стереоизомер может быть охарактеризован по абсолютной конфигурации хирального центра. Абсолютная конфигурация относится к расположению в пространстве заместителей, присоединенных к хиральному центру. Энантиомеры характеризуются по абсолютной конфигурации их хиральных центров и описываются правилами К- и δ-последовательности Кана, Ингольда и Прелога. Соглашения по стереохимической номенклатуре, способам определения стереохимии и разделению стереоизомеров хорошо известны в данной области техники (например, см. Лбеапсеб Огдашс Сйеш151гу, 41П βάίίίοη, Магсй, 1еггу, 1ойп \УПеу & δοηκ, №ν Уогк, 1992). Понятно, что наименования и иллюстрация, использованные в этой заявке для описания соединений формулы (I), предназначены для охвата всех возможных стереоизомеров.
Дополнительный, или при необходимости, или возможно означает, что описанное впоследствии событие или обстоятельство может произойти или не произойти, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство имеет место, и когда этого не происходит. Например, фраза в котором ароматическое кольцо в Ка при необходимости замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из алкила означает, что ароматическое кольцо может быть замещено или не замещено алкилом, чтобы попасть в объем изобретения.
Данное изобретение также включает Ν-оксидные производные соединения формулы (I). Νоксидное производное означает соединение формулы (I), в котором атом азота находится в окисленном состоянии (т.е. в Ν^Ό), например пиридин Ν-оксид, и которое обладает желаемой фармакологической активностью.
Патология заболевания означает существенную природу, причины и развитие заболевания, а также структурные и функциональные изменения, происходящие в результате процессов заболевания.
Фармацевтически пригодный означает пригодный для приготовления фармацевтической композиции, являющийся полностью безопасным, нетоксичным и не являющийся биологически или иначе нежелательным и включающий то, что пригодно для ветеринарного применения, а также фармацевтического применения у человека.
Фармацевтически пригодные соли означает соли соединений формулы (I), которые являются фармацевтически пригодными, как определено выше, и которые обладают желаемой фармакологической активностью. Такие соли включают соли добавления кислот, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобные; или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, капроевая кислота, гептановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, виннокаменная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, о-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метилсульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, р-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталенсульфоновая кислота, ртолуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1карбоксильная кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метилен-бис(3-гидрокси-2-ен-1-карбоксильная кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третично-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и тому подобное.
Фармацевтически пригодные соли также включают соли добавления оснований, которые могут быть образованы, когда присутствуют кислые протоны, способные вступать в реакцию с неорганическими или органическими основаниями. Подходящие неорганические основания включают гидроксид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид алюминия и гидроксид кальция. Подходящие органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, Νметилглюкамин и тому подобное.
Терапевтически эффективное количество означает, что количество, применяемое у животного для лечения заболевания, достаточно для проведения такого лечения данного заболевания.
Лечение или обработка означает любое применение соединения данного изобретения и включает:
(1) профилактику возникновения заболевания у животного, предрасположенного к заболеванию, но у которого не было случаев или проявлений патологии или симптоматологии заболевания, (2) подавление заболевания у животного, у которого отмечались случаи или проявления патологии или симптоматологии заболевания (т.е. остановка дальнейшего развития патологии и/или симптоматологии), или (3) улучшение состояния при заболевании у животного, у которого отмечались случаи или проявления патологии или симптоматологии заболевания (т.е. обращение патологии и/или симптоматологии).
Лечение или обработка по отношению к комбинированной терапии (т.е. применению биопрепарата) означает любое применение соединения данного изобретения и включает:
(1) предотвращение появления иммунного ответа у животного, которое может быть предрасполо- 4 022130 жено к иммунному ответу, но у которого не было случаев или проявлений патологии или симптоматологии иммунного ответа;
(2) подавление иммунного ответа у животного, у которого отмечались случаи или проявления патологии или симптоматологии иммунного ответа (т.е. остановка дальнейшего развития патологии и/или симптоматологии); или (3) улучшение иммунного ответа у животного, у которого отмечались случаи или проявления патологии или симптоматологии иммунного ответа (т.е. снижение уровня или тяжести, или степени, или длительности явных проявлений иммунного ответа, или обращение патологии и/или симптоматологии, например, уменьшение связывания и презентации антигенных пептидов молекулами II класса МНС, снижение активации Т-клеток и В-клеток, снижение гуморального и клеточно-опосредованного ответа и, как присуще частному иммунному ответу, снижение воспаления, гиперемии, боли, некроза, уменьшение потери эффективности биологического агента и тому подобное).
Соединения данного изобретения могут быть получены с помощью способов, описанных в реакционных схемах, показанных ниже. Эти схемы являются просто иллюстрацией некоторых способов, с помощью которых соединения данного изобретения могут быть синтезированы, и различные модификации этих схем могут быть выполнены и предложены специалистом в данной области техники со ссылкой на данное раскрытие.
Исходные материалы и реагенты, использованные для получения этих соединений, либо доступны из коммерческих источников, таких, например, как Л1бпсН СЬет1са1 Со. (Милуоки, Висконсин), ВасЬет (Торранс, Калифорния) или §1§та (Сент-Луис, Миссури), либо готовятся с помощью способов, известных специалистам в данной области техники, с применением процедур, упомянутых далее в ссылках, таких как Иекет аиб Иекет'к Кеадеп18 ίοτ Отдашс 8уи1Ье515, тт. 1-17 (1оЬи ГСПеу аиб §ои5, 1991); Кобб'к СЬет151ту οί СатЬои Сотроипбк, тт. 1-5 и дополнения (Е18еу1ет §с1еисе РиЬНкЬещ, 1989); Отдашс Кеасбопк, тт. 1-40 (1оЬи ГСПеу апб 8ои8, 1991), МагсЬ'к Лбуапсеб Отдашс СЬет181гу (1оЬи ГСПеу апб 8ои8, 4ΐ1ι Ебйюп) и Ьатоск'8 СотргеЬепыуе Отдашс ТгапзкогтаНопз (УСН РиЬНзЬетз 1пс., 1989).
Исходные материалы и промежуточные вещества в реакции могут быть выделены и очищены, если необходимо, с применением обычных методик, включая, без ограничения, фильтрацию, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и тому подобное. Такие материалы могут быть охарактеризованы с помощью обычных средств, включая физические постоянные и спектральные данные.
Если не указано иное, реакции, описанные здесь, проводят при атмосферном давлении в температурном диапазоне от примерно -78°С до примерно 150°С, более предпочтительно от примерно 0 до примерно 125°С и наиболее предпочтительно примерно при комнатной температуре, например около 20°С.
В реакциях, описанных далее, может быть необходимо защитить реактивные функциональные группы, например гидрокси, амино, имино, тио или карбоксигруппы, где они желательны в конечном продукте, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Обычные защитные группы могут применяться в соответствии со стандартной практикой, например, см. Т.ГС. Отеепе апб Р.О.М. ГСи1з в Рто1есбуе Отоирз ш Отдашс СНетМгу 1оЬп ГСПеу апб 8опз, 1999.
Соединения по изобретению, где К1, К2, К3, К5, К6, К7, К22, Υ и Ζ являются такими, как определено здесь, а К8 является водородом, могут быть получены путем действий, указанных в следующей реакционной схеме 1 ниже.
Реакция кетона формулы 1 с α-аминоэфиром формулы 2, где К является карбоксизащитной группой, предпочтительно алкильной группой, предпочтительно метилом, в условиях реакции восстановительного аминирования обеспечивает соединение формулы 3. Реакцию проводят в присутствии подхо- 5 022130 дящего дегидрирующего агента, такого как ПС14, сульфат магния, изопропилтрифторацетат, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, пиридин и тому подобного, и в подходящем органическом растворителе, таком как метиленхлорид, до получения имина. Имин восстанавливают с подходящим редуцирующим агентом, таким как борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия и тому подобным, в подходящем органическом растворителе, таком как метанол, этанол и тому подобные.
Затем проводят реакцию соединения 4 с α-аминоацетонитрилом формулы 5 до получения соединения формулы (I). Реакцию обычно проводят в присутствии подходящего связующего агента (например, такого как бензотриазол-1-илокситриспирролидинофосфоний гексафторфосфат (РуВОР®), Обензотриазол-1-ил-Н,И,№,№-тетраметил-уроний гексафторфосфат (ЕВТИ), О-(7-азабензотриазол-1-ил)1,1,3,3-тетраметил-уроний гексафторфосфат (НАТИ), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (ВИС) или 1,3-дициклогексил-карбодиимид (ИСС)), при необходимости в присутствии 1гидроксибензотриазол (НОВТ) и основания, такого как Ν,Ν-диизопропилэтиламин, триэтиламин, Νметилморфолин и тому подобного. Реакцию обычно проводят при температуре от примерно 20 до примерно 30°С, предпочтительно примерно при 25°С и обычно требуется от примерно 2 до примерно 24 ч для завершения реакции. Подходящими растворителями для реакции являются инертные органические растворители, такие как галогенированные органические растворители (например, метиленхлорид, хлороформ и тому подобные), ацетонитрил, Ν,Ν-диметилформамид, эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран, диоксан и тому подобные.
Альтернативно, вышеуказанный этап связывания может быть проведен первым превращением 4 в активное кислое производное, такое как сукцинимид эфир, и его последующей реакцией с амином формулы 5. Реакция обычно требует для завершения от примерно 2 до примерно 3 ч. Условия, используемые в данной реакции, зависят от природы активного кислого производного. Например, если это кислое хлоридное производное из 4, реакцию проводят в присутствии подходящего основания (например, триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина и тому подобного). Подходящими растворителями для реакции являются полярные органические растворители, такие как ацетонитрил, Ν,Ν-диметилформамид, дихлорметан или их любые подходящие смеси.
Вышеуказанный способ может также применяться для получения соединений формулы (I), где К8 является иным, чем водород, используемый в процедуре, описанной в способе (ί) выше, путем замещения К6СОН кетоном из формулы К6К7СО, а затем обработки полученного циклического амина К8и/К8М§Х, с последующим окислением до получения свободной кислоты. Свободную кислоту затем конденсируют с 5 в условиях, описанных выше, до получения соединения (I).
Специалистам в данной области техники понятно, что соединения по изобретению можно также получить первой конденсацией 5 с Ν-защищенной аминокислотой формулы 2, где К является водородом, с последующим удалением аминозащитной группы, и реакцией свободного аминосоединения с соединением из формулы 1, как описано на схеме 1 выше. Подходящие аминокислотные защитные группы и условия реакции для их введения и удаления можно найти в Сгеепе, Т.^.; апб \УШ5. Р.С.М.; РгоЮсОпд Сгоирк ίη Огдашс §уп1Ье51к; 1оЬп \УПеу & §опк, 1пс. 1999.
Соединения формулы 1, такие как 2,2,2-трифторметилацетофенон и 2,2,2-трифторметил-4фенилфенилэтанон, являются коммерчески доступными. Другие можно получить способами, хорошо известными в данной области техники. α-Аминоэфиры формулы 2 могут быть коммерчески доступными или их можно получить способами, хорошо известными в данной области техники. Например, соединения формулы 2 можно получить, как показано ниже в способе (ί).
Способ (ί)
α-Аминоэфир формулы 6, где РС является защитной группой (например, такой как Вос), галогенируют (формула 7, = Вг, С1 или I), а затем проводят реакцию с замещенным хлоридом магния формулы
- 6 022130 до получения замещенного аминоэфира формулы 9, который затем дифторируют посредством реакции с источником атомов фтора, например, таким как (диэтиламино)сера трифторид (ΌΑδΤ) или ЭсохоПиог. Из полученного дифторосоединения формулы 10 затем удаляют защитные группы до получения αаминоэфира формулы 2 или его соли.
Соединение по изобретению можно получить в виде фармацевтически пригодной соли добавления кислоты путем реакции свободной основной формы соединения с фармацевтически пригодной неорганической или органической кислотой. Альтернативно, можно получить фармацевтически пригодную соль добавления основания соединения формулы (I) путем реакции свободной кислой формы соединения с фармацевтически пригодным неорганическим или органическим основанием. Неорганические и органические кислоты и основания, пригодные для приготовления фармацевтически пригодных солей соединений формулы (I), излагаются в разделе определений данной заявки. Альтернативно, солевые формы соединений формулы (I) можно получить с применением солей исходных материалов или промежуточных веществ.
Свободные кислые или свободные основные формы соединений формулы (I) могут быть получены из соответствующей формы соли добавления основания или соли добавления кислоты. Например, соединение формулы (I) в форме соли добавления кислоты может быть превращено в соответствующее свободное основание путем обработки подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксида натрия и тому подобного). Соединение формулы (I) в форме соли добавления основания может быть превращено в соответствующую свободную кислоту путем обработки подходящей кислотой (например, соляной кислотой и т.п.).
Ν-оксиды соединений формулы (I) могут быть получены по способам, известным специалистам в данной области техники. Например, Ν-оксиды могут быть получены путем обработки неокисленной формы соединения по изобретению окисляющим агентом (например, трифторперуксусной кислотой, пермалеиновой кислотой, пербензойной кислотой, перуксусной кислотой, метахлорпероксибензойной кислотой или подобными) в подходящем инертном органическом растворителе (например, галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан) примерно при 0°С. Альтернативно, Ν-оксиды соединений могут быть приготовлены из Ν-оксида подходящего исходного материала.
Соединения в неокисленной форме могут быть получены из Ν-оксидов соединений формулы (I) путем обработки редуцирующим агентом (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, борогидридом лития, борогидридом натрия, фосфора трихлоридом, трибромидом или подобным) в подходящем инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане или подобном) при температуре примерно от 0 до примерно 80°С.
Соединения данного изобретения могут быть просто получены или сформированы в процессе изобретения в качестве сольватов (например, гидратов). Гидраты соединений данного изобретения могут быть просто получены путем рекристаллизации из смеси водного/органического растворителя с применением таких органических растворителей, как диоксин, тетрагидрофуран или метанол.
Соединения формулы (I) могут быть получены в качестве их индивидуальных стереоизомеров путем реакции рацемической смеси соединения с оптически активным растворяющим агентом до образования пары диастереоизомерных соединений, разделения диастереомеров и выделения оптически чистого энантиомера. В то время как разделение энантиомеров может проводиться с применением ковалентных диастереомерных производных соединений формулы (I), предпочтительными являются диссоциируемые комплексы (например, кристаллические диастереоизомерные соли). Диастереомеры обладают различными физическими свойствами (например, точками плавления, точками кипения, растворимостью, реакционной способностью и т.д.) и могут быть легко разделены с учетом преимуществ этих различий. Диастереомеры могут быть разделены с помощью хроматографии или предпочтительно методик разделения/растворения, основанных на различиях растворимости. Оптически чистый энантиомер затем можно выделить вместе с растворяющим агентом любыми практическими средствами, не приводящими к рацемизации. Более подробное описание методик, пригодных для разделения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси, можно найти в 1еап 1асцис5 Апйге Со11с1. §атие1 Н. \УПсп. Епапйотегк, Касета1е8 апй Ке8о1ийоп8, 1оЬп \УПеу & §оп8, Шс. (1981).
При осуществлении данного изобретения для выработки или очистки биологических агентов применялось несколько процессов. Способы приготовления биопрепаратов хорошо известны в данной области техники, как обсуждается ниже.
Моноклональные антитела готовят с применением стандартных методик, хорошо известных в данной области техники, таких как способ КоЫег апй МЙ81еш, №ш.1ге 1975, 256:495, или его модификация, такая как описано Виск е1 а1. 1982, Ш Уйго 18:377. Обычно мышь или крысу иммунизируют МепВ Ρδ производным, конъюгированным с белком-носителем, усиливают иммунный ответ, извлекают селезенку (и дополнительно некоторые крупные лимфоузлы) и разделяют на единичные клетки. Если желательно, клетки селезенки могут быть скринированы (после удаления неспецифически прилипающих клеток) путем нанесения клеточной суспензии на планшет или ячейку, покрытые антигеном. В-клетки, экспрессирующие мембранно-связанный иммуноглобулин, специфичный для антигена, связываются с планшетом, а не экспрессирующие удаляются с остатком суспензии. Полученные В-клетки или все клетки разделен- 7 022130 ной селезенки затем индуцируют для слияния с клетками миеломы до образования гибридом. Примерные мышиные миеломные линии для применения в гибридизации включают те, что доступны из Американской коллекции типов культур (АТСС).
Химерные антитела, состоящие из человеческой и нечеловеческой аминокислотной последовательности, могут быть образованы из молекул мышиных моноклональных антител для снижения их иммуногенности у человека (\УнИег е! а1. Ма!иге 1991 349:293; ЬоЪидНо е! а1. Ргос. №И. Асаб. δει. И8А 1989 86:4220; δίκην е! а1. 1. 1ттипо1. 1987 138:4534; и Вго\\п е! а1. Сапсег Кек. 1987 47:3577; ЮесЬтаии е! а1. №-Циге 1988 332:323; УегЬосуеп е! а1. δс^еηсе 1988 239:1534; и 1опек е! а1. №!иге 1986 321:522; ЕР публикация № 519,596, опубликованная 23 декабря 1992; и опубликованная заявка на патент Великобритании № СВ 2276169, опубликованная 21 сентября 1994).
Фрагменты молекул антител, например Р(аЪ')2, РУ и кРу молекулы, способные проявлять иммунологические связывающие свойства родительских молекул моноклональных антител, могут быть получены с применением известных методик. 1пЪаг е! а1. Ргос. Ν;·ιΙ. Асаб. 5с1. υδΑ 1972 69:2659; Носйтап е! а1. Вюсйет. 1976 15:2706; Ейгйсй е! а1. Вюсйет. 1980 19:4091; Ник!оп е! а1. Ргос. Ν;·ιΙ. Асаб. δα. υδΑ 1988 85(16):5879 и патенты США №№ 5091513, 5132405 и 4946778.
В качестве альтернативы можно использовать систему фагового дисплея для увеличения популяций молекул моноклональных антител ш уйго. δηίΚί. е! а1. Ыа!иге 1986 324:163; δсйа^Γ е! а1. δ^ικ^ 1986 233:1076; патенты США №№ 4683195 и 4683202; Уапд е! а1. 1. Мо1. Вю1. 1995 254:392; ВагЪак, III е! а1. Ме!йобк: Сотр. Ме!й Еп/уто1. 1995 8:94; ВагЪак, III е! а1. Ргос. Ν;·ιΐ1. Асаб. δ^. ^А 1991 88:7978.
Кодирующие последовательности для областей тяжелых и легких цепей РаЪ молекул, выбранные из библиотеки фагового дисплея, могут быть изолированы или синтезированы и клонированы в любой подходящий вектор или репликон для экспрессии. Может быть использована любая подходящая система экспрессии, включая, например, системы бактерий, дрожжей, насекомых, амфибий и млекопитающих. Системы экспрессии бактерий могут включать те, которые описаны в Сйапд е! а1. Ыа!иге 1978 275:615, Соеббе1 е! а1. Ыа!иге 1979 281:544, Соеббе1 е! а1. Ыискю Аабк Кек. 1980 8:4057, европейской заявке на патент № ЕР 36776, патенте США № 4551433, беВоег е! а1. Ргос. Ыа!1. Асаб. δα. ^А 1983 80:21-25 и δ^еЪепйк! е! а1. Се11 1980 20:269.
Системы экспрессии у дрожжей включают те, которые описаны в Шппеп е! а1. Ргос. Νηΐ1. Асаб. δα. ГОА 1978 75:1929, Ио е! а1. I. Вас!епо1. 1983 153:163, Кий/ е! а1. Мо1. Се11. Вю1. 1986 6:142, Кип/е е! а1. I. Вакю М1сгоЪю1 1985 25:141, С1еекоп е! а1. I. Сеп. МюгоЪю1. 1986 132:3459, Коддепкатр е! а1. Мо1. Сеп. Сепе!. 1986 202:302, Эак е! а1. I. Вас!епо1. 1984 158:1165, Эе Еоиуепсоип е! а1. I. Вас!епо1. 1983 154:737, Уап беп Вегд е! а1. Вю/ТесЬпо1оду 1990 8:135, Кип/е е! а1. I. Вакю МюгоЪю1. 1985 25:141, Сгедд е! а1. Мо1. Се11. Вю1. 1985 5:3376, патентах США № 4837148 и 4929555, Веасй е! а1. Ыа!иге 1981 300:706, Эамскш е! а1. Сигг. Сепе!. 1985 10:380, СаШагбш е! а1. Сигг. Сепе!. 1985 10:49, Ва11апсе е! а1. Вюсйет. Вюрйук. Кек. Соттип. 1983 112:284-289, ТПЪит е! а1. Сепе 1983 26:205-221, Уе1!оп е! а1. Ргос. ΝηΟ. Асаб. δ^. ША
1984 81:1470-1474, Ке11у е! а1. ЕМВО I. 1985 4:475479; европейской заявке на патент № ЕР 244234 и международной патентной публикации № \УО 91/00357.
Экспрессия гетерологичных генов у насекомых может быть выполнена так, как описано в патенте США № 4745051, европейских заявках на патент №№ ЕР 127839 и ЕР 155476, У1ак е! а1. I. Сеп. Уио1. 1988 69:765-776, МШег е! а1. Апп. Кеу. МюгоЪю1 1988 42:177, СагЪопе11 е! а1. Сепе 1988 73:409, Маеба е! а1. Ма!иге 1985 315:592-594, ЬеЪасд-УегЬеубеп е! а1. Мо1. Се11. Вю1. 1988 8:3129, διηίΐίι е! а1. Ргос. Νηΐ1. Асаб. δα. ГОА 1985 82:8404, М1уа]нпа е! а1. Сепе 1987 58:273, апб МаШп е! а1. ЭХА 1988 7:99. Многочисленные бакуловирусные штаммы и варианты и соответствующие пермиссивные клетки насекомыххозяев описаны в Ьискоте е! а1. Вю/Тесйпо1оду 1988 6:47-55, МШег е! а1. СЕ№?ПС ЕЫСЕХЕЕКШС, δе!1о\\: ЕК. е! а1. ебк., Уо1. 8, Р1епит РиЪИкйШд, рр. 1986 277-279 и Маеба е! а1. Ыа!иге 1985 315:592-594.
Экспрессия у млекопитающих может быть выполнена так, как описано в Эукета е! а1. ЕМВО I.
1985 4:761, Согтап е! а1. Ргос. ΝηΟ. Асаб. δе! ^А 1982 79:6777, Вокйай е! а1. Се11 1985 41:521 и патенте США № 4399216. Другие характеристики экспрессии у млекопитающих можно облегчить так, как описано в Нат е! а1. Ме!й. Ей/. 1979 58:44, Вагпек е! а1. Апа1. Вюсйет. 1980 102:255, патентах США №№ 4767704, 4657866, 4927762, 4560655 и переизданном патенте США № КЕ 30985 и в международных патентных публикациях \УО 90/103430, \УО 87/00195. Производство рекомбинантных аденовирусных векторов описано в патенте США № 6485958. Ботулинический токсин типа А можно получить путем создания и выращивания культур С1окйтбшт Ъо!ийпит в ферментере с последующим сбором и очисткой ферментированной смеси в соответствии с известными процедурами. Можно использовать любые вышеописанные способы производства белков для обеспечения биопрепаратов, использующих преимущество данного изобретения.
Соединения данного изобретения являются избирательными ингибиторами цистеиновых протеаз, таких как катепсин δ, К, В и/или Р, и, в частности, катепсина δ, и соответственно являются пригодными для лечения заболеваний, при которых активность цистеиновых протеаз вносит вклад в патологию и/или симптоматологию заболевания. Например, соединения данного изобретения пригодны для лечения аутоиммунных заболеваний, включая, без ограничения, ювенильный диабет, псориаз, рассеянный склероз, вульгарную пузырчатку, болезнь Грейвса, миастению гравис, системную красную волчанку, ревматоид- 8 022130 ный артрит, невропатическую боль и тиреоидит Хашимото; аллергические заболевания, включая, без ограничения, астму и аллогенный иммунный ответ, включая, без ограничения, трансплантацию органов и тканей и эндометриоз.
Катепсин δ также вовлечен в заболевания, связанные с избыточным эластолизом, такие как хроническое обструктивное заболевание легких (например, эмфизема), бронхиолит, избыточный эластолиз воздушных путей при астме и бронхите, пневмониты и сердечно-сосудистые заболевания, такие как разрыв атеросклеротической бляшки и атерома. Катепсин δ участвует в образовании фибрилл, и таким образом, ингибиторы катепсина пригодны для лечения системного амилоидоза.
Ингибирующую активность в отношении цистеиновых протеаз для соединений формулы (I) можно определить с помощью способов, известных рядовым специалистам в данной области техники. Известны подходящие методы анализа ίη νίίτο для измерения протеазной активности и её ингибирования анализируемыми соединениями. Обычно в методике измеряют индуцированный протеазой гидролиз пептидоснованного субстрата.
Подробности анализа для измерения активности ингибиторов протеаз изложены в биологических примерах 1-5 ниже.
В целом соединения по изобретению применяют в терапевтически эффективных количествах посредством любого из обычных и приемлемых способов, известных в данной области техники, по отдельности либо в комбинации с одним или более лечебным агентом. Терапевтически эффективное количество может широко варьировать в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного здоровья субъекта, активности применяемого соединения и других факторов. Например, терапевтически эффективные количества соединения формулы (I) могут находиться в диапазоне от примерно 10 мкг на 1 кг массы тела (мкг/кг) в сутки до примерно 100 мг на 1 кг массы тела (мг/кг) в сутки, обычно от примерно 100 мкг/кг/сутки до примерно 10 мг/кг/сутки. Таким образом, терапевтически эффективное количество для пациента-человека с массой тела 80 кг может находиться в диапазоне от примерно 1 мг/сутки до примерно 8 г/сутки, обычно от примерно 1 до 800 мг/сутки. В целом, любой рядовой специалист в данной области техники, действуя на основании собственных знаний и раскрытия данной заявки, способен установить терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) для лечения данного заболевания.
Соединения по изобретению могут применяться в виде фармацевтических композиций одним из следующих способов: пероральным, системным (например, трансдермальным, интраназальным или с помощью суппозитория) или парентеральным (например, внутримышечным, внутривенным или подкожным). Композиции могут иметь форму таблеток, пилюль, капсул, полутвердых форм, порошков, формул замедленного высвобождения, растворов, суспензий, эликсиров, аэрозолей или любых других подходящих композиций, и включают, в целом, соединение формулы (I) в комбинации по крайней мере с одним фармацевтически пригодным наполнителем. Подходящие наполнители являются нетоксичными, способствуют применению и не оказывают побочного влияния на лечебную пользу активного ингредиента. Таким наполнителем может быть любой твердый, жидкий, полутвердый или в случае аэрозольной композиции газовый наполнитель, который в общем доступен любому специалисту в данной области техники.
Твердые фармацевтические наполнители включают крахмал, целлюлозу, тальк, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат магния, стеарат натрия, глицерина моностеарат, хлорид натрия, высушенное снятое молоко и тому подобное. Жидкие и полутвердые наполнители могут быть выбраны из воды, этанола, глицерина, пропиленгликоля и различных масел, включая масло нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения (например, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и тому подобное). Предпочтительные жидкие носители, в частности для вводимых растворов, включают воду, солевой раствор, водную декстрозу и гликоли.
Количество соединения по изобретению в композиции может широко варьировать в зависимости от типа формулы, размера единицы дозирования, вида наполнителей и других факторов, известных специалистам в области фармацевтических наук. В целом, композиция соединения для лечения данного заболевания включает от 0,01 до 10 вес.%, предпочтительно от 0,3 до 1 вес.% активного ингредиента с оставшимся наполнителем или наполнителями. Предпочтительно фармацевтическую композицию применяют в форме отдельной единицы дозирования для длительного лечения или в форме отдельной единицы дозирования по желанию, когда особенно требуется облегчение симптомов. Представительные фармацевтические составы, содержащие соединение формулы (I), описаны в примерах составов ниже.
Примеры синтеза
Данное изобретение далее иллюстрируется, но не ограничивается, следующими примерами, которые демонстрируют приготовление соединений по изобретению и промежуточных веществ в соответствии с изобретением.
Пример синтеза 1. Синтез 1-аминоциклопропанкарбонитрила гидрохлорида
- 9 022130
Смесь бензофенон имина (25 г, 0,138 моль, АИпсН) и аминоацетонитрила гидрохлорида (25 г, 0,270 моль, Ьаиса51ет) в дихлорметане (1000 мл) перемешивали в 2 л колбе Эрленмейера в атмосфере азота при комнатной температуре в течение пяти суток. Реакционную смесь фильтровали для удаления осажденного хлорида аммония и упаривали фильтрат до сухого состояния под вакуумом. Полученный осадок растворяли в эфире (400 мл) и промывали водой (200 мл) и рассолом. После высушивания над сульфатом магния раствор упаривали до получения (бензгидрилиденамино)ацетонитрила (47,89 г).
Раствор гидроксида натрия (91 г, 2,275 моль) в воде (91 мл) в 2 л колбе охлаждали на льду под азотом, а затем им обрабатывали бензилтриэтиламмония хлорид (2,0 г, 0,0088 моль, АИпсН) и (бензгидрилиденамино)ацетонитрил (47,89 г) в толуоле (100 мл). Затем добавляли по каплям 1,2-дибромэтан (23 мл, 122,4 моль, АИпсН) в течение 25 мин в реакционную смесь при механическом перемешивании и охлаждении для поддержания внутренней температуры около +10°С. Затем реакционную смесь энергично перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре, затем выливали в ледяную воду и экстрагировали толуолом. Объединенные экстракты промывали рассолом, а затем обрабатывали М§§04 и норитом. После фильтрации удаляли толуол роторным испарением до получения масла (67 г). Осадок растворяли в кипящем гексане (400 мл), обрабатывали норитом, фильтровали в горячем состоянии и оставляли до остывания. Отделялось темное масло, которое удаляли пипеткой (~2 мл). Индуцировали царапанием кристаллизацию оставшегося раствора, который охлаждали на льду в течение 2 ч. Светло-желтые кристаллы собирали фильтрацией и промывали холодным гексаном до получения 1(бензгидрилиденамино)циклопропанкарбонитрила (30,56 г).
Смесь 1-(бензгидрилиденамино)циклопропанкарбонитрила (30,56 г, 0,124 моль) в концентрированной НС1 (12 мл) в воде (100 мл) и эфире (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Слой эфира отбрасывали, а водный слой промывали эфиром. Водный слой затем высушивали лиофилизацией для получения названного соединения в виде желто-коричневого порошка (13,51 г).
Пример синтеза 2. Синтез метил 2(8)-2-бензилоксикарбониламино-3-хлорокарбонилпропионата
См. 8уи1й. Сотт. 1993, 23(18): 2511-2526.
2-Метил Ν-карбобензокси-Ь-аспартат (5 г, 17,7 ммоль) растворяли в 30 мл сухого ТГФ и перемешивали под Ν2 при 0°С. В раствор добавляли тионил хлорид (10,5 г, 88,5 ммоль, 5 экв.) с помощью шприца при 0°С и выдерживали раствор с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, а продукт кристаллизовали метиленхлоридом/гексаном до получения 2(8)-2-бензилоксикарбониламино-3-хлорокарбонилпропионовой кислоты метилового эфира.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 3.48 (άά, 1Н, 1=18.5 Гц, 1=3.7 Гц), 3.56 (άά, 1Н, 1=18.5 Гц, 1=3.7 Гц), 3.74 (5, 3Н), 4.58 (т, 1Н), 5.10 (5, 2Н), 5.72 (ά, 1Н), 7.30-7.35 (т, 5Н) м.д.
Пример синтеза 3. Синтез метил 2(8)-2-амино-4,4-дифторо-5-фенилпентаноата гидробромида
К суспензии медь(1) бромид-диметилсульфидного комплекса (2,6 г, 12,72 ммоль, 1,2 экв.) в сухом ТГФ добавляли раствор бромида лития (2,2 г, 25,44 ммоль, 2,4 экв.) в сухом ТГФ. Смесь перемешивали при комнатной температуре (КТ) в течение 20 мин, а затем охлаждали до -78°С. Добавляли раствор бензил магния хлорида (13 мл, 12,72 ммоль, 1,2 экв.), а затем раствор 2(8)-2-бензилоксикарбониламино-3хлорокарбонилпропионовой кислоты метилового эфира (3,16 г, 10,6 ммоль, 1 экв.) в сухом ТГФ. Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем гасили насыщенным хлоридом аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органические слои высушивали над сульфатом магния, а затем концентрировали под вакуумом. Осадок очищали посредством испарительной колонки (1:1 этилацетат:гексан) до получения 2 г 2(8)-2-бензилоксикарбониламино-4-оксо-5-фенилпентановой кислоты метилового эфира.
- 10 022130
Смесь 2(§)-2-бензилоксикарбониламино-4-оксо-5-фенилпентановой кислоты метилового эфира (2 г) и (диэтиламино)серы трифторида (ΌΑδΤ) (5 г) перемешивали при КТ в течение трех суток. Затем смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл) и осторожно добавляли к 0,5н. раствору ΝαΟΗ (150 мл). Водный слой экстрагировали метиленхлоридом. Органические слои высушивали над сульфатом магния, а затем концентрировали под вакуумом. Осадок очищали с помощью испарительной колонки (1:4 - 1:3 этилацетат:гексан) до получения 2(§)-2-бензилоксикарбониламино-4,4-дифторо-5-фенилпентановой кислоты метилового эфира.
Смесь 2(§)-2-бензилоксикарбониламино-4,4-дифторо-5-фенилпентановой кислоты метилового эфира (188 мг, 0,5 ммоль) и бромида водорода (2 мл) перемешивали при КТ в течение 2 ч, после чего растворитель удаляли до получения названной аминопентановой кислоты метилового эфира НВг соли.
Пример синтеза 4. Синтез других солей аминокислоты метилового эфира НВг.
После процедуры из примера 3 выше проводили реакцию 2-бензилоксикарбониламино-3хлорокарбонилпропионовой кислоты метилового эфира с подходящим замещенным хлоридом магния исходным материалом для приготовления НВг солей следующих аминокислот метиловых эфиров:
2(§)-2-амино-4,4-дифторо-4-фенилбутановой кислоты метиловый эфир,
2(§)-2-амино-4,4-дифторо-6-метилгептановой кислоты метиловый эфир.
Пример синтеза 5. Синтез метил 2(§)-2-амино-4,4-дифторо-5-циклопропилпентаноата гидрохлорида
Цинковую пыль (785 мг, 12 ммоль) нагревали под вакуумом в течение 5 мин, а затем оставляли для охлаждения при КТ. Колбу продували сухим Ν2 (2Х). В колбу добавляли сухой фенол (12 мл) и сухой ДМА (0,8 мл) и смесь нагревали примерно до 50°С при энергичном перемешивании. Добавляли 1,2дибромэтан (14 мкл) и смесь оставляли до остывания при КТ и перемешивали в течение 30 мин, после чего добавляли ТМ8С1. Смесь перемешивали при КТ еще в течение 30 мин, после чего добавляли 2бензилоксикарбониламино-3-иодопропионовой кислоты метиловый эфир (981 мг, 3 ммоль). Спустя примерно 90 мин добавляли палладиевый катализатор и циклопропилметилкарбонилхлорид (3 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ещё 45 мин до получения 520 мг 2(8)-2бензилоксикарбониламино-4-оксо-5-циклопропилпентановой кислоты метилового эфира.
Смесь 2(§)-2-бензилоксикарбониламино-4-оксо-5-циклопропилпентановой кислоты метилового эфира (285 мг, 1 ммоль) и ОА8Т (0,92 мл, 5 ммоль) перемешивали при КТ в закрытой пробирке в течение 48 ч. Затем смесь разбавляли метиленхлоридом и гасили насыщенным NаНСΟз (9,2 мкл), после чего она разделялась между СН2С12 и насыщенным NаНСΟз. СН2С12 экстракты высушивали и концентрировали под вакуумом, а осадок очищали с помощью испарительной колонки (1:4 - гексан:этанол) до получения 100 мг 2(§)-2-бензилоксикарбониламино-4,4-дифторо-5-циклопропилпентановой кислоты метилового эфира в виде бесцветного масла.
Раствор 2(§)-2-беизилоксикарбониламино-4,4-дифторо-5-циклопропилпентановой кислоты метилового эфира (570 мг, 1,87 ммоль) в диоксан/4^НС1 (9 мл, 37 ммоль) перемешивали при КТ в течение 2 ч, после чего удаляли растворитель роторным испарением до получения 450 мг названной аминопентановой кислоты метилового эфира НС1 соли в виде бежевого твердого вещества.
Пример синтеза 6. Синтез метил 2(§)-2-амино-4,4-дифторгексаноата гидробромида
После процедуры примера синтеза 3 готовили 2(§)-2-бензилоксикарбониламино-4-оксогексановой кислоты метиловый эфир из этил магния хлорида (6 мл, 12 ммоль) и 2(§)-2-бензилоксикарбониламино-3хлорокарбонилпропионовой кислоты метилового эфира (3 г, 10 ммоль).
2(§)-2-бензилоксикарбониламино-4-оксогексановой кислоты метиловый эфир (0,6 г, 2,04 ммоль, 1 экв.) и Оеохуйиог (50% в толуоле (Адго§));(2,8 г, 1,7 ммоль, 5 экв.) объединяли в нальгеновом контейнере и добавляли этанол (30 мкл). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи с последующим нагреванием при 35°С в течение 45 мин до получения 2(§)-2-бензилоксикарбониламино-4,4-дифторогексановой ки- 11 022130 слоты метилового эфира. См. 8уи1йе818 2002, 17: 2561-2578.
После процедур из примера синтеза 3 проводили реакцию смеси 2(8)-2-бензилоксикарбониламино4,4-дифторогексановой кислоты метилового эфира и бромида водорода до получения названной аминогексановой кислоты метилового эфира НВг соли.
Пример синтеза 7. Синтез других аминокислот метилового эфира НВг солей.
После процедуры из примера 6 выше проводили реакцию 2-бензилоксикарбониламино-3хлорокарбонилпропионовой кислоты метилового эфира и подходящих замещенных хлоридом магния исходных материалов для приготовления НВг солей следующих аминокислот метиловых эфиров:
2(8)-2-амино-4,4-дифторооктановой кислоты метиловый эфир,
2(8)-2-амино-4,4-дифторогептановой кислоты метиловый эфир,
2(8)-2-амино-4,4-дифторо-4-циклопентилбутановой кислоты метиловый эфир,
2(8)-2-амино-4,4-дифторо-4-циклогексилбутановой кислоты метиловый эфир.
Пример синтеза 8. Синтез метил 2(8)-2-амино-5,5-дифторогептаноата
Смесь 2-трет-бутил Ν-карбобензокси-Ь-глутамата (3,03 г, 10 ммоль) и метоксиметиламин НС1 (1,17 г, 12 ммоль) в НОВ! (1,62 г, 12 ммоль), ЭДХ (2,3 г, 12 ммоль) и ΝΜΜ (3,3 мл, 30 ммоль) перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали Ш-НС1, №-1НСО3, и насыщенным №Ю1 и высушивали над Мд8О4. Растворитель удаляли до получения 3,67 г 2(8)-2-бензилоксикарбониламино-4-^метоксиХ-метиламинокарбонил)бутановой кислоты трет-бутилового эфира в виде бесцветного масла. См. 8уп. ЬеК. 2003, 10: 1411-1414.
Вышеуказанный эфир бутановой кислоты (1,38 г, 4 ммоль) растворяли в ТГФ и охлаждали до -40°С, после чего добавляли этилмагния хлорид (5 мл, 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 1 ч. Затем добавляли 1н. НС1 и экстрагировали сырой продукт с ЕЮАс и очищали с помощью испарительной колонки (20% ЕЮАс-гексан) до получения 2(8)-2-бензилоксикарбониламино-5оксогептановой кислоты трет-бутилового эфира.
После процедуры примера синтеза 5 проводили реакцию 2(8)-2-бензилоксикарбониламино-5оксогептановой кислоты ΐ-бутилового эфира (1 г) и ЬеохуПног (5 мл) в этаноле до получения 2(8)-2бензилоксикарбониламино-5,5-дифторогептановой кислоты трет-бутилового эфира.
2(8)-2-бензилоксикарбониламино-5,5-дифторогептановой кислоты трет-бутиловый эфир (1 ммоль) и ТФУ (5 мл) перемешивали вместе при КТ в течение 1 ч. Затем удаляли растворитель и добавляли диэтиловый эфир для осаждения твердого вещества, которое отделяли фильтрацией до получения 2(8)-2амино-5,5-дифторогептановой кислоты.
Вышеуказанную аминогептановую кислоту (1 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) и бензоле (5 мл), после чего добавляли ТМС-диазометан (2,0 М в гексане; 3 мл) и перемешивали смесь при КТ в течение 10 мин. Удаляли растворители и добавляли НС1, после чего растворитель вновь удаляли. Добавляли диэтиловый эфир для осаждения твердого вещества, которое отделяли фильтрацией до получения 2(8)-2амино-5,5-дифторогептановой кислоты метилового эфира.
Пример синтеза 9. Синтез других метиловых эфиров аминокислот.
После процедуры из примера 8 выше готовили следующие метиловые эфиры аминокислот из подходящих исходных материалов:
2(8)-2-амино-5,5-дифторо-5-циклопропилпентановой кислоты метиловый эфир,
2(8)-2-амино-5,5-дифторо-5-фенилпентановой кислоты метиловый эфир,
2(8)-2-амино-5,5-дифторо-6-фенилгексановой кислоты метиловый эфир,
Пример синтеза 10. Синтез ^(1-цианоциклопропил)-4,4-дифторо-5-фенил-2(8)-[2,2,2-трифторо1(8)-(4-фторофенил)этиламино)пентамида
- 12 022130
Метил 2(8)-2-амино-4,4-дифторо-5-фенилпентаноат НВг соль (2,44 ммоль, 1 экв.) растворяли в сухом метаноле. Добавляли трифторметил 4-фторфенил кетон (2,44 ммоль, 1 экв.) и карбонат калия (4,88 ммоль, 2 экв.) и нагревали смесь при 50°С в течение ночи.
К полученному продукту реакции конденсации (образования имина) добавляли при -30°С суспензию Ζη(ΒΗ4)2 (около 1,1 экв.) [которую готовили из ЫаВН4 (1 экв.) и Ζηί'.’12 (1М в диэтиловом эфире; 2 экв,)], смесь оставляли для нагревания до КТ в течение ночи. Реакцию гасили 1н. НС1, проводили экстракцию этилацетатом, высушивали и концентрировали до получения сырого продукта, 4,4-дифторо-5фенил-2(8)-[2,2,2-трифторо-1(8)-(4-фторфенил)этиламино)пентановой кислоты.
Смесь вышеуказанной пентановой кислоты (1 ммоль), 1-аминоциклопропанкарбонитрила гидрохлорида (1,2 ммоль), НАТИ (1,2 ммоль) и ΝΜΜ (4,0 ммоль) в ДМФ перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем добавляли насыщенный хлорид аммония и этилацетат и реакционную смесь перемешивали дополнительно в течение 20 мин при КТ, после чего продукт экстрагировали этилацетатом, очищали с помощью испарительной колонки (30-35% этилацетат-гексан) и кристаллизовали в ДХМ-гексане до получения ^(1-цианоциклопропил)-4,4-дифторо-5-фенил-2(8)-[2,2,2-трифторо-1(8)-(4-фторофенил)этиламино) пентамида в виде белых кристаллов.
Пример синтеза 11. Синтез амидов кислот изобретения.
Таким же образом, как в примере синтеза 10, были приготовлены следующие амиды в реакции 1аминоциклопропанкарбонитрила гидрохлорида с подходящей карбоксильной кислотой, полученной из соответствующего эфира кислоты:
^(1-цианоциклопропил)-4,4-дифторо-4-фенил-2(8)-[2,2,2-трифторо-1(8)-(4-фторофенил)этиламино)бутамид, ^(1-цианоциклопропил)-4,4-дифторо-6-метил-2(3)-[2,2,2-трифторо-1(8)-(4-фторофенил)этиламино)гептамид, ^(1-цианоциклопропил)-4,4-дифторо-5-циклопропил-2(8)-[2,2,2-трифторо-1(8)-(4-фторофенил) этиламино)пентамид, ^(1-цианоциклопропил)-4,4-дифторо-2(8)-[2,2,2-трифторо-1(8)-(4-фторофенил)этиламино)гексамид, ^(1-цианоциклопропил)-4,4-дифторо-2(8)-[2,2,2-трифторо-1(8)-(4-фторофенил)этиламино)гептамид,
Щ1-цианоциклопропил)-4,4-дифторо-2(3)-[2,2,2-трифторо-1(8)-(4-фторофенил)этиламино)октамид, ^(1-цианоциклопропил)-4,4-дифторо-4-циклопропил-2(8)-[2,2,2-трифторо-1(8)-(4-фторофенил) этиламино)бутамид, ^(1-цианоциклопропил)-4,4-дифторо-4-циклогексил-2(8)-[2,2,2-трифторо-1(8)-(4-фторофенил) этиламино)бутамид, ^(1-цианоциклопропил)-5,5-дифторо-2(8)-[2,2,2-трифторо-1(8)-(4-фторофенил)этиламино)гептамид, ^(1-цианоциклопропил)-5,5-дифторо-5-циклопропил-2(8)-[2,2,2-трифторо-1(8)-(4-фторофенил) этиламино)пентамид, ^(1-цианоциклопропил)-5,5-дифторо-5-фенил-2(8)-[2,2,2-трифторо-1(8)-(4-фторофенил)этиламино)пентамид, ^(1-цианоциклопропил)-5,5-дифторо-6-фенил-2(8)-[2,2,2-трифторо-1(8)-(4-фторофенил)этиламино)гексамид.
Биологические примеры
Биологический пример 1. Анализ катепсина В.
Готовили растворы различных соединений в 10 мкл диметилсульфоксида, а затем разводили буфером для анализа (40 мкл, включает У^бис(2-гидроксиэтил)-2-аминоэтансульфоновую кислоту (ВЕ8), 50 мМ (рН 6); полиоксиэтиленсорбитан монолаурат, 0,05% и дитиотреитол (ДТТ), 2,5 мМ). К разведениям добавляли человеческий катепсин В (0,025 пкмоль в 25 мкл буфера для анализа). Анализируемые растворы смешивали в течение 5-10 с на платформе шейкера, закрывали и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. К анализируемым растворам добавляли Ζ-РК-АМС (20 нмоль в 25 мкл буфера для анализа) и оценивали гидролиз спектрофотометрически при (λ 460 нм) в течение 5 мин. Рассчитыва- 13 022130 ли кажущиеся константы ингибирования (К1) из полученных ферментативных кривых с применением стандартных математических моделей.
Соединения изобретения анализировали с помощью вышеуказанного анализа и наблюдали проявление ингибирующей активности в отношении катепсина В.
Биологический пример 2. Анализ катепсина К.
Готовили растворы анализируемых соединений с различными концентрациями в 10 мкл диметилсульфоксида (ДМСО), а затем разбавляли их буфером для анализа (40 мкл, включает МЕ8, 50 мМ (рН 5,5); ЭДТА, 2,5 мМ и ДТТ, 2,5 мМ). К разведениям добавляли человеческий катепсин К (0,0906 пкмоль в 25 мкл буфера для анализа). Анализируемые растворы смешивали в течение 5-10 с на платформе шейкера, закрывали и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. В анализируемые растворы добавляли Ζ-РЬе-Лтд-ЛМС (4 нмоль в 25 мкл буфера для анализа) и оценивали гидролиз спектрофотометрически при (λ 460 нм) в течение 5 мин. Рассчитывали кажущиеся константы ингибирования (К1) из полученных ферментативных кривых с применением стандартных математических моделей.
Соединения изобретения анализировали с помощью вышеуказанного анализа и наблюдали проявление ингибирующей активности в отношении катепсина К.
Биологический пример 3. Анализ катепсина Ь.
Готовили растворы анализируемых соединений с различными концентрациями в 10 мкл диметилсульфоксида (ДМСО), а затем разбавляли буфером для анализа (40 мкл, включает МЕ8, 50 мМ (рН 5,5); ЭДТА, 2,5 мМ и ДТТ, 2,5 мМ). К разведениям добавляли человеческий катепсин Ь (0,05 пкмоль в 25 мкл буфера для анализа). Анализируемые растворы смешивали в течение 5-10 с на платформе шейкера, закрывали и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. В анализируемые растворы добавляли Ζ-Рйе-Атд-ЛМС (1 нмоль в 25 мкл буфера для анализа) и оценивали гидролиз спектрофотометрически при (λ 460 нм) в течение 5 мин. Рассчитывали кажущиеся константы ингибирования (К1) из полученных ферментативных кривых с применением стандартных математических моделей.
Соединения изобретения анализировали с помощью вышеуказанного анализа и наблюдали проявление ингибирующей активности в отношении катепсина Ь.
Биологический пример 4. Анализ катепсина 8.
Готовили растворы анализируемых соединений с различными концентрациями в 10 мкл диметилсульфоксида (ДМСО), а затем разбавляли буфером для анализа (40 мкл, включает МЕ8, 50 мМ (рН 6,5); ЭДТА, 2,5 мМ и №С1. 100 мМ); β-меркаптоэтанол, 2,5 мМ и БСА, 0,00%. К разведениям добавляли человеческий катепсин 8 (0,05 пкмоль в 25 мкл буфера для анализа). Анализируемые растворы смешивали в течение 5-10 с на платформе шейкера, закрывали и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. В анализируемые растворы добавляли Ζ-Vа1-Vа1-Α^д-ΑМС (4 нмоль в 25 мкл буфера для анализа, содержащего 10% ДМСО) и оценивали гидролиз спектрофотометрически при (λ 460 нм) в течение 5 мин. Рассчитывали кажущиеся константы ингибирования (К1) из полученных ферментативных кривых с применением стандартных математических моделей.
Соединения изобретения анализировали с помощью вышеуказанного анализа и наблюдали проявление ингибирующей активности в отношении катепсина 8.
Биологический пример 5. Анализ катепсина Р.
Готовили растворы анализируемых соединений с различными концентрациями в 10 мкл диметилсульфоксида (ДМСО), а затем разбавляли буфером для анализа (40 мкл, включает МЕ8, 50 мМ (рН 6,5); ЭДТА, 2,5 мМ и ЫаС1, 100 мМ); ДТТ, 2,5 мМ и БСА, 0,01%. К разведениям добавляли человеческий катепсин Р (0,1 пкмоль в 25 мкл буфера для анализа). Анализируемые растворы смешивали в течение 5-10 с на платформе шейкера, закрывали и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. В анализируемые растворы добавляли Ζ-Рйе-Атд-ЛМС (2 нмоль в 25 мкл буфера для анализа, содержащего 10% ДМСО) и оценивали гидролиз спектрофотометрически при (λ 460 нм) в течение 5 мин. Рассчитывали кажущиеся константы ингибирования (К1) из полученных ферментативных кривых с применением стандартных математических моделей.
Соединения изобретения анализировали с помощью вышеуказанного анализа и наблюдали проявление ингибирующей активности в отношении катепсина Р.
Примеры фармацевтических составов (рецептур)
Представительные фармацевтические формулы, содержащие соединение по изобретению.
Пример 1. Рецептура для перорального применения:
Соединение по изобретению | 10-100 мг |
Лимонной кислоты моногидрат | 105 мг |
Натрия гидроксид | 18 мг |
Ароматизатор | |
Вода | до 100 мл |
- 14 022130
Пример 2. Рецептура для перорального применения:
Соединение по изобретению Декстрозы моногидрат Лимонной кислоты моногидрат Натрия гидроксид Вода для инъекций
0,1-10 мг количество, достаточное для изотонии 1,05 мг 0,18 мг до 1,0 мл
Пример 3. Рецептура для перорального применения:
Соединение по изобретению 1%
Микрокристаллическая целлюлоза 73%
Стеариновая кислота 25%
Коллоидный кремний 1%
Вышеизложенное изобретение описано с некоторыми подробностями с целью иллюстрации и примера для ясности и понимания. Для специалиста в данной области техники очевидно, что в пределах объема прилагаемой формулы могут практиковаться изменения и модификации. Таким образом, необходимо понять, что вышеизложенное описание предназначено для иллюстрации и не является ограничивающим. Таким образом, объем изобретения не должен определяться ссылкой на вышеуказанное описание, но вместо этого должен определяться ссылкой на следующую прилагаемую формулу вместе с полным объемом эквивалентов, охватываемых данной формулой.
Claims (6)
1. Соединение, выбранное из ^(1-цианоциклопропил)-4,4-дифтор-5-фенил-2(§)-[2,2,2-трифтор-1(8)-(4-фторфенил)этиламино] пентанамида;
^(1-цианоциклопропил)-4,4-дифтор-4-фенил-2(§)-[2,2,2-трифтор-1(8)-(4-фторфенил)этиламино] бутанамида;
^(1-цианоциклопропил)-4,4-дифтор-5-циклопропил-2(§)-[2,2,2-трифтор-1(8)-(4-фторфенил)этиламино]пентанамида;
^(1-цианоциклопропил)-4,4-дифтор-4-циклопропил-2(§)-[2,2,2-трифтор-1(8)-(4-фторфенил)этиламино]бутанамида;
^(1-цианоциклопропил)-4,4-дифтор-4-циклогексил-2(§)-[2,2,2-трифтор-1(8)-(4-фторфенил)этиламино]бутанамида;
^(1-цианоциклопропил)-5,5-дифтор-5-циклопропил-2(§)-[2,2,2-трифтор-1(8)-(4-фторфенил)этиламино]пентанамида;
^(1-цианоциклопропил)-5,5-дифтор-5-фенил-2(§)-[2,2,2-трифтор-1(8)-(4-фторфенил)этиламино] пентанамида или ^(1-цианоциклопропил)-5,5-дифтор-6-фенил-2(§)-[2,2,2-трифтор-1(8)-(4-фторфенил)этиламино] гексанамида или их фармацевтически приемлемой соли.
2. Соединение по п.1, представляющее собой ^(1-цианоциклопропил)-4,4-дифтор-5-циклопропил2(§)-[2,2,2-трифтор-1(8)-(4-фторфенил)этиламино]пентанамид или его фармацевтически приемлемую соль.
3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в способе лечения животного, страдающего от опосредованного катепсином δ заболевания.
4. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемую соль с добавлением одного или более подходящих наполнителей.
5. Фармацевтическая композиция по п.4 для применения в производстве медицинского средства для лечения животного, страдающего от опосредованного катепсином δ заболевания.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, где указанное заболевание выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, рассеянного склероза, миастении грависа, псориаза, вульгарной пузырчатки, болезни Грейвса, системной красной волчанки, астмы и боли.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US84958706P | 2006-10-04 | 2006-10-04 | |
PCT/US2007/080320 WO2008042968A2 (en) | 2006-10-04 | 2007-10-03 | Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200900510A1 EA200900510A1 (ru) | 2009-08-28 |
EA022130B1 true EA022130B1 (ru) | 2015-11-30 |
Family
ID=39145436
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200900510A EA022130B1 (ru) | 2006-10-04 | 2007-10-03 | Дифторосодержащие соединения в качестве ингибиторов цистеиновых протеаз |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7781487B2 (ru) |
EP (1) | EP2079683B1 (ru) |
JP (1) | JP5351030B2 (ru) |
KR (2) | KR101555931B1 (ru) |
AU (1) | AU2007303200B2 (ru) |
CA (1) | CA2664878A1 (ru) |
DK (1) | DK2079683T3 (ru) |
EA (1) | EA022130B1 (ru) |
ES (1) | ES2535603T3 (ru) |
IL (1) | IL197965A (ru) |
MX (1) | MX2009003563A (ru) |
NZ (1) | NZ576105A (ru) |
PT (1) | PT2079683E (ru) |
TW (1) | TWI483720B (ru) |
WO (1) | WO2008042968A2 (ru) |
ZA (1) | ZA200902477B (ru) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7893112B2 (en) * | 2006-10-04 | 2011-02-22 | Virobay, Inc. | Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors |
WO2009123623A1 (en) * | 2008-04-01 | 2009-10-08 | Virobay, Inc. | Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors |
CN102264695B (zh) * | 2008-11-13 | 2014-11-05 | 维罗贝股份有限公司 | 作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的含卤代烷基化合物 |
US8324417B2 (en) * | 2009-08-19 | 2012-12-04 | Virobay, Inc. | Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof |
US20220193048A1 (en) | 2019-04-05 | 2022-06-23 | Universite De Bretagne Occidentale | Protease-activated receptor-2 inhibitors for the treatment of sensory neuropathy induced by a marine neurotoxic poisoning |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003075836A2 (en) * | 2002-03-05 | 2003-09-18 | Merck Frosst Canada & Co. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
WO2005021487A1 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-10 | Merck Frosst Canada Ltd. | Cathepsin inhibitors |
WO2005040142A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Novel keto-oxadiazole derivatives as cathepsin inhibitors |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3599287B2 (ja) | 1993-04-28 | 2004-12-08 | 三菱化学株式会社 | スルホンアミド誘導体 |
ID24931A (id) | 1997-11-05 | 2000-08-31 | Novartis Ag | Dipeptida nitril |
US6685572B2 (en) | 1998-07-22 | 2004-02-03 | Ntn Corporation | Power transmission mechanism |
CA2360740A1 (en) * | 1999-03-02 | 2000-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s |
US6506733B1 (en) * | 1999-03-15 | 2003-01-14 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and compositions as protease inhibitors |
BR0009043A (pt) | 1999-03-15 | 2002-01-08 | Axys Pharm Inc | Composto, composição farmacêutica, e, método de tratar uma doença em um animal em que a atividade da cisteìna protease contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença |
SK286463B6 (sk) | 1999-09-13 | 2008-10-07 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Spiroheterocyklické zlúčeniny, spôsob ich výroby,farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
US6420364B1 (en) | 1999-09-13 | 2002-07-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases |
WO2001019808A1 (en) | 1999-09-16 | 2001-03-22 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Chemical compounds and compositions and their use as cathepsin s inhibitors |
ATE387199T1 (de) | 2000-01-06 | 2008-03-15 | Merck Frosst Canada Ltd | Neue substanzen und verbindungen als protease- inhibitoren |
AU2001245764A1 (en) | 2000-03-15 | 2001-09-24 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Novel compounds and compositions as protease inhibitors |
US7012075B2 (en) | 2001-03-02 | 2006-03-14 | Merck & Co., Inc. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
SE521652C2 (sv) | 2001-03-15 | 2003-11-25 | Canag Diagnostics Ab | En skivepitelcellcancerrelaterad fusionsgen och motsvarande fusionsprotein |
NZ528944A (en) | 2001-06-01 | 2007-09-28 | Axys Pharm Inc | Chemical compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin S inhibitors |
MXPA04002282A (es) | 2001-09-14 | 2005-03-07 | Axis Pharmaceutical Inc | Nuevos compuestos y preparaciones como inhibidores de la catepsina. |
AU2002340031A1 (en) | 2001-10-02 | 2003-04-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases |
WO2003037892A1 (en) * | 2001-10-29 | 2003-05-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases |
DE60225316T2 (de) * | 2001-11-13 | 2009-02-26 | AXYS Pharmaceuticals, Inc., South San Francisco | Cyanoalkylamino-derivate als protease-hemmer |
JP2006506326A (ja) | 2002-05-14 | 2006-02-23 | アキシーズ ファーマシューティカルズ インク. | システインプロテアーゼ阻害剤 |
US7101880B2 (en) * | 2002-06-24 | 2006-09-05 | Schering Aktiengesellschaft | Peptidic compounds as cysteine protease inhibitors |
EP1551823A1 (en) | 2002-10-08 | 2005-07-13 | Merck Frosst Canada Inc. | 4-amino-azepan-3-one compounds as cathepsin k inhibitors useful in the treatment of osteoporosis |
US7326719B2 (en) | 2003-03-13 | 2008-02-05 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Cathepsin S inhibitors |
JP2006526657A (ja) | 2003-06-04 | 2006-11-24 | アクシス ファーマシューティカルズ | システインプロテアーゼ阻害剤としてのアミジノ化合物 |
CA2539306A1 (en) | 2003-09-18 | 2005-03-31 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors |
CA2521811A1 (en) * | 2003-09-18 | 2005-03-31 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors |
JP2007513972A (ja) | 2003-12-11 | 2007-05-31 | アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 低分子治療剤または生物製剤の投与によって引き起こされる免疫応答を治療するためのカテプシンsインヒビターの使用 |
WO2005056529A1 (en) * | 2003-12-12 | 2005-06-23 | Merck Frosst Canada Ltd. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
US20070105892A1 (en) | 2003-12-23 | 2007-05-10 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Amidino compounds as cysteine protease inhibitors |
AU2005210631A1 (en) | 2004-01-30 | 2005-08-18 | Schering Aktiengesellschaft | Silinane compounds as cysteine protease inhibitors |
BRPI0515470A (pt) | 2004-09-17 | 2008-07-22 | Schering Ag | processos e intermediários para preparação de inibidores de cisteìna protease |
AR055283A1 (es) * | 2004-11-23 | 2007-08-15 | Merck Frosst Canada Ltd | Inhibidores de cisteinproteasa de catepsina |
US7893112B2 (en) * | 2006-10-04 | 2011-02-22 | Virobay, Inc. | Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors |
-
2007
- 2007-10-03 JP JP2009531585A patent/JP5351030B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-03 NZ NZ576105A patent/NZ576105A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-10-03 MX MX2009003563A patent/MX2009003563A/es active IP Right Grant
- 2007-10-03 EP EP07853752.9A patent/EP2079683B1/en active Active
- 2007-10-03 WO PCT/US2007/080320 patent/WO2008042968A2/en active Application Filing
- 2007-10-03 EA EA200900510A patent/EA022130B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-10-03 CA CA002664878A patent/CA2664878A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-03 AU AU2007303200A patent/AU2007303200B2/en not_active Ceased
- 2007-10-03 US US11/866,836 patent/US7781487B2/en active Active
- 2007-10-03 KR KR1020147015354A patent/KR101555931B1/ko active IP Right Grant
- 2007-10-03 PT PT78537529T patent/PT2079683E/pt unknown
- 2007-10-03 ES ES07853752.9T patent/ES2535603T3/es active Active
- 2007-10-03 DK DK07853752.9T patent/DK2079683T3/en active
- 2007-10-03 KR KR1020097009231A patent/KR101486763B1/ko active IP Right Grant
- 2007-10-03 ZA ZA200902477A patent/ZA200902477B/xx unknown
-
2008
- 2008-04-02 TW TW097112047A patent/TWI483720B/zh not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-04-05 IL IL197965A patent/IL197965A/en active IP Right Grant
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003075836A2 (en) * | 2002-03-05 | 2003-09-18 | Merck Frosst Canada & Co. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
WO2005021487A1 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-10 | Merck Frosst Canada Ltd. | Cathepsin inhibitors |
WO2005040142A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Novel keto-oxadiazole derivatives as cathepsin inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL197965A (en) | 2014-08-31 |
KR20140112479A (ko) | 2014-09-23 |
IL197965A0 (en) | 2009-12-24 |
AU2007303200B2 (en) | 2011-10-06 |
CA2664878A1 (en) | 2008-04-10 |
ES2535603T3 (es) | 2015-05-13 |
ZA200902477B (en) | 2010-08-25 |
US20080214676A1 (en) | 2008-09-04 |
TW200942232A (en) | 2009-10-16 |
MX2009003563A (es) | 2009-04-15 |
WO2008042968A2 (en) | 2008-04-10 |
EP2079683A2 (en) | 2009-07-22 |
US7781487B2 (en) | 2010-08-24 |
EA200900510A1 (ru) | 2009-08-28 |
KR20090085612A (ko) | 2009-08-07 |
KR101486763B1 (ko) | 2015-01-28 |
EP2079683B1 (en) | 2015-01-21 |
TWI483720B (zh) | 2015-05-11 |
JP2010505872A (ja) | 2010-02-25 |
WO2008042968A3 (en) | 2008-05-22 |
PT2079683E (pt) | 2015-05-20 |
JP5351030B2 (ja) | 2013-11-27 |
DK2079683T3 (en) | 2015-04-27 |
NZ576105A (en) | 2012-01-12 |
KR101555931B1 (ko) | 2015-09-30 |
AU2007303200A1 (en) | 2008-04-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1173948C (zh) | α-取代的芳基磺酰氨基异羟肟酸和制备方法及其组合物 | |
EP3221304A1 (en) | Novel carboxylic acid compounds useful for inhibiting microsomal prostaglandin e2 synthase-1 | |
JP2007519744A (ja) | システインプロテアーゼインヒビターとしてのシリナン化合物。 | |
EA011855B1 (ru) | Соединения, содержащие галоидалкил, как ингибиторы цистеиновых протеаз | |
JP5209466B2 (ja) | システインプロテアーゼ阻害剤としてのアルファケトアミド化合物 | |
EA034436B1 (ru) | Гетероарильные производные бутановой кислоты в качестве ингибиторов lta4h | |
EA022130B1 (ru) | Дифторосодержащие соединения в качестве ингибиторов цистеиновых протеаз | |
US20140221478A1 (en) | Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors | |
JP5215167B2 (ja) | システインプロテアーゼ阻害剤としてのスルホニル基含有化合物 | |
JP2007516295A (ja) | システインプロテアーゼインヒビターとしてのアミジノ化合物 | |
JP2003528082A (ja) | ニフッ化酪酸メタロプロテアーゼ阻害物質 | |
JP5540004B2 (ja) | システインプロテアーゼ阻害剤としてのハロアルキル含有化合物 | |
JP2007505919A (ja) | システイン・プロテアーゼ阻害剤としてのハロアルキル含有化合物 | |
JP5497732B2 (ja) | システインプロテアーゼ阻害剤としてのジフルオロ含有化合物 | |
US8680152B2 (en) | Cathepsin inhibitors for the treatment of bone cancer and bone cancer pain | |
UA90138C2 (ru) | Альфа-кетоамидные соединения как ингибиторы цистеиновых протеаз | |
MXPA06008543A (en) | Silinane compounds as cysteine protease inhibitors | |
CA2470649A1 (en) | Mmp inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |