KR101486763B1

KR101486763B1 - 시스테인 프로테아제 억제제로서의 디플루오로 함유 화합물

Info

Publication number: KR101486763B1
Application number: KR1020097009231A
Authority: KR
Inventors: 존 오. 링크; 크레이그 제이. 모스만; 지이 리우; 순 형 우
Original assignee: 비로베이, 인코포레이티드
Priority date: 2006-10-04
Filing date: 2007-10-03
Publication date: 2015-01-28
Also published as: TWI483720B; DK2079683T3; EP2079683A2; AU2007303200A1; KR101555931B1; EA200900510A1; AU2007303200B2; NZ576105A; TW200942232A; WO2008042968A2; CA2664878A1; PT2079683E; ES2535603T3; MX2009003563A; KR20090085612A; KR20140112479A; US20080214676A1; IL197965A0; JP5351030B2; ZA200902477B

Abstract

본 발명은 시스테인 프로테아제, 특히 카텝신 B, K, L, F 및 S의 억제제로서 이들 프로테아제에 의해 매개되는 질병을 치료하는데 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이들을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

시스테인 프로테아제 억제제로서의 디플루오로 함유 화합물{DIFLUORO CONTAINING COMPOUNDS AS CYSTEINE PROTEASE INHIBITORS}

본 발명은 시스테인 프로테아제, 특히 카텝신 B, K, L, F 및 S의 억제제로서 이들 프로테아제에 의해 매개되는 질병을 치료하는데 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이들을 제조하는 방법에 관한 것이다.

시스테인 프로테아제는 효소의 촉매작용 부위에 시스테인 잔기의 존재를 특징으로 하는 펩티다아제의 부류를 나타낸다. 시스테인 프로테아제는 단백질의 보통의 분해 및 프로세싱과 관련된다. 그러나, 예컨대 증가된 발현 또는 향상된 활성화의 결과로서, 시스테인 프로테아제의 비정상적인 활성은 병리학적 결과를 나타낼 수 있다. 이와 관련하여, 특정 시스테인 프로테아제는 관절염, 근육퇴행위축, 염증, 종양 침범, 사구체신염, 말라리아, 치주병, 이염색 백색질장애 등을 포함하는 수많은 질병 상태와 관련된다. 예를 들어, 증가된 카텝신 B 수준 및 이 효소의 재분포가 종양에서 발견되므로, 종양 침범 및 전이에서의 효소의 역할이 제안된다. 또한, 비정상적인 카텝신 B 활성은 류마티스 관절염, 골관절염, 폐포자충, 급성 췌장염, 염증성 기도 질환 및 골 및 관절 질병과 같은 질병 상태와 관련된다.

파골세포 및 파골세포-관련 다핵 세포에서 카텝신 K의 현저한 발현 및 이의 높은 콜라겐분해 활성은, 이 효소가 파골세포-관련 골 재흡수 및 이에 따라 골다공증의 발생과 같은 골 이상에 연루됨을 시사한다. 추가로, 폐에서의 카텝신 K 발현 및 이의 엘라스틴분해 활성은, 이 효소가 폐병에서도 역할을 담당함을 시사한다.

카텝신 L은 보통의 리소좀 단백질분해 뿐 아니라 흑색종의 전이를 포함하나 이로 제한되지 않는 여러 질병 상태와 관련된다.

카텝신 S는 알츠하이머병, 및 소아 개시 당뇨병, 다발성경화증, 보통 천포창, 그레이브병, 중증 근육무력증, 전신홍반루푸스, 류마티스 관절염, 신경병증 동통, 및 하시모토 갑상선염을 포함하나 이로 제한되지 않는 특정 자가면역 질병과 관련된다. 추가로, 카텝신 S는 천식을 포함하나 이로 제한되지 않는 알레르기 질병; 및 기관 이식 또는 조직 이식 거부를 포함하나 이로 제한되지 않는 동종이형 면역 반응과 관련된다.

시스테인 프로테아제 활성의 증가가 질병의 병리학 및/또는 증상학에 기여하는 질병의 수에 비추어, 이 부류의 효소의 활성을 억제하는 분자, 특히 카텝신 B, K, L, F 및/또는 S를 억제하는 분자가 치료제로서 유용할 것이다.

첫 번째 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

상기 식에서, R¹은 수소, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시알킬이고;

R²는 수소, 알킬, 할로알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시아노 또는 -알킬렌-X-R⁹이거나 (여기서, X는 -O-, -NR¹⁰-, -CONR¹¹-, -S(O)_n1-, -NR¹²CO-, -CO- 또는 -C(O)O이고, 여기서 n1은 0-2이고 R⁹, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이다); 여기서 R²의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 니트로, 아릴옥시, 벤질옥시, 아실 또는 아릴설포닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 R^a로 치환되거나 치환되지 않고, 추가로 R^a의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;

R¹ 및 R²는, R¹ 및 R² 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께

(i) 알킬, 할로, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 알콕시카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 R^b로 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬렌;

(ii) 4개-원자 헤테로시클릴알킬렌 고리; 또는

(iii) 알킬, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아미노알킬, 아실, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -S(O)_n2R¹⁴, -알킬렌-S(O)_n2-R¹⁵, -COOR¹⁶, -알킬렌-COOR¹⁷, -CONR¹⁸R¹⁹, 또는 -알킬렌-CONR²⁰R²¹ (여기서, n2는 0-2이고, R¹⁴-R¹⁸ 및 R²⁰은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클릴이고, R¹⁹ 및 R²¹은 독립적으로 수소 또는 알킬이다)로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 4개의 R^c로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴알킬렌을형성하고,

여기에서 시클로알킬렌 또는 헤테로시클릴알킬렌에 부착된 기의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아릴옥시카르보닐, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;

R³는 수소 또는 알킬이고;

R⁵는 수소 또는 알킬이고;

R⁶은 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 -알킬렌-X²-R²⁵이고 (여기서, X²는 -NR²⁶-, -O-, -S(O)_n4-, -CO-, -COO-, -OCO-, -NR²⁶CO-, -CONR²⁶-, -NR²⁶SO₂-, -SO₂NR²⁶-, -NR²⁶COO-, -OCONR²⁶-, -NR²⁶CONR²⁷-, 또는 -NR²⁶SO₂NR²⁷-이고, 여기서 R²⁶ 및 R²⁷은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 아실이고, n4는 0-2이고, R²⁵는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이다), 여기서 R⁶의 상기 알킬렌 사슬은 하나 내지 6개의 할로로 치환되거나 치환되지 않고 R⁶의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 시아노, 니트로, 아실, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아릴설포닐, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알킬옥시, 헤테로아릴설포닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬설포닐, 아미노설포닐 또는 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 R^e로 치환되거나 치환되지 않고, 추가로 R^e의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 니트로, 아릴 또는 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 R^f로 치환되거나 치환되지 않고;

R⁷은 할로알킬 또는 할로알콕시이고, 이들 중 각각은 알콕시 또는 알콕시알킬옥시로 치환되거나 치환되지 않으며;

R⁸은 수소, 알킬, 알콕시알킬 또는 할로알킬이거나;

R⁶ 및 R⁸은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌 또는 헤테로시클릴알킬렌을 형성하고, 여기서 상기 시클로알킬렌은 알킬, 할로, 할로알킬, 히드록시 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 네 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고 헤테로시클릴알킬렌은 알킬, 할로, 할로알킬, 시클로알킬, 히드록시 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;

R²²는 수소, 플루오로, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴알킬이고, 여기서 R²²의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 R^d로 치환되거나 치환되지 않고;

Y는 -알킬렌- 또는 -알킬렌-O-이고, 여기서 알킬렌기는 하나 내지 여섯 개의 플루오로 원자로 치환되거나 치환되지 않으며;

Z는 직접 결합, -O-, -알킬렌- 또는 -O-알킬렌이고, 여기서 알킬렌 부분은 하나 내지 여섯 개의 플루오로 원자로 치환되거나 치환되지 않는다.

두 번째 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 개개 입체이성질체 또는 혼합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 적합한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

세 번째 측면에서, 본 발명은 일 구체예에서 카텝신 S인 시스테인 프로테아제에 의해 매개되는 동물의 질병을 치료하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 이의 개개 입체이성질체 또는 혼합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 적합한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함한다.

네 번째 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

다섯 번째 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 개개 입체이성질체 또는 혼합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자에게 면역 반응을 일으키는, 일 구체예에서 유독한 면역 반응을 일으키는 치료법을 받고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일 구체예에서, 면역 반응은 MHC 클래스 II 분자에 의해 매개된다. 본 발명의 화합물은 그 치료법 이전에, 동시에 또는 이후에 투여될 수 있다. 일 구체예에서, 치료법은 생물학적 약제를 이용한 치료를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 치료법은 소형 분자를 이용한 치료를 포함한다.

생물학적 약제는 단백질 또는 항체일 수 있다. 일 구체예에서, 생물학적 약제는 모노클로날 항체이다. 생물학적 약제는 레미케이드^®, 레팩토^®, 레페론-A^®, 팩터 VIII, 팩터 VII, 베타세론^®, 에포겐^®, 엔브렐^®, 인터페론 베타, 보톡스^®, 파브라짐^®, 엘스파^®, 세레짐^®, 미오블록^®, 알두라짐^®, 베르루마^®, 인터페론 알파, 휴미라^®, 아라네스프^®, 제발린^®또는 OKT3일 수 있으나, 이로 제한되지 않는다. 일 구체예에서, 상기 치료는 헤파린, 저분자량 헤파린, 프로카인아미드 또는 히드랄라진의 이용을 포함한다.

여섯 번째 측면에서, 본 발명은 치료가 필요한 동물에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 이의 개개 입체이성질체 또는 혼합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하여, 동물에게 생물학적 약제를 투여함에 의해 야기된 동물의 면역 반응을 치료하는 방법에 관한 것이다.

일곱 번째 측면에서, 본 발명은 임상 시험에 참여한 개체에게 화학식 (I)의 화합물, 이의 개개 입체이성질체 또는 혼합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하여, 생물학적 약제에 대한 임상 시험을 수행하는 방법에 관한 것이다.

여덟 번째 측면에서, 본 발명은 사람에서 생물학적 약제에 의해 야기된 면역 반응을 치료하기 위해 생물학적 약제로 치료받고 있는 사람을 화학식 (I)의 화합물, 이의 개개 입체이성질체 또는 혼합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 예방적으로 치료하는 방법에 관한 것이다.

아홉 번째 측면에서, 본 발명은 생물학적 약제를 화학식 (I)의 화합물, 이의 개개 입체이성질체 또는 혼합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 존재 또는 부재하에 동물에게 투여하는 것을 포함하여, 동물에 있어서 생물학적 약제에 의해 야기된 면역 반응으로 인한 생물학적 약제의 효능의 손실을 결정하는 방법에 관한 것이다.

열 번째 측면에서, 본 발명은 생물학적 약제를 화학식 (I)의 화합물, 이의 개개 입체이성질체 또는 혼합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 동물에게 투여하는 것을 포함하여, 동물에서 생물학적 약제의 효능을 개선시키는 방법에 관한 것이다.

열한 번째 측면에서, 본 발명은 약제를 제조하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 개개 입체이성질체 또는 혼합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 일 구체예에서, 약제는 시스테인 프로테아제, 예컨대 카텝신 S에 의해 매개된 질병의 치료에 이용된다.

열두 번째 측면에서, 본 발명은 생물학적 약제와의 병용 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 개개 입체이성질체 또는 혼합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이고, 여기서 본 발명의 화합물은 생물학적 약제에 의해 야기된 면역 반응을 치료한다. 일 구체예에서, 본 발명의 화합물(들)은 생물학적 약제를 투여하기 전에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물(들)은 생물학적 약제와 동시에 투여된다. 추가의 구체예에서, 본 발명의 화합물(들)은 생물학적 약제를 투여한 후에 투여된다.

본 명세서 및 이어지는 청구범위 전체에 걸쳐서, 문맥상 달리 규정되지 않는 한, "포함한다" 및 "포함하는"과 같은 어미 변화는 언급된 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹을 포함하나 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹을 배제시키지 않음을 의미하는 것으로 이해될 것이다.

본원에서 사용된 단수 형태는 문맥상 달리 명확하게 명시하지 않는 한 복수의 대상을 포함한다. 예를 들어, "화합물"은 그러한 화합물 중 하나 이상을 언급하는 한편, "효소"는 특정 효소 뿐만 아니라 당업자에게 공지된 다른 패밀리 멤버 및 이의 등가물을 포함한다.

추가로, 명세서 및 첨부된 청구범위에 이용된 하기 용어는 그와 반대로 명시되지 않는 한 지시된 의미를 지닌다:

"알리시클릭"은 닫힌 비-방향족 고리 구조에서의 탄소 원자의 배열을 특징으로 하는 부분을 의미하고, 예컨대 본원에 정의된 시클로알킬 및 헤테로시클릴 고리이다.

단독으로 표시된 "알킬"은 달리 명시되지 않는 한, 하나 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된, 포화된 지방족 라디칼을 의미하며, 예컨대 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2차-부틸, 이소부틸, 3차-부틸 등을 포함한다.

"알킬렌"은 달리 명시되지 않는 한, 하나 내지 6개의 탄소 원자를 지니는 직쇄 또는 분지된, 포화된 지방족 2가 라디칼을 의미하고, 예컨대 메틸렌 (-CH₂-), 에틸렌 (-CH₂CH₂-), 트리메틸렌 (-CH₂CH₂CH₂-), 테트라메틸렌 (-CH₂CH₂CH₂CH₂-), 2-메틸테트라메틸렌 (-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂-), 펜타메틸렌 (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-) 등이다.

"아미노"는 -NH₂ 라디칼을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 아미노 부분을 함유하는 본 발명의 화합물은 이의 보호된 유도체를 포함한다. 아미노 부분에 대한 적합한 보호기로는 아세틸, 3차-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등이 있다.

"알킬아미노" 또는 "디알킬아미노"는 각각 -NHR 또는 -NRR' 라디칼을 언급하고, 여기서 R 및 R'는 독립적으로 상기 정의된 알킬기이며, 예컨대 메틸아미노, 디메틸아미노 등이 있다.

"알콕시"는 R이 상기 정의된 알킬기인 -OR 라디칼을 언급하고, 예컨대 메톡시, 에톡시 등이다.

"알콕시카르보닐"은 R이 상기 정의된 알킬기인 -C(O)OR 라디칼을 언급하고, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등이다.

"알콕시카르보닐알킬"은 R이 상기 정의된 알킬인 -(알킬렌)-C(O)OR 라디칼을 의미하고, 예컨대 메톡시카르보닐메틸, 2- 또는 3-에톡시카르보닐메틸 등이다.

"알콕시알킬"은 하나 이상의 알콕시기, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 알콕시기로 치환된 상기 정의된 3개 내지 6개 탄소의 분지된 일가 탄화수소 라디칼 또는 하나 내지 6개 탄소 원자의 선형 일가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예컨대 2-메톡시에틸, 1-, 2- 또는 3-메톡시프로필, 2-에톡시에틸 등이다.

"알콕시알킬옥시"는 R이 상기 정의된 알콕시알킬인 -OR 라디칼을 언급하고, 예컨대 메톡시메틸옥시, 메톡시에틸옥시 등이다.

"알콕시알킬옥시알킬"은 R이 상기 정의된 알킬기인 -(알킬렌)-O-(알킬렌)-OR 라디칼을 언급하고, 예컨대 2-메톡시에틸옥시메틸, 3-메톡시프로필옥시에틸 등이다.

"아미노알킬"은 하나 이상, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 -NRR' (여기서 R은 수소, 알킬 또는 -COR^a이고, 이 때 R^a는 알킬이며, R'는 수소 또는 상기 정의된 알킬이다)로 치환된 3개 내지 6개 탄소의 분지된 일가 탄화수소 라디칼 또는 하나 내지 6개 탄소 원자의 선형 일가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예컨대 아미노메틸, 메틸아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 1,3-디아미노프로필, 아세틸아미노프로필 등이다.

"아미노설포닐"은 -SO₂R 라디칼을 언급하고 (여기서 R은 -NRR'이고, 이 때 R은 수소, 알킬 또는 -COR^a이고, R^a는 알킬이며, R'는 수소 또는 상기 정의된 알킬이다), 예컨대 아미노설포닐, 메틸아미노설포닐, 디메틸아미노설포닐 등이다.

"알킬설포닐"은 R이 상기 정의된 알킬기인 -SO₂R 라디칼을 언급하고, 예컨대 메틸설포닐, 에틸설포닐 등이다.

"아실"은 -COR 라디칼을 언급하고 (여기서 R은 본원에 정의된 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴이다), 예컨대 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 피페라진-1-일카르보닐 등이다.

"동물"은 인간, 인간이 아닌 포유동물 (예컨대, 개, 고양이, 토끼, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 사슴 등) 및 비-포유동물 (예컨대, 조류 등)을 포함한다.

"방향족"은 구성 원자가 불포화된 고리 시스템을 구성하는 부분을 언급하고, 고리 시스템의 모든 원자는 sp² 하이브리드화되고 pi 전자의 총 수는 4n+2이다.

"아릴"은 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 고리 어셈블리를 언급하고, 여기서 각 고리는 방향족이며, 예컨대 페닐, 나프틸 등이다.

"아르알킬"은 R이 상기 정의된 아릴인 -(알킬렌)-R 라디칼을 언급하고, 예컨대 벤질, 페네틸 등이다.

"아릴옥시"는 R이 상기 정의된 아릴인 -OR 라디칼을 언급하고, 예컨대 페녹시 등이다.

"아르알킬옥시"는 R이 상기 정의된 아르알킬인 -OR 라디칼을 언급하고, 예컨대 벤질옥시 등이다.

"아릴옥시알킬"은 R이 상기 정의된 아릴인 -(알킬렌)-OR 라디칼을 언급하고, 예컨대 페녹시메틸, 2- 또는 3-페녹시메틸 등이다.

"아릴옥시카르보닐"은 R이 상기 정의된 아릴인 -C(O)OR 라디칼을 언급하고, 예컨대 페닐옥시카르보닐 등이다.

"아릴설포닐"은 R이 상기 정의된 아릴기인 -SO₂R 라디칼을 언급하고, 예컨대 페닐설포닐 등이다.

"생물학적 약제"는 질병의 치료 또는 관리를 위해 살아 있는 유기체로부터 최초 유래된 치료제를 의미한다. 예로는 단백질(재조합 및 유래된 혈장), 모노클로날 또는 폴리클로날 항체, 인간화된 또는 뮤린 항체, 독소, 호르몬 등이 있으나, 이로 제한되지 않는다. 생물학적 약제는 암, 류마티스 관절염, 및 혈우병과 같은 다양한 질병의 치료에 현재 이용된다.

"카르복시"는 -C(O)OH 라디칼을 언급한다.

"카르복시알킬"은 -(알킬렌)-C(O)OH 라디칼을 언급하며, 예컨대 카르복시메틸, 카르복시에틸 등이다.

"시클로알킬"은 3개 내지 8개의 고리 탄소 원자를 함유하는 일가 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노시클릭 고리를 언급하며, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 2,5-시클로헥사디에닐 등이다.

"시클로알킬알킬"은 R이 상기 정의된 시클로알킬인 -(알킬렌)-R 라디칼을 언급하고, 예컨대 시클로프로필메틸, 시클로부틸에틸, 시클로부틸메틸 등이다.

"시클로알킬렌"은 3개 내지 8개의 고리 탄소 원자를 함유하는 이가 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노시클릭 고리를 언급한다. 예를 들어, "R¹ 및 R²가, R¹ 및 R² 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌을 형성하는" 예는 하기를 포함하나 이로 제한되지 않는다:

"1-알킬시클로펜틸메틸 또는 -에틸 및 1-알킬시클로헥실메틸 또는-에틸"은 각각 하기 화학식을 갖는 라디칼을 의미하며:

예컨대, 1-메틸시클로펜틸메틸, 1-메틸시클로헥실메틸 등이다.

"이치환된 아미노"는 -NRR' 라디칼을 언급하고, 여기서 상기 정의된 대로 R은 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴이고, R'는 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬 또는 아실이다. 대표적인 예로는 디메틸아미노, 메틸페닐아미노, 벤질메틸아미노, 아세틸메틸아미노 등이 있으나, 이로 제한되지 않는다.

"질병"은 구체적으로 동물 또는 이의 일부의 임의의 병든 상태를 포함하고, 동물에게 적용된 의학적 또는 수의적 치료법에 의해 야기될 수 있거나 이에 대한 사건인, 즉 그러한 치료의 "부작용"인 건강하지 못한 상태를 포함한다.

"유독한 면역 반응"은 환자의 효과적인 치료를 방해하거나 환자에서 질병을 야기하는 면역 반응을 의미한다. 예로서, 뮤린 항체를 치료제 또는 진단제로서 환자에게 투약하는 것은 후속 치료를 방해하거나 간섭하는 인간 항마우스 항체의 생성을 야기한다. 순수한 뮤린 모노클로날에 대한 항체 형성의 빈도는 70%를 초과할 수 있다 (Khazaeli, M. B. et al . J. Immunother. 1994, 15, pp 42-52; Dillman R. O. et al. Cancer Biother. 1994, 9, pp 17-28; and Reinsberg, J. Hybridoma. 1995, 14, pp 205-208). 유독한 면역 반응을 겪게 하는 공지된 제제의 추가의 예는 팩터 VIII와 같은 혈액-응고 인자이다. 팩터 VIII는 혈우병 A 환자에게 투여되는 경우, 혈액의 응고능을 복구한다. 팩터 VIII이 인간 단백질이긴 하나, 내인성 팩터 VIII가 이들의 혈액에 존재하지 않아서 면역 시스템에 대해 외래 항원인 것으로 보이므로 이것은 여전히 면역 반응을 유도한다. 새로운 환자의 대략 29-33%가 치료적으로 투여된 팩터 VIII에 결합하여 이를 중화시키는 항체를 생성할 것이다 (Lusher J. M. Semin Thromb Hemost. 2002, 28(3), pp 273-276). 이러한 중화 항체는 정상적인 혈액 응고 파라미터를 유지하기 위해 대량의 팩터 VIII의 투여; 면역 관용성을 유도하기 위해 고가의 치료 섭생을 필요로 한다 (Briet E et al . Adv . Exp . Med. Bio. 2001, 489, pp 89-97). 또 다른 면역원성 예는 아데노바이러스 벡터이다. 레트로바이러스 치료법은 실험 중에 있으며 제한된 유용성을 지닌다. 한 가지 이유는, 치료용 바이러스의 적용이 동일하거나 유사한 바이러스의 임의의 후속적인 투여를 차단할 수 있는 면역 반응을 생성하기 때문이다 (Yiping Yang et al. J. of Virology. 1995. 69, pp 2004-2015). 이것은 레트로바이러스 치료법이 단백질의 일시적인 발현 또는 숙주 게놈으로의 바이러스 서열의 직접 혼입에 기초해야 함을 확실하게 한다. 지정(directed) 연구는 숙주 항체에 의해 인식된 다수의 바이러스 중화 에피토프를 규명하였는데 (참조 Hanne, Gahery-Segard et al . J. of Virology 1998. 72, pp 2388-2397), 이는 바이러스 개질이 이러한 방해요소를 극복하는데 충분하지 않을 것임을 시사한다. 본 발명에서는 아데노바이러스 치료법이 반복된 적용에 대해 유용성을 지니는 공정이 가능할 것이다. 중화 항체를 유도하는 면역원성 제제의 또 다른 예는 널리-공지된 미용제인 보톡스이다. 보툴린 독소 단백질은 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum)의 발효로부터 정제된다. 이것은 미용상 적용에 추가하여 자궁 근육긴장이상과 같은 근육 장애에 치료제로서 이용된다. 반복 노출 후에, 환자는 독소에 대한 중화 항체를 생성하며, 이것은 감소된 효능을 초래한다 (참조 Birklein F. et al . Ann Neurol. 2002, 52, pp 68-73 and Rollnik, J.D. et al . Neurol . Clin . Neurophysiol. 2001, 2001(3), pp 2-4).

"유독한 면역 반응"은 치료제에 의해 야기된 질병도 포함한다. 그 특정한 예로는 재조합 인간 에리트로포이에틴(EPO)으로의 치료에 대한 면역 반응이 있다. 에리트로포이에틴은 성장 또는 적혈구를 자극하여 화학요법 또는 투석을 받은 환자의 적혈구 수를 회복하는데 이용된다. 적은 비율의 환자가 EPO에 대한 항체를 발생시켜 이후 치료적으로 투여된 EPO 및 이들 자신의 내인성 EPO 둘 모두에 대해 비반응성이다 (참조 Casadevall, N. et al ., NEJM. 2002, 346, pp 469-475). 이들은 적혈구 생성이 극심하게 감소되는 순전한 적혈구 무형성 질병에 걸리게 된다 (참조 Gershon S.K. et al . NEJM 2002, 346, pp 1584-1586). EPO 요법의 이러한 합병증은 치료되지 않는 경우 치명적이다. 또 다른 특이적인 예는 활성화된 T-세포의 CD-3 도메인에 대해 유도된 모노클로날 항체인, 뮤린 항체 OKT3 (a.k.a., 오르토클론)이다. 임상 시험에서, OKT3가 투여된 환자의 20-40%가 치료에 대해 항체를 생성한다. 이러한 항체는 치료를 중화시키는 것 이외에 강한 숙주 면역 반응을 자극한다. 면역 반응은, 높은 역가의 인간 항-마우스 항체를 갖는 환자가 약물 복용으로부터 특이적으로 제한되기에 충분하게 강렬하다 (참조 Orthoclone package label). 또 다른 예는 인간 항체 치료제이다. 휴미라(Humira^®)는 TNF에 대해 유도된 모노클로날 항체이고 류마티스 관절염 환자를 치료하는데 이용된다. 단독으로 섭취되는 경우, 환자의 ~12%가 중화 항체를 발생시킨다. 또한, 약물을 투여받은 환자 중 적은 비율이 치료제에 의해 유도된 IgG-매개된 면역 반응인 전신 홍반 루푸스-같은 질환에 걸린다 (참조 Humira package label). "유독한 면역 반응"의 또 다른 예는 소분자 약물에 대한 숙주 반응이다. 특정 화학 구조가 숙주 단백질에 컨주게이션되어 면역 반응을 자극함이 당업자에게 공지되어 있다 (참조 Ju. C. et al. 2002, Current Drug Metabolism 3, pp 367-377 and Kimber I. et al. 2002, Toxicologic Pathology 30, pp 54-58). 이러한 숙주 반응의 실질적인 부분이 IgG 매개된다. IgG 매개된 특정 "유독한 면역 반응"은 용혈 빈혈, 스티븐-존슨 증후군 및 약물-유도된 루푸스를 포함하나, 이로 제한되지 않는다.

"4개-원자 헤테로시클릴알킬렌"은 고리 탄소 원자 중 하나가 -NR- (여기서 R은 수소, 알킬, 아실, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, -O-, -S-, -SO-, 또는 -S(O)₂-이다)로부터 선택된 헤테로원자에 의해 교체된 4개의 탄소 고리 원자의 포화된 이가 모노시클릭 라디칼을 언급한다. 대표적인 예로는 다음과 같은 고리가 있으나, 이로 제한되지 않는다:

"할로"는 플루오로, 클로로, 브로로 또는 요오도를 언급한다.

"할로알킬"은 하나 이상, 바람직하게는 하나 내지 5개의 본 출원에 정의된 용어에 따른 "할로" 원자에 의해 치환된 상기 정의된 알킬을 언급한다. 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 퍼할로알킬 등을 포함하고, 예컨대 클로로메틸, 디클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 퍼플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디클로로에틸 등이다.

"할로알콕시"는 R이 상기 정의된 할로알킬기인 -OR 라디칼을 언급하고, 예컨대 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 디플루오로메톡시 등이다.

기 또는 기의 일부로서 "헤테로아릴"은 5개 내지 10개의 고리 원자의 방향족 모노시클릭 또는 다중시클릭 부분을 언급하고, 여기서 고리 원자(들) 중 하나 이상, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 대표적인 헤테로아릴 고리에는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 피라졸릴 등이 있으나, 이로 제한되지 않는다.

"헤테로아르알킬"은 R이 상기 정의된 헤테로아릴인 -(알킬렌)-R 라디칼을 언급하며, 예컨대 피리디닐메틸, 1- 또는 2-푸라닐에틸, 이미다졸릴메틸 등이다.

"헤테로아릴옥시알킬"은 R이 상기 정의된 헤테로아릴인 -(알킬렌)-OR 라디칼을 언급하고, 예컨대 푸라닐옥시메틸, 2- 또는 3-인돌릴옥시에틸 등이다.

"헤테로아릴옥시"는 R이 상기 정의된 헤테로아릴인 -OR 라디칼이다.

"헤테로아르알킬옥시"는 R이 상기 정의된 헤테로아르알킬인 -OR 라디칼이다.

"헤테로아릴설포닐"은 R이 상기 정의된 헤테로아릴기인 -SO₂R 라디칼이며, 예컨대 피리디닐설포닐 등이다.

"헤테로시클릴"은 고리 탄소 원자 중 하나 이상, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개가 -N=, -N-, -O-, -S-, -SO-, 또는 -S(O)₂-로 교체되고, 추가로 하나 또는 2개의 고리 원자가 케토(-CO-)기에 의해 교체되거나 교체되지 않은, 5개 또는 6개 탄소 고리 원자의 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노 또는 바이시클릭 라디칼을 언급한다. 헤테로시클릴 고리는 본원에 정의된 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되거나 융합되지 않는다. 대표적인 예로는 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노-1-옥사이드, 티오모르폴리노-1,1-디옥사이드, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1-옥소-테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥소테트라티오피라닐, 인돌리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴누클리디닐 등이 있으나, 이로 제한되지 않는다.

"헤테로시클릴알킬"은 본원에 정의된 -(알킬렌)-헤테로시클릴 라디칼을 언급한다. 대표적인 예로는 이미다졸리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 티오모르폴린-4-일메틸, 티오모르폴린-4-일메틸-1-옥사이드, 인돌리닐에틸, 피페라지닐메틸 또는 에틸, 피페리딜메틸 또는 에틸, 피롤리디닐메틸 또는 에틸 등이 있으나, 이로 제한되지 않는다.

"헤테로시클릴알킬렌"은 본원에 정의된 이가 헤테로시클릴기를 언급하고, 예를 들어 "R¹ 및 R²는, R¹ 및 R² 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 헤테로시클릴알킬렌을 형성하는" 예는 하기를 포함하나 이로 제한되지 않는다:

상기 식에서, R은 본원에 정의된 헤테로시클릴기의 치환기이다.

"히드록시"는 -OH 라디칼을 의미한다. 달리 언급되지 않는 한, 히드록시 라디칼을 함유하는 본 발명의 화합물은 이의 보호된 유도체를 포함한다. 히드록시 부분에 대한 적합한 보호기로는 벤질 등이 있다.

"히드록시알킬"은 하나 또는 2개의 히드록시기로 치환된 하나 내지 6개 탄소 원자의 선형 일가 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개 탄소의 분지된 일가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 단 2개의 히드록시기가 존재하는 경우, 이들 둘 모두가 동일한 탄소 원자 상에 있지 않다. 대표적인 예로는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 4-히드록시부틸, 2,3-디히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시부틸, 3,4-디히드록시부틸 및 2-(히드록시메틸)-3-히드록시프로필이 있으나 이로 제한되지 않으며, 바람직하게는 2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시프로필 및 1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸이다.

"히드록시알킬옥시" 또는 "히드록시알콕시"는 R이 상기 정의된 히드록시알킬인 -OR 라디칼이고, 예컨대 히드록시메톡시, 히드록시에톡시 등이다.

"이성질체"는 이들 원자의 결합 특성 또는 순서 또는 공간적으로 이들 원자의 배열이 상이하나 동일한 분자식을 지니는 화학식 (I)의 화합물을 의미한다. 공간적으로 이들 원자의 배열이 상이한 이성질체를 "입체이성질체"라고 한다. 또 다른 하나의 거울상이 아닌 입체이성질체를 "부분입체이성질체"라고 하며 겹쳐질 수 없는 거울상의 입체이성질체를 "거울상이성질체" 또는 때로 "광학 이성질체"라고 한다. 4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소 원자를 "키랄 중심"이라고 한다. 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물은 반대되는 키랄성의 두 거울상이성질체 형태를 지니며 이를 "라세미 혼합물"이라 한다. 하나를 초과하는 키랄 중심을 갖는 화합물은 2^n-1개 거울상이성질체 쌍을 지니며, 여기서 n은 키랄 중심의 수이다. 하나를 초과하는 키랄 중심을 갖는 화합물은 개개 부분입체이성질체 또는 "부분입체이성질체 혼합물"이라 불리는 부분입체이성질체들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 하나의 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체이성질체는 그 키랄 중심의 절대 배열을 특징으로 할 수 있다. 절대 배열은 키랄 중심에 부착된 치환기의 공간적인 정렬을 언급한다. 거울상이성질체는 이들 키랄 중심의 절대 배열을 특징으로 하며 칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프리로그(Prelog)의 R- 및 S-시퀀싱 법칙에 의해 개시된다. 입체화학적 명명법, 입체화학을 결정하는 방법 및 입체이성질체의 분리에 대한 규정은 당업자에게 널리 공지되어 있다 (예컨대, 참조 "Advanced Organic Chemistry", 4th edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992). 화학식 (I)의 화합물을 기술하기 위해 본 출원에 이용된 명칭 및 설명은 모든 가능한 입체이성질체를 포함하도록 의도됨이 이해된다.

"케토" 또는 "옥소"는 (=O)라디칼을 의미한다.

"일치환된 아미노"는 R이 본원에 정의된 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 또는 아실인 -NHR 라디칼을 언급한다. 대표적인 예로는 메틸아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 시클로알킬메틸아미노, 아세틸아미노, 트리플루오로아세틸 등이 있으나, 이로 제한되지 않는다.

"니트로"는 -NO₂ 라디칼을 의미한다.

"임의의" 또는 "되거나 되지 않은" 또는 "일 수 있다"라는 것은 후속하여 기술되는 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않을 수 있음을 의미하고, 그 기술은 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "여기서, R^a의 방향족 고리는 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다"라는 것은 방향족 고리가 본 발명의 범위내에서 알킬로 치환되거나 치환되지 않을 수 있음을 의미한다.

본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 N-옥사이드 유도체도 포함한다. "N-옥사이드 유도체"는 질소 원자가 산화된 상태로 존재하는 (즉, N→O) 화학식 (I)의 화합물을 의미하고, 예컨대 요망되는 약리학적 활성을 소유하는 피리딘 N-옥사이드가 있다.

질병의 "병리학"은 질병의 본질적인 특성, 원인 및 발생 뿐만 아니라 질병 경과로부터 초래된 구조적 및 기능적 변화를 의미한다.

"약제학적으로 허용되는"이란 일반적으로 안전하고 무독성이며 생물학적이지 않고 바람직한 약제학적 조성물을 제조함에 있어서 유용한 것을 의미하고 수의적 용도 및 인간 약제학적 용도로 허용되는 것을 포함한다.

"약제학적으로 허용되는 염"은 상기 개시된 대로 약제학적으로 허용되고 요망되는 약리학적 활성을 소유하는 화학식 (I)의 화합물의 염을 의미한다. 이러한 염에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 헵탄산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, o-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메틸설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-히드록시-에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 4-메틸바이시클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등과 같은 유기산으로 형성된 산 부가염이 있다.

약제학적으로 허용되는 염은, 존재하는 산성 양성자가 무기 염기 또는 유기 염기와 반응할 수 있는 경우에 형성될 수 있는 염기 부가염도 포함한다. 허용되는 무기 염기에는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화알루미늄 및 수산화칼슘이 있다. 허용되는 유기염기에는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등이 있다.

본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 프로드럭도 포함한다.

"프로드럭"은 대사 수단 (예컨대, 가수분해)에 의해 화학식 (I)의 화합물로 생체내 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 히드록시기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 에스테르는 생체내 가수분해에 의해 모 분자로 전환될 수 있다. 대안적으로, 카르복시기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 에스테르는 생체내 가수분해에 의해 모 분자로 전환될 수 있다. 히드록시기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 적합한 에스테르는, 예를 들어 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-b-히드록시나프토에이트, 젠티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메틸설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 메틸헥실설파메이트 및 퀴네이트이다. 카르복시기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 적합한 에스테르는 예를 들어 문헌[Leinweber, FJ. Drug Metab . Res., 1987, 18, page 379]에 개시되어 있다. 히드록시기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 특히 유용한 에스테르의 부류는 문헌[Bundgaard et al ., J. Med . Chem., 1989, 32, pp 2503-2507]에 개시된 것들로부터 선택된 산 부분으로부터 형성될 수 있고, 치환된 (아미노메틸)-벤조에이트, 예를 들어, 2개의 알킬기가 함께 결합되어 있고/거나 산소 원자 또는 치환되거나 치환되지 않은 질소 원자, 예컨대 알킬화된 질소 원자에 의해 방해된 디알킬아미노-메틸벤조에이트를 포함하며, 보다 특히 (모르폴리노메틸)벤조에이트, 예컨대 3- 또는 4-(모르폴리노메틸)-벤조에이트, 및 (4-알킬피페라진-1-일)벤조에이트, 예컨대 3- 또는 4-(4-알킬피페라진-1-일)벤조에이트이다.

"보호된 유도체"는 반응성 부위 또는 부위들이 보호기로 차단된 화학식 (I)의 화합물의 유도체를 의미한다. 화학식 (I)의 화합물의 보호된 유도체는 화학식 (I)의 화합물의 제조에 유용하거나 그 자체로 활성 시스테인 프로테아제 (예컨대 카텝신 S) 억제제일 수 있다. 적합한 보호기의 포괄적인 목록은 문헌[T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999]에서 찾아볼 수 있다.

"... 여기서 R², R⁴ 또는 R⁶의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 각각 하나 내지 3개의 R^a, R^d 또는 R^e로 치환되거나 치환되지 않는다"라는 표현은 방향족 또는 알리시클릭 고리를 함유하고 하나 내지 3개의 R^a, R^d 또는 R^e로 각각 치환되거나 치환되지 않은 R², R⁴ 또는 R⁶에 부착된 모든 기를 언급한다. 방향족 또는 알리시클릭 고리는 R², R⁴ 또는 R⁶에 직접 부착되거나 R², R⁴ 또는 R⁶에 직접 부착된 기의 일부일 수 있다.

"치료적 유효량"은, 질병을 치료하기 위해 동물에게 투여될 때, 질병의 치료를 달성하기에 충분한 양을 의미한다.

"치료" 또는 "치료하는"은 본 발명의 화합물의 임의의 투여를 의미하고 하기를 포함한다:

(1) 질병에 걸리기 쉬울 수 있으나 아직 질병의 병리학 또는 증상학을 경험하거나 보이지 않는 동물에서 질병이 발생하는 것을 예방,

(2) 질병에 걸린 병리학 또는 증상학을 경험하거나 보이고 있는 동물에서 질병의 억제 (즉, 병리학 및/또는 증상학의 추가 진행 억제), 또는

(3) 질병에 걸린 병리학 또는 증상학을 경험하거나 보이고 있는 동물에서 질병의 개선 (즉, 병리학 및/또는 증상학의 반전).

병용 치료 (즉, 생물학적 약제의 이용)와 관련하여 "치료" 또는 "치료하는"이란 본 발명의 화합물의 임의의 투여를 의미하고, 하기를 포함한다:

(1) 면역 반응을 겪을 수 있으나 아직 면역 반응의 병리학 또는 증상학을 경험하거나 보이지 않는 동물에서 면역 반응이 발생하는 것을 예방,

(2) 면역 반응의 병리학 또는 증상학을 경험하거나 보이고 있는 동물에서 면역 반응의 억제 (즉, 병리학 및/또는 증상학의 추가 진행 억제), 또는

(3) 면역 반응의 병리학 또는 증상학을 경험하거나 보이고 있는 동물에서 면역 반응의 개선 (즉, 정도 또는 중증도, 또는 범위 또는 지속기간, 면역 반응의 명백한 표시의 감소, 또는 병리학 및/또는 증상학의 반전, 예컨대 MHC 클래스 II 분자에 의한 항원성 펩티드의 감소된 결합 및 제시, T-세포 및 B-세포의 감소된 활성화, 체액 및 세포-매개된 반응의 감소 및, 특정 면역 반응에 적합한 경우, 감소된 염증, 울혈, 동통, 괴사, 생물학적 약제의 효능에 있어서 감소된 손실 등).

특정한 일 측면에서, 본 발명은

R¹이 수소 또는 알킬이고;

R²가 수소, 알킬, 할로알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시아노 또는 -알킬렌-X-R⁹이거나 (여기서, X는 -O-, -NR¹⁰-, -CONR¹¹-, -S(O)_n1-, -NR¹²CO-, -CO- 또는 -C(O)O이고, 여기서 n1은 0-2이고 R⁹, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이다); 여기서 R²의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 니트로, 아릴옥시, 벤질옥시, 아실 또는 아릴설포닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 R^a로 치환되거나 치환되지 않고, 추가로 R^a의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;

R¹ 및 R²가, R¹ 및 R² 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께

(i) 알킬, 할로, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 알콕시카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 R^b로 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬렌; 또는

(iii) 알킬, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아미노알킬, 아실, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -S(O)_n2R¹⁴, -알킬렌-S(O)_n2-R¹⁵, -COOR¹⁶, -알킬렌-COOR¹⁷, -CONR¹⁸R¹⁹, 또는 -알킬렌-CONR²⁰R²¹ (여기서, n2는 0-2이고, R¹⁴-R¹⁸ 및 R²⁰은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클릴이고, R¹⁹ 및 R²¹은 독립적으로 수소 또는 알킬이다)로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 4개의 R^c로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴알킬렌을 형성하고,

여기에서 시클로알킬렌 또는 헤테로시클릴알킬렌에 부착된 기의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;

R³이 수소 또는 알킬이고;

R⁵가 수소 또는 알킬이고;

R⁶이 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 -알킬렌-X²-R²⁵이고 (여기서, X²는 -NR²⁶-, -O-, -S(O)_n4-, -CO-, -COO-, -OCO-, -NR²⁶CO-, -CONR²⁶-, -NR²⁶SO₂-, -SO₂NR²⁶-, -NR²⁶COO-, -OCONR²⁶-, -NR²⁶CONR²⁷-, 또는 -NR²⁶SO₂NR²⁷-이고, 여기서 R²⁶ 및 R²⁷은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 아실이고, n4는 0-2이고, R²⁵는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이다), 여기서 R⁶의 상기 알킬렌 사슬은 하나 내지 6개의 할로로 치환되거나 치환되지 않고 R⁶의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 시아노, 니트로, 아실, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 R^e로 치환되거나 치환되지 않고, 추가로 R^e의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 니트로, 아릴 또는 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 R^f로 치환되거나 치환되지 않고;

R⁷이 할로알킬이고;

R⁸이 수소, 알킬, 알콕시알킬 또는 할로알킬이거나;

R⁶ 및 R⁸이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌 또는 헤테로시클릴알킬렌을 형성하고, 여기서 상기 시클로알킬렌은 알킬, 할로알킬, 히드록시 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고 헤테로시클릴알킬렌은 알킬, 할로알킬, 히드록시 또는 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;

R²²가 수소, 플루오로, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴알킬이고, 여기서 R²²의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 R^d로 치환되거나 치환되지 않고;

Y가 -알킬렌- 또는 -알킬렌-O-이고, 여기서 알킬렌기는 하나 내지 여섯 개의 플루오로 원자로 치환되거나 치환되지 않으며;

Z가 직접 결합, -O-, -알킬렌- 또는 -O-알킬렌이고, 여기서 알킬렌 부분은 하나 내지 여섯 개의 플루오로 원자로 치환되거나 치환되지 않는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

또 다른 특정 측면에서, 본 발명은

R¹이 수소 또는 알킬이고;

R¹ 및 R²가, R¹ 및 R² 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께

R³이 수소 또는 알킬이고;

R⁵가 수소 또는 알킬이고;

R⁷이 할로알킬이고;

R⁸이 수소, 알킬, 알콕시알킬 또는 할로알킬이거나;

Z가 직접 결합 또는 하나 내지 여섯 개의 플루오로 원자로 치환되거나 치환되지 않은 -알킬렌-인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

A. 대표적인 한 화합물 그룹은 R¹ 및 R²가 수소인 화학식 (I)의 화합물이다.

B. 또 다른 대표적인 화합물 그룹은 R¹ 및 R²가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 알킬, 할로, 디알킬아미노, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 알콕시카르보닐, 또는 아릴옥시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 R^b로 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬렌을 형성하고; 여기서 시클로알킬렌에 부착된 기 중 방향족 또는 알리시클릭 고리가 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 화학식 (I)의 화합물이다. 일 측면에서, R¹ 및 R²는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 바로 앞에 개시된 기로 치환되거나 치환되지 않은 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌 또는 시클로헥실렌을 형성한다. 또 다른 측면에서, R¹ 및 R²는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 시클로헵틸렌, 3-벤질시클로펜틸렌, 3-시클로헥실메틸시클로펜틸렌, 3-시클로펜틸메틸시클로펜틸렌, 3-페닐시클로펜틸렌, 3-시클로헥실시클로펜틸렌, 3-시클로펜틸시클로펜틸렌, 3-피리딘-2-일메틸시클로펜틸렌, 3-피리딘-3-일메틸시클로펜틸렌, 3-피리딘-4-일메틸시클로펜틸렌, 2-메틸시클로프로필렌, 2,3-디메틸시클로프로필렌, 3-벤질시클로부틸렌, 3-메틸시클로펜틸렌, 3,4-디메틸시클로펜틸렌, 3-에틸시클로펜틸렌, 3-(1,1-디메틸프로필)-시클로펜틸렌, 3-n-부틸시클로펜틸렌, 3-에톡시카르보닐시클로펜틸렌, 3,4-디에톡시카르보닐-시클로펜틸렌, 또는 3-벤질-4-디메틸아미노시클로펜틸렌을 형성한다. 추가의 측면에서, R¹ 및 R²는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필렌을 형성한다.

C. 또 다른 대표적인 화합물 그룹은 R¹ 및 R²가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아미노알킬, 아실, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -S(O)_n2R¹⁴, -알킬렌-S(O)_n2-R¹⁵, -COOR¹⁶, -알킬렌-COOR¹⁷, -CONR¹⁸R¹⁹, 또는 -알킬렌-CONR²⁰R²¹ (여기서, n2는 0-2이고 R¹⁴-R¹⁸ 및 R²⁰은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클릴이고 R¹⁹ 및 R²¹은 독립적으로 수소 또는 알킬이다)로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 4개의 R^c로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴알킬렌을 형성하고; 헤테로시클릴알킬렌에 부착된 기 중 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 화학식 (I)의 화합물이다. 일 측면에서, R¹ 및 R²는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 상기 정의된 대로 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오피란-4-일-1-옥사이드, 테트라히드로티오피란-4-일-1,1-디옥사이드, 헥사히드로피리미디닐, 또는 헥사히드로피리다지닐을 형성한다. 또 다른 측면에서, R¹ 및 R²는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 하나 또는 2개의 알킬, 할로알킬, 아미노알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, -알킬렌-CONR²⁰R²¹ 또는 시클로알킬로 치환된 피페리딘-4-일을 형성한다. 추가의 측면에서, R¹ 및 R²는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 1-위치에서 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, n-펜틸, 3-디메틸아미노프로필, 4-디메틸아미노부틸, 3-모르폴린-4-일프로필, 3-피페리딘-1-일-프로필, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필, 3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로필, 4-모르폴린-4-일부틸, 2-(2-메톡시에틸옥시)에틸, 4-메톡시부틸, 4-아미노카르보닐부틸, 3-아미노카르보닐프로필, 모르폴린-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 1-에톡시카르보닐피페리딘-4-일, 1,1-디옥소테트라히드로티오피란-4-일, 히드록시, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3차-부틸, 1,2-디메틸피페리딘-4-일, 1,2,6-트리메틸피페리딘-4-일, 1,2,2-트리메틸피페리딘-4-일, 1-메틸-2-옥소피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 1-3차-부톡시카르보닐피페리딘-4-일, 1-시클로헥실피페리딘-4-일, 1-시클로프로필메틸피롤리딘-3-일, 1-벤질피롤리딘-3-일, 1-벤질옥시카르보닐피롤리딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 1-히드록시피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 1-에틸피롤리딘-3-일, 1-n-프로필 또는 n-부틸피롤리딘-3-일, 1-시클로헥실피롤리딘-3-일, 1-에틸-2,2-디메틸피롤리딘-4-일, 1-프로필-2-메톡시-카르보닐피페리딘-4-일, 2-옥소피롤리딘-3-일, 1-에틸-2-옥소피롤리딘-3-일, 모르폴린-4-일, 1-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)피페리딘-4-일, 1-에톡시카르보닐피페리딘-4-일, 1-벤질아제티딘-3-일, 테트라히드로티오피란-4-일-1-옥사이드, 또는 테트라히드로티오피란-4-일-1,1-디옥사이드로 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘-4-일을 형성한다. 또 다른 측면에서, R¹ 및 R²는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 1-위치에서 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸, 테트라히드로티오피란-4-일, 테트라히드로티오피란-4-일-1-옥사이드, 테트라히드로티오피란-4-일-1,1-디옥사이드, 또는 테트라히드로피란-4-일로 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘-4-일을 형성한다.

(a) 상기 대표적인 그룹 (A-C)내에서, 예시적인 그룹의 화합물은 R³ 및 R⁵가 수소이고; Y가 -알킬렌-이고; Z가 직접 결합인 화합물이다. 일 측면에서, Y는 메틸렌 또는 에틸렌이다. 또 다른 측면에서, Y는 메틸렌이다. 이 예시적인 그룹내에서, 본 발명의 화합물의 일 구체예는 R²²가 플루오로, 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬인 화합물이다.

(1) 상기 대표적이고 예시적인 그룹내에서, 화합물의 예시적인 그룹은 R⁶이 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 페닐, 벤질, 나프틸, 알킬SO₂알킬, 시클로알킬SO₂알킬, 아릴SO₂알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 티오피라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 이속사졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 아미노이고; 여기서 R⁶의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 하나, 둘 또는 3개의 R^e에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 이 때 각 R^e는 독립적으로 알킬, 할로, 히드록시, 옥소, 카르복시, 시아노, 니트로, 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹사리닐, 알콕시, -COR (여기서 R은 알킬이다), 알콕시카르보닐, 또는 아릴옥시카르보닐 (여기서 R^e의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 니트로, 아릴 또는 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 3개의 R^f로 추가로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)인 화합물이다.

상기 중 일 측면에서, R⁶은 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피라지닐이고, R⁶의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 하나, 둘 또는 3개의 R^e로 치환되거나 치환되지 않으며, R^e는 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 히드록시, 옥소, 카르복시, 시아노, 니트로, 시클로프로필, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 티에닐, 이미다졸릴, 메톡시, 아세틸, 또는 메톡시카르보닐로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 R^e의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 메틸, 시클로프로필, 페닐, 메톡시, 플루오로, 클로로, 히드록시, 또는 카르복시로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 3개의 R^f로 추가로 치환되거나 치환되지 않는다. 일 구체예에서, R⁶은 메틸이다.

상기 중 또 다른 측면에서, R⁶은 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 또는 피라지닐이고, 여기서 R⁶의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 메틸, 플루오로, 클로로, 페닐, 티에닐, 메톡시, 아세틸, 또는 메톡시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 3개의 R^e로 치환되거나 치환되지 않는다. 일 구체예에서, R⁶은 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 또는 피라지닐이고, 여기서 R⁶의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 메틸, 플루오로, 클로로, 페닐, 티에닐, 메톡시, 아세틸, 또는 메톡시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 3개의 R^e로 치환되거나 치환되지 않는다. 또 다른 구체예에서, R⁶은 페닐, 4-메톡시페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 나프틸, 피페리딘-4-일, 푸라닐, 티에닐, 피리딘-4-일, 또는 피라지닐이다. 추가의 구체예에서, R⁶은 페닐, 4-플루오로페닐, 티오펜-2-일, 푸란-2-일, 2-히드록시페닐, 1-메틸피롤-2-일, 또는 인돌-3-일이고, 바람직하게는 페닐, 4-플루오로페닐, 티오펜-2-일, 또는 푸란-2-일이다.

(2) 상기 대표적이고 예시적인 그룹내에서, 추가의 예시적인 그룹의 화합물은 R⁸이 수소 또는 할로알킬이고, 바람직하게는 수소 또는 트리플루오로메틸인 화합물이다. 상기 예시적인 그룹의 일 구체예에서, R⁷은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 펜타플루오로에틸이고, 바람직하게는 트리플루오로메틸이며; R⁸은 수소이다.

(3) 상기 대표적이고 예시적인 그룹내에서, 추가의 예시적인 그룹의 화합물은 R⁶ 및 R⁸이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌, 바람직하게는 시클로펜틸렌, 시클로펜트-1-에닐렌, 시클로헥실렌, 시클로헥스-1-에닐렌을 형성하는 화합물이다. 상기 예시적인 그룹의 일 구체예에서, R⁷은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 펜타플루오로에틸이고, 바람직하게는 트리플루오로메틸이다.

(4) 상기 대표적이고 예시적인 그룹내에서, 추가의 예시적인 그룹의 화합물은 R⁶ 및 R⁸이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 헤테로시클릴알킬렌, 바람직하게는 테트라히드로피란-4-일 또는 3,6-디히드로-2H-피란-4-일을 형성하는 화합물이다. 상기 예시적인 그룹의 일 구체예에서, R⁷은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 펜타플루오로에틸이고, 바람직하게는 트리플루오로메틸이다.

(5) 상기 대표적이고 예시적인 그룹내에서, 추가의 예시적인 그룹의 화합물은 R⁶이 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 푸라닐, 피라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 또는 피라지닐이고, 여기서 R⁶의 방향족 또는 알리시클릭 고리는 메틸, 플루오로, 클로로, 페닐, 티에닐, 메톡시, 아세틸, 또는 메톡시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 3개의 R^e로 치환되거나 치환되지 않은 화합물이다. 가장 바람직하게는, R⁶은 페닐, 4-메톡시페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 나프틸, 피페리딘-4-일, 푸라닐, 티에닐, 피리딘-4-일, 또는 피라지닐이다. 상기 예시적인 그룹의 일 구체예에서, R⁷은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 펜타플루오로에틸이고, 바람직하게는 트리플루오로메틸이며; R³, R⁵, 및 R⁸은 수소이다.

상기 개시된 구체예의 언급은 달리 기술되지 않는 한 대표적이고 실례가 되며 및 예시적인 그룹의 모든 조합을 포함한다.

본 발명의 화합물은 하기 제시된 반응식에 도시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 반응식은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 일부 방법의 실례일 뿐이며, 이러한 반응식에 대한 다양한 변형이 이루어질 수 있고 그러한 변형은 본 설명을 참조한 당업자에게 제안될 것이다.

이러한 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 시약은 상업적인 공급처, 예컨대 알드리치 케미컬 코 (Milwaukee, Wis.), 바켐(Bachem) (Torrance, Calif.), 또는 시그마 (St. Louis, Mo.)로부터 이용가능하거나, 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]과 같은 참고문헌에 개시된 절차에 따라서 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다.

출발 물질 및 반응의 중간체는 단리될 수 있고 요망되는 경우 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하나 이로 제한되지 않는 통상적인 기술을 이용하여 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상적인 수단을 이용하여 특성규명될 수 있다.

다르게 명시되지 않는 한, 본원에 개시된 반응은 대기압에서 약 -78℃ 내지 약 150℃의 온도 범위에 걸쳐, 보다 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 및 가장 바람직하게는 대략 실온 (또는 주위), 예컨대 약 20℃에서 수행된다.

이하 개시되는 반응에서, 반응성 작용기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기가 최종 생성물에서 요망되는 경우, 이들이 반응에 원치 않게 관여하는 것을 피하기 위해 이들을 보호할 필요가 있다. 통상적인 보호기가 표준 실시에 따라 이용될 수 있고, 예를 들어 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1999]을 참조한다.

R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R²², Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고, R⁸은 수소인 화학식 (I)의 화합물을 하기 반응식 1에 따른 절차로 제조할 수 있다.

반응식 1

화학식 1의 케톤을 화학식 2의 α-아미노 에스테르 (여기서 R은 카르복시 보호기이고, 바람직하게는 알킬기, 더욱 바람직하게는 메틸이다)와 환원성 아미노화 반응 조건하에 반응시켜 화학식 3의 화합물을 수득한다. 반응을, TiCl₄, 황산마그네슘, 이소프로필 트리플루오로아세테이트와 같은 적합한 탈수화제의 존재하에, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등과 같은 염기를 존재시키고 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 유기 용매에서 수행하여 이민을 수득하였다. 이민을 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드 등과 같은 적합한 환원제로 메탄올, 에탄올 등과 같은 적합한 유기 용매에서 환원시켰다.

이후 화합물 4를 화학식 5의 α-아미노아세토니트릴과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하였다. 반응은, 임의로 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT), 및 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등과 같은 염기를 존재시켜, 적합한 커플링제 (예컨대, 예를 들어 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP^®), 0-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC), 또는 l,3-디시클로헥실-카르보디이미드(DCC))의 존재하에 수행된다. 반응은 통상적으로 약 25 내지 약 30℃, 바람직하게는 약 25℃에서 수행되며, 보통은 완료되기까지 약 2시간 내지 약 24시간을 필요로 한다. 적합한 반응 용매는 비활성 유기 용매, 예컨대 할로겐화된 유기 용매 (예컨대, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등), 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 에테르성(ethereal) 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산 등이다.

대안적으로, 상기 커플링 단계는, 먼저 4를 숙신이미드 에스테르와 같은 활성 산 유도체로 전환시킨 다음 이것을 화학식 5의 아민과 반응시킴에 의해 수행될 수 있다. 반응은 완료되기까지 통상적으로 약 2시간 내지 약 3시간을 필요로 한다. 이 반응에 이용된 조건은 활성 산 유도체의 특성에 의존적이다. 예를 들어, 이것이 4의 산 클로라이드 유도체인 경우, 반응은 적합한 염기 (예컨대, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등)의 존재하에 수행된다. 적합한 반응 용매는 극성 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 또는 이들의 임의의 적합한 혼합물이다.

상기 방법은, 상기 방법 (i)에 개시된 절차를 이용하여, R⁶COH를 화학식 R⁶R⁷CO의 케톤으로 치환시킨 다음 생성된 시클릭 아미날(aminal)을 R⁸Li/R⁸MgX로 처리한 후, 산화에 의해 유리 산을 수득함으로써 R⁸이 수소가 아닌 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 데에도 이용될 수 있다. 이후 유리 산을 5와 상기 개시된 조건하에 축합시켜 화합물 (I)을 수득한다.

화학식 (I)의 화합물이, 먼저 5를 R이 수소인 화학식 2의 N-보호된 아미노산과 축합시킨 후, 아미노 보호기를 제거하고, 유리 아미노 화합물을 상기 반응식 1에 개시된 대로 화학식 1의 화합물과 반응시킴에 의해서도 제조될 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다. 적합한 아미노산 보호기 및 이들을 더하고 제거하기 위한 반응 조건은 문헌[Greene, T.W.; and Wuts, P.G.M.; Protecting Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc. 1999]에서 찾아볼 수 있다.

2,2,2-트리플루오로메틸아세토페논 및 2,2,2-트리플루오로메틸-4-페닐페닐에타논과 같은 화학식 1의 화합물은 시판된다. 그 밖의 것들은 당 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 2의 α-아미노 에스테르는 시판될 수 있거나 당 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 2의 화합물은 하기 방법 (i)에 도시된 대로 제조될 수 있다.

방법 (i)

PG가 보호기 (예컨대, Boc)인 화학식 6의 α-아미노 에스테르를 할로겐화시킨 다음 (화학식 7, W = Br, Cl 또는 I) 화학식 8의 치환된 염화마그네슘과 반응시켜 화학식 9의 치환된 아미노 에스테르를 수득하고, 이것을 다시, 예를 들어 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(DAST) 또는 데옥소플루오르와 같은 플루오로 원자 공급원과 반응시켜 디플루오르화시킨다. 생성된 화학식 10의 디플루오로 화합물을 탈보호시켜 화학식 2의 α-아미노 에스테르 또는 이의 염을 수득한다.

화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들어:

R⁶이 할로로 치환된 방향족 고리인 화학식 (I)의 화합물을 적합한 보론산과 팔라듐 촉매된 스즈키(Suzuki) 커플링 반응 조건하에 반응시켜 R⁶이 아릴 또는 헤테로아릴 고리로 추가로 치환된 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 수득한다.

히드록시기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은, 알콕시/벤질옥시 치환기: 산 기를 함유하는 것들의 탈알킬화/벤질화에 의해, 에스테르기; 및 시아노를 함유하는 것들의 가수분해에 의해. 상응하는 화학식 (I)의 화합물 상에서 브롬 원자의 전위에 의해 제조될 수 있다. 클로로와 같은 할로기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은, 이를 나트륨 티오메톡사이드로 처리함에 의해 메틸티오를 함유하는 상응하는 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다. 메틸티오는 옥손(OXONE^®)과 같은 적합한 산화제를 이용하여 메틸설포닐로 산화될 수 있다. 시아노기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 시아노기의 가수분해에 의해 상응하는 카르복시-함유 화합물로 전환될 수 있다. 카르복시기는 다시 에스테르기로 전환될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은, 화합물의 유리 염기 형태를 약제학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산과 반응시킴에 의해 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로서 제조될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기 부가염은, 화합물의 유리 산 형태를 약제학적으로 허용되는 무기염기 또는 유기염기와 반응시킴에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 적합한 무기 및 유기산 및 염기는 본 출원의 정의 섹션에 설명되어 있다. 대안적으로, 화학식 (I)의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 이용하여 제조될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물의 유리산 또는 유리염기 형태는 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 부가염 형태의 화학식 (I)의 화합물을 적합한 염기 (예컨대, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 용액 등)으로 처리하여 이를 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다. 염기 부가염 형태의 화학식 (I)의 화합물을 적합한 산 (예컨대, 염산 등)으로 처리하여 이를 상응하는 유리 산으로 전환시킬 수 있다.

화학식 (I)의 화합물의 N-옥사이드는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 비산화된 형태를 산화제 (예컨대, 트리플루오로과아세트산, 과말레산, 과벤조산, 과아세트산, 메타-클로로퍼옥시벤조산 등)로 적합한 비활성 유기 용매에서 (예컨대, 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄) 약 0℃에서 처리함에 의해 N-옥사이드를 제조할 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I)의 화합물의 N-옥사이드는 적합한 출발 물질의 N-옥사이드로부터 제조될 수 있다.

비산화된 형태의 화학식 (I)의 화합물은, 화학식 (I)의 화합물의 N-옥사이드로부터, 이를 환원제 (예컨대, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 리튬 보로히드라이드, 나트륨 보로히드라이드, 인 트리클로라이드, 트리브로마이드 등)로 적합한 비활성 유기 용매 (예컨대, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등)에서 약 0 내지 약 80℃로 처리함에 의해 제조될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물의 프로드럭 유도체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (예컨대, 추가 상세는 문헌[Saulnier et al .(1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985]을 참조한다). 예를 들어, 적합한 프로드럭은, 화학식 (I)의 유도체화되지 않은 화합물을 적합한 카르바밀화제 (예컨대, 1,1-아실옥시알킬카르보노클로리데이트, 파라-니트로페닐카르보네이트 등)와 반응시킴에 의해 제조될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물의 보호된 유도체는 당업자에게 공지된 수단에 의해 제조될 수 있다. 보호기의 생성 및 제거에 적용될 수 있는 기술의 상세한 설명은 문헌[T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999]에서 찾아볼 수 있다.

본 발명의 화합물은 본 발명의 공정 동안 용매화물 (예컨대, 수화물)로서 편리하게 제조되거나 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 이용하여, 수성/유기 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의해 편리하게 제조될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은, 화합물의 라세미 혼합물을 광학적으로 활성인 분해제(resolving agent)와 반응시켜 부분입체이성질체 화합물의 쌍을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 이들의 개개 입체이성질체로서 제조될 수 있다. 거울상이성질체의 분해를 화학식 (I)의 화합물의 공유 부분입체이성질체 유도체를 이용하여 수행할 수 있으나, 해리될 수 있는 복합체가 바람직하다 (예컨대, 결정질 부분입체이성질체 염). 부분입체이성질체는 별개의 물리적 성질 (예컨대, 용융점, 비등점, 용해성, 반응성 등)을 지니며 이러한 차이를 이용하여 용이하게 분리될 수 있다. 부분입체이성질체는 크로마토그래피 또는 바람직하게는, 용해성의 차이에 기초한 분리/분해 기술에 의해 분리될 수 있다. 이후 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 라세미화를 초래하지 않을 임의의 실용적인 수단에 의해 분해제와 함께 회수한다. 라세미 혼합물로부터 화합물의 입체이성질체를 분리하는데 적용될 수 있는 기술의 보다 상세한 설명은 문헌[Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981)]에서 찾아볼 수 있다.

본 발명을 실시함에 있어서, 생물학적 약제를 생성 또는 정제하기 위해 여러 공정이 이용된다. 생물학적 약제를 제조하는 방법은 하기 논의되는 대로 당 분야에 널리 공지되어 있다.

모노클로날 항체를 문헌[Kohler and Milstein, Nature 1975, 256:495]의 방법과 같은 당 분야에 널리 공지된 표준 기술, 또는 문헌[Buck et al. 1982, In Vitro 18:377]에 기술된 바와 같은 이의 변형을 이용하여 제조한다. 통상적으로, 마우스 또는 래트를 단백질 담체에 컨주게이션된 MenB PS 유도체로 면역시키고, 부스팅하고, 비장 (및 임의로 여러 큰 림프절)을 제거하고, 단일 세포로 해리시킨다. 요망되는 경우, 세포 현탁액을 항원으로 코팅된 플레이트 또는 웰에 적용시켜 비장 세포를 스크리닝할 수 있다 (비-특이적 부착 세포의 제거 후). 항원에 특이적인 막-결합 면역글로불린을 발현시키는 B-세포가 플레이트에 결합할 것이고, 현탁액의 나머지와 함께 씻겨나가지 않을 것이다. 생성된 B-세포, 또는 모든 해리된 비장 세포를 이후 골수종 세포와 융합하도록 유도시켜 하이브리도마를 형성한다. 하이브리드화에 이용되는 대표적인 뮤린 골수종 라인은 어메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(ATCC)으로부터 이용가능한 것들을 포함한다.

인간 및 비-인간 아미노산 서열로 이루어진 키메라 항체를 마우스 모노클로날 항체 분자로부터 형성하여 인간에서 이들의 면역원성을 감소시킬 수 있다 (Winter et al . Nature 1991 349:293; Lobuglio et al . Proc . Nat . Acad . Sci. USA 1989 86:4220; Shaw et al . J. Immunol. 1987 138:4534; and Brown et al . Cancer Res. 1987 47:3577; Riechmann et al . Nature 1988 332:323; Verhoeyen et al . Science 1988 239:1534; and Jones et al . Nature 1986 321:522; EP Publication No.519,596, published Dec. 23, 1992; and U.K. Patent Publication No. GB 2,276,169, published Sep. 21, 1994).

항체 분자 단편, 예컨대 부모 모노클로날 항체 분자의 면역학적 결합 특성을 나타낼 수 있는 F(ab').sub.2, FV, 및 sFv 분자를 공지된 기술을 이용하여 생성할 수 있다. 문헌[Inbar et al . Proc . Nat . Acad . Sci. USA 1972 69:2659; Hochman et al Biochem. 1976 15:2706; Ehrlich et al . Biochem. 1980 19:4091; Huston et al Proc . Nat . Acad . Sci . USA 1988 85(16):5879; and U.S. Pat. Nos. 5,091,513 and 5,132,405, and U.S. Pat. No. 4,946,778].

대안적으로, 파지-디스플레이 시스템을 이용하여 시험관내 모노클로날 항체 분자 군집을 팽창시킬 수 있다. 문헌[Saiki, et al . Nature 1986 324:163; Scharf et al . Science 1986 233:1076; U.S. Pat. Nos. 4,683,195 and 4,683,202; Yang et al. J. Mol . Biol. 1995 254:392; Barbas, III et al . Methods : Comp . Meth Enzymol. 1995 8:94; Barbas, III et al . Proc . Natl . Acad . Sci . USA 1991 88:7978].

파지 디스플레이 라이브러리로부터 선택된 Fab 분자의 중쇄 및 경쇄 부분에 대한 코딩 서열을 단리시키거나 합성할 수 있고, 발현을 위해 이를 임의의 적합한 벡터 또는 레플리콘으로 클로닝시킬 수 있다. 예를 들어, 세균, 효모, 곤충, 암피비안(amphibian) 및 포유동물 시스템을 포함하는 임의의 적합한 발현 시스템을 이용할 수 있다. 세균의 발현 시스템은 문헌[Chang et al . Nature 1978 275:615, Goeddel et al . Nature 1979 281 :544, Goeddel et al . Nucleic Acids Res. 1980 8:4057, European Application No. EP 36,776, U.S. Pat. No. 4,551,433, deBoer et al . Proc . Natl . Acad . Sci . USA 1983 80:21-25, and Siebenlist et al . Cell 1980 20:269]에 개시된 것들을 포함한다.

효모의 발현 시스템은 문헌[Hinnen et al . Proc . Natl . Acad . Sci. USA 1978 75:1929, Ito et al . J. Bacteriol. 1983 153:163, Kurtz et al . Mol . Cell . Biol. 1986 6:142, Kunze et al . J. Basic Microbiol. 1985 25:141, Gleeson et al . J. Gen. Microbiol. 1986 132:3459, Roggenkamp et al . Mol . Gen . Genet. 1986 202:302, Das et al . J. Bacteriol. 1984 158: 1165, De Louvencourt et al . J. Bacteriol. 1983 154:737, Van den Berg et al . Bio / Technology 1990 8:135, Kunze et al . J. Basic Microbiol. 1985 25:141, Cregg et al . Mol . Cell Biol. 1985 5:3376, U.S. Pat. Nos. 4,837,148 and 4,929,555, Beach et al . Nature 1981 300:706, Davidow et al . Curr . Genet. 1985 10:380, Gaillardin et al . Curr . Genet. 1985 10:49, Ballance et al . Biochem . Biophys . Res . Commun. 1983 112:284-289, Tilburn et al . Gene 1983 26:205-221, Yelton et al . Proc . Natl . Acad. Sci . USA 1984 81 :1470-1474, Kelly et al . EMBO J. 1985 4:475479; European Application No. EP 244,234, and International Publication No. WO 91/00357]에 개시된 것들을 포함한다.

곤충에서 이종성 유전자의 발현은 문헌[U.S. Pat. No. 4,745,051, European Application Nos. EP 127,839 and EP 155,476, Vlak et al . J. Gen . Virol. 1988 69:765-776, Miller et al . Ann . Rev . Microbiol. 1988 42:177, Carbonell et al . Gene 1988 73:409, Maeda et al . Nature 1985 315:592-594, Lebacq-Verheyden et al. Mol . Cell . Biol. 1988 8:3129, Smith et al . Proc . Natl . Acad . Sci . USA 1985 82:8404, Miyajima et al . Gene 1987 58:273, and Martin et al . DNA 1988 7:99. Numerous baculoviral strains and variants and corresponding permissive insect host cells from hosts are described in Luckow et al . Bio / Technology 1988 6:47-55, Miller et al . GENETIC ENGINEERING , Setlow , J. K. et al. eds., Vol. 8, Plenum Publishing, pp. 1986 277-279, and Maeda et al . Nature 1985 315:592-594]에 개시된 대로 수행될 수 있다.

포유동물 발현은 문헌[Dijkema et al EMBO J. 1985 4:761, Gorman et al . Proc. Natl . Acad . Sci. USA 1982 79:6777, Boshart et al . Cell 1985 41:521, and U.S. Pat. No. 4,399,216]에 개시된 대로 수행될 수 있다. 포유동물 발현의 다른 특징은 문헌[Ham et al . Meth . Enz. 1979 58:44, Barnes et al Anal . Biochem. 1980 102:255, U.S. Pat. Nos. 4,767,704, 4,657,866, 4,927,762, 4,560,655 and Reissued U.S. Pat. No. RE 30,985, and in International Publication Nos. WO 90/103430, WO 87/00195]에 개시된 대로 촉진될 수 있다. 재조합 아데노바이러스 벡터의 생성은 미국특허 6,485,958호에 개시되어 있다. 보툴리눔 독소 타입 A는 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum)의 배양액을 발효기에서 수립하고 성장시킨 다음 공지된 절차에 따라서 발효된 혼합물을 회수하고 정제시킴에 의해 수득될 수 있다. 상기 개시된 임의의 단백질 생성 방법을 이용하여 본 발명으로부터 유리할 생물학적 약제를 제공할 수 있다.

본 발명의 화합물은 카텝신 S, K, B, 및/또는 F, 및 특히 카텝신 S와 같은 시스테인 프로테아제의 선택적인 억제제이므로, 시스테인 프로테아제 활성이 질병의 병리학 및/또는 증상학에 기여하는 질병을 치료하는데 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 소아 개시 당뇨병, 건선, 다발성경화증, 보통 천포창, 그레이브병, 중증 근육무력증, 전신홍반루푸스, 류마티스 관절염 및 하시모토 갑상선염을 포함하나 이로 제한되지 않는 자가면역 질환; 천식을 포함하나 이로 제한되지 않는 알레르기 질환; 및 기관 이식 또는 조직 이식 거부 및 자궁내막증을 포함하나 이로 제한되지 않는 동종이형 면역 반응을 치료하는데 유용하다.

카텝신 S는 과도한 탄력섬유용해를 수반하는 질병, 예컨대 만성 폐쇄 폐질환 (예컨대, 폐공기종), 세기관지염, 천식 및 세기관지염에 있어서 과도한 기도 탄력섬유용해, 폐렴 및 심혈관질환, 예컨대 플라크 파열 및 죽종과도 관련된다. 카텝신 S는 원섬유 형성에 관여하므로, 카텝신 S의 억제제는 전신 아밀로이드증의 치료에 이용된다.

화학식 (I)의 화합물의 시스테인 프로테아제 억제 활성은 당업자에게 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 프로테아제 활성 및 시험 화합물에 의한 이의 억제를 측정하는 적합한 시험관내 검정은 공지되어 있다. 통상적으로, 이 검정은 펩티드-기재 기질의 프로테아제-유도된 가수분해를 측정한다.

프로테아제 억제 활성을 측정하는 검정의 상세한 설명은 하기 생물학적 실시예 1-5에 개시되어 있다.

일반적으로, 화학식 (I)의 화합물을 치료적 유효량으로 당 분야에 공지된 임의의 통상적이고 허용되는 방식을 통해, 단독으로 또는 하나 이상의 치료제와 조합하여 투여할 것이다. 치료적 유효량은 질병의 중증도, 피검체의 연령 및 관련 건강상태, 사용된 화합물의 효능 및 다른 인자들에 따라 광범하게 변화될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 매일 체중 1 kg에 대하여 약 10 마이크로그램 (㎍/kg) 내지 매일 체중 1 kg에 대하여 약 100 밀리그램 (mg/kg)의 범위일 수 있고, 통상적으로 약 100 ㎍/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일이다. 따라서, 80 kg의 사람 환자에 대한 치료적 유효량은 약 1 mg/일 내지 약 8 g/일의 범위일 수 있고, 통상적으로 약 1 mg/일 내지 약 800 mg/일이다. 일반적으로, 당업자는 본 출원의 개인적인 지식 및 설명에 의지하여, 주어진 질병을 치료하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량을 알아낼 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 약제학적 조성물로서 경구, 전신 (예컨대, 경피, 비내 또는 좌약에 의해) 또는 비경구 (예컨대, 근내, 정맥내 또는 피하) 경로 중 하나에 의해 투여될 수 있다. 조성물은 정제, 알약, 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제형, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 에어로졸, 또는 임의의 다른 적합한 조성물의 형태일 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 화학식 (I)의 화합물로 이루어진다. 허용되는 부형제는 무독성 보조 적용제이고, 활성 성분의 치료적 이익에 불리한 영향을 미치지 않는다. 이러한 부형제는 고체, 액체, 반고체 또는 에어로졸 조성물의 경우, 당업자에게 일반적으로 이용되는 기체상 부형제일 수 있다.

고체 약제학적 부형제로는 전분, 셀룰로오스, 탈크, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 쵸크, 실리카겔, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 나트륨 클로라이드, 건조된 스킴 밀크 등이 있다. 액체 및 반고체 부형제는 물, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 것들(낙화생유, 소이빈유, 광유, 참깨유 등)을 포함하는 다양한 오일로부터 선택될 수 있다. 특히 주사가능한 용액을 위한 바람직한 액체 담체로는 물, 염수, 수성 덱스트로오스 및 글리콜이 있다.

조성물 중 화학식 (I)의 화합물의 양은 제형의 유형, 단위 용량의 크기, 부형제의 종류 및 약제학적 과학 분야의 당업자에게 공지된 다른 인자에 따라서 광범하게 다양할 수 있다. 일반적으로, 주어진 질병을 치료하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 조성물은 0.01 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.3 중량% 내지 1 중량%의 활성 성분을 포함할 것이고, 나머지는 부형제 또는 부형제들이다. 바람직하게는, 약제학적 조성물을 연속 치료를 위해 단일의 단위 용량 형태로 투여하거나 징후의 경감이 특히 필요한 경우 무제한으로 단일의 단위 용량 형태로 투여한다. 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 대표적인 약제학적 제형이 하기 제형 실시예에 개시되어 있다.

합성 실시예

본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 중간체의 제조를 설명하는 하기 실시예에 의해 본 발명을 추가로 예시하나, 본 발명은 이에 의해 제한되지 않는다.

합성 실시예 1

1-아미노시클로프로판카르보니트릴 히드로클로라이드의 합성

디클로로메탄 (1000 mL) 중 벤조페논 이민 (25 g, 0.138 mol, Aldrich) 및 아미노아세토니트릴 히드로클로라이드 (25 g, 0.270 mol, Lancaster)의 혼합물을 2L 에를렌마이어 플라스크에서 질소하에 실온에서 5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 침전된 암모늄 클로라이드를 제거하고 여액을 진공에서 증발건조시켰다. 생성된 잔류물을 에테르 (400 mL)에 용해시키고 물 (200 mL)과 염수로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용액을 증발시켜 (벤즈히드릴리덴아미노)-아세토니트릴 (47.89 g)을 수득하였다.

2L 플라스크에서 물 (91 mL) 중 수산화나트륨 (91 g, 2.275 mol)의 용액을 얼음 위에서 질소하에 냉각시킨 다음 톨루엔 (100 mL) 중 벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드 (2.0 g, 0.0088 mol, Aldrich) 및 (벤즈히드릴리덴아미노)아세토니트릴 (47.89 g)로 처리하였다. 이후 1,2-디브로모에탄 (23 mL, 122.4 mmol, Aldrich)을 25분에 걸쳐 기계적 교반하면서 반응 혼합물에 적가하고, 냉각시켜 내부 온도를 +10℃에 가깝게 유지하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 강하게 교반시킨 다음 얼음물에 붓고 톨루엔으로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척한 다음 MgSO₄ 및 노라이트(Norite)로 처리하였다. 여과 후, 톨루엔은 회전 증발에 의해 제거시켜 오일 (67 g)을 수득하였다. 잔류물을 끓는 헥산 (400 mL)에 용해시키고, 노라이트로 처리하고, 고온 여과하고, 냉각되게 하였다. 피펫 (~2 mL)에 의해 제거되는 짙은 색 오일을 분리하였다. 남아 있는 용액에서 스크래칭 (scratching)으로 결정화를 유도하였고, 이것을 얼음 위에서 2시간 동안 냉각시켰다. 밝은 황색 결정을 여과에 의해 수집하고, 찬 헥산으로 세척하여 1-(벤즈히드릴리덴아미노)시클로프로판-카르보니트릴 (30.56 g)을 수득하였다

물 (100 mL)과 에테르 (100 mL) 중 농축된 HCl (12 mL)에서 1-(벤즈히드릴리덴아미노)시클로프로판카르보니트릴 (30.56 g, 0.124 mol)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 에테르 층을 폐기하고, 수성층을 에테르로 세척하였다. 이후 수성층을 동결-건조시켜 표제 화합물을 황갈색 분말 (13.51 g)로서 수득하였다.

합성 실시예 2

메틸 2(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-클로로카르보닐프로피오네이트의 합성

문헌[Synth . Comm. 1993, 23(18): 2511-2526] 참조. 2-메틸 N-카르보벤즈옥시-L-아스파르테이트 (5 g, 17.7 mmol)를 30 mL의 건조 THF에 용해시키고 N₂ 하에 0℃에서 교반하였다. 티오닐 클로라이드 (10.5 g, 88.5 mmol, 5 eq.)를 주사기에 의해 0℃에서 용액에 첨가하고, 용액을 1시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성물을 메틸렌 클로라이드/헥산에 의해 결정화시켜 2(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-클로로카르보닐프로피온산 메틸 에스테르를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.48 (dd, 1H, J=18.5Hz, J=3.7 Hz), 3.56 (dd, 1H, J=18.5 Hz, J=3.7 Hz), 3.74 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.72 (d, 1H), 7.30-7.35 (m, 5H) ppm.

합성 실시예 3

메틸 2(S)-2-아미노-4,4-디플루오로-5-페닐펜타노에이트 히드로브로마이드의 합성

건조 THF 중 구리(I) 브로마이드-디메틸 설파이드 복합체 (2.6 g, 12.72 mmol, 1.2 eq.)의 현탁액에 건조 THF 중 리튬 브로마이드의 용액 (2.2 g, 25.44 mmol, 2.4 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 실온 (RT)에서 20분 동안 교반시킨 다음, -78℃까지 냉각시켰다. 벤질 마그네슘 클로라이드 (13 mL, 12.72 mmol, 1.2 eq.)의 용액에 이어 건조 THF 중 2(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-클로로카르보닐프로피온산 메틸 에스테르 (3.16 g, 10.6 mmol, 1 eq.)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음 포화된 암모늄 클로라이드로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 (1:1 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제시켜 2 g의 2(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-페닐펜탄산 메틸 에스테르를 수득하였다.

2(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-페닐펜탄산 메틸 에스테르 (2 g) 및 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드 (DAST) (5 g)의 혼합물을 실온에서 3일에 걸쳐 교반하였다. 이후 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 조심스럽게 0.5N NaOH 용액 (150 mL)에 첨가하였다. 수성층을 메틸렌 클로라이드로 추출하 였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 (1:4 - 1:3 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제시켜 2(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4,4-디플루오로-5-페닐펜탄산 메틸 에스테르를 수득하였다.

2(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4,4-디플루오로-5-페닐펜탄산 메틸 에스테르 (188 mg, 0.5 mmol) 및 브롬화 수소 (2 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 제거시켜 표제 아미노펜탄산 메틸 에스테르 HBr 염을 수득하였다.

합성 실시예 4

기타 아미노산 메틸 에스테르 HBr 염의 합성

상기 실시예 3의 절차에 따라서, 2-벤질옥시카르보닐아미노-3-클로로카르보닐프로피온산 메틸 에스테르를 적합한 치환된 염화마그네슘 출발 물질과 반응시켜 하기 아미노산 메틸 에스테르의 HBr 염을 제조하였다:

2(S)-2-아미노-4,4-디플루오로-4-페닐부탄산 메틸 에스테르

2(S)-2-아미노-4,4-디플루오로-6-메틸헵탄산 메틸 에스테르

합성 실시예

메틸 2(S)-2-아미노-4,4-디플루오로-5-시클로프로필펜타노에이트 히드로클로라이드의 합성

아연 분진(dust) (785 mg, 12 mmol)을 진공하에 5분 동안 가열시킨 다음 실온까지 냉각되게 하였다. 플라스크를 건조 N₂로 퍼징시켰다 (2X). 건조 페놀 (12 mL) 및 건조 DMA (0.8 mL)를 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 약 50℃까지 강력한 교반과 함께 가온시켰다. 1,2-디브로모에탄 (14 μL)을 첨가하고, 혼합물이 실온까지 냉각되게 하고, 30분 동안 교반시킨 후, TMSCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반시킨 후, 2-벤질옥시카르보닐아미노-3-요오도프로피온산 메틸 에스테르 (981 mg, 3 mmol)를 첨가하였다. 약 90분 후, 팔라듐 촉매 및 시클로프로필메틸카르보닐 클로라이드 (3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가로 45분 동안 교반시켜 520 mg의 2(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-시클로프로필펜탄산 메틸 에스테르를 수득하였다.

2(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소-5-시클로프로필펜탄산 메틸 에스테르 (285 mg, 1 mmol) 및 DAST (0.92 mL, 5 mmol)의 혼합물을 실온에서 밀봉된 튜브에서 48시간 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 포화된 NaHCO₃ (9.2 μL)로 켄칭시킨 후, CH₂Cl₂ 및 포화된 NaHCO₃ 사이에서 분배시켰다. CH₂Cl₂ 추출물을 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (1:4 -헥산:에탄올)에 의해 정제시켜 100 mg의 2(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4,4-디플루오로-5-시클로프로필펜탄산 메틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다.

디옥산/4N-HCl (9 mL, 37 mmol) 중 2(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4,4-디플루오로-5-시클로프로필펜탄산 메틸 에스테르 (570 mg, 1.87 mmol)의 용액을 실온에 서 2시간 동안 교반시킨 후, 용매를 회전증발에 의해 제거시켜 450 mg의 표제 아미노펜탄산 메틸 에스테르 HCl 염을 베이지색 고체로서 수득하였다.

합성 실시예 6

메틸 2(S)-2-아미노-4,4-디플루오로헥사노에이트 히드로브로마이드의 합성

합성 실시예 3의 절차에 따라서, 2(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소헥산산 메틸 에스테르를 에틸 마그네슘 클로라이드 (6 mL, 12 mmol) 및 2(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-클로로카르보닐프로피온산 메틸 에스테르 (3 g, 10 mmol)로부터 제조하였다.

2(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소헥산산 메틸 에스테르 (0.6 g, 2.04 mmol, 1 eq.) 및 데옥시플루오르 (톨루엔 중 50% (Agros); 2.8 g, 1.7 mmol, 5 eq.)를 날겐(nalgene) 컨테이너에서 조합시키고, 에탄올 (30 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 35℃에서 45분 동안 가열시켜 2(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4,4-디플루오로헥산산 메틸 에스테르를 수득하였다. 문헌 [Synthesis 2002, 17: 2561-2578] 참조.

합성 실시예 3의 절차에 따라서, 2(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4,4-디플루오로헥산산 메틸 에스테르 및 브롬화수소의 혼합물을 함께 반응시켜 표제 아미노헥 산산 메틸 에스테르 HBr 염을 수득하였다.

합성 실시예 7

기타 아미노산 메틸 에스테르 HBr 염의 합성

상기 실시예 6의 절차에 따라서, 2-벤질옥시카르보닐아미노-3-클로로카르보닐프로피온산 메틸 에스테르를 적합한 치환된 염화마그네슘 출발 물질과 반응시켜 하기 아미노산 메틸 에스테르의 HBr 염을 제조하였다:

2(S)-2-아미노-4,4-디플루오로옥탄산 메틸 에스테르

2(S)-2-아미노-4,4-디플루오로헵탄산 메틸 에스테르

2(S)-2-아미노-4,4-디플루오로-4-시클로펜틸부탄산 메틸 에스테르

2(S)-2-아미노-4,4-디플루오로-4-시클로헥실부탄산 메틸 에스테르

합성 실시예 8

메틸 2(S)-2-아미노-5,5-디플루오로헵타노에이트의 합성

HOBt (1.62 g, 12 mmol), EDC (2.3 g, 12 mmol) 및 NMM (3.3 mL, 30 mmol) 중 2-3차-부틸 N-카르보벤즈옥시-L-글루타메이트 (3.03 g, 10 mmol) 및 메톡시메틸아민 HCl (1.17 g, 12 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물 을 1N-HCl, NaHCO₃ 및 포화된 NaCl로 세척하고 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 3.67 g의 2(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-(N-메톡시-N-메틸아미노카르보닐)-부탄산 3차-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다. 문헌[Syn . Lett. 2003, 10: 1411-1414] 참조.

상기 부탄산 에스테르 (1.38 g, 4 mmol)를 THF에 용해시키고 -40℃까지 냉각시킨 후, 에틸 마그네슘 클로라이드 (5 mL, 10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1N HCl을 첨가하고, 미정제 생성물을 EtOAc로 추출하고 플래쉬 컬럼 (20% EtOAc-헥산)에 의해 정제시켜 2(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-5-옥소헵탄산 3차-부틸 에스테르를 수득하였다.

합성 실시예 5의 절차에 따라서, 2(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-5-옥소헵탄산 t-부틸 에스테르 (1 g.) 및 데옥시플루오르 (5 mL)를 에탄올에서 함께 반응시켜 2(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-5,5-디플루오로헵탄산 3차-부틸 에스테르를 수득하였다.

2(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-5,5-디플루오로헵탄산 3차-부틸 에스테르 (1 mmol) 및 TFA (5 mL)를 실온에서 1시간 동안 함께 교반하였다. 이후 용매를 제거하고 디에틸 에테르를 첨가하여 고체를 침전시키고, 이를 여과시켜 2(S)-2-아미노-5,5-디플루오로헵탄산을 수득하였다.

상기 아미노 헵탄산 (1 mmol)을 메탄올 (5 mL) 및 벤젠 (5 mL)에 용해시킨 후, TMS-디아조메탄 (헥산 중 2.0M; 3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동 안 교반하였다. 용매를 제거하고, 디옥산 중 HCl을 첨가한 후, 용매를 다시 제거하였다. 디에틸 에테르를 첨가하여 고체를 침전시키고, 이를 여과시켜 2(S)-2-아미노-5,5-디플루오로헵탄산 메틸 에스테르를 수득하였다.

합성 실시예 9

기타 아미노산 메틸 에스테르의 합성

상기 실시예 8의 절차에 따라서, 하기 아미노산 메틸 에스테르를 적합한 출발 물질로부터 제조하였다:

2(S)-2-아미노-5,5-디플루오로-5-시클로프로필펜탄산 메틸 에스테르

2(S)-2-아미노-5,5-디플루오로-5-페닐펜탄산 메틸 에스테르

2(S)-2-아미노-5,5-디플루오로-6-페닐헥산산 메틸 에스테르

합성 실시예 10

N-(1-시아노시클로프로필)-4,4-디플루오로-5-페닐-2(S)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노)펜트아미드의 합성

메틸 2(S)-2-아미노-4,4-디플루오로-5-페닐펜타노에이트 HBr 염 (2.44 mmol, 1 eq.)을 건조 메탄올에 용해시켰다. 트리플루오로메틸 4-플루오로페닐 케톤 (2.44 mmol, 1 eq.) 및 탄산칼륨 (4.88 mmol, 2 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다.

생성된 축합 (이민-형성) 반응 생성물에 -3O℃에서 Zn(BH₄)₂ (약 1.1 eq.) [NaBH₄ (1 eq.) 및 ZnCl₂ (디에틸 에테르 중 1M; 2 eq.)로부터 제조됨]의 현탁액을 첨가하고, 혼합물이 밤새 실온으로 가온되게 하였다. 반응물을 1N HCl로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물인 4,4-디플루오로-5-페닐-2(S)-[2,2,2-트리플루오로-1(1S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노)펜탄산을 수득하였다.

DMF 중 상기 펜탄산 (1 mmol), 1-아미노시클로프로판카르보니트릴 히드로클로라이드 (1.2 mmol), HATU (1.2 mmol) 및 NMM (4.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화된 염화마그네슘 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 반응물을 추가 20분 동안 실온에서 교반시킨 후, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 플래쉬 컬럼 (30-35% 에틸 아세테이트-헥산)으로 정제시키고, DCM-헥산으로 결정화시켜 N-(1-시아노시클로프로필)-4,4-디플루오로-5-페닐-2(S)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노)펜트아미드를 백색 결정으로서 수득하였다.

합성 실시예 11

본 발명의 산 아미드의 합성

합성 실시예 10과 동일한 방식으로, 1-아미노시클로프로판카르보니트릴 히드 로클로라이드와 상응하는 산 에스테르로부터 유래된 적합한 카르복실산의 반응으로부터 하기 아미드를 제조하였다:

N-(1-시아노시클로프로필)-4,4-디플루오로-4-페닐-2(S)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노)부트아미드;

N-(1-시아노시클로프로필)-4,4-디플루오로-6-메틸-2(S)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노)헵트아미드;

N-(1-시아노시클로프로필)-4,4-디플루오로-5-시클로프로필-2(S)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노)펜트아미드;

N-(1-시아노시클로프로필)-4,4-디플루오로-2(S)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노)헥스아미드;

N-(1-시아노시클로프로필)-4,4-디플루오로-2(S)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노)헵트아미드;

N-(1-시아노시클로프로필)-4,4-디플루오로-2(S)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노)옥트아미드;

N-(1-시아노시클로프로필)-4,4-디플루오로-4-시클로프로필-2(S)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노)부트아미드;

N-(1-시아노시클로프로필)-4,4-디플루오로-4-시클로헥실-2(S)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노)부트아미드;

N-(1-시아노시클로프로필)-5,5-디플루오로-2(S)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노)헵트아미드;

N-(1-시아노시클로프로필)-5,5-디플루오로-5-시클로프로필-2(S)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노)펜트아미드;

N-(1-시아노시클로프로필)-5,5-디플루오로-5-페닐-2(S)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노)펜트아미드;

N-(1-시아노시클로프로필)-5,5-디플루오로-6-페닐-2(S)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노)헥스아미드.

생물학적 실시예

생물학적 실시예 1

카텝신 B 검정

다양한 농도의 시험 화합물 용액을 10 μL의 디메틸 설폭사이드 (DMSO)에서 제조한 다음 검정 완충액 (40 μL, N,N-비스(2-히드록시에틸)-2-아미노에탄설폰산 (BES), 50 mM (pH 6); 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노라우레이트, 0.05%; 및 디티오트레이톨 (DTT), 2.5 mM 포함)으로 희석시켰다. 인간 카텝신 B (25 μL의 검정 완충액 중 0.025 pMoles)를 희석액에 첨가하였다. 검정 용액을 5-10초 동안 세이커 플레이트 상에서 혼합하고, 뚜껑을 덮고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. Z-FR-AMC (25 μL의 검정 완충액 중 20 nMoles)를 검정 용액에 첨가하고 가수분해를 (λ 460nm)에서 5분 동안 분광광도계에 의해 수행하였다. 겉보기 억제 상수 (K_i)를 표준 수리 모델을 이용한 효소 추이 곡선으로부터 산출하였다.

본 발명의 화합물을 상기 개시된 검정에 의해 측정하였고 카텝신 B 억제 활 성을 나타내는 것이 관찰되었다.

생물학적 실시예 2

카텝신 K 검정

다양한 농도의 시험 화합물 용액을 10 μL의 디메틸 설폭사이드 (DMSO)에서 제조한 다음 검정 완충액 (40 μL, MES, 50 mM (pH 5.5); EDTA, 2.5 mM; 및 DTT, 2.5 mM 포함)으로 희석시켰다. 인간 카텝신 K (25 μL의 검정 완충액 중 0.0906 pMoles)를 희석액에 첨가하였다. 검정 용액을 5-10초 동안 세이커 플레이트 상에서 혼합하고, 뚜껑을 덮고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. Z-Phe-Arg-AMC (25 μL의 검정 완충액 중 4 nMoles)를 검정 용액에 첨가하고 가수분해를 (λ 460nm)에서 5분 동안 분광광도계에 의해 수행하였다. 겉보기 억제 상수 (K_i)를 표준 수리 모델을 이용한 효소 추이 곡선으로부터 산출하였다.

본 발명의 화합물을 상기 개시된 검정에 의해 측정하였고 카텝신 K 억제 활성을 나타내는 것이 관찰되었다.

생물학적 실시예 3

카텝신 L 검정

다양한 농도의 시험 화합물 용액을 10 μL의 디메틸 설폭사이드 (DMSO)에서 제조한 다음 검정 완충액 (40 μL, MES, 50 mM (pH 5.5); EDTA, 2.5 mM; 및 DTT, 2.5 mM 포함)으로 희석시켰다. 인간 카텝신 L (25 μL의 검정 완충액 중 0.05 pMoles)를 희석액에 첨가하였다. 검정 용액을 5-10초 동안 세이커 플레이트 상에 서 혼합하고, 뚜껑을 덮고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. Z-Phe-Arg-AMC (25 μL의 검정 완충액 중 1 nMoles)를 검정 용액에 첨가하고 가수분해를 (λ 460nm)에서 5분 동안 분광광도계에 의해 수행하였다. 겉보기 억제 상수 (K_i)를 표준 수리 모델을 이용한 효소 추이 곡선으로부터 산출하였다.

본 발명의 화합물을 상기 개시된 검정에 의해 측정하였고 카텝신 L 억제 활성을 나타내는 것이 관찰되었다.

생물학적 실시예 4

카텝신 S 검정

다양한 농도의 시험 화합물 용액을 10 μL의 디메틸 설폭사이드 (DMSO)에서 제조한 다음 검정 완충액 (40 μL, MES, 50 mM (pH 6.5); EDTA, 2.5 mM; 및 NaCl, 100 mM 포함); β-메르캅토에탄올, 2.5 mM; 및 BSA, 0.00%로 희석시켰다. 인간 카텝신 S (25 μL의 검정 완충액 중 0.05 pMoles)를 희석액에 첨가하였다. 검정 용액을 5-10초 동안 세이커 플레이트 상에서 혼합하고, 뚜껑을 덮고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. Z-Val-Val-Arg-AMC (10%를 DMSO를 함유하는 25 μL의 검정 완충액 중 4 nMoles)를 검정 용액에 첨가하고 가수분해를 (λ 460nm에서) 5분 동안 분광광도계에 의해 수행하였다. 겉보기 억제 상수 (K_i)를 표준 수리 모델을 이용한 효소 추이 곡선으로부터 산출하였다.

본 발명의 화합물을 상기 개시된 검정에 의해 측정하였고 카텝신 S 억제 활성을 나타내는 것이 관찰되었다.

생물학적 실시예 5

카텝신 F 검정

다양한 농도의 시험 화합물 용액을 10 μL의 디메틸 설폭사이드 (DMSO)에서 제조한 다음 검정 완충액 (40 μL, MES, 50 mM (pH 6.5); EDTA, 2.5 mM; 및 NaCl, 100 mM 포함); DTT, 2.5 mM; 및 BSA, 0.01%로 희석시켰다. 인간 카텝신 F (25 μL의 검정 완충액 중 0.1 pMoles)를 희석액에 첨가하였다. 검정 용액을 5-10초 동안 세이커 플레이트 상에서 혼합하고, 뚜껑을 덮고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. Z-Phe-Arg-AMC (10% DMSO를 함유하는 25 μL의 검정 완충액 중 2 nMoles)를 검정 용액에 첨가하고 가수분해를 (λ 460nm에서) 5분 동안 분광광도계에 의해 수행하였다. 겉보기 억제 상수 (K_i)를 표준 수리 모델을 이용한 효소 추이 곡선으로부터 산출하였다.

본 발명의 화합물을 상기 개시된 검정에 의해 측정하였고 카텝신 F 억제 활성을 나타내는 것이 관찰되었다.

약제학적 제형 실시예

화학식 (I)의 화합물을 함유하는 대표적인 약제학적 제형:

제형 실시예 1

경구 제형:

화학식 (I)의 화합물 10-100 mg

시트르산 일수화물 105 mg

수산화나트륨 18 mg

향료

주사용수 100 mL가 되게 하는 충분한 양

제형 실시예 2

정맥내 제형:

화학식 (I)의 화합물 0.1-10 mg

덱스트로오스 일수화물 등장성이 되게 하는 충분한 양

시트르산 일수화물 1.05 mg

수산화나트륨 0.18 mg

주사용수 1.0 mL가 되게 하는 충분한 양

제형 실시예 3

정제 제형:

화학식 (I)의 화합물 1%

미세결정질 셀룰로오스 73%

스테아르산 25%

콜로이드 실리카 1%

전술한 발명의 명확성과 이해를 위해, 이를 예시와 실시예에 의해 다소 상세히 기술하였다. 변화 및 변형이 첨부된 청구범위의 범위내에서 실행될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 상기 설명은 예시를 위한 것이며 제한적이지 않은 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 범위는, 따라서, 상기 설명에 구애되지 않고 확정되어야 하며, 대신 청구범위에 의해 부여된 등가물의 충분한 범위와 함께, 하기 첨부된 청구범위에 대하여 결정되어야 한다.

Claims

하기 화합물들로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

N-(1-시아노시클로프로필)-4,4-디플루오로-5-페닐-2(S)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노)펜탄아미드;

N-(1-시아노시클로프로필)-4,4-디플루오로-4-페닐-2(S)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노)부탄아미드;

N-(1-시아노시클로프로필)-4,4-디플루오로-5-시클로프로필-2(S)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노)펜탄아미드;

N-(1-시아노시클로프로필)-4,4-디플루오로-4-시클로프로필-2(S)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노)부탄아미드;

N-(1-시아노시클로프로필)-4,4-디플루오로-4-시클로헥실-2(S)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노)부탄아미드;

N-(1-시아노시클로프로필)-5,5-디플루오로-5-시클로프로필-2(S)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노)펜탄아미드;

N-(1-시아노시클로프로필)-5,5-디플루오로-5-페닐-2(S)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노)펜탄아미드; 또는

N-(1-시아노시클로프로필)-5,5-디플루오로-6-페닐-2(S)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노)헥산아미드.
제 1항에 있어서, N-(1-시아노시클로프로필)-4,4-디플루오로-5-시클로프로필-2(S)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노)펜탄아미드인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 중증 근육무력증(myasthenia gravis), 건선(psoriasis), 보통 천포창(pemphigus vulgaris), 그레이브병(Graves' disease), 전신홍반루푸스(systemic lupus erythemotasus), 천식(asthma) 및 동통(pain)으로 이루어진 군으로부터 선택된, 동물의 질병을 치료하는데 사용되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 포함하는, 동물의 질병을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서,

상기 동물의 질병이 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 중증 근육무력증, 건선, 보통 천포창, 그레이브병, 전신홍반루푸스, 천식 및 동통으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 동물의 질병을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
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