EA005274B1 - Ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 - Google Patents

Ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 Download PDF

Info

Publication number
EA005274B1
EA005274B1 EA200201271A EA200201271A EA005274B1 EA 005274 B1 EA005274 B1 EA 005274B1 EA 200201271 A EA200201271 A EA 200201271A EA 200201271 A EA200201271 A EA 200201271A EA 005274 B1 EA005274 B1 EA 005274B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
thiazol
amino
ethyl
sulfonyl
chloro
Prior art date
Application number
EA200201271A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200201271A1 (ru
Inventor
Тьерд Барф
Рикард Эмонд
Гвидо Курц
Йерк Валлгорда
Марианне Нильссон
Original Assignee
Биовитрум Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Биовитрум Аб filed Critical Биовитрум Аб
Publication of EA200201271A1 publication Critical patent/EA200201271A1/ru
Publication of EA005274B1 publication Critical patent/EA005274B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
    • C07D277/52—Nitrogen atoms bound to hetero atoms to sulfur atoms, e.g. sulfonamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/84—Naphthothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (II), а также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, способам их получения, а также к применению соединений в медицине и для получения лекарственного средства, которое действует на фермент человека 11-β-гидроксистероиддегидрогеназу типа 1.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, способам их получения, а также использованию соединений в медицине и для получения лекарственного средства, которое действует на фермент человека ΙΙ-β-гидроксистероиддегидрогеназу типа 1 (11βΗ8Ό1).
Предпосылки создания изобретения
1. Глюкокортикоиды, диабет и продуцирование печеночной глюкозы.
В течение более чем половины столетия известно, что глюкокортикоиды играют центральную роль при диабете, например, удаление гипофиза или надпочечников у диабетического животного облегчает наиболее серьезные симптомы диабета и снижает концентрацию глюкозы в крови (Ьопд, С.Э. аиб Г.Э.У. Ьеикшк (1936), 1. Ехр. Меб. 63: 465-490; Ноиккау, В. А. (1942) Епбостшо1оду 30: 884-892). Достаточно хорошо установлено также, что глюкокортикоиды делают возможным действие глюкагона на печень.
Роль 11βΗ8Ό1 в качестве важного регулятора локального глюкокортикоидного действия и, таким образом, продуцирования печеночной глюкозы достаточно хорошо доказано (см., например, 1ат1екоп еГ а1 (2000) I. Епбостшок 165: р. 685-692). Печеночную чувствительность к инсулину повышали у здоровых людейволонтеров, которым вводили неспецифический ингибитор 11βΗ8Ό1 карбеноксолон (Уа1кег.
В.К. еГ а1. (1995) I. С1ш. Епбостшок МеГаЬ. 80: 3155-3159). Кроме того, различными экспериментами на мышах и крысах установлен предполагаемый механизм. Эти исследования показали, что уровни мРНК и активности двух ключевых ферментов при продуцировании печеночной глюкозы понижены, а именно: фермента, лимитирующего скорость при глюконеогенезисе, фосфоенолпируваткарбоксикиназы (РЕРСК), и глюкозо-6-фосфатазы (66Р-азы), катализирующей последнюю общую стадию глюконеогенезиса и глюкогенолиза. Наконец, уровень глюкозы крови и продуцирование печеночной глюкозы снижается у мышей, имеющих ген-«нокаут» 11βΗ8Ό1. Данные, полученные на указанной модели, подтверждают также, что ингибирование 11βΗ8Ό1 не может вызвать гипогликемию, как предсказано, поскольку базальные уровни РЕРСК и 66Р-азы регулируются независимо от глюкокортикоидов (КоГе1еуГкеу, Υ. еГ а1., (1997) Ргос. №Г1. Асаб. 8с1. И8А 94: 14924-14929).
2. Возможное снижение ожирения и связанных с ожирением факторов риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний.
Ожирение является важным фактором при синдроме X, а также в большинстве случаев (>80%) диабета типа 2 и, по-видимому, сальни ковый жир имеет ключевое значение. Брюшное ожирение тесно связано с непереносимостью глюкозы, гиперинсулинемией, гипертриглицеридемией и другими факторами так называемого синдрома Х (например, повышенным кровяным давлением, пониженными уровнями ΗΌΕ (гликопротеинов высокой плотности) и повышенными уровнями УБЭк (липопротеинов очень низкой плотности) (МопГадие & О'КайШу, Э1аЬеГек 49: 883-888, 2000)). Показано, что ингибирование фермента в преадипоцитах (клетки стромы) снижают скорость дифференциации в адипоциты. Предполагается, что это приводит к уменьшенному распространению (возможно, снижению) депо сальникового жира, т. е. пониженному основному ожирению (Ви)а1кка, Ι.Ε, 8. Кишат, апб Р.М. 81е\\ш1 (1997) ЬапсеГ 349:12101213).
Предполагается, что ингибирование 11βΗ8Ό1 в зрелых адипоцитах ослабляет секрецию ингибитора активатора плазминогена (РА11), независимого фактора риска возникновения сердечно-сосудистого заболевания ЩаШих,
С.М. еГ а1. (1999) 1. С1ш. Епбостшок МеГаЬ. 84: 4097-4105). Кроме того, имеется явная корреляция между глюкокортикоидной «активностью» и фактором риска возникновения сердечнососудистого заболевания, предполагая тем самым, что снижение глюкокортикоидных действий может быть полезным (Юа1кет, В.К. еГ а1 (1998) ^рейе^^ 31: 891-895; Гтакет, К. еГ а1 (1999) ^рег^к^п 33: 1364-1368).
Резекция надпочечной железы ослабляет влияние голодания для повышения как усвоения пищи, так и экспрессии нейропептида Υ гипоталамуса. Это подтверждает роль глюкокортикоидов в стимуляции усвоения пищи и заставляет предположить, что ингибирование 11βΗ8Ό1 в мозге может повысить насыщение и, следовательно, снизить усвоение пищи (Юообк, 8.С. еГ а1. (1998) 8с1епсе, 280:1378-1383).
3. Возможное благотворное действие на поджелудочную железу.
Ингибирование 11βΗ8Ό1 в выделенных мышиных панкреатических β-клетках повышает глюкоза-стимулированную секрецию инсулина (Эауаш, В. еГ а1. (2000) 1. Вю1. Сйет. 2000 Ыоу. 10; 275(45): 34841-4). Ранее было известно, что глюкокортикоиды снижают высвобождение панкреатического инсулина ш у1уо (В111аибе1, В. апб В.С.1. 8иГГег (1979) ^тт. МеГаЬ. Кек. 11: 555-560). Таким образом, предполагается, что ингибирование 11βΗ8Ό1 оказывает другие полезные действия при лечении диабета, помимо действия на печень и жир.
4. Возможные полезные действия на познавательную способность и деменцию.
Стресс и глюкокортикоиды оказывают влияние на познавательную функцию (бе Циегуаш, Ό.Τ-Γ., В. Коохепбаа1 апб ТЕ Мсбаидй (1998) ЫаГите 394: 787-790). Фермент 11βΗ8Ό1 регулирует уровень действия глюкокортикоидов в мозге и, таким образом, содействует нейротоксичности (Ва_)ап, V., С.К.^. Еб^атбк, апб ТВ. 8еск1, I. (1996) №игокс1епсе 16: 65-70; 8еск1, 1.В., Ргоп!. (2000) №итоепбосгто1. 18:49-99). Неопубликованные результаты показывают значительное улучшение памяти у крыс, обработанных неспецифическим ингибитором 11βΗ8Ό1 (1. 8еск1, частное сообщение). На основании указанного выше и известных действий глюкокортикоидов в мозге можно также предположить, что ингибирование 11βΗ8Ό1 в мозге может привести к понижению состояния тревоги (ТтопсБе, Р. е! а1. (1999) №!ше Сепебск 23: 99-103). Таким образом, взятое все вместе позволяет выдвинуть гипотезу, что ингибирование 11βΗ8Ό1 в мозге человека будет предотвращать реактивацию кортизона в кортизол и защищать от вредных, опосредованных глюкокортикоидами действий на выживаемость нервных клеток и другие аспекты функции нервных клеток, в том числе недостаточность познавательной способности, депрессия и повышенный аппетит (предыдущий раздел).
5. Возможное использование иммуномодуляции с применением ингибиторов 11βΗ8Ό1.
Основной принцип понимания использования состоит в том, что глюкокортикоиды подавляют иммунную систему. Но фактически имеется динамическое взаимодействие между иммунной системой и системой НРА (гипоталамус-гипофиз-надпочечник) (Воок, С.А.XV. (1999) Ваббег'к С11п. Епбостшок Ме1аЬ. 13: 576581). Баланс между опосредованной клеткой ответной реакцией и гуморальными ответными реакциями модулируется глюкокортикоидами. Высокая глюкокортикоидная активность, такая как в состоянии стресса, ассоциируется с гуморальной ответной реакцией. Таким образом, ингибирование фермента 11βΗ8Ό1 предполагается в качестве средства смещения ответной реакции в сторону реакции на основе клеток.
При некоторых болезненных состояниях, включая туберкулез, проказу и псориаз, иммунная реакция обычно смещается в направлении гуморальной ответной реакции, когда фактически соответствующая ответная реакция должна быть на основе клеток. Временное ингибирование 11βΗ8Ό1, местное или системное, можно использовать для толчка с целью вовлечения иммунной системы в подходящую ответную реакцию (Макоп, Ό. (1991) 1ттипо1оду Тобау 12: 57-60; Воок е! а1., см. выше).
Аналогичное использование ингибирования 11βΗ8Ό1, в этом случае временное, могло бы повысить иммунную реакцию в сочетании с иммунизацией, чтобы гарантировать, что, если необходимо, можно получить реакцию на основе клеток.
6. Снижение внутриглазного давления.
Последние данные позволяют предположить, что уровни целевых рецепторов глюкокортикоидов и ферментов 11βΗ8Ό определяют восприимчивость к глаукоме (8!окек, 1. е! а1. (2000) 1пуек1. Орй!йа1то1. 41: 1629-1638). Далее, ингибирование 11βΗ8Ό1 недавно представлено как новый подход к снижению внутриглазного давления ^а1кет Е.А. е! а1., рок!ег Р3-698 а! И1е Епбосппе коае1у тее!шд 1ипе 12-15, 1999, 8ап Э1едо). Показано, что прием внутрь карбеноксолона, неспецифического ингибитора 11βΗ8Ό1, снижает внутриглазное давление на 20% у нормальных субъектов. В глазу экспрессия 11βΗ8Ό1 ограничивается базальными клетками корнеального эпителия и непигментированного эпителия роговицы (место водного образования), реснитчатой мышцей и сфинктером и расширяющими мышцами радужной оболочки глаз. В противоположность этому, отдаленный изофермент 11βΗ8Ό2 сверхэкспрессируется в непигментированном цилиарном эпителии и корнеальном эндотелии. Ни один из ферментов не найден у трабекулярной сети, месте дренирования. Таким образом, предполагается, что 11βΗ8Ό1 играет роль в водном образовании, а не в дренаже, но до настоящего времени неизвестно, препятствует ли этому активация рецептора глюкокортикоида или минералокортикоида, или обоих.
7. Пониженный остеопороз.
Глюкокортикоиды играют существенную роль в скелетном развитии и функции, но являются вредными в избытке. Индуцированное глюкокортикоидом разрежение костей происходит, по меньшей мере, частично посредством ингибирования костного образования, которое включает подавление пролиферации остеобластов и синтеза коллагена (К1т, ΟΗ., 8.Б. СБепд апб С.8. К1т (1999) 1. Епбостто1. 162:371-379). Отрицательное действие на модульное образование костей может быть блокировано неспецифическим ингибитором карбеноксолоном, что предполагает важную роль 11βΗ8Ό1 в действии глюкокортикоида (Ве11о^к, С.С., А. С1асс1а апб ΙΝ.Μ ИеегксЬе, (1998), Вопе 23: 119-125). Другие данные предполагают роль 11βΗ8Ό1 в обеспечении достаточно высоких уровней активного глюкокортикоида в остеокластах и, таким образом, в повышении костной резорбции (Соорег, М.8. е! а1. (2000) Вопе 27:375-381). Взятые вместе, эти разные данные дают возможность предположить, что ингибирование 11βΗ8Ό1 может оказывать полезные действия против остеопороза более чем одним механизмом, которые действуют параллельно.
В νθ 99/65884 описаны замещенные по углероду аминотиазолы в качестве ингибиторов циклин-зависимых киназ. Эти соединения можно, например, использовать против рака, воспаления и артрита. В патенте США 5856347 описан антибактериальный препарат или бактери цид, включающий производное 2-аминотиазола и/или его соль. Кроме того, в патенте США 5403857 описаны производные бензолсульфонамида, обладающие ингибирующей 5-липоксигеназу активностью. Дополнительно, тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридины описаны в следующих публикациях: Аналгезирующие тетрагидротиазоло [5,4-с] пиридины. Ег. Абби. (1969), 18 рр, Аббп. Ю Ег. 1498465. СОСЕХ: ЕАХХАЗ; ЕВ 94123 19690704 САХ 72:100685 АХ 1970: 100685 САРЬИ8 и 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридины. Νοίΐι. Арр1. (1967), 39 рр. СОСЕХ: ХАХХАХ ХЕ 6610324 19670124 САХ 68:49593, АХ 1968: 49593 САРЬИ8.
Однако ни в одном из указанных выше источников не описаны соединения по настоящему изобретению, их применение для лечения диабета, ожирения, глаукомы, остеопороза, нарушений познавательной способности, иммунных нарушений и депрессии.
Следовательно, существует потребность в новых соединениях, которые пригодны для лечения диабета, ожирения, глаукомы, остеопороза, нарушений познавательной функции, иммунных нарушений и депрессии.
Описание изобретения
Соединения по настоящему изобретению разрешают указанные выше проблемы и включают новый класс соединений, которые были разработаны и которые ингибируют фермент Π-β-гидроксистероиддегидрогеназу типа 1 человека (11-β-Η8Όι) и могут быть, следовательно, полезны при лечении заболеваний, таких как диабет, ожирение, глаукома, остеопороз, нарушения познавательной функции и иммунные нарушения.
Одной целью настоящего изобретения является соединение формулы (II)
где Т представляет арильное кольцо или гетероарильное кольцо или кольцо арил-С2алкенила, необязательно независимо замещенное [В]п, где п равно целому числу 0-5 и В представляет водород, арил, гетероарил, гетероциклическое кольцо, необязательно галогенированный С1-6-алкил, необязательно галогенированный С1-6-алкокси, С1-6-алкилсульфонил, карбокси, циано, нитро, галоген, амин, который необязательно моно- или дизамещен, амид, который необязательно моно- или дизамещен, арилокси, арилсульфонил, ариламино, где арильные, гетероарильные и арилоксиостатки и гетероциклические кольца могут быть дополнительно необязательно замещены в одном или нескольких положениях, независимо друг от друга, С1-6ацилом, С1-6-алкилтио, циано, нитро, водородом, галогеном, необязательно галогенированным С16-алкилом, необязательно галогенированным С16-алкокси, амидом, который необязательно моно- или дизамещен, (бензоиламино)метилом, карбокси, 2-тиенилметиламино или ({[4-(2этокси-2-оксоэтил)-1,3-тиазол-2-ил]амино }карбонилом);
при условии, что, когда В1 представляет Н, Х представляет СН2, Υ представляет СО, В2 представляет Е1О и В представляет Н, тогда Т не может быть 2,4-дихлор-5-метилфенилом, 4хлорфенилом, 4-хлор-2,5-диметилфенилом, 2,4дифторфенилом, 3-нитрофенилом и фенилом;
необязательно также, когда В1 представляет Н, Х представляет СН2, Υ представляет СО, В2 представляет ОН и В представляет Н, тогда Т не может быть 4-аминофенилом; и, необязательно также, когда В1 представляет Н, Х представляет СН2, Υ представляет СО, В2 представляет МеО и В представляет Н, тогда Т не может быть 4ацетиламинофенилом;
В1 представляет водород или С1-6-алкил;
Х представляет СН2 или СО;
Υ представляет СН2, СО или простую связь;
В представляет водород или С1-6-алкил;
В2 выбран из С1-6-алкила, азидо, арилтио, гетероарилтио, галогена, гидроксиметила, 2гидроксиэтиламинометила, метилсульфонилоксиметила, 3 -оксо-4-морфолинолинилметилена,
С1-6-алкоксикарбонила, 5 -метил-1,3,4-оксадиазол-2-ила;
ЫВ3В4, где В3 и В4, каждый независимо, выбран из водорода, С1-6-алкила, необязательно галогенированного С1-6-алкилсульфонила, С1-6алкокси, 2-метоксиэтила, 2-гидроксиэтила, 1метилимидазолилсульфонила, С1-6-ацила, циклогексилметила, циклопропанкарбонила, арила, необязательно галогенированного арилсульфонила, фурилкарбонила, тетрагидро-2-фуранилметила, Ν-карбэтоксипиперидила или С1-6алкила, замещенного одним или несколькими арилами или гетероарилами, или
ЫВ3В4 вместе представляют гетероциклические системы, которыми могут быть имидазол, пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, оксазепин, оксазол, тиоморфолин, 1,1диоксиодотиоморфолин, 2-(3,4-дигидро-2(1Н) изохинолинил), (18,48)-2-окса-5-азабицикло [2.2.1]гепт-5-ил, где гетероциклические системы могут быть необязательно замещены С1-6алкилом, С1-6-ацилом, гидрокси, оксо, третбутоксикарбонилом;
ОСОЫВ3В4, где В3 и В4, каждый независимо, выбран из водорода, С1-6-алкила или вместе образуют морфолинил;
В5О, где В5 представляет водород, необязательно галогенированный С1-6-алкил, арил, гетероарил, С1-6-ацил, С1-6-алкилсульфонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, 2-карбометоксифенил;
или его соль, гидрат или сольват.
Предпочтительно, когда
Т выбран из 5-хлор-1,3-диметил-1Нпиразол-4-ила; 4-хлор-2,3,1 -бензоксадиазолила; 5-(диметиламино)-1-нафтила;
1-метилимидазол-4-ила; 1-нафтила; 2нафтила; (Е)-2-фенилэтенила; 8-хинолинила;
тиенила, замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из (бензоиламино)метила, брома, хлора, 3-изоксазолила, 2(метилсульфанил)-4 -пиримидинила, 1 -метил-5(трифторметил)пиразол-З -ила, фенилсульфонила, пиридила;
фенила, замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из ацетиламино, 3-ацетиламинофенила, 3-ацетилфенила, бензоламино, 1,3-бензодиоксол-5-ила, 2-бензофурила, бензиламино, 3,5-бис(трифторметил) фенила, брома, бутокси, карбокси, хлора, 4карбоксифенила, 3-хлор-2-цианофенокси, 4хлорфенила, 5-хлор-2-тиенила, циано, 3,4-дихлорфенила, ({[4-(2-этокси-2-оксоэтил)-1,3-тиазол-2-ил]амино}карбонила), фтора, 5-фтор-2-метоксифенила, 2-фурила, водорода, иода, изопропила, метансульфонила, метокси, метила, 4метил-1-пиперазинила, 4-метил-1-пиперидинила, 4-метилсульфанилфенила, 5-метил-2-тиенила, 4-морфолинила, нитро, 3-нитрофенила, фенокси, фенила, н-пропила, 4-пиридила, 3пиридилметиламино, 1-пирролидинила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-тиенилметиламино, трифторметокси, 4-трифторметоксифенила, трифторметила; или при условии, что, когда Я1 представляет Н, Х представляет СН2, Υ представляет СО, Я2 представляет Ε1Θ и В представляет Н, тогда Т не может быть 2,4-дихлор-5-метилфенилом, 4хлорфенилом, 4-хлор-2,5-диметилфенилом, 2,4дифторфенилом, 3-нитрофенилом и фенилом;
необязательно также, когда Я1 представляет Н, Х представляет СН2, Υ представляет СО, Я2 представляет ОН и В представляет Н, тогда Т не может быть 4-аминофенилом; и необязательно также, когда Я1 представляет Н, Х представляет СН2, Υ представляет СО, Я2 представляет МеО и В представляет Н, тогда Т не может быть 4ацетиламинофенилом;
Я1 представляет водород или метил;
Х представляет СН2 или СО;
Υ представляет СН2, СО или простую связь;
В представляет водород или метил;
Я2 выбран из н-пропила, азидо, брома, хлора, 2-пиридинилсульфанила, 3-оксо-4-морфолинолинилметилена, этоксикарбонила, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ила, гидроксиметила, 2гидроксиэтиламинометила, метилсульфонилоксиметила;
КЯ3Я4, где Я3 и Я4, каждый независимо, выбран из ацетила, бензгидрила, 1,3бензодиоксол-5-илметила, бензила, 3-хлор-2метилфенилсульфонила, циклогексила, циклогексилметила, циклопропанкарбонила, этила, 2фурилкарбонила, 2-фурилметила, водорода, 2гидроксиэтила, 2-(1Н-индол-3-ил)этила, изопропила, метокси, 2-метоксиэтила, метила, 4-(1метилимидазолил)сульфонила, метилсульфонила, фенила, (18)-фенилэтила, пропила, тетрагидро-2-фуранилметила, трифторметилсульфонила, Ν-карбэтоксипиперидила; или
КЯ3Я4 вместе представляют 4-ацетилпиперазинил, 4-трет-бутоксикарбонилпиперазинил,
2-(3,4-дигидро-2(1Н)изохинолинил), (2Я,68)-2,6-диметилморфолинил, (2Я)-2,4диметил-1-пиперазинил, 2-гидрокси-3-оксоморфолинил, имидазолил, 2-метил-3-оксоморфолинил, 4-метил-2-оксопиперазинил, 4-метилпиперазинил, морфолинил, (18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил, 2-оксоимидазолинил, 3оксоморфолинил, 3-оксо-1,4-оксазепинил, 2оксооксазолинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, пирролидонил, тиоморфолинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил;
ΟСΟNЯ3Я4, где Я3 и Я4, каждый независимо, выбран из этила, водорода или вместе образуют морфолинил;
Я5О, где Я5 представляет ацетил, бензоил, бензил, этил, 2-фторэтил, 2-фурилкарбонил, водород, изобутирил, изопропил, метил, 2карбометоксифенил, метилсульфонил, фенил, пропионил, 3-пиридинил, 2,2,2-трифторэтил.
Когда Т представляет замещенную фенильную группу, то предпочтительно, фенильное кольцо замещено следующим образом:
a) либо Т представляет фенил, где фенил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из ацетиламино, 3-ацетиламинофенила, 3-ацетилфенила, бензоламино, 2бензофурила, бензиламино, 3,5-бис(трифторметил)фенила, брома, бутокси, карбокси, 4-карбоксифенила, 3-хлор-2-цианофенокси, 4-хлорфенила, 5-хлор-2-тиенила, циано, 3,4-дихлорфенила, ({[4-(2-этокси-2-оксоэтил)-1,3-тиазол-2ил]амино}карбонила), 5-фтор-2-метоксифенила, 2-фурила, иода, изопропила, метансульфонила, метокси, метила, 3,4-метилендиоксифенила, 4метил-1-пиперазинила, 4-метил-1-пиперидинила, 4-метилсульфанилфенила, 5-метил-2-тиенила, 4-морфолинила, 3-нитрофенила, фенокси, фенила, н-пропила, 4-пиридила, 3-пиридилметиламино, 1-пирролидинила, 2-тиенила, 3тиенила, 2-тиенилметиламино, трифторметокси, 4-трифторметоксифенила, трифторметила; либо
b) Т представляет фенил, замещенный хлором по меньшей мере в одном из положений 3, 5 или 6, и одним или несколькими заместителями из ацетиламино, 3-ацетиламинофенила, 3ацетилфенила, бензоламино, 2-бензофурила, бензиламино, 3,5 -бис (трифторметил) фенила, брома, бутокси, карбокси, 4-карбоксифенила, 3хлор-2-цианофенокси, 4-хлорфенила, 5-хлор-2тиенила, циано, 3,4-дихлорфенила, ({[4-(2этокси-2-оксоэтил)-1,3-тиазол-2-ил]амино }карбонила), 5-фтор-2-метоксифенила, 2-фурила, иода, изопропила, метансульфонила, метокси, метила, 3,4-метилендиоксифенила, 4-метил-1пиперазинила, 4-метил-1-пиперидинила, 4метилсульфанилфенила, 5-метил-2-тиенила, 4морфолинила, 3-нитрофенила, фенокси, фенила, н-пропила, 4-пиридила, 3-пиридилметиламино, 1-пирролидинила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2тиенилметиламино, трифторметокси, 4трифторметоксифенила, трифторметила; либо
с) Т представляет фенил, замещенный хлором в положении 2 и одним или несколькими заместителями, выбранными из ацетиламино, 3ацетиламинофенила, 3-ацетилфенила, бензоламино, 2-бензофурила, бензиламино, 3,5-бис(трифторметил)фенила, брома, бутокси, карбокси, 4карбоксифенила, 3-хлор-2-цианофенокси, 4хлорфенила, 5-хлор-2-тиенила, циано, 3,4-дихлорфенила, ({[4-(2-этокси-2-оксоэтил)-1,3-тиазол-2-ил]амино}карбонила), 5-фтор-2-метоксифенила, 2-фурила, иода, изопропила, метансульфонила, метокси, метила, 3,4-метилендиоксифенила, 4-метил-1-пиперазинила, 4метил-1-пиперидинила, 4-метилсульфанилфенила, 5-метил-2-тиенила, 4-морфолинила, 3нитрофенила, фенокси, фенила, н-пропила, 4пиридила, 3-пиридилметиламино, 1-пирролидинила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-тиенилметиламино, трифторметокси, 4-трифторметоксифенила, трифторметила; либо
б) Т представляет фенил, замещенный одним или тремя фторами и необязательно одним или несколькими заместителями, выбранными из брома и метила. Особенно предпочтительны следующие соединения:
этил 2-(2-(((4-метилфенил)сульфонил) амино)-1,3 -тиазол-4-ил)ацетат, этил 2-(2-{ [(2,5-дихлор-3-тиенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(2-хлорфенил)сульфонил]амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил 2-(2-{ [(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил 2-{2-[([1,1'-бифенил]-4-илсуфонил) амино]-1,3 -тиазол-4-ил}ацетат, этил 2-(2-{[(3-бромфенил)сульфонил]амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(4-нитрофенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(4-метоксифенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(3 -метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(3 -хлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(4-фторфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(3-фторфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(4-изопропилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил [2-({ [3-({ [4-(2-этокси-2-оксоэтил)-1,3тиазол-2-ил]амино}карбонил)фенил]сульфонил } амино) -1,3 -тиазол-4 -ил] ацетат, этил [2-({ [4-({ [4-(2-этокси-2-оксоэтил)-1,3тиазол-2 -ил] амино } карбонил) фенил] сульфонил } амино) -1,3 -тиазол-4 -ил] ацетат, этил (2-{ [(2-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4 -ил)ацетат, этил [2-({ [2-(трифторметил)фенил]сульфонил } амино)-1,3 -тиазол-4 -ил] ацетат, этил [2-({ [3-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)- 1,3-тиазол-4-ил]ацетат, этил [2-({ [4-(трифторметил)фенил]сульфонил } амино)-1,3 -тиазол-4 -ил] ацетат, этил 2-(2-{ [(4-бромфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4 -ил)ацетат, этил (2-{ [(2-нитрофенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4 -ил)ацетат, этил (2-{ [(2,4-дихлор-6-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(2,4,6-трихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(2,4-дихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(5-фтор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(4-пропилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(2-метокси-4-метилфенил)сульфонил] амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(3,5-дихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил [2-({[4-(3-хлор-2-цианофенокси)фенил]сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетат, этил (2-{ [(3,4-дихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(4-бутоксифенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(4-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил [2-({ [4-(ацетиламино)фенил]сульфонил } амино )-1,3 -тиазол-4 -ил] ацетат, этил {2- [(8-хинолинилсульфонил)амино]-
1.3- тиазол-4-ил } ацетат, этил (2-{ [(3,4-диметоксифенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{[(4-иодфенил)сульфонил]амино}-
1.3- тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(3 -хлор-4-метилфенил)сульфонил] амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил [2-({ [5-(диметиламино)-1-нафтил] сульфонил } амино )-1,3 -тиазол-4-ил] ацетат, этил (2-{ [(1 -метил-1Н-имидазол-4-ил) сульфонил] амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(5-бром-2-метоксифенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(2,5-диметоксифенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил {2- [(2-нафтилсульфонил)амино] -1,3тиазол-4 -ил } ацетат, этил { 2- [(мезитилсульфонил)амино] -1,3тиазол-4 -ил } ацетат, этил (2-{ [(3-бром-5-хлор-2-тиенил)сульфонил] амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил { 2- [({ 5 - [(бензоиламино)метил]-2-тиенил}сульфонил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}ацетат, этил {2-[({5-[1 -метил-5 -(трифторметил)1Н-пиразол-3 -ил]-2-тиенил}сульфонил)амино]-
1.3- тиазол-4-ил}ацетат, этил (2-{ [(4-цианофенил)сульфонил]амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил { 2 - [({ 5 - [2 -(метилсульфанил)-4-пиримидинил]-2-тиенил}сульфонил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}ацетат, этил (2-{[(3-цианофенил)сульфонил]амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(2,4,5-трихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил [2-({ [(Е)-2-фенилэтенил]сульфонил} амино)-1,3 -тиазол-4-ил] ацетат, этил (2-{[(2,3,4-трихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(4-бром-2,5-дифторфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил [2-({ [4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетат, этил (2-{ [(2,3 -дихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{[(2-бромфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(4,5-дихлор-2-тиенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил [2-({ [4-(фенилсульфонил)-2-тиенил] сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетат, этил [2-({ [5-(фенилсульфонил)-2-тиенил] сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетат, этил (2-{ [(2,6-дихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{[(2-цианофенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил [2-({ [4-(ацетиламино)-3 -хлорфенил] сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетат, этил (2-{ [(5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол4-ил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил) ацетат, этил (2-{ [(3 -метоксифенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(4-бром-5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил 2-{ 2- [(1 -нафтилсульфонил)амино]-
1.3- тиазол-4-ил } ацетат, этил (2-{ [(2,5-дихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил [2-({ [4-(метилсульфонил)фенил]сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетат, этил [2-({ [2-(метилсульфонил)фенил]сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетат, этил (2-{ [(4-бром-2-фторфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 -ил)ацетат, этил (2-{[(2,3,4-трифторфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(7-хлор-2,1,3-бензоксадиазол-4ил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(2,4,6-трифторфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат,
2-хлор-5-({[4-(2-этокси-2-оксоэтил)-1,3тиазол-2-ил]амино}сульфонил)-4-фторбензойная кислота, этил (2-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(2-хлор-4-фторфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил [2-({ [5-(3-изоксазолил)-2-тиенил] сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетат, этил (2-{ [(4-бром-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(4-феноксифенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(4-хлор-2,6-диметилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил [2-({ [2-метил-4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетат, этил [2-({ [2,4-бис(трифторметил)фенил] сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетат, этил 2-{2-[[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил](метил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}ацетат, этил оксо(2-{[(4-пропилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)(оксо)ацетат, этил оксо(2-{[(2,4,6-трихлорфенил)сульфонил] амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил { 2- [([ 1,1 '-бифенил]-4-илсульфонил) амино]-1,3-тиазол-4-ил}(оксо)ацетат, этил (2-{ [(2,4-дихлор-6-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)(оксо)ацетат,
2-(2-{[(4-метилфенил)сульфонил]амино }1,3-тиазол-4-ил)уксусная кислота,
2-(2-{[(2,5-дихлор-3-тиенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)уксусная кислота, (2-{[(2-хлорфенил)сульфонил]амино }-1,3тиазол-4-ил)уксусная кислота,
2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)уксусная кислота,
Изопропил 2-(2-{ [(3-хлор-2-метилфенил) сульфонил] амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетат,
Фенил 2-(2-{ [(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетат, метил (2-{ [(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, метил { 2- [([ 1,1 '-бифенил]-4-илсульфонил) амино]-5 -метил-1,3 -тиазол-4-ил}ацетат, метил (2-{ [(4-хлорфенил)сульфонил]амино }-5-метил-1,3 -тиазол-4-ил)ацетат, метил (2-{ [(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-5-метил-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, метил [2-({ [4-(3-хлор-2-цианофенокси)фенил]сульфонил}амино)-5-метил-1,3-тиазол-4ил]ацетат, метил (5-метил-2-{[(4-пропилфенил)сульфонил] амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетат, метил (5-метил-2-{[(2,4,6-трихлорфенил) сульфонил] амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетат, метил (2-{ [(2,4-дихлор-6-метилфенил) сульфонил] амино }-5-метил-1,3-тиазол-4ил)ацетат,
Ы-(2-метоксиэтил)-2-(2-{[(4-метилфенил) сульфонил] амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетамид,
2-(2-{[(2,5-дихлор-3-тиенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 - ил )-Ν-метилацетамид,
Ы-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)-2-{2-[( 1 нафтилсульфонил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил}ацетамид,
N-(2 -Фурилметил)-2-{2-[(1-нафтилсульфонил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил}ацетамид,
2-(2-{[(2,4-дифторфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил )-Ν -этилацетамид, №изопропил-2-{2-[(1-нафтилсульфонил) амино]-1,3-тиазол-4-ил} ацетамид, №[2-(1Н-Индол-3-ил)этил]-2-{2-[(1-нафтилсульфонил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}ацетамид, №(циклогексилметил)-2-{2-[(фенилсульфонил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил}ацетамид,
2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 - ил )-Ν-метилацетамид.
2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 - ил )-Ν -этилацетамид,
2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-№фенилацетамид,
2-(2-{[(4-хлорфенил)сульфонил]амино }-
1.3- тиазол-4-ил)-№(2-фурилметил)ацетамид, №бензгидрил-2-(2-{[(4-хлорфенил)сульфонил] амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетамид,
2-(2-{[(4-хлорфенил)сульфонил]амино }-
1.3- тиазол-4-ил)-№(тетрагидро-2фуранилметил)ацетамид, этил 4-{ [2-(2-{ [(4-хлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 -ил) ацетил] амино }-1пиперидинкарбоксилат, №бензгидрил-2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамид,
2-(2-{[(4-хлорфенил)сульфонил]амино }-
1.3- тиазол-4-ил)-№фенилацетамид,
2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамид,
2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-^№диэтилацетамид,
2-{2-[([1,1 '-бифенил]-4-илсульфонил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил}-^№диэтилацетамид, ^№диэтил-2-(2-{[(4-пропилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамид,
2-(2-{[(2,4-дихлор-6-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 -κτ)-Ν,Ν -диэтилацетамид, ^№диэтил-2-(2-{[(2,4,6-трихлорфенил) сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамид,
2-{2-[([1,1'-бифенил]-4-илсульфонил)амино]-1,3-тиазол-4-ил [-Ν,Ν-диизопропилацетамид, ^№диизопропил-2-(2-{[(4-пропилфенил) сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамид,
2-(2-{[(2,4-дихлор-6-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)-^№диизопропилацетамид, ^№диизопропил-2-(2-{[(2,4,6-трихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамид,
2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-^№диизопропилацетамид,
2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-^№дипропилацетамид, №бензил-2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил) сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-№метилацетамид, №бензил-2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил) сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-№этилацетамид,
2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 -κτ)-Ν,Ν -диметилацетамид,
2- (2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-№циклогексил-№метилацетамид,
3- хлорЖ - {4-[2-(3,4 -дигидро -2(1 Н)изохинолинил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-метилбензолсульфонамид,
2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-№метил-№фенилацетамид,
2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-№изопропил-№метилацетамид,
2-{2-[([1,1'-бифенил]-4-илсульфонил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил}-№изопропил-№метилацетамид, №этил-№метил-2-(2-{[(2,4,6-трихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамид,
2-(2-{[(2,4-дихлор-6-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 - ил )-Ν-3τμμ-Νметилацетамид,
ЖэтилЖ-метил-2-(2-{|(4-пропилфенил) сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамид,
2-{2-[([1,1'-бифенил]-4-илсульфонил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил}-№этил-№метилацетамид,
2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 - ил )-Ν-этил-Ν-метилацетамид,
2- (2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-№метил-№[(18)-1-фенилэтил] ацетамид,
3- хлор-2 -метил-Ν -{4-[2-оксо-2-(1 -пирролидинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
3-хлор-2 -метил-Ν -{4-[2-оксо-2-(1 -пиперидинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид, №{4-[2-Оксо-2-( 1 -пиперидинил)этил] -1,3тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамид, №{4-[2-Оксо-2-( 1 -пиперидинил)этил] -1,3тиазол-2-ил}-4-пропилбензолсульфонамид,
2,4-дихлор-6 -метил-Ν -{4-[2-оксо-2-(1-пиперидинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
2.4.6- трихлор-Ы-{4-[2-оксо-2-(1-иииеридинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
3- хлор-2 -метил-Ν -{4-[2-(4-морфолинил)-2оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
2.4.6- трихлор-№{4-[2-(4-морфолинил)-2оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
2.4- дихлор-6-метил-№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамид, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-ироиилбензолсульфонамид,
2.4- дихлор-№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
4- хлор-2,6-диметил-№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-феноксибензолсульфонамид,
2-метил-№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}-4-(трифторметокси)бензолсульфонамид, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-2,4-бис(трифторметил)бензолсульфонамид,
4-бром-2-метил-№{4-[2-(4-морфолинил)-2оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
4-(2-фурил)-№{4-[2-(4-морфолинил)-2оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
3'-фтор-6'-метокси-№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил] -4-сульфонамид,
4-(5-метил-2-тиенил)-№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
3'-ацетил-№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}[ 1,1'-бифенил]-4-сульфонамид, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4'-(трифторметокси)[1,1 '-бифенил]-4-сульфонамид,
3',4'-дихлор-№{4-[2-(4-морфолинил)-2оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4сульфонамид,
4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-№{4-[2-(4морфолинил)-2-оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
4-(5 -хлор-2 -тиенил )-Ν-{4-|2-(4-морфо линил)-2-оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-(4-пиридинил)бензолсульфонамид, №{4'-[({4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]1,3-тиазол-2-ил}амино)сульфонил] [1,1'-бифенил]-3 -ил}ацетамид, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-(3-тиенил)бензолсульфонамид, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-(2-тиенил)бензолсульфонамид,
4'-[({4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}амино)сульфонил] [ 1,1'-бифенил]-4карбоновая кислота,
4'-(метилсульфанил)-№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамид, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил }-3',5'-бис(трифторметил)[1,1 '-бифенил]-4-сульфонамид,
4'-хлор-№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамид, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-3'-нитро [1,1'-бифенил]-4-сульфонамид,
4-(1-бензофуран-2-ил)-№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-(1-пирролидинил)бензолсульфонамид,
4-(4 -метил-1 - пиперидинил (-Ν-ίΑ-^-ίΑморфолинил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
4-анилино-№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3 -тиазол-2-ил }бензолсульфонамид,
4-(бензиламино)-№{4-[2-(4-морфолинил)2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-[(2-тиенилметил)амино]бензолсульфонамид,
4-(4-морфолинил)-№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
4-(4 -метил-1 -пиперазинил)-№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-[(3-пиридинилметил)амино]бензолсульфонамид,
2,4-дихлор-6 -метил-Ν -{5-метил-4-[2-(4морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
N-{5 -метил-4 -[2-(4 -морфолинил)-2-оксо этил] - 1,3-тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамид,
2,4,6-трихлор-№{5-метил-4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
3-хлор-2-метил-Ν -{5 -метил-4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
3-хлор-№(4-{2-[(2В,68)-2,6-диметилморфолинил]-2-оксоэтил}-1,3-тиазол-2-ил)-2 -метилбензолсульфонамид,
3-хлор-2-метил-№(4-{2-[(18,48)-2-окса-5азабицикло [2.2.1] гепт-5-ил]-2-оксоэтил }-1,3тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,
3-хлор-2-метил-№{4-[2-оксо-2-(4-тиоморфолинил)этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
Ы-{4-[2-оксо-2-(4-тиоморфолинил)этил]-
1.3- тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамид,
Ы-{4-[2-оксо-2-(4-тиоморфолинил)этил]-
1.3- тиазол-2-ил}-4-пропилбензолсульфонамид,
2.4- дихлор-6-метил-Ы-{4-[2-оксо-2-(4тиоморфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
2,4,6-трихлор-Ы-{4-[2-оксо-2-(4-тиоморфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
Ы-{4-[2-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)2-оксоэтил]-1,3 -тиазол-2-ил}-4-пропилбензолсульфонамид, трет-бутил-4-[(2-{[(3-хлор-2-метилфенил) сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетил]-1пиперазинкарбоксилат,
Ы-{4-[2-(4-ацетил-1 -пиперазинил)-2-оксо этил] -1,3-тиазол-2-ил }-3-хлор-2-метилбензолсульфонамид, трифторацетат 3-хлор-2-метил-Ы-{4-[2-(4метил-1-пиперазинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2ил}бензолсульфонамида, трифторацетат 3 -хлор-2-метил-Ы-{4-[2оксо-2-( 1-пиперазинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил} бензолсульфонамида,
2- метил-Ν - {4-[2-(4-метил-1 -пиперазинил)2-оксоэтил]-1,3 -тиазол-2-ил}-4-(трифторметокси)бензолсульфонамид,
2.4- дихлор-6-метил-И-{4-[2-(4-метил-1-пиперазинил)-2-оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
2.4- дихлор-И -{4-[2-(4-метил-1-пиперазинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
3- хлор-И-(4-{2-[(2К)-2,4-диметилпиперазинил]-2-оксоэтил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-метилбензолсульфонамид,
2- (2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-Н-метокси-Ы-метилацетамид,
3- хлор-2-метил-И-[4-(2-оксопентил)-1,3тиазол-2-ил]бензолсульфонамид,
4- хлор-И-[4-(2-гидроксиэтил)-1,3-тиазол-2- ил]бензолсульфонамид,
3-хлор-И-[4-(2-гидроксиэтил)-1,3-тиазол-2ил]-2-метилбензолсульфонамид,
3-хлор-И-[4-(3 -гидроксиэтил)-1,3-тиазол-2ил]-2-метилбензолсульфонамид, 3-хлор-И-[4-(2-этоксиэтил)-1,3-тиазол-2ил]-2-метилбензолсульфонамид, 3-хлор-И-[4-(2-изопропоксиэтил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-метилбензолсульфонамид, №{4-[2-(бензилокси)этил]-1,3-тиазол-2ил}-3-хлор-2-метилбензолсульфонамид, 3-хлор-И-[4-(2-метоксиэтил)-1,3-тиазол-2ил]-2-метилбензолсульфонамид,
3-хлор-И -{4-[2 -(2-фторэтокси)этил]-1,3тиазол-2-ил}-2-метилбензолсульфонамид,
3-хлор-2 -метил-Ν -{4-[2-(2,2,2-трифторэто кси)этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
3-хлор-2 -метил-Ν -{4-[2-(2-пиридинил сульфанил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
3-хлор-2 -метил-Ν -{4-[2-(3-пиридинилокси)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид, метил 2-[2-(2-{ [(3 -хлор-2-метилфенил) сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этокси] бензоат,
2- (2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этилметансульфонат,
3- (2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)пропилметансульфонат,
2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этилацетат,
2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этилпропионат,
2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил-2-метилпропаноат,
2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил-2-фуроат,
2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этилбензоат,
2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил-4-морфолинкарбоксилат,
2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этилдиэтилкарбамат,
2- (2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этилэтилкарбамат, №[4-(2-азидоэтил)-1,3-тиазол-2-ил]-3 хлор-2-метилбензолсульфонамид, №[4-(2-аминоэтил)-1,3-тиазол-2-ил]-3 хлор-2-метилбензолсульфонамид,
3- хлор-2 -метил-Ν -{4- [2-(метиламино) этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид, гидрохлорид 4 -хлор-Ν -{4- [2-(диэтиламино)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, гидрохлорид 3 -хлор-Ν -{4-[2-(диэтиламино)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}-2-метилбензолсульфонамида, дигидрат 3-хлор-Ы-{4-[2-(1Н-имидазол-1ил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}-2-метилбензолсульфонамида, дигидрохлорид 3 -хлор-2 -метил-Ы-{4-[2-(4метил-1 -пиперазинил)этил] -1,3-тиазол-2-ил} бензолсульфонамида, гидрохлорид 3 -хлор-2 -метил-Ы-{4-[2-(4морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, гидрохлорид 3-хлор-2-метил-Ы-[4-(4-морфолинилметил)-1,3-тиазол-2-ил]бензолсульфонамида, гидрохлорид 2,4,6 -трихлор-Ы-{4-[2-(4морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, гидрохлорид 2,4-дихлор-Ы-{4-[2-(4-морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, гидрохлорид 2,4-дихлор-6 -метил-Ы-{4-[2(4-морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, гидрохлорид Ы-{4-[2-(4-морфолинил)этил] -1,3 -тиазол-2-ил}-4-пропилбензолсульфонамида,
З-хлор-Ν -{4-[2 -(этиламино)этил] -1,3-тиазол-2-ил}-2-метилбензолсульфонамид,
3-хлор-Ы-(4-{2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-метилбензолсульфонамид, гидрат гидрохлорида 3-хлор-Ы-(4-{3-[(2гидроксиэтил)амино] пропил}-1,3-тиазол-2-ил)2-метилбензолсульфонамида, №[2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил]-Ы-этилацетамид,
3-хлор-2-метил-Ы-{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
3-хлор-Ы-{4-[2-(2-гидрокси-3-оксо-4-морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}-2-метилбензолсульфонамид,
2.4- дихлор-Ы-{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил) этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
2.4- дихлор-6-метил-Ы-{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
2,4,6-трихлор-Ы-{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
4.5- дихлор-Ы-{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил) этил] - 1,3-тиазол-2-ил}-2-тиофенсульфонамид, №{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил)этил]-1,3тиазол-2-ил}-4-феноксибензолсульфонамид,
3-Фтор-№{4-|2-(3 -оксо-4-морфолинил) этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид, №{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил)этил]-1,3тиазол-2-ил}-5-(2-пиридинил)-2-тиофенсульфонамид, №{2-хлор-4-[({4-[2-(3-оксо-4-морфолинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}амино)сульфонил] фенил}ацетамид,
3-хлор-2-метил-Ы-{4-[(3-оксо-4-морфолинил)метил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
3-хлор-2-метил-Ы-{4-[3-(3-оксо-4-морфолинил)пропил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
3-хлор-Ы,2-диметил-Ы-{4-[2-(3-оксо-4морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
3-хлор-2 -метил-Ν -{4-[2-(2-метил-3-оксо -4морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид, №[2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил]ацетамид,
3-хлор-2-метил-Ы-{4-[2-(3-оксо-1,4-оксазепан-4-ил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
3-хлор-2-метил-Ы-{4-[2-(2-оксо-1-пирролидинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
3-хлор-2 -метил-Ν -{4-[2-(2-оксо -1-имидазолидинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
3-хлор-2 -метил-Ν -{4-[2-(2 -оксо -1,3-оксазолидин-3 -ил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид, №[2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил] - Ы-(2-гидроксиэтил)-2-фурамид, №[2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 - ил) этил |-Ν -метилциклопропанкарбоксамид, гидрохлорид 3 -хлор-2 -метил-Ы-{4-[2-(4метил-2-оксо-1 -пиперазинил)этил] -1,3-тиазол-2ил}бензолсульфонамида,
3-хлор-2-метил-Ы-(4-{2-[(метилсульфонил)амино]этил}-1,3-тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,
3-хлор-2 -метил-Ы-(4-{2-[метил(метилсульфонил)амино]этил}-1,3-тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,
3-хлор-2 -метил-Ν -[4-(2-{ [(трифторметил) сульфонил] амино }этил)-1,3 -тиазол-2-ил] бензолсульфонамид,
3-хлор-2 -метил-Ν -[4-(2-{ метил [(трифторметил)сульфонил] амино }этил)-1,3-тиазол-2ил]бензолсульфонамид, №[2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил]-1 -метил-1Нимидазол-4-сульфонамид,
3-хлор-Ы-(4-{2-[[(3-хлор-2-метилфенил) сульфонил](метил)амино]этил}-1,3-тиазол-2ил)-2-метилбензолсульфонамид, №[4-(2-бромэтил)-1,3-тиазол-2-ил]-3 -хлор2-метилбензолсульфонамид,
3-хлор-Ы -[4-(2 -хлорэтил)-1,3-тиазол-2-ил]2-метилбензолсульфонамид,
3-хлор-2-метил-Ы-{4-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид, этил 3-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)пропаноат.
Другой целью настоящего изобретения является медицинское применение соединения, как описано выше.
Другой целью настоящего изобретения является способ получения соединения, как описано выше, включающий по меньшей мере одну из следующих стадий:
a) сульфонамидное сочетание взаимодействием 2-аминотиазола с сульфонилхлоридом в присутствии основания,
b) сульфонамидное сочетание взаимодействием производного 2-аминотиазола с сульфонилхлоридом в присутствии основания,
c) омыление обработкой эфира карбоновой кислоты водным гидроксидом,
б) амидное сочетание взаимодействием эфира карбоновой кислоты с амином,
е) амидное сочетание взаимодействием карбоновой кислоты с амином в присутствии ЕЭС!,
1) амидное сочетание взаимодействием карбоновой кислоты с амином в присутствии ЕЭС!, НОАТ или НОВТ,
д) амидное сочетание взаимодействием эфира карбоновой кислоты с амином в присутствии хлорида алюминия,
11) образование кольца тиазола взаимодействием необязательно замещенной тиомочевины с α-галогенкетоном,
ί) образование кольца тиазола взаимодействием тиомочевины с кетоном,
_)) ацилирование спирта взаимодействием его с хлорангидридом кислоты в присутствии основания,
k) карбамоилирование спирта взаимодействием его с 4-нитро-фенилхлорформиатом и затем с первичным или вторичным амином,
l) сочетание под действием палладия галогенсоединения с бороновой кислотой,
т) сочетание под действием палладия галогенсоединения с амином в присутствии 18краун-6,
п) сочетание под действием палладия галогенсоединения с амином без 18-крауна-6.
Другой целью настоящего изобретения является способ лечения или профилактики диабета, синдрома X, ожирения, глаукомы, гиперлипидемии, гипергликемии, гиперинсулинемии, остеопороза, снижения познавательной функции, депрессии, вирусных заболеваний и воспалительных заболеваний без индуцирования гипогликемии и с достижением иммуномодуляции, причем указанный способ включает введение млекопитающему, в том числе человеку, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (II), где Т представляет арильное кольцо или гетероарильное кольцо или кольцо арил-С2алкенила, необязательно независимо замещенное [К]п, где п равно целому числу 0-5 и К представляет водород, арил, гетероарил, гетероциклическое кольцо, необязательно галогенированный С1-6-алкил, необязательно галогенированный С1-6-алкокси, С1-6-алкилсульфонил, карбокси, циано, нитро, галоген, амин, который необязательно моно- или дизамещен, амид, который необязательно моно- или дизамещен, арилокси, арилсульфонил, ариламино, где арильные, гетероарильные и арилоксиостатки и гетероциклические кольца могут быть дополнительно необязательно замещены в одном или нескольких положениях, независимо друг от друга, С1-6ацилом, С1-6-алкилтио, циано, нитро, водородом, галогеном, необязательно галогенированным С1-6-алкилом, необязательно галогенированным С1-6-алкокси, амидом, который необязательно моно- или дизамещен, (бензоиламино)метилом, карбокси, 2-тиенилметиламино или {[4-(2-этокси-2-оксоэтил)-1,3 -тиазол-2-ил] амино (карбонилом;
К1 представляет водород или С1-6-алкил; Х представляет СН2 или СО; Υ представляет СН2, СО или простую связь; В представляет водород или С1-6-алкил;
К2 выбран из С1-6-алкила, азидо, арилтио, гетероарилтио, галогена, гидроксиметила, 2гидроксиэтиламинометила, метилсульфонилоксиметила, 3 -оксо-4-морфолинолинилметилена,
С1-6-алкоксикарбонила, 5 -метил-1,3,4-оксадиазол-2-ила;
ΝΚ3Κ4, где К3 и К4, каждый независимо, выбран из водорода, С1-6-алкила, необязательно галогенированного С1-6-алкилсульфонила, С1-6алкокси, 2-метоксиэтила, 2-гидроксиэтила, 1метилимидазолилсульфонила, С1-6-ацила, циклогексилметила, циклопропанкарбонила, арила, необязательно галогенированного арилсульфонила, фурилкарбонила, тетрагидро-2-фуранилметила, Ν-карбэтоксипиперидила или С1-6алкила, замещенного одним или несколькими арилами или гетероарилами, или
ΝΒ3Β'1 вместе представляют гетероциклические системы, которыми могут быть имидазол, пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, оксазепин, оксазол, тиоморфолин, 1,1диоксидотио-морфолин, 2-(3,4-дигидро-2(1Н) изохинолинил), (18,48)-2-окса-5-азабицикло [2.2.1]гепт-5-ил, где гетероциклические системы могут быть необязательно замещены С1-6алкилом, С1-6-ацилом, гидрокси, оксо, третбутоксикарбонилом;
ΟΟΟΝ^Β4, где К3 и К4, каждый независимо, выбран из водорода, С1-6-алкила или вместе образуют морфолинил;
К5О, где К5 представляет водород, необязательно галогенированный С1-6-алкил, арил, гетероарил, С1-6-ацил, С1-6-алкилсульфонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, 2-карбометоксифенил; или его соли, гидрата или сольвата.
Предпочтительно, иммуномодуляции достигают лечением или профилактикой туберкулеза, проказы и псориаза.
Указанные соединения можно также использовать при изготовлении лекарственного средства для профилактики или лечения диабета, синдрома X, ожирения, глаукомы, гиперлипидемии, гипергликемии, гиперинсулинемии, остеопороза, снижения познавательной функции, депрессии, вирусных заболеваний и воспалительных заболеваний и оказания помощи при таких заболеваниях без индуцирования гипогликемии и с достижением иммуномодуляции.
Предпочтительно, иммуномодуляции достигают лечением или профилактикой туберкулеза, проказы или псориаза.
Предпочтительно, когда
Т выбран из 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ила; 4-хлор-2,3,1-бензоксадиазолила; 5(диметиламино)-1-нафтила;
1-метилимидазол-4-ила; 1-нафтила; 2-нафтила; (Е)-2-фенилэтенила;
8-хинолинила;
тиенила, замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из (бензоиламино)метила, брома, хлора, 3-изоксазолила, 2(метилсульфанил)-4-пиримидинила, 1-метил-5 (трифторметил)пиразол-3-ила, фенилсульфонила, пиридила;
фенила, замещенного одним или несколькими заместителями из ацетиламино, 3ацетиламинофенила, 3-ацетилфенила, бензоламино, 1,3-бензодиоксол-5-ила, 2-бензофурила, бензиламино, 3,5-бис(трифторметил)фенила, брома, бутокси, карбокси, хлора, 4-карбоксифенила, 3-хлор-2-цианофенокси, 4-хлорфенила, 5-хлор-2-тиенила, циано, 3,4-дихлорфенила, ({[4-(2-этокси-2-оксоэтил)-1,3-тиазол-2-ил]амино}карбонила), фтора, 5-фтор-2-метоксифенила, 2-фурила, водорода, иода, изопропила, метансульфонила, метокси, метила, 4-метил-1-пиперазинила, 4-метил-1-пиперидинила, 4-метилсульфанилфенила, 5-метил-2-тиенила, 4-морфолинила, нитро, 3-нитрофенила, фенокси, фенила, н-пропила, 4-пиридила, 3-пиридилметиламино, 1-пирролидинила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-тиенилметиламино, трифторметокси, 4-трифторметоксифенила, трифторметила; или
Я1 представляет водород или метил;
Х представляет СН2 или СО;
Υ представляет СН2, СО или простую связь;
В представляет водород или метил;
Я2 выбран из н-пропила, азидо, брома, хлора, 2-пиридинилсульфанила, 3-оксо-4-морфолинолинилметилена, этоксикарбонила, 5метил-1,3,4-оксадиазол-2-ила, гидроксиметила, 2-гидроксиэтиламинометила, метилсульфонилоксиметила;
ΝΚ.3Κ.'''. где Я3 и Я4, каждый независимо, выбран из ацетила, бензгидрила, 1,3-бензодиоксол-5-илметила, бензила, 3-хлор-2-метилфенилсульфонила, циклогексила, циклогексилметила, циклопропанкарбонила, этила, 2-фурилкарбонила, 2-фурилметила, водорода, 2гидроксиэтила, 2-(1Н-индол-3-ил)этила, изопропила, метокси, 2-метоксиэтила, метила, 4-(1метилимидазолил)сульфонила, метилсульфонила, фенила, (18)-фенилэтила, н-пропила, тетрагидро-2-фуранилметила, трифторметилсульфонила, Ν-карбэтоксипиперидила; или
ΝΚ3^4 вместе представляют 4-ацетилпиперазинил, 4-трет-бутоксикарбонилпиперазинил, 2-(3,4-дигидро-2(1Н)изохинолинил), (2Я,68)-2,6-диметилморфолинил, (2Я)-2,4-диметил-1-пиперазинил, 2-гидрокси-3-оксоморфолинил, имидазолил, 2-метил-3-оксоморфолинил, 4метил-2-оксопиперазинил, 4-метилпиперазинил, морфолинил, (18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1] гепт-5-ил, 2-оксоимидазолинил, 3-оксоморфолинил, 3-оксо-1,4-оксазепинил, 2-оксооксазолинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, пирролидонил, тиоморфолинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил;
ΟΟΟΝΉ4, где Я3 и Я4, каждый независимо, выбран из этила, водорода или вместе образуют морфолинил;
Я5О, где Я5 представляет ацетил, бензоил, бензил, этил, 2-фторэтил, 2-фурилкарбонил, водород, изобутирил, изопропил, метил, 2карбометоксифенил, метилсульфонил, фенил, пропионил, 3-пиридинил, 2,2,2-трифторэтил.
Особенно предпочтительны следующие соединения:
этил (2-{ [(2,4-дихлор-5-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил 2-(2-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино] - 1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил 2-(2-{ [(4-хлор-2,5-диметилфенил) сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил 2-(2-{ [(2,4-дифторфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил 2-(2-(((4-метилфенил)сульфонил) амино)-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил 2-(2-{ [(2,5-дихлор-3-тиенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(2-хлорфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил 2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил 2-{2-[([1,1'-бифенил]-4-илсульфонил) амино]-1,3-тиазол-4-ил}ацетат, этил 2-(2-{ [(3-бромфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4 -ил)ацетат, этил (2-{ [(4-нитрофенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4 -ил)ацетат, этил (2-{ [(4-метоксифенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(3-нитрофенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4 -ил)ацетат, этил (2-{ [(3 -метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4 -ил)ацетат, этил (2-{ [(3-хлорфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4 -ил)ацетат, этил (2-{ [(4-фторфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4 -ил)ацетат, этил (2-{ [(3-фторфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4 -ил)ацетат, этил { 2- [(фенилсульфонил)амино] - 1,3-тиазол-4-ил}ацетат, этил (2-{[(4-изопропилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил [2-({[3-({[4-(2-этокси-2-оксоэтил)-1,3тиазол-2 -ил] амино } карбонил) фенил] сульфонил } амино) -1,3 -тиазол-4 -ил] ацетат, этил [2-({ [4-({ [4-(2-этокси-2-оксоэтил)-1,3тиазол-2 -ил] амино } карбонил) фенил] сульфонил } амино)-1,3 -тиазол-4 -ил] ацетат, этил (2-{ [(2-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4 -ил)ацетат, этил [2-({ [2-(трифторметил)фенил]сульфонил } амино) -1,3 -тиазол-4 -ил] ацетат, этил [2-({ [3-(трифторметил)фенил]сульфонил } амино) -1,3 -тиазол-4 -ил] ацетат, этил [2-({ [4-(трифторметил)фенил]сульфонил } амино) -1,3 -тиазол-4 -ил] ацетат, этил 2-(2-{ [(4-бромфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(2-нитрофенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(2,4-дихлор-6-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(2,4,6-трихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(2,4-дихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(5-фтор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 -ил) ацетат, этил (2-{ [(4-пропилфенил)сульфонил]амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(2-метокси-4-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(3,5-дихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил [2-({ [4-(3-хлор-2-цианофенокси)фенил]сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетат, этил (2-{ [(3,4-дихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(4-бутоксифенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(4-хлор-2-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил [2-({ [4-(ацетиламино)фенил]сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетат, этил { 2- [(8-хинолинилсульфонил)амино]-
1.3- тиазол-4-ил } ацетат, этил (2-{ [(3,4-диметоксифенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(4-иодфенил)сульфонил]амино }-
1.3- тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(3 -хлор-4-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил [2-({ [5-(диметиламино)-1-нафтил] сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетат, этил (2-{ [(1 -метил-1Н-имидазол-4-ил) сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(5-бром-2-метоксифенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(2,5-диметоксифенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 -ил)ацетат, этил { 2- [(2-нафтилсульфонил)амино] -1,3тиазол-4-ил}ацетат, этил { 2- [(мезитилсульфонил)амино] -1,3тиазол-4-ил}ацетат, этил (2-{ [(3-бром-5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил {2-[({ 5-[(бензоиламино)метил]-2-тиенил}сульфонил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил}ацетат, этил { 2- [({ 5 - [ 1 -метил-5 -(трифторметил)1Н-пиразол-3 -ил]-2-тиенил}сульфонил)амино]-
1.3- тиазол-4-ил } ацетат, этил (2-{ [(4-цианофенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил { 2 - [({ 5 - [2 -(метилсульфанил)-4-пиримидинил]-2-тиенил}сульфонил)амино]-1,3тиазол-4-ил}ацетат, этил (2-{ [(3 -цианофенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(2,4,5-трихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил [2-({ [(Е)-2-фенилэтенил]сульфонил} амино)-1,3 -тиазол-4-ил] ацетат, этил (2-{[(2,3,4-трихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(4-бром-2,5-дифторфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил [2-({ [4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}амино)- 1,3-тиазол-4-ил]ацетат, этил (2-{ [(2,3 -дихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(2-бромфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(4,5-дихлор-2-тиенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил [2-({ [4-(фенилсульфонил)-2-тиенил] сульфонил}амино)- 1,3-тиазол-4-ил]ацетат, этил [2-({ [5-(фенилсульфонил)-2-тиенил] сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетат, этил (2-{ [(2,6-дихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(2-цианофенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил [2-({ [4-(ацетиламино)-3 -хлорфенил] сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетат, этил (2-{ [(5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол4-ил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил) ацетат, этил (2-{ [(3 -метоксифенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(4-бром-5-хлор-2-тиенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил 2-{2-[( 1 -нафтилсульфонил)амино]1,3-тиазол-4-ил } ацетат, этил (2-{ [(2,5-дихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил [2-({ [4-(метилсульфонил)фенил]сульфонил } амино )-1,3 -тиазол-4 -ил] ацетат, этил [2-({ [2-(метилсульфонил)фенил]сульфонил } амино )-1,3 -тиазол-4 -ил] ацетат, этил (2-{ [(4-бром-2-фторфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{[(2,3,4-трифторфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(7-хлор-2,1,3-бензоксадиазол-4ил)сульфонил] амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(2,4,6-трифторфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат,
2-хлор-5-({[4-(2-этокси-2-оксоэтил)-1,3тиазол-2-ил]амино}сульфонил)-4-фторбензойная кислота, этил (2-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(2-хлор-4-фторфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил [2-({ [5-(3-изоксазолил)-2-тиенил] сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетат, этил (2-{ [(4-бром-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 -ил)ацетат, этил (2-{ [(4-феноксифенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(4-хлор-2,6-диметилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил [2-({ [2-метил-4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетат, этил [2-({ [2,4-бис(трифторметил)фенил] сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетат, этил 2-{ 2- [ [(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил](метил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил}ацетат, этил оксо(2-{[(4-пропилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил (2-{ [(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)(оксо)ацетат, этил оксо(2-{[(2,4,6-трихлорфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, этил { 2- [([ 1,1 '-бифенил]-4-илсульфонил) амино]-1,3 -тиазол-4-ил}(оксо)ацетат, этил (2-{ [(2,4-дихлор-6-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)(оксо)ацетат,
2-(2-{[(4-метилфенил)сульфонил]амино}1,3-тиазол-4-ил)уксусная кислота,
2-(2-{[(2,5-дихлор-3-тиенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)уксусная кислота, (2-{[(2-хлорфенил)сульфонил] амино }-1,3тиазол-4-ил)уксусная кислота,
2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)уксусная кислота, изопропил 2-(2-{ [(3 -хлор-2-метилфенил) сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, фенил 2-(2-{ [(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, метил (2-{ [(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 -ил) ацетат, метил {2-[([1,1'-бифенил]-4-илсульфонил) амино]-5-метил-1,3-тиазол-4-ил}ацетат, метил (2-{ [(4-хлорфенил)сульфонил]амино }-5-метил-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, метил (2-{ [(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил]амино }-5-метил-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, метил [2-({ [4-(3-хлор-2-цианофенокси)фенил]сульфонил}амино)-5-метил-1,3-тиазол-4ил]ацетат, метил (5-метил-2-{[(4-пропилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, метил (5-метил-2-{[(2,4,6-трихлорфенил) сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат, метил (2-{ [(2,4-дихлор-6-метилфенил) сульфонил]амино }-5-метил-1,3-тиазол-4ил)ацетат, №(2-метоксиэтил)-2-(2-{[(4-метилфенил) сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамид,
2-(2-{[(2,5-дихлор-3-тиенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-№метилацетамид, №(1,3-бензодиоксол-5-илметил)-2-{2-[(1нафтилсульфонил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил} ацетамид, №(2-фурилметил)-2-{2-[(1-нафтилсульфонил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил}ацетамид,
2-(2-{[(2,4-дифторфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)^-этилацетамид, №изопропил-2-{2-[(1-нафтилсульфонил) амино]-1,3 -тиазол-4-ил}ацетамид, №[2-(Ш-индол-3-ил)этил]-2-{2-[(1-нафтилсульфонил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил}ацетамид, №(циклогексилметил)-2-{2-[(фенилсульфонил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил}ацетамид,
2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-№метилацетамид,
2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-№этилацетамид,
2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-№фенилацетамид,
2-(2-{[(4-хлорфенил)сульфонил]амино}-
1.3- тиазол-4-ил)-№(2-фурилметил)ацетамид, №бензгидрил-2-(2-{[(4-хлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамид,
2-(2-{[(4-хлорфенил)сульфонил]амино}-
1.3- тиазол-4-ил)-№(тетрагидро-2-фуранилметил)ацетамид, этил 4-{ [2-(2-{ [(4-хлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 -ил) ацетил] амино }-1 -пипе ридинкарбоксилат, №бензгидрил-2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамид,
2-(2-{[(4-хлорфенил)сульфонил]амино}-
1.3- тиазол-4-ил)-№фенилацетамид,
2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамид,
2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-^№диэтилацетамид,
2-{2-[([1,1'-бифенил]-4-илсульфонил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил}-^№диэтилацетамид, №№диэтил-2-(2-{|(4-пропилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамид,
2-(2-{[(2,4-дихлор-6-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 - ил )-№№диэтилацетамид, ^№диэтил-2-(2-{[(2,4,6-трихлорфенил) сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамид,
2-{2-[([1,1'-бифенил]-4-илсульфонил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил}-^№диизопропилацетамид, ^№диизопропил-2-(2-{[(4-пропилфенил) сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамид,
2-(2-{[(2,4-дихлор-6-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-^№диизопропилацетамид, ^№диизопропил-2-(2-{[(2,4,6-трихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамид,
2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-^№диизопропилацетамид,
2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-^№дипропилацетамид, №бензил-2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил) сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-№метилацетамид, №бензил-2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил) сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-№этилацетамид,
2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-^№диметилацетамид,
2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-№циклогексил-№ метилацетамид,
3-хлор-N-{4-[2-(3,4-дигидро-2(1Η)изохинолинил)-2 -оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил }-2-метилбензолсульфонамид,
2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-Ы-метил-Ы-фенилацетамид,
2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-Ы-изопропил-Ы-метилацетамид,
2-{2-[([1,1 '-бифенил]-4-илсульфонил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}-Ы-изопропил-Ы-метилацетамид,
Ν-этил-Ы-метил-2-(2-{[(2,4,6-трихлорфе нил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамид,
2-(2-{[(2,4-дихлор-6-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 - ил )-Ν-3ττττ-Ν-метилацетамид,
Ν-τττττ-Ν -метил-2-(2-{[(4-пропилфенил) сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамид,
2-{2-[([1,1'-бифенил]-4-илсульфонил)амино]-1,3-тиазол-4 -ил }-№этил-№метилацетамид,
2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-№этил-№метилацетамид,
2- (2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-№метил-№[(18)-1-фенилэтил] ацетамид,
3- хлор-2-метил-№{4-[2-оксо-2-(1-пирролидинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
3-хлор-2-метил-№{4-[2-оксо-2-(1-пиперидинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид, №{4-[2-оксо-2-( 1 -пиперидинил)этил] -1,3тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамид, №{4-[2-оксо-2-( 1 -пиперидинил)этил] -1,3тиазол-2-ил}-4-пропилбензолсульфонамид,
2.4- дихлор-6-метил-№{4-[2-оксо-2-(1-пиперидинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
2.4.6- трихлор-№{4-[2-оксо-2-(1-пиперидинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
3- хлор-2 -метил-Ν -{4-[2-(4-морфолинил)-2оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
2.4.6- трихлор-№{4-[2-(4-морфолинил)-2оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
2.4- дихлор-6-метил-№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамид, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-пропилбензолсульфонамид,
2.4- дихлор-№{4-[2-(4-морфолинил)-2оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
4- хлор-2,6-диметил-№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-феноксибензолсульфонамид,
2-метил-Ν -{4-[2-(4 -морфолинил)-2-оксо этил] - 1,3-тиазол-2-ил}-4-(трифторметокси)бензолсульфонамид, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-2,4-бис(трифторметил)бензолсульфонамид,
4-бром-2-метил-№{4-[2-(4-морфолинил)-2оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
4-(2-фурил)-№{4-[2-(4-морфолинил)-2оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
3'-фтор-6'-метокси-№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамид,
4-(5-метил-2-тиенил)-№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
3'-ацетил-№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамид, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4'-(трифторметокси)[1,1 '-бифенил]-4-сульфонамид,
3',4'-дихлор-№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамид,
4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
4-(5-хлор-2-тиенил)-№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-(4-пиридинил)бензолсульфонамид, №{4'-[({4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]1,3-тиазол-2-ил}амино)сульфонил] [1,1'-бифенил]-3 -ил}ацетамид, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-(3-тиенил)бензолсульфонамид, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-(2-тиенил)бензолсульфонамид,
4'-[({4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}амино)сульфонил] [ 1,1'-бифенил]-4карбоновая кислота,
4'-(метилсульфанил)-№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамид, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил }-3',5'-бис(трифторметил)[1,1 '-бифенил]-4-сульфонамид,
4'-хлор-№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамид, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-3'-нитро [1,1'-бифенил]-4-сульфонамид,
4-(1-бензофуран-2-ил)-№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-(1-пирролидинил)бензолсульфонамид,
4-(4 -метил-1 - пиперидинил )-Ν-{4-[2-(4морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
4-анилино-Ν-{4-|2-(4-морфолинил )-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
4-(бензиламино)-И-{4-[2-(4-морфолинил)2-оксоэтил]-1,3 -тиазол-2-ил}бензолсульфонамид, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-[(2-тиенилметил)амино]бензолсульфонамид,
4-(4-морфолинил)-И-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
4-(4 -метил-1 -пиперазинил)-И-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-[(3-пиридинилметил)амино]бензолсульфонамид,
2.4- дихлор-6 -метил-Ν -{5 -метил-4-[2-(4морфолинил)-2-оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид, №{5-метил-4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}[ 1,1'-бифенил]-4-сульфонамид,
2.4.6- трихлор-И -{5-метил-4 -[2-(4-морфо линил)-2-оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
3-хлор-2 -метил-Ν -{5 -метил-4-[2-(4-морфо линил)-2-оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
3-хлор-И-(4-{2-[(2К,6§)-2,6-диметилморфолинил]-2-оксоэтил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-метилбензолсульфонамид,
3-хлор-2-метил-№(4-{2-[(18,48)-2-окса-5азабицикло [2.2.1] гепт-5-ил]-2-оксоэтил }-1,3тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,
3-хлор-2-метил-И-{4-[2-оксо-2-(4-тиоморфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид, №{4-[2-оксо-2-(4-тиоморфолинил)этил]-
1.3- тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамид, №{4-[2-оксо-2-(4-тиоморфолинил)этил]-
1.3- тиазол-2-ил }-4-пропилбензолсульфонамид,
2.4- дихлор-6-метил-И-{4-[2-оксо-2-(4-тиоморфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
2.4.6- трихлор-И-{4-[2-оксо-2-(4-тиоморфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид, №{4-[2-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)2-оксоэтил]-1,3 -тиазол-2-ил}-4-пропилбензолсульфонамид, трет-бутил 4-[(2-{ [(3-хлор-2-метилфенил) сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетил]-1пиперазинкарбоксилат, №{4-[2-(4-ацетил-1 -пиперазинил)-2-оксо этил] -1,3-тиазол-2-ил }-3-хлор-2-метилбензолсульфонамид, трифторацетат 3 -хлор-2-метил-И-{4-[2-(4метил-1 -пиперазинил)-2-оксоэтил] -1,3-тиазол-2ил}бензолсульфонамида, трифторацетат 3 -хлор-2 -метил-И-{4-[2оксо-2-(1-пиперазинил)этил] -1,3-тиазол-2-ил} бензолсульфонамида,
2- метил-Ν -{4-[2-(4-метил-1 -пиперазинил)2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}-4-(трифторметокси)бензолсульфонамид,
2.4- дих лор-6-мстил-Ν - {4-[2-(4 -метил-1-пиперазинил)-2-оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
2.4- дихлор-И -{4-[2-(4-метил-1-пиперазинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
3- хлор-И-(4-{2-[(2К)-2,4-диметилпиперазинил]-2-оксоэтил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-метилбензолсульфонамид,
2- (2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-Н-метокси-Ы-метилацетамид,
3- хлор-2-метил-И-[4-(2-оксопентил)-1,3тиазол-2-ил]бензолсульфонамид,
4- хлор-И-[4-(2-гидроксиэтил)-1,3-тиазол-2ил]бензолсульфонамид,
Л-хлор-Ν -[4-(2 -гидроксиэтил)-1,3-тиазол-2ил]-2-метилбензолсульфонамид,
3-хлор-И-[4-(3 -гидроксипропил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-метилбензолсульфонамид,
3-хлор-И-[4-(2-этоксиэтил)-1,3-тиазол-2ил]-2-метилбензолсульфонамид,
3-хлор-№[4-(2-изопропоксиэтил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-метилбензолсульфонамид, №{4-[2-(бензилокси)этил] - 1,3-тиазол-2ил}-3-хлор-2-метилбензолсульфонамид,
3-хлор-№[4-(2-метоксиэтил)-1,3-тиазол-2ил]-2-метилбензолсульфонамид,
3-хлор-И-{4-[2-(2-фторэтокси)этил] -1,3тиазол-2-ил}-2-метилбензолсульфонамид,
3-хлор-2 -метил-Ν -{4-[2-(2,2,2-трифторэтокси)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
3-хлор-2 -метил-Ν -{4- [2-(2-пиридинилсульфанил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
3-хлор-2 -метил-Ν -{4-[2-(3-пиридинилокси)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид, метил 2 - [2-(2 - {[(3 -хлор-2-метилфенил) сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этокси] бензоат,
2- (2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этилметансульфонат,
3- (2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)пропилметансульфонат,
2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этилацетат,
2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этилпропионат,
2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил-2-метилпропаноат,
2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил-2-фуроат,
2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этилбензоат,
2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил-4-морфолинкарбоксилат,
2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этилдиэтилкарбамат,
2- (2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этилэтилкарбамат, №[4-(2-азидоэтил)-1,3-тиазол-2-ил]-3 хлор-2-метилбензолсульфонамид, №[4-(2-аминоэтил)-1,3 -тиазол-2-ил]-3хлор-2-метилбензолсульфонамид,
3- хлор-2 -метил-Ν -{4- [2-(метиламино) этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид, гидрохлорид 4-хлор-Ы-{4-[2-(диэтиламино)этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, гидрохлорид 3 -хлор-Ν -{4-[2-(диэтиламино)этил] -1,3-тиазол-2-ил }-2-метилбензолсульфонамида, дигидрат 3-хлор-Ы-{4-[2-(1Н-имидазол-1ил)этил]-1,3-тиазол-2-ил }-2-метилбензолсульфонамида, дигидрохлорид 3 -хлор-2-метил-Ы-{4-[2-(4метил-1 -пиперазинил) этил] -1,3-тиазол-2-ил } бензолсульфонамида, гидрохлорид 3-хлор-2-метил-Ы-{4-[2-(4морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, гидрохлорид 3-хлор-2-метил-Ы-[4-(4-морфолинилметил)-1,3-тиазол-2-ил]бензолсульфонамида, гидрохлорид 2,4,6-трихлор-Ы-{4-[2-(4морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, гидрохлорид 2,4-дихлор-Ы-{4-[2-(4-морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, гидрохлорид 2,4 -дихлор-6 -метил-Ы-{4-[2(4-морфолинил)этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, гидрохлорид №{4-[2-(4-морфолинил) этил]-1,3-тиазол-2-ил}-4-пропилбензолсульфонамида,
3-хлор-Ы-{4-[2-(этиламино)этил] -1,3-тиазол-2-ил}-2-метилбензолсульфонамид,
3-хлор-Ы-(4-{2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-метилбензолсульфонамид, гидрат гидрохлорида 3-хлор-Ы-(4-{3-[(2гидроксиэтил)амино] пропил}-1,3-тиазол-2-ил)2-метилбензолсульфонамида, №[2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 - ил) этил |-Ν -этилацетамид,
3-хлор-2-метил-Ы-{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
3-хлор-Ы-{4-[2-(2-гидрокси-3-оксо-4-морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}-2-метилбензолсульфонамид,
2.4- дихлор-Ы-{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил) этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
2.4- дихлор-6-метил-Ы-{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
2,4,6-трихлор-Ы-{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
4.5- дихлор-Ы-{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил) этил] - 1,3-тиазол-2-ил}-2-тиофенсульфонамид, №{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил)этил]-1,3тиазол-2-ил}-4-феноксибензолсульфонамид,
3-фтор-Ы-{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил) этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид, №{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил)этил]-1,3тиазол-2-ил}-5-(2-пиридинил)-2-тиофенсульфонамид, №{2-хлор-4-[({4-[2-(3-оксо-4-морфолинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}амино)сульфонил] фенил}ацетамид,
3-хлор-2 -метил-Ν -{4-[(3-оксо -4-морфолинил)метил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
3-хлор-2 -метил-Ν -{4-[3-(3-оксо -4-морфо линил)пропил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
3-хлор-Х,2-диметил-Ы-{4-[2-(3-оксо-4морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
3-хлор-2 -метил-Ν -{4-[2-(2-метил-3-оксо -4морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид, №[2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил] ацетамид,
3-хлор-2-метил-Ы-{4-[2-(3-оксо-1,4-оксазепан-4-ил)этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
3-хлор-2 -метил-Ν -{4-[2-(2-оксо -1-пирролидинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
3-хлор-2 -метил-Ν -{4-[2-(2-оксо-1-имидазо лидинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид,
3-хлор-2 -метил-Ν -{4-[2-(2-оксо -1,3-оксазолидин-3 -ил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид, №[2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил] -Ы-(2-гидроксиэтил)-2-фурамид, №[2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 -ил)этил]-Ы-метилциклопропанкарбоксамид, гидрохлорид 3 -хлор-2 -метил-Ы-{4-[2-(4метил-2-оксо-1 -пиперазинил)этил]-1,3-тиазол-2ил}бензолсульфонамида,
3-хлор-2-метил-Ы-(4-{2-[(метилсульфонил)амино]этил}-1,3-тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,
3-хлор-2 -метил-Ы-(4-{2-[метил(метилсульфонил)амино]этил}-1,3-тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,
3-хлор-2 -метил-Ν -[4-(2-{ [(трифторметил) сульфонил]амино }этил)-1,3-тиазол-2-ил]бензол сульфонамид,
3-хлор-2 -метил-Ν -[4-(2-{ метил [(трифторметил)сульфонил] амино }этил)-1,3-тиазол-2-ил] бензолсульфонамид, №[2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 -ил)этил]-1 -метил-1Нимидазол-4-сульфонамид,
3-хлор-Ч(4-{2-[[(3-хлор-2-метилфенил) сульфонил](метил)амино] этил }-1,3-тиазол-2ил)-2-метилбензолсульфонамид,
Ч[4-(2-бромэтил)-1,3-тиазол-2-ил]-3-хлор2-метилбензолсульфонамид,
3-хлорЧ -[4-(2 -хлорэтил)-1,3-тиазол-2-ил]2-метилбензолсульфонамид,
3-хлор-2 -метил-Ν -{4-[(5 -метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид, этил 3-(2-{ [(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)пропаноат.
Другой целью настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (II), как указано выше, и фармацевтически приемлемый носитель.
Соединение по настоящему изобретению можно использовать при нескольких показаниях, в которых принимает участие фермент 11-βгидроксистероиддегидрогеназа типа 1. Таким образом, соединения по настоящему изобретению можно использовать против деменции (см. \У097/07789), остеопороза (см. СапаЕк Е 1996, Мескашкшк οί д1исосогИсо1б ас По η ίη Ьоие: 1шрНсаЕопк 1о д1исосог11со1б-шбисеб ок1еорогок1к, 1оигиа1 оГ СНшса1 Епбосгшо1оду апб Ме1аЬоКкт, 81, 3441-3447) и можно также использовать против нарушений в иммунной системе (см. ЕгапсЫшоШ е1 а1., 'ЧпЫЬНюп оГ Т11 1шшиие гекропке Ьу д1исосогйсо1бк: бехашеШакопе ке1ес11се1у шЫЬбк 1Ь-12-тбисеб 81а1 4 р1юкр1югу1аЕоп ш Т 1утрНосу1ек, Т1е _)оигпа1 оГ 1тшипо1оду 2000, ЕеЬ 15, уо1 164 (4), радек 1768-74), а также при перечисленных выше показаниях.
Далее будут даны объяснения различным терминам, использованным, по отдельности и в комбинации, в указанном выше определении соединений, имеющих формулу (II).
Термин «арил» в настоящем описании предназначается для включения ароматических колец (моноциклических или бициклических), имеющих от 6 до 10 кольцевых атомов углерода, таких как фенил (Р1) и нафтил, которые необязательно могут быть замещены С1-6-алкилом. Примерами замещенных арильных групп являются бензил и 2-метилфенил.
Термин «гетероарил» в настоящем описании означает моноциклическую, би- или трициклическую ароматическую кольцевую систему (необходимо, чтобы только одно кольцо было ароматическим), имеющую от 5 до 14, предпочтительно, от 5 до 10 атомов в кольце, например, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов в кольце (моноили бициклическом), в которой одно или несколько атомов кольца являются иными, чем углерод, такие как азот, сера, кислород и селен. Примерами таких гетероарильных колец являются пиррол, имидазол, тиофен, фуран, тиазол, изотиазол, тиадиазол, оксазол, изоксазол, оксадиазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, пиразол, триазол, тетразол, хроман, изохроман, хинолин, хиноксалин, изохинолин, фталазин, циннолин, хиназолин, индол, изоиндол, индолин, изоиндолин, бензотиофен, бензофуран, изобензофуран, бензоксазол, 2,1,3-бензоксадиазол, бензотиазол, 2,1,3-бензотиазол, 2,1,3бензоселендиазол, бензимидазол, индазол, бензодиоксан, индан, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин,
3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин, 1,5 -нафтиридин, 1,8-нафтиридин, акридин, феназин и ксантен.
Термин «гетероциклический» в настоящем описании предназначается для включения ненасыщенных, а также частично или полностью насыщенных моно-, би- и трициклических колец, имеющих от 4 до 14, предпочтительно, 4-10 атомов в кольце, таких как, например, гетероарильные группы, указанные выше, а также соответственно частично насыщенные или полностью насыщенные гетероциклические кольца. Примерами насыщенных гетероциклических колец являются азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин и 1,4оксазепан.
С1-6-алкил в соединении формулы (II) по настоящей заявке, который может быть неразветвленным, разветвленным или циклическим, предпочтительно, является С4-4-алкилом. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, третбутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил и циклогексил.
С1-6-алкокси в соединении формулы (II) по настоящей заявке, который может быть неразветвленным или разветвленным, предпочтительно представляет С4-4-алкокси. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, втор-бутокси, третбутокси, пентилокси, изопентилокси, гексилокси и изогексилокси.
С4-6-ацил в соединении формулы (II) по настоящей заявке, который может быть насыщенным или ненасыщенным, предпочтительно, является С1-4-ацилом. Примеры ацильных групп включают формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, бутеноил (например, 3-бутеноил), гексеноил (например, 5гексеноил).
Термин «галоген» в настоящем описании предназначен для включения фтора, хлора, брома и иода.
Термин «сульфанил» в настоящем описании означает тиогруппу.
Выражение моно- или дизамещенный в настоящем описании означает, что рассматриваемые функциональные группы могут быть замещены, независимо, Н, С!-6-ацилом, С!-6-алкенилом, С1-6-(цикло)алкилом, арилом, пиридилметилом или гетероциклическими кольцами, например, азетидином, пирролидином, пиперидином, пиперазином, морфолином и тиоморфолином, где гетероциклические кольца необязательно могут быть замещены С1-6-алкилом.
Термин «пролекарственные формы» в настоящем описании означает фармакологически приемлемое производное, такое как сложный эфир или амид, такое производное подвергается биопревращению в организме с образованием активного лекарственного средства (см. Сообщав апб Сбтап'з, ТНе Р11агтасо1оЦеа1 Ьаз1з оГ ТЬегареибсз, 8'1' еб., МсСга^-НШ, Ιηΐ. Еб. 1992, ВюПапзГогтабоп оГ Огидз, р. 13-15).
«Фармацевтически приемлемый» в настоящем описании означает пригодный при получении фармацевтической композиции, которая обычно является безопасной, нетоксичной и ни биологически, ни в другом отношении не является нежелательной, и включает пригодность для ветеринарии, а также фармацевтическое применение для людей.
«Фармацевтически приемлемые соли» в настоящем описании означают соли, которые являются фармацевтически приемлемыми, как указано выше, и которые обладают нужной фармакологической активностью. Такие соли включают кислотно-аддитивные соли, образованные с органическими и неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, гликолевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, аскорбиновая кислота и тому подобное. Основно-аддитивные соли могут быть образованы с органическими и неорганическими основаниями, такими как натрий, аммиак, калий, кальций, этаноламин, диэтаноламин, Ν-метилглюкамин, холин и тому подобное.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат фармацевтически приемлемый носитель вместе по меньшей мере с одним соединением формулы (ΙΙ) , как описано здесь выше, растворенным или диспергированным в нем в качестве активного, антимикробного ингредиента. В предпочтительном осуществлении терапевтическая композиция не является иммуногенной при введении человекупациенту для терапевтических целей, если только такой целью не является индуцирование иммунной реакции.
Получение фармацевтической композиции, которая содержит активные ингредиенты, рас творенные или диспергированные в ней, хорошо известно в данной области. В типичном случае такие композиции получают в виде стерильных инъецируемых композиций, либо в виде жидких растворов, либо суспензий, водных или неводных, однако, можно также получить твердые формы, подходящие для получения раствора или суспензии в жидкости перед использованием. Композиция может также быть эмульгированной.
Активный ингредиент можно смешать с эксципиентами, которые являются фармацевтически приемлемыми и совместимыми с активным ингредиентом, в количествах, подходящих для использования в описанных здесь терапевтических способах. Подходящими эксципиентами являются, например, вода, насыщенный раствор соли, декстроза, глицерин, этанол и тому подобное и их комбинации. Кроме того, если необходимо, композиция может содержать небольшие количества вспомогательных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие агенты, рН-буферные агенты и тому подобное, которые повышают эффективность активного ингредиента. В композиции могут присутствовать также адъюванты.
Фармацевтически приемлемые носители хорошо известны в данной области. Примерами жидких носителей являются стерильные водные растворы, которые не содержат других веществ, кроме активных ингредиентов и воды, или содержат буфер, такой как фосфат натрия, при физиологической величине рН, физиологический раствор или оба, например, забуференный фосфатом физиологический раствор. Далее, водные носители могут содержать более чем одну буферную соль, а также такие соли, как хлориды натрия и калия, декстрозу, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и другие растворимые вещества.
Жидкие композиции могут содержать также, кроме этих компонентов, жидкие фазы, за исключением воды. Примерами таких дополнительных жидких фаз являются глицерин, растительные масла, такие как хлопковое масло, органические сложные эфиры, такие как этилолеат, и водомасляные эмульсии.
Фармацевтическая композиция по одному из предпочтительных осуществлений настоящего изобретения, содержащая соединения формулы (ΙΙ), может включать фармацевтически приемлемые соли такого компонента, как определено здесь выше. Фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли (образованные свободными аминогруппами полипептида), которые образованы с неорганическими кислотами, такими как, например, хлористоводородная или фосфорная кислота, или такими органическими кислотами, как уксусная кислота, винная кислота, миндальная кислота и тому подобное. Соли, образованные свободными карбоксильными группами, могут быть так же образованы из неорганических оснований, таких как, например, гидроксиды натрия, калия, аммония, кальция или железа(111), и таких органических оснований, как изопропиламин, триметиламин, 2-этиламиноэтанол, гистидин, прокаин и тому подобное.
Композиции по предпочтительным осуществлениям можно вводить пероральным, местным, внутрибрюшинным, внутрисуставным, внутричерепным, внутрикожным, внутримышечным, внутриглазным, подоболочечным, внутривенным, подкожным путями. Возможны другие пути, которые известны специалисту в данной области.
Перорально вводимые композиции по настоящему изобретению могут быть в форме таблеток, капсул, порошков, гранул, лепешек, жидких или гелеобразных препаратов, таких как пероральные, местные или стерильные парентеральные растворы или суспензии. Таблетки и капсулы для перорального введения могут быть представлены в виде единичной дозированной формы и могут содержать общепринятые эксципиенты, такие как связующие агенты, например, сироп, аравийскую камедь, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например, лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; смазывающее вещество для таблетирования, например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид кремния; дезинтеграторы, например, картофельный крахмал, или приемлемые смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть покрыты в соответствии со способами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике. Пероральные жидкие препараты могут быть в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления с водой или другим подходящим наполнителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут содержать общепринятые добавки, такие как суспендирующие агенты, например, сорбит, сироп, метилцеллюлоза, сироп глюкозы, желатин, гидрогенизированные пищевые жиры; эмульгирующие агенты, например, лецитин, моноолеат сорбитана или аравийскую камедь, неводные наполнители (которые могут включать пищевые масла), например, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, сложные эфиры масел, таких спиртов, как глицерин, пропиленгликоль или этиловый спирт; консерванты, например, метил- или пропил-пгидроксибензоат или сорбиновая кислота, и, если необходимо, общепринятые корригенты или красящие агенты.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать, в типичном случае по меньшей мере 0,1 мас.% соединения формулы (II) от массы общей терапевти ческой композиции. Массовый процент является отношением по массе к общей композиции. Так, например, 0,1 мас.% представляет 0,1 г соединения формулы (II) на 100 г общей композиции. Подходящая суточная пероральная доза для млекопитающего, предпочтительно человека, может широко варьироваться в зависимости от состояния пациента. Однако может быть подходящей доза соединения формулы (II) приблизительно от 0,1 до 300 мг/кг тела.
Композиции по настоящему изобретению можно также использовать в ветеринарии и поэтому они могут включать приемлемый для ветеринарии эксципиент или носитель.
Соединения настоящего изобретения в меченой форме, например, меченные радиоактивным изотопом, можно использовать в качестве диагностического агента.
Соединения указанной выше формулы (II) можно получить общепринятыми способами или аналогично им и, особенно, в соответствии со следующими способами или аналогично им. Кроме того, с использованием следующих реагентов и способов изучали фармакологию ίη νίίτο.
Все публикации, указанные здесь, таким образом, включаются в качестве ссылки. Под выражением «содержащий» авторы понимают содержание, но не ограничивающееся этим компонентом. Таким образом, могут присутствовать другие не указанные вещества, добавки или носители.
Изобретение теперь будет описано со ссылкой на следующие фигуры и примеры. Эти фигуры и примеры не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения, но должны служить только в иллюстративных целях.
Экспериментальные способы Сцинтилляционный проксимальный анализ [1, 2(п)-3Н]-Кортизон был куплен у Атегкйат Рйагтааа Вю1есй. Моноклональное мышиное антитело против кортизола, клон 6Ό6.7, получали от I ттипо1ес11. и гранулы для сцинтилляционного проксимального анализа (8РА) , покрытые моноклональными антимышиными антителами, от Ашегайаш Рйагтааа Вю1есй. ΝΑΌΡΗ, тетранатриевая соль, получали от Са1Ьюсйет и глюкозо-6-фосфат (С-6-Р) поставлена от 8щта. Фермент 11-в-гидроксистероиддегидрогеназа типа 1 (11-βΗδΌι) экспрессировали в РюЫа райогк. 18-βГлицирретиновую кислоту (СА) получали от 8щта. Серийное разведение соединений проводили на Тесап Сепекк К.8Р 150.
Соединения, которые нужно было испытать, растворяли в ДМСО (1 мМ) и разводили в 50 мМ Трис-НС1, рН 7,2, содержащем 1 мМ БЭТА.
Генерацию в планшетах проводили на \Уа11асОиабга. Количество продукта [3Н]кортизола, связанного с гранулами, определяли в сцинтилляционном счетчике для микропланшетов Раскагб, Тор Соии1.
Анализ фермента 11-β-Η8Ω| проводили в 96-луночных титрационных микропланшетах (Раекагб, ОрИр1а1с) с общим объемом лунок 220 мкл, содержащих 30 мМ Трис-НС1, рН 7,2, с 1 мМ ΕΌΤΑ, субстратную смесь меченный тритием кортизон/ΝΑΌΡΗ (175 нМ/181 мкМ), О-6-Р (1 мМ) и ингибиторы в серийных разведениях (от 9 до 0,15 мкМ). Реакции инициируют добавлением 11-β-Η8Ω| человека, либо в виде гомогената клеток Р1еЫа райопк или микросом, полученных из Р1еЫа райопк (конечное количество используемого фермента варьировали между 0,057 и 0,11 мг/мл). После смешивания планшеты встряхивали в течение от 30 до 45 мин при комнатной температуре. Реакции завершали добавлением 10 мкл 1 мМ раствора ΟΑ для остановки реакции. Затем добавляли моноклональные мышиные антитела (10 мкл 4 мкМ раствора) с последующим добавлением 100 мкл гранул 8РА (суспендированные по инструкциям производителя). Соответствующие контроли применяли без 11-β-Η8Όι для получения величины неспецифического связывания (Ν8Β).
Планшеты покрывали пластиковой пленкой и инкубировали на встряхивающем аппарате в течение 30 мин при комнатной температуре перед проведением подсчета. Количество [3Н]кортизола, связанного с гранулами, определяли в сцинтилляционном счетчике для микропланшетов.
Вычисление величин К1 для ингибиторов проводили с использованием метода активных координат. Величину К вычисляют из величины 1С50 и величину Кт вычисляют с использованием уравнения С’йепд-РгикйоГГ (с обратимым ингибированием, которое подчиняется уравнению М1сйае11к-Меп1еп): К1 = 1С50 (1+[8]/Кт) |С11спд. У.С.; РгикйоГГ, ν.Η. Вюсйет. Рйагтасок 1973, 22, 3099-3108]. 1С50 измеряли экспериментально в анализе, где снижение превращения кортизона в кортизол зависит от потенциала ингибирования каждого вещества. Величины К1 соединений настоящего изобретения для фермента 11-β-Η8Όι в типичном случае находится между приблизительно 10 нМ и приблизительно 10 мкМ. В качестве иллюстрации к изобретению были определены следующие величины К1 в анализах фермента 11-β-Η8Όι человека (см. табл. 1).
Таблица 1. Величины К определенные в анализе фермента 11-β-Η8ϋ1 человека.
Соединение примера К1 (нМ)
1А 32
149А 51
151А 21
179А 14
181А 53
189А 299
204А 91
Получение соединений
Общие положения.
Для препаративной очистки ВЭЖХ с прямой фазой использовали колонку Рйепотепех (250 х 21,1 мм, 10 мкм) на системе СПкоп при элюировании этанолом в хлороформе (градиент 0-10% в течение 10 мин) при скорости потока 20 мл/мин. Колоночную хроматографию проводили на диоксиде кремния, используя силикагель 60 (230-400 меш), Мегск. Точки плавления определяли на аппарате Оайепкатр. Элементный анализ регистрировали с использованием инструмента Уапо ЕЬ. Анализы ВЭЖХ проводили с использованием колонки ^регкИ Е1йе (150 х 4,6 мм, 3 мк) при скорости потока 3 мл/мин на системе νηΚίΈ 600Е с контролем при 254 нм. Препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой проводили на колонке ^регкИ Е1йе 100 х 21,2 мм, 5 мк при элюировании с градиентом от 5% ΑΟΝ в 95% воды до 95% ΑΟΝ в 5% воды (буфер 0,2% ТФУ) в течение 10 мин при скорости потока 20 мл/мин с УФ-детектором, установленным при 254 нм. Тонкослойную хроматографию проводили с использованием пластин Е-254, предварительно покрытых силикагелем (толщина 0,25 мм). Масс-спектры с электрораспылением получали на спектрометре ЬСМ8 Мюготакк р1айогт. Полученные неочищенные соединения очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием колонок 8РЕ, предварительно заполненных диоксидом кремния (10 г диоксида кремния) на системе 1ксо Еоху 200 СотЫДакй, и градиента от концентрации этилацетата в гексане 16,67%, которая инкрементно повышается до 100% этилацетата.
Список сокращений.
ЭС’М = дихлорметан
ΟΕΑ = Ν,Ν-диизопропилэтиламин ^МΑΡ = 4-диметиламинопиридин ЭМЕ = диметиловый эфир этиленгликоля ДМФ = диметилформамид
ДМСО = диметилсульфоксид
ЕЭСЧ = гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида
Ε^ΤΑ = этилендиаминтетрауксусная кислота
НСООН = муравьиная кислота
НОАТ = 1-гидрокси-7-азабензотриазол НОВТ = гидрат 1-гидроксибензотриазола МТВЕ = трет-бутилметиловый эфир ΤΈΑ = триэтиламин
ТГФ = тетрагидрофуран
Сульфонамидное сочетание
СПОСОБ А.
Экв. 2-аминотиазола растворяют в пиридине (0,5 М раствор). Добавляют сульфонилхлорид (1,2 экв.) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 15 ч. Реакционную смесь выливают в водную НС1 (1 М). Если продукт осаждается, его собирают на фильтре и промывают водной НС1 (1 М) и перекристалли зовывают из этанола. В случае получения масла, неочищенный продукт экстрагируют ЭСМ и обрабатывают и очищают, используя стандартные методики.
СПОСОБ В.
Раствор производного 2-аминотиазола (1 экв.), триэтиламина (2 экв.) и ΌΜΆΡ (1 экв.) в ДМФ (1 М) и ЭСМ (0,225 М) заливают в дозированном количестве в реакционный сосуд. Сульфонилхлорид (1,2 экв.) растворяют в ЭСМ (0,33 М) и добавляют. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь затем добавляют к петролейному эфиру (10 объемов реакционной смеси). После выдерживания в течение нескольких часов в холодильнике супернатанты декантируют и остаточные вещества (часть) растворяют в смеси ДМСО-метанол-уксусная кислота (300 мкл + 500 мкл + 50 мкл) и очищают препаративной ЖХ-МС (градиенты ацетонитрилвода). Самые чистые фракции собирают и лиофилизуют. Альтернативно, неочищенный продукт выделяют, используя экстракционную обработку, и очищают с использованием стандартных методик.
ОМЫЛЕНИЕ
СПОСОБ С.
Экв. сложного эфира суспендируют в 95% этаноле (0,1 М) и обрабатывают КОН (водный, 6 экв.). Воду добавляют до получения прозрачного раствора. Реакционную смесь перемешивают в течение 2-3 ч при температуре окружающей среды. Растворитель удаляют при пониженном давлении и неочищенный продукт снова растворяют в воде. Добавление конц. НС1 до рН 2 дает осадок, который собирают на фильтре и промывают холодной водой и сушат.
АМИДНОЕ СОЧЕТАНИЕ
СПОСОБ Ό.
Сложный эфир карбоновой кислоты растворяют (0,05 М) в большом избытке амина в 40 или 70% водном растворе. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды на протяжении ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и неочищенный продукт очищают колоночной флэшхроматографией на силикагеле, элюируя метанолом (0^6%) в ЭСМ.
СПОСОБ Е.
Карбоновую кислоту суспендируют в ЭСМ (0,05 М) с последующим добавлением ЕЭС! (1,1 экв.), триэтиламина (3 экв.), ЭМАР (0,5 экв.) и выбранного амина (1,2 экв.). Если исходные вещества должным образом не растворяются, добавляют ДМФ. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды на протяжении ночи. Органическую фазу промывают водной НС1 (1 М), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Неочищенный продукт амид очищают колоночной флэш-хроматографией на сили кагеле с элюированием метанолом (1^3^6%) в ЭСМ или этилацетате.
СПОСОБ Е.
Карбоновую кислоту суспендируют в ЭСМ (0,1 М) и охлаждают до 0°С в атмосфере азота (газ). Добавляют ЕЭС! (1 экв.), НОАТ (1 экв.) или НОВТ (1 экв.), затем ТЕА (2,2 экв.). Спустя 10 мин добавляют выбранный амин (1,2 экв.) и реакционную смесь оставляют для нагревания до температуры окружающей среды. Спустя 5 ч фазу ЭСМ промывают водной НС1 (1 М) и обрабатывают и очищают, как описано в способе Е.
СПОСОБ 6.
В атмосфере Ν2 хлорид алюминия (1 экв.) суспендируют в ЭСМ (0,1 М) и обрабатывают выбранным амином (4 экв.) при температуре окружающей среды. Спустя 10 мин добавляют сложный алкиловый эфир (1 экв.) и реакционную смесь перемешивают до тех пор, пока не будет израсходовано исходное вещество (ТСХ). Гашение насыщенным водным гидрокарбонатом натрия или водной НС1 (1 М) и экстракционная обработка этилацетатом дают неочищенные продукты, которые очищают флэшхроматографией на силикагеле с элюированием смесями ЭСМ/метанол.
ОБРАЗОВАНИЕ КОЛЬЦА ТИАЗОЛА
СПОСОБ Н.
К раствору или суспензии необязательно замещенной тиомочевины в этаноле (0,5 М) при комнатной температуре добавляют 1 эквивалент α-галогенкетона. Реакционную смесь перемешивают в запаянной трубке при 95°С в течение 4 ч, охлаждают, концентрируют, снова растворяют в этилацетате, промывают насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, сушат над сульфатом натрия и хроматографируют на силикагеле с использованием петролейного эфира и этилацетата в качестве элюентов.
СПОСОБ !.
К 0,5 М раствору кетона (1 экв.) и тиомочевины (2 экв.) в этаноле при 60°С добавляют 1 экв. иода одной порцией. Реакционную трубку запаивают и реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 16 ч. После выпаривания растворителя остаток растворяют в ЭСМ. промывают насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, сушат сульфатом магния. Продукты очищают хроматографией на силикагеле с использованием для элюирования градиента петролейный эфир/этилацетат от 8:1 до 2:1.
АЦИЛИРОВАНИЕ
СПОСОБ .1.
К раствору спирта в безводном пиридине (0,3 М) при 0°С добавляют 1,1 экв. хлорангидрида кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, концентрируют, снова упаривают с ацетонитрилом, снова растворяют в ЭСМ. промывают водной НС1 (0,5 М), сушат сульфатом натрия и хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюентов петролейного эфира и этилацетата.
КАРБАМАТЫ
СПОСОБ К.
К раствору спирта в безводном пиридине (0,3 М) при 0°С добавляют 1,5 экв. 4-нитрофенилхлорформиата (0,5 М в безводном пиридине). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 12 ч при 0°С добавляют 5 экв. первичного или вторичного амина. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, концентрируют, упаривают с ацетонитрилом, снова растворяют в ЭСМ. промывают водной НС1 (0,5 М) и насыщенным водным бикарбонатом натрия, сушат сульфатом натрия и хроматографируют на силикагеле с использованием ЭСМ и метанола в качестве элюентов.
СОЧЕТАНИЕ
С ПРИМЕНЕНИЕМ ПАЛЛАДИЯ
СПОСОБ Ь.
Промежуточный продукт 18 (50 мг, 0,10 ммоль) и бороновую кислоту (0,15 ммоль) взвешивают в реакционных трубках вместе с ацетатом палладия (II) (2 мг). Добавляют диоксан (1,0 мл), затем водный карбонат калия (100 мкл, 2 М). Смеси перемешивают при 80°С до тех пор, пока не будет израсходовано исходное вещество (2-20 ч). Растворители выпаривают и вещества растворяют в смеси уксусная кислотаацетонитрил (400-600 мкл) и очищают препаративной ВЭЖХ с использованием градиентов ацетонитрил-вода, содержащих 0,1% уксусную кислоту. После анализа ВЭЖХ самые чистые фракции собирают и лиофилизуют.
СПОСОБ М.
Промежуточный продукт 18 (50 мг, 0,10 ммоль), 18-краун-6 (37 мг, 0,14 ммоль), (К)-(+)2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (3,7 мг, 6 мкмоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (1,8 мг, 2 мкмоль), трет-бутоксид натрия (13,5 мг, 0,14 ммоль) и амины (0,15 ммоль) взвешивают в реакционных трубках в атмосфере азота. Добавляют безводный диоксан (800 мкл) и смесь перемешивают при 80°С до тех пор, пока не будет израсходовано исходное вещество (2-3 ч). Растворитель выпаривают и вещества очищают препаративной ЖХ-МС с использованием градиентов ацетонитрил-вода, содержащих 0,1% уксусную кислоту. После анализа ВЭЖХ самые чистые фракции собирают и лиофилизуют.
СПОСОБ N.
Промежуточный продукт 18 (50 мг, 0,10 ммоль), (К)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'бинафтил (3,7 мг, 6 мкмоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (1,8 мг, 2 мкмоль) и трет-бутоксид натрия (29 мг, 0,30 ммоль) взвешивают в реакционных трубках в атмосфере азота. Амины (1,0 ммоль) растворяют в безводном толуоле (300 мкл) и добавляют. Реакцион ную смесь перемешивают при 80°С на протяжении ночи. Вещества очищают препаративной ЖХ-МС с использованием градиентов ацетонитрил-вода, содержащих 0,1% уксусную кислоту. После анализа ВЭЖХ самые чистые фракции собирают и лиофилизуют.
СУЛЬФОНИЛХЛОРИДЫ
Арилсульфонилхлориды (для примера 40, 77М-77О, 154А-158А), которые не являются коммерчески доступными, получают из производных анилина по литературным методикам (см., например, Нойшап, К..У. (1981), Огд. Буп111. 60: 121).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 1
Этил {2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]1,3-тиазол-4-ил}ацетат.
Этил 2-амино-4-тиазолилацетат (25,0 г, 134 ммоль) суспендируют в 75 г трет-бутанола. При 40°С добавляют ΌΜΑΡ (1,6 г, 10 мол.%). В течение 30 мин добавляют Вос-ангидрид (32,0 г, 147 ммоль). Суспензию перемешивают в течение 2,5 ч (2 ч после прекращения выделения газа), смесь разбавляют большим количеством воды и экстрагируют смесью толуол-гептан (30/60). Органическую фазу промывают раствором гидросульфата натрия, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из метанола (50 мл) и воды (15 мл), охлаждают до 0°С и фильтруют, получая 23,4 г белых кристаллов. Вторую порцию 3,6 г получают из маточной жидкости (27,0 г, 71%): МБ-Е1+ т/ζ 286. Анал. Вычисл. (найдено) для С12Н18^О4§: С 50,3 (50,5)%, Н 6,3 (6,2)%, N 9,8 (9,7)%, Б 11,2 (11,2)%.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 2 трет-Бутил 4-(2-гидроксиэтил)-1,3-тиазол2-илкарбамат.
Промежуточный продукт 1 (28,6 г, 100 ммоль) растворяют в безводном ЭМЕ (200 мл) и нагревают до 50°С. Осторожно добавляют боргидрид лития (1,76 г, 81 ммоль) и раствор нагревают до 80°С (кипячение с обратным холодильником). Спустя 2 ч раствор охлаждают и осторожно добавляют уксусную кислоту (15 мл) с последующим добавлением раствора хлорида натрия. Органическую фазу отделяют и водный раствор экстрагируют три раза этилацетатом. Органические фазы объединяют и растворитель выпаривают. Для разрушения образованного боронового комплекса спиртового продукта остаток растворяют в этаноле (100 мл) и этаноламине (6,1 г) и кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Растворитель выпаривают и остаток снова растворяют в толуоле и промывают раствором гидросульфата натрия, раствором хлорида натрия, раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором соли и, наконец, сушат сульфатом магния. Фильтрование и удаление растворителя дает бесцветное масло почти с количественным выходом: МБЕ1+ т/ζ 244.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 3
Оксалат трет-бутил 4-{2-[(2-гидроксиэтил) амино]этил}-1,3-тиазол-2-илкарбамата.
Промежуточный продукт 2 (27,5 г, 98 ммоль) растворяют в толуоле (150 мл) и охлаждают ниже 5°С. По каплям при <5°С добавляют ТЕА (15,0 г, 147 ммоль) и мезилхлорид (12,4 г, 125 ммоль). Через 30 мин добавляют смесь ледвода и органическую фазу промывают раствором гидросульфата натрия, водой и раствором гидрокарбоната натрия, после чего ее сушат сульфатом магния и растворитель выпаривают. [!Н-ЯМР (СПС13) δ 1,50 (с, 9Н), 2,87 (с, 3Н), 3,13 (т, 2Н), 4,43 (т, 2Н), 5,26 (с, 1Н), 6,62 (с, 1Н)]. Остаток растворяют в этаноламине (60,4 г, 98 ммоль) и выдерживают при 60°С в течение 2 ч. Этаноламин отгоняют при 60°С и 0,5 мм рт. ст. Добавляют воду к остатку, который экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия и концентрируют досуха. Остаточное масло растворяют в этаноле (100 мл), нагревают до 50°С и обрабатывают щавелевой кислотой (9,0 г) в теплом этаноле. После охлаждения продукт кристаллизуется из раствора. Добавляют этилацетат (50 мл) и продукт собирают на фильтре и промывают этилацетатом. Эта методика дает 27,8 г (74%) белых кристаллов. Анал. Вычисл. (найдено) для 012Η21Ν3038: С 44,6 (44,1)%, Н 6,1 (5,8)%, Ν 11,1 (11,1)%, 8 8,5 (8,4)%.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 4 трет-Бутил 4- { 2 - [(хлорацетил)(2-гидроксиэтил)амино]этил}-1,3-тиазол-2-илкарбамат.
Промежуточный продукт 3 (37,7 г, 100 ммоль) растворяют в ТГФ (50 мл) и воде (100 мл). К раствору добавляют раствор дигидрата хлорида кальция (16,7 г, 110 ммоль) в воде (15 мл), поддерживая при этом рН около нейтрального добавлением раствора гидроксида натрия. Раствор охлаждают до температуры ниже 10°С и добавляют хлорацетилхлорид, поддерживая при этом рН 7-9 добавлением раствора гидроксида натрия. Реакцию завершают (ТСХ), когда добавляют менее чем 2 эквивалента хлорацетилхлорида. Добавляют воду и гидросульфат натрия и неочищенный продукт экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в толуоле и раствор промывают раствором гидрокарбоната натрия, затем насыщенным раствором соли, обрабатывают активированным углем и сушат сульфатом магния. После выпаривания растворителя остается 38,5 г (96%) масла: Ή-ЯМР (СОС13) δ 1,50 (с, 9Н), 2,84 (т, 2Н), 3,36 (т, 2Н), 3,56 (т, 2Н), 3,61 (т, 2Н), 4,28 (шир.с, 2Н), 6,73 (с, 1Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 5 трет-Бутил 4-[2-(3-оксо-4-морфолинил)этил]1,3-тиазол-2-илкарбамат.
Раствор промежуточного продукта 4 (8,2 г, 22,5 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляют к водному гидроксиду калия (3,6 г, 0,6 моль в 3,6 мл воды), поддерживая при этом температуру при 20-25°С ледяной баней. Спустя 20 мин добавляют уксусную кислоту и ТГФ выпаривают, остаток экстрагируют толуолом и промывают гидросульфатом натрия и раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушат сульфатом магния и растворитель выпаривают. Продукт, который кристаллизуется в колбе, перекристаллизовывают из МТВЕ, получая 4,2 г (57%) белого твердого вещества: 'Η-ЯМР (СЭСЕ) δ 1,52 (с, 9Н), 2,96 (т, 2Н), 3,18 (т, 2Н), 3,66 (т, 2Н), 3,75 (т, 2Н), 4,12 (с, 2Н), 6,57 (с, 1Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 6
4- [2-(2-Амино -1,3 -тиазол-4-ил)этил]-3морфолинон.
Указанное в заголовке соединение получают перемешиванием промежуточного продукта 5 (145 мг, 0,44 ммоль) в Ό0Μ и трифторуксусной кислоте (1:1, 5 мл) в течение 40 мин. После удаления растворителя и сушки в вакууме при 50°С в течение 18 ч выделяют 105 мг вещества. Часть этого вещества (55 мг) растворяют в Ό0Μ (7 мл) и промывают водным гидроксидом натрия (2 М, 1,5 мл), сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют. Выделяют белое твердое вещество (27 мг, чистота 95% по ВЭЖХ): !Н-ЯМР (СОС13) δ 8,70 (с, 1Н),
6,27 (с, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 3,90 (т, 2Н), 3,75 (т, 2Н), 3,43 (т, 2Н), 2,9 (т, 2Н); ЬСМ8 (ЖХ-МС) (полож.) т/ζ 228,2.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 7 трет-Бутил (3К.)-3 -метил-1-пиперазинкарбоксилат.
К.-(-)-2-Метилпиперазин (1,00 г, 10 ммоль) растворяют в 50% водном метаноле (5 мл). Добавляют уксусную кислоту (0,57 мл, 10 ммоль) и раствор охлаждают на льду. Медленно добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (2,18 г, 10 ммоль), растворенный в метаноле (5 мл). Смеси дают достичь комнатной температуры и выдерживают в течение 0,5 ч после прекращения выделения газа. Смесь концентрируют в вакууме и небольшое количество (0,1 г) осадка отфильтровывают. К фильтрату добавляют водный карбонат калия (10 мл, 1 М) и раствор экстрагируют этилацетатом (2 х 20 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат (сульфатом магния), фильтруют и упаривают, получая 1,68 г (84%) продукта в виде белого твердого вещества: 1Н-ЯМР (СЭСЕ,) δ 3,88 (шир.с, 2Н), 2,89 (м, 1Н), 2,4-2,8 (м, 3Н), 2,3 (м, 1Н), 1,62 (1Н), 1,41 (с, 9Н), 1,0 (д, 3Н).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 8
2-(2 - Амино -1,3 -тиазол-4 - ил )-Ν-3ΤΗ3-Νметилацетамид.
Данное соединение получают из 2-амино4-тиазолуксусной кислоты (3,48 г, 22 ммоль), Е1)С! (4,37 г, 22,8 ммоль), ΌΜΑΡ (270 мг, 2,2 ммоль) и Ν-этилметиламина (1,99 мл, 23,2 ммоль) в ДМФ (30 мл). Полученный раствор выдерживают на протяжении ночи при комнатной температуре. ДМФ удаляют в вакууме и остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 2% и 5% метанола в этилацетате в качестве элюента. Эта методика дает 2,09 г (40%) указанного в заголовке соединения: !Н-ЯМР (СОС13) δ 6,28, 6,30 (1Н), 5,06 (шир.с, 1Н), 3,60, 3,61 (2Н), 3,41 (м, 2Н), 3,0, 2,92 (с, 3Н), 1,11 (кв, 3Н), Μ8-ΕΙ т/ζ 200,2.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 9
2-(2-Амино-1,3-тиазол-4-ил)-Ы-изопропилΝ-метилацетамид.
Данное соединение получают, как описано для промежуточного продукта 8, используя Νметил-Ы-изопропиламин. Выход 0,87 г, 19%: 1НЯМР (СОС13) δ 6,24 (с, 1Н), 4,88, 4,20 (м, 1Н), 3,64, 3,58 (с, 2Н), 2,82, 2,77 (с, 3Н), 1,08 (т, 6Н), М8-Е8 (полож.) т/ζ 214,2.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 10
4-[2-(4-Морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-амин.
Данное соединение получают, как описано для промежуточного продукта 8, используя морфолин. ДМФ отгоняют в вакууме и к остатку добавляют метанол (10 мл). Смесь центрифугируют и супернатант отделяют. Твердую часть перемешивают с метанолом (20 мл) и диэтиловым эфиром (20 мл). Смесь центрифугируют и твердое вещество сушат в вакууме. Выход 3,19 г, 64%: Ή-ЯМР (СОС13) δ 6,28 (с, 1Н), 5,19 (шир.с, 3Н), 3,5-3,7 (м, 10Н). Мз-Е8 (полож.) т/ζ 228,0.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 11
2-(2 - Амино -1,3 -тиазол-4 -κί)-Ν,Ν -диэтилацетамид.
Данное соединение получают, как описано для промежуточного продукта 8, используя Ν,Ν-диэтиламин. ДМФ отгоняют и остаток перекристаллизовывают из метанола. Выход 1,87 г, 40%: Ή-ЯМР (ДМСО) δ 6,85 (шир.с, 2Н), 6,17 (с, 1Н), 3,41 (с, 2Н), 3,34 (кв, 2Н), 3,23 (кв, 2Н), 1,04 (т, 3Н), 0,92 (т, 3Н). М8-Е8 (полож.) т/ζ
214,2.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 12
4-[2-Оксо-2-(4-тиоморфолинил)этил]-1,3тиазол-2-амин.
Данное соединение получают, как описано для промежуточного продукта 8, используя тиоморфолин. Выход 2,57 г, 48%: Ή-ЯМР (СОС13) δ 6,28 (с, 1Н), 5,25 (шир.с), 3,7-3,95 (м, 4Н), 2,4-2,65 (м, 4Н). М8-Е8 (полож.) т/ζ 244,2.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 13
4-[2-Оксо-2-(1 -пиперидинил)этил]-1,3-тиазол-2-амин.
Данное соединение получают, как описано для промежуточного продукта 8, используя пиперидин. Выход 3,47 г, 70%. Ή-ЯМР (СЭС13) δ 6,26 (с, 1Н), 5,25 (шир.с, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 3,55 (т, 2Н), 3,42 (м, 2Н), 1,4-1,66 (6Н). М8-Е8 (полож.) т/ζ 226,2.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 14
2-(2 - Амино -1,3 -тиазол-4 -μ)-Ν,Ν-диизо пропилацетамид.
Данное соединение получают, как описано для промежуточного продукта 8, используя Ν,Ν-диизопропиламин. Выход 1,40 г, 26%: ΉЯМР (СОС13) δ 6,25 (с, 1Н), 5,20 (шир.с, 2Н), 4,01 (м, 1Н), 3,58 (с, 2Н), 3,39 (м, 1Н), 1,39 (д, 6Н), 1,11 (д, 6Н). М8-Е1+ т/ζ 241.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 15
2-(2 - Амино -1,3 -тиазол-4 -μ)-Ν,Ν-дипро пилацетамид.
Данное соединение получают, как описано для промежуточного продукта 8, используя Ν,Ν-дипропиламин. Выход 346 мг, 65%: ΉЯМР (СОС13) δ 6,29 (с, 1Н), 5,16 (шир.с, 2Н), 3,61 (с, 2Н), 3,25 (м, 4Н), 1,56 (м, 4Н), 0,88 (м, 6Н). М8-Е8 (полож.) т/ζ 242,0.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 16
5-Метил-4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]1,3-тиазол-2-иламин.
Суспензию хлорида алюминия (0,86 г, 6,44 ммоль) в ЭСМ (50 мл) обрабатывают по каплям морфолином (4,7 мл, 53,7 ммоль), получая бесцветный раствор. Добавляют метил (2-амино-5метил-1,3-тиазол-4-ил)ацетат (1,0 г, 5,37 ммоль) (оранжевый раствор) и спустя 1 ч реакционную смесь гасят водной лимонной кислотой (3%, 10 мл) и подщелачивают насыщенным водным бикарбонатом натрия. Экстракция ЭСМ (3 х 50 мл), сушка (сульфатом натрия) объединенных органических слоев и выпаривание летучих компонентов дает 0,70 г желтой пены. Очистка твердого вещества колоночной флэшхроматографией на силикагеле с элюированием смесью ЭСМ/метанол (10/1, об./об.) дает 545 мг (42%) твердого вещества цвета слоновой кости: Анал. Вычисл. (найдено) для С^Н^Ю^: С
49,7 (49,5)%, Н 6,3 (6,3)%, Ν 17,4 (17,3)%, 8 13,3 (13,3)%.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 17
4- [2-(4-Морфолинил)этил] -1,3-тиазол-2амин.
К промежуточному продукту 2 (2,12 г, 8,68 ммоль), растворенному в пиридине (20 мл), добавляют метансульфонилхлорид (1,49 г, 13,02 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 4 ч и затем выливают в смесь льда (37 г) и конц. НС1 (29 мл). Экстракция этилацетатом с последующим выпариванием растворителя дает 2,83 г неочищенного мезилата. Неочищенный продукт растворяют в этаноле (15 мл) и добавляют морфолин (3,02 г, 34,71 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение 3 ч весь мезилат превращается в амин и Вос-группу удаляют добавлением конц. НС1 (10 мл). Удаление защитной группы проводят в течение 6 ч при 50°С и растворитель выпаривают. Неочищенный продукт очищают флэшхроматографией с обращенной фазой на ЫСЬгоргер ЯР-18. Продукт элюируют с градиентом (ацетонитрил в Н2О/0,4% конц. НС1). Чистые фракции объединяют и объем растворителя снижают выпариванием приблизительно до 50%. Добавляют 11 М ЫаОН до отверждения продукта. Твердое вещество отфильтровывают и промывают водой, получая (1,04 г, 4,89 ммоль, 56%): Ίί-ЯМР (С1УО1)) δ 2,50 (м, 4Н), 2,53 (м, 4Н), 3,54 (т, 4Н), 6,19 (с, 1Н); МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 213. Анал. Вычисл. (найдено) для С.1Р,Х;О8: С 50,7 (50,5)%, Н 7,1 (7,3)%, N 19,7 (19,8)%.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 18
4-Иод-Ы-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают по существу по способу В из промежуточного продукта 10 и пипсилхлорида. Продукт очищают растворением примесей в горячем этаноле. Выход 6,39 г, 59%: 1Н-ЯМР (ДМСО) δ 7,91 (д, 2Н), 7,55 (д, 2Н), 6,52 (с, 1Н), 3,64 (с, 2Н), 3,4-3,6 (м). М8-Е8 (отриц.) т/ζ 492,3.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 19
Г идрохлорид 4-(хлорметил)-1,3-тиазол-2иламина.
Раствор 1,3-дихлорацетона (25,4 г, 200 ммоль) в ацетоне (100 мл) перемешивают, в то время как добавляют по каплям при довольно высокой скорости раствор тиомочевины (15,2 г, 200 ммоль) в ацетоне (500 мл). Когда добавление заканчивается приблизительно на одну четверть, начинает отделяться прозрачное масло. Смесь выдерживают на протяжении ночи, за это время масло отверждается в массу белых кристаллов. После декантации ацетона твердое вещество перемешивают с Е1ОН (200 мл). Нерастворимое вещество отфильтровывают и к раствору добавляют петролейный эфир. Продукт выделяют в виде масла, которое отверждается (18 г, 49%): МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 148. Анал. Вычисл. (найдено) для
С4Н5С1Ы28-1 НС1: С 26,0 (26,0)%, Н 3,3 (3,2)%, N
15,1 (15,1)%.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 20
Дигидрохлорид 2-{ [(2-амино-1,3-тиазол-4ил)метил] амино }этанола.
Промежуточный продукт 19 (1,00 г, 5,40 ммоль) добавляют порциями к 2-этаноламину (8,28 г, 135 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи.
Большую часть этаноламина выпаривают на роторном испарителе при 100°С и остаток флэш-хроматографируют на силикагеле ВР с элюированием смесью 5% ацетонитрила в Н2О/1% конц. НС1, получая 790 мг (59%) масла. 1 Н-ЯМР (ДМСО) δ 2,62 (т, 2Н), 3,46 (т, 2Н), 6,28 (с, 1Н), 6,81 (шир.с, 1Н); МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 174.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 21
4-[(2-Амино-1,3-тиазол-4-ил)метил]-3 морфолинон.
К раствору промежуточного продукта 20 (350 мг, 1,42 ммоль) в Н2О (3 мл)/ТГФ (1,5 мл) по каплям в течение 20 мин добавляют хлорацетилхлорид (400 мг, 3,55 ммоль) в ТГФ (3 мл). Температуру поддерживают при 8°С и непрерывно добавляют водный КОН (2 М) для установления рН около 6-8. Добавляют водный КОН (6 М, 1,2 мл, 7,2 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. рН регулируют до 8 и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу отделяют и растворитель выпаривают, получая твердое вещество. Твердое вещество кипятят в этилацетате и затем отфильтровывают (160 мг, 53%): 1 Н-ЯМР (ДМСО) δ 3,32 (т, 2Н), 3,81 (т, 2Н), 4,03 (с, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 6,31 (с, 1Н), 6,81 (шир.с, 1Н); МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 213. Анал. Вычисл. (найдено) для С8НПЫ3О28: С 45,1 (44,9)%, Н 5,2 (5,4)%, N 19,7 (19,1)%.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 22 трет-Бутил 4-[2-(3 -оксо-1,4-оксазепан-4ил)этил]- 1,3-тиазол-2-илкарбамат.
Указанное в заголовке соединение по существу получают синтетическим путем, указанным для промежуточного продукта 5, исходя из промежуточного продукта 2 и используя 3амино-1-пропанол вместо 2-аминоэтанола. Продукт получают в виде масла (0,133 г, 86%) после последней стадии: 'Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 11,37 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 4,08 (с, 2н), 3,72 (т, 2н), 3,55 (т, 2Н), 3,42 (м, 2Н), 2,72 (т, 2Н), 1,72 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н); НВМ8 вычисл. (найдено) для С15Н23Ы3О48 т/ζ 341,1409 (341,1399).
ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 23
Метил 2-[2-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)этокси]бензоат.
Этил 2-аминотиазол-4-ацетат (931 мг, 5,0 ммоль) растворяют в ОСМ (10 мл) и ТЕА (0,765 мл, 5,5 ммоль). Порциями добавляют тритилхлорид (1,53 г, 5,5 ммоль). Смесь выдерживают на протяжении ночи при комнатной температуре и фильтруют. Фильтрат упаривают и продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь 20% этилацетат/толуол в качестве элюента: 1 Н-ЯМР (СПС13) δ 7,2-7,4 (м), 6,6 (с, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 4,2 (кв, 2Н), 3,5 (с, 2Н), 1,3 (т, 3Н). К литийалюминийборгидриду (1,00 г, 26 ммоль) в ТГФ (100 мл) при охлаждении льдом добавляют раствор тритилированного этилового эфира (5 ммоль) в ТГФ (18 мл). Смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре и затем охлаждают на льду. Осторожно добавляют водный гидроксид натрия (10%, 15 мл). Раствор отделяют от осадка. Осадок промывают ТГФ и этилацетатом. Объединенные растворы упаривают и остаток растворяют в этилацетате (80 мл) и промывают насыщенным раствором соли. Упаривание и хроматография на силикагеле с применением 20% и 50% этилацетата в толуоле дает 1,22 г продукта, выход 63%: 1 Н-ЯМР (СВС13) δ 7,2-7,4 (м), 6,4 (с,
1Н), 6,0 (с, 1Н), 3,75 (т, 2Н), 2,7 (т, 2Н). Продукт (386 мг, 1,0 ммоль), метилсалицилат (183 мг, 1,2 ммоль) и трифенилфосфин (314 мг, 1,2 ммоль) растворяют в ТГФ (5 мл). Добавляют Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилазодикарбоксамид (206 мг, 1,2 ммоль) и раствор оставляют на ночь. Смесь фильтруют и фильтрат очищают флэшхроматографией на силикагеле, используя толуол, и смесь этилацетат/толуол в качестве элюента. Выход 418 мг, 80%: ’Н-ЯМР (СИС13) δ 7,74 (д, 1Н), 7,4 (м, 1Н), 7,18-7,38 (м), 6,95 (м, 2Н), 6,5 (с, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 4,2 (кв, 2Н), 3,8 (с, 3Н), 3,0 (т, 2Н). М8-Е8 (полож.) т/ζ 521,2. Метил 2{2-[2-(тритиламино)-1,3-тиазол-4-ил]этокси} бензоат (343 мг, 0,656 ммоль) смешивают со смесью метанол:конц. НС1, 9:1 (50 мл) и нагревают до 60°С в течение 24 ч. Смесь концентрируют до 10 мл, фильтруют и фильтрат подщелачивают водным карбонатом натрия (1 М). Раствор экстрагируют хлороформом. Упаривание дает продукт, который очищают флэшхроматографией на силикагеле, используя смесь 0-2% метанол/ИСМ в качестве элюента. Выход 128 мг, 70% (продукт частично кристаллический): !Н-ЯМР (СИС13) δ 7,75 (д, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 6,96 (м, 2Н), 6,35 (с, 1Н), 4,29 (т, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,05 (т, 2Н). М8-Е8 (полож.) т/ζ 279,3.
ПРИМЕРЫ ИЗВЕСТНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Соединения данных примеров являются все коммерчески доступными и могут быть куплены, например, у Κа1атаζοο.
1А Этил (2-{[(2,4-дихлор-5-метилфенил) сульфонил] амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
2А Этил (2-{ [(4-хлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
3А Этил (2-{[(4-хлор-2,5-диметилфенил) сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
4А Этил (2-{ [(2,4-дифторфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
15А Этил (2-{[(3-нитрофенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
А Этил {2-[(фенилсульфонил)амино]1,3-тиазол-4-ил}ацетат.
ПРИМЕРЫ НОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Следующие конкретные соединения были синтезированы. Коммерчески доступные соединения, таким образом, образуют варианты осуществления, как указано выше в описании, только в качестве фармацевтических препаратов и применения указанных соединений, как представлено в прилагаемой формуле изобретения.
ПРИМЕР 5А.
Этил 2-(2-(((4-метилфенил)сульфонил) амино)-1,3 -тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 4метилбензолсульфонилхлорида по способу А, что дает 0,36 г (66%) розового твердого вещества; т.пл. 173°С; МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 341.
ПРИМЕР 6А.
Этил 2-(2-{[(2,5-дихлор-3-тиенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и (2,5дихлор-3-тиенил)сульфонилхлорида по способу А, что дает 0,44 г (70%) красного твердого вещества; МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 400; Анал. Вычисл. (найдено) для С11Н10СШО4§3-0,7 НС1: С 31,0 (31,0)%, Н 2,2 (2.2) %, Ν 6,6 (6,8)%.
ПРИМЕР 7А.
Этил (2-{ [(2-хлорфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 2хлорбензолсульфонилхлорида по способу А, что дает 0,65 г (22%) розового твердого вещества после перекристаллизации из метанола; МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 361; Анал. Вычисл. (найдено) для С13Н13СШ2О482: С 43,3 (43.2) %, Н 3,6 (3,5)%, Ν 7,8 (7,6)%.
ПРИМЕР 8А.
Этил 2-(2-{ [(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 3хлор-2-метилбензолсульфонилхлорида по способу А при 30°С, используя аппаратуру ЦиеН 210. Эта методика дает 2,05 г (34%) не совсем белого твердого вещества: т.пл. 154°С; МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 375; Анал. Вычисл. (найдено) для С14Н15СШ2О482: С 44,9 (45,0)%, Н 4,0 (3,7)%, Ν 7,5 (7,1)%.
ПРИМЕР 10А.
Этил 2-{2-[([1,1'-бифенил]-4-илсульфонил) амино]-1,3-тиазол-4-ил}ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 1,1'бифенилсульфонилхлорида по способу А, с использованием аппаратуры ЦиеН 210 и при 30°С, что дает 0,99 г (23%) не совсем белого твердого вещества: т.пл. 182°С; МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 403; Анал. Вычисл. (найдено) для С19Н1!8М2О482-0,1 Н2О: С 56,4 (56,6)%, Н 4,5 (4,3)%, Ν 6,9 (6,3)%.
ПРИМЕР 12А.
Этил 2-(2-{ [(3-бромфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 3бромбензолсульфонилхлорида по способу А, с использованием аппаратуры ЦиеН 210 и при 30°С, что дает 1,16 г (27%) не совсем белого твердого вещества: т.пл. 155°С; МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 405; Анал. Вычисл. (найдено) для С 38,5 (38,4)%, Н
3,2 (3,0)%, Ν 6,9 (6,6)%.
ПРИМЕР 13А.
Этил (2-{ [(4-нитрофенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 4нитробензолсульфонилхлорида по способу А, что дает 8,66 г (46%) не совсем белого твердого вещества: МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 372; Анал. Вычисл. (найдено) для С13Н13ЩО682: С 42,0 (42,5)%, Н 3,5 (3,3)%, N 11,3 (11,4)%.
ПРИМЕР 14А.
Этил (2-{ [(4-метоксифенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 4метоксибензолсульфонилхлорида по способу А, что дает 9,83 г (55%) чистого вещества: МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 356; Анал. Вычисл. (найдено) для 0ι4Η16Ν2Ο582: С 47,2 (47,1)%, Н 4,5 (4,5)%, N 7,9 (7,8)%.
ПРИМЕР 16А.
Этил (2-{[(3-метилфенил)сульфонил]амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 3метилбензолсульфонилхлорида по способу А, что дает 0,51 г (75%) розового порошка: МС (электрораспыление, [Μ-Η]-) т/ζ 339,2.
ПРИМЕР 17А.
Этил (2-{ [(3-хлорфенил)сульфонил] амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 3хлорбензолсульфонилхлорида по способу А, что дает 0,47 г (65%) розового порошка: МС (электрораспыление, [М-Н]-) т/ζ 359,1.
ПРИМЕР 18А.
Этил (2-{ [(4-фторфенил)сульфонил]амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 4фторбензолсульфонилхлорида по способу А, что дает 0,29 г (42%) розового порошка: МС (электрораспыление, [М-Н]-) т/ζ 343,1.
ПРИМЕР 19А.
Этил (2-{ [(3-фторфенил)сульфонил] амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 3фторбензолсульфонилхлорида по способу А, что дает 0,55 г (80%) розового порошка: МС (электрораспыление, [М-Н]-) т/ζ 343,1.
ПРИМЕР 21 А.
Этил (2-{ [(4-изопропилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 4изопропилбензолсульфонилхлорида по способу А, что дает 0,57 г (78%) розового порошка: МС (электрораспыление, [М-Н]-) т/ζ 367,2.
ПРИМЕР 22А.
Этил [2-({ [3-({ [4-(2-этокси-2-оксоэтил)1,3-тиазол-2-ил]амино }карбонил)фенил]сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетат.
Синтетический способ А проводят, используя этил 2-амино-4-тиазолацетат (0,37 г, 2 ммоль), 3 -карбоксифенилсульфонилхлорид (0,49 г, 2,2 ммоль) и пиридин (10 мл). Очистка дает указанное в заголовке соединение в виде кремового порошка (52 мг, 7%): МС (электрораспыление, [М-Н]-) т/ζ 537,2.
ПРИМЕР 23 А.
Этил [2-({ [4-({ [4-(2-этокси-2-оксоэтил)1,3-тиазол-2-ил]амино }карбонил)фенил]сульфонил } амино) -1,3 -тиазол-4 -ил] ацетат.
Синтетический способ А проводят, используя этил 2-амино-4-тиазолацетат (0,37 г, 2 ммоль), 4-карбоксифенилсульфонилхлорид (0,49 г, 2,2 ммоль) и пиридин (10 мл). Очистка дает указанное в заголовке соединение в виде кремового порошка (44 мг, 6%): МС (электрораспыление, [М-Н]-) т/ζ 537,2.
ПРИМЕР 24А.
Этил (2-{ [(2-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 2метилбензолсульфонилхлорида по способу А, что дает 0,22 г (32%) розового порошка. 'ΗЯМР (СЭС13) δ 1,3 (3Η, т), 2,5 (3Η, с), 3,9 (2Н, с), 4,2 (2Н, кв), 6,4 (1Н, с), 7,8-7,2 (3Η, м), 8,1 (1Н, т).
ПРИМЕР 25А.
Этил [2-({ [2-(трифторметил)фенил]сульфонил } амино)-1,3 -тиазол-4 -ил] ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 2трифторметилбензолсульфонилхлорида по способу А, что дает 0,13 г (31%) красного твердого вещества после перекристаллизации из смеси ацетон/эфир/петролейный эфир: т.пл. 171°С; МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 395; Анал. Вычисл. (найдено) для Οι4Η13Ε3Ν20482: С
42,6 (43,0)%, Н 3,3 (2,9)%, Ν 7,1 (6,9)%.
ПРИМЕР 26А.
Этил [2-({ [3 -(трифторметил)фенил]сульфонил } амино)-1,3 -тиазол-4 -ил] ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 3трифторметилбензолсульфонилхлорида по способу А, что дает 0,26 г (62%) оранжевого твердого вещества после перекристаллизации из смеси ацетон/эфир/петролейный эфир: т.пл. 145°С; МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 395; Анал. Вычисл. (найдено) для 014Η13Ε3Ν20482: С 42,6 (42,8)%, Н 3,3 (2,9)%, Ν
7,1 (6,9)%.
ПРИМЕР 27А.
Этил [2-({ [4-(трифторметил)фенил]сульфонил } амино)-1,3 -тиазол-4 -ил] ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 4трифторметилбензолсульфонилхлорида по способу А, что дает 0,14 г (33%) не совсем белого твердого вещества после перекристаллизации из смеси ацетон/эфир/петролейный эфир: т.пл.
174°С; МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 395; Анал. Вычисл. (найдено) для С14Н13Е3^О4§2: С 42,6 (42,4)%, Н 3,3 (2,8)%, N
7,1 (6,8)%.
ПРИМЕР 28А.
Этил 2-(2-{ [(4-бромфенил)сульфонил]амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 4бромбензолсульфонилхлорида по способу А, что дает 0,14 г (31%) розового твердого вещества после перекристаллизации из смеси ацетон/эфир/петролейный эфир: т.пл. 183°С; МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 405; Анал. Вычисл. (найдено) для ^3Η13ΒγΝ2Ο482: С 38,5 (38,5)%, Н 3,2 (3,0)%, N 6,9 (6,6)%.
ПРИМЕР 29А.
Этил (2-{ [(2-нитрофенил)сульфонил]амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 2нитробензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В. Реакционную смесь вводят в колонку Нубготайгх, предварительно обработанную водной НС1 (0,5 мл, 2 М), и элюируют ЭСМ. После концентрирования продукт очищают препаративной ЖХ-МС и лиофилизуют, получая белое твердое вещество (26,6 мг) с чистотой >90%: 'Н-ЯМР (ДМСО-66) δ 11,40 (с, ΝΗ), 8,24 (м, 1Н), 7,65 (м, 3Н), 6,39 (с, 1Н), 4,21 (дд, 1=7,2 Гц, 1=14,4 Гц, 2Н), 3,73 (с, 2Н), 1,28 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); НВМ8 Вычисл. (найдено) для С13Н13^О682 т/ζ 371,0246 (371,0248).
ПРИМЕР 30А.
Этил (2-{ [(2,4-дихлор-6-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 2,4дихлор-6-метилбензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (34,6 мг) с чистотой >90%: ЖХ-МС (полож.) т/ζ 409,0, 411,0; НКМ8 т/ζ 407,9753 (вычисл. моноизотопной массы для С14НмСШО482 дает 407,9772).
ПРИМЕР 31 А.
Этил (2-{[(2,4,6-трихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 2,4,6трихлорбензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (32,0 мг) с чистотой >90%: ЖХ-МС (полож.) т/ζ 431,0; НВМ8 т/ζ 427,9238 (вычисл. моноизотопной массы для С13НцС1^2 О482 дает 427,9226).
ПРИМЕР 32А.
Этил (2-{ [(2,4-дихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 2,4дихлорбензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердо го вещества (45,8 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) т/ζ 395,2, 397,2.
ПРИМЕР 33А.
Этил (2-{ [(5-фтор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 5фтор-2-метилбензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (32,7 мл) с чистотой >90%. ЖХ-МС (полож.) т/ζ 359,2.
ПРИМЕР 34А.
Этил (2-{ [(4-пропилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 4-нпропилбензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (16,0 мг) с чистотой >90%. ЖХ-МС (полож.) т/ζ 369,0.
ПРИМЕР 35 А.
Этил (2-{ [(2-метокси-4-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 2метокси-4-метилбензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (2,3 мг) с чистотой >90%. ЖХ-МС (полож.) т/ζ 371,2.
ПРИМЕР 36А.
Этил (2-{ [(3,5-дихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 3,5дихлорбензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (42,2 мг) с чистотой >90%. ЖХ-МС (полож.) т/ζ 395,0, 397,0.
ПРИМЕР 37А.
Этил [2-({[4-(3-хлор-2-цианофенокси)фенил]сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 4-(3хлор-2-цианофенокси)бензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (41,4 мг) с чистотой >90%. ЖХ-МС (полож.) т/ζ 478,0.
ПРИМЕР 38А.
Этил (2-{ [(3,4-дихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 3,4дихлорбензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (50,1 мг) с чистотой >90%. ЖХ-МС (полож.) т/ζ 395,0, 397,0.
ПРИМЕР 39А.
Этил (2-{ [(4-бутоксифенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 4-нбутоксибензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (11,8 мг) с чистотой >90%. ЖХ-МС (полож.) т/ζ 399,2.
ПРИМЕР 40А.
Этил (2-{ [(4-хлор-2-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 4хлор-2-метилбензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде беловато-желтого твердого вещества (9,4 мг) с чистотой >90%. ЖХ-МС (полож.) т/ζ 375,2.
ПРИМЕР 41 А.
Этил [2-({ [4-(ацетиламино)фенил]сульфонил } амино) -1,3 -тиазол-4 -ил] ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 4ацетамидобензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (5,6 мг) с чистотой >90%. ЖХ-МС (полож.) т/ζ 384,2.
ПРИМЕР 42А.
Этил {2-[(8-хинолинилсульфонил)амино]-
1.3- тиазол-4-ил}ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 8хинолинсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде беловато-желтого твердого вещества (9,2 мг) с чистотой >80%. ЖХ-МС (полож.) т/ζ 378,2.
ПРИМЕР 43А.
Этил (2-{ [(3,4-диметоксифенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 3,4диметоксибензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (19,3 мг) с чистотой >90%. ЖХ-МС (полож.) т/ζ 387,2.
ПРИМЕР 44А.
Этил (2-{ [(4-иодфенил)сульфонил]амино}-
1.3- тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и пипсилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (47,0 мг) с чистотой >90%. ЖХ-МС (полож.) т/ζ 453,0.
ПРИМЕР 45А.
Этил (2-{ [(3-хлор-4-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 3хлор-4-метилбензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (51,7 мг) с чистотой >90%. ЖХ-МС (полож.) т/ζ 375,2.
ПРИМЕР 46А.
Этил [2-({ [5-(диметиламино)-1 -нафтил] сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и дан силхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде желтого твердого вещества (10,0 мг) с чистотой >90%. ЖХ-МС (полож.) т/ζ
420,2.
ПРИМЕР 47А.
Этил (2-{ [(1 -метил-1Н-имидазол-4-ил) сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 1метилимидазол-4-сульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (3,2 мг) с чистотой >90%. ЖХ-МС (полож.) т/ζ 331,0.
ПРИМЕР 48А.
Этил (2-{[(5-бром-2-метоксифенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 5бром-2-метоксибензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (14,4 мг) с чистотой >90%. ЖХ-МС (полож.) т/ζ 437,0.
ПРИМЕР 49А.
Этил (2-{ [(2,5-диметоксифенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 2,5диметоксибензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (17,0 мг) с чистотой >80%. ЖХ-МС (полож.) т/ζ 387,2.
ПРИМЕР 50А.
Этил {2-[(2-нафтилсульфонил)амино] -1,3тиазол-4-ил}ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 2нафталинсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (41,2 мг) с чистотой >90%. ЖХ-МС (полож.) т/ζ 377,2.
ПРИМЕР 51 А.
Этил {2-[(мезитилсульфонил)амино]-1,3тиазол-4-ил}ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 2мезитиленсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде беловатожелтого твердого вещества (7,5 мг) с чистотой >90%. ЖХ-МС (полож.) т/ζ 369,0.
ПРИМЕР 52А.
Этил (2-{ [(3-бром-5-хлор-2-тиенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 3бром-5-хлортиофен-2-сульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде желтого твердого вещества (29,0 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) т/ζ 445,0, 447,0.
ПРИМЕР 53А.
Этил { 2- [({ 5 - [(бензоиламино)метил]-2-тиенил}сульфонил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил}ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 5[(бензоиламино)метил]тиофен-2-сульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (8,6 мг) с чистотой >70%. ЖХ-МС (полож.) ш/ζ 466,2.
ПРИМЕР 54А.
Этил {2-[({5-[1 -метил-5 -(трифторметил)1Н-пиразол-3-ил]-2-тиенил}сульфонил)амино]1,3-тиазол-4-ил}ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 2-[1метил-5 -(трифторметил)пиразол-3-ил]тиофен-5сульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде желтого твердого вещества с чистотой 93%. МС (электрораспыление, [М+Н]+) ш/ζ 481,0.
ПРИМЕР 55А.
Этил (2-{ [(4-цианофенил)сульфонил]амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 4цианобензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (16,9 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) ш/ζ 352,2.
ПРИМЕР 56А.
Этил {2-[({5 -[2-(метилсульфанил)-4-пиримидинил]-2-тиенил}сульфонил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 5-[2(метилтио)пиримидин-4-ил]тиофен-2-сульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (34,5 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) ш/ζ 475,3.
ПРИМЕР 57А.
Этил (2-{ [(3-цианофенил)сульфонил]амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 3цианобензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (39,4 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) ш/ζ 352,3.
ПРИМЕР 59А.
Этил (2-{ [(2,4,5-трихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 2,4,5трихлорбензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (51,0 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) ш/ζ 429,0, 431,0.
ПРИМЕР 60А.
Этил [2-({ [(Е)-2-фенилэтенил]сульфонил} амино)-1,3 -тиазол-4-ил] ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и бетастиролсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (21,3 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) ш/ζ 353,1.
ПРИМЕР 61 А.
Этил (2-{[(2,3,4-трихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 2,3,4трихлорбензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (51,9 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) ш/ζ 429,0, 431,0, 433,0.
ПРИМЕР 63 А.
Этил (2-{ [(4-бром-2,5-дифторфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 4бром-2,5-дифторбензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (21,9 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) ш/ζ 441,0, 443,0.
ПРИМЕР 64А.
Этил [2-({ [4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}амино)- 1,3-тиазол-4-ил]ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 4(трифторметокси)бензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (29,1 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) ш/ζ 411,1.
ПРИМЕР 65А.
Этил (2-{ [(2,3-дихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 2,3дихлорбензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (25,0 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) ш/ζ 395,1, 397,1.
ПРИМЕР 66А.
Этил (2-{ [(2-бромфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 2бромбензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (41,9 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) ш/ζ 405,1, 407,1.
ПРИМЕР 67А.
Этил (2-{ [(4,5-дихлор-2-тиенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 2,3дихлортиофен-5-сульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде желтобелого твердого вещества (36,9 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) ш/ζ 401,1, 403,1.
ПРИМЕР 68А.
Этил [2-({ [4-(фенилсульфонил)-2-тиенил] сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 4бензолсульфонилтиофен-2-сульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде желтого твердого вещества (29,5 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) т/ζ 473,1.
ПРИМЕР 69А.
Этил [2-({ [5-(фенилсульфонил)-2-тиенил] сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 5фенилтиофен-2,5-дисульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде желтого твердого вещества (18,5 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) т/ζ 473,1.
ПРИМЕР 70А.
Этил (2-{ [(2,6-дихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 2,6дихлорбензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (32,5 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) т/ζ 395,1, 397,1.
ПРИМЕР 71А.
Этил (2-{ [(2-цианофенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 2цианобензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (24,6 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) т/ζ 352,2.
ПРИМЕР 72А.
Этил [2-({ [4-(ацетиламино)-3-хлорфенил] сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 4ацетамидо-3 -хлорбензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (16,1 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) т/ζ 418,2, 420,2.
ПРИМЕР 73 А.
Этил (2-{ [(5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил) ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 5хлор-1,3-диметилпиразол-4-сульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (14,8 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) т/ζ 397,2, 381,2.
ПРИМЕР 74А.
Этил (2-{ [(3 -метоксифенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 3метоксибензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (18,6 мг) с чистотой >90%. ЖХ-МС (полож.) т/ζ 357,0.
ПРИМЕР 75А.
Этил (2-{ [(4-бром-5-хлор-2-тиенил)сульфонил] амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 4бром-5-хлортиофен-2-сульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде желто-белого твердого вещества (40,9 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) т/ζ 445,0, 447,0.
ПРИМЕР 76А.
Этил 2-{2-[(1-нафтилсульфонил)амино]1,3-тиазол-4-ил}ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 1нафтилсульфонилхлорида по способу А в виде неочищенного продукта, который очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием 2% метанолом в ИСМ. Это дает чистое указанное в заголовке соединение (3,93 г, 89%). МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 376; Анал. Вычисл. (найдено) для С17Н16Ы2О4§2: С 54,2 (54,02)%, Н 4,3 (3,9)%, N 7,4 (7,1)%.
ПРИМЕР 77А.
Этил (2-{ [(2,5-дихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 2,5дихлорбензолсульфонилхлорида по способу А, что дает 0,22 г (27%) розового твердого вещества после перекристаллизации из смеси ацетон/эфир/петролейный эфир: т.пл. 171°С; МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 395; Анал. Вычисл. (найдено) для ^3Ηι2Π2Ν2Ο482: С 39,5 (39,7)%, Н 3,1 (2,9)%, N 7,1 (6,8)%.
ПРИМЕР 77В.
Этил [2-({ [4-(метилсульфонил)фенил]сульфонил } амино)-1,3 -тиазол-4 -ил] ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 4метилсульфонилбензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (20,9 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) т/ζ 405,3.
ПРИМЕР 77С.
Этил [2-({ [2-(метилсульфонил)фенил]сульфонил } амино)-1,3 -тиазол-4 -ил] ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 2метилсульфонилбензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (28,4 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) т/ζ 405,4.
ПРИМЕР 77Ό.
Этил (2-{ [(4-бром-2-фторфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 4бром-2-фторбензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (15,1 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) т/ζ 423,3; 425,3.
ПРИМЕР 77Е.
Этил (2-{ [(2,3,4-трифторфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 2,3,4трифторбензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде желтого твердого вещества (2,3 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) т/ζ 381,4.
ПРИМЕР 776.
Этил (2-{[(7-хлор-2,1,3-бензоксадиазол-4ил)сульфонил] амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 4хлор-7-хлорсульфонил-2,1,3-бензоксадиазола, как описано в синтетическом способе В, в виде желтого твердого вещества (2,5 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) т/ζ 403,4.
ПРИМЕР 77Н.
Этил (2-{ [(2,4,6-трифторфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 2,4,6трифторбензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде желтого твердого вещества (1,0 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) т/ζ 381,4.
ПРИМЕР 771.
2-Хлор-5-({[4-(2-этокси-2-оксоэтил)-1,3тиазол-2-ил]амино}сульфонил)-4-фторбензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 2хлор-5-хлорсульфонил-4-фторбензойной кислоты, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (26,5 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) т/ζ 421,4, 423,4.
ПРИМЕР 771.
Этил (2-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 5хлортиофен-2-сульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (24,3 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) т/ζ 367,1, 369,1.
ПРИМЕР 77К.
Этил (2-{ [(2-хлор-4-фторфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 2хлор-4-фторбензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (13,9 мг) с чистотой >90%: МС (полож.) т/ζ 379,2, 381,2.
ПРИМЕР 77Ь.
Этил [2-({ [5-(3 -изоксазолил)-2-тиенил] сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 5изоксазол-3 -илтиофен-2-сульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде желтого твердого вещества (15,9 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) т/ζ 400,3.
ПРИМЕР 77М.
Этил (2-{[(4-бром-4-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 4бром-2-метилбензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (48,2 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) т/ζ 419,2, 421,2.
ПРИМЕР 77Ν.
Этил (2-{ [(4-феноксифенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и [(4фенокси)бензол]сульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (33,5 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) т/ζ 419,3.
ПРИМЕР 770.
Этил (2-{ [(4-хлор-2,6-диметилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 4хлор-2,6-диметилбензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (27,3 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) т/ζ 389,3, 391,3.
ПРИМЕР 77Р.
Этил [2-({ [2-метил-4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 2метил-4-трифторметоксибензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде желтого твердого вещества (41,7 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) т/ζ 425,3.
ПРИМЕР 77р.
Этил [2-({ [2,4-бис(трифторметил)фенил] сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил 2-амино-4-тиазолилацетата и 2,4дитрифторметилбензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (61,0 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) т/ζ 463,3.
ПРИМЕР 78А.
Этил 2-{2-[[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил](метил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}ацетат.
Метилиодид (0,57 г, 4,00 ммоль) добавляют к раствору соединения примера 8А (1,50 г, 4,00 ммоль) и Ν-этилдиизопропиламина (0,57 г, 4,40 ммоль) в ДМФ (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Растворитель выпаривают и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием ЭСМ. Продукт кристаллизуют из смеси ОСМ/петролейный эфир, получая 0,11 г (7%) белого твердого вещества: МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 388; Анал. Вычисл. (найдено) для С15Н17СШ20482: С
46,3 (46,5)%, Н 4,4 (4,6)%, Ν 7,2 (7,2)%.
ПРИМЕР 79А.
Этил оксо(2-{[(4-пропилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил (2-амино-4-тиазолил)глиоксилата и 4-н-пропилбензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде желтого твердого вещества (14,5 мг) с чистотой >90%. ЖХ-МС (полож.) т/ζ 383,2.
ПРИМЕР 80А.
Этил (2-{ [(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)(оксо)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил (2-амино-4-тиазолил)глиоксилата и
3- хлор-2-метилбензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде желтого твердого вещества (32,5 мг) с чистотой >90%. ЖХ-МС (полож.) т/ζ 389,0.
ПРИМЕР 81А.
Этил оксо(2-{ [(2,4,6-трихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил (2-амино-4-тиазолил)глиоксилата и 2,4,6-трихлорбензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде желтого твердого вещества (18,3 мг) с чистотой >80%. ЖХ-МС (полож.) т/ζ 445,0.
ПРИМЕР 82А.
Этил {2-[([1,1'-бифенил]-4-сульфонил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил}(оксо)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил (2-амино-4-тиазолил)глиоксилата и
4- фенилбензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде желтого твердого вещества (28,2 мг) с чистотой >80%. ЖХМС (полож.) т/ζ 417,0.
ПРИМЕР 83А.
Этил (2-{ [(2,4-дихлор-6-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)(оксо)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из этил (2-амино-4-тиазолил)глиоксилата и 2,4-дихлор-6-метилбензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде желтого твердого вещества (28,9 мг) с чистотой >90%. ЖХ-МС (полож.) т/ζ 423; НЯМ8 т/ζ 421,9580 (вычисл. массы для С14Н12С12N2Ο582 дает 421,9565).
ПРИМЕР 84А.
2-(2-{[(4-Метилфенил)сульфонил]амино}1,3-тиазол-4-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 5А по способу С, что дает 0,15 г (77%) белого твердого вещества: т.пл. 187°С; МС (ионное распыление [М+Н]+) т/ζ 313; Анал. Вычисл. (найдено) для ^2^2^0482: С 46,1 (46,1)%, Н 3,9 (3,9)%, Ν 9,0 (8,9)%.
ПРИМЕР 85А.
2-(2-{[(2,5-Дихлор-3-тиенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 6А по способу С, что дает 0,41 г (100%) светло-коричневого твердого вещества: т.пл. 174°С; МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 372; Анал. Вычисл. (найдено) для СдН6С12М2О482-0,8 НС1: С 26,9 (26,9)%, Н 1,7 (1,6)%, Ν 7,0 (6,6)%.
ПРИМЕР 86А.
(2-{[(2-Хлорфенил)сульфонил] амино }-1,3тиазол-4-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 7 А по способу С, что дает 1,49 г (90%) розового твердого вещества после перекристаллизации из смеси ацетон/эфир/петролейный эфир: т.пл. 176°С; МС (ионное распыление [М+Н]+) т/ζ 333; Анал. Вычисл. (найдено) для СцН9СШ2О482: С 39,7 (39,4)%, Н 2,7 (2,6)%, Ν 8,4 (8,2)%.
ПРИМЕР 87А.
2-(2-{[(3-Хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)уксусная кислота.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 8А по способу С, что дает 1,89 г (100%) не совсем белого твердого вещества: т.пл. 198°С; МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 347; Анал. Вычисл. (найдено) для СпНцСМОАЛД НС1: С 38,0 (38,0)%, Н
3,2 (2,6)%, Ν 7,4 (7,1)%.
ПРИМЕР 88А.
Изопропил 2-(2-{ [(3-хлор-2-метилфенил) сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Соединение примера 87А (0,3 г, 0,9 ммоль) в ИСМ (7 мл) обрабатывают по каплям оксалилхлоридом (0,1 г, 0,9 ммоль) и каталитическим количеством ДМФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и к оставшемуся не совсем белому твердому веществу добавляют изопропанол. Полученную суспензию перемешивают на протяжении ночи. Очистка колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием метанолом (1 —3—>5%) в ИСМ дает розовое масло. Аналитически чистые розовые кристаллы получают после кристаллизации из смеси ацетон/петролейный эфир: т.пл. 114°С; МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 389; Анал. Вычисл. (найдено) для С15Н17СШ2О482: С
46,3 (46,4)%, Н 4,4 (4,2)%, Ν 7,2 (7,2)%.
ПРИМЕР 89А.
Фенил 2-(2-{ [(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
В атмосфере Ν2 соединение примера 87А (0,5 г, 1,4 ммоль) и ИМЛР (0,3 г, 1,6 ммоль) растворяют в ИСМ (40 мл). Полученный красный раствор охлаждают (0°С) перед добавлением ЕИС1 (0,3 г, 1,6 ммоль) и фенола (0,7 г, 7,2 ммоль). Смесь оставляют для нагревания до комнатной температуры и перемешивают на протяжении ночи. Реакционную смесь промывают водной НС1 и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу удаляют и остаток очищают колоночной флэшхроматографией на силикагеле с элюированием метанолом (0— 1 —>3%) в ЭСМ. Это дает 0,18 г (30%) белого твердого вещества: т.пл. 189°С; МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 423; Анал. Вычисл. (найдено) для ^8Η15ΟΝ204δ2: С
51,1 (51,1)%, Н 3,6 (3,3) %, Ν 6,6 (6,4)%.
ПРИМЕР 90А.
Метил (2-{ [(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
(Примечание: в данном эксперименте описана попытка восстановить этильную сложноэфирную группу в спиртовую). Соединение примера 8 (1,2 г, 3,3 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (10 мл). Порциями, в атмосфере Ν2 при температуре окружающей среды добавляют боргидрид лития (0,2 г, 10 ммоль). Окрашенную суспензию перемешивают на протяжении ночи. Перед экстракцией этилацетатом добавляют водную НС1 (1 М, 40 мл) и насыщенный раствор соли (40 мл). Сушка (сульфатом натрия) и упаривание органической фазы дают неочищенное вещество, которое очищают колоночной флэшхроматографией на силикагеле с элюированием метанолом (0—2—4%) в ЭСМ. Это дает 0,36 г (30%) желтого твердого вещества: т.пл. 187°С; МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 361; Анал. Вычисл. (найдено) для ^3Ηι3ΟΝ20482: С
43,3 (43,1)%, Н 3,6 (3,4)%, Ν 7,8 (7,6)%.
ПРИМЕР 91А.
Метил {2-[([ 1,1'-бифенил]-4-илсульфонил) амино]-5 -метил-1,3 -тиазол-4-ил}ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из метил 2-(2-амино-5-метил-1,3-тиазол-4ил)ацетата и 4-бифенилсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (22,1 мг) с чистотой >90%. ЖХ-МС (полож.) т/ζ 403,0.
ПРИМЕР 92А.
Метил (2-{[(4-хлорфенил)сульфонил]амино }-5-метил-1,3 -тиазол-4-ил) ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из метил 2-(2-амино-5-метил-1,3-тиазол-4ил)ацетата и 4-хлорбензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (29,2 мг) с чистотой >90%. ЖХ-МС (полож.) т/ζ 361,2.
ПРИМЕР 93А.
Метил (2-{ [(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил]амино }-5-метил-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из метил 2- (2-амино-5-метил-1,3-тиазол-4ил)ацетата и 3-хлор-2-метилбензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (23,2 мг) с чистотой >90%. ЖХ-МС (полож.) т/ζ 375,2.
ПРИМЕР 94А.
Метил [2-({ [4-(3-хлор-2-цианофенокси)фенил]сульфонил}амино)-5-метил-1,3-тиазол-4ил]ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из метил 2-(2-амино-5-метил-1,3-тиазол-4ил)ацетата и 4-(3-хлор-2-цианофенокси)бензол сульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде желтого твердого вещества (28,3 мг) с чистотой >90%. ЖХ-МС (полож.) т/ζ 478,2.
ПРИМЕР 95А.
Метил (5-метил-2-{[(4-пропилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из метил 2-(2-амино-5-метил-1,3-тиазол-4ил)ацетата и 4-н-пропилбензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (33,1 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) т/ζ 416,2.
ПРИМЕР 96А.
Метил (5-метил-2-{ [(2,4,6-трихлорфенил) сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из метил 2-(2-амино-5-метил-1,3-тиазол-4ил)ацетата и 2,4,6-трихлорбензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (60,8 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) т/ζ 431,1; ΗΚМδ т/ζ 427,9233 (вычисл. моноизотопной массы для ^3ΗπΟ3Ν20482 дает 427,9226).
ПРИМЕР 97А.
Метил (2-{[(2,4-дихлор-6-метилфенил) сульфонил] амино }-5-метил-1,3-тиазол-4ил)ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из метил 2-(2-амино-5-метил-1,3-тиазол-4ил)ацетата и 2,4-дихлор-6-метилбензолсульфонилхлорида, как описано в синтетическом способе В, в виде белого твердого вещества (27,2 мг) с чистотой >80%. МС (полож.) т/ζ 409,0, 411,0.
ПРИМЕР 98А.
Ν-(2 -Метоксиэтил)-2-(2-{[(4 -метилфенил) сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамид.
Соединение примера 84А (0,5 г, 1,6 ммоль) в ЭСМ (15 мл) обрабатывают по каплям оксалилхлоридом (0,3 г, 2,4 ммоль). Добавляют каталитическое количество ДМФ, после чего полученную оранжевую смесь перемешивают в течение 2 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и неочищенный продукт суспендируют в 4 мл ЭСМ. Суспензию добавляют по каплям к раствору ΟΕΑ (0,62 г, 4,8 ммоль) и 2-метоксиэтиламина (0,24 г, 3,2 ммоль) и перемешивают в течение 3 ч при температуре окружающей среды. Органическую фазу промывают 2 М водной НС1, сушат (сульфатом магния) и упаривают. Неочищенное коричневое твердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата, получая 0,11 г (19%) чистого указанного в заголовке соединения: т.пл. 132°С; ИК (КВг) ν 3328, 1316, 1146, 1090 см-1; МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 370; Анал. Вычисл. (найдено) для ^3Η19Ν304δ2: С 48,8 (48,8)%, Н 5,2 (5,2)%, Ν 11,4 (11,3)%.
ПРИМЕР 99А.
2-(2-{[(2,5-Дихлор-3-тиенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-И-метилацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 85А в соответствии с получением, описанным для примера 98А. Перекристаллизация из смеси ацетон/диэтиловый эфир/петролейный эфир дает 0,03 г (8%) белого твердого вещества: т.пл. 183°С; ИК (КВг) ν 3326, 1300, 1154 см-1; МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 385; Анал. Вычисл. (найдено) для СюНдСЩ^э: С 31,1 (31,4)%, Н 2,4 (2,7)%, N 10,9 (10,5)%.
ПРИМЕР 100А.
№(1,3-Бензодиоксол-5-илметил)-2-{2-[(1нафтилсульфонил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил}ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 76А по способу С, затем по способу Е, что дает 66 мг (16%) чистого продукта. МС (ионное распыление [М+Н]+) т/ζ 482;
Анал. Вычисл. (найдено) для
С23Н19№О582-0,3 ДМФ: С 57,0 (56,6)%, Н 4,2 (4,0)%, N 9,2 (8,9)%.
ПРИМЕР 101 А.
№(2-Фурилметил)-2-{2-[(1-нафтилсульфонил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил}ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 76А по способу С, затем по способу Е, что дает 98 мг (27%) белого твердого вещества: МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 428; Анал. Вычисл. (найдено) для С20Н17№О482-0,1 СЫгСЦ: С 55,4 (55,3)%, Н 4,0 (3,6)%, N 9,6 (9,3)%.
ПРИМЕР 102А.
2-(2-{[(2,4-Дифторфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)-№этилацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 4 А по способу Ό. Перекристаллизация из смеси ацетон/эфир/петролейный эфир дает 0,09 г (40%) розового твердого вещества: т.пл. 150°С; ИК (КВг) ν 3304, 3087, 1325, 1150 см-1; МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 362; Анал. Вычисл. (найдено) для С13Н13Р^3О382: С 43,2 (43,1)%, Н 3,6 (3,2)%, N
11,6 (11,2)%.
Пример 103А.
№Изопропил-2-{2-[( 1 -нафтилсульфонил) амино]-1,3 -тиазол-4-ил }ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 76А по способу С, затем по способу Е, что дает 122 мг (36%) чистого продукта: МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 390; Анал. Вычисл. (найдено) для С18Н19^О382-0,2 СН2С12: С 53,8 (54,0)%, Н 4,8 (4,4)%, N 10,3 (10,1)%.
Пример 104А.
№[2-(1Н-Индол-3-ил)этил]-2-{2-[(1-нафтилсульфонил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 76А по способу С, затем по способу Е, что дает 134 мг (32%) чистого продукта: МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 391; Анал. Вычисл. (найдено) для
СН2С12: С 59,6 (59,7)%, Н 4,4 (4.1) %, N 11,0 (10,7)%.
Пример 105А.
№(Циклогексилметил)-2-{2-[(фенилсульфонил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 20А по способу С, затем по способу Е, что дает 134 мг (25%) чистого продукта после перекристаллизации из ЭСМ: МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 394; Анал. Вычисл. (найдено) для С18Н23^О382-0,3 Н2О: С 54,2 (54,2)%, Н 6,0 (5,3)%, N 10,5 (10,1)%.
ПРИМЕР 106А.
2-(2-{[(3-Хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-№метилацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 8А по способу Ό, что дает 0,20 г (61%) розового твердого вещества: т.пл. 165°С; ИК (КВг) ν 3334, 3085, 1318, 1142 см-1; МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 360; Анал. Вычисл. (найдено) для С13Η14С1N3О382: С 43,4 (43,4)%, Н 3,9 (3,6)%, N
11,7 (11,3)%.
ПРИМЕР 107А.
2-(2-{[(3 -Хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-№этилацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 8А по способу Ό, что дает 0,18 г (53%) желтого твердого вещества: т.пл. 96°С; ИК (КВг) ν 3327, 3098, 1136 см-1; МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 374; Анал. Вычисл. (найдено) для С14Н16СШ3О382-0,2 И2О: С 44,5 (44,4)%, Н 4,4 (3,9)%, N 11,1 (10,7)%.
ПРИМЕР 108А.
2-(2-{[(3 -Хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-№фенилацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 87А по способу Е, что дает 0,10 г (34%) розового твердого вещества после перекристаллизации из смеси этилацетат/эфир/петролейный эфир: т.пл. 202°С; ИК (КВг) ν 3313, 3107, 1308, 1133 см-1; МС (ионное распыление [М+Н]+) т/ζ 422; Анал. Вычисл. (найдено) для С^Н^СШэОА: С 51,2 (50,9)%, Н
3,8 (3,6)%, N 10,0 (9,5)%.
ПРИМЕР 109А.
2-(2-{[(4-Хлорфенил)сульфонил]амино}1,3-тиазол-4-ил)-№(2-фурилметил)ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 2А по способу С, затем по способу Е, что дает 172 мг (35%) чистого продукта после перекристаллизации из ЭСМ: МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 412; Анал. Вычисл. (найдено) для С16Η14С1N3О482·0,3 Η2О: С 46,1 (46,1)%, Н 3,5 (3.1) %, N 10,1 (9,8)%.
ПРИМЕР 110А.
№Бензгидрил-2-(2-{[(4-хлорфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 2А по способу С, затем по способу Е, что дает 157 мг (26%) чистого продукта после перекристаллизации из ЭСМ: МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 498; Анал. Вычисл. (найдено) для С24Н20СШ3О382-0,6 Н2О: С 56,6 (56,5)%, Н 4,2 (3,6)%, Ν 8,3 (8,0)%.
ПРИМЕР 111А.
2-(2-{[(4-Хлорфенил)сульфонил]амино}-
1.3- тиазол-4-ил)-И-(тетрагидро -2-фуранилме тил)ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 2А по способу С, затем по способу Е, что дает 92 мг (18%) чистого продукта после перекристаллизации из ЭСМ: МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 416; Анал. Вычисл. (найдено) для С1бН18СШ3О482: С
46,2 (45,9)%, Н 4,3 (3,9)%, Ν 10,1 (9,7)%.
ПРИМЕР 112А.
Этил 4-{ [2-(2-{ [(4-хлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетил] амино }-1 -пиперидинкарбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 2А по способу С, затем по способу Е, что дает 281 мг (48%) чистого материала после перекристаллизации из ЭСМ: МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 487; Анал. Вычисл. (найдено) для С19Н23СШ4 О582: С 46,9 (46,8)%, Н 4,8 (4,6)%, Ν 11,5 (11,2)%.
ПРИМЕР 113 А.
№Бензгидрил-2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 87А по способу Е, что дает 0,09 г (20%) розового твердого вещества после перекристаллизации из смеси ацетон/диэтиловый эфир: т.пл. 200°С; МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 512.
ПРИМЕР 115 А.
2-(2-{[(4-Хлорфенил)сульфонил]амино}-
1.3- тиазол-4-ил)-И-фенилацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 2А по способу С, затем по способу Е, что дает 130 мг (26%) чистого продукта после перекристаллизации из этанола: МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 407; Анал. Вычисл. (найдено) для С17Н14СГИ3 О382: С 50,0 (49,6)%, Н 3,5 (3,3)%, Ν 10,3 (10,3)%.
ПРИМЕР 116А.
2-(2-{[(3-Хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамид.
Раствор соединения примера 8А (0,20 г, 0,53 ммоль) в конц. гидроксиде аммония (6 мл) перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, получая количественный выход указанного в заголовке продукта: МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 345; Анал. Вычисл. (найдено) для С12Н12СШ3О382: С 42,0 (42,5)%, Н 3,5 (3,3)%, Ν
11.3 (11,4)%.
ПРИМЕР 117А.
2-(2-{[(3-Хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-И,№диэтилацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают по способу Е. Полученную смесь продуктов разделяют на колонке с силикагелем, получая амид (53 мг, 0,13 ммоль, 11%) и декарбоксилированный продукт, 3-хлор-2-метил-И-(4метил-1,3-тиазол-2-ил)бензолсульфонамид (135 мг, 0,44 ммоль, 39%). Соединение примера 117А: МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 401; Анал. Вычисл. (найдено) для С16Н20СШ3О382: С 47,8 (47,7)%, Н 5,0 (5,4)%, Ν
10.4 (10,2)%.
ПРИМЕР 119А.
2-{2-[([1,1'-Бифенил]-4-илсульфонил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил}-И,№диэтилацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают сочетанием промежуточного продукта 11 и 4-бифенилсульфонилхлорида по способу В: МС (ионное распыление, [М-Н]-) т/ζ 428,3.
ПРИМЕР 120А.
^№Диэтил-2-(2-{[(4-пропилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают сочетанием промежуточного продукта 11 и 4-пропилбензолсульфонилхлорида по способу В: МС (ионное распыление, [М-Н]-) т/ζ 393,4.
ПРИМЕР 121 А.
2-(2-{[(2,4-Дихлор-6-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-И,№диэтилацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают сочетанием промежуточного продукта 11 и 2,4-дихлор-6-метилбензолсульфонилхлорида по способу В: МС (ионное распыление, [М-Н]-) т/ζ 434,3.
ПРИМЕР 122А.
^№Диэтил-2-(2-{[(2,4,6-трихлорфенил) сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают сочетанием промежуточного продукта 11 и 2,4,6-трихлорбензолсульфонилхлорида по способу В: МС (ионное распыление, [М-Н]-) т/ζ
454,2.
ПРИМЕР 123А.
2-{2-[([1,1'-Бифенил]-4-илсульфонил)амино] - 1,3-тиазол-4-ил}-И,№диизопропилцетамид.
Указанное в заголовке соединение получают сочетанием промежуточного продукта 14 и 4-бифенилсульфонилхлорида по способу В: МС (ионное распыление, [М-Н]-) т/ζ 456,4.
ПРИМЕР 124А.
^№Диизопропил-2-(2-{[(4-пропилфенил) сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают сочетанием промежуточного продукта 14 и 4-пропилбензолсульфонилхлорида по способу В: МС (ионное распыление, [М-Н]-) т/ζ 422,6.
ПРИМЕР 125А.
2-(2-{[(2,4-Дихлор-6-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)-Х,Ы-диизопропилацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают сочетанием промежуточного продукта 14 и 2,4-дихлор-6-метилбензолсульфонилхлорида по способу В: МС (ионное распыление, [М-Н]-) т/ζ 462,2.
ПРИМЕР 126А.
Х,Ы-Диизопропил-2-(2-{[(2,4,6-трихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают сочетанием промежуточного продукта 14 и 2,4,6-трихлорбензолсульфонилхлорида по способу В: МС (ионное распыление, [М-Н]-) т/ζ
482.3.
ПРИМЕР 127А.
2-(2-{[(3 -Хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-Ы,Ы-диизопропилацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают сочетанием промежуточного продукта 14 и 3-хлор-2-метилбензолсульфонилхлорида по способу В: МС (ионное распыление, [М-Н]-) т/ζ 427,9.
ПРИМЕР 128А.
2-(2-{[(3 -Хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-Х,Ы-дипропилацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают сочетанием промежуточного продукта 15 и 3-хлор-2-метилбензолсульфонилхлорида по способу В: МС (ионное распыление, [М-Н]-) т/ζ
428.3.
ПРИМЕР 129А.
Ы-Бензил-2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил) сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-Ы-метилацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 87А по способу Е с выходом 51%, используя Ν-метилбензиламин: МС (электрораспыление, [М+Н]+) т/ζ 450,2.
ПРИМЕР 130А.
Ы-Бензил-2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил) сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-Ы-этилацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают по способу Е из соединения примера 87А. После обработки и очистки флэшхроматографией получают розовое твердое вещество (346 мг, 75%): МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 464,0; Анал. Вычисл. (найдено) для С21Н22СШ3О382: С 54,4 (54,2)%, Н 4,8 (4,7)%, N
9,1 (9,1)%.
ПРИМЕР 131 А.
2-(2-{[(3-Хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-N,N-диметилацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают по способу Ό из соединения примера 8А. После обработки и очистки колоночной флэшхроматографией получают розовое твердое вещество (75 мг, 38%): т.пл. 84-84°С; МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 374,0; Анал. Вычисл. (найдено) для С14Н16СШ3О382: С 45,0 (44,8)%, Н
4,3 (4,5)%, N 11,2 (11,0)%.
ПРИМЕР 132А.
2- (2-{[(3 -Хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-N-циклогексил-N-метилацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 87А по способу Е с выходом 52%, используя N-метилциклогексиламин: МС (электронное распыление, [М+Н]+) т/ζ 442,2.
ПРИМЕР 132В.
3- Хлор-N-{4-[2-(3,4-дигидро-2(1Н)изохинолинил)-2-оксоэтил]- 1,3-тиазол-4-ил}-2-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 87А по способу Е с выходом 29%, используя 3,4-дигидро-2(1Н)изохинолин: МС (электронное распыление, [М+Н]+) т/ζ 462,0.
ПРИМЕР 133А.
2-(2-{[(3 -Хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-N-метил-N-фенилацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 87А по способу Е с выходом 57%, используя ^мет^ан^и^ МС (электронное распыление [М+Н]+), т/ζ 436,2.
ПРИМЕР 134А.
2-(2-{[(3-Хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-N-изопропил-N-метилацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 87А по способу Е с выходом 66%, используя N-метилизопропиламин: МС (электронное распыление [М+Н]+) т/ζ 402,2.
ПРИМЕР 135 А.
2-{2-[([1,1'-Бифенил]-4-илсульфонил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил}-N-изопропил-N-метилцетамид.
Указанное в заголовке соединение получают сочетанием промежуточного продукта 9 и 4-бифенилсульфонилхлорида по способу В, что дает 108 мг (47%) продукта: МС (электронное распыление, [М-Н]-) т/ζ 428,4.
ПРИМЕР 136А.
N-Этил-N-метил-2-(2 -{[(2,4,6 -трихлорфе нил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают сочетанием промежуточного продукта 8 и 2,4,6-трихлорбензолсульфонилхлорида по способу В, что дает 180 мг (75%) продукта: МС (электрораспыление, [М-Н]-) т/ζ 440,2.
ПРИМЕР 137А.
2-(2-{[(2,4-Дихлор-6-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 -ил)-Х-этил-Ы-метилацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают сочетанием промежуточного продукта 8 и 2,4-дихлор-6-метилбензолсульфонилхлорида по способу В, что дает 27 мг (12%) продукта: МС (электрораспыление, [М-Н]-) т/ζ 420,2.
ПРИМЕР 138А.
Ν-Этил-Ν-метил-2 -(2-{[(4 -пропилфенил) сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают сочетанием промежуточного продукта 8 и 4-н-пропилбензолсульфонилхлорида по способу В, что дает 115 мг (56%) продукта: МС (электронное распыление, [М-Н]-) т/ζ 380,3.
ПРИМЕР 139А.
2-{2-[([1,1'-Бифенил]-4-илсульфонил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил}-Х-этил-Ы-метилцетамид.
Указанное в заголовке соединение получают сочетанием промежуточного продукта 8 и 4-бифенилсульфонилхлорида по способу В, что дает 143 мг (64%) продукта: МС (электронное распыление, [М-Н]-) т/ζ 414,3.
ПРИМЕР 140А.
2-(2-{[(3 -Хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-М-этил-Ы-метилацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 87 по способу Е с выходом 63%, используя Ν-метилэтиламин: МС (электронное распыление [М+Н]+) т/ζ 388,2.
ПРИМЕР 141 А.
2- (2-{[(3 -Хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-Х-метил-Ы-[(18)-1фенилэтил]ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 87А по способу Е с выходом 45%, используя (18)-1-фенилэтиламин: МС (электронное распыление, [М+Н]+) т/ζ
464,2.
ПРИМЕР 142А.
3- Хлор-2-метил-Ν - {4-[2-оксо-2-(1 -пирро лидинил)этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают по способу С из соединения примера 8А. После обработки и очистки колоночной флэшхроматографией получают светло-коричневую пену. Этот продукт перекристаллизовывают из метанола, получая 139 мг (66%) кристаллов янтарного цвета: т.пл. 107°С; МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 400,0; Анал. Вычисл. (найдено) для С16Н18С1Ы3О382-1 МеОН-0,25 Н2О: С
46,8 (46,8)%, Н 5,2 (5,2)%, Ν 9,6 (9,5)%.
ПРИМЕР 143А.
3-Хлор-2-метил-Ν - {4-[2-оксо-2-(1 -пиперидинил)этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Соединение примера 8А (200 мг, 0,53 ммоль) нагревают в течение 3 дней в пипериди не (2 мл) при 100°С в сосуде Неск. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры, и при стоянии образуются коричневые кристаллы, которые собирают на фильтре: МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 414,2.
ПРИМЕР 144А.
Ы-{4-[2-Оксо-2-( 1 -пиперидинил)этил] -1,3тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают сочетанием промежуточного продукта 13 и 4-бифенилсульфонилхлорида по способу В, что дает 122 мг (51%) продукта: МС (электронное распыление, [М-Н]-) т/ζ 440,4.
ПРИМЕР 145А.
Ы-{4-[2-Оксо-2-( 1 -пиперидинил)этил] -1,3тиазол-2-ил}-4-пропилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают сочетанием промежуточного продукта 13 и 4-н-пропилбензолсульфонилхлорида по способу В, что дает 146 мг (66%) продукта: МС (электронное распыление, [М-Н]-) т/ζ 406,4.
ПРИМЕР 146А.
2,4-Дихлор-6-метил-И-{4-[2-оксо-2-(1-пиперидинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают сочетанием промежуточного продукта 13 и 2,4-дихлор-6-метилбензолсульфонилхлорида по способу В, что дает 168 мг (69%) продукта: МС (электронное распыление, [М-Н]-) т/ζ
446,3.
ПРИМЕР 147 А.
2.4.6- Трихлор-И-{4-[2-оксо-2-(1-пиперидинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают сочетанием промежуточного продукта 13 и 2,4,6-трихлорбензолсульфонилхлорида по способу В, что дает 156 мг (62%) продукта: МС (электронное распыление, [М-Н]-) т/ζ 466,3.
ПРИМЕР 148А.
3-Хлор-2-метил-И-{4-[2-(4-морфолинил)2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают по способу Р из соединения примера 87 А. После обработки и очистки флэшхроматографией получают розовую пену. Этот продукт перекристаллизовывают из метанола, получая розовые кристаллы (0,83 г, 69%): т.пл. 208-209°С; МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 416,0; Анал. Вычисл. (найдено) для
С16Н18СШ3О482: С 46,2 (46,0)%, Н 4,4 (4,6)%, Ν
10,1 (10,0)%.
ПРИМЕР 149А.
2.4.6- Трихлор-И-{4-[2-(4-морфолинил)-2оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают сочетанием промежуточного продукта 10 и 2,4,6-трихлорбензолсульфонилхлорида в соответствии с получением соединения примера 152А, что дает 162 мг (64%) продукта: МС (электронное распыление, [М-Н]-) т/ζ 470,1.
ПРИМЕР 150А.
2.4- Дихлор-6-метил-И-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают сочетанием промежуточного продукта 10 и 2,4-дихлор-6-метилбензолсульфонилхлорида в соответствии с получением соединения примера 152А, что дает 111 мг (46%) продукта: МС (электронное распыление, [М-Н]-) т/ζ 448,1.
ПРИМЕР 151 А.
Ν-{4-|2-(4-Морфолинил )-2 -оксоэтил] -1,3тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамид.
Промежуточный продукт 10 (123 мг, 0,54 ммоль) и ЭМАР (66 мг, 0,54 ммоль) смешивают с ТЕА (0,15 мл, 1,08 ммоль) и ДМФ (1 мл). Добавляют 4-бифенилсульфонилхлорид (137 мг, 0,54 ммоль). Смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, затем добавляют петролейный эфир (35 мл). Масло, которое отделяется, очищают хроматографией на силикагеле (15 мл) с элюированием ЭСМ и 5% МеОН/ЭСМ, получая 22 мг (9%) указанного в заголовке соединения: МС (электронное распыление, [М-Н]-) т/ζ 442,2.
ПРИМЕР 152 А.
№{4-[2-(4-Морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-пропилбензолсульфонамид.
Промежуточный продукт 10 (123 мг, 0,54 ммоль) и ЭМАР (66 мг, 0,54 ммоль) смешивают с пиридином (1 мл) и охлаждают на льду. Добавляют 4-н-пропилбензолсульфонилхлорид (118 мг, 0,54 ммоль). Смесь выдерживают при 4°С на протяжении ночи. Реакционную смесь затем нагревают до 50°С на протяжении 1,5 ч, охлаждают и выдерживают при комнатной температуре в течение 4,5 ч. Растворитель выпаривают и остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента 0-5% МеОН/ЭСМ, получая 122 мг (55%) указанного в заголовке соединения: МС (электронное распыление, [М-Н]-) т/ζ 408,3.
ПРИМЕР 153А.
2.4- Дихлор-И-{4-[2-(4-морфолинил)-2оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Промежуточный продукт 10 (0,227 г, 1,00 ммоль) и ЭМАР (0,122 г, 1,00 ммоль) растворяют в ДМФ (2,0 мл) и добавляют диизопропилэтиламин (0,258 г, 2,00 ммоль) и ЭСМ (1,5 мл). К смеси добавляют 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорид (0,245 г, 1,00 ммоль) в ЭСМ (1,0 мл) и реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи. Реакционную смесь фильтруют через колонку НубготаНлх, обработанную водным хлористым водородом (10 мл, 1 М) и элюируют ЭСМ. Промывные жидкости концентрируют и очищают хроматографией на диоксиде кремния с использованием смеси ЭСМ/метанол (95:5), получая 177 мг (41%) указанного в заголовке соединения с чистотой по ВЭЖХ >90%: МС (ионное распыление, [М-Н]-), т/ζ 434,2;
436,2, 438,2.
ПРИМЕР 154 А.
4-Хлор-2,6-диметил-И-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с примером 153 А, используя 4-хлор-2,6-диметилбензолсульфонилхлорид, что дает 43 мг (10%) продукта с чистотой по ВЭЖХ >90%: МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 430,0.
ПРИМЕР 155А.
№{4-[2-(4-Морфолинил)-2-оксоэтил] -1,3тиазол-2-ил}-4-феноксибензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с примером 153 А, используя 4-феноксибензолсульфонилхлорид, что дает 117 мг (25%) продукта с чистотой по ВЭЖХ >90%: МС (ионное распыление, [М-Н]-) т/ζ
458,3.
ПРИМЕР 156 А.
2-Метил-И-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}-4-(трифторметокси)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с примером 153 А, используя 2-метил-4-(трифторметокси)бензолсульфонилхлорид, что дает 129 мг (29%) продукта с чистотой по ВЭЖХ >90%: МС (ионное распыление, [М-Н]-) т/ζ 464,2.
ПРИМЕР 157 А.
№{4-[2-(4-Морфолинил)-2-оксоэтил] -1,3тиазол-2-ил}-2,4-бис(трифторметил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с примером 153 А, используя 2,4-бис(трифторметил)бензолсульфонилхлорид, что дает 98 мг (19%) продукта с чистотой по ВЭЖХ >90%: МС (ионное распыление, [МН]-) т/ζ 502,2.
ПРИМЕР 158А.
4-Бром-2 -метил-Ν -{4-[2-(4-морфолинил)2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с примером 153 А, используя 4-бром-2-метилбензолсульфонилхлорид, что дает 73 мг (16%) продукта с чистотой по ВЭЖХ >90%: МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 460,0, 462,0.
ПРИМЕР 158В.
4-(2-Фурил)-И-{4-[2-(4-морфолинил)-2оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил }бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают из фуран-2-бороновой кислоты (17 мг), как описано в синтетическом способе Ь, в виде бежевого твердого вещества (11,6 мг) с чистотой >80%. МС (полож.) т/ζ 434,1.
ПРИМЕР 158С.
3'-Фтор-6'-метокси-Ы-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают из 5-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты (25 мг), как описано в синтетическом способе Ь, в виде белого твердого вещества (33,3 мг) с чистотой >90%: МС (полож.) т/ζ 492,0; ΗΒΜ8 т/ζ 491,0987 (вычисл. моноизотопной массы для 622Η22ΡΝ30582 дает 491,0985).
ПРИМЕР 158Ό.
4-(5-Метил-2-тиенил)-Ы-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают из 5-метилтиофен-2-бороновой кислоты (21 мг), как описано в синтетическом способе Ь, в виде белого твердого вещества (7,1 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) т/ζ 464,1.
ПРИМЕР 158Е.
3'-Ацетил-Ы-{4-[2-(4-морфолинил)-2оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4сульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают из 3-ацетилфенилбороновой кислоты (25 мг), как описано в синтетическом способе Ь, в виде белого твердого вещества (33,2 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) т/ζ 486,1.
ПРИМЕР 158Е.
№{4-[2-(4-Морфолинил)-2-оксоэтил] -1,3тиазол-2-ил}-4'-(трифторметокси)[1,1'бифенил]-4-сульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают из 4-(трифторметокси)бензолбороновой кислоты (31 мг), как описано в синтетическом способе Ь, в виде белого твердого вещества (30,4 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) т/ζ
528,1.
ПРИМЕР 1586.
3',4' Дихлор-Ы-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают из 3,4-дихлорфенилбороновой кислоты (29 мг), как описано в синтетическом способе Ь, в виде белого твердого вещества (27,3 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) т/ζ 512,0, 514,0; ΗΒΜ8 т/ζ 511,0196 (вычисл. моноизотопной массы для 62ιΗι9612Ν3Ο482 дает 511,0194).
ПРИМЕР 158Н.
4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-Ы-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают из 3,4-метилендиоксифенилбороновой кислоты (25 мг), как описано в синтетическом способе Ь, в виде коричневого твердого вещества (5,2 мг) с чистотой >80%. МС (полож.) т/ζ 488,1.
ПРИМЕР 1581.
4-(5-Хлор-2-тиенил)-Ы-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают из 5-хлортиофен-2-бороновой кислоты (24 мг), как описано в синтетическом способе Ь, в виде белого твердого вещества (5,1 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) т/ζ 484,0, 486,0.
ПРИМЕР 1581.
№{4-[2-(4-Морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-(4-пиридинил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают из пиридин-4-бороновой кислоты (18 мг), как описано в синтетическом способе Ь, но при температуре 100°С и с добавлением большего количества палладий(11)ацетата (4 мг), в виде белого твердого вещества (4,0 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) т/ζ 445,0.
ПРИМЕР 158К.
№{4'-[({4-[2-(4-Морфолинил)-2-оксоэтил]1,3-тиазол-2-ил}амино)сульфонил] [1,1'-бифенил]-3 -ил}ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают из 3-ацетамидобензолбороновой кислоты (27 мг), как описано в синтетическом способе Ь, в виде белого твердого вещества (3,0 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) т/ζ 501,2.
ПРИМЕР 158Ь.
№{4-[2-(4-Морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-(3-тиенил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают из тиофен-3-бороновой кислоты (19 мг), как описано в синтетическом способе Ь, в виде бежевого твердого вещества (22,4 мг) с чистотой >90%: МС (полож.) т/ζ 450,0; ΗΒΜ8 т/ζ 449,0543 (вычисл. моноизотопной массы для 619Η19Ν3θ4δ3 дает 449,0538).
ПРИМЕР 158М.
№{4-[2-(4-Морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-(2-тиенил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают из тиофен-2-бороновой кислоты (19 мг), как описано в синтетическом способе Ь, в виде бежевого твердого вещества (6,1 мг) с чистотой >90%: МС (полож.) т/ζ 450,1.
ПРИМЕР 158Ν.
4'-[({4-[2-(4-Морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}амино)сульфонил] [ 1,1'-бифенил]-4карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают из 4-карбоксифенилбороновой кислоты (25 мг), как описано в синтетическом способе Ь, в виде белого твердого вещества (12,4 мг) с чистотой >80%: МС (полож.) т/ζ 488,1.
ПРИМЕР 1580.
4'-(Метилсульфанил)-Ы-{4-[2-(4морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}[1,1'бифенил]-4-сульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают из 4-(метилтио)фенилбороновой кислоты (25 мг), как описано в синтетическом способе Ь, в виде бежевого твердого вещества (30,0 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) т/ζ 490,1.
ПРИМЕР 158Р.
№{4-[2-(4-Морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил }-3',5'-бис(трифторметил)[1,1 '-бифенил]-4-сульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают из 3,5-бис(трифторметил)фенилбороновой кислоты (39 мг), как описано в синтетическом способе Ь, в виде бежевого твердого вещества (39,6 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) ш/ζ
580,1.
ПРИМЕР 1580.
4'-Хлор-И-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}[ 1,1'-бифенил]-4-сульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают из 4-хлорфенилбороновой кислоты (23 мг), как описано в синтетическом способе Ь, в виде бежевого твердого вещества (31,1 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) ш/ζ 478,1.
ПРИМЕР 158В.
Ν-{4-|2-(4-Морфолинил )-2-оксоэтил | -1,3тиазол-2-ил}-3'-нитро [1,1 '-бифенил]-4-сульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают из 3-нитрофенилбороновой кислоты (25 мг), как описано в синтетическом способе Ь, в виде белого твердого вещества (34,8 мг) с чистотой >90%: МС (полож.) ш/ζ 489,1; НВМ8 ш/ζ 488,0827 (вычисл. моноизотопной массы для С21Н20НО682 дает 488,0824).
ПРИМЕР 1588.
4-(1-Бензофуран-2-ил)-И-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают из бензо[Ь]фуран-2-бороновой кислоты (24 мг), как описано в синтетическом способе Ь, в виде желтого твердого вещества (4,7 мг) с чистотой >80%. МС (полож.) ш/ζ 484,0.
ПРИМЕР 158Т.
№{4-[2-(4-Морфолинил)-2-оксоэтил] -1,3тиазол-2-ил}-4-(1 -пирролидинил)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают из пирролидина (71 мг), как описано в синтетическом способе Ν, в виде твердого вещества (0,6 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) ш/ζ 437,0.
ПРИМЕР 158И.
4-(4-Метил-1 -пиперидинил)-Ы-{4-[2-(4морфолинил)-2-оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают из 4-метилпиперидина (99 мг), как описано в синтетическом способе Ν, в виде твердого вещества (2,1 мг) с чистотой >80%. МС (полож.) ш/ζ 465,2.
ПРИМЕР 158У.
4-Анилино -Ы-{4-[2-(4-морфолинил)-2оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают из анилина (93 мг), как описано в синтетическом способе Ν, в виде твердого вещества (4,6 мг) с чистотой >90%: МС (полож.) ш/ζ 459,2.
ПРИМЕР 158№.
4-(Бензиламино)-И-{4-[2-(4-морфолинил)2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают из бензиламина (16 мг), как описано в синтетическом способе М, в виде твердого вещества (2,0 мг) с чистотой >80%. МС (полож.) ш/ζ
473,2.
ПРИМЕР 158Х.
№{4-[2-(4-Морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-[(2-тиенилметил)амино]бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают из тиофен-2-метиламина (113 мг), как описано в синтетическом способе Ν, в виде твердого вещества (0,7 мг) с чистотой >90%. МС (полож.) ш/ζ 479,1.
ПРИМЕР 158Υ.
4-(4-Морфолинил)-И-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают из морфолина (13 мг), как описано в синтетическом способе М, в виде твердого вещества (8,3 мг) с чистотой >90%: МС (полож.) ш/ζ
453,1.
ПРИМЕР 158Ζ.
4-(4 -Метил-1 -пиперазинил)-И-{4-[2-(4морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают из Ν-метилпиперазина (15 мг), как описано в синтетическом способе М, в виде твердого вещества (3,9 мг) с чистотой >80%. МС (полож.) ш/ζ 466,2.
ПРИМЕР 158ΖΑ.
№{4-[2-(4-Морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-[(3-пиридинилметил)амино]бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают из 3-(аминометил)пиридина (108 мг), как описано в синтетическом способе Ν, в виде твердого вещества (0,9 мг) с чистотой >70%. МС (полож.) ш/ζ 474,1.
ПРИМЕР 159А.
2,4- Дихлор-6-метил-Ν -{5 -метил-4-[2-(4морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение по существу получают по способу В из промежуточного продукта 16 и 2,4-дихлор-6-метилбензолсульфонилхлорида. Эта методика дает кристаллы цвета слоновой кости после перекристаллизации из метанола (117 мг, 60%): т.пл. 186-187°С; МС (ионное распыление, [М+Н]+) ш/ζ 464,0.
ПРИМЕР 160А.
Ч{5-Метил-4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамид.
Указанное в заголовке соединение по существу получают по способу В из промежуточного продукта 16 и 4-бифенилсульфонилхлорида. Эта методика дает не совсем белое твердое вещество после колоночной хроматографии и растирания с метанолом (75 мг, 39%): т.пл. 204-206°С; МС (ионное распыление, [М+Η]4) т/ζ 458,0; Анал. Вычисл. (найдено) для ^2Η23Ν3Ο482·1 Η2Ο: С 55,6 (55,2)%, Н 5,3 (5,3)%, N 8,8 (8,9)%.
ПРИМЕР 161 А.
2,4,6-Трихлор-№{5-метил-4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение по существу получают по способу В из промежуточного продукта 16 и 2,4,6-трихлорбензолсульфонилхлорида. Эта методика дает кристаллы цвета слоновой кости после перекристаллизации из метанола (151 мг, 74%): т.пл. 216-217°С; МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 486,0; Анал. Вычисл. (найдено) для ^6Ηι6α3Ν3Ο482·1 СН3ОН: С 39,5 (39,2)%, Н 4,0 (3,9)%, Ν 8,1 (8,1)%.
ПРИМЕР 162А.
3-Хлор-2-метил-Ν -{5 -метил-4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение по существу получают по способу В из промежуточного продукта 16 и 3-хлор-2-метилбензолсульфонилхлорида. Эта методика дает кристаллы цвета слоновой кости после перекристаллизации из метанола (105 мг, 58%): т.пл. 194195°С; МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 430,2; Анал. Вычисл. (найдено) для
С17Н20СШ3О482-0,5 Н2О: С 46,5 (46,9)%, Н 4,8 (4,6)%, N 9,6 (9,6)%.
ПРИМЕР 163А.
3-Хлор -Ν-(4-{2-[(2Κ,68)-2,6-диметилморфолинил]-2-оксоэтил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 19% из соединения примера 87А и цис-(2К,68)-2,6-диметилморфолина в соответствии с получением соединения примера 171А: МС (электронное распыление, [М-Н]-) т/ζ 442,3.
ПРИМЕР 164А.
3-Хлор-2-метил-№(4-{2-[(18,48)-2-окса-5азабицикло [2.2.1] гепт-5-ил]-2 -оксоэтил }-1,3тиазол-2-ил)бензолсульфонамид.
Соединение примера 87А (40 мг, 0,115 ммоль), гидрохлорид (18,48)-(+)-2-аза-5-оксабицикло[2.2.1]гептана (16 мг, 0,12 ммоль) и ОМАР (15 мг, 0,12 ммоль) растворяют в ДМФ (0,3 мл). Добавляют ЕЭСЧ (23 мг, 0,12 ммоль), затем диизопропилэтиламин (41 мкл, 0,24 ммоль). Раствор оставляют на ночь, упаривают в вакууме и остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси 2% и 5% метанол/ОСМ в качестве элюента. Выход 36 мг,
73%: МС (электронное распыление [М-Н]-) т/ζ
426.3.
ПРИМЕР 165А.
3-Хлор-2-метил-№{4-[2-оксо-2-(4-тиоморфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают по способу С из соединения примера 8А, используя тиоморфолин. После обработки и очистки флэш-хроматографией получают светло-розовое твердое вещество (150 мг, 66%): т.пл. 103-106°С; МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 432,2; Анал. Вычисл. (найдено) для ^6Η18ΟΝ3Ο382: С 44,5 (44,4)%, Н 4,2 (4,4)%, N
9,7 (9,5)%.
ПРИМЕР 166А.
№{4-[2-Оксо-2-(4-тиоморфолинил)этил]-
1.3- тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают сочетанием промежуточного продукта 12 и 4-бифенилсульфонилхлорида по способу В, что дает 104 мг (42%) продукта: МС (электронное распыление, [М-Н]-) т/ζ 458,3.
ПРИМЕР 167 А.
№{4-[2-Оксо-2-(4-тиоморфолинил)этил]-
1.3- тиазол-2-ил}-4-пропилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают сочетанием промежуточного продукта 12 и 4-н-пропилбензолсульфонилхлорида по способу В, что дает 171 мг (74%) продукта: МС (электронное распыление, [М-Н]-) т/ζ 424,2.
ПРИМЕР 168А.
2,4-Дихлор-6-метил-№{4-[2-оксо-2-(4-тиоморфолинил)этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают сочетанием промежуточного продукта 12 и 2,4-дихлор-6-метилбензолсульфонилхлорида по способу В, что дает 145 мг (57%) продукта: МС (электронное распыление, [М-Н]-) т/ζ
464.3.
ПРИМЕР 169А.
2,4,6-Трихлор-№{4-[2-оксо-2-(4-тиоморфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают сочетанием промежуточного продукта 12 и 2,4,6-трихлорбензолсульфонилхлорида по способу В, что дает 114 мг (43%) продукта: МС (электронное распыление, [М-Н]-) т/ζ 484,1.
ПРИМЕР 170А.
№{4-[2-(1,1-Диоксидо-4-тиоморфолинил)2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}-4-пропилбензолсульфонамид.
Соединение примера 167А (43 мг, 0,1 ммоль) смешивают с метанолом (1 мл) и охлаждают на льду. Медленно добавляют оксон (пероксимоносульфат калия, 74 мг, 0,12 ммоль), растворенный в воде (81 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Метанол выпаривают, добавляют во ду и смесь нейтрализуют бикарбонатом натрия и экстрагируют ЭСМ. Продукт очищают флэшхроматографией с использованием смеси 5% метанол/ЭСМ в качестве элюента. Выход 16 мг, 35%: !Н-ЯМР (ДМСО) δ 7,65 (д, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 6,5 (с, 1Н), 3,85 (м, 4Н), 3,75 (с, 2Н), 3,25 (м, 2Н), 3,1 (м, 2н), 2,6 (т, 2Н), 1,6 (м, 2Н), 0,9 (т, 3Н). М8-Е8 (отриц.) т/ζ 456,2.
ПРИМЕР 171 А.
трет-Бутил 4-[(2-{ [(3-хлор-2-метилфенил) сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетил]-1пиперазинкарбоксилат.
Соединение примера 87А (278 мг, 0,8 ммоль), трет-бутил 1-пиперазинкарбоксилат (126 мг, 1,0 ммоль) и ЭМАР (25 мг, 0,2 ммоль) перемешивают в ДМФ (3 мл). Спустя 3 дня ДМФ удаляют на роторном испарителе и остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси 5% метанол/ЭСМ в качестве элюента, получая 111 мг (27%) указанного в заголовке соединения: 1Н-ЯМР (СЭС13) δ 7,98 (д, 1Н), 7,53 (д, 1н), 7,22 (т, 1Н), 6,35 (шир.с, 1Н), 3,81 (с, 2Н), 3,3-3,65 (м, 9Н), 2,60 (с, 3Н), 1,44 (с, 9Н). М8-Е8 (отриц.) т/ζ
513,2.
ПРИМЕР 171В.
Ν-{4-[2-(4-Ацетил-1 -пиперазинил)-2-оксо этил] - 1,3-тиазол-2-ил}-3-хлор-2-метилбензолсульфонамид.
Данное соединение получают, следуя методике синтеза соединения примера 171А, с использованием Ν-ацетилпиперазина. Данный способ дает 133 мг (49%) указанного в заголовке соединения после очистки: 1Н-ЯМР (ДМСО) δ 7,90 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 3,68 (с, 2Н), 3,4-3,5 (8Н), 2,64 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н). М8-Е8 (отриц.) т/ζ 455,4.
ПРИМЕР 172А.
Трифторацетат 3-хлор-2-метил-Ы-{4-[2-(4метил-1 -пиперазинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2ил}бензолсульфонамида.
К охлажденной льдом суспензии соединения примера 8А (2,43 г, 6,44 ммоль) в ЭСМ (60 мл) добавляют НОВТ (0,98 г, 6,44 ммоль), ЕЭС! (1,23 г, 6,44 ммоль) и Е£3И (1,30 г, 12,89 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 мин, когда добавляют 1-метилпиперазин (704 мг, 7,03 ммоль). Реакцию проводят при комнатной температуре на протяжении ночи и затем реакционную смесь экстрагируют 1 М НС1, содержащей некоторое количество насыщенного раствора соли. Продукт отверждается в органической фазе, которую отделяют. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в ТФУ. Раствор вводят сверху колонки и неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией с обращенной фазой на ЫСЬгоргер ЯР-18. Продукт подвергают градиентному элюированию (ацетонитрил в Н2О/0,4% конц. НС1). Чистые фракции объединяют и объем растворителя снижают приблизительно до 70%. Образуется осадок, который центрифугируют, и прозрачный желтый растворитель удаляют. Твердое вещество сушат в вакууме при 60°С, получая белое твердое вещество (1,30 г, 2,79 ммоль, 48%): т.пл. 245°С с разлож.; МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 428; Анал. Вычисл. (найдено) для С17Н21СШ4О382-1 НС1-0,4 Н2О: С 43,2 (43,2)%, Н 4,9 (4,9)%, Ν 11,8 (11,9)%.
ПРИМЕР 173А.
Трифторацетат 3 -хлор-2 -метил-Ы-{4-[2оксо-2-(1-пиперазинил)этил] -1,3-тиазол-2ил}бензолсульфонамида.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 171А, как описано для методики снятия ВОС-защиты при получении соединения примера 177А: М8-Е8 (отриц.) т/ζ 415,2.
ПРИМЕР 174А.
2-Метил-Ν - {4-[2-(4-метил-1-пиперазинил)2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}-4-(трифторметокси)бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют в две стадии, как описано для примера 175А, исходя из этил [2-({[2-метил-4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетата (2,80 г, 6,30 ммоль), что дает 116 мг (выход 48%) продукта с чистотой по ВЭЖХ 95%: 1Н-ЯМР (СЭС13) δ 8,03 (д, 1Н), 7,05 (м, 2Н), 6,28 (с, 1Н), 3,70 (с, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 3,46 (м, 2Н), 2,50 (с, 3Н), 2,38 (м, 4Н), 2,25 (с, 3Н).
ПРИМЕР 175А.
2.4- Дихлор-6 -метил-Ν -{4-[2-(4 -метил-1пиперазинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Соединение примера 30А (1,91 г, 4,67 ммоль) добавляют к раствору гидроксида калия (5 г, 89 ммоль) в воде (25 мл) и этаноле (25 мл). Реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи, разбавляют водой и промывают толуолом. Водную фазу регулируют водным хлористым водородом (37%) до рН 1 и раствор экстрагируют этилацетатом. Объединенные этилацетатные слои сушат (сульфатом магния) и концентрируют, получая 1,7 г (выход 95%) (2{[(2,4-дихлор-6-метилфенил)сульфонил]амино}1,3-тиазол-4-ил)уксусной кислоты. 1Н-ЯМР (ДМСО-б..) δ 7,61 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 3,56 (с, 2Н), 2,68 (с, 3Н); МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 381,0). Кислоту (0,2 г, 0,525 ммоль) сочетают с 1-метилпиперазином, по способу Р, получая 110 мг (выход 45%) указанного в заголовке соединения с чистотой по ВЭЖХ 95%: !Н-ЯМР (СЭС13) δ 7,29 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 3,55 (с, 2Н), 3,60 (м, 2Н),
3,49 (м, 2Н), 2,74 (с, 3Н), 2,41 (м, 4Н), 2,28 (с, 3Н). МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 463,0.
ПРИМЕР 176А.
2.4- Дихлор-Ν-ί 4- [2-(4-метил-1-пиперазинил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют в две стадии, как описано в примере 175А, исходя из соединения примера 32А (1,60 г, 4,05 ммоль), что дает 10 мг (выход 4%) продукта с чистотой по ВЭЖХ 95%: 'Н-ЯМР (СЭС13) δ 8,08 (д, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,33 (дд, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 3,62 (м, 2Н), 3,52 (м, 2Н), 3,46 (с, 2Н), 2,43 (м, 4Н), 2,55 (с, 3Н). МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 449,0, 450,0, 451,0.
ПРИМЕР 177А.
3-Хлор -№(4-{2-[(2К)-2,4-диметилпиперазинил]-2 -оксоэтил }-1,3-тиазол-2-ил)-2 -метилбензолсульфонамид.
Соединение примера 87А (347 мг, 1,0 ммоль) и промежуточный продукт 7 (240 мг, 1,2 ммоль) сочетают с использованием способа Г, получая 260 мг (49%) трет-бутил (3К)-4-[(2-{[(3хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3тиазол-4-ил)ацетил]-3 -метил-1-пиперазинкарбоксилат (Ή-ЯМР (СЭС13) δ 7,97 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 6,31 (шир.с, 1Н), 4,68, 4,28 (м, 1Н), 2,62 (с, 3Н), 1,44 (с, 9Н), 1,19, 1,13 (д, 3Н). М8-Е8 (отриц.) т/ζ 527,3). Промежуточный продукт обрабатывают смесью ТФУ/ ЭСМ/вода (2 мл, 10:9:1, об./об./об.) и перемешивают в течение 1 ч. Выпаривание летучих компонентов дает 231 мг (87%) продукта с удаленной защитной группой в виде соли ТФУ (М8-Е8 (полож.) т/ζ 429,2). Данный продукт (225 мг, 0,4 ммоль) смешивают с ТЕА (110 мкл, 0,79 ммоль) и 1,2-дихлорэтаном (2,0 мл). Добавляют 37% формалин (65 мкл, 0,86 ммоль), затем триацетоксиборгидрид натрия (200 мг, 0,95 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи, добавляют 5% водный бикарбонат натрия и продукт экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат и упаривают. Остаток пропускают через колонку ЫСйгоргер КР-18 (Мегск) и элюируют смесью 40% ацетонитрил, 1% уксусная кислота/вода. Методика дает 85 мг (50%) указанного в заголовке соединения: М8-Е8 (отриц.) т/ζ 441,4.
ПРИМЕР 178А.
2-(2-{[(3 -Хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-№метокси-№метилацетамид.
Соединение примера 87А (346 мг, 1,0 ммоль) сочетают с гидрохлоридом Ο,Νдиметилгидроксиламина (117 мг, 1,2 ммоль), используя способ Г. После обработки получают 382 мг рыжевато-коричневого твердого вещества, которое очищают колоночной флэшхроматографией с элюированием смесью ЭСМ/метанол (20:1, об./об.). Чистые фракции объединяют и после выпаривания растворителей, растирания со смесью ЭСМ/диэтиловый эфир (1:1, об./об.) получают 300 мг (77%) светло-розового твердого вещества: т.пл. 168-169°С; МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 390; Анал. Вычисл. (найдено) для С14Н16СМ3О482’0,5
Н2О: С 42,2 (41,9)%, Н 4,3 (4,2)%, N 10,5 (10,3)%.
ПРИМЕР 179А.
3- Хлор-2-метил-№[4-(2-оксопентил)-1,3тиазол-2-ил]бензолсульфонамид.
В атмосфере азота (газ) соединение примера 178А (200 мг, 051 ммоль) растворяют в ТГФ (4 мл) и охлаждают до 0°С. Посредством шприца через мембрану по каплям добавляют нпропилмагнийхлорид (0,52 мл, 2 М в диэтиловом эфире). Полученному светло-зеленому раствору дают нагреться до комнатной температуры и гасят водной НС1 (1 М, 5 мл). Экстракция ЭС’М (3 х 5 мл), сушка органической фазы (сульфатом натрия) и упаривание в вакууме дают неочищенное желтое масло. Очистка флэшхроматографией на силикагеле с элюированием смесью ЭСМ/метанол (20:1, об./об.) дает 10 мг белого твердого вещества: МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 373,0; НКМ8 вычисл. (найдено) для С15Н17СШ2О382 т/ζ 372,0361 (372,0369).
ПРИМЕР 180 А.
4- Хлор-№[4-(2-гидроксиэтил)-1,3-тиазол2-ил]бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с получением соединения примера 181А, исходя из соединения примера 2А. Это дает неочищенный продукт, который очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием 20% ацетоном в ЭСМ, получая 635 мг (36%) чистого вещества: МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 318; Анал. Вычисл. (найдено) для СцНцСШ2О382: С
41,4 (41,3)%, Н 3,5 (3,5)%, N 8,8 (8,6)%.
ПРИМЕР 181А.
3-Хлор-№[4-(2-гидроксиэтил)-1,3-тиазол2-ил]-2-метилбензолсульфонамид.
К раствору соединения примера 8А (5,00 г, 13,34 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляют литийалюминийгидрид (1,06 г, 28,02 ммоль) небольшими порциями. Во время добавления температуру поддерживают ниже 0°С и смесь перемешивают в течение 45 мин при 0°С, обрабатывают водой (1 мл), конц. НС1 (1 мл) и водой (1 мл). Добавляют сульфат натрия и твердое вещество отфильтровывают. Растворитель выпаривают и неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием 20% ацетоном в ЭСМ. получая указанное в заголовке соединение (2,41 г, 54%): МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 332; Анал. Вычисл. (найдено) для С12Н13СШ2О382: С 43,3 (46,5)%, Н 3,9 (4,0)%, N 8,4 (8,3)%.
ПРИМЕР 181В.
3-Хлор-№[4-(3 -гидроксипропил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-метилбензолсульфонамид.
К раствору соединения примера 231В (1,91 г, 4,91 ммоль) в ЭМЕ (10 мл) добавляют боргидрид лития (180 мг, 7,86 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч и при комнатной температуре добавляют уксус ную кислоту (2 мл). Когда выделение газа прекращается, добавляют 2-этаноламин (1 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение дополнительных 40 мин. Растворитель выпаривают и остаток экстрагируют 2 М НС1 и ТГФ. Органическую фазу отделяют и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из этанола, получая 1,56 г (91%) указанного в заголовке соединения. 'Н-ЯМР (ДМСО) δ 1,66 (квин, 2Н), 2,46 (т, 2Н), 2,64 (с, 3Н), 3,68 (т, 2Н),
6,41 (с, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,89 (д, 1Н); МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 346.
ПРИМЕР 182А.
3-Хлор-№[4-(2-гидроксиэтил)-1,3-тиазол2-ил]-2-метилбензолсульфонамид.
К перемешиваемому раствору соединения примера 181А (426 мг, 1,28 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре добавляют гидрид натрия (95% сухого вещества, 80 мг, 3,23 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин смесь обрабатывают этилиодидом (400 мг, 2,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 55°С и затем гасят водной НС1 (1 М, 1 мл) и добавляют воду. Продукт экстрагируют ЭСМ и сушат (сульфатом натрия). Выпаривание растворителя дает остаток, который очищают флэшхроматографией на силикагеле с элюированием 10% ацетоном в ЭСМ, получая масло (0,25 т, 54%), которое отверждается при стоянии: МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 360; Анал. Вычисл. (найдено) для С^пСГ^О^: С 46,6 (46,5)%, Н 4,7 (4,6)%, N 7,8 (7,8)%.
ПРИМЕР 183А.
3-Хлор-№[4-(2-изопропоксиэтил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-метилбензолсульфонамид.
К перемешиваемому раствору соединения примера 181А (359 мг, 1,08 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре добавляют гидрид натрия (95% сухого вещества, 129 мг, 5,39 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин смесь обрабатывают 2-иодпропаном (917 мг, 5,39 ммоль). После выдерживания два дня при 50°С дополнительно добавляют гидрид натрия (26 мг, 1,08 ммоль) и 2-иодпропан (366 мг, 2,16 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь подкисляют 2 М НС1 и добавляют воду. Продукт экстрагируют ЭСМ и сушат (сульфатом натрия). Выпаривание растворителя дает остаток, который очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием 4% ацетоном в ЭСМ, получая (15 мг, 4%) масло, которое отверждается при стоянии: МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 374.
ПРИМЕР 184 А.
№{4-[2-(Бензилокси)этил]-1,3-тиазол-2ил}-3-хлор-2-метилбензолсульфонамид.
К перемешиваемому раствору соединения примера 181А (400 мг, 1,20 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре добавляют гидрид натрия (95% сухого вещества, 76 мг, 3,00 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин смесь обрабатывают бензилбромидом (226 мг, 1,32 ммоль). После выдерживания 2 ч при 50°С дополнительно добавляют гидрид натрия (60 мг, 2,40 ммоль) и бензилбромид (142 мг, 1,20 ммоль) в виде двух равных порций в течение периода 2 ч. Реакционную смесь гасят добавлением 1 М НС1 (3 мл) при комнатной температуре. Смесь экстрагируют ЭСМ и сушат (сульфатом натрия). Выпаривание растворителя дает остаток, который очищают флэшхроматографией на силикагеле с элюированием 5% ацетоном в ЭСМ, получая масло (105 мг, 0,25 ммоль, 21%), которое отверждается при стоянии: МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 322; Анал. Вычисл. (найдено) для С19Н19СШ2О382-0,5 СН2С12: С 50,3 (50,7)%, Н 4,3 (4,1)%, N 6,0 (5,9)%.
ПРИМЕР 185 А.
3-Хлор-№[4-(2-метоксиэтил)-1,3-тиазол-2ил]-2-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 181А в соответствии с получением соединения примера 182А, используя метилиодид. После выдерживания 1,5 ч при 40°С реакционную смесь гасят 2 М НС1 (1 мл) и добавляют воду. Смесь экстрагируют ЭСМ и сушат (сульфатом натрия). Выпаривание растворителя дает остаток, который очищают флэшхроматографией на силикагеле с элюированием 5% ацетоном в ЭСМ, получая бесцветное масло (0,25 г, 60%), которое отверждается при стоянии: МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 346; Анал. Вычисл. (найдено) для С^^СЖгО^: С 45,0 (44,8)%, Н 4,4 (4,4)%, N 8,1 (7,9)%.
ПРИМЕР 186 А.
3-Хлор-№{4-[2-(2-фторэтокси)этил] -1,3тиазол-2-ил}-2-метилбензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают из соединения примера 181А в соответствии с получением соединения примера 182А, используя 1-фтор-2-иодэтан (6 экв.). После 5 ч кипячения с обратным холодильником реакционную смесь гасят 2 М НС1 и добавляют воду. Смесь экстрагируют ЭСМ и сушат (сульфатом натрия). Выпаривание растворителя дает остаток, который очищают флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием 020% ацетоном в ЭСМ, получая бесцветное масло (28 мг, 6%). МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 378.
ПРИМЕР 187 А.
3-Хлор-2-метил-№{4-[2-(2,2,2-трифторэтокси)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Гидрид натрия (95% сухого вещества, 253 мг, 10,00 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 2,2,2-трифторэтанола (1,00 г, 10,00 ммоль) в ТГФ (15 мл) при 0°С в атмосфере азота.
После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре температуру снижают до -80°С с использованием бани этанол сухой лед. Затем небольшими порциями добавляют трифторметансульфонилхлорид (1,69 г, 10,00 ммоль), растворенный в ТГФ (5 мл), и смесь затем оставляют на ночь для достижения комнатной температуры. Реакционную смесь центрифугируют и белый осадок отделяют. Растворитель разбавляют ТГФ до 25 мл (предполагаемая концентрация: 0,4 М). Полученный раствор 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната (7,5 мл, 0,4 М) добавляют к смеси соединения примера 181А (500 мг, 1,5 ммоль) и гидрида натрия (95% сухого вещества, 94 мг, 3,73 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С в атмосфере азота. После перемешивания при 0°С в течение 1,5 ч добавляют дополнительное количество гидрида натрия (95% сухого вещества, 76 мг, 3,00 ммоль) и 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната (7,5 мл). Спустя 1 ч при 0°С смесь выливают на лед и нейтрализуют 2,0 М НС1 и экстрагируют ЭСМ. Выпаривание органического растворителя дает остаток, который очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием градиентом 2-5% ацетона в ЭСМ. Это дает 174 мг (28%) белого твердого вещества: МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 414. Анал. Вычисл. (найдено) для С14Н14С1Е3^0382: С 40,5 (40,5)%, Н 3,4 (3,4)%, Ν 6,7 (6,7)%.
ПРИМЕР 188А.
3-Хлор-2-метил-Ν - {4-[2-(2-пиридинилсульфанил)этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Гидрид натрия (95% сухого вещества, 31 мг, 1,21 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору бромида примера 213А (240 мг, 0,61 ммоль) и 2-меркатопиридина (68 мг, 0,61 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 30 мин при 0°С медленно образуется продукт. Температуру повышают до 40°С и спустя 30 мин реакционную смесь нейтрализуют добавлением водной НС1 (2 М) и смесь экстрагируют ЭСМ. Органическую фазу сушат (сульфатом натрия) и растворитель выпаривают. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием 2-5% ацетоном в ЭСМ, получая твердое вещество (130 мг, 50%). МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 425; Анал. Вычисл. (найдено) для СПН16СШ30283: С 47,9 (47,9)%, Н 3,8 (3,9)%, Ν 9,9 (9,9)%.
ПРИМЕР 189А.
3-Хлор-2-метил-Ν - {4-[2-(3-пиридинилокси)этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Гидрид натрия (95% сухого вещества, 32 мг, 1,27 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору бромида примера 213А (240 мг, 0,61 ммоль) и 3-гидроксипиридина (63 мг, 0,67 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С. После кипячения с обратным холодильником в течение 2 ч реакционную смесь нейтрализуют добавлением 2 М НС1 и смесь продуктов экстрагируют ЭСМ. Органическую фазу сушат (сульфатом натрия) и растворитель выпаривают. Не очищенный продукт очищают флэшхроматографией на силикагеле с градиентным элюированием 2-5% ацетоном в ЭСМ, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (18 мг, 7%) и 3-хлор-2-метил-№ (4-винил-1,3-тиазол-2-ил)бензолсульфонамид в виде твердого вещества (33 мг, 17%). Соединение примера 189А: МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 410.
ПРИМЕР 189В.
Метил 2-[2-(2-{ [(3-хлор-2-метилфенил) сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этокси] бензоат.
Промежуточный продукт 23 (124 мг, 0,445 ммоль) и ОМАР (54 мг, 0,44 ммоль) растворяют в ЭСМ (2 мл). Добавляют ТЕА (0,12 мл, 0,89 ммоль), затем 3-хлор-2-метилбензолсульфонилхлорид (105 мг, 0,468 ммоль). Раствор выдерживают при комнатной температуре на протяжении ночи и затем при 4°С в течение 3 дней. Упаривание и хроматография на силикагеле с применением смеси 35% этилацетат/толуол дает указанный в заголовке продукт (91 мг, выход 44%): М8-Е8 (отриц. ) 465,5; !Н-ЯМР (СПС13) δ 7,99 (м, 2Н), 7,4-7,55 (м, 2Н), 7,16 (м, 1Н), 7,03 (т, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 4,18 (т, 2Н), 3,95 (с, 3Η), 3,01 (т, 2Н), 2,80 (с, 3Η).
ПРИМЕР 190 А.
3-Хлор-№[5- [(диметиламино)метил] -4-(2этоксиэтил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-метилбензолсульфонамид.
Раствор соединения примера 182 А (360 мг, ммоль), гидрохлорида диметиламина (164 мг, ммоль), 37% формальдегида (0,5 мл) в уксусной кислоте (5 мл) нагревают при 100°С в течение 5,5 ч. Растворитель выпаривают. Остаток растворяют в воде (5 мл). рН водного раствора регулируют до 9 2Ν Να0Η. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат, получая продукт в виде белого порошка (115,4 мг, выход 28%): т.пл. 152-153°С; МС т/е 420, 418 (М+).
ПРИМЕР 191А.
2- (2-{[(3 -Хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этилметансульфонат.
Соединение примера 181А (1,0 г, 3,0 ммоль) суспендируют в ЭСМ (15 мл) и при перемешивании при 0°С добавляют по каплям Εΐ3Ν (0,9 г, 8,4 ммоль). Добавляют метансульфонилхлорид (0,5 г, 4,2 ммоль) и окрашенной суспензии дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч. Промывание водной НС1 (1 М, 2 х 40 мл), сушка (сульфатом натрия) и упаривание органической фазы дают неочищенное вещество. Очистка препаративной ВЭЖХ с прямой фазой дает 0,7 г (54%) не совсем белого твердого вещества: МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 411; Анал. Вычисл. (найдено) для С13Н15СШ20583: С 38,0 (37,9)%, Н 3,7 (4,0)%, Ν 6,8 (6,6)%.
ПРИМЕР 191В.
3- (2-{[(3 -Хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)пропилметансульфонат.
Указанное в заголовке соединение по существу получают в соответствии с синтезом, описанным для примера 191А, исходя из соединения примера 181В (1,51 г, 4,36 ммоль). После процедуры обработки неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием 5% ацетоном в ЭСМ, получая 1,00 г (54%) масла: Ή-ЯМР (СОС13) δ 2,63 (с, 3Н), 2,77 (с, 3Н), 2,87 (с, 3Н), 3,02 (т, 2Н), 3,44 (т, 2Н), 6,34 (с, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,55 (дд, 1Н), 8,00 (дд, 1Н); МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 423.
ПРИМЕР 192А.
2-(2-{[(3 -Хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этилацетат.
Указанное в заголовке соединение получают по способу I сочетанием соединения примера 181А и ацетилхлорида, что дает 79 мг (70%) белой пены после очистки: НЯМ8 Вычисл. (найдено) для С14Н15СШ2О482 т/ζ
374,0162 (374,0144).
ПРИМЕР 192В.
2-(2-{[(3 -Хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этилпропионат.
Указанное в заголовке соединение получают по способу I сочетанием соединения примера 181А и пропионилхлорида, что дает 104 мг (89%) белого твердого вещества после очистки: т.пл. 122°С; НЯМ8 Вычисл. (найдено) для С15Н17СШ2О482 т/ζ 388,0318 (388,0307).
ПРИМЕР 193А.
2-(2-{[(3 -Хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил-2-метилпропаноат.
Указанное в заголовке соединение получают по способу I сочетанием соединения примера 181А и изобутирилхлорида, что дает 58 мг (48%) белого твердого вещества после очистки: т.пл. 118°С; НЯМ8 Вычисл. (найдено) для С16Н19СШ2О482 т/ζ 402,0475 (402,0473).
ПРИМЕР 194А.
2-(2-{[(3 -Хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил-2-фуроат.
Указанное в заголовке соединение получают по способу I сочетанием соединения примера 181А и 2-фуроилхлорида, что дает 96 мг (75%) белого твердого вещества после очистки: НЯМ8 Вычисл. (найдено) для О-Н^О^О^ т/ζ 426,0111 (426,0112).
ПРИМЕР 195А.
2-(2-{[(3-Хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этилбензоат.
Указанное в заголовке соединение получают по способу I сочетанием соединения примера 181А и бензоилхлорида, что дает 104 мг (80%) белой пены после очистки: НЯМ8 Вычисл. (найдено) для С19Н17СШ2О482 т/ζ
436,0318 (436,0314).
ПРИМЕР 196А.
2-(2-{[(3-Хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил-4-морфолинкарбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получают по способу К исходя из соединения примера 181А с использованием морфолина в качестве амина, что дает 56 мг (42%) белого твердого вещества после очистки: т.пл. 161°С; НЯМ8 Вычисл. (найдено) для С17Н20СШ3О582 т/ζ 445,0533 (445,0525).
ПРИМЕР 197 А.
2-(2-{[(3-Хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этилдиэтилкарбамат.
Указанное в заголовке соединение получают по способу К исходя из соединения примера 181А и с использованием Ν,Νдиэтиламина в качестве амина, что дает 72 мг (56%) белого твердого вещества после очистки: Ή-ЯМР (СОС13) δ 1,07-1,10 (м, 6Н), 2,68 (с, 3Н), 2,99 (т, 2Н), 3,21-3,27 (м, 4Н), 4,33 (т, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 11,17 (шир.с, ΝΉ).
ПРИМЕР 198 А.
2- (2-{[(3-Хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этилэтилкарбамат.
Указанное в заголовке соединение получают по способу К исходя из соединения примера 181А и с использованием Ν-этиламина в качестве амина, что дает 78 мг (64%) белого твердого вещества после очистки: НЯМ8 Вычисл. (найдено) для С15Н18СШ3О482 т/ζ
403,0427 (403,0413).
ПРИМЕР 199 А.
N-[4-(2-Азидоэтил)-1,3-тиазол-2-ил]-3хлор-2-метилбензолсульфонамид.
Смесь соединения примера 191А (1,00 г, 2,43 ммоль) и азида натрия (791 мг, 12,17 ммоль) в этаноле (30 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Растворитель выпаривают и неочищенное вещество экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат (сульфатом натрия) и растворитель выпаривают. Неочищенный продукт очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием 2-5% ацетоном в ЭСМ, получая указанный в заголовке продукт (633 мг, 1,77 ммоль, 70%): МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 357.
ПРИМЕР 200А.
N-[4-(2-Аминоэтил)-1,3-тиазол-2-ил]-3хлор-2-метилбензолсульфонамид.
Соединение примера 191А (1,00 г, 2,43 ммоль) перемешивают в 25% гидроксиде аммония (40 мл) в течение 1 ч при 80°С. Выпаривают приблизительно 10 мл растворителя и твердое вещество отфильтровывают, получая 0,69 г (85%) чистого указанного в заголовке соединения: Ή-ЯМР (ДМСО) δ 2,63 (м, 5Н), 2,99 (т, 2Н), 6,21 (с, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н); МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 331.
ПРИМЕР 200В.
3- Хлор-2-метил-Л-{4-[2-(метиламино) этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Соединение примера 191А (1,50 г, 3,66 ммоль) перемешивают в 40% водном метиламине (12 мл) в течение 30 мин при 80°С. Большую часть растворителя выпаривают, добавляют воду и продукт экстрагируют ЭСМ (150 мл), получая 1,27 г (колич.) указанного в заголовке соединения: Ή-ЯМР (ДМСО) δ 2,57 (с, 3Η),
2,63 (с, 3н), 2,68 (т, 2Н), 3,09 (т, 2Н), 6,24 (с, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н); МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 345.
ПРИМЕР 201 А.
Г идрохлорид 4-хлор-И-{4-[2-(диэтиламино)этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида.
К охлажденному льдом раствору соединения примера 180А (1,24 г, 3,90 ммоль) в пиридине (15 мл) добавляют 4-нитробензолсульфонилхлорид (1,30 г, 5,85 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2,5 ч при 0°С и затем выливают в смесь льда (50 г) и конц. НС1 (40 г). Образовавшийся осадок отфильтровывают и твердое вещество промывают водой, получая 1,57 г (80%) промежуточного сульфоната, 2-(2{[(4-хлорфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол4-ил)этил-4-нитробензолсульфоната. Раствор данного сульфоната (600 мг, 1,19 ммоль) и диэтиламина (218 мг, 2,98 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивают в течение 3 ч при 50°С. Растворитель выпаривают и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием (ЭСМ:ацетон:НСООН; 7:2:1).
Продукт снова очищают колоночной флэшхроматографией на силикагеле КР с градиентным элюированием (1% конц. НС1 в ΟΉ,Ο’Ν/^Ο), получая белое твердое вещество (40 мг, 8%): МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 300; Анал. Вычисл. (найдено) для
С15Н20СШ3О2§2-1 НС1: С 43,9 (43,8)%, Н 5,1 (4,8)%, Ν 10,2 (10,0)%.
ПРИМЕР 202А.
Г идрохлорид 3-хлор-И-{4-[2-(диэтиламино)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}-2-метилбензолсульфонамида.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с синтезом, описанным в примере 204А, используя мезилат примера 191А (350 мг, 0,85 ммоль), диэтиламин (311 мг, 4,26 ммоль) и этанол (5 мл), что дает белое твердое вещество после очистки (150 мг, 0,35 ммоль, 41%): МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 387; Анал. Вычисл. (найдено) для С16Н22СШ3 Ο282·1 Ηϋ1·0,3 Η2Ο: С 44,6 (44,6)%, Н 5,5 (5,3)%, Ν 9,8 (9,8)%.
ПРИМЕР 202В.
Дигидрат 3-хлор-И-{4-[2-(1Н-имидазол-1ил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}-2-метилбензолсульфонамида.
NаΗ (95% сухого вещества, 32 мг, 1,28 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору соединения примера 191А (250 мг, 0,61 ммоль) и имидазола (46 мг, 0,67 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемеши вают в течение 2 ч при 40°С, когда дополнительно добавляют имидазол (41 мг, 0,61 ммоль) и NаΗ (95% сухого вещества, 15 мг, 0,61 ммоль). Реакции дают протекать в течение 1,5 ч и затем реакционную смесь нейтрализуют добавлением водной НС1 (2 М). Растворитель выпаривают и полученное неочищенное вещество растворяют в ТФУ и очищают флэшхроматографией с обращенной фазой на ЫСйгоргер КР-18. Продукт элюируют с градиентом (СН3СК в Н2О/0,4% конц. НС1), получая (80 мг, 0,21 ммоль, 34%); МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 382; Анал. Вычисл. (найдено) для €15Η15θΝ4θ282·2 Η2Ο: С 43,0 (42,9)%, Н 4,6 (4,3)%, Ν 13,4 (13,7)%.
ПРИМЕР 203А.
Дигидрохлорид 3 -хлор-2 -метил-И-{4-[2-(4метил-1 -пиперазинил)этил] -1,3-тиазол-2-ил} бензолсульфонамида.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с синтезом, описанным в примере 204А, используя мезилат примера 191А (300 мг, 0,73 ммоль), 1-метилпиперазин (183 мг, 1,82 ммоль) и этанол (5 мл), что дает белое твердое вещество после очистки (168 мг, 0,34 ммоль, 47%): МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 414; Анал. Вычисл. (найдено) для
С17Н23СШ4О28у2 №1-1,5 Η2Ο: С 39,6 (39,6)%, Н 5,5 (5,3)%, Ν 10,9 (10,9)%.
ПРИМЕР 204А.
Г идрохлорид 3 -хлор-2 -метил-И-{4-[2-(4морфолинил)этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида.
Морфолин (165 мг, 1,89 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору соединения примера 213А (300 мг, 0,76 ммоль) в этаноле (5 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч и растворитель выпаривают. Неочищенный продукт очищают флэшхроматографией с обращенной фазой на ЫСйгоргер КР-18. Продукт элюируют с градиентом (ацетонитрил в воде/0,1% конц. НС1), получая белое твердое вещество (177 мг, 53%): т.пл. 197198°С; МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 401; Анал. Вычисл. (найдено) для С16Η20С1N3Ο382·1 НС1: С 43,8 (43,5)%, Н 4,8 (4,9)%, Ν 9,6 (9,5)%.
ПРИМЕР 204В.
Гидрохлорид 3-хлор-2-метил-И-[4-(4-морфолинилметил)-1,3-тиазол-2-ил]бензолсульфонамида.
Смесь промежуточного продукта 19 (0,50 г, 2,70 ммоль) и морфолина (1,65 г, 18,92 ммоль) перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Растворитель выпаривают и твердый остаток очищают флэш-хроматографией с обращенной фазой на ЫСйгоргер КР-18. Продукт элюируют (1% ΟΗ3ΟΝ в Н2О/0,5% конц. НС1), получая смесь приблизительно 1:1 дигидрохлорида 4-(4-морфолинилметил)-1,3тиазол-2-амина и морфолина (1,33 г). Данную
100 смесь сульфонилируют 3-хлор-2-метилбензолсульфонилхлоридом в соответствии с получением, как описано в примере 205А, получая 17 мг (6%) твердого вещества:
1 Н-ЯМР (ДМСО) δ 2,65 (с, 3Н), 3,08 (шир.м, 4Н), 3,78 (шир.м, 4Н), 4,13 (шир.с, 2Н), 7,07 (с, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н); МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 387.
ПРИМЕР 205А.
Гидрохлорид 2,4,6-трихлор-N-{4-[2-(4морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида.
К смеси промежуточного продукта 17 (50 мг, 0,23 ммоль) и бикарбоната натрия (39 мг, 0,47 ммоль) в ацетоне (5 мл) добавляют 2,4,6трихлорбензолсульфонилхлорид (79 мг, 0,28 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 45 мин и растворитель выпаривают. Неочищенный продукт очищают флэшхроматографией с обращенной фазой на ЫСйгоргер ВР-18. Продукт элюируют с градиентом (ацетонитрил в Н2О/0,4% конц. НС1), получая белое твердое вещество (59 мг, 0,12 ммоль, 52%): МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 372; Анал. Вычисл. (найдено) для С15Н16С1зNзОз82·1 НС1-0,7 Н2О: С 35,6 (35,7)%, Н 3,7 (3,5)%, N 8,3 (7,6)%.
ПРИМЕР 206А.
Гидрохлорид 2,4-дихлор-N-{4-[2-(4-морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с синтезом, описанным в примере 205А, используя промежуточный продукт 17 (100 мг, 0,47 ммоль), бикарбонат натрия (79 мг, 0,94 ммоль), 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорид (150 мг, 0,61 ммоль) и ацетон (10 мл), что дает белое твердое вещество (88 мг, 0,19 ммоль, 41%) после очистки: МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 421; Анал. Вычисл. (найдено) для С15Η17С12NзОз82·1 НС1-1,1 Н2О: С
37.6 (37,7)%, Н 4,3 (4,5)%, N 8,8 (8,7)%.
ПРИМЕР 206В.
Гидрохлорид 2,4-дихлор-6-метил-N-{4-[2(4-морфолинил)этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с синтезом, описанным в примере 205А, используя промежуточный продукт 17 (100 мг, 0,47 ммоль), бикарбонат натрия (79 мг, 0,94 ммоль), 2,4-дихлор-6-метилбензолсульфонилхлорид (158 мг, 0,61 ммоль) и ацетон (10 мл), что дает белое твердое вещество (60 мг, 0,13 ммоль, 27%) после очистки: МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 435. Анал. Вычисл. (найдено) для С^Н^О^О^Т НС1: С
40.6 (40,4)%, Н 4,3 (4,3)%, N 8,9 (8,6)%.
ПРИМЕР 206С.
Гидрохлорид ^^-р-^-морфолинил) этил] - 1,3-тиазол-2-ил}-4-пропилбензолсульфонамида.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с синтезом, описанным в примере 205А, используя промежуточный продукт 17 (100 мг, 0,47 ммоль), бикарбонат натрия (79 мг, 0,94 ммоль), 4-н-пропилбензолсульфонилхлорид (133 мг, 0,61 ммоль) и ацетон (10 мл), что дает твердое вещество (17 мг, 0,04 ммоль, 8%): МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 495.
ПРИМЕР 207А.
3-Хлор-N-{4-[2-(этиламино)этил] -1,3-тиазол-2-ил}-2-метилбензолсульфонамид.
Смесь этиламина (3,2 мл 2 М в ТГФ) и соединения примера 191А (0,100 г, 0,244 ммоль) в ТГФ (2 мл) нагревают в течение 48 ч в запаянной стеклянной трубке при 60°С. Растворитель удаляют и неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле с элюированием 10% метанолом в ЭСМ. Продукт выделяют в виде белого твердого вещества (0,044 г, выход 50%): !Н-ЯМР (СН;ОН) δ 7,55 (дд, 1Н), 7,52 (дд, 1Н), 7,23 (дт, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 3,20 (т, 2Н), 3,04 (кв, 2Н), 2,81 (т, 2Н), 2,71 (д, 3Н), 1,29 (т, 3Н) ; ЖХ-МС (полож.) т/ζ 360,0.
ПРИМЕР 208А.
3-Хлор-N-(4-{2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-метилбензолсульфонамид.
Соединение примера 191А (0,100 г, 0,244 ммоль) нагревают вместе с 2-аминоэтанолом (0,150 г, 2,44 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) при 60°С в течение 5 ч. Растворитель удаляют и неочищенное желтое масло растворяют в метаноле и элюируют через колонку Нубготайгх С11ете1и1е СЕ1003, загруженную насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (1 мл) с использованием смеси ОСМ/метанол (25 мл, 1,5/1, об./об.). Продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 10% метанолом в ЭСМ. Указанное в заголовке соединение выделяют в виде светложелтого масла (36 мг, выход 39%): !Н-ЯМР (СН;ОН) δ 7,95 (д, 1Н), 7,5 (д, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 3,80 (дд, 2Н), 3,21 (т, 2Н), 3,08 (м, 2Н), 2,82 (т, 2Н), 2,72 (с, 3Н). ЖХ-МС (полож.) т/ζ 375,9.
ПРИМЕР 208В.
Гидрат гидрохлорида 3-хлор-N-(4-{3-[(2гидроксиэтил)амино]пропил}-1,3-тиазол-2-ил)2-метилбензолсульфонамида.
2-Этаноламин (1,43 г, 23,37 ммоль) добавляют к соединению примера 191В (993 мг, 2,34 ммоль) и смесь перемешивают при 60°С в течение 2 ч. Образуется твердое вещество. При комнатной температуре добавляют воду и смесь центрифугируют. Растворитель выливают, фильтруют и выпаривают. Остаток фильтрата подвергают флэш-хроматографии на силикагеле
101
102
КР с элюированием 20% ацетонитрилом в Н2О/1% конц. НС1, получая 184 мг (18%) указанного в заголовке продукта: МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 389; Анал. Вычисл. (найдено) для С15Н20СШ3Оз82-1 НС1-1,8 Н2О: С 39,3 (39,3)%, Н 5,4 (5,5)%, Ν 9,2 (9,3)%.
ПРИМЕР 209А.
Ы-[2-(2-{[(3-Хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 - ил) этил]-Ν-этилацетамид.
Соединение примера 207А (40 мг, 0,11 ммоль) растворяют в пиридине (0,3 мл). Добавляют ацетилхлорид (12 мг, 0,13 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляют ЭСМ (25 мл) и органическую фазу экстрагируют водной НС1 (25 мл, 2 М) и сушат над сульфатом натрия. Удаление растворителей в вакууме дает указанный в заголовке продукт в виде белого твердого вещества (46 мг, выход 100%). ЖХ-МС (полож.) т/ζ 402,2.
ПРИМЕР 210А.
3-Хлор-2-метил-Ы-{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают по способу А из промежуточного продукта 6 (27 мг, 0,118 ммоль) и 3-хлор-2метилбензолсульфонилхлорида (45 мг, 0,20 ммоль). Неочищенную реакционную смесь растворяют в ЭСМ (25 мл) и промывают водной НС1 (2 М, 2 х 25 мл). Органическую фазу сушат (сульфатом натрия), фильтруют и растворитель удаляют в вакууме, получая 50 мг неочищенного продукта. Очистка хроматографией на силикагеле КР (градиент ацетонитрила в воде 2550% с 0,1% ТФУ) дает светло-желтое твердое вещество (29 мг, 46%): ЖХ-МС (полож.) т/ζ
416,1.
ПРИМЕР 210В.
3-Хлор-Ы-{4-[2-(2-гидрокси-3-оксо-4-морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}-2-метилбензолсульфонамид.
К суспензии соединения примера 208А (0,759 г, 2,02 ммоль) в этилацетате (6 мл) и насыщенного карбоната натрия (6 мл) при 0°С равными порциями добавляют хлорангидрид 2,2-дихлоруксусной кислоты (15 х 40 мкл, 3 экв). Смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем экстрагируют этилацетатом (3 х 40 мл), промывают насыщенным раствором соли (40 мл) и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают и 1,10 г неочищенного Νацетилированного продукта выделяют в виде желтого масла (чистота 70% по ВЭЖХ). Неочищенный 2,2-дихлор-Ы-[2-(2-{ [(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил) этил]-М-(2-гидроксиэтил)ацетамид (1,00 г, 2,05 ммоль) растворяют в ТГФ (27 мл) и воде (27 мл). Раствор охлаждают до 0°С и рН регулируют до 14-15 водным КОН (50%). Спустя 20 ч реакционную смесь нейтрализуют водной НС1 (1 М, 12 мл). Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 25 мл) и объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния. Удаление растворителя и очистка хроматографией на силикагеле (градиент 2-4% метанола в ЭСМ) дает указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (20 мг): НКМ8: вычисл. (найдено) для С|6Н|8С1Н3О582 т/ζ
431,0376 (431,0380).
ПРИМЕР 210С.
2.4- Дихлор-Ы-{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Промежуточный продукт 6 (264 мг, 1,0 ммоль) и ЭМЛР (122 мг, 1,0 ммоль) смешивают с ЭСМ (2,5 мл) и Εΐ3Ν (0,28 мл, 2,0 ммоль). Добавляют 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорид (270 мг, 1,1 ммоль).
Полученный раствор оставляют на ночь при комнатной температуре. Добавляют дополнительно 98 мг (0,4 ммоль) сульфонилхлорида и раствор снова оставляют на ночь. Растворитель выпаривают и добавляют водный карбонат натрия (1 М, 20 мл) и раствор экстрагируют диэтиловым эфиром (20 + 10 мл). Водную фазу нейтрализуют НС1 и осадок отфильтровывают. Продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси 5% метанол/ЭСМ в качестве элюента. Выход 265 мг, 61%: ' Н-ЯМР (ДМСО) δ 8,01 (д, 1Н), 7,8 (д, 1Н), 7,59 (дд, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 3,76 (т, 2Н), 3,53 (т, 2Н), 3,26 (т, 2Н), 2,68 (т, 2Н); М8-Е8 (отриц.) т/ζ 434,3.
ПРИМЕР 210Ό.
2.4- Дихлор-6-метил-Ы-{4-[2-(3-оксо-4морфолинил)этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 210С. Выход 142 мг, 32%: Ή-ЯМР (ДМСО) δ 7,59 (д, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 3,76 (т, 2Н), 3,52 (т, 2Н), 3,25 (т, 2Н), 2,67 (с, 3Н), 2,67 (2Н); М8-Е8 (отриц.) т/ζ 448,3.
ПРИМЕР 210Е.
2,4,6-Трихлор-Ы-{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил)этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 210С. Выход 228 мг, 48%: 1Н-ЯМР (ДМСО) δ 7,80 (с, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 3,76 (т, 2Н), 3,53 (т, 2Н), 3,26 (т, 2Н); М8-Е8 (отриц.) т/ζ 470,3.
ПРИМЕР 210Р.
4.5- Дихлор-Ы-{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}-2-тиофенсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 210С. Выход 136 мг, 77%: ' Н-ЯМР (ДМСО) δ 7,61 (с, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 3,77 (т, 2Н), 3,54
103
104 (т, 2Н), 3,27 (т, 2Н), 2,70 (т, 2Н); М8-Е8 (полож.) т/ζ 442.
ПРИМЕР 2106.
№{4-[2-(3-Оксо-4-морфолинил)этил]-1,3тиазол-2-ил}-4-феноксибензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 210С. Выход 142 мг, 77%: ' Н-ЯМР (ДМСО) δ 7,76 (д, 2Н), 7,44 (т, 2Н), 7,22 (т, 1Н), 7,0-7,15 (м, 4Н),
6,51 (с, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 3,76 (т, 2Н), 3,51 (т, 2Н), 3,25 (т, 2Н), 2,65 (т, 2Н); М8-Е8 (полож.) т/ζ 460.
ПРИМЕР 210Н.
3-Фтор-И-{4-[2-(3 -оксо-4-морфолинил) этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 210С. Выход 128 мг, 83%: Ή-ЯМР (ДМСО) δ 7,397,67 (м, 4Н), 6,55 (с, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 3,75 (т, 2Н), 3,52 (т, 2Н), 3,25 (т, 2Н), 2,66 (т, 2Н); М8Е8 т/ζ 385.
ПРИМЕР 2101.
№{4-[2-(3-Оксо-4-морфолинил)этил]-1,3тиазол-2-ил}-5-(2-пиридинил)-2-тиофенсульфонамид.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 210С. Выход 74 мг, 41%: Ή-ЯМР (ДМСО) δ 8,54 (д, 1Н), 7,98 (м, 1Н), 7,87 (м, 1н), 7,76 (д, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 3,75 (т, 2Н), 3,52 (т, 2Н), 3,25 (т, 2Н), 2,68 (т, 2Н); М8-Е8 (полож.) т/ζ 451.
ПРИМЕР 2101.
№{2-Хлор-4-[({4-[2-(3-оксо-4-морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}амино)сульфонил] фенил} ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 210С. Выход 62 мг, 34%: Ή-ЯМР (ДМСО) δ 12,85 (шир.с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 3,75 (т, 2Н), 3,51 (т, 2Н), 3,25 (т, 2Н), 2,66 (т, 2Н), 2,12 (с, 3Н); М8-Е8 (полож.) т/ζ 459.
ПРИМЕР 210К.
3-Хлор-2-метил-И-{4-[(3-оксо-4-морфолинил)метил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Смесь промежуточного продукта 21 (100 мг, 0,49 ммоль), 3-хлор-2-метилбензолсульфонилхлорида (337 мг, 1,50 ммоль) и бикарбоната натрия (126 мг, 1,50 ммоль) нагревают точно до тех пор, пока она не расплавится, и нагревание продолжают в течение 10 мин. При комнатной температуре твердое вещество экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат (сульфатом натрия), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают флэшхроматографией на силикагеле с элюированием 30% ацетоном в ЭСМ, получая (84 мг, 43%) твердое вещество: МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 401; Анал. Вычисл. (найдено) для
С15Н16СШ3О482: С 44,8 (44,8)%, Н 4,0 (4,3)%, Ν
10.4 (9,9)%.
ПРИМЕР 210Ь.
3-Хлор-2-метил-И-{4-[3 -(3-оксо-4-морфолинил)пропил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
К раствору соединения примера 208В (187 мг, 0,44 ммоль) в Н2О (2 мл)/ТГФ (1 мл) по каплям в течение периода 40 мин добавляют хлорацетилхлорид (110 мг, 0,97 ммоль) в ТГФ (3 мл). Температуру поддерживают при 8°С и непрерывно добавляют 2 М КОН для регулирования рН около 6-8. Добавляют водный гидроксид калия (6 М, 0,38 мл, 1,41 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. рН доводят до 8 и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу отделяют и растворитель выпаривают. Остаток подвергают флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием 30% ацетоном в ЭСМ. получая 98 мг (52%) указанного в заголовке соединения: МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 429. Анал. Вычисл. (найдено) для С17Н20СШ3О482: С
47.5 (47,4)%, Н 4,7 (4,9)%, Ν 9,8 (9,5)%.
ПРИМЕР 210М.
3-Хлор-Н,2-диметил-Ы-{4-[2-(3-оксо-4морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Иодметан (34 мг, 0,24 ммоль) добавляют к раствору соединения примера 210А (100 мг, 0,24 ммоль) и Ν-этилдиизопропиламина (31 мг, 0,24 ммоль) в ДМФ (3 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель выпаривают, получая твердое вещество.
Твердое вещество кипятят в этаноле и затем отфильтровывают, получая 38 мг (37%) указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (ДМСО) δ 2,65 (с, 3Н), 2,83 (т, 2Н), 3,34 (т, 3Н),
3,50 (с, 3Н), 3,54 (т, 2Н), 3,78 (т, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 6,63 (с, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н); МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ/ 429.
ПРИМЕР 210Ν.
3-Хлор-2-метил-И-{4-[2-(2-метил-3-оксо-4морфолинил)этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Соединение примера 208 (0,250 г, 0,665 ммоль) перемешивают в ТГФ (3 мл) и воде (2 мл) при 5°С. Добавляют равными порциями хлорангидрид 2-хлорпропионовой кислоты (10 х 16 мкл), тогда как рН доводят приблизительно до 8 водным гидроксидом калия (50%). После завершения ацилирования (мониторинг проводят ВЭЖХ) рН доводят до 14-15 водным КОН для осуществления циклизации. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 25 мл) и объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния. Удаление растворителя и очистка хроматографией на силикагеле (гради105
106 ент 2-4% метанола в ЭСМ) дает продукт в виде белого твердого вещества (0,120 г, выход 41%): ИВМ8 вычисл. (найдено) для С17Н20СШ3О482 т/ζ 429,0584 (429,0581).
ПРИМЕР 210О.
№[2-(2-{[(3-Хлор-2-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил]ацетамид.
Синтез проводят с использованием способа А, исходя из соединения примера 200А (100 мг, 0,30 ммоль), ангидрида уксусной кислоты (37 мг, 0,36 ммоль) и пиридина (3 мл), получая 85 мг (76%) указанного в заголовке соединения после очистки: МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 373; Анал. Вычисл. (найдено) для С14Н16СШ3О382: С 45,0 (44,3)%, Н 4,3 (4,4)%, N
11,2 (11,0)%.
ПРИМЕР 2100.
3-Хлор-2-метил-№{4-[2-(3-оксо-1,4-оксазепан-4-ил)этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Промежуточный продукт 22 (0,133 г, 0,389 ммоль) растворяют в ЭСМ:ТФУ (1:1; 9 мл) и перемешивают в течение 25 мин. Растворитель выпаривают и масло (0,250 г) растворяют в ЭСМ (25 мл) и промывают водным NаОΗ (2 М, 2 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая масло, которое поглощают ЭСМ (3 мл). Добавляют ЭМАР (45 мг, 0,35 ммоль, 1,6 экв.) и 3хлор-2-метилбензолсульфонилхлорид (0,094 г, 0,44 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают на силикагеле хроматографией (градиент от 1 до 2% метанола в ЭСМ), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (27 мг, выход 28%): ИВМ8 вычисл. (найдено) для СпЫгоСЖзОдЗг т/ζ 429,0662 (429,0568).
ПРИМЕР 210В.
3-Хлор-2-метил^ -{4-[2-(2-оксо-1-пирро лидинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Смесь соединения примера 200А (200 мг, 0,60 ммоль), этил 4-бромбутирата (118 мг, 0,60 ммоль), ΌΙΕΑ (156 мг, 1,20 ммоль) и иодид калия (10 мг, 0,06 ммоль) в смеси этанол (5 мл)/ДМСО (2 мл) кипятят с обратным холодильником на протяжении ночи, дают ей охладиться до комнатной температуры и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием 20% ацетоном в ЭСМ, получая 18 мг (7%) твердого вещества: 'Η-ЯМР (СЭС13) δ 2,00 (квин, 2Н), 2,38 (т, 2Н), 2,65 (с, 3Η), 2,88 (т, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 3,58 (т, 2Н), 624 (с, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 7,52 (дд, 1Н), 8,01 (дд, 1Н); МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 399.
ПРИМЕР 2108.
3-Хлор-2-метил-№{4-[2-(2-оксо-1-имидазолидинил)этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Соединение примера 191А (6,5 г, 15,8 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляют по каплям к 1,2этандиамину (25 мл) при 5°С. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в МеОН (10 мл) и добавляют по каплям к воде (400 мл) при 0°С. Светлый оранжево-желтый осадок отфильтровывают и сушат (5,0 г, выход 84%) и используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Неочищенный промежуточный продукт (0,381 г, 1,01 ммоль) перемешивают в ТГФ (8 мл) при 0°С и добавляют бис (трихлорметил) карбонат (0,340 г, 1,1 ммоль) в ТГФ (2 мл). Смесь охлаждают до -10°С и медленно добавляют триэтиламин (0,268 г, 2,5 ммоль) в ТГФ (3 мл) при -10°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1,5 ч и затем оставляют для нагревания до комнатной температуры. Перемешивание продолжают в течение 40 мин. Добавляют воду (5 мл) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 20 мл). Объединенные органические фазы сушат (сульфатом магния) и упаривают в вакууме, получая остаток, который очищают ВЭЖХ с обращенной фазой. Эта методика дает 9 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: ΗВΜ8 вычисл. (найдено) для С15Η17С1N4О282 т/ζ 400,0431 (400,0414).
ПРИМЕР 210Т.
3-Хлор-2-метил-№{4-[2-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3 -ил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
К раствору соединения примера 208А (0,490 г, 1,45 ммоль) в ТГФ (6 мл) при 0°С добавляют ^№-карбонилдиимидазол (0,194 г, 1,2 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до -10°С и медленно при -10°С добавляют триэтиламин (0,400 г, 4 ммоль) в ТГФ (3 мл). Добавляют этилацетат (50 мл) и полученный раствор промывают 0,25 М НС1 (2 х 15 мл), насыщенным раствором соли (30 мл) и сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя неочищенное вещество очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, получая продукт в виде белого твердого вещества (0,080 г, выход 14%): ΗВΜ8 вычисл. (найдено) для С15Н16СШ3О482 т/ζ 401,0271 (401,0260).
ПРИМЕР 210И.
№[2-(2-{[(3-Хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил] -№(2-гидроксиэтил)-2-фурамид.
Смесь соединения примера 208А (131 мг, 0,3 ммоль), водного карбоната натрия (10%, 2 мл) в ТГФ (5 мл) обрабатывают фуроилхлоридом (117 мг, 0,9 ммоль) в ТГФ (1 мл) при 0°С. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают на протяже
107
108 нии ночи. Добавляют этилацетат (20 мл) и смесь промывают водой, сушат (сульфатом натрия) и упаривают, получая маслянистый остаток. Очистка колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/метанол дает 51 мг (36%) указанного в заголовке соединения: 'Н-ЯМР (ДМСО) δ 2,66 (с, 3Η), 2,78 (т, 2Н), 3,52-3,61 (м, 4Н), 3,74 (т, 2Н),
6.45 (с, 1Н), 6,52 (дд, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 7,63 (дд, 1Н), 7,69 (шир.с, 1Н), 7,91 (дд, 1Н), 12,62 (шир.с, ΝΗ).
ПРИМЕР 210ИА.
№[2-(2-{[(3-Хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил]-И-метилциклопропанкарбоксамид.
Синтез проводят с использованием синтетического способа А при комнатной температуре, с соединением примера 200В (200 мг, 0,58 ммоль), циклопропанкарбонилхлоридом (63 мг, 0,61 ммоль) и пиридином (2 мл), получая 125 мг (52%) указанного в заголовке соединения после очистки: МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 414; Анал. Вычисл. (найдено) для С17Н20СШэО382-0,5 Н2О: С 48,4 (48,5)%, Н 5,0 (5,2)%, Ν 9,9 (9,6)%.
ПРИМЕР 210У.
Г идрохлорид 3 -хлор-2 -метил-И-{4-[2-(4метил-2-оксо-1 -пиперазинил)этил] - 1,3-тиазол-2ил}бензолсульфонамида.
Смесь соединения примера 191 А (600 мг,
1.46 ммоль), Ν-ВОС-этилендиамина (469 мг, 2,93 ммоль) и ЭГЕА (189 мг, 1,46 ммоль) кипятят с обратным холодильником в этаноле (10 мл) в течение 3 ч. Растворитель выпаривают и остаток подвергают флэш-хроматографии на 81О2 с элюированием 10% метанолом в ЭСМ, получая 265 мг (38%) промежуточного третбутил 2-{ [2-(2-{ [(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 -ил) этил] амино } этилкарбамата. Это вещество (255 мг, 0,54 ммоль) растворяют в ЭСМ (4 мл) с последующим добавлением ЭМАР (163 мг, 1,21 ммоль). Добавляют хлорацетилхлорид (134 мг, 1,18 ммоль), растворенный в ЭСМ (2 мл), и смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре с последующим промыванием водной НС1 (2 М). Оставшуюся органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток поглощают этилацетатом (25 мл) и через смесь при 0°С барботируют газообразный НС1 в течение периода 3 мин. Смесь перемешивают в течение 10 мин и растворитель выпаривают, получая 284 мг гидрохлорида Ν(2-аминоэтил)-2-хлор-И-[2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил) этил]ацетамида. Это вещество (280 мг, 0,57 ммоль) и бикарбонат натрия (169 мг, 2,01 ммоль) кипятят с обратным холодильником в этаноле (30 мл) в течение 2 ч. Растворитель выпаривают и остаток подвергают флэшхроматографии на силикагеле КР с градиентным элюированием смесью (ацетонитрил в Н2О/1% конц. НС1), получая 113 мг (47%) гидрохлорида 3-хлор-2-метил-И-{4-[2-(2-оксо-1-пиперазинил) этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида. К раствору данного вещества (113 мг, 0,27 ммоль), 37% водного формальдегида (38 мкл, 1,36 ммоль), 5 М НС1/метанол (22 мкл, 0,11 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляют цианоборгидрид натрия (24 мг, 0,38 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривают и остаток подвергают флэш-хроматографии на силикагеле КР с градиентным элюированием смесью (ацетонитрил в Н2О/1% конц. НС1), получая 69 мг (59%) указанного в заголовке соединения: МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 428; Анал. Вычисл. (найдено) для С17Н21СШ4О382-1 НС1: С 43,9 (43,5)%, Н 5,2 (4,9)%, Ν 12,0 (11,9)%.
ПРИМЕР 210№.
3-Хлор-2-метил-И-(4-{2-[(метилсульфонил)амино]этил}-1,3-тиазол-2-ил)бензолсульфонамид.
Синтез проводят, используя способ А, с соединением примера 200А (100 мг, 0,30 ммоль), метансульфонилхлоридом (42 мг, 0,36 ммоль) и пиридином (3 мл), получая 85 мг (69%) указанного в заголовке соединения после очистки: МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 409; Анал. Вычисл. (найдено) для С13Н16СШ3О483: С 38,1 (38,5)%, Н 3,9 (4,1)%, Ν
10,2 (9,9)%.
ПРИМЕР 210Х.
3-Хлор-2-метил-И-(4-{2-[метил(метилсульфонил)амино]этил}-1,3-тиазол-2-ил)бензолсульфонамид.
Синтез проводят по способу А при комнатной температуре с соединением примера 200В (81 мг, 0,23 ммоль), метансульфонилхлоридом (60 мг, 0,52 ммоль) и пиридином (2 мл), получая 31 мг (28%) указанного в заголовке соединения: Ή-ЯМР (СЭС13) δ 2,63 (с, 3Н), 2,77 (с, 3Н), 2,87 (с, 3Н), 3,02 (т, 2Н), 3,44 (т, 2Н), 6,34 (с, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,55 (дд, 1Н), 8,00 (дд, 1Н); МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 423.
ПРИМЕР 210Υ.
3-Хлор-2-метил-И-[4-(2-{[(трифторметил) сульфонил] амино }этил)-1,3 -тиазол-2-ил] бензолсульфонамид.
Ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (128 мг, 0,45 ммоль), растворенный в ЭСМ (1 мл), добавляют к раствору соединения примера 200А (150 мг, 0,45 ммоль) в ЭСМ (15 мл) и ТЕА (46 мг, 0,45 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 1 ч и растворитель выпаривают. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием 10% ацетоном в ЭСМ, получая 100 мг (48%) твердого вещества: МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 463. Анал. Вычисл. (найдено) для С13Н13С1Г3ЩО483: С 33,7 (34,0)%, Н 2,8 (2,9)%, Ν 9,1 (9,0)%.
109
110
ПРИМЕР 210Ζ.
3-Хлор-2-метил-Ν -[4-(2-{ метил [(трифторметил)сульфонил] амино }этил)-1,3-тиазол-2ил]бензолсульфонамид.
Ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (123 мг, 0,43 ммоль), растворенный в ЭСМ (1 мл), добавляют к раствору соединения примера 200В (150 мг, 0,43 ммоль) в ОСМ (25 мл) и ТЕА (44 мг, 0,43 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение ночи и растворитель выпаривают. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием 10% ацетоном в ЭСМ, получая 110 мг (53%) твердого вещества: МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 477. Анал. Вычисл. (найдено) для ν4Η15ΟΡ3Ν30483: С 35,2 (35,3)%, Н 3,2 (3,1)%, Ν 8,8 (8,5)%.
ПРИМЕР 2^А.
№[2-(2-{[(3-Хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил]-1 -метил-1Нимидазол-4-сульфонамид.
Суспензию соединения примера 200А (200 мг, 0,60 ммоль), 1-метилимидазол-4-сульфонилхлорида (109 мг, 0,60 ммоль), ТЕА (61 мг, 0,60 ммоль) в ЭСМ (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и твердое вещество отфильтровывают, получая 161 мг (58%) чистого указанного в заголовке соединения: МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 476; Анал. Вычисл. (найдено) для
С16Н18СШ50483: С 40,4 (40,2)%, Н 3,8 (3,8)%, Ν
14,7 (14,6)%.
ПРИМЕР 210ΖΒ.
3-Хлор-№(4-{2-[[(3-хлор-2-метилфенил) сульфонил](метил)амино]этил}-1,3-тиазол-2ил)-2-метилбензолсульфонамид.
Синтез проводят с использованием способа А при комнатной температуре, с соединением примера 200В (150 мг, 0,43 ммоль), 3-хлор-2метилбензолсульфонилхлоридом (117 мг, 0,52 ммоль) и пиридином (2 мл), получая 91 мг (39%) указанного в заголовке соединения после очистки: МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 533; Анал. Вычисл. (найдено) для С20Н21СШ30483: С 45,0 (45,4)%, Н 4,0 (4,1)%, Ν
7,9 (7,7)%.
ПРИМЕР 213А.
№[4-(2-Бромэтил)-1,3-тиазол-2-ил]-3 -хлор-
2-метилбензолсульфонамид.
Охлажденную льдом смесь соединения примера 181А (2,03 г, 6,10 ммоль), трифенилфосфина (4,80 г, 18,31 ммоль) и тетрабромида углерода (6,07 г, 18,31 ммоль) в ДМФ (30 мл) перемешивают в течение 1,5 ч и затем выливают в воду. Смесь экстрагируют ЭСМ, сушат (сульфатом натрия) и растворитель выпаривают. Неочищенный продукт дважды очищают флэшхроматографией на силикагеле с градиентным элюированием 0-4% ацетоном в ЭСМ, получая №[4-(2-бромэтил)-1,3-тиазол-2-ил]-3 -хлор-2метилбензолсульфонамид в виде твердого ве щества (990 мг, 41%). МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 394; Анал. Вычисл. (найдено) для С12Н12ВгСШ20283: С 36,4 (36,6)%, Н 3,1 (3,3)%, Ν 7,1 (7,2)%.
ПРИМЕР 214А.
3-Хлор-№[4-(2-хлорэтил)-1,3-тиазол-2-ил]-
2- метилбензолсульфонамид.
Смесь соединения примера 181А (100 мг, 0,30 ммоль), трифенилфосфина (158 мг, 0,60 ммоль) и тетрахлорида углерода (116 мг, 0,75 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивают на протяжении ночи и затем выливают в воду. Смесь экстрагируют ЕЮАс, сушат (сульфатом натрия) и растворитель выпаривают. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием 2-4% ацетоном в ЭСМ, получая твердое вещество (25 мг 24%). Ή-ЯМР (СБС13) δ 2,64 (с, 3Н), 3,17 (т, 2Н), 3,77 (т, 2Н), 6,30 (с, 1Н), 7,24 (м, 2Н), 7,56 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н); МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 350.
ПРИМЕР 223А.
3-Хлор-2-метил-№{4-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамид.
Соединение примера 87А (376 мг, 1,06 ммоль) сочетают с Ν-ацетилгидразином (94 мг, 1,24 ммоль), используя способ Р. После очистки получают 330 мг (94%) промежуточного гидразида (т.пл. 112°С). Гидразид (49 мг, 0,12 ммоль) суспендируют в ацетонитриле (безводный, 1 мл) в сосуде Неск и обрабатывают оксихлоридом фосфора (100 мкл, 0,593 ммоль). Сосуд герметизируют и нагревают при 80°С на масляной бане в течение 2 ч. Добавляют воду (3 мл) и проводят экстракционную обработку этилацетатом, сушат (сульфатом натрия), фильтруют и летучие компоненты выпаривают на роторном испарителе, получая светло-коричневое масло, которое кристаллизуют из метанола. Получают светлокоричневые кристаллы (17 мг, 36%): МС (ионное распыление [М+Н]+) т/ζ 385.
ПРИМЕР 231В.
Этил 3-(2-{ [(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)пропаноат.
Тиомочевину (4,86 г, 64 ммоль) растворяют в этаноле (60 мл) при 60°С. Добавляют метиллевулинат (4,16 г, 32 ммоль) и иод (8,11 г, 32 ммоль) и температуру повышают до температуры кипения с обратным холодильником. Смесь перемешивают в течение 6 ч и выпаривают растворитель. Добавляют этилацетат, воду и раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагируют. Органическую фазу сушат (сульфатом натрия), фильтруют и растворитель выпаривают, получая 6 г неочищенного продукта. Неочищенный продукт подвергают флэш-хроматографии на 8Ю2 с элюированием 5% метанолом в ЭСМ, получая этил 3-(2-амино-1,3-тиазол-4ил)пропаноат (1,33 г, 7,14 ммоль, 11%). Данное вещество (1,23 г, 6,14 ммоль) сульфонилируют
3- хлор-2-метилбензолсульфонилхлоридом (1,79
111
112 г, 7,98 ммоль) в пиридине (5 мл) по способу А, получая 1,91 г (80%) указанного в заголовке продукта: МС (ионное распыление, [М+Н]+) т/ζ 388. Анал. Вычисл. (найдено) для С15Н17СШ2О482: С 46,3 (46,3)%, Н 4,4 (4,5)%, N
7,2 (7,0)%.
Выше описаны различные варианты осуществления настоящего изобретения, но специалисту в данной области будут очевидны другие незначительные изменения, которые могут входить в объем настоящего изобретения. Широта и объем настоящего изобретения не должны ограничиваться любым из описанных выше примерных осуществлений, но должны определяться только следующими пунктами формулы изобретения и их эквивалентами.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (II) где Т представляет фенил, нафтил, гетероарил, означающий моноциклическую, би- или трициклическую ароматическую кольцевую систему, в которой только одно кольцо является ароматическим, имеющую от 5 до 14 атомов в кольце, в которой одно или несколько атомов кольца являются иными, чем углерод, такими как азот, сера, кислород и селен; фенил-С2алкенил или нафтил-С2-алкенил, необязательно независимо замещенные [К]п, где η равно целому числу 0-5 и К представляет водород, фенил, нафтил, гетероарил, означающий моноциклическую, би- или трициклическую ароматическую кольцевую систему, в которой только одно кольцо является ароматическим, имеющую от 5 до 14 атомов в кольце, в которой одно или несколько атомов кольца являются иными, чем углерод, такими как азот, сера, кислород и селен; гетероциклическое кольцо, означающее ненасыщенное, а также частично или полностью насыщенное моно-, би- и трициклическое кольцо, имеющее от 4 до 14 атомов в кольце, в котором одно или несколько атомов кольца являются иными, чем углерод, такими как азот, сера, кислород и селен; необязательно галогенированный С1-6-алкил, необязательно галогенированный С1-6-алкокси, С1-6-алкилсульфонил, карбокси, циано, нитро, галоген, амин, который необязательно моно- или дизамещен группами, выбранными из С1-6-ацила, С1-6-алкенила, С1.6(цикло)алкила, фенила, нафтила, пиридилметила или гетероциклического кольца, такого как азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин и тиоморфолин, где гетероциклические кольца необязательно могут быть замещены С1-6-алкилом; амид, который необязательно моно- или дизамещен группами, выбранными из С1-6-ацила, С1-6-алкенила, С1-6-(цикло)алкила, фенила, нафтила, пиридилметила или гетероциклического кольца, такого как азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин и тиоморфолин, где гетероциклические кольца необязательно могут быть замещены С1.6алкилом; фенилокси, нафтилокси, фенилсульфонил, нафтилсульфонил, фениламино, нафтиламино, где указанные фенильные, нафтильные, гетероарильные, фенилокси и нафтилоксиостатки и гетероциклические кольца могут быть дополнительно необязательно замещены в одном или нескольких положениях, независимо друг от друга, С1-6-ацилом, С1-6-алкилтио, циано, нитро, водородом, галогеном, необязательно галогенированным С1-6-алкилом, необязательно галогенированным С1-6-алкокси, амидом, который необязательно моно- или дизамещен группами, выбранными из С1-6-ацила, С1-6-алкенила, С1-6-(цикло)алкила, фенила, нафтила, пиридилметила или гетероциклического кольца, такого как азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин и тиоморфолин, где гетероциклические кольца необязательно могут быть замещены С1-6-алкилом; (бензоиламино)метилом, карбокси, 2-тиенилметиламино или ({[4-(2этокси-2-оксоэтил)-1,3-тиазол-2ил] амино }карбонилом);
    при условии, что, когда К1 представляет Н, Х представляет СН2, Υ представляет СО, К2 представляет ЕЮ и В представляет Н, тогда Т не может быть 2,4-дихлор-5-метилфенилом, 4хлорфенилом, 4-хлор-2,5-диметилфенилом, 2,4дифторфенилом, 3-нитрофенилом и фенилом;
    К1 представляет водород или С1-6-алкил;
    Х представляет СН2 или СО;
    Υ представляет СН2, СО или простую связь;
    В представляет водород или С1-6-алкил;
    К2 выбран из С1-6-алкила, азидо, фенилтио, нафтилтио, гетероарилтио, где гетероарил имеет вышеуказанные значения, галогена, гидроксиметила, 2-гидроксиэтиламинометила, метилсульфонилоксиметила, 3 -оксо-4-морфолинолинилметилена, С1-6-алкоксикарбонила, 5-метил1,3,4-оксадиазол-2-ила;
    NК3К4, где К3 и К4, каждый независимо, выбран из водорода, С!-6-алкила, необязательно галогенированного С1-6-алкилсульфонила, С!-6алкокси, 2-метоксиэтила, 2-гидроксиэтила, 1метилимидазолилсульфонила, С1-6-ацила, циклогексилметила, циклопропанкарбонила, фенила, нафтила, необязательно галогенированного фенилсульфонила, необязательно галогенированного нафтилсульфонила, фурилкарбонила, тетрагидро-2-фуранилметила, Νкарбэтоксипиперидила или С1-6-алкила, замещенного одним или несколькими фенилами, нафтилами или гетероарилами, где гетероарил определен выше, или
    Ν^Β4 вместе представляют гетероциклические системы, которыми могут быть имидазол, пиперидин, пирролидин, пиперазин, мор113
    114 фолин, оксазепин, оксазол, тиоморфолин, 1,1диоксидотиоморфолин, 2-(3,4-дигидро-2(1Н) изохинолинил), (18,48)-2-окса-5-азабицикло [2.2.1] гепт-5-ил, где указанные гетероциклические системы могут быть необязательно замещены С1-6-алкилом, С1-6-ацилом, гидрокси, оксо, трет-бутоксикарбонилом;
    ОСОИК3К4, где К3 и К4, каждый независимо, выбран из водорода, С1-6-алкила или вместе образуют морфолинил;
    К5О, где К5 представляет водород, необязательно галогенированный С1-6-алкил, фенил, нафтил, гетероарил, как он определен выше, С16-ацил, С1-6-алкилсульфонил, фенилкарбонил, нафтилкарбонил, гетероарилкарбонил, где гетероарил имеет вышеуказанные значения, 2карбометоксифенил;
    или его соль, гидрат или сольват.
  2. 2. Соединение по п.1, где
    Т выбран из 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ила; 4-хлор-2,3,1-бензоксадиазолила; 5(диметиламино)-1-нафтила; 1-метилимидазол-4ила; 1-нафтила; 2-нафтила; (Е)-2-фенилэтенила; 8-хинолинила;
    тиенила, замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из (бензоиламино)метила, брома, хлора, 3-изоксазолила, 2(метилсульфанил)-4-пиримидинила, 1-метил-5(трифторметил)пиразол-3-ила, фенилсульфонила, пиридила;
    фенила, замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из ацетиламино, 3-ацетиламинофенила, 3-ацетилфенила, бензоламино, 1,3-бензодиоксол-5-ила, 2-бензофурила, бензиламино, 3,5-бис(трифторметил) фенила, брома, бутокси, карбокси, хлора, 4-карбоксифенила, 3-хлор-2-цианофенокси, 4-хлорфенила, 5-хлор-2-тиенила, циано, 3,4-дихлорфенила, ({[4-(2-этокси-2-оксоэтил)-1,3-тиазол-2ил]амино}карбонила), фтора, 5-фтор-2-метоксифенила, 2-фурила, водорода, иода, изопропила, метансульфонила, метокси, метила, 4-метил1-пиперазинила, 4-метил-1-пиперидинила, 4метилсульфанилфенила, 5-метил-2-тиенила, 4морфолинила, нитро, 3-нитрофенила, фенокси, фенила, н-пропила, 4-пиридила, 3-пиридилметиламино, 1-пирролидинила, 2-тиенила, 3тиенила, 2-тиенилметиламино, трифторметокси,
    4-трифторметоксифенила, трифторметила; или при условии, что, когда К1 представляет Н, Х представляет СН2, Υ представляет СО, К2 представляет Е1О и В представляет Н, тогда Т не может быть 2,4-дихлор-5-метилфенилом, 4хлорфенилом, 4-хлор-2,5-диметилфенилом, 2,4дифторфенилом, 3-нитрофенилом и фенилом;
    К1 представляет водород или метил;
    Х представляет СН2 или СО;
    Υ представляет СН2, СО или простую связь;
    В представляет водород или метил;
    К2 выбран из н-пропила, азидо, брома, хлора, 2-пиридинилсульфанила, 3-оксо-4-морфолинолинилметилена, этоксикарбонила, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ила, гидроксиметила, 2гидроксиэтиламинометила, метилсульфонилоксиметила;
    ΝΚ3Κ4, где К3 и К4, каждый независимо, выбран из ацетила, бензгидрила, 1,3-бензодиоксол-5-илметила, бензила, 3-хлор-2-метилфенилсульфонила, циклогексила, циклогексилметила, циклопропанкарбонила, этила, 2фурилкарбонила, 2-фурилметила, водорода, 2гидроксиэтила, 2-(1Н-индол-3-ил)этила, изопропила, метокси, 2-метоксиэтила, метила, 4-(1метилимидазолил)сульфонила, метилсульфонила, фенила, (18)-фенилэтила, н-пропила, тетрагидро-2-фуранилметила, трифторметилсульфонила, Ν-карбэтоксипиперидила; или
    Ик3К4 вместе представляют 4-ацетилпиперазинил, 4-трет-бутоксикарбонилпиперазинил, 2-(3,4-дигидро-2(1Н)изохинолинил), (2К, 68)-2,6-диметилморфолинил, (2К)-2,4-диметил1-пиперазинил, 2-гидрокси-3-оксоморфолинил, имидазолил, 2-метил-3-оксоморфолинил, 4-метил-2-оксопиперазинил, 4-метилпиперазинил, морфолинил, (18,4 8)-2-окса-5-азабицикло [2.2.1] гепт-5-ил, 2-оксоимидазолинил, 3-оксоморфолинил, 3-оксо-1,4-оксазепинил, 2-оксооксазолинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, пирролидонил, тиоморфолинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил;
    ОСОNК3К4, где К3 и К4, каждый независимо, выбран из этила, водорода, или вместе образуют морфолинил;
    К5О, где К5 представляет ацетил, бензоил, бензил, этил, 2-фторэтил, 2-фурилкарбонил, водород, изобутирил, изопропил, метил, 2карбометоксифенил, метилсульфонил, фенил, пропионил, 3-пиридинил, 2,2,2-трифторэтил.
  3. 3. Соединение по пп.1-2, выбранное из группы, состоящей из этил 2-(2-(((4-метилфенил)сульфонил)амино)-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил 2-(2-{ [(2,5-дихлор-3-тиенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(2-хлорфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил 2-(2-{ [(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил 2-{2-[([1,1'-бифенил]-4-илсульфонил) амино]-1,3-тиазол-4-ил}ацетата, этил 2-(2-{ [(3-бромфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(4-нитрофенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(4-метоксифенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(3-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(3 -хлорфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(4-фторфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата,
    115
    116 этил (2-{ [(3-фторфенил)сульфонил] амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(4-изопропилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил [2-({ [3-({ [4-(2-этокси-2-оксоэтил)-1,3тиазол-2-ил]амино}карбонил)фенил]сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетата, этил [2-({ [4-({ [4-(2-этокси-2-оксоэтил)-1,3тиазол-2-ил]амино}карбонил)фенил]сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетата, этил (2-{ [(2-метилфенил)сульфонил]амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил [2-({ [2-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетата, этил [2-({ [3-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетата, этил [2-({ [4-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетата, этил 2-(2-{ [(4-бромфенил)сульфонил]амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(2-нитрофенил)сульфонил]амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(2,4-дихлор-6-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(2,4,6-трихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(2,4-дихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(5-фтор-2-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{[(4-пропилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(2-метокси-4-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(3,5-дихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил [2-({ [4-(3-хлор-2-цианофенокси)фенил]сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетата, этил (2-{ [(3,4-дихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(4-бутоксифенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(4-хлор-2-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил [2-({ [4-(ацетиламино)фенил]сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетата, этил { 2- [(8-хинолинилсульфонил)амино]-
    1.3- тиазол-4-ил } ацетата, этил (2-{[(3,4-диметоксифенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{[(4-иодфенил)сульфонил]амино}-
    1.3- тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(3 -хлор-4-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 -ил)ацетата, этил [2-({ [5-(диметиламино)-1-нафтил] сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетата, этил (2-{ [(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(5-бром-2-метоксифенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(2,5-диметоксифенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил {2-[(2-нафтилсульфонил)амино] -1,3тиазол-4-ил } ацетата, этил {2- [(мезитилсульфонил)амино] -1,3тиазол-4-ил } ацетата, этил (2-{ [(3 -бром-5-хлор-2-тиенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил {2-[({ 5-[(бензоиламино)метил]-2-тиенил}сульфонил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил}ацетата, этил {2-[({5-[1 -метил-5 -(трифторметил)1Н-пиразол-3-ил]-2-тиенил}сульфонил)амино]1,3-тиазол-4-ил } ацетата, этил (2-{ [(4-цианофенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4 -ил)ацетата, этил { 2 - [({ 5 - [2 -(метилсульфанил)-4-пиримидинил]-2-тиенил}сульфонил)амино] - 1,3-тиазол-4-ил } ацетата, этил (2-{ [(3-цианофенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4 -ил)ацетата, этил (2-{ [(2,4,5-трихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил [2-({ [(Е)-2-фенилэтенил]сульфонил} амино)-1,3 -тиазол-4 -ил] ацетата, этил (2-{ [(2,3,4-трихлорфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(4-бром-2,5-дифторфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил [2-({ [4-(трифторметокси)фенил]сульфонил } амино)-1,3 -тиазол-4 -ил] ацетата, этил (2-{ [(2,3 -дихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(2-бромфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4 -ил)ацетата, этил (2-{ [(4,5-дихлор-2-тиенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил [2-({ [4-(фенилсульфонил)-2-тиенил] сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетата, этил [2-({ [5-(фенилсульфонил)-2-тиенил] сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетата, этил (2-{ [(2,6-дихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(2-цианофенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4 -ил)ацетата, этил [2-({ [4-(ацетиламино)-3 -хлорфенил] сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетата, этил (2-{ [(5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол4-ил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(3 -метоксифенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(4-бром-5-хлор-2-тиенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил 2-{2-[(1-нафтилсульфонил)амино]1,3-тиазол-4-ил } ацетата, этил (2-{ [(2,5-дихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил [2-({[4-(метилсульфонил)фенил] сульфонил } амино)-1,3 -тиазол-4 -ил] ацетата, этил [2-({ [2-(метилсульфонил)фенил]сульфонил } амино)-1,3 -тиазол-4 -ил] ацетата, этил (2-{ [(4-бром-2-фторфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата,
    117
    118 этил (2-{ [(2,3,4-трифторфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(7-хлор-2,1,3-бензоксадиазол-4ил)сульфонил] амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(2,4,6-трифторфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата,
    2-хлор-5-({[4-(2-этокси-2-оксоэтил)-1,3тиазол-2-ил]амино}сульфонил)-4-фторбензойной кислоты, этил (2-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(2-хлор-4-фторфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил [2-({ [5-(3 -изоксазолил)-2-тиенил] сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетата, этил (2-{ [(4-бром-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 -ил)ацетата, этил (2-{ [(4-феноксифенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(4-хлор-2,6-диметилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил [2-({ [2-метил-4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетата, этил [2-({ [2,4-бис(трифторметил)фенил] сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетата, этил 2-{2-[[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил](метил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил}ацетата, этил оксо(2-{[(4-пропилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)(оксо)ацетата, этил оксо(2-{[(2,4,6-трихлорфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил { 2- [([ 1,1 '-бифенил]-4-илсульфонил) амино]-1,3 -тиазол-4-ил}(оксо)ацетата, этил (2-{ [(2,4-дихлор-6-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)(оксо)ацетата,
    2-(2-{[(4-метилфенил)сульфонил]амино}1,3-тиазол-4-ил)уксусной кислоты,
    2-(2-{[(2,5-дихлор-3-тиенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)уксусной кислоты, (2-{[(2-хлорфенил)сульфонил]амино }-1,3тиазол-4-ил)уксусной кислоты,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)уксусной кислоты, изопропил 2-(2-{ [(3 -хлор-2-метилфенил) сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, фенил 2-(2-{ [(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, метил (2-{ [(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, метил {2-[([ 1,1'-бифенил]-4-илсульфонил) амино]-5-метил-1,3-тиазол-4-ил}ацетата, метил (2-{ [(4-хлорфенил)сульфонил]амино }-5-метил-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, метил (2-{ [(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил]амино }-5-метил-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, метил [2-({ [4-(3-хлор-2-цианофенокси)фенил]сульфонил}амино)-5-метил-1,3-тиазол-4ил]ацетата, метил (5-метил-2-{[(4-пропилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, метил (5-метил-2-{ [(2,4,6-трихлорфенил) сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, метил (2-{ [(2,4-дихлор-6-метилфенил) сульфонил] амино }-5-метил-1,3-тиазол-4-ил)ацетата,
    Ν-(2 -метоксиэтил)-2-(2-{[(4-метилфенил) сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамида,
    2-(2-{[(2,5-дихлор-3-тиенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 - ил )-Ν -метилацетамида,
    Ч(1,3-бензодиоксол-5-илметил)-2-{2-[(1нафтилсульфонил)амино]-1,3 -тиазол-4-ил}ацетамида,
    Ч(2-фурилметил)-2-{2-[(1-нафтилсульфонил)амино]-1,3-тиазол-4-ил } ацетамида,
    2-(2-{[(2,4-дифторфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4 - ил )-Ν -этилацетамида,
    Чизопропил-2-{2-[( 1 -нафтилсульфонил) амино]-1,3-тиазол-4-ил}ацетамида,
    Ч[2-(1Н-индол-3 -ил)этил]-2-{2-[(1 -нафтилсульфонил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}ацетамида,
    Ч(циклогексилметил)-2-{2-[(фенилсульфонил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}ацетамида,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 - ил )-Ν -метилацетамида,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 - ил )-Ν-этилацетамида,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-Ы-фенилацетамида,
    2-(2-{[(4-хлорфенил)сульфонил]амино}-
    1.3- тиазол-4-ил)-Ы-(2-фурилметил)ацетамида,
    Ы-бензгидрил-2-(2-{[(4-хлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамида,
    2-(2-{[(4-хлорфенил)сульфонил]амино}-
    1.3- тиазол-4-ил)-Ы-(тетрагидро-2-фуранилметил)ацетамида, этил 4-{ [2-(2-{ [(4-хлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетил]амино }-1 -пиперидинкарбоксилата,
    Ы-бензгидрил-2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамида,
    2-(2-{[(4-хлорфенил)сульфонил]амино}-
    1.3- тиазол-4-ил)-Ы-фенилацетамида,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамида,
    2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 -κί)-Ν,Ν -диэтилацетамида,
    2-{2-[([1,1'-бифенил]-4-илсульфонил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил Ι-Ν,Ν-диэтилацетамида,
    М,М-диэтил-2-(2-{[(4-пропилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамида,
    2-(2-{[(2,4-дихлор-6-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 - ил (-НН-диэтилацетамида,
    M, М-диэтил-2-(2-{[(2,4,6-трихлорфенил) сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамида,
    2-{2-[([1,1'-бифенил]-4-илсульфонил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил[-Ν,Ν-диизопропилацетами да,
    N, N-диизοпрοпил-2-(2-{[(4-пропилфенил) сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамида,
    119
    120
    2-(2-{[(2,4-дихлор-6-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)-^№диизопропилацетамида, ^№диизопропил-2-(2-{[(2,4,6-трихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамида,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-^№диизопропилацетамида,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-^№дипропилацетамида, №бензил-2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил) сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-№метилацетамида, №бензил-2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил) сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-№этилацетамида,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 -κί)-Ν,Ν -диметилацетамида,
    2- (2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-№циклогексил-№метилацетамида,
    3- хлор-№{4-[2-(3,4-дигидро-2(1Н)изохинолинил)-2 -оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил }-2-метилбензол-сульфонамида,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-№метил-№фенилацетамида,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-№изопропил-№метилацетамида,
    2-{2-[([1,1 '-бифенил]-4-илсульфонил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил}-№изопропил-№метилацетамида,
    Ν-3τή.τ-Ν -метил-2-(2-{[(2,4,6-трихлорфе нил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамида,
    2-(2-{[(2,4-дихлор-6-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 - ил )-Ν-3τήπ-Ν-метилацетамида, №этил-№метил-2-(2-{[(4-пропилфенил) сульфонил] амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетамида,
    2-{2-[([1,1 '-бифенил]-4-илсульфонил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил}-№этил-№метилацетамида,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-№этил-№метилацетамида,
    2- (2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-№метил-№[(18)-1-фенилэтил]ацетамида,
    3- хлор-2-метил-№{4-[2-оксо-2-(1-пирролидинил)этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3-хлор-2-метил-№{4-[2-оксо-2-(1-пиперидинил)этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, №{4-[2-оксо-2-(1 -пиперидинил) этил] -1,3тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамида, №{4-[2-оксо-2-( 1 -пиперидинил)этил] -1,3тиазол-2-ил}-4-пропилбензолсульфонамида,
    2.4- дихлор-6-метил-№{4-[2-оксо-2-(1-пиперидинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    2.4.6- трихлор^ -{4-[2-оксо-2-(1 -пиперидинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3- хлор-2 -метил-Ν -{4-[2-(4-морфолинил)-2оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    2.4.6- трихлор-№{4-[2-(4-морфолинил)-2оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    2.4- дихлор-6-метил-№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамида, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-пропилбензолсульфонамида,
    2.4- дихлор-№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
  4. 4- хлор-2,6-диметил-№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-феноксибензолсульфонамида,
    2-метил-№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}-4-(трифторметокси)бензолсульфонамида, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-2,4-бис(трифторметил)бензолсульфонамида,
    4-бром-2-метил-№{4-[2-(4-морфолинил)-2оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    4-(2-фурил)-№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3'-фтор-6'-метокси-№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамида,
    4-(5-метил-2-тиенил)-№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3'-ацетил-№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамида, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4'-(трифторметокси)[1,1 '-бифенил]-4-сульфонамида,
    3',4'-дихлор-№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамида,
    4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    4-(5-хлор-2-тиенил)-№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-(4-пиридинил)бензолсульфонамида, №{4'-[({4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]1,3-тиазол-2-ил}амино)сульфонил] [ 1,1'-бифенил]-3 -ил} ацетамида, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-(3-тиенил)бензолсульфонамида,
    121
    122 №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-(2-тиенил)бензолсульфонамида,
    4'-[({4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}амино)сульфонил] [1,1'-бифенил]-4карбоновой кислоты,
    4'-(метилсульфанил)-№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамида, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-3',5'-бис(трифторметил)[1,1'-бифенил]-4-сульфонамида,
    4'-хлор-№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}[ 1,1'-бифенил]-4-сульфонамида, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-3'-нитро [1,1 '-бифенил]-4-сульфонамида,
    4-(1-бензофуран-2-ил)-№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-(1 -пирролидинил)бензолсульфонамида,
    4-(4 -метил-1 -пиперидинил)-№{4-[2-(4морфолинил)-2-оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    4-анилино -№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксо этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    4-(бензиламино)-№{4-[2-(4-морфолинил)2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-[(2-тиенилметил)амино]бензолсульфонамида,
    4-(4-морфолинил)-№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    4-(4 -метил-1 -пиперазинил)-№{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-[(3-пиридинилметил)амино]бензолсульфонамида,
    2,4-дихлор-6-метил-№{5-метил-4-[2-(4морфолинил)-2-оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, №{5-метил-4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамида,
    2,4,6-трихлор-№{5-метил-4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3-хлор-2 -метил^ -{5 -метил-4-[2-(4-морфо линил)-2-оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3-хлор-№(4-{2-[(2К,68)-2,6-диметилморфолинил]-2-оксоэтил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-метилбензолсульфонамида,
    3-хлор-2-метил-№(4-{2-[(18,48)-2-окса-5азабицикло [2.2.1] гепт-5-ил]-2-оксоэтил }-1,3тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,
    3-хлор-2-метил^ -{4-[2-оксо-2-(4 -тиомор фолинил)этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, №{4-[2-оксо-2-(4-тиоморфолинил)этил]-
    1.3- тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамида, №{4-[2-оксо-2-(4-тиоморфолинил)этил]-
    1.3- тиазол-2-ил}-4-пропилбензолсульфонамида,
    2.4- дихлор-6-метил-№{4-[2-оксо-2-(4-тиоморфолинил)этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    2,4,6-трихлор-№{4-[2-оксо-2-(4-тиоморфолинил)этил] -1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, №{4-[2-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}-4-пропилбензолсульфонамида, трет-бутил 4-[(2-{ [(3-хлор-2-метилфенил) сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетил]-1пиперазинкарбоксилата, №{4-[2-(4-ацетил-1-пиперазинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}-3-хлор-2-метилбензолсульфонамида, трифторацетата 3 -хлор-2 -метил-№{4-[2-(4метил-1 -пиперазинил)-2-оксоэтил] -1,3-тиазол-2ил}бензолсульфонамида, трифторацетата 3-хлор-2-метил-№{4-[2оксо-2-(1-пиперазинил)этил] -1,3-тиазол-2ил}бензолсульфонамида,
    2- метил^ -{4-[2-(4 -метил-1 -пиперазинил)-
    2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}-4-(трифторметокси)бензолсульфонамида,
    2.4- дихлор-6 -метил^ -{4-[2-(4-метил-1-пиперазинил)-2-оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    2.4- дихлор^ -{4-[2-(4-метил-1-пиперазинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3- хлор-№(4-{2-[(2К)-2,4-диметилпиперазинил]-2-оксоэтил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-метилбензолсульфонамида,
    2- (2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-№метокси-№метилацетамида,
    3- хлор-2-метил-№[4-(2-оксопентил)-1,3тиазол-2-ил]бензолсульфонамида,
    4- хлор^ -[4-(2 -гидроксиэтил)-1,3-тиазол-2- ил]бензолсульфонамида,
    3-хлор-№[4-(2-гидроксиэтил)-1,3-тиазол-2ил]-2-метилбензолсульфонамида,
    3-хлор-№[4-(3 -гидроксипропил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-метилбензолсульфонамида, 3-хлор-№[4-(2-этоксиэтил)-1,3-тиазол-2ил]-2-метилбензолсульфонамида,
    3-хлор-№[4-(2-изопропоксиэтил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-метилбензолсульфонамида, №{4-[2-(бензилокси)этил] - 1,3-тиазол-2ил}-3-хлор-2-метилбензолсульфонамида, 3-хлор-№[4-(2-метоксиэтил)-1,3-тиазол-2ил]-2-метилбензолсульфонамида,
    3-хлор-№{4-[2-(2-фторэтокси)этил] -1,3тиазол-2-ил}-2-метилбензолсульфонамида,
    123
    124
    3-хлор-2 -метил-Ν -{4-[2-(2,2,2-трифторэтокси)этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3-хлор-2 -метил-Ν -{4-[2-(2-пиридинилсульфанил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3-хлор-2-метил-М-{4-[2-(3-пиридинилокси) этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, метил 2-[2-(2-{ [(3-хлор-2-метилфенил) сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)этокси]бензоата,
    2- (2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этилметансульфоната,
    3- (2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)пропилметансульфоната,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этилацетата,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этилпропионата,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил-2-метилпропаноата,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил-2-фуроата,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этилбензоата,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил-4-морфолинкарбоксилата,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этилдиэтилкарбамата,
    2- (2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этилэтилкарбамата,
    N-[4-(2-азидоэтил)-1,3 -тиазол-2-ил]-3хлор-2-метилбензолсульфонамида,
    N-[4-(2-аминоэтил)-1,3-тиазол-2-ил]-3хлор-2-метилбензолсульфонамида,
    3- хлор-2 -метил-Ν -{4- [2-(метиламино) этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, гидрохлорида 4 -хлор-Ν -{4-[2 -(диэтилами но)этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, гидрохлорида 3 -хлор-Ν-{4-[2-(диэтиламино)этил] -1,3-тиазол-2-ил }-2-метилбензолсульфонамида, дигидрата 3 -хлор-М-{4-[2-(1Н-имидазол-1ил)этил]-1,3-тиазол-2-ил }-2-метилбензолсульфонамида, дигидрохлорида 3 -хлор-2-метил-Л-{4-[2(4-метил-1 -пиперазинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил} бензолсульфонамида, гидрохлорида 3 -хлор-2-метил-Л-{4-[2-(4морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, гидрохлорида 3 -хлор-2-метил-Л-[4-(4-морфолинилметил)-1,3-тиазол-2-ил]бензолсульфонамида, гидрохлорида 2,4,6-трихлор-М-{4-[2-(4морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, гидрохлорида 2,4-дихлор-Л-{4-[2-(4-морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, гидрохлорида 2,4-дихлор-6 -метил-М-{4-[2(4-морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, гидрохлорида Н-Ц-Ц-Ц-морфолинил) этил] - 1,3-тиазол-2-ил}-4-пропилбензолсульфонамида,
    3-хлор-М-{4-[2-(этиламино)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}-2-метилбензолсульфонамида,
    3-хлор-М-(4-{2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-метилбензолсульфонамида, гидрата гидрохлорида 3-хлор-Л-(4-{3-[(2гидроксиэтил)амино]пропил}-1,3-тиазол-2-ил)2-метилбензолсульфонамида,
    N-[2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил]-М-этилацетамида,
    3-хлор-2 -метил-Ν -{4-[2-(3-оксо -4-морфо линил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3-хлор-Л-{4-[2-(2-гидрокси-3-оксо-4-морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}-2-метилбензолсульфонамида,
    2.4- дихлор-Л-{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил) этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    2.4- дихлор-6-метил-М-{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    2,4,6-трихлор-М-{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    4.5- дихлор-Л-{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил) этил] - 1,3-тиазол-2-ил}-2-тиофенсульфонамида,
    N-{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил)этил]-1,3тиазол-2-ил}-4-феноксибензолсульфонамида,
    3-фтор-М-{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил) этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    N-{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил)этил]-1,3тиазол-2-ил}-5-(2-пиридинил)-2-тиофенсульфонамида,
    N-{2-хлор-4-[({4-[2-(3-оксо-4-морфолинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}амино)сульфонил] фенил} ацетамида,
    3-хлор-2 -метил-Ν -{4-[(3-оксо -4-морфо линил)метил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3-хлор-2 -метил-Ν -{4-[3-(3-оксо -4-морфо линил)пропил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3-хлор-М,2-диметил-М-{4-[2-(3-оксо-4морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3-хлор-2 -метил-Ν -{4-[2-(2-метил-3-оксо -4морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    N-[2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил] ацетамида,
    3-хлор-2-метил-М-{4-[2-(3-оксо-1,4-оксазепан-4-ил)этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    125
    126
    3-хлор-2-метил-Ы-{4-[2-(2-оксо-1-пирролидинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3-хлор-2 -метил-Ν -{4-[2-(2-оксо -1-имидазолидинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3-хлор-2 -метил-Ν -{4-[2-(2-оксо-1,3 -оксазо лидин-3-ил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, №[2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил] - Ы-(2-гидроксиэтил)-2-фурамида, №[2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил]-Ы-метилциклопропанкарбоксамида, гидрохлорида 3-хлор-2-метил-Ы-{4-[2-(4метил-2-оксо-1 -пиперазинил)этил] -1,3-тиазол-2ил}бензолсульфонамида,
    3-хлор-2-метил-Ы-(4-{2-[(метилсульфонил) амино]этил}-1,3-тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,
    3-хлор-2 -метил-Ы-(4-{2-[метил(метилсульфонил)амино]этил}-1,3-тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,
    3-хлор-2 -метил-Ν -[4-(2-{ [(трифторметил) сульфонил]амино }этил)-1,3-тиазол-2-ил]бензолсульфонамида,
    3-хлор-2 -метил-Ν -[4-(2-{ метил [(трифторметил)сульфонил] амино }этил)-1,3-тиазол-2-ил] бензолсульфонамида, №[2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил]-1 -метил-1 Н имидазол-4-сульфонамида,
    3-хлор-Ы-(4-{2-[[(3-хлор-2-метилфенил) сульфонил](метил)амино] этил }-1,3-тиазол-2ил)-2-метилбензолсульфонамида, №[4-(2-бромэтил)-1,3-тиазол-2-ил]-3-хлор2-метилбензолсульфонамида,
    3-хлор-Ы -[4-(2 -хлорэтил)-1,3-тиазол-2-ил]2-метилбензолсульфонамида,
    3-хлор-2 -метил-Ν -{4-[(5 -метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, этил 3 -(2-{ [(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)пропаноат.
    4. Применение соединения по любому одному из пп.1-3 в медицине.
  5. 5. Способ получения соединения по пп.1-3, включающий по меньшей мере одну из следующих стадий:
    a) сульфонамидное сочетание взаимодействием 2-аминотиазола с сульфонилхлоридом в присутствии основания,
    b) сульфонамидное сочетание взаимодействием производного 2-аминотиазола с сульфонилхлоридом в присутствии основания,
    c) омыление обработкой эфира карбоновой кислоты водным гидроксидом,
    б) амидное сочетание взаимодействием эфира карбоновой кислоты с амином,
    е) амидное сочетание взаимодействием карбоновой кислоты с амином в присутствии ЕЭС1,
    ί) амидное сочетание взаимодействием карбоновой кислоты с амином в присутствии ЕЭС1, Н0АТ или Н0ВТ,
    д) амидное сочетание взаимодействием сложного эфира карбоновой кислоты с амином в присутствии хлорида алюминия,
    11) образование кольца тиазола взаимодействием необязательно замещенной тиомочевины с α-галогенкетоном,
    ί) образование кольца тиазола взаимодействием тиомочевины с кетоном,
    _)) ацилирование спирта взаимодействием его с хлорангидридом кислоты в присутствии основания,
    k) карбамоилирование спирта взаимодействием его с 4-нитрофенилхлорформиатом и затем с первичным или вторичным амином,
    l) сочетание под действием палладия галогенсоединения с бороновой кислотой,
    т) сочетание под действием палладия галогенсоединения с амином в присутствии 18краун-6,
    п) сочетание под действием палладия галогенсоединения с амином без 18-крауна-6.
  6. 6. Способ лечения или профилактики диабета, синдрома X, ожирения, глаукомы, гиперлипидемии, гипергликемии, гиперинсулинемии, остеопороза, снижения познавательной функции, депрессии, вирусных заболеваний и воспалительных заболеваний без индуцирования гипогликемии и с достижением иммуномодуляции, причем указанный способ включает введение млекопитающему, в том числе человеку, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (II) где Т представляет фенил, нафтил, гетероарил, означающий моноциклическую, би- или трициклическую ароматическую кольцевую систему, в которой только одно кольцо является ароматическим, имеющую от 5 до 14 атомов в кольце, в которой одно или несколько атомов кольца являются иными, чем углерод, такими как азот, сера, кислород и селен; фенил-С2алкенил или нафтил-С2-алкенил, необязательно независимо замещенные [В]п, где п равно целому числу 0-5 и В представляет водород, фенил, нафтил, гетероарил, означающий моноциклическую, би- или трициклическую ароматическую кольцевую систему, в которой только одно кольцо является ароматическим, имеющую от 5 до 14 атомов в кольце, в которой одно или несколько атомов кольца являются иными, чем углерод, такими как азот, сера, кислород и селен; гетероциклическое кольцо, означающее ненасыщенное, а также частично или полностью
    127
    128 насыщенное моно-, би- и трициклическое кольцо, имеющее от 4 до 14 атомов в кольце, в котором одно или несколько атомов кольца являются иными, чем углерод, такими как азот, сера, кислород и селен; необязательно галогенированный С1-6-алкил, необязательно галогенированный С1-6-алкокси, С1-6-алкилсульфонил, карбокси, циано, нитро, галоген, амин, который необязательно моно- или дизамещен группами, выбранными из С1-6-ацила, С1-6-алкенила, С1.6(цикло)алкила, фенила, нафтила, пиридилметила или гетероциклического кольца, такого как азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин и тиоморфолин, где гетероциклические кольца необязательно могут быть замещены С1-6-алкилом; амид, который необязательно моно- или дизамещен группами, выбранными из С1-6-ацила, С1-6-алкенила, С1-6-(цикло)алкила, фенила, нафтила, пиридилметила или гетероциклического кольца, такого как азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин и тиоморфолин, где указанные гетероциклические кольца необязательно могут быть замещены С1-6-алкилом; фенилокси, нафтилокси, фенилсульфонил, нафтилсульфонил, фениламино, нафтиламино, где фенильные, нафтильные, гетероарильные, фенилокси и нафтилоксиостатки и гетероциклические кольца могут быть дополнительно необязательно замещены в одном или нескольких положениях, независимо друг от друга, С1-6-ацилом, С1-6-алкилтио, циано, нитро, водородом, галогеном, необязательно галогенированным С1-6-алкилом, необязательно галогенированным С1-6-алкокси, амидом, который необязательно моно- или дизамещен группами, выбранными из С!-6-ацила, С1-6-алкенила, С1.6(цикло)алкила, фенила, нафтила, пиридилметила или гетероциклического кольца, такого как азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин и тиоморфолин, где гетероциклические кольца необязательно могут быть замещены С1-6-алкилом; (бензоиламино)метилом, карбокси, 2-тиенилметиламино или ({[4-(2-этокси2-оксоэтил)-1,3-тиазол-2ил] амино }карбонилом);
    В1 представляет водород или С1-6-алкил;
    Х представляет СН2 или СО;
    Υ представляет СН2, СО или простую связь;
    В представляет водород или С1-6-алкил;
    В2 выбран из С1-6-алкила, азидо, фенилтио, нафтилтио, гетероарилтио, где гетероарил имеет вышеуказанные значения, галогена, гидроксиметила, 2-гидроксиэтиламинометила, метилсульфонилоксиметила, 3 -оксо-4-морфолинолинилметилена, С1-6-алкоксикарбонила, 5-метил1,3,4-оксадиазол-2-ила;
    NΚ3В4, где В3 и В4, каждый независимо, выбран из водорода, С1-6-алкила, необязательно галогенированного С1-6-алкилсульфонила, С1.6алкокси, 2-метоксиэтила, 2-гидроксиэтила, 1метилимидазолилсульфонила, С1-6-ацила, циклогексилметила, циклопропанкарбонила, фенила, нафтила, необязательно галогенированного фенилсульфонила, необязательно галогенированного нафтилсульфонила, фурилкарбонила, тетрагидро-2-фуранилметила, N-карбэтоксипиперидила или С1-6-алкила, замещенного одним или несколькими фенилами, нафтилами или гетероарилами, где гетероарил определен выше, или
    NΚ3В4 вместе представляют гетероциклические системы, которыми могут быть имидазол, пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, оксазепин, оксазол, тиоморфолин, 1,1диоксидотиоморфолин, 2-(3,4-дигидро-2(1Н) изохинолинил), (18,48)-2-окса-5-азабицикло [2.2.1]гепт-5-ил, где указанные гетероциклические системы могут быть необязательно замещены С1-6-алкилом, С1-6-ацилом, гидрокси, оксо, трет-бутоксикарбонилом;
    ОСОNВ3В4, где В3 и В4, каждый независимо, выбран из водорода, С1-6-алкила или вместе образуют морфолинил;
    В5О, где В5 представляет водород, необязательно галогенированный С1-6-алкил, фенил, нафтил, гетероарил, как он определен выше, С16-ацил, С1-6-алкилсульфонил, фенилкарбонил, нафтилкарбонил, гетероарилкарбонил, где гетероарил имеет вышеуказанные значения, 2карбометоксифенил;
    или его соли, гидрата или сольвата.
  7. 7. Способ по п.6, где иммуномодуляции достигают лечением или профилактикой туберкулеза, проказы и псориаза.
  8. 8. Способ по пп.6-7, где
    Т выбран из 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ила; 4-хлор-2,3,1-бензоксадиазолила; 5(диметиламино)-1-нафтила; 1-метилимидазол-4ила; 1-нафтила; 2-нафтила; (Е)-2-фенилэтенила; 8-хинолинила;
    тиенила, замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из (бензоиламино)метила, брома, хлора, 3-изоксазолила, 2(метилсульфанил)-4-пиримидинила, 1-метил-5(трифторметил)пиразол-3-ила, фенилсульфонила, пиридила;
    фенила, замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из ацетиламино, 3-ацетиламинофенила, 3-ацетилфенила, бензоламино, 1,3-бензодиоксол-5-ила, 2-бензофурила, бензиламино, 3,5-бис(трифторметил)фенила, брома, бутокси, карбокси, хлора, 4карбоксифенила, 3-хлор-2-цианофенокси, 4хлорфенила, 5-хлор-2-тиенила, циано, 3,4дихлорфенила, ({[4-(2-этокси-2-оксоэтил)-1,3тиазол-2-ил]амино}карбонила), фтора, 5-фтор-2метоксифенила, 2-фурила, водорода, иода, изопропила, метансульфонила, метокси, метила, 4метил-1-пиперазинила, 4-метил-1-пиперидинила, 4-метилсульфанилфенила, 5-метил-2тиенила, 4-морфолинила, нитро, 3-нитрофенила, фенокси, фенила, н-пропила, 4-пиридила, 3пиридилметиламино, 1-пирролидинила, 2-тие129
    130 нила, 3-тиенила, 2-тиенилметиламино, трифторметокси, 4-трифторметоксифенила, трифторметила; или
    К1 представляет водород или метил;
    Х представляет СН2 или СО;
    Υ представляет СН2, СО или простую связь;
    В представляет водород или метил;
    К2 выбран из н-пропила, азидо, брома, хлора, 2-пиридинилсульфанила, 3-оксо-4-морфолинолинилметилена, этоксикарбонила, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ила, гидроксиметила, 2гидроксиэтиламинометила, метилсульфонилоксиметила;
    ΝΚ3Κ4, где К3 и К4, каждый независимо, выбран из ацетила, бензгидрила, 1,3-бензодиоксол-5-илметила, бензила, 3-хлор-2-метилфенилсульфонила, циклогексила, циклогексилметила, циклопропанкарбонила, этила, 2фурилкарбонила, 2-фурилметила, водорода, 2гидроксиэтила 2-(Ш-индол-3-ил)этила, изопропила, метокси, 2-метоксиэтила, метила, 4-(1метилимидазолил)сульфонила, метилсульфонила, фенила, (18)-фенилэтила, н-пропила, тетрагидро-2-фуранилметила, трифторметилсульфонила, Ν-карбэтоксипиперидила; или
    ИК3К4 вместе представляют 4-ацетилпиперазинил, 4-трет-бутоксикарбонилпиперазинил,
    2-(3,4-дигидро-2(1Н)изохинолинил), (2К,68)2,6-диметилморфолинил, (2К)-2,4-диметил-1пиперазинил, 2-гидрокси-3 -оксоморфолинил, имидазолил, 2-метил-3-оксоморфолинил, 4-метил-2-оксопиперазинил, 4-метилпиперазинил, морфолинил, (18,48)-2-окса-5-азабицикло [2.2.1]гепт-5-ил, 2-оксоимидазолинил, 3-оксоморфолинил, 3-оксо-1,4-оксазепинил, 2-оксооксазолинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, пирролидонил, тиоморфолинил, 1,1диоксидотиоморфолинил;
    ОСОИК3К4, где К3 и К4, каждый независимо, выбран из этила, водорода или вместе образуют морфолинил;
    К5О, где К5 представляет ацетил, бензоил, бензил, этил, 2-фторэтил, 2-фурилкарбонил, водород, изобутирил, изопропил, метил, 2карбометоксифенил, метилсульфонил, фенил, пропионил, 3-пиридинил, 2,2,2-трифторэтил.
  9. 9. Способ по пп.6-8, где соединение выбрано из этил (2-{[(2,4-дихлор-5-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил 2-(2-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил 2-(2-{ [(4-хлор-2,5-диметилфенил) сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил 2-(2-{ [(2,4-дифторфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил 2-(2-(((4-метилфенил)сульфонил)амино)-1,3 -тиазол-4-ил)ацетата, этил 2-(2-{ [(2,5-дихлор-3-тиенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(2-хлорфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил 2-(2-{ [(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил 2-{ 2-[([ 1,1 '-бифенил]-4-илсульфонил)амино]-1,3-тиазол-4-ил } ацетата, этил 2-(2-{ [(3-бромфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(4-нитрофенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(4-метоксифенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(3-нитрофенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(3-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(3 -хлорфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(4-фторфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(3 -фторфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил { 2- [(фенилсульфонил)амино] -1,3-тиазол-4-ил} ацетата, этил (2-{[(4-изопропилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил [2-({[3-({[4-(2-этокси-2-оксоэтил)-1,3тиазол-2 -ил] амино } карбонил) фенил] сульфонил } амино) -1,3 -тиазол-4 -ил] ацетата, этил [2-({ [4-({ [4-(2-этокси-2-оксоэтил)-1,3тиазол-2 -ил] амино } карбонил) фенил] сульфонил } амино) -1,3 -тиазол-4 -ил] ацетата, этил (2-{ [(2-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4 -ил)ацетата, этил [2-({ [2-(трифторметил)фенил]сульфонил } амино) -1,3 -тиазол-4 -ил] ацетата, этил [2-({ [3-(трифторметил)фенил]сульфонил } амино) -1,3 -тиазол-4 -ил] ацетата, этил [2-({ [4-(трифторметил)фенил]сульфонил } амино) -1,3 -тиазол-4 -ил] ацетата, этил 2-(2-{ [(4-бромфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4 -ил)ацетата, этил (2-{ [(2-нитрофенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4 -ил)ацетата, этил (2-{ [(2,4-дихлор-6-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(2,4,6-трихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(2,4-дихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(5-фтор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(4-пропилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4 -ил)ацетата, этил (2-{ [(2-метокси-4-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(3,5-дихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил [2-({ [4-(3-хлор-2-цианофенокси)фенил]сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетата,
    131
    132 этил (2-{[(3,4-дихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(4-бутоксифенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(4-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 -ил)ацетата, этил [2-({ [4-(ацетиламино)фенил]сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетата, этил { 2- [(8-хинолинилсульфонил)амино]-
    1.3- тиазол-4-ил}ацетата, этил (2-{ [(3,4-диметоксифенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(4-иодфенил)сульфонил]амино }-
    1.3- тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(3 -хлор-4-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил [2-({ [5-(диметиламино)-1-нафтил] сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетата, этил (2-{ [(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(5-бром-2-метоксифенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(2,5-диметоксифенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил { 2- [(2-нафтилсульфонил)амино] -1,3тиазол-4-ил}ацетата, этил { 2- [(мезитилсульфонил)амино] -1,3тиазол-4-ил}ацетата, этил (2-{ [(3-бром-5-хлор-2-тиенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил { 2-[({ 5-[(бензоиламино)метил]-2-тиенил}сульфонил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил}ацетата, этил {2-[({5-[1 -метил-5 -(трифторметил)1Н-пиразол-3 -ил]-2-тиенил}сульфонил)амино]-
    1.3- тиазол-4-ил } ацетата, этил (2-{ [(4-цианофенил)сульфонил]амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил {2-[({5-[2-(метилсульфанил)-4-пиримидинил]-2-тиенил}сульфонил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}ацетата, этил (2-{ [(3-цианофенил)сульфонил]амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(2,4,5-трихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил [2-({ [(Е)-2-фенилэтенил]сульфонил} амино)-1,3 -тиазол-4-ил] ацетата, этил (2-{[(2,3,4-трихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(4-бром-2,5-дифторфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил [2-({ [4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетата, этил (2-{ [(2,3 -дихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(2-бромфенил)сульфонил]амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(4,5-дихлор-2-тиенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил [2-({ [4-(фенилсульфонил)-2-тиенил] сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетата, этил [2-({ [5-(фенилсульфонил)-2-тиенил] сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетата, этил (2-{ [(2,6-дихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(2-цианофенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил [2-({ [4-(ацетиламино)-3 -хлорфенил] сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетата, этил (2-{ [(5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол4-ил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(3 -метоксифенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(4-бром-5-хлор-2-тиенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил 2-{2-[(1-нафтилсульфонил)амино]-
    1.3- тиазол-4-ил}ацетата, этил (2-{ [(2,5-дихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил [2-({ [4-(метилсульфонил)фенил]сульфонил } амино)-1,3 -тиазол-4 -ил] ацетата, этил [2-({ [2-(метилсульфонил)фенил]сульфонил}амино)- 1,3-тиазол-4-ил]ацетата, этил (2-{ [(4-бром-2-фторфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{[(2,3,4-трифторфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(7-хлор-2,1,3-бензоксадиазол-4ил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(2,4,6-трифторфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата,
    2-хлор-5-({[4-(2-этокси-2-оксоэтил)-1,3тиазол-2-ил]амино}сульфонил)-4-фторбензойной кислоты, этил (2-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(2-хлор-4-фторфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил [2-({ [5-(3-изоксазолил)-2-тиенил] сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетата, этил (2-{ [(4-бром-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(4-феноксифенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(4-хлор-2,6-диметилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил [2-({ [2-метил-4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетата, этил [2-({ [2,4-бис(трифторметил)фенил] сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетата, этил 2-{2-[[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил](метил)амино]-1,3-тиазол-4-ил } ацетата, этил оксо(2-{[(4-пропилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)(оксо)ацетата, этил оксо(2-{[(2,4,6-трихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил { 2- [([ 1,1 '-бифенил]-4-илсульфонил) амино]-1,3-тиазол-4-ил}(оксо)ацетата, этил (2-{ [(2,4-дихлор-6-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)(оксо)ацетата,
    2-(2-{[(4-метилфенил)сульфонил]амино}-
    1.3- тиазол-4-ил)уксусной кислоты,
    133
    134
    2-(2-{[(2,5-дихлор-3-тиенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)уксусной кислоты, (2-{[(2-хлорфенил)сульфонил] амино }-1,3тиазол-4-ил)уксусной кислоты,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)уксусной кислоты, изопропил 2-(2-{ [(3 -хлор-2-метилфенил) сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, фенил 2-(2-{ [(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, метил (2-{ [(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, метил {2-[([ 1,1 '-бифенил]-4-илсульфонил) амино]-5-метил-1,3-тиазол-4-ил}ацетата, метил (2-{ [(4-хлорфенил)сульфонил]амино }-5-метил-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, метил (2-{ [(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил]амино }-5-метил-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, метил [2-({ [4-(3-хлор-2-цианофенокси)фенил]сульфонил}амино)-5-метил-1,3-тиазол-4ил]ацетата, метил (5-метил-2-{[(4-пропилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, метил (5-метил-2-{[(2,4,6-трихлорфенил) сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, метил (2-{ [(2,4-дихлор-6-метилфенил) сульфонил]амино }-5-метил-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, №(2-метоксиэтил)-2-(2-{[(4-метилфенил) сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамида,
    2-(2-{[(2,5-дихлор-3-тиенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-№метилацетамида, №(1,3-бензодиоксол-5-илметил)-2-{2-[(1нафтилсульфонил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил}ацетамида, №(2-фурилметил)-2-{2-[(1-нафтилсульфонил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил}ацетамида,
    2-(2-{[(2,4-дифторфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)-№этилацетамида, №изопропил-2-{2-[(1-нафтилсульфонил) амино]-1,3 -тиазол-4-ил}ацетамида, №[2-(Ш-индол-3-ил)этил]-2-{2-[(1-нафтилсульфонил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил}ацетамида, №(циклогексилметил)-2-{2-[(фенилсульфонил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил}ацетамида,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-№метилацетамида,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-№этилацетамида,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-№фенилацетамида,
    2-(2-{[(4-хлорфенил)сульфонил]амино}-
    1.3- тиазол-4-ил)-№(2-фурилметил)ацетамида, №бензгидрил-2-(2-{[(4-хлорфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамида,
    2-(2-{[(4-хлорфенил)сульфонил]амино}-
    1.3- тиазол-4-ил)-№(тетрагидро -2-фуранилметил)ацетамида, этил 4-{ [2-(2-{ [(4-хлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетил] амино }-1 -пиперидинкарбоксилата, №бензгидрил-2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамида,
    2-(2-{[(4-хлорфенил)сульфонил]амино}1,3-тиазол-4-ил)-№фенилацетамида,
    2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамида,
    2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 -ил)^^ -диэтилацетамида,
    2-{2-[([1,1'-бифенил]-4-илсульфонил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил}-^№диэтилацетамида, ^№диэтил-2-(2-{[(4-пропилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамида,
    2-(2-{[(2,4-дихлор-6-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 - ил )-№№диэтилацетамида, ^№диэтил-2-(2-{[(2,4,6-трихлорфенил) сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамида,
    2-{2-[([1,1'-бифенил]-4-илсульфонил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил}-^№диизопропилацетамида, ^№диизопропил-2-(2-{[(4-пропилфенил) сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамида,
    2-(2-{[(2,4-дихлор-6-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-^№диизопропилацетамида, ^№диизопропил-2-(2-{[(2,4,6-трихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамида,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-^№диизопропилацетамида,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-^№дипропилацетамида, №бензил-2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил) сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-№метилацетамида, №бензил-2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил) сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-№этилацетамида,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 -ил)^^ -диметилацетамида,
    2- (2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-№циклогексил-№метилацетамида,
    3- хлор-№{4-[2-(3,4-дигидро-2(1Н)изохинолинил)-2-оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}-2метилбензолсульфонамида,
    2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-№метил-№фенилацетамида,
    2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-№изопропил-№метилацетамида,
    2-{2-[([1,1'-бифенил]-4-илсульфонил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил}-№изопропил-№метилацетамида, №этил-№метил-2-(2-{[(2,4,6-трихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамида,
    135
    136
    2-(2-{[(2,4-дихлор-6-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 -ил)-Н-этил-И-метилацетамида,
    Ν-этил-И-метил-2-(2-{[(4-пропилфенил) сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамида,
    2-{2-[([1,1'-бифенил]-4-илсульфонил)амино]-1,3-тиазол-4 -ил }-Ы-этил-Н-метилацетамида,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-Н-этил-И-метилацетамида,
    2- (2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-Н-метил-И-[( 18)-1-фенилэтил]ацетамида,
    3- хлор-2-метил-И-{4-[2-оксо-2-(1-пирролидинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3-хлор-2-метил-И-{4-[2-оксо-2-(1-пиперидинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, №{4-[2-оксо-2-( 1 -пиперидинил)этил] -1,3тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамида, №{4-[2-оксо-2-( 1 -пиперидинил)этил] -1,3тиазол-2-ил}-4-пропилбензолсульфонамида,
    2.4- дихлор-6-метил-И-{4-[2-оксо-2-(1-пиперидинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    2.4.6- трихлор-Ы-{4-[2-оксо-2-(1-пиперидинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3- хлор-2 -метил-Ν -{4-[2-(4-морфолинил)-2оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    2.4.6- трихлор-Ы-{4-[2-(4-морфолинил)-2оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    2.4- дихлор-6-метил-И-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамида, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-пропилбензолсульфонамида,
    2.4- дихлор-И-{4-[2-(4-морфолинил)-2оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    4- хлор-2,6-диметил-И-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-феноксибензолсульфонамида,
    2-метил-Ν - {4-[2-(4-морфолинил)-2-оксо этил] -1,3-тиазол-2-ил }-4-(трифторметокси)бензолсульфонамида, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-2,4-бис(трифторметил)бензолсульфонамида,
    4-бром-2 -метил-Ν -{4-[2-(4-морфолинил)-2оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    4-(2-фурил)-И-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3'-фтор-6'-метокси-Ы-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамида,
    4-(5-метил-2-тиенил)-И-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3'-ацетил-И-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамида, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4'-(трифторметокси)[1,1 '-бифенил]-4-сульфонамида,
    3',4'-дихлор-И-{4-[2-(4-морфолинил)-2оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил }[1,1'-бифенил]-4сульфонамида,
    4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-И-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    4-(5-хлор-2-тиенил)-И-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-(4-пиридинил)бензолсульфонамида, №{4'-[({4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]1,3-тиазол-2-ил}амино)сульфонил] [1,1'-бифенил]-3 -ил} ацетамида, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-(3-тиенил)бензолсульфонамида, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-(2-тиенил)бензолсульфонамида,
    4'-[({4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}амино)сульфонил][1,1'-бифенил]-4карбоновой кислоты,
    4'-(метилсульфанил)-И-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамида, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил }-3',5'-бис(трифторметил)[1,1'-бифенил]-4-сульфонамида,
    4'-хлор-И-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамида, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-3'-нитро [1,1'-бифенил]-4-сульфонамида,
    4-(1-бензофуран-2-ил)-И-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-(1-пирролидинил)бензолсульфонамида,
    4-(4 -метил-1 -пиперидинил)-Ы-{4-[2-(4морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    4-анилино-И-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3 -тиазол-2-ил }бензолсульфонамида,
    4-(бензиламино)-И-{4-[2-(4-морфолинил)2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-[(2-тиенилметил)амино]бензолсульфонамида,
    4-(4 -морфолинил)-И-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    137
    138
    4-(4 -метил-1 -пиперазинил)-№{4 -[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-[(3-пиридинилметил)амино]бензолсульфонамида,
    2.4- дихлор-6-метил-Ν -{5 -метил-4-[2-(4морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    Ν-{5 -метил-4 -[2-(4-морфолинил)-2оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4сульфонамида,
    2.4.6- трихлор-№{5-метил-4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3-хлор-2 -метил-Ν -{5 -метил-4-[2-(4-морфо линил)-2-оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3-хлор-№(4-{2-[(2В,68)-2,6-диметилморфолинил]-2-оксоэтил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-метилбензолсульфонамида,
    3-хлор-2-метил-№(4-{2-[(18,48)-2-окса-5азабицикло [2.2.1] гепт-5-ил]-2 -оксоэтил }-1,3 -тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,
    3-хлор-2-метил-№{4-[2-оксо-2-(4-тиоморфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, №{4-[2-оксо-2-(4-тиоморфолинил)этил]-
    1.3- тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамида, №{4-[2-оксо-2-(4-тиоморфолинил)этил]-
    1.3- тиазол-2-ил}-4-пропилбензолсульфонамида,
    2.4- дихлор-6-метил-№{4-[2-оксо-2-(4-тиоморфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    2.4.6- трихлор-№{4-[2-оксо-2-(4-тиоморфолинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, №{4-[2-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)2-оксоэтил]-1,3 -тиазол-2-ил}-4-пропилбензолсульфонамида, трет-бутил 4-[(2-{ [(3-хлор-2-метилфенил) сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетил]-1пиперазинкарбоксилата, №{4-[2-(4-ацетил-1 -пиперазинил)-2-оксо этил] -1,3-тиазол-2-ил }-3-хлор-2-метилбензолсульфонамида, трифторацетата 3 -хлор-2-метил-№{4-[2-(4метил-1-пиперазинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2ил}бензолсульфонамида, трифторацетата 3-хлор-2-метил-№{4-[2оксо-2-( 1-пиперазинил)этил] - 1,3-тиазол-2ил}бензолсульфонамида,
    2-метил-Ν -{ 4-[2-(4 -метил-1 -пиперазинил)2-оксоэтил]-1,3 -тиазол-2-ил}-4-(трифторметокси)бензолсульфонамида,
    2.4- дихлор-6-метил-№{4-[2-(4-метил-1-пиперазинил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    2.4- дихлорЖ - {4-[2-(4-метил-1-пиперазинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3-хлор-№(4-{2-[(2В)-2,4-диметилпиперазинил]-2-оксоэтил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-метилбензолсульфонамида,
    2- (2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-№метокси-№метилацетамида,
    3- хлор-2-метил-№[4-(2-оксопентил)-1,3тиазол-2-ил]бензолсульфонамида,
    4- хлорЖ -[4-(2 -гидроксиэтил)-1,3-тиазол-2ил]бензолсульфонамида,
    3-хлор-№[4-(2-гидроксиэтил)-1,3-тиазол-2ил]-2-метилбензолсульфонамида,
    3-хлор-№[4-(3 -гидроксипропил)-1,3тиазол-2-ил]-2-метилбензолсульфонамида,
    3-хлор-№[4-(2-этоксиэтил)-1,3-тиазол-2ил]-2-метилбензолсульфонамида,
    3-хлор-№[4-(2-изопропоксиэтил)-1,3тиазол-2-ил]-2-метилбензолсульфонамида, №{4-[2-(бензилокси)этил] - 1,3-тиазол-2ил}-3-хлор-2-метилбензолсульфонамида,
    3-хлор-№[4-(2-метоксиэтил)-1,3-тиазол-2ил]-2-метилбензолсульфонамида,
    3-хлор-№{4-[2-(2-фторэтокси)этил] -1,3тиазол-2-ил}-2-метилбензолсульфонамида,
    3-хлор-2 -метил-Ν -{4-[2-(2,2,2-трифторэтокси)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3-хлор-2 -метил-Ν -{4-[2-(2-пиридинилсульфанил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3-хлор-2-метил-№{4-[2-(3-пиридинилокси) этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, метил 2-[2-(2-{ [(3-хлор-2-метилфенил) сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этокси] бензоата,
    2- (2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этилметансульфоната,
    3- (2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)пропилметансульфоната,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этилацетата,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этилпропионата,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил-2-метилпропаноата,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил-2-фуроата,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этилбензоата,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил-4-морфолинкарбоксилата,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этилдиэтилкарбамата,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этилэтилкарбамата, №[4-(2-азидоэтил)-1,3-тиазол-2-ил]-3 хлор-2-метилбензолсульфонамида, №[4-(2-аминоэтил)-1,3 -тиазол-2-ил]-3хлор-2-метилбензолсульфонамида,
    139
    140
    3-хлор-2 -метил-Ν -{4- [2-(метиламино) этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, гидрохлорида 4 -хлор-Ν-{4-[2-(диэтиламино)этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, гидрохлорида 3 -хлор-Ν -{4-[2-(диэтиламино)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}-2-метилбензолсульфонамида, дигидрата 3-хлор-Ы-{4-[2-(1Н-имидазол-1ил)этил]-1,3-тиазол-2-ил }-2-метилбензолсульфонамида, дигидрохлорида 3 -хлор-2-метил-Ы-{4-[2(4-метил-1 -пиперазинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил} бензолсульфонамида, гидрохлорида 3-хлор-2-метил-Ы-{4-[2-(4морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, гидрохлорида 3 -хлор-2-метил-Ы-[4-(4-морфолинилметил)-1,3-тиазол-2-ил]бензолсульфонамида, гидрохлорида 2,4,6-трихлор-Ы-{4-[2-(4морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, гидрохлорида 2,4-дихлор-Ы-{4-[2-(4-морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, гидрохлорида 2,4 -дихлор-6-метил-Ы-{4-[2(4-морфолинил)этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, гидрохлорида №{4-[2-(4-морфолинил) этил]-1,3-тиазол-2-ил}-4-пропилбензолсульфонамида,
    3-хлор-Ы-{4-[2-(этиламино)этил] -1,3-тиазол-2-ил}-2-метилбензолсульфонамида,
    3-хлор-Ы-(4-{2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-метилбензолсульфонамида, гидрат гидрохлорида 3-хлор-Ы-(4-{3-[(2гидроксиэтил)амино] пропил}-1,3-тиазол-2-ил)2-метилбензолсульфонамида, №[2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил]-Ы-этилацетамида,
    3-хлор-2-метил-Ы-{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3-хлор-Ы-{4-[2-(2-гидрокси-3-оксо-4-морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}-2-метилбензолсульфонамида,
    2.4- дихлор-Ы-{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил) этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    2.4- дихлор-6-метил-Ы-{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    2,4,6-трихлор-Ы-{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    4.5- дихлор-Ы-{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил) этил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-тиофенсульфонамида, №{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил)этил]-1,3тиазол-2-ил}-4-феноксибензолсульфонамида,
    3-фтор-Ы-{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил) этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, №{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил)этил]-1,3тиазол-2-ил}-5-(2-пиридинил)-2-тиофенсульфонамида, №{2-хлор-4-[({4-[2-(3-оксо-4-морфолинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}амино)сульфонил] фенил} ацетамида,
    3-хлор-2 -метил-Ν -{4-[(3-оксо -4-морфолинил)метил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3-хлор-2 -метил-Ν -{4-[3-(3-оксо -4-морфо линил)пропил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3-хлор-Ы,2-диметил-Ы-{4-[2-(3-оксо-4морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3-хлор-2 -метил-Ν -{4-[2-(2-метил-3-оксо -4морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, №[2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил] ацетамида,
    3-хлор-2-метил-Ы-{4-[2-(3-оксо-1,4-оксазепан-4-ил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3-хлор-2 -метил-Ν -{4-[2-(2-оксо-1-пирро лидинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3-хлор-2 -метил-Ν -{4-[2-(2-оксо-1-имидазо лидинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3-хлор-2 -метил-Ν -{4-[2-(2-оксо -1,3-оксазо лидин-3-ил)этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, №[2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил]-Ν-(2-гидро ксиэтил)-2-фурамида, №[2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил]-Ы-метилциклопропанкарбоксамида, гидрохлорида 3-хлор-2-метил-Ы-{4-[2-(4метил-2-оксо-1 -пиперазинил)этил]-1,3-тиазол-2ил}бензолсульфонамида,
    3-хлор-2-метил-Ы-(4-{2-[(метилсульфонил) амино] этил}-1,3-тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,
    3-хлор-2 -метил-Ы-(4-{2-[метил(метилсульфонил)амино]этил}-1,3-тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,
    3-хлор-2 -метил-Ν -[4-(2-{ [(трифторметил) сульфонил] амино }этил)-1,3 -тиазол-2-ил] бензолсульфонамида,
    3-хлор-2-метил-Ы-[4-(2-{метил[(трифторметил)сульфонил] амино }этил)-1,3-тиазол-2-ил] бензолсульфонамида, №[2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил]-1 -метил-1Нимидазол-4-сульфонамида,
    3-хлор-Ы-(4-{2-[[(3-хлор-2-метилфенил) сульфонил](метил)амино]этил}-1,3-тиазол-2ил)-2-метилбензолсульфонамида, №[4-(2-бромэтил)-1,3-тиазол-2-ил]-3 -хлор2-метилбензолсульфонамида,
    141
    142
    3-хлор-N-[4-(2-хлорэтил)-1,3-тиазол-2-ил]2-метилбензолсульфонамида,
    3-хлор-2 -метил^ -{4-[(5 -метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, этил 3 -(2-{ [(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)пропаноата.
  10. 10. Применение соединения формулы (II) где Т представляет фенил, нафтил, гетероарил, означающий моноциклическую, би- или трициклическую ароматическую кольцевую систему, в которой только одно кольцо является ароматическим, имеющую от 5 до 14 атомов в кольце, в которой одно или несколько атомов кольца являются иными, чем углерод, такими как азот, сера, кислород и селен; фенил-С2алкенил или нафтил-С2-алкенил, необязательно независимо замещенные [В]п, где п равно целому числу 0-5 и В представляет водород, фенил, нафтил, гетероарил, означающий моноциклическую, би- или трициклическую ароматическую кольцевую систему, в которой только одно кольцо является ароматическим, имеющую от 5 до 14 атомов в кольце, в которой одно или несколько атомов кольца являются иными, чем углерод, такими как азот, сера, кислород и селен; гетероциклическое кольцо, означающее ненасыщенное, а также частично или полностью насыщенное моно-, би- и трициклическое кольцо, имеющее от 4 до 14 атомов в кольце, в котором одно или несколько атомов кольца являются иными, чем углерод, такими как азот, сера, кислород и селен; необязательно галогенированный С1-6-алкил, необязательно галогенированный С1-6-алкокси, С1-6-алкилсульфонил, карбокси, циано, нитро, галоген, амин, который необязательно моно- или дизамещен группами, выбранными из С1-6-ацила, С1-6-алкенила, С1.6(цикло)алкильного кольца, такого как азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин и тиоморфолин, где гетероциклические кольца необязательно могут быть замещены С1-6алкилом; амид, который необязательно моноили дизамещен группами, выбранными из Сладила, С1-6-алкенила, С1-6-(цикло)алкила, фенила, нафтила, пиридилметила или гетероциклического кольца, такого как азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин и тиоморфолин, где гетероциклические кольца необязательно могут быть замещены С1-6-алкилом; фенилокси, нафтилокси, фенилсульфонил, нафтилсульфонил, фениламино, нафтиламино, где указанные фенильные, нафтильные, гетероарильные, фенилокси и нафтилоксиостатки и гетероциклические кольца могут быть дополнительно необязательно замещены в одном или нескольких положениях, независимо друг от друга, С1-6-ацилом, С1-6-алкилтио, циано, нитро, водородом, галогеном, необязательно галогенированным С1-6-алкилом, необязательно галогенированным С1-6-алкокси, амидом, который необязательно моно- или дизамещен группами, выбранными из С1-6-ацила, С1-6-алкенила, С!-6(цикло)алкилфенила, С!-6-(цикло)алкилнафтила, фенила, нафтила, пиридилметила или гетероциклическим кольцом, таким как азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин и тиоморфолин, где гетероциклические кольца необязательно могут быть замещены С1-6алкилом; (бензоиламино)метилом, карбокси, 2тиенилметиламино или ({[4-(2-этокси-2оксоэтил)-1,3-тиазол-2-ил] амино }карбонилом);
    В1 представляет водород или С1-6-алкил;
    Х представляет СН2 или СО;
    Υ представляет СН2, СО или простую связь;
    В представляет водород или С1-6-алкил;
    В2 выбран из С1-6-алкила, азидо, фенилтио, нафтилтио, гетероарилтио, где гетероарил имеет вышеуказанные значения, галогена, гидроксиметила, 2-гидроксиэтиламинометила, метилсульфонилоксиметила, 3 -оксо-4-морфолинолинилметилена, С1-6-алкоксикарбонила, 5-метил1,3,4-оксадиазол-2-ила;
    NВ3В4, где В3 и В4, каждый независимо, выбран из водорода, С!-6-алкила, необязательно галогенированного С1-6-алкилсульфонила, С!-6алкокси, 2-метоксиэтила, 2-гидроксиэтила,
    1-метилимидазолилсульфонила, С1-6-ацила, циклогексилметила, циклопропанкарбонила, фенила, нафтила, необязательно галогенированного фенилсульфонила, необязательно галогенированного нафтилсульфонила, фурилкарбонила, тетрагидро-2-фуранилметила, N-карбэтоксипиперидила или С1-6-алкила, замещенного одним или несколькими фенилами, нафтилами или гетероарилами, где гетероарил определен выше, или
    NΚ3В4 вместе представляют гетероциклические системы, которыми могут быть имидазол, пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, оксазепин, оксазол, тиоморфолин, 1,1диоксидотиоморфолин, 2-(3,4-дигидро-2( 1Н)изохинолинил), (18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1] гепт-5-ил, где указанные гетероциклические системы могут быть необязательно замещены С1-6алкилом, С1-6-ацилом, гидрокси, оксо, третбутоксикарбонилом;
    ОСОNВ3В4, где В3 и В4, каждый независимо, выбран из водорода, С1-6-алкила или вместе образуют морфолинил;
    В5О, где В5 представляет водород, необязательно галогенированный С1-6-алкил, фенил, нафтил, гетероарил, как он определен выше, С16-ацил, С1-6-алкилсульфонил, фенилкарбонил, нафтилкарбонил, гетероарилкарбонил, где гетероарил имеет вышеуказанные значения, 2карбометоксифенил;
    или его соли, гидрата или сольвата, для изготовления лекарственного средства для профи143
    144 лактики, лечения диабета, синдрома X, ожирения, глаукомы, гиперлипидемии, гипергликемии, гиперинсулинемии, остеопороза, снижения познавательной функции, депрессии, вирусных заболеваний и воспалительных заболеваний и оказания помощи при таких заболеваниях без индуцирования гипогликемии и с достижением иммуномодуляции.
  11. 11. Применение по п.10, где иммуномодуляции достигают лечением или профилактикой туберкулеза, проказы или псориаза.
  12. 12. Применение по пп.10-11, где
    Т выбран из 5-хлор-1,3-диметил-1Нпиразол-4-ила; 4-хлор-2,3,1 -бензоксадиазолила; 5-(диметиламино)-1-нафтила; 1-метилимидазол4-ила; 1-нафтила; 2-нафтила; (Е)-2-фенилэтенила; 8-хинолинила;
    тиенила, замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из (бензоиламино)метила, брома, хлора, 3-изоксазолила, 2(метилсульфанил)-4-пиримидинила, 1-метил-5(трифторметил)пиразол-З -ила, фенилсульфонила, пиридила;
    фенила, замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из ацетиламино, 3-ацетиламинофенила, 3-ацетилфенила, бензоламино, 1,3-бензодиоксол-5-ила, 2-бензофурила, бензиламино, 3,5-бис(трифторметил) фенила, брома, бутокси, карбокси, хлора, 4-карбоксифенила, 3-хлор-2-цианофенокси, 4-хлорфенила, 5-хлор-2-тиенила, циано, 3,4-дихлорфенила, ({[4-(2-этокси-2-оксоэтил)-1,3-тиазол-2ил]амино (карбонила), фтора, 5-фтор-2-метоксифенила, 2-фурила, водорода, иода, изопропила, метансульфонила, метокси, метила, 4-метил-1пиперазинила, 4-метил-1-пиперидинила, 4-метилсульфанилфенила, 5-метил-2-тиенила, 4морфолинила, нитро, 3-нитрофенила, фенокси, фенила, н-пропила, 4-пиридила, 3-пиридилметиламино, 1-пирролидинила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-тиенилметиламино, трифторметокси, 4трифторметоксифенила, трифторметила; или
    К1 представляет водород или метил;
    Х представляет СН2 или СО;
    Υ представляет СН2, СО или простую связь;
    В представляет водород или метил;
    К2 выбран из н-пропила, азидо, брома, хлора, 2-пиридинилсульфанила, 3-оксо-4морфолинолинилметилена, этоксикарбонила, 5метил-1,3,4-оксадиазол-2-ила, гидроксиметила, 2-гидроксиэтиламинометила, метилсульфонилоксиметила;
    ПК3К4, где К3 и К4, каждый независимо, выбран из ацетила, бензгидрила, 1,3бензодиоксол-5-илметила, бензила, 3-хлор-2метилфенилсульфонила, циклогексила, циклогексилметила, циклопропанкарбонила, этила, 2фурилкарбонила, 2-фурилметила, водорода, 2гидроксиэтила, 2-(1Н-индол-3-ил)этила, изопропила, метокси, 2-метоксиэтила, метила,
    4-(1-метилимидазолил)сульфонила, метилсульфонила, фенила, (18)-фенилэтила, нпропила, тетрагидро-2-фуранилметила, трифторметилсульфонила, Ν-карбэтоксипиперидила;
    или
    ПК3К4 вместе представляют 4-ацетилпиперазинил, 4-трет-бутоксикарбонилпиперазинил, 2-(3,4-дигидро-2(1Н)изохинолинил), (2К,68)-2,6-диметилморфолинил, (2К)-2,4-диметил-1-пиперазинил, 2-гидрокси-З-оксоморфолинил, имидазолил, 2-метил-З-оксоморфолинил, 4-метил-2-оксопиперазинил, 4-метилпиперазинил, морфолинил, (18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил, 2-оксоимидазолинил, 3оксоморфолинил, 3-оксо-1,4-оксазепинил, 2оксооксазолинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, пирролидонил, тиоморфолинил, 1,1-диоксидотиомор-фолинил;
    ОСОПК3К4, где К3 и К4, каждый независимо, выбран из этила, водорода или вместе образуют морфолинил;
    К5О, где К5 представляет ацетил, бензоил, бензил, этил, 2-фторэтил, 2-фурилкарбонил, водород, изобутирил, изопропил, метил, 2карбометоксифенил, метилсульфонил, фенил, пропионил, 3-пиридинил, 2,2,2-трифторэтил.
  13. 13. Применение по пп.10-12, где соединение выбрано из этил (2-{ [(2,4-дихлор-5-метилфенил)сульфонил] амино (-1,3-тиазол-4-ил)ацетата;
    этил 2-(2-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино] - 1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил 2-(2-{ [(4-хлор-2,5-диметилфенил) сульфонил] амино (-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил 2-(2-{ [(2,4-дифторфенил)сульфонил] амино (-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил 2-(2-(((4-метилфенил)сульфонил)амино)-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил 2-(2-{[(2,5-дихлор-3-тиенил)сульфонил] амино (-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(2-хлорфенил)сульфонил]амино (-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил 2-(2-{ [(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино (-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил 2-{2-[([1,1'-бифенил]-4-илсульфонил) амино]-1,3-тиазол-4-ил(ацетата, этил 2-(2-{ [(3-бромфенил)сульфонил]амино (-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(4-нитрофенил)сульфонил]амино (-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(4-метоксифенил)сульфонил] амино (-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(3-нитрофенил)сульфонил]амино (-1,3-тиазол-4 -ил)ацетата, этил (2-{ [(3 -метилфенил)сульфонил]амино (-1,3-тиазол-4 -ил)ацетата, этил (2-{ [(3 -хлорфенил)сульфонил]амино (-1,3-тиазол-4 -ил)ацетата, этил (2-{ [(4-фторфенил)сульфонил]амино (-1,3-тиазол-4 -ил)ацетата, этил (2-{ [(3 -фторфенил)сульфонил] амино (-1,3-тиазол-4 -ил)ацетата,
    145
    146 этил { 2-[(фенилсульфонил)амино] -1,3-тиазол-4-ил } ацетата, этил (2-{ [(4-изопропилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил [2-({ [3-({ [4-(2-этокси-2-оксоэтил)-1,3тиазол-2-ил]амино}карбонил)фенил]сульфонил } амино) - 1,3-тиазол-4 -ил] ацетата, этил [2-({ [4-({ [4-(2-этокси-2-оксоэтил)-1,3тиазол-2-ил]амино}карбонил)фенил]сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетата, этил (2-{ [(2-метилфенил)сульфонил]амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил [2-({ [2-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетата, этил [2-({ [3-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетата, этил [2-({ [4-(трифторметил)фенил]сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетата, этил 2-(2-{[(4-бромфенил)сульфонил]амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(2-нитрофенил)сульфонил]амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(2,4-дихлор-6-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(2,4,6-трихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(2,4-дихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(5-фтор-2-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{[(4-пропилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(2-метокси-4-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(3,5-дихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил [2-({ [4-(3-хлор-2-цианофенокси)фенил]сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетата, этил (2-{ [(3,4-дихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(4-бутоксифенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(4-хлор-2-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил [2-({ [4-(ацетиламино)фенил]сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетата, этил { 2- [(8-хинолинилсульфонил)амино]-
    1.3- тиазол-4-ил } ацетата, этил (2-{ [(3,4-диметоксифенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(4-иодфенил)сульфонил]амино }-
    1.3- тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(3 -хлор-4-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 -ил)ацетата, этил [2-({ [5-(диметиламино)-1-нафтил] сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетата, этил (2-{ [(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(5-бром-2-метоксифенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 -ил)ацетата, этил (2-{ [(2,5-диметоксифенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 -ил)ацетата, этил {2-[(2-нафтилсульфонил)амино] -1,3тиазол-4-ил } ацетата, этил {2- [(мезитилсульфонил)амино] -1,3тиазол-4-ил } ацетата, этил (2-{[(3-бром-5-хлор-2-тиенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил {2-[({ 5-[(бензоиламино)метил]-2-тиенил}сульфонил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил}ацетата, этил {2-[({5-[1 -метил-5 -(трифторметил)1Н-пиразол-3-ил]-2-тиенил}сульфонил)амино]1,3-тиазол-4-ил } ацетата, этил (2-{ [(4-цианофенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4 -ил)ацетата, этил { 2 - [({ 5 - [2 -(метилсульфанил)-4-пиримидинил]-2-тиенил}сульфонил)амино] - 1,3-тиазол-4-ил } ацетата, этил (2-{ [(3-цианофенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(2,4,5-трихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил [2-({ [(Е)-2-фенилэтенил]сульфонил} амино)-1,3 -тиазол-4 -ил] ацетата, этил (2-{[(2,3,4-трихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(4-бром-2,5-дифторфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил [2-({ [4-(трифторметокси)фенил]сульфонил } амино)-1,3 -тиазол-4 -ил] ацетата, этил (2-{ [(2,3 -дихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(2-бромфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4 -ил)ацетата, этил (2-{ [(4,5-дихлор-2-тиенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил [2-({ [4-(фенилсульфонил)-2-тиенил] сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетата, этил [2-({ [5-(фенилсульфонил)-2-тиенил] сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетата, этил (2-{ [(2,6-дихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(2-цианофенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4 -ил)ацетата, этил [2-({ [4-(ацетиламино)-3 -хлорфенил] сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетата, этил (2-{ [(5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4ил)сульфонил]амино }-1,3 -тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(3 -метоксифенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(4-бром-5-хлор-2-тиенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил 2-{2-[(1-нафтилсульфонил)амино]1,3-тиазол-4-ил } ацетата, этил (2-{ [(2,5-дихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил [2-({ [4-(метилсульфонил)фенил]сульфонил } амино)-1,3 -тиазол-4 -ил] ацетата, этил [2-({ [2-(метилсульфонил)фенил]сульфонил } амино)-1,3 -тиазол-4 -ил] ацетата, этил (2-{ [(4-бром-2-фторфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{[(2,3,4-трифторфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата,
    147
    148 этил (2-{ [(7-хлор-2,1,3-бензоксадиазол-4ил)сульфонил] амино }- 1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(2,4,6-трифторфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 -ил)ацетата,
    2-хлор-5-({[4-(2-этокси-2-оксоэтил)-1,3тиазол-2-ил]амино}сульфонил)-4-фторбензойной кислоты, этил (2-{ [(5-хлор-2-тиенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(2-хлор-4-фторфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил [2-({ [5-(3 -изоксазолил)-2-тиенил] сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетата, этил (2-{ [(4-бром-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 -ил)ацетата, этил (2-{ [(4-феноксифенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(4-хлор-2,6-диметилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил [2-({ [2-метил-4-(трифторметокси)фенил]сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетата, этил [2-({ [2,4-бис(трифторметил)фенил] сульфонил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]ацетата, этил 2-{2-[[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил](метил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил}ацетата, этил оксо(2-{[(4-пропилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил (2-{ [(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)(оксо)ацетата, этил оксо(2-{[(2,4,6-трихлорфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, этил { 2- [([ 1,1 '-бифенил]-4-илсульфонил) амино]-1,3 -тиазол-4-ил}(оксо)ацетата, этил (2-{[(2,4-дихлор-6-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)(оксо)ацетата,
    2-(2-{[(4-метилфенил)сульфонил]амино}1,3-тиазол-4-ил)уксусной кислоты,
    2-(2-{[(2,5-дихлор-3-тиенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)уксусной кислоты, (2-{[(2-хлорфенил)сульфонил] амино }-1,3тиазол-4-ил)уксусной кислоты,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)уксусной кислоты, изопропил 2-(2-{ [(3 -хлор-2-метилфенил) сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, фенил 2-(2-{ [(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, метил (2-{ [(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, метил {2-[([ 1,1'-бифенил]-4-илсульфонил) амино]-5-метил-1,3-тиазол-4-ил}ацетата, метил (2-{ [(4-хлорфенил)сульфонил]амино }-5-метил-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, метил (2-{ [(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил]амино }-5-метил-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, метил [2-({[4-(3-хлор-2-цианофенокси) фенил]сульфонил}амино)-5-метил-1,3-тиазол-4ил]ацетата, метил (5-метил-2-{[(4-пропилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, метил (5-метил-2-{[(2,4,6-трихлорфенил) сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетата, метил (2-{ [(2,4-дихлор-6-метилфенил) сульфонил] амино }-5-метил-1,3-тиазол-4-ил) ацетата,
    Ν-(2 -метоксиэтил)-2-(2-{[(4 -метилфенил) сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамида,
    2-(2-{[(2,5-дихлор-3-тиенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 - ил )-Ν -метилацетамида, №(1,3-бензодиоксол-5-илметил)-2-{2-[(1нафтилсульфонил)амино]-1,3 -тиазол-4-ил}ацетамида, №(2-фурилметил)-2-{2-[(1-нафтилсульфонил)амино]-1,3-тиазол-4 -ил } ацетамида,
    2-(2-{[(2,4-дифторфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4 - ил )-Ν -этилацетамида, №изопропил-2-{2-[( 1 -нафтилсульфонил) амино]-1,3-тиазол-4-ил}ацетамида, №[2-(Ш-индол-3 -ил)этил]-2-{2-[(1 -нафтилсульфонил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил}ацетамида, №(циклогексилметил)-2-{2-[(фенилсульфонил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}ацетамида,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 - ил )-Ν -метилацетамида,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 - ил )-Ν -этилацетамида,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-Ы-фенилацетамида,
    2-(2-{[(4-хлорфенил)сульфонил]амино}-
    1.3- тиазол-4-ил)-Ы-(2-фурилметил)ацетамида, №бензгидрил-2-(2-{[(4-хлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамида,
    2-(2-{[(4-хлорфенил)сульфонил]амино}-
    1.3- тиазол-4-ил)-Ы-(тетрагидро-2-фуранилметил)ацетамида, этил 4-{ [2-(2-{ [(4-хлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетил]амино }-1 -пиперидинкарбоксилата, №бензгидрил-2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамида,
    2-(2-{[(4-хлорфенил)сульфонил]амино}-
    1.3- тиазол-4-ил)-Ы-фенилацетамида,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамида,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 -κί)-Ν,Ν -диэтилацетамида,
    2-{2-[([1,1'-бифенил]-4-илсульфонил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил}-Ы,№диэтилацетамида, ^№диэтил-2-(2-{[(4-пропилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамида,
    2-(2-{[(2,4-дихлор-6-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-Ы,№диэтилацетамида, ^№диэтил-2-(2-{[(2,4,6-трихлорфенил) сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамида,
    2-{2-[([1,1'-бифенил]-4-илсульфонил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил}-М,№диизопропилацетамида, ^№диизопропил-2-(2-{[(4-пропилфенил) сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамида,
    149
    150
    2-(2-{[(2,4-дихлор-6-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)-И,№диизопропилацетамида, ^№диизопропил-2-(2-{[(2,4,6-трихлорфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамида,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-И,№диизопропилацетамида,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-И,№дипропилацетамида, №бензил-2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил) сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-И-метилацетамида, №бензил-2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил) сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-И-этилацетамида,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 -κί)-Ν,Ν -диметилацетамида,
    2- (2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-Н-циклогексил-Ы-метилацетамида,
    3- хлор-И-{4-[2-(3,4-дигидро-2(1Н)изохинолинил)-2 -оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил }-2-метилбензолсульфонамида,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-Н-метил-И-фенилацетамида,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-Н-изопропил-Ы-метилацетамида,
    2-{2-[([1,1 '-бифенил]-4-илсульфонил)амино]- 1,3-тиазол-4-ил}-Н-изопропил-Ы-метилацетамида,
    Ν-этил-И-метил-2-(2-{[(2,4,6-трихлорфе нил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамида,
    2-(2-{[(2,4-дихлор-6-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 -ил)-Н-этил-И-метилацетамида,
    Ν-этил-И-метил-2-(2-{[(4-пропилфенил) сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетамида,
    2-{2-[([1,1'-бифенил]-4-илсульфонил)амино]-1,3-тиазол-4 -ил }-Ы-этил-Н-метилацетамида,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-И-этил-№метилацетамида,
    2- (2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-Н-метил-И-[( 18)-1-фенилэтил]ацетамида,
    3- хлор-2-метил-И-{4-[2-оксо-2-(1-пирролидинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3-хлор-2-метил-И-{4-[2-оксо-2-(1-пиперидинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, №{4-[2-оксо-2-( 1 -пиперидинил)этил] -1,3тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамида, №{4-[2-оксо-2-( 1 -пиперидинил)этил] -1,3тиазол-2-ил}-4-пропилбензолсульфонамида,
    2.4- дихлор-6 -метил-Ν -{4-[2-оксо-2-(1-пиперидинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    2,4,6-трихлор-И -{4-[2-оксо-2-(1 -пиперидинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3- хлор-2 -метил-Ν -{4-[2-(4-морфолинил)-2оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    2,4,6-трихлор-И -{4-[2-(4 -морфолинил)-2оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    2.4- дихлор-6-метил-И-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамида, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-пропилбензолсульфонамида,
    2.4- дихлор-И -{4-[2-(4-морфолинил)-2оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    4- хлор-2,6-диметил-И-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-феноксибензолсульфонамида,
    2-метил-И-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}-4-(трифторметокси)бензолсульфонамида, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-2,4-бис(трифторметил)бензолсульфонамида,
    4-бром-2-метил-И-{4-[2-(4-морфолинил)-2оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    4-(2-фурил)-И-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3'-фтор-6'-метокси-Ы-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамида,
    4-(5-метил-2-тиенил)-И-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3'-ацетил-И-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамида, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4'-(трифторметокси)[1,1 '-бифенил]-4-сульфонамида,
    3',4'-дихлор-И-{4-[2-(4-морфолинил)-2оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил }[1,1'-бифенил]-4сульфонамида,
    4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-И-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    4-(5-хлор-2-тиенил)-И-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-(4-пиридинил)бензолсульфонамида, №{4'-[({4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]1,3-тиазол-2-ил}амино)сульфонил] [1,1'-бифенил]-3 -ил} ацетамида, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-(3-тиенил)бензолсульфонамида,
    151
    152 №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-(2-тиенил)бензолсульфонамида,
    4'-[({4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}амино)сульфонил] [1,1'-бифенил]-4карбоновой кислоты,
    4'-(метилсульфанил)-И-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамида, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-3',5'-бис(трифторметил)[1,1'-бифенил]-4-сульфонамида,
    4'-хлор-И-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}[ 1,1'-бифенил]-4-сульфонамида, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-3'-нитро [1,1 '-бифенил]-4-сульфонамида,
    4-(1-бензофуран-2-ил)-И-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-(1 -пирролидинил)бензолсульфонамида,
    4-(4 -метил-1 -пиперидинил)-Ы-{4-[2-(4морфолинил)-2-оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    4-анилино - Ы-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксо этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    4-(бензиламино)-И-{4-[2-(4-морфолинил)2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-[(2-тиенилметил)амино]бензолсульфонамида,
    4-(4-морфолинил)-И-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    4-(4 -метил-1 -пиперазинил)-И-{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, №{4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]-1,3тиазол-2-ил}-4-[(3-пиридинилметил)амино]бензолсульфонамида,
    2,4-дихлор-6-метил-И-{5-метил-4-[2-(4морфолинил)-2-оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил} бензолсульфонамида, №{5-метил-4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}[ 1,1'-бифенил]-4-сульфонамида,
    2,4,6-трихлор-И-{5-метил-4-[2-(4-морфолинил)-2-оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3-хлор-2 -метил-Ν -{5 -метил-4-[2-(4-морфо линил)-2-оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3-хлор-Н-(4-{2-[(2К,68)-2,6-диметилморфолинил]-2-оксоэтил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-метилбензолсульфонамида,
    3-хлор-2-метил-Н-(4-{2-[(18,48)-2-окса-5азабицикло [2.2.1] гепт-5-ил]-2-оксоэтил }-1,3 -тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,
    3-хлор-2-метил-И-{4-[2-оксо-2-(4-тиоморфолинил)этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, №{4-[2-оксо-2-(4-тиоморфолинил)этил]-
    1.3- тиазол-2-ил}[1,1'-бифенил]-4-сульфонамида, №{4-[2-оксо-2-(4-тиоморфолинил)этил]-
    1.3- тиазол-2-ил}-4-пропилбензолсульфонамида,
    2.4- дихлор-6-метил-И-{4-[2-оксо-2-(4-тиоморфолинил)этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    2,4,6-трихлор-И-{4-[2-оксо-2-(4-тиоморфолинил)этил] -1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, №{4-[2-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}-4-пропилбензолсульфонамида, трет-бутил 4-[(2-{ [(3-хлор-2-метилфенил) сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)ацетил]-1пиперазинкарбоксилата, №{4-[2-(4-ацетил-1-пиперазинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}-3-хлор-2-метилбензолсульфонамида, трифторацетата 3 -хлор-2 -метил-И-{4-[2-(4метил-1 -пиперазинил)-2-оксоэтил] -1,3-тиазол-2ил}бензолсульфонамида, трифторацетата 3-хлор-2-метил-И-{4-[2оксо-2-(1-пиперазинил)этил] -1,3-тиазол-2-ил} бензолсульфонамида,
    2- метил-Ν -{4-[2-(4-метил-1 -пиперазинил)2-оксоэтил]-1,3-тиазол-2-ил}-4-(трифторметокси)бензолсульфонамида,
    2.4- дихлор-6 -метил-Ν -{4-[2-(4 -метил-1-пиперазинил)-2-оксоэтил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    2.4- дихлор-И-{4-[2-(4 -метил-1-пиперазинил)-2-оксоэтил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3- хлор-И-(4-{2-[(2К)-2,4-диметилпиперазинил]-2-оксоэтил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-метилбензолсульфонамида,
    2- (2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)-Н-метокси-Н-метилацетамида,
    3- хлор-2-метил-И-[4-(2-оксопентил)-1,3тиазол-2-ил]бензолсульфонамида,
    4- хлор-И -[4-(2 -гидроксиэтил)-1,3-тиазол-2ил]бензолсульфонамида,
    3-хлор-Ы -[4-(2 -гидроксиэтил)-1,3-тиазол-2ил]-2-метилбензолсульфонамида,
    3-хлор-И-[4-(3 -гидроксипропил)-1,3тиазол-2-ил]-2-метилбензолсульфонамида, 3-хлор-И-[4-(2-этоксиэтил)-1,3-тиазол-2ил]-2-метилбензолсульфонамида, 3-хлор-И-[4-(2-изопропоксиэтил)-1,3тиазол-2-ил]-2-метилбензолсульфонамида,
    Ν-{4- [2-(бензилокси)этил] -1,3-тиазол-2ил}-3-хлор-2-метилбензолсульфонамида, 3-хлор-И-[4-(2-метоксиэтил)-1,3-тиазол-2ил]-2-метилбензолсульфонамида,
    3-хлор-И-{4-[2-(2-фторэтокси)этил] -1,3тиазол-2-ил}-2-метилбензолсульфонамида,
    153
    154
    3-хлор-2 -метил-Ν -{4-[2-(2,2,2-трифторэтокси)этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3-хлор-2 -метил-Ν -{4-[2-(2-пиридинилсульфанил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3-хлор-2-метил-М-{4-[2-(3-пиридинилокси) этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, метил 2-[2-(2-{ [(3-хлор-2-метилфенил) сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4ил)этокси]бензоата,
    2- (2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этилметансульфоната,
    3- (2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)пропилметансульфоната,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этилацетата,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этилпропионата,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил-2-метилпропаноата,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил-2-фуроата,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этилбензоата,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил-4-морфолинкарбоксилата,
    2-(2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этилдиэтилкарбамата,
    2- (2-{[(3 -хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этилэтилкарбамата,
    N-[4-(2-азидоэтил)-1,3-тиазол-2-ил]-3хлор-2-метилбензолсульфонамида,
    N-[4-(2-аминоэтил)-1,3-тиазол-2-ил]-3хлор-2-метилбензолсульфонамида,
    3- хлор-2 -метил-Ν -{4- [2-(метиламино) этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, гидрохлорида 4-хлор-Ν-{4-[2-(диэтиламино)этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, гидрохлорида 3-хлор-Л-{4-[2-(диэтиламино)этил] -1,3-тиазол-2-ил }-2-метилбензолсульфонамида, дигидрата 3 -хлор-М-{4-[2-(1Н-имидазол-1ил)этил]-1,3-тиазол-2-ил }-2-метилбензолсульфонамида, дигидрохлорида 3 -хлор-2-метил-Л-{4-[2(4-метил-1 -пиперазинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил} бензолсульфонамида, гидрохлорида 3 -хлор-2-метил-Л-{4-[2-(4морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, гидрохлорида 3 -хлор-2-метил-Л-[4-(4-морфолинилметил)-1,3-тиазол-2-ил]бензолсульфонамида, гидрохлорида 2,4,6-трихлор-М-{4-[2-(4морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, гидрохлорида 2,4-дихлор-Л-{4-[2-(4-морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, гидрохлорида 2,4-дихлор-6 -метил-Л-{4-[2(4-морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, гидрохлорида К-Ц-Ц-Ц-морфолинил) этил] - 1,3-тиазол-2-ил}-4-пропилбензолсульфонамида,
    3-хлор-М-{4-[2-(этиламино)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}-2-метилбензолсульфонамида,
    3-хлор-М-(4-{2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил}-1,3-тиазол-2-ил)-2-метилбензолсульфонамида, гидрат гидрохлорида 3-хлор-Л-(4-{3-[(2гидроксиэтил)амино]пропил}-1,3-тиазол-2-ил)2-метилбензолсульфонамида,
    N-[2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил]-М-этилацетамида,
    3-хлор-2 -метил-Ν -{4-[2-(3-оксо -4-морфо линил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3-хлор-Л-{4-[2-(2-гидрокси-3-оксо-4-морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}-2-метилбензолсульфонамида,
    2.4- дихлор-Л-{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил) этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    2.4- дихлор-6-метил-Л-{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    2,4,6-трихлор-М-{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    4.5- дихлор-Л-{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил) этил] - 1,3-тиазол-2-ил}-2-тиофенсульфонамида,
    N-{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил)этил]-1,3тиазол-2-ил}-4-феноксибензолсульфонамида,
    3-фтор-М-{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил) этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    N-{4-[2-(3-оксо-4-морфолинил)этил]-1,3тиазол-2-ил}-5-(2-пиридинил)-2-тиофенсульфонамида,
    N-{2-хлор-4-[({4-[2-(3-оксо-4-морфолинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}амино)сульфонил] фенил} ацетамида,
    3-хлор-2-метил-Л-{4-[(3-оксо-4-морфолинил)метил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3-хлор-2 -метил-Ν -{4-[3-(3-оксо -4-морфо линил)пропил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3-хлор-М,2-диметил-М-{4-[2-(3-оксо-4морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3-хлор-2 -метил-Ν -{4-[2-(2-метил-3-оксо -4морфолинил)этил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    N-[2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил] ацетамида,
    3-хлор-2-метил-М-{4-[2-(3-оксо-1,4-оксазепан-4-ил)этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    155
    156
    3-хлор-2 -метил^ -{4-[2-(2-оксо-1-пирро лидинил)этил]-1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3-хлор-2 -метил^ -{4-[2-(2-оксо-1-имидазо лидинил)этил] - 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида,
    3-хлор-2-метил-N-{4-[2-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3 -ил)этил]-1,3-тиазол-2-ил }бензолсульфонамида,
    N-[2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил]амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил] -N-(2-гидроксиэтил)-2-фурамида,
    N-[2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4 -ил^тил]^-метилциклопропанкарбоксамида, гидрохлорида 3 -хлор-2-метил-N-{4-[2-(4метил-2-оксо-1 -пиперазинил)этил] -1,3-тиазол-2ил}бензолсульфонамида,
    3-хлор-2-метил-N-(4-{2-[(метилсульфонил)амино]этил}-1,3-тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,
    3-хлор-2 -метил-N-(4-{2-[метил(метилсульфонил)амино]этил}-1,3-тиазол-2-ил)бензолсульфонамида,
    3-хлор-2 -метил^ -[4-(2-{ [(трифторметил) сульфонил] амино }этил)-1,3 -тиазол-2-ил] бензолсульфонамида,
    3-хлор-2 -метил^ -[4-(2-{ метил [(трифторметил)сульфонил] амино }этил)-1,3-тиазол-2-ил] бензолсульфонамида,
    N-[2-(2-{[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)этил]-1 -метил-1Нимидазол-4-сульфонамида,
    3-хлор-N-(4-{2-[[(3-хлор-2-метилфенил) сульфонил](метил)амино]этил}-1,3-тиазол-2ил)-2-метилбензолсульфонамида,
    N-[4-(2-бромэтил)-1,3-тиазол-2-ил]-3 -хлор2-метилбензолсульфонамида,
    3-хлор^ -[4-(2 -хлорэтил)-1,3-тиазол-2-ил]2-метилбензолсульфонамида,
    3-хлор-2 -метил^ -{4-[(5 -метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]- 1,3-тиазол-2-ил}бензолсульфонамида, этил 3-(2-{ [(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил] амино }-1,3-тиазол-4-ил)пропаноата.
  14. 14. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (II), как определено в любом из пп.10-13, и фармацевтически приемлемый носитель.
EA200201271A 2000-05-22 2001-05-22 Ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 EA005274B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0001899A SE0001899D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 New compounds
PCT/SE2001/001155 WO2001090090A1 (en) 2000-05-22 2001-05-22 Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200201271A1 EA200201271A1 (ru) 2003-04-24
EA005274B1 true EA005274B1 (ru) 2004-12-30

Family

ID=20279781

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200201271A EA005274B1 (ru) 2000-05-22 2001-05-22 Ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1

Country Status (24)

Country Link
US (7) US7618961B2 (ru)
EP (4) EP1283833A1 (ru)
JP (4) JP2003534339A (ru)
KR (4) KR20030016272A (ru)
CN (4) CN1188403C (ru)
AR (1) AR033534A1 (ru)
AT (2) ATE443055T1 (ru)
AU (6) AU2001262830A1 (ru)
BR (1) BR0111099A (ru)
CA (4) CA2408783A1 (ru)
DE (3) DE60143293D1 (ru)
EA (1) EA005274B1 (ru)
ES (1) ES2333846T3 (ru)
HK (1) HK1056878A1 (ru)
HU (1) HUP0302435A3 (ru)
IL (4) IL152669A0 (ru)
MX (1) MXPA02011632A (ru)
NO (4) NO20025588L (ru)
NZ (4) NZ522506A (ru)
PE (1) PE20020100A1 (ru)
PL (1) PL360137A1 (ru)
SE (1) SE0001899D0 (ru)
WO (5) WO2001090093A1 (ru)
ZA (4) ZA200209360B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA016415B1 (ru) * 2006-04-24 2012-04-30 Эли Лилли Энд Компани Ингибиторы 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 1
EA016959B1 (ru) * 2006-04-24 2012-08-30 Эли Лилли Энд Компани Замещенные пирролидиноны в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа

Families Citing this family (183)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0001899D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
AU2001276378A1 (en) * 2000-07-05 2002-01-14 Bayer Aktiengesellschaft Regulation of human 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1-like enzyme
GB0107383D0 (en) * 2001-03-23 2001-05-16 Univ Edinburgh Lipid profile modulation
CA2466491A1 (en) * 2001-11-22 2003-05-30 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
EA200400707A1 (ru) * 2001-11-22 2004-10-28 Биовитрум Аб Ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1
AU2007205749B2 (en) * 2001-11-22 2009-04-23 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
US20030130279A1 (en) * 2001-11-22 2003-07-10 Guido Kurz Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
US7074788B2 (en) * 2001-11-22 2006-07-11 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
CA2466490C (en) 2001-11-22 2009-12-29 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
WO2003061655A1 (en) 2002-01-16 2003-07-31 University Of Virginia Patent Foundation 2-aminothiazole allosteric enhancers of a1 adenosine receptors
JP4368683B2 (ja) 2002-02-01 2009-11-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 糖尿病、肥満症および脂質代謝異常の治療に有用な１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害剤
US7338969B2 (en) * 2002-03-08 2008-03-04 Quonova, Llc Modulation of pathogenicity
ATE450520T1 (de) * 2002-03-29 2009-12-15 Schering Corp Stereoselektive alkylierung von chirale 2-methyl- 4-geschützte piperazinen
SE0201194D0 (sv) * 2002-04-19 2002-04-19 Astrazeneca Ab New compounds
US20030198965A1 (en) 2002-04-19 2003-10-23 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of hydroxysteroid 11-beta dehydrogenase 1 expression
AR040241A1 (es) 2002-06-10 2005-03-23 Merck & Co Inc Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
AU2003275195A1 (en) * 2002-09-18 2004-04-08 Hartmut M. Hanauske-Abel INHIBITORS OF 11Beta-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE AND USES THEREFOR
JP2006506451A (ja) * 2002-10-11 2006-02-23 アストラゼネカ アクチボラグ １，４−ジ置換ピペリジン誘導体および１１−βＨＳＤ１阻害薬としてのそれらの使用
GB0224830D0 (en) 2002-10-24 2002-12-04 Sterix Ltd Compound
MXPA05004434A (es) * 2002-10-24 2005-07-26 Sterix Ltd Inhibidores de 11-beta-hidroxi esteroide deshidrogenasa tipo 1 y tipo 2.
US20060058315A1 (en) * 2002-11-07 2006-03-16 Astrazeneca Ab 2-Oxo-ethanesulfonamide derivates
PE20040693A1 (es) * 2002-11-14 2004-11-23 Novartis Ag N-sulfonilaminotiazol como mediadores de la sulfatasa de esteroides
GB0226602D0 (en) * 2002-11-14 2002-12-24 Novartis Ag Organic compounds
JO2397B1 (en) 2002-12-20 2007-06-17 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Terazol derivatives as beta-hydroxy steroid dihydrogenase-1 inhibitors
WO2004056744A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
FR2849598B1 (fr) 2003-01-07 2006-09-22 Merck Sante Sas Utilisation d'inhibiteurs de la kynurenine-3-hydroxylase pour le traitement du diabete, par augmentation du nombre de cellules des ilots de langerhans
FR2849599B1 (fr) * 2003-01-07 2006-12-29 Merck Sante Sas Utilisation d'inhibiteurs de la kynurenine-3-hydroxylase pour le traitement du diabete
TW200503994A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Novartis Ag Organic compounds
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2004089470A2 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S New amide derivatives and pharmaceutical use thereof
DE10314610A1 (de) 2003-04-01 2004-11-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
US7501405B2 (en) 2003-04-11 2009-03-10 High Point Pharmaceuticals, Llc Combination therapy using an 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and an antihypertensive agent for the treatment of metabolic syndrome and related diseases and disorders
WO2004089380A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical use of fused 1,2,4-triazoles
EP1785424A3 (en) * 2003-04-11 2009-12-23 High Point Pharmaceuticals, LLC Fused 1,2,4-triazoles and pharmaceutical uses thereof
US7700583B2 (en) 2003-04-11 2010-04-20 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
CA2525945A1 (en) * 2003-05-21 2004-12-02 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type i
US7173030B2 (en) 2003-05-21 2007-02-06 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
JP4499106B2 (ja) 2003-05-29 2010-07-07 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション １１−ベータ−水酸化ステロイド脱水素酵素−１の阻害剤としてのトリアゾール誘導体
SE0301884D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use III
SE0301882D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use I
WO2004113310A1 (en) * 2003-06-25 2004-12-29 Biovitrum Ab Use of an inhibitor of 11-b-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 compounds for promoting wound healing
SE0301885D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use IV
SE0301883D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use II
CA2551037A1 (en) 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel piperidine derivative
GB0324792D0 (en) 2003-10-23 2003-11-26 Sterix Ltd Compound
GB0325745D0 (en) * 2003-11-05 2003-12-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AP2006003633A0 (en) * 2003-12-19 2006-06-30 Pfizer Benzenesulfonylamino-pyridin-2-yl derivatives and related compounds as inhibitors of 11-BETA-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11-BETA-HSD-1) for the treatment of diabetes and obesity
US7365075B2 (en) 2003-12-22 2008-04-29 Amgen Inc. Aryl sulfonamide compounds and uses related thereto
JP2007519726A (ja) 2004-01-26 2007-07-19 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド １１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤の、新規結晶形態
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
JP2007261945A (ja) * 2004-04-07 2007-10-11 Taisho Pharmaceut Co Ltd チアゾール誘導体
WO2005110980A2 (en) * 2004-04-14 2005-11-24 Amgen, Inc. Aryl sulfones and uses related thereto
GB0408771D0 (en) * 2004-04-20 2004-05-26 Sterix Ltd Compound
ES2390057T3 (es) 2004-04-20 2012-11-06 Amgen Inc. Arilsulfonilamidas y usos como hidroxiesteroide deshidrogenasa
CN101001836B (zh) 2004-05-07 2010-12-22 詹森药业有限公司 作为11-β羟基类固醇脱氢酶抑制剂的吡咯烷-2-酮和哌啶-2-酮衍生物
US20070281938A1 (en) 2004-05-24 2007-12-06 Amgen Inc. Inhibitors of 11-Beta-Hydroxy Steroid Dehydrogenase Type 1
US8686011B2 (en) 2004-05-24 2014-04-01 Amgen Inc. Inhibitors of 11-β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
PT1763517E (pt) * 2004-06-28 2011-07-01 Hoffmann La Roche Derivados de pirimidina como inibidores 11beta-hsd1
AU2005268899B2 (en) * 2004-08-05 2009-09-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted N-acyl-2-aminothiazoles
DE602005017159D1 (de) 2004-08-30 2009-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Oxysteroid-dehydrogenase-inhibitoren
CN101039908B (zh) 2004-08-30 2010-06-23 詹森药业有限公司 作为11-β羟甾类脱氢酶抑制剂的三环内酰胺衍生物
WO2006024627A2 (en) 2004-08-30 2006-03-09 Janssen Pharmaceutica N.V. N-2 adamantanyl-2-phenoxy-acetamide derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
PT1797042E (pt) * 2004-09-29 2009-02-12 Hoffmann La Roche Derivados de indozolona como inibidores de 11b-hsd1
JP5414990B2 (ja) * 2004-10-04 2014-02-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 糖尿病のための１１−β阻害剤としてのアルキルピリジン
KR101325519B1 (ko) * 2004-10-14 2013-11-08 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 도파민 ｄ3 수용체의 조절에 반응하는 장애를 치료하기에적합한 아릴설포닐메틸 또는 아릴설폰아미드 치환된 방향족화합물
EP1809619A1 (en) 2004-10-21 2007-07-25 Transtech Pharma, Inc. Bissulfonamide compounds as agonists of galr1, compositions, and methods of use
EP1659113A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-24 Evotec AG Inhibitors of 11beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 (11beta-HSD1)
EP1666467A1 (en) * 2004-11-08 2006-06-07 Evotec AG 11Beta-HSD1 Inhibitors
WO2006051662A1 (ja) * 2004-11-09 2006-05-18 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. チアゾール誘導体
WO2006059507A1 (ja) * 2004-11-30 2006-06-08 Sankyo Company, Limited 11β-HSD1アンチセンス化合物
EP1888544A2 (en) * 2004-12-17 2008-02-20 Takeda San Diego, Inc. Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
GB0506133D0 (en) * 2005-03-24 2005-05-04 Sterix Ltd Compound
EP1866298A2 (en) 2005-03-31 2007-12-19 Takeda San Diego, Inc. Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
ATE519744T1 (de) 2005-04-05 2011-08-15 Hoffmann La Roche 1h-pyrazol-4-carbonsäure-amide, deren herstellung und verwendung als 11-beta-hydroxysteroid- dehydrogenase-hemmer
RU2417985C2 (ru) 2005-05-30 2011-05-10 Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. Новые производные пиперидина
WO2006134481A1 (en) * 2005-06-16 2006-12-21 Pfizer Inc. Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type 1
MX2007016319A (es) * 2005-06-16 2008-03-10 Pfizer Derivados de n-(piridin-2-il)-sulfonamida.
US20100216758A1 (en) 2005-08-10 2010-08-26 Makoto Ando Pyridone Compounds
JPWO2007024004A1 (ja) 2005-08-24 2009-03-05 萬有製薬株式会社 フェニルピリドン誘導体
US7622492B2 (en) 2005-08-31 2009-11-24 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolones as inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase
EP1939194A4 (en) 2005-09-07 2010-12-08 Banyu Pharma Co Ltd AROMATIC SUBSTITUTED BICYLIC PYRIDONE DERIVATIVE
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
JP2007099659A (ja) * 2005-10-03 2007-04-19 Toray Fine Chemicals Co Ltd ピペラジンカルボン酸エステルの製造法
JP2009511599A (ja) * 2005-10-12 2009-03-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 電位依存性イオンチャネルの調整剤としてのビフェニル誘導体
JP2009512715A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト レニン阻害剤と抗異脂肪血症剤および／または抗肥満症剤の組み合わせ
CA2627139A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel benzoxathiin derivative
EP1953165B1 (en) 2005-11-10 2012-02-01 Msd K.K. Aza-substituted spiro derivative
US20070110802A1 (en) * 2005-11-15 2007-05-17 Janan Jona Wet granulation process
EP1951696A2 (en) 2005-11-22 2008-08-06 Amgen Inc. Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
KR20080081178A (ko) 2005-12-21 2008-09-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 이온 채널 조절인자로서의 헤테로사이클릭 유도체
WO2007076875A2 (en) * 2006-01-06 2007-07-12 Aarhus Universitet Compounds acting on the serotonin transporter
WO2007082808A2 (en) 2006-01-18 2007-07-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazoles as 11 beta-hsd1 inhibitors
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
CN101096363B (zh) * 2006-06-27 2011-05-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2,4,5-三取代噻唑类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途
RU2009108280A (ru) 2006-08-08 2010-09-20 Санофи-Авентис (Fr) Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
CA2664358A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylketimine derivative
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN101668524B (zh) * 2007-02-12 2012-10-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为11-β-HSD1抑制剂的吡唑衍生物
WO2008101885A1 (en) 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
EA016951B1 (ru) 2007-02-23 2012-08-30 ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи N-АДАМАНТИЛБЕНЗАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ 11-β-ГИДРОКСИСТЕРОИДДЕГИДРОГЕНАЗЫ
WO2008101886A1 (en) 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
ATE461177T1 (de) 2007-03-23 2010-04-15 Icagen Inc Ionenkanal-hemmer
EP2145884B1 (en) 2007-04-02 2014-08-06 Msd K.K. Indoledione derivative
ES2399912T3 (es) * 2007-04-11 2013-04-04 High Point Pharmaceuticals, Llc Nuevos compuestos
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EA020466B1 (ru) 2007-06-04 2014-11-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний
JP5223864B2 (ja) 2007-06-27 2013-06-26 大正製薬株式会社 １１β−ＨＳＤ１阻害活性を有する化合物
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102007054497B3 (de) 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
WO2009110510A1 (ja) 2008-03-06 2009-09-11 萬有製薬株式会社 アルキルアミノピリジン誘導体
JPWO2009119726A1 (ja) 2008-03-28 2011-07-28 Ｍｓｄ株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールメチルアミド誘導体
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
AU2009261248A1 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
TW201014822A (en) 2008-07-09 2010-04-16 Sanofi Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JPWO2010013595A1 (ja) 2008-07-30 2012-01-12 Ｍｓｄ株式会社 ５員−５員又は５員−６員縮環シクロアルキルアミン誘導体
CN102264228A (zh) 2008-10-22 2011-11-30 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物
JP5635991B2 (ja) 2008-10-30 2014-12-03 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． イソニコチンアミドオレキシン受容体アンタゴニスト
US8329914B2 (en) 2008-10-31 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
KR200452117Y1 (ko) * 2008-11-10 2011-02-08 대성공업주식회사 휠체어용 브레이크 와이어 케이블 지지 브래킷
US8927549B2 (en) * 2008-11-21 2015-01-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantyl benzamide derivatives
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
ES2350077B1 (es) 2009-06-04 2011-11-04 Laboratorios Salvat, S.A. Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
JP2013503135A (ja) 2009-08-26 2013-01-31 サノフイ 新規な結晶性複素芳香族フルオログリコシド水和物、その化合物を含んでなる医薬及びその使用
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
WO2012015715A1 (en) * 2010-07-27 2012-02-02 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted thiazol-2-ylamine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as 11-beta hsd1 modulators
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CA2826649C (en) 2011-02-25 2016-07-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2012118972A2 (en) 2011-03-01 2012-09-07 Synegy Pharmaceuticals Inc. Process of preparing guanylate cyclase c agonists
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
CN103204824B (zh) * 2012-01-12 2015-04-08 清华大学深圳研究生院 2-氨基噻唑-4-酰胺类衍生物及其制备方法与应用
US20140045746A1 (en) 2012-08-02 2014-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
BR112015019836A2 (pt) 2013-02-22 2017-07-18 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
TW201512171A (zh) 2013-04-19 2015-04-01 Pfizer Ltd 化學化合物
CN113388007A (zh) 2013-06-05 2021-09-14 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
EP3186242B1 (en) 2014-08-29 2021-10-06 Tes Pharma S.r.l. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
CN105001152A (zh) * 2015-07-19 2015-10-28 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类二甲胺基二吡啶叔醇结构的11β-HSD1抑制剂及其用途
CN105017135A (zh) * 2015-07-19 2015-11-04 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类二吡啶叔醇结构的11β-HSD1抑制剂、制备方法及其用途
EP3235813A1 (en) 2016-04-19 2017-10-25 Cidqo 2012, S.L. Aza-tetra-cyclo derivatives
EP3526199B1 (en) 2016-10-14 2022-04-13 Tes Pharma S.r.l. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
CN107663204A (zh) * 2016-10-19 2018-02-06 首都医科大学附属北京世纪坛医院 一种化合物的抗结核应用
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS
WO2019106156A1 (en) * 2017-11-30 2019-06-06 Step Pharma S.A.S. Compounds
EP3717465A1 (en) 2017-11-30 2020-10-07 Step Pharma S.A.S. Compounds
US11066417B2 (en) 2018-02-15 2021-07-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulators
CN108358869B (zh) * 2018-03-27 2019-09-10 河北师范大学 一种n-苯并噻唑基苯磺酰胺类衍生物、制备方法及用途
CN108659219B (zh) * 2018-06-08 2021-02-09 扬州大学 一种聚苯胺的制备方法
CN113302189A (zh) 2018-11-20 2021-08-24 Tes制药有限责任公司 α-氨基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶的抑制剂
CN109748831A (zh) * 2018-12-17 2019-05-14 南通正达农化有限公司 一种三氟甲磺酸三氟乙酯的制备方法
EP3924058A1 (en) 2019-02-13 2021-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
EP4010314B1 (en) 2019-08-08 2024-02-28 Merck Sharp & Dohme LLC Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
TW202120517A (zh) 2019-08-14 2021-06-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
TW202115092A (zh) 2019-08-14 2021-04-16 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
US11873300B2 (en) 2019-08-14 2024-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of CFTR modulators
CN111620837B (zh) * 2020-06-29 2022-02-15 郑州大学 香柏酮噻唑酰胺类化合物、及其制备方法和应用
JP7443625B2 (ja) 2020-08-18 2024-03-05 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー ビシクロヘプタンピロリジンオレキシン受容体アゴニスト
WO2022076629A1 (en) * 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN112451514A (zh) * 2020-11-26 2021-03-09 江西农业大学 二氢杨梅素纳米硒及其制备方法和应用
CN113461635A (zh) * 2021-07-07 2021-10-01 上海毕得医药科技股份有限公司 4-（2-氯乙基）噻唑-2-羧酸乙酯及其制备方法和应用
IL310864A (en) * 2021-08-20 2024-04-01 Enanta Pharm Inc 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 17 inhibitors and methods of using them

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB517272A (en) * 1938-06-03 1940-01-25 May & Baker Ltd The preparation of new therapeutically useful heterocyclic compounds
GB620654A (en) * 1939-10-03 1949-03-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet A process for the preparation of sulphonamide derivatives of 2-amino-thiazole
US2611770A (en) * 1949-04-16 1952-09-23 American Cyanamid Co N-(2-thiazolyl)-2-hydroxypyridine-5-sulfonamides
GB822947A (en) 1957-01-25 1959-11-04 Smith & Nephew Improvements in and relating to sulphonamides
DE1620508A1 (de) * 1965-07-23 1969-09-18 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung neuer 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo-[5,4-c]-pyridine
CA1088049A (en) * 1975-06-03 1980-10-21 Takashi Masugi 3-substituted-7-substituted alkanamido-3-cephem-4- carboxylic acid compounds and processes for preparation thereof
FR2384498A1 (fr) * 1975-11-26 1978-10-20 Parcor Nouveaux derives sulfonylamino thiazoliques et leurs applications en medecine humaine et veterinaire
EP0246749A3 (en) * 1986-05-17 1988-08-31 AgrEvo UK Limited Triazole herbicides
US5962490A (en) * 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5591761A (en) 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5594021A (en) 1993-05-20 1997-01-14 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
JPH021483A (ja) 1988-03-10 1990-01-05 Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk 農業用殺菌剤
JPH078863B2 (ja) * 1989-09-21 1995-02-01 久光製薬株式会社 新規なジフェニルチアゾール誘導体
EP0532239B1 (en) 1991-09-10 1995-12-13 Zeneca Limited Benzenesulphonamide derivatives as 5-lipoxygenase inhibitors
JPH0670024B2 (ja) 1993-04-13 1994-09-07 塩野義製薬株式会社 グルタコン酸エステル誘導体の製法
US6030991A (en) 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
JPH07149745A (ja) * 1993-11-30 1995-06-13 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 新規な２−アミノチアゾール誘導体
JPH07149746A (ja) * 1993-11-30 1995-06-13 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 新規な２−置換アミノチアゾール誘導体
JPH07309757A (ja) * 1994-05-18 1995-11-28 Asahi Chem Ind Co Ltd βアミロイド蛋白神経細胞毒性低減剤
KR100422162B1 (ko) 1994-08-09 2004-07-07 메타볼릭 신드롬 아이 지비지 에이비 케토코나졸을포함하는당뇨병타입ii의치료용약제
CA2206315A1 (en) * 1994-11-29 1996-06-06 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Antibacterial preparation or bactericide comprising 2-aminothiazole derivative and/or salt thereof
SE505391C2 (sv) 1995-05-30 1997-08-18 Cortendo Ab Användning av kortisol-agonister för framställning av ett system för diagnostisering av det metabola syndromet
GB9512697D0 (en) 1995-06-22 1995-08-23 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9517622D0 (en) 1995-08-29 1995-11-01 Univ Edinburgh Regulation of intracellular glucocorticoid concentrations
WO1997047299A1 (en) * 1996-06-12 1997-12-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Amidino and guanidino heterocyclic protease inhibitors
US5877193A (en) 1996-07-19 1999-03-02 Hoffmann-La Roche Inc. Use of N-(4-aryl-thiazol-2-yl)-sulfonamides
ATE229949T1 (de) 1996-10-16 2003-01-15 American Cyanamid Co Herstellung und verwendung von ortho-sulfonamido- heteroarylhydroxamsäuren als matrix- metalloproteinase und tace inhibitoren
DZ2376A1 (fr) 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
SE9700642D0 (sv) 1997-02-24 1997-02-24 Kronvall Stefan Med Ab Medel och sätt för förebyggande och behandling av det metabola syndromet
US5783597A (en) 1997-03-04 1998-07-21 Ortho Pharmaceutical Corporation 2,5-disubstituted thiophenes: inhibitors of 5-lipoxygenase and inducible cyclooxygenase (COX-2) enzymes, composition and use
ATE296811T1 (de) 1997-07-11 2005-06-15 Smithkline Beecham Plc Sulfonamid-derivate als 5-ht6 receptor antagonisten und verfahren zu ihrer herstellung
GB9725141D0 (en) * 1997-11-27 1998-01-28 Pharmacia & Upjohn Spa Benzenesulfonamide compounds
JP2002518380A (ja) 1998-06-18 2002-06-25 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー サイクリン依存キナーゼの炭素置換アミノチアゾール抑制剤
ATE309206T1 (de) 1998-07-08 2005-11-15 Sanofi Aventis Deutschland Schwefel-substituierte sulfonylaminocarbonsäure n-arylamide, ihre herstellung, ihre anwendung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
GB9915625D0 (en) 1999-07-02 1999-09-01 Cortendo Ab Method
GB0001449D0 (en) 2000-01-21 2000-03-08 Cortendo Ab Compositions
IT1317735B1 (it) 2000-01-26 2003-07-15 Nicox Sa Sali di agenti antimicrobici.
SE0001899D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
WO2002028353A2 (en) 2000-10-05 2002-04-11 Smithkline Beecham Corporation Phosphate transport inhibitors
GB0118300D0 (en) 2001-07-26 2001-09-19 Cortendo Ab Formulations
CA2466490C (en) 2001-11-22 2009-12-29 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
US20030130279A1 (en) 2001-11-22 2003-07-10 Guido Kurz Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
US7074788B2 (en) 2001-11-22 2006-07-11 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
EA200400707A1 (ru) * 2001-11-22 2004-10-28 Биовитрум Аб Ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA016415B1 (ru) * 2006-04-24 2012-04-30 Эли Лилли Энд Компани Ингибиторы 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 1
EA016959B1 (ru) * 2006-04-24 2012-08-30 Эли Лилли Энд Компани Замещенные пирролидиноны в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа

Also Published As

Publication number Publication date
AU2001262830A1 (en) 2001-12-03
NO323832B1 (no) 2007-07-09
NZ522507A (en) 2004-11-26
AU2001262831B9 (en) 2007-08-09
EP1283832B1 (en) 2010-10-20
US20060160797A1 (en) 2006-07-20
DE60139931D1 (de) 2009-10-29
EA200201271A1 (ru) 2003-04-24
CA2409697A1 (en) 2001-11-29
WO2001090093A1 (en) 2001-11-29
DE1283831T1 (de) 2003-08-14
NO20025587L (no) 2003-01-21
AU6283101A (en) 2001-12-03
ZA200209362B (en) 2004-02-18
EP1283834A1 (en) 2003-02-19
CN1430615A (zh) 2003-07-16
JP2003534336A (ja) 2003-11-18
NZ522538A (en) 2004-09-24
KR20030016271A (ko) 2003-02-26
US7125900B2 (en) 2006-10-24
NO323779B1 (no) 2007-07-02
NO20025585D0 (no) 2002-11-21
BR0111099A (pt) 2003-04-15
DE60143293D1 (de) 2010-12-02
IL152753A0 (en) 2003-06-24
NO20025586D0 (no) 2002-11-21
US20100113435A1 (en) 2010-05-06
ZA200209360B (en) 2004-02-18
NO20025586L (no) 2003-01-21
US7030135B2 (en) 2006-04-18
CA2408783A1 (en) 2001-11-29
MXPA02011632A (es) 2004-05-05
US20030176476A1 (en) 2003-09-18
HUP0302435A3 (en) 2007-05-02
ZA200209359B (en) 2004-02-18
HK1056878A1 (en) 2004-03-05
WO2001090092A1 (en) 2001-11-29
CN1430614A (zh) 2003-07-16
CN1438997A (zh) 2003-08-27
CN1188403C (zh) 2005-02-09
ZA200209364B (en) 2004-02-18
AU6093101A (en) 2001-12-03
NZ522591A (en) 2004-09-24
CA2408144C (en) 2009-11-24
CN1249039C (zh) 2006-04-05
KR20030016269A (ko) 2003-02-26
JP2003534338A (ja) 2003-11-18
KR20030011341A (ko) 2003-02-07
IL152790A0 (en) 2003-06-24
EP1283832A1 (en) 2003-02-19
US7132436B2 (en) 2006-11-07
AU2001262831B2 (en) 2006-12-21
AR033534A1 (es) 2003-12-26
US7618961B2 (en) 2009-11-17
US20040224996A1 (en) 2004-11-11
CN1437588A (zh) 2003-08-20
IL152669A0 (en) 2003-06-24
CA2408142A1 (en) 2001-11-29
CA2408142C (en) 2009-10-20
NO20025588D0 (no) 2002-11-21
NO20025585L (no) 2002-12-23
WO2001090090A1 (en) 2001-11-29
WO2001090094A1 (en) 2001-11-29
EP1283831A1 (en) 2003-02-19
WO2001090091A1 (en) 2001-11-29
ATE485283T1 (de) 2010-11-15
ES2333846T3 (es) 2010-03-02
JP2003534339A (ja) 2003-11-18
US20060287374A1 (en) 2006-12-21
IL152670A0 (en) 2003-06-24
WO2001090091A8 (en) 2002-07-25
US20030199501A1 (en) 2003-10-23
NZ522506A (en) 2004-08-27
NO20025588L (no) 2002-12-20
ATE443055T1 (de) 2009-10-15
AU6093201A (en) 2001-12-03
JP2003534337A (ja) 2003-11-18
KR20030016272A (ko) 2003-02-26
PL360137A1 (en) 2004-09-06
HUP0302435A2 (hu) 2003-12-29
CA2409697C (en) 2010-07-13
CA2408144A1 (en) 2001-11-29
SE0001899D0 (sv) 2000-05-22
NO20025587D0 (no) 2002-11-21
EP1283833A1 (en) 2003-02-19
PE20020100A1 (es) 2002-02-13
US20030166689A1 (en) 2003-09-04
AU6445601A (en) 2001-12-03
EP1283834B1 (en) 2009-09-16
NO323831B1 (no) 2007-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005274B1 (ru) Ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1
AU2002353717B2 (en) Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
AU2002353718B2 (en) Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
CA2466733A1 (en) Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
US7671051B2 (en) Inhibitors of 11-β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
US7074788B2 (en) Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
JP6030568B2 (ja) ケモカイン受容体調節因子としての新規１，２−ビス−スルホンアミド誘導体
AU2001260931B2 (en) Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
US20030130279A1 (en) Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
AU2001260931A1 (en) Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
AU2001260932B2 (en) Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
AU2007205749B2 (en) Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
AU2001260932A1 (en) Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU