KR20030011341A - 11-베타-히드록시 스테로이드 탈수소효소 타입 1의 억제제 - Google Patents

11-베타-히드록시 스테로이드 탈수소효소 타입 1의 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화합물, 그 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 그들의 제조 방법 및 약물에서 화합물의 사용은 물론이고, 사람 11-β-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1에 작용하는 약제의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

11-베타-히드록시 스테로이드 탈수소효소 타입 1의 억제제 {INHIBITORS OF 11-BETA-HYDROXY STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1}
1.글루코르티코이드, 당뇨병 및 간 글루코스 제조
반세기 이상동안 글루코코르티코이드가 당뇨병에서 중심적인 역할을 가진다, 예를 들어 당뇨병 동물로부터의 뇌하수체 또는 부신의 제거가 당뇨병의 가장 심각한 증상을 완화하고 혈중 글루코스의 농도를 낮춘다고 공지되어 왔다(Long, C. D. and F. D. W. Leukins (1936) J. Exp. Med. 63: 465490; Houssay, B. A. (1942) Endocrinology 30: 884-892). 또한 글루코코르티코이드가 간에서 글루카곤의 효과를 가능하게 한다는 것이 잘 증명된다.
국부적인 글루코코르티코이드 효과 및 따라서 간장 글루코스 제조의 중요한 조절자로서의 11βHSD1의 역할은 잘 구체화된다(예를 들어 Jamieson et al. (2000) J. Endocrinol. 165: p. 685-692 참조). 간 인슐린 민감성은 비특이성 11βHSD1 억제제 카르베녹솔론으로 처리된 건강한 지원자들에서 개선되었다(Walker, B. R. etal. (1995) J. Clin. Endocrinol. Metab. 80: 3155-3159). 게다가, 예상된 메카니즘이 마우스와 래트를 가지고 한 다른 실험들에 의해 확증되었다. 이들 연구는 간 글루코스 제조에서 두가지 주요 효소들: 즉, 글루코스의 신생합성에 있어서 속도-제한 효소인, 포스포에놀피루베이트 카르복시키나아제 (PEPCK) 및 글루코스의 신생합성 및 글리코겐 분해의 마지막 일반적인 단계를 촉진시키는 글루코스-6 포스파타제 (G6Pase)의 mRNA 수준 및 활성이 감소되었다는 것을 보여주었다. 최종적으로, 혈액 글루코스 수준 및 간 글루코스 제조는 녹아웃 11βHSD1 유전자를 갖는 마우스에서 감소된다. PEPCK 및 G6Pase의 기저 수준이 글루코코르티코이드에 독립적으로 규제된다고 예측된 바와 같이, 이러한 모델로부터의 데이터는 또한 11βHSD1의 억제가 저혈당증을 유발하지 않을 것이라는 것을 확증한다 (Kotelevtsev, Y. et al., (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 14924-14929).
2. 비만 및 비만 관련 심혈관 위험 요소들의 가능한 감소
비만은 대부분의 ( > 80%) 타입 2 당뇨병에서 뿐만 아니라 증후군 X에서 중요한 요인이고, 대망 지방이 중추적 중요성으로 보인다. 복부 비만은 당내인성 장애, 고인슐린혈증, 고중성지방혈증, 및 소위 증후군 X의 다른 요인들 (예를 들어, 혈압 상승, HDL의 감소된 수준 및 VLDL의 증가된 수준)과 밀접하게 관련된다 (Montague & O'Rahilly, Diabetes 49: 883-888,2000). 전구 지방세포(간질 세포)에서 효소의 억제는 지방 세포로 분화의 속도를 감소시키는 것으로 나타났다. 이것은 대망 지방 저장소의 감소된 확장(가능하게는 감소),즉, 감소된 중심성 비만을 초래하는 것으로 예상된다(Bujalska, I. J., S. Kumar, and P. M. Stewart (1997)Lancet 349: 1210-1213).
성숙 지방세포에서의 11βHSD1의 억제는 플라스미노겐 활성물 억제제 1(PAI-1)의 분비-독립 심혈관 위험 요인을 약화시키는 것으로 기대된다(Halleux, C. M. et al. (1999) J. Clin. Endocrinol. Metab. 84: 4097-4105). 게다가, 글루코코르티코이드 효과의 감소가 유익할 것이라고 제안하는, 글루코코르티코이드 "활성" 및 심혈관 위험 요인 사이에 명확한 상호관계가 있다(Walker, B. R. et al. (1998) Hypertension 31: 891-895; Fraser, R. et al. (1999) Hypertension 33 : 1364-1368).
부신제거술은 음식물 섭취 및 시상하부 뉴로펩티드 Y 발현 모두를 증가시키는 절식의 효과를 약화시킨다. 이는 음식 섭취를 촉진하는데 글루코코르티코이드의 역할을 지지하며, 뇌에서 11βHSD1의 억제가 포만감을 증가시키고 따라서 음식 섭취를 감소한다고 제안한다(Woods, S. C. et al. (1998) Science, 280: 1378-1383).
3. 췌장에 대한 가능한 유익한 효과
분리된 쥐과 췌장 β-세포에서 11βHSD1의 억제는 글루코스-자극된 인슐린 분비를 향상시킨다(Davani, B. et al. (2000) J. Biol. Chem. 2000 Nov 10; 275 (45): 34841-4). 글루코코르티코이드는 생체내 췌장 인슐린 방출을 감소하는 것으로 종래에 공지되었다(Billaudel, B. and B. C. J. Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560). 따라서, 11βHSD1의 억제는 간과 지방에 대한 효과 외에, 당뇨병 치료를 위한 다른 유익한 효과를 주는 것으로 예측된다.
4. 인지 및 치매에 대한 가능한 유익한 효과
스트레스와 글루코코르티코이드는 인지 기능에 영향을 준다(de Quervain, D. J.-F., B. Roozendaal, and J. L. McGaugh (1998) Nature 394: 787-790). 효소 11βHSD1는 뇌에서 글루코코르티코이드 작용의 수준을 제어하고 따라서 신경독성에 공헌한다(Rajan, V., C. R. W. Edwards, and J. R. Seckl, J. (1996) Neuroscience 16: 65-70; Seckl, J. R., Front. (2000) Neuroendocrinol. 18: 49-99). 발표되지 않은 결과는 비특이성 11βHSD1 억제제로 처리한 래트에서 상당한 기억 향상을 나타낸다(J. Seckl, personal communication). 상기 및 뇌에서 글루코코르티코이드의 공지된 효과에 기반하여, 그것은 또한 뇌에서 11βHSD1를 억제하는 것은 불안을 감소시킬 수 있다고 제안될 수 있다(Tronche, F. et al. (1999) Nature Genetics 23: 99-103). 따라서, 이를 취합하여, 가설은 사람 뇌에서의 11βHSD1의 억제가 코티존의 코티솔로의 재활성화를 막고 신경 생존 및, 인지 장애, 우울증 및 증가된 식욕(이전 섹션)을 포함하는, 신경 기능의 다른 양상에 대한 유독한 글루코코르티코이드-매개 효과에 대해 보호할 것이라는 것이다.
5. 11βHSD1 억제제를 사용하는 면역-조절의 가능한 사용
일반적인 지각은 글루코코르티코이드가 면역 시스템을 억제한다는 것이다. 그러나 사실은 면역계와 HPA(시상하부-뇌하수체-부신) 축 사이에 역동적인 상호작용이 있다(Rook, G. A. W. (1999) Bailler's Clin. Endocrinol. Metab. 13: 576-581). 세포-매개 반응과 체액 반응 사이의 균형은 글루코코르티코이드에 의해 조절된다. 스트레스의 상태에서와 같은 높은 글루코코르티코이드 활성은 체액 반응과 관련된다. 따라서, 효소 11βHSD1의 억제는 세포-기반 반응을 향한 반응을 이동하는 수단으로서 제안되어왔다.
결핵, 나병, 및 건선을 포함하여, 특정 질병 상태에서, 면역 작용은 실제로 적절한 반응이 세포 기반일 때 정상적으로 체액 반응쪽으로 치우쳐있다. 국부적 또는 조직의, 11βHSD1의 일시적인 억제는 면역계를 적절한 반응으로 추진하는데 사용될 것이다(Mason, D. (1991) Immunology Today 12: 57-60; Rook et al., 상기).
이러한 경우 일시적인, 11βHSD1 억제의 유사한 사용은 면역화와 관련되는 면역 반응을 촉진하여, 원할때, 세포 기반의 반응이 얻어지도록 확보하도록 할 것이다.
6.안내압의 감소
최근 데이타는 글루코코르티코이드 표적 수용체의 수준과 11βHSD 효소는 녹내장에 대한 감수성을 결정한다고 제안한다(Stokes, J. et al. (2000) Invest. Ophthalmol. 41: 1629-1638). 게다가, 11βHSD1 억제는 최근 안내압을 낮추는 신규 접근으로서 나타났다(Walker E. A. et al, poster P3-698 at the Endocrine society meeting June 12-15,1999, San Diego). 11βHSD1의 비특이성 억제제인, 카르베녹솔론의 섭취는 정상 피험자에서 안내압을 20%까지 감소시키는 것으로 나타났다. 눈에서, 11βHSD1의 발현은 각막 상피 및 각막의 착색되지 않은 상피의 기저 세포(수성 제조의 부위), 섬모체근 및 홍채의 괄약근 및 확장근에 한정된다. 대조적으로, 원 동질효소 11βHSD2는 착색되지 않은 섬모 상피 및 각막 내피에서 크게 발현된다. 어떠한 효소도 배수의 부위인, 섬유주(trabecular meshwork)에서 발견되지 않는다. 따라서, 11βHSD1은 배수라기 보다는, 수성 제조에서 역할을 한다고 제안되지만, 그러나 현재 이것이 글루코코르티코이드의 활성을 방해함으로써인지 또는 미네랄로코르티코이드 수용체의 활성을 방해함으로써인지, 또는 두가지 모두에 의한 것인지는 공지되지 않는다.
7.감소된 골다공증
글루코코르티코이드는 골격 발달 및 기능에서 필수적인 역할을 하지만, 과도하면 해롭다. 글루코코르티코이드-유도 골질 손실은 적어도 부분적으로 유도된다. 골질 형성의 억제를 통해 유도되며, 이것은 골아세포 증식의 억제 및 콜라겐 합성을 포함한다(Kim, C. H., S. L. Cheng, and G. S. Kim (1999) J. Endocrinol. 162: 371-379). 골절 형성에 대한 부정적인 영향은 11βHSD1의 중요한 역할을 제안하는 비특이성 억제제 카르베녹솔론에 의해 봉쇄될 수 있었다 (Bellows, C. G., A. Ciaccia, and J. N. M. Heersche, (1998) Bone 23: 119-125). 다른 데이타는 11βHSD1의 역할이 파골세포에서 충분히 높은 수준의 활성 글루코코르티코이드를 제공하고, 따라서 골 재흡수를 증가시킨다고 제안한다 (Cooper, M. S. et al. (2000) Bone 27: 375-381). 이를 취합하여, 다른 데이타는 11βHSD1의 억제가 병행하여 작동하는 한가지 이상의 메카니즘에 의해 골다공증에 대한 이로운 효과를 가질 수 있다고 제안한다.
WO 99/65884 는 사이클린 의존 키나제의 카본 치환된 아미노티아졸 억제제를 개시한다. 이들 화합물은 예를 들어 암, 염증 및 관절염에 대해 사용할 수 있다. US 5,856,347 은 2-아미노티아졸 유도체 및/또는 그것의 염을 포함하는 항균제 제조 또는 살균제를 개시한다. 게다가, US 5,403,857 은 5-리폭시게나제 억제 활성을갖는 벤젠술폰아미드 유도체를 개시한다. 추가적으로, 테트라히드로티아졸로 [5, 4-c]피리딘은: Analgesic tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridines. Fr. Addn. (1969), 18 pp, Addn. to Fr. 1498465. CODEN: FAXXA3; FR 94123 19690704 CAN 72: 100685 AN 1970: 100685 CAPLUS 및 4, 5, 6, 7-Tetrahydrothiazolo[5, 4-c]pyridines. Neth. Appl. (1967), 39 pp. CODEN: NAXXAN NL 6610324 19670124 CAN 68 : 49593, AN 1968 : 49593 CAPLUS에 개시된다.
FR 2384498은 항균, 항진균 및 저혈당성을 나타내는 티아졸-벤젠술폰아미드를 개시한다. WO99/28306 및 EP 0 819 681 A2는 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 별리의 치료에 사용될 수 있는 티아졸로벤젠술폰아미드에 관련된다. JP 7149745 A2 및 JP 7149746 A2 모두는 에스테라제 억제제로서의 2-아미노티아졸 유도체를 기술한다. 11βHSD1의 억제에 대해서는 아무것도 개시되지 않는다. JP 7309757 A2는 N-(5-니트로-2-티아졸일)벤젠술폰아미드를 사용하는 알츠하이머 병의 치료에 관련한다. JP 3178976 A2는 디페닐티아졸의 제조를 나타낸다. 이들 화합물은 항염제, 진통제, 항알레르기약제, 요산 촉진제 및 혈소판 응집 억제제로서 사용된다. EP 0790 057 A1은 2-이미노티아졸 유도체를 포함하는 항균제 또는 살균제를 개시한다. US 2 362 087은 2-브로모벤젠술폰아미도-4-메틸티아졸과 같은, 티아졸벤젠술폰아미드의 제조를 기술한다. 11βHSD1의 억제 및 그러한 물질의 치료 용도에 대해서는 아무것도 개시되어 있지 않다.
그러나, 상기 개시의 어떤 것도 본 발명에 따르는 화합물이나, 당뇨병, 비만, 녹내장, 골다공증, 인지 장애, 면역 장애 및 우울증의 치료를 위한 그들의 사용을 개시하지 않는다.
결과적으로, 당뇨병, 비만, 녹내장, 골다공증, 인지 장애, 면역 장애 및 우울증의 치료에 유용한 신규 화합물의 필요성이 존재한다.
본 발명은 신규 화합물, 그 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 그들의 제조 방법 및 약물에서 화합물의 사용은 물론이고, 사람 11-β-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1(11βHSD1)에 작용하는 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
발명의 개시
본 발명에 따르는 화합물은 상기 문제점들을 해결하며, 사람 1l-β-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 효소 (1l-β-HSDl)를 억제하고, 따라서 당뇨병, 비만, 녹내장, 골다공증, 인지 장애, 면역 장애 및 우울증과 같은 장애의 치료에 사용될 수 있는 개발된 신규 부류의 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 목적은 화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라 그의 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매 화합물이다.:
상기 식에서 T는 임의적으로 [R]n에 의해 독립적으로 치환되는 모노환상 아릴 고리 또는 모노환상 헤테로아릴 고리인데, 여기에서 n은 0 내지 5의 정수이고 R은 수소, C1-6알킬, 할로겐, 아릴 또는 아릴옥시이고, 아릴옥시 잔기는 시아노 및 할로겐에 의해 하나 이상의 서로의 위치에 임의적으로 더 치환될 수 있는데;
단:
A가 메틸이고 B가 수소일 때, T는 페닐이 아니고;
A가 메틸이고 B가 2,2,2-트리클로로에틸일 때, T는 4-메틸페닐이 아니고;
A가 메틸이고 B가 수소일 때, T는 4-브로모페닐이 아니고;
A가 tert-부틸이고 B가 브로모일 때, T는 4-클로로페닐이 아니고;
임의적으로 또한 A가 메틸이고 B가 수소일 때, T는 4-메틸페닐이 아니고;
임의적으로 또한 A가 메틸이고 B가 수소일 때, T는 4-클로로페닐이 아니며;
임의적으로 또한 A가 메틸이고 B가 2,2,2-트리클로로에틸일 때, T는 4-메틸페닐이 아니다.
A는 C1-6알킬, 비닐 또는 3-(에틸 3-메틸부타노에이트)이며;
B는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 할로겐화 C1-6알킬, C1-6아실 또는 C1-6알콕시카르보닐이다.
T는 하나 이상의 브로모, 클로로, 3-클로로-2-시아노페녹시, 플루오로, 메틸, 페닐, n-프로필로 치환된 4-브로모-5-클로로-2-티에닐 및 페닐로부터 선택되는데;
단:
A가 메틸이고 B가 수소일 때, T는 페닐이 아니고;
A가 메틸이고 B가 2,2,2-트리클로로에틸일 때, T는 4-메틸페닐이 아니고;
A가 메틸이고 B가 수소일 때, T는 4-브로모페닐이 아니고;
A가 tert-부틸이고 B가 브로모일 때, T는 4-클로로페닐이 아니고,
임의적으로 또한 A가 메틸이고 B가 수소일 때, T는 4-메틸페닐이 아니고;
임의적으로 또한 A가 메틸이고 B가 수소일 때, T는 4-클로로페닐이 아니며;
임의적으로 또한 A가 메틸이고 B가 2,2,2-트리클로로에틸일 때, T는 메틸페닐이 아닌 것이 바람직하다.
A는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 비닐 또는 3-(에틸 3-메틸부타노에이트)로부터 선택되고;
B는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 아세틸 및 카르베톡시로부터 선택된다.
T가 치환된 페닐 기일 때, 페닐 고리는 다음과 같이 치환되는 것이 바람직하다:
a) T가 하나 이상의 3-클로로-2시아노페녹시, 플루오로, 페닐, n-프로필 및, o- 또는 m-위치에서 브로모, 클로로, 메틸로 치환되는 페닐이거나;
b) T가 적어도 두개의 클로로 및 임의적으로 하나 이상의 메틸로 치환되는 페닐이거나; 또는
c) T가 하나의 브로모 및 두 개의 플루오로로 치환되는 페닐이다.
본 발명에 따른 화합물의 구체적인 예는:
4-클로로-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
3-클로로-2-메틸-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
3-클로로-2-메틸-N-[4-메틸-5-(2,2,2-트리클로로에틸)-1,3-티아졸-2-일]벤젠술폰아미드,
N-[4-메틸-5-(2,2,2-트리클로로에틸)-1,3-티오졸-2-일]-2,4,6-트리클로로벤젠술폰아미드,
3-클로로-N-(5-에틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2-메틸벤젠술폰아미드,
3-클로로-2-메틸-N-(4-메틸-5-프로필-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
3-클로로-N-(4-에틸-1,3-티아졸-2-일)-2-메틸벤젠술폰아미드,
3-클로로-N-(4-에틸-5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2-메틸벤젠술폰아미드,
3-클로로-2-메틸-N-(4-프로필-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
3-클로로-N-(4-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-메틸벤젠술폰아미드,
N-(4-부틸-1,3-티아졸-2-일)-3-클로로-2-메틸벤젠술폰아미드,
N-(5-부틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,4-디클로로-6-메틸벤젠술폰아미드,
N-(4-tert-부틸-1,3-티아졸-2-일)-3-클로로-2-메틸벤젠술폰아미드,
에틸 3-(2-{[(2,4-디클로로-6-메틸페닐)술포닐]아미노}-1,3-티아졸-4-일)-3-메틸부타노에이트,
2,4-디클로로-6-메틸-N-(4-펜틸-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
3-클로로-2-메틸-N-(4-비닐-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-클로로벤젠술폰아미드,
N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-3-클로로-2-메틸벤젠술폰아미드,
N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드,
N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-(3-클로로-2-시아노페녹시)벤젠술폰아미드,
N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-프로필벤젠술폰아미드,
N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,4,6-트리클로로벤젠술폰아미드,
N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,4-디클로로-6-메틸벤젠술폰아미드,
N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,4,5-트리클로로벤젠술폰아미드,
N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-브로모-5-클로로-2-티에닐술폰아미드,
N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-브로모-2,5-디플루오로-2-벤젠술폰아미드,
N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,6-디클로로벤젠술폰아미드,
N-(5-카르베톡시-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-3-클로로-2-메틸벤젠술폰아미드,
N-(5-카르베톡시-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드,
N-(5-카르베톡시-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-프로필벤젠술폰아미드,
N-(5-카르베톡시-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,4-디클로로-6-메틸벤젠술폰아미드,
N-(5-카르베톡시-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,4,6-트리클로로벤젠술폰아미드이다.
본 발명의 또 다른 목적은 의료적 사용을 위한 상기된 것과 같은 화합물이다.
본 발명의 또 다른 목적은 하기 단계 중 적어도 하나를 포함하는 상기된 것과 같은 화합물의 제조방법이다:
a) 염기의 존재하에서 2-아미노티아졸과 술포닐클로라이드의 반응에 의한 술폰아미드 커플링,
b) 염기의 존재하에서 2-아미노티아졸 유도체와 술포닐클로라이드의 반응에 의한 술폰아미드 커플링,
c) 카르복시산 에스테르의 수성 수산화물 처리에 의한 비누화,
d) EDCI의 존재하에서 카르복시산과 아민의 반응에 의한 아미드 커플링,
e) 임의적으로 치환되는 티오유레아와 α-할로케톤의 반응에 의한 티아졸 고리의 형성,
f) 티오유레아와 케톤의 반응에 의한 티아졸 고리의 형성,
g) 수소화 알루미늄 리튬으로 에스테르를 환원,
h) 트리페닐포스핀 및 4브롬화탄소로써 알콜을 브로미드로 전환,
i) 염기로써 브로미드를 알켄으로 제거.
본 발명의 또 다른 목적은 당뇨, 증후군 X, 비만, 녹내장, 고지혈증, 고인슐린혈증, 골다공증, 결핵, 치매, 우울증, 바이러스 질환 및 염증성 이상의 치료 또는 예방을 위한 방법이고, 상기 방법은 이러한 치료를 위해 화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라 그의 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매 화합물의 유효량을, 그러한 치료를 필요로 하는 인간을 포함하는, 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다:
(화학식 I)
상기 식에서 T는 임의적으로 [R]n에 의해 독립적으로 치환되는 아릴 고리 또는 헤테로아릴 고리인데, 여기에서 n은 0 내지 5의 정수이고 R은 수소, C1-6알킬, 할로겐, 아릴 또는 아릴옥시이고, 아릴옥시 잔기는 시아노 및 할로겐에 의해 하나 이상의 서로의 위치에 임의적으로 더 치환될 수 있고;
A는 C1-6알킬, 비닐 또는 3-(에틸 3-메틸부타노에이트)이며;
B는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 할로겐화 C1-6알킬, C1-6아실 또는 C1-6알콕시카르보닐이다.
이 화합물은 당뇨, 증후군 X, 비만, 녹내장, 고지혈증, 고인슐린혈증, 골다공증, 결핵, 치매, 우울증, 바이러스 질환 및 염증성 이상의 예방, 관리 또는 치료를 위한 약제의 제조에 또한 사용될 수 있다.
T가 하나 이상의 브로모, 클로로, 3-클로로-2-시아노페녹시, 플루오로, 메틸, 페닐, n-프로필로 치환되는 4-브로모-5-클로로-2-티에닐 및 페닐로부터 선택되고;
A는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 비닐또는 3-(에틸 3-메틸부타노에이트)로부터 선택되고;
B는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 아세틸 및 카르베톡시로부터 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물의 구체적인 예는:
4-클로로-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
3-클로로-2-메틸-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
4-클로로-N-[4-메틸-5-(2,2,2-트리클로로에틸)-1,3-티아졸-2-일]벤젠술폰아미드,
3-클로로-2-메틸-N-[4-메틸-5-(2,2,2-트리클로로에틸)-1,3-티아졸-2-일]벤젠술폰아미드,
N-[4-메틸-5-(2,2,2-트리클로로에틸)-1,3-티오졸-2-일]-2,4,6-트리클로로벤젠술폰아미드,
3-클로로-N-(5-에틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2-메틸벤젠술폰아미드,
3-클로로-2-메틸-N-(4-메틸-5-프로필-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
3-클로로-N-(4-에틸-1,3-티아졸-2-일)-2-메틸벤젠술폰아미드,
3-클로로-N-(4-에틸-5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2-메틸벤젠술폰아미드,
3-클로로-2-메틸-N-(4-프로필-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
3-클로로-N-(4-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-메틸벤젠술폰아미드,
N-(4-부틸-1,3-티아졸-2-일)-3-클로로-2-메틸벤젠술폰아미드,
N-(5-부틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,4-디클로로-6-메틸벤젠술폰아미드,
N-(4-tert-부틸-1,3-티아졸-2-일)-3-클로로-2-메틸벤젠술폰아미드,
에틸 3-(2-{[(2,4-디클로로-6-메틸페닐)술포닐]아미노}-1,3-티아졸-4-일)-3-메틸부타노에이트,
2,4-디클로로-6-메틸-N-(4-펜틸-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
3-클로로-2-메틸-N-(4-비닐-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-클로로벤젠술폰아미드,
N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-3-클로로-2-메틸벤젠술폰아미드,
N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드,
N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-(3-클로로-2-시아노페녹시)벤젠술폰아미드,
N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-프로필벤젠술폰아미드,
N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,4,6-트리클로로벤젠술폰아미드,
N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,4-디클로로-6-메틸벤젠술폰아미드,
N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,4,5-트리클로로벤젠술폰아미드,
N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-브로모-5-클로로-2-티에닐술폰아미드,
N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-브로모-2,5-디플루오로-2-벤젠술폰아미드,
N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,6-디클로로벤젠술폰아미드,
N-(5-카르베톡시-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-3-클로로-2-메틸벤젠술폰아미드,
N-(5-카르베톡시-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드,
N-(5-카르베톡시-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-프로필벤젠술폰아미드,
N-(5-카르베톡시-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,4-디클로로-6-메틸벤젠술폰아미드,
N-(5-카르베톡시-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,4,6-트리클로로벤젠술폰아미드,
N-[5-브로모-4-(tert-부틸)-1,3-티아졸-2-일]-4-클로로벤젠술폰아미드이다.
본 발명의 또 다른 목적은 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 적어도 하나의 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물이다.
본 발명에 따르는 화합물은 11-β-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 효소을 수반하는 몇가지 징후에서 사용될 수 있다. 따라서 본 발명에 따르는 화합물은 치매(W097/07789 참조), 골다공증(Canalis E 1996, Mechanisms of glucocorticoid action in bone: implications to glucocorticoid-induced osteoporosis, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 81,3441-344 참조)에 대해 사용할 수 있고 또한 면역 시스템에서의 장애(Franchimont et al,"Inhibition of Thl immune response by glucocorticoid: dexamethasone selectively inhibits IL-12-induced Stat 4 phosphorylation in T lymphocytes", The journal of Immunology 2000, Feb 15, vol 164 (4), pages 1768-74 참조)및 상기 열거한 징후에서 또한 사용될 수 있다.
화학식 I을 갖는 화합물의 상기 정의에서 개별적으로 그리고 조합하여 사용된 다양한 용어들이 설명될 것이다.
본 명세서에서 용어 "아릴"은 페닐(Ph;단일환상 고리) 및 나프틸(이환상 고리)과 같이, 6 내지 10 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 고리(단일고리 또는 이고리)를 포함하는 것으로 의도되는데, 선택적으로 Cl-6-알킬에 의해 치환될 수 있다. 치환된 아릴기의 예는 벤질 및 2-메틸페닐이다.
본 명세서에서 용어 "헤테로아릴"은 5,6,7,8,9 또는 10 고리 원자(단일-또는 이고리)와 같이 5 내지 14, 바람직하게는 5 내지 10 고리 원자를 갖는 이-또는 삼고리 방향족 고리 시스템(오직 하나의 고리가 방향족에 필요하다)을 의미하는데, 여기서 하나 이상의 고리 원자는, 질소, 황, 산소 및 셀레늄과 같은, 탄소를 제외한 것이다. 그러한 헤테로아릴 고리의 예는 피롤, 아미다졸, 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 크로만, 이소크로만, 퀴놀린, 퀴녹살린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 시놀린, 퀴나졸린, 인돌, 이소인돌, 인돌린, 이소인돌린, 벤조티오펜, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤즈옥사졸, 2,1,3-벤즈옥사디아졸, 벤조티아졸, 2,1,3-벤조티아졸, 2,1,3-벤조셀레나디아졸, 벤즈아미다졸, 인다졸, 벤조디옥산, 인단, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진, 1,5-나프티리딘, 1,8-나프티리딘, 아크리딘, 페나진 및 크산텐이다. 단일환상 헤테로아릴 고리의 예는 피롤, 이미다졸, 티오펜, 퓨란, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피라졸,트리아졸, 및 테트라졸이다.
직쇄상 또는 분지상일 수 있는, 본 출원에 따르는 화학식 I의 화합물에서 C1-6-알킬은 바람직하게는 C1-4-알킬이다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 및 시클로헥실을 포함한다.
직쇄상 또는 분지상이 될 수 있는 본 출원에 따르는 화학식 I의 화합물에서 C1-6-알콕시는 바람직하게는 C1-4-알콕시이다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 헥실옥시, 및 이소헥실옥시를 포함한다.
본 출원에 따르는 화학식 I의 화합물에서 C1-6-아실은 포화되거나 불포화될 수 있고 바람직하게는 C1-4-아실이다. 아실 기의 예는 포름일, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 부테노일 (예를 들어 3-부테노일), 헥세노일(예를 들어 5-헥세노일)을 포함한다.
본 명세서에서 용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 용어 "프로드러그 형태"는 에스테르 또는 아미드와 같이 약학적으로 허용되는 유도체를 의미하고, 그 유도체는 활성 약물을 형성하는 몸체에서 생변환한다(Goodman and Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-Hill, hit. Ed. 1992,"Biotransformation of Drugs, p. 13-15 참조).
본 명세서에서 "약학적으로 허용되는"은 일반적으로 안전하고, 무독성이고 생물학적이로도 바람직하고 다르게도 바람직한 약학적 조성물을 제조하는데 유용하다는 것을 의미하고, 인간 약학 용도는 물론이고 수의학 용도에 유용한 것을 포함한다.
"약학적으로 허용되는 염"은 본 명세서에서 위에서 정의한 바와 같이 약학적으로 허용되고, 원하는 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 그러한 염은 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 황산, 인산, 아세트산, 글리콜산, 말레산, 말론산, 옥살산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 아스코르브산 등과 같은, 유기 및 무기산으로 형성된 산 부가 염을 포함한다. 염기 부가 염은 나트륨, 암모니아, 칼륨, 칼슘, 에탄올아민, 디에탄올아민, N-메틸글루카민, 콜린 등과 같이, 유기 및 무기 염기로 형성될 수 있다.
본 발명에 따르는 약학적 조성물은, 여기서 위에 서술된 바와 같은 화학식 I을 포함하는 적어도 하나의 화합물과 함께, 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는데, 이 조성물에는 화합물이 활성, 항균성 성분으로서 용해 또는 분산되어있다. 바람직한 구체예에서, 치료 조성물은 그 목적이 면역 반응을 유발하는 것이 아니라면, 치료를 목적으로 사람 환자에게 투여될 때 면역원성이 아니다.
거기에 용해 또는 분산된 활성 성분들을 함유하는 약리학 조성물의 제제는 당업계에 잘 이해되고 있다. 전형적으로 그러한 조성물은 무균 주사가능한 것으로 액체 용액 또는 현탁액, 수성 또는 비수성으로 제조되지만, 사용 전 액체를 가하여용액, 또는 현탁액으로 만드는데 적절한 고체 형태가 또한 제조될 수 있다. 제제는 또한 에멀젼화될 수도 있다.
활성 성분은 약학적으로 허용가능하고 활성 성분과 공존가능하고 여기 기술된 치료법에서 사용하기에 적합한 양의 부형제와 혼합될 수 있다. 적절한 부형제는 예를 들어, 물, 식염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 또는 그와 유사한 것 및 그들의 조합이다. 게다가, 필요하다면, 조성물은 활성 성분의 유효성을 강화하는 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등과 같은 소량의 보조 물질을 함유할 수 있다.
약학적으로 허용되는 담체는 당업계에 잘 공지되어 있다. 액체 담체의 예는 활성 성분 및 물 이외에 어떤 물질도 함유하지 않거나, 또는 생리학적인 pH 값에서 소듐 포스페이트와 같은 완충용액, 포스페이트-완충 식염수와 같은, 생리학적 식염수 또는 둘다를 함유하는 무균 수용액이다. 더 나아가, 수성 담체는 염화나트륨 및 염화칼륨과 같은 염, 덱스트로스, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 다른 용질은 물론이고, 하나 이상의 완충 염을 함유할 수 있다.
액체 조성물은 또한 물 이외에 그리고 물을 제외할만큼의 액체 상을 함유할 수 있다. 그러한 첨가 액체 상의 예는 글리세린, 면실유와 같은 식물성 기름, 에틸 올레에이트와 같은 유기 에스테르, 및 o/w 에멀젼이다.
화학식 I을 포함하는 화합물을 포함하는, 본 발명의 바람직한 구체예 중 한가지에 따르는 약학적 조성물은, 위에서 설명한 바와 같이 거기에 그 성분의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 염화수소산 또는 인산과 같은 무기 산, 또는 아세트산, 타르타르산, 만델산과 같은 유기 산으로 형성된(폴리펩티드의 유리 아미노 기로 형성된) 산 부가 염을 포함한다. 유리 카르복실기로 형성된 염은 또한 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 수산화칼슘 또는 수산화제2철과 같은 무기 염기 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유도될 수 있다.
바람직한 구체예에 따르는 제제는 경구적으로, 국부적으로, 복강내, 관절내,두개강내, 피부내, 근육내, 안내, 수막강내, 정맥내, 피하에 투여될 수 있다. 당업자들에게 공지된 다른 경로들도 생각할 수 있다.
경구적으로 투여가능한 본 발명에 따르는 조성물은 경구, 국부 또는 무균 비경구 용액 또는 현탁액과 같이, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 로젠즈, 액체 또는 겔 제제의 형태가 될 수 있다. 경구 투여를 위한 정제 및 캡슐은 단위 복욕량 제제 형태가 될 수 있고 예를 들어, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가나스 또는 폴리비닐-피롤리돈와 같은 종래의 부형제; 예를 들어, 락토스, 당, 옥수수-전분, 칼슘 포스페이트, 소르비톨 또는 글리신등의 충전재; 마그네슘 스테아레이트, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카와 같은 정제화 윤활제; 예를 들어 감자 전분같은 붕괴제, 또는 나트륨 라오릴 술페이트와 같은 허용가능한 습윤제를 함유할 수 있다. 정제는 정상 약학 관습에서 잘 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다. 경구 액체 제제는 예를 들어, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르제의 형태가 되거나, 사용하기 전에 물 또는 다른 적절한 용액으로 재구성을 위한 건조 제품으로써 나타낼 수 있다. 그러한 액체 제제는 예를 들어, 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로스, 글루코스 시럽, 젤라틴 수소화 식용 지방과 같은 현탁제;레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아와 같은 유화제, 예를 들어 아몬드 오일, 분별된 코코넛 오일, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 또는 에틸 알코올와 같은 오일성 에스테르등의 비-수성 용액(식용 기름을 포함할 수 있다); 예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산등의 방부제와 같은 종래의 첨가제들 및 원한다면 종래의 향미료 또는 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따르는 약학적 조성물은 전체 치료 조성물의 중량당 화학식 I을 포함하는 화합물의 전형적으로 적어도 0.1 중량%의 양을 포함할 수 있다. 중량%는 전체 조성물의 중량비이다. 따라서, 예를 들어, 0.1 중량%는 전체 조성물의 100 그램당 화학식 I을 포함하는 화합물의 0.1 그램이다. 표유류, 바람직하게는 사람을 위한 적절한 일일 경구 복용량은 환자의 상태에 따라 크게 변할 수 있다. 그러나 약 0.1 내지 300mg/kg 체질량의 화학식 I을 포함하는 화합물의 복용량은 적절할 수 있다.
본 발명에 따르는 조성물은 또한 수의학적으로 사용될 수 있고 따라서 그들은 수의학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 표지된 형태, 예를 들어 동위원소로 표지된 형태로 진단용 작용제로서 사용될 수 있다.
상기 화학식 I의 화합물은 종래의 방법에 의해 또는 그것과 유사하게, 특히 하기 방법에 따라 또는 그것과 유사하게 제조될 수 있다. 더욱이, 시험관내 약학은 하기의 시약 및 방법을 사용하여 연구되었다.
여기서 언급된 모든 공보들은 여기에 참고문헌으로 포함된다. 표현 "~으로구성되는"에 의해 우리가 포함하는 것으로 이해하지만 이것으로 제한되지는 않는다. 따라서, 다른 언급되지 않은 물질, 첨가제 또는 담체가 존재할 수 있다.
본 발명은 하기의 도면 및 실시예를 참고하여 설명될 것이다. 이들 도면 및 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지는 않지만, 오직 예증의 방식으로 역할을 수행해야 한다.
섬광 근접 분석법
[1, 2 (n)-3H]-코르티손은 Amersham Pharmacia Biotech로부터 구매하였다. 항-코르티솔 단일클론 마우스 항체, 클론 6D6. 7은 Immunotech로부터 얻었고, 단일클론 안티마우스 항체로 코팅된 근접 분석(SPA) 비드는 Amersham Pharmacia Biotech로부터 얻었다. NADPH, 테트라소듐 염은 Calbiochem으로부터 그리고 글루코스-6-포스페이트 (G-6-P)은 Sigma에서 공급되었다. 사람 11-β-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 효소(11-β-HSD1)은Pichia pastoris로 발현되었다. 18-β-글리시레틴산 (GA)은 Sigma로부터 얻었다. 화합물의 연속적인 희석은 Tecan Genesis RSP 150에서 수행되었다. 화합물은 DMSO (1 mM)중에 용해되었고 1 mM EDTA을 함유하는 50 mM Tris-HC1, pH 7.2에 희석되었다.
플레이트의 증식은 WallacQuadra에서 수행되었다. 비드에 결합된, 생성물 [3H]-코르티솔의 양은 Packard, Top Count 마이크로플레이트 액체 섬광 카운터에서 결정되었다.
11-β-HSC1효소 분석은 1 mM EDTA, 기질 혼합물 삼중수소 코르티손/NADPH (175 nM/181μM), G-6-P (1 mM) 및 연속적인 희석된 억제제(9 내지 0.15M)를 갖는 30 mM Tris-HCl, pH 7.2, 함유하는 총 웰 부피 220μL의 96 웰 마이크로타이터 플레이트(Packard, Optiplate)에서 수행되었다. 반응은Pichia pastoris세포 균질화액 또는Pichia pastoris으로부터 제조한 마이크로솜으로서, 사람 11-β-HSD1를 첨가함으로써 개시되었다(사용된 최종 양의 효소는 0.057 내지 0.11mg/mL 사이에서 변했다). 혼합에 이어, 플레이트를 실온에서 30분 내지 45분동안 흔들었다. 반응은 10 μL 1 mM GA 스톱 용액으로 종료시켰다. 단일클론 마우스 항체를 그 후 첨가하고(4 μM의 10 L) 이어서 SPA 비드의 100μL(제조업체 지시에 따라 현탁된)을 첨가하였다. 적절한 제어는 11-β-HSD1를 생략함으로써 시작하여 비특이성 결합(NSB) 값을 얻었다.
플레이트를 플라스틱 필름으로 덮고 카운팅하기 전에, 30분동안 실온에서 셰이커에서 배양하였다. 비드에 결합된 [3H]-코르티솔의 양을 마이크로플레이트 액체 섬광 카운터에서 결정하였다.
억제제에 대한 Ki값의 계산은 Activity Base의 사용에 의해 수행되었다. Ki값은 IC50으로부터 계산되고 Km값은 Cheng Prushoff 식을 사용하여 계산된다 (Michaelis-Menten식을 따르는 가역적 억제): Ki = IC50 (1+ [S]/Km) [Cheng, Y. C.; Prushoff, W. H. Biochem. Pharmacol. 1973,22,3099-3108]. IC50은 분석법에서실험적으로 측정되고 여기서 코르티손의 변경(turnover)의 감소는 각각 물질의 억제 포텐샬에 의존한다. 11-β-HSD1에 대한 본 발명의 화합물의 Ki값은 전형적으로 약 10nM 내지 약 10μM사이에 있다. 본 발명의 예증인, 하기 Ki값들은 사람 11-β-HSD1효소 분석법으로 결정되었다.(표 1 참조)
사람 11-β-HSD1효소 분석으로 결정된 Ki값
실시예의 화합물 Ki(nM)
3 122
6 123
18 90
22 108
화합물 제조
일반:
예비 스트레이트 상 HPLC 정제를 위해, 20 mL/min의 흐름을 가지고 클로로포름(10분동안 0-10%로부터의 구배)중의 에탄올로 용출하는 Gilson 시스템상에서 Phenomenex 칼럼 (250 x 21.1 mm, 10 μm)을 사용하였다. 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다. 실리카에서 실리카 겔60 (230-400 메시) ; Merck. Melting 점은 Gallenkamp 장비에서 결정하였다. 원소 분석은 Vario EL 장치를 사용하여 기록되었다. HPLC 분석은 254 nm에서 모니터링하면서 Waters 600E 시스템에서 3 mL/min 의 흐름을 갖는 Hypersil Elite 칼럼 (150 x 4.6 mm, 3μ)을 사용하여 수행하였다. 역상 예비 HPLC은 20 mL/min의 유속에서 10분에 걸쳐 5% 물중에 95% ACN부터 95% 물중에 5% ACN(0.2% TFA 완충용액)의 구배로 용리한 100 x 21.2 mm, 5μ HypersilElite 칼럼상에서 254 nm로 세팅된 UV 검출기로 수행하였다. 얇은 층 크로마토그래피는 사전 코팅된 실리카 겔 F-254 플레이트(두께 0.25 mm)를 사용하여 수행하였다. 일렉트로스프레이 MS 스텍트라는 Micromass platform LCMS 스펙트로미터에서 얻어졌다. 미정제, 반응 마무리된 화합물을 Isco Foxy 200 Combiflash 시스템 위에 미리 패킹된 실리카 SPE 칼럼 (10 g 실리카)을 사용하고, 헥산 중 16.67% 에틸 아세테이트의 구배는 100% 에틸 아세테이트로 증분 증가하는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다.
약어 목록
DCM = 디클로로메탄
DIEA = N, N-디이소프로필에틸아민
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
DME = 에틸렌글리콜 디메틸 에테르
DMF= 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸 술폭시드
EDCI = 1- (3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
EDTA = 에틸렌디아민테트라아세트산
HCOOH = 포름산 HOAT= l-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBT = 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트
MTBE = tert-부틸 메틸 에테르
TEA = 트리에틸아민
THF = 테트라히드로푸란
술폰아미드 커플링:
방법 A:
1 Eq 의 2-아미노티아졸을 피리딘(0.5 M 용액)에 용해하였다. 술포닐 클로라이드 (1.2 eq) 을 첨가하고 반응 혼합물을 질소 분위기하에서 15시간동안 대기 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl(1M) 안으로 부었다. 만일 생성물이 침전되면 그것을 필터에 수집하고 수성 HCl(1M)으로 세척하고 에탄올로 재결정화하였다. 오일이 얻어지는 경우, 원료를 DCM으로 추출하고 반응 마무리하고 표준 과정을 사용하여 정제하였다.
방법 B:
DMF (1 M) 및 DCM (0.225 M)중의 2-아미노티아졸 유도체 (1 eq), 트리에틸아민 (2 eq) 및 DMAP (1 eq)의 용액을 반응 유리병안으로 분배하였다. 술포닐 클로라이드 (1.2 eq)을 DCM (0.33 M) 중에 용해시키고 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 유지하였다. 혼합물을 그후 페트롤륨 에테르에 첨가하였다 (10배 반응 부피). 냉동기에서 몇 시간 후에 상청액을 가만히 따라내고 잔여 물질(의 일부)를 DMSO-메탄올-아세트산 (300μL + 500 gL + 50 겔)에 용해시키고 예비 LCMS (아세토니트릴-물 성분)로 정제하였다. 가장 순수한 부분을 수집하고 동결건조하였다. 대안으로서는, 원료를 추출 마무리를 사용하여 분리하고 표준 과정을 사용하여 정제하였다.
에스테르 가수분해:
방법 C:
1 Eq의 에스테르를 95% 에탄올에 현탁하였고(0.1 M) KOH (수성, 6 eq)으로 처리하였다. 투명한 용액이 얻어질 때까지 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2-3시간동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 원료를 물에 재용해하였다. pH 2가 될때까지 농축 HCl를 첨가하여 침전을 얻고 이것을 필터에 수집하고 냉수로 세척하고 건조하였다.
아미드 커플링:
방법 D:
카르복실산 에스테르를 40 또는 70% 수-용액 중에 크게 과잉의 아민중에 (0.05 M) 용해하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 DCM 중에 메탄올(0->6%)로 용출하는 실리카 겔상의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
방법 E:
카르복실산을 DCM (0. 05M)중에 현탁시키고 이어서 EDCI (1.1 eq), 트리에틸아민 (3 eq), DMAP (0.5 eq) 및 선택의 아민 (1.2 eq)을 첨가하였다. 출발 물질이 적절하게 용해하지 않을때 DMF를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 유기 상을 수성 HCl(1M)으로 세척하고 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 미정제 생성물 아미드를 DCM 중에 메탄올(1->3->6%) 또는 에틸 아세테이트로 용출하는, 실리카 겔상의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
티아졸 고리의 형성:
방법 H:
에탄올 (0.5 M)중의 선택적으로 치환된 티오유레아의 용액 또는 현탁액에, 실온에서 1당량의 α-할로케톤을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉한 튜브에서 95℃에서 4시간동안 교반하고, 냉각하고, 농축하고, 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 포화 수성 탄산 수소 나트륨로 세척하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조시키고, 용리제로서 페트롤륨-에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
방법 I:
60℃에서 에탄올중의 케톤 (1 eq) 및 티오유레아 (2 eq)의 0.5 M 용액에, 1 eq의 요오드를 한번에 첨가하였다. 반응 튜브를 밀봉하고 반응 혼합물을 16시간동안 100℃에서 교반하였다. 용매를 증발한 후에 잔여물을 DCM에 녹이고 포화 수성 탄산 수소 나트륨로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 생성물을 용출을 위해 8: 1 내지 2: 1 페트롤륨-에테르/에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
공지된 실시예
다음 실시예 2,4 및 35의 화합물은 시중 구입 가능하고 예를 들어 Maybridge로부터 구입할 수 있다.
2[216A]N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드
4[218A]4-메틸-N-[4-메틸-5-(2,2,2-트리클로로에틸)-1,3-티아졸-2-일]벤젠술폰아미드
35[341A]N-[5-브로모-4-(tert-부틸)-1,3-티아졸-2-일]-4-클로로벤젠술폰아미드
신규 실시예
다음의 특정 화합물을 합성했다. 명세서의 초반에 지적한 바와 같이, 시중 구입 가능한 화합물은 첨부된 청구의 항에 설명된 것과 같이 약제학적 조성물 및 상기 화합물의 사용으로써 구체예를 형성할 뿐이다.
실시예 1[215A]
4-클로로-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드
표제의 화합물은 방법 A에 따라서 제조했고, DCM으로부터 재결정화 후 143mg(41%)를 얻었다:MS(이온스프레이,[M+H]+)m/z 288; C10H9ClN2O2S2에 대한 분석 이론치(실측치):C 41.6(41.5)% H 3.1(2.7)% N 9.7(9.3)%.
실시예 3[217A]
3-클로로-2-메틸-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드
표제의 화합물은 방법 A에 따라서 2-아미노-4-메틸티아졸(285mg) 및 3-클로로-2-메틸벤젠술포닐 클로라이드(619mg)로부터 제조했다. 정제 후 황색 고체 167mg (22%)을 얻었다:1H NMR(DMSO-d6)δ2.1(s,3H), 2.6(s,3H), 6.35(s,1H), 7.35 (t,1H), 7.65(d,1H), 7.85(d,1H), 12.7(br s,1H).
실시예 5[219A]
3-클로로-2-메틸-N-[4-메틸-5-(2,2,2-트리클로로에틸)-1,3-티아졸-2-일]벤젠술폰아미드
표제의 화합물은 4-메틸-5-5(2,2,2-트리클로로에틸)-1,3-티아졸-2-일아민 (123mg, 0.5mmol) 및 3-클로로-2-메틸벤젠술포닐 클로라이드(112.5mg, 0.5mmol)로부터 방법 A에 따라서 실시예 6과 유사하게 제조했다. 용액을 하루밤동안 실온에 방치했다. 물(5ml)을 첨가하고 결과된 용액을 진한 HCl로 산성화했다. 침전물을 여과하였고, 물로 세척한 후 건조시켰다. 에틸 에테르와 헥산(2:1)의 혼합된 용매로 용리시킨, 실리카 겔 상의 침전물의 섬광 컬럼 크로마토그래피로 고체(168mg, 76% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화할 수 있다: MS m/e: 439, 437, 435,433.
실시예 6[220A]
2,4,6-트리클로로-N-[4-메틸-5-(2,2,2-트리클로로에틸)-1,3-티아졸-2-일]벤젠술폰아미드
표제의 화합물은 4-메틸-5-(2,2,2-트리클로로에틸)-1,3-티아졸-2-2일아민 (123mg, 0.5mmol, Dodinov, A.A et al(1993) Chem. Heterocycl. Comp (영문번역본) 29(8): 955-958) 및 2,4,6-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드(140mg, 0.5mmol)로부터 방법 A에 따라 제조했다. 용액을 하루밤동안 실온에서 방치하였다. 섬광 컬럼 크로마토그래피를 위해 용액을 실리카 겔 컬럼에 직접 싣고, 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합된 용매(< 40% 부피비)로 용리시킨 후 고체 생성물을 얻었다. 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 생성물을 재결정화하여 백색 고체의 표제 화합물(112mg, 46% 수율)을 얻었다: mp 228-229℃; MS m/e 487, 489, 491, 493;C12H8Cl6N202S2에 대한 분석 이론치(실측치): C 29.5(29.7)% H 1.7(2.1)% N 5.7(5.8)%.
실시예 7[211A]
3-클로로-N-(5-에틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2-메틸벤젠술폰아미드
표제의 화합물은 5-에틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일아민(방법 I) 및 3-클로로-2-메틸벤젠술포닐 클로라이드로부터 방법 A에 따라서 제조하여 황색 고체 42mg(25% 수율)을 얻었다: C13H15ClN202S2m/z에 대한 HRMS 이론치(실측치):330.0263(330. 0250).
실시예 8[222A]
3-클로로-2-메틸-N-(-4-메틸-5-프로필-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드
표제의 화합물은 4-메틸-5-프로필-1,3-티아졸-2-일아민(방법 I) 및 3-클로로 -2-메틸벤젠술포닐 클로라이드로부터 방법 A에 따라서 제조하여 황색 고체 110mg(46% 수율)을 얻었다: C14H17ClN202S2m/z에 대한 HRMS 이론치(실측치): 344.0420 (344.0403).
실시예 9[224A]
3-클로로-N-(4-에틸-1,3-티아졸-2-일)-2-메틸벤젠술폰아미드
표제의 화합물은 4-에틸-1,3-티아졸-2-일아민(방법 H) 및 3-클로로-2-메틸벤젠술포닐 클로라이드로부터 방법 A에 따라서 제조하여 황색을 띤 고체 53mg(17% 수율)을 얻었다: C12H13ClN202S2m/z에 대한 HRMS 이론치(실측치): 316.0107(316.0120).
실시예 10[225A]
3-클로로-N-(4-에틸-5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2-메틸벤젠술폰아미드
표제의 화합물은 4-에틸-5-메틸-1,3-티아졸-2-일아민(방법 I) 및 3-클로로-2-메틸벤젠술포닐 클로라이드로부터 방법 A에 따라서 제조하여 황색을 띤 발포체의 40mg (12% 수율)을 얻었다: C13H15ClN202S2m/z에 대한 HRMS 이론치(실측치):330.0263 (330.0271).
실시예 11[226A]
3-클로로-2-메틸-N-(4-프로필-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드
표제의 화합물은 4-프로필-1,3-티아졸-2-일아민(방법 I) 및 3-클로로-2-메틸벤젠술포닐 클로라이드로부터 방법 A에 따라서 제조하여 황색 고체 90mg(39% 수율)을 얻었다:mp 169℃: C13H15ClN202S2m/z에 대한 HRMS 이론치(실측치): 330.0263 (330.0251).
실시예 12[227A]
3-클로로-N-(4-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-메틸벤젠술폰아미드
표제의 화합물은 4-이소프로필-1,3-티아졸-2-일아민(방법 I) 및 3-클로로-2-메틸벤젠술포닐 클로라이드로부터 방법 A에 따라서 제조하여 백색 발포체의 80mg(48% 수율)을 얻었다: C13H15ClN202S2m/z에 대한 HRMS 이론치(실측치): 330.0263 (330.0257).
실시예 13[228A]
N-(4-부틸-1,3-티아졸-2-일)-3-클로로-2-메틸벤젠술폰아미드
표제의 화합물은 4-부틸-1,3-티아졸-2-일아민(방법 H) 및 3-클로로-2-메틸벤젠술포닐 클로라이드로부터 방법 A에 따라서 제조하여 황색 고체 52mg(22% 수율)을 얻었다: C14H17ClN202S2m/z에 대한 HRMS 이론치(실측치): 344.0420 (334.0414).
실시예 14[229A]
N-(5-부틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,4-디클로로-6-메틸벤젠술폰아미드
표제의 화합물은 5-부틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일아민(방법 I) 및 2,4-디클로로-6-메틸벤젠술포닐 클로라이드로부터 합성 방법 B에 서술된 바와 같이 제조하여 순도 >90%의 황색 고체(41mg)를 얻었다. MS(pos)m/z 393.2, 395.2.
실시예 15[230A]
N-(4-tert-부틸-1,3-티아졸-2-일)-3-클로로-2-메틸벤젠술폰아미드
표제의 화합물은 4-tert-부틸-1,3-티아졸-2-일아민(방법 H) 및 3-클로로-2-메틸벤젠술포닐 클로라이드로부터 방법 A에 따라서 제조하여 백색 발포체의 273mg (40% 수율)을 얻었다. mp 178℃; C14H17ClN202S2m/z에 대한 HRMS 이론치(실측치): 344.0420 (334.0408).
실시예 16[231A]
에틸 3-(2-{[2,4-디클로로-6-메틸페닐)술포닐]아미노}-1,3-티아졸-4-일)-3 -메틸부타노에이트
표제의 화합물은 에틸 3-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-3-메틸부타노에이트(방법 I) 및 2,4-디클로로-6-메틸벤젠술포닐 클로라이드로부터 합성 방법에 서술된 바와 같이 제조하여 순도 >90%의 백색 고체(55.0mg)를 얻었다. MS(pos)m/z 451.2, 453.2.
실시예 17[232A]
2,4-디클로로-6-메틸-N-(4-펜틸-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드
표제의 화합물은 4-펜틸-1,3-티아졸-2-일아민(방법 I) 및 2,4-디클로로-6-메틸벤젠술포닐 클로라이드로부터 합성 방법 B에 서술된 바와 같이 제조하여 순도 >90%의 백색 고체(28.6mg)를 얻었다. MS(pos)m/z 393.1, 395.1.
실시예 18[233A]
3-클로로-2-메틸-N-(4-비닐-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드
표제의 화합물은 다음의 단계 1-4로 제조했다:
단계 1
에틸 2-(2-{[(3-클로로-2-메틸페닐)술포닐]아미노}-1,3-티아졸-4-일)아세테이트는, Quest 210 기구를 사용하여 방법 A에 따라서 30℃에서 제조하였다. 이 절차로 회백색의 고체 2.05g(34%)을 얻었다.
단계 2
단계 1로부터 얻은 생성물(5.00g, 13.34mmol)의 테트라히드로퓨란(200mL) 용액에 수소화 알루미늄 리튬(1.06g, 28.02mmol)을 적은 부분으로 첨가하였다. 첨가 중의 온도는 0℃ 이하로 유지하였고, 0℃에서 45분 동안 혼합물을 교반하여,물(1mL), 농축 HCl(1mL) 및 물(1mL)로 처리하였다. 황산나트륨을 첨가하고 고체물질을 여과로 제거하였다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 디클로로메탄 중의 20% 아세톤으로 용리한 실리카 겔상의 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(2.41g, 7.24mmol, 54%)을 수득하였다.
단계 3
DMF(30mL) 중의 단계 2로부터 얻은 생성물(2.03g, 6.10mmol), 트리페닐포스핀(4.80g, 18.31mmol) 및 4브롬화탄소(6.07g, 18.31mmol)의 얼음-냉각 혼합물을 1.5시간동안 교반하였고, 그 다음 물에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하여 건조시키고(황산나트륨), 용매를 증발시켰다. 조물질을 디클로로메탄 중의 0 내지 4% 아세톤으로 용리한 실리카 겔 상의 섬광 크로마토그래피로 두 차례 정제하여, 고체의 N-[4-(2-브로모에틸)-1,3-티아졸-2-일]-3-클로로-2-메틸벤젠술폰아미드 (990mg, 41%)를 얻었다.
단계 4
수소화 나트륨(95% 건조, 32mg, 1.27mmol)을 단계 3으로부터 얻은 생성물 (240mg, 0.61mmol)과 3-히드록시피리딘(63mg, 0.67mmol)의 교반된 테트라히드로퓨란 용액(10mL)에 0℃에서 첨가하였다. 환류 온도에서 2시간 후 2M HCl을 첨가하여 반응물을 중화하였고 디클로로메탄으로 생성 혼합물을 추출했다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4) 용매를 증발시켰다. 디클로로메탄 중의 2 내지 5% 아세톤으로 용리한 실리카 겔 상의 섬광 크로마토그래피로 조물질을 정제하여 고체의 표제 화합물(33mg, 17%)을 얻었다. MS(이온스프레이,[M+H]+)m/z 314; C12H11ClN2O2S2에 대한 분석 이론치(실측치):C 45.8(45.0)% H 3.5(3.9)% N 8.9(9.1)%.
실시예 19[237A]
N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-클로로벤젠술폰아미드
표제의 화합물은 5-아세틸-2-아미노-4-메틸티아졸 및 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드로부터 합성 방법 B에 서술된 바와 같이 제조하여 순도 >90%의 백색 고체 (12.2mg)를 얻었다. LCMS(pos)m/z 331.2.
실시예 20[238A]
N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-3-클로로-2-메틸벤젠술폰아미드
표제의 화합물은 5-아세틸-2-아미노-4-메틸티아졸 및 30클로로-2-메틸벤젠술포닐 클로라이드로부터 합성 방법 B에 서술된 바와 같이 제조하여 순도 >90%의 백색 고체 (10.8mg)를 얻었다. LCMS(pos)m/z 345.0.
실시예 21[239A]
N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)[1,1'비페닐]-4-술폰아미드
표제의 화합물은 5-아세틸-2-아미노-4-메틸티아졸 및 4-디페닐술포닐 클로라이드로부터 합성 방법 B에 서술된 바와 같이 제조하여 순도 >90%의 백색 고체(5.5mg)를 얻었다. LCMS(pos)m/z 372.8.
실시예 22[240A]
N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-(3-클로로-2-시아노페녹시)벤젠술폰아미드
표제의 화합물은 5-아세틸-2-아미노-4-메틸티아졸 및 4-(3-클로로-2-시아노페녹시)벤젠술포닐 클로라이드로부터 합성 방법 B에 서술된 바와 같이 제조하여 순도 >90%의 백색 고체(9.9mg)를 얻었다. LCMS(pos)m/z 448.0; LCMS(neg)m/z 446.0.
실시예 23[241A]
N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-프로필벤젠술폰아미드
표제의 화합물은 5-아세틸-2-아미노-4-메틸티아졸 및 4-n-프로필벤젠술포닐 클로라이드로부터 합성 방법 B에 서술된 바와 같이 제조하여 순도 >90%의 백색 고체 (11.6mg)를 얻었다: MS(pos)m/z 339.2; HRMS m/z 338.0748(C15H18N2O3S2에 대한 모노이소토픽 질량의 이론치로 338.0759를 얻음).
실시예 24[242A]
N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,4,6-트리클로로벤젠술폰아미드
표제의 화합물은 5-아세틸-2-아미노-4-메틸티아졸 및 2,4,6-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드로부터 합성 방법 B에 서술된 바와 같이 제조하여 순도 >90%의 백황색 고체(15.5mg)를 얻었다. MS(pos)m/z 399.1, 401.1, 403.1.
실시예 25[243A]
N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,4-디클로로-6-메틸벤젠술폰아미드
표제의 화합물은 5-아세틸-2-아미노-4-메틸티아졸 및 2,4-디클로로-6-메틸벤젠술포닐 클로라이드로부터 합성 방법 B에 서술된 바와 같이 제조하여 순도 >90%의백황색 고체(28.4mg)를 얻었다. MS(pos)m/z 379.1, 381.1.
실시예 26[243B]
N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,4,5-트리클로로벤젠술폰아미드
표제의 화합물은 5-아세틸-2-아미노-4-메틸티아졸(42mg) 및 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드(76mg)로부터 합성 방법 B에 서술된 바와 같이 제조하여 순도 >90%의 백색 고체(23.7mg)를 얻었다: MS(pos)m/z 399.2, 401.2; HRMS m/z 397.9103 (C12H9Cl3N2O3S2에 대한 모노이소토픽 질량의 이론치로 397.9120을 얻음).
실시예 27[243C]
N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-브로모-5-클로로-2-티오펜술폰아미드
표제의 화합물은 5-아세틸-2-아미노-4-메틸티아졸(42mg) 및 4-브로모-5-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드(80mg)로부터 합성 방법 B에 서술된 바와 같이 제조하여 순도 >90%의 백색 고체(11.7mg)를 얻었다. MS(pos)m/z 415.3, 417.3.
실시예 28[243D]
N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-브로모-2,5-디플루오로벤젠술폰아미드
표제의 화합물은 5-아세틸-2-아미노-4-메틸티아졸(42mg) 및 4-브로모-2,5-디플루오로벤젠술포닐 클로라이드(79mg)로부터 합성 방법 B에 서술된 바와 같이 제조하여 순도 >90%의 백색 고체(21.0mg)를 얻었다. MS(pos)m/z 411.2, 413.2.
실시예 29[243E]
N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,6-디클로로벤젠술폰아미드
표제의 화합물은 5-아세틸-2-아미노-4-메틸티아졸(42mg) 및 2,4-디클로로-6-메틸벤젠술포닐 클로라이드(66mg)로부터 합성 방법 B에 서술된 바와 같이 제조하여 순도 >90%의 백색 고체(21.4mg)를 얻었다. MS(pos)m/z 362.3, 367.3.
실시예 30[243F]
에틸 2-{[(3-클로로-2-메틸페닐)술포닐]아미노}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트
에틸 2-아미노-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트(186mg, 1.0mmol) 및 DMAP(122 mg, 1.0mmol)을 DCM(4mL) 및 Et3N(0.28mL, 2.0mmol)과 혼합했다. 혼합물을 얼음에서 냉각했다. 3-클로로-2-메틸벤젠술포닐 클로라이드(236mg, 1.05mmol)을 두 부분으로 첨가했다. ½시간 후 혼합물을 실온에서 교반하고 하루밤동안 방치했다. DCM을 더 첨가하고 용액을 수성 HCl(0.2M), 물 및 수성 탄산수소나트륨(0.1M)으로 세척했다. 침전물을 용액으로부터 분리했다. 용액을 2% 메탄올/DCM으로 용리한 실리카 겔 컬럼으로 통과시켜서 생성물(메탄올로부터 재결정화한 후 73mg)을 얻었다. 침전물을 73mg과 결합시키고 메탄올로부터 재결정화했다. 수율 266mg, 71%:1H NMR(DMSO)δ 13.3(bs,1H), 7.91(d,1H), 7.70(d,1H), 7.41(s,1H), 4.20(q,2H), 2.62(s,3H), 2.39 (s,3H), 1.24(q,3H); MS ES(neg)m/z 371.1.
실시예 31[243G]
에틸 2-[([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)아미노]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트
본 화합물은 에틸 2-아미노-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 및 4-비페닐술포닐 클로라이드로부터 실시예 30에 대해 서술된 바와 같이 제조하되 재결정화는 하지 않았다. 수율 96mg, 24%:1H NMR(DMSO)δ7.8-7.95(m,4H), 7.65-7.75(m,2H), 7.35-7.55(m,3H), 4.23(q,2H), 2.39(s,3H), 1.26(t,3H); MS-ES(neg) m/z 401.2.
실시예 32[243H]
에틸 4-메틸-2-{[(4-프로필페닐)술포닐]아미노}-1,3-티아졸-5-카르복실레이트
본 화합물은 에틸 2-아미노-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 및 4-n-프로필벤젠술포닐 클로라이드로부터 실시예 30에 대해 서술된 바와 같이 제조하되 재결정화는 하지 않았다. 수율 315mg, 85%:1H NMR(DMSO)δ7.70(d,2H), 7.37(d,2H), 4.21(q, 2H), 2.60(t,2H), 2.38(s,3H), 1.58(m,2H), 1.25(t,3H), 0.87(t,3H); MS-ES(neg) m/z 367.2.
실시예 33[243I]
에틸 2-{[(2,4-디클로로-6-메틸페닐)술포닐]아미노}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트
본 화합물은 에틸 2-아미노-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 및 2,4-디클로로 -6-메틸벤젠술포닐 클로라이드로부터 실시예 30에 대해 서술된 바와 같이 제조했다. 수율 254mg, 62%:1H NMR(DMSO)δ7.64(d,1H), 7.35(d,1H), 4.22(q,2H), 2.67 (s,3H), 2.41(s,3H), 1.25(t,3H); MS-ES(neg)m/z 407.1.
실시예 34[243J]
에틸 4-메틸-2-{[(2,4,6-트리클로로페닐)술포닐]아미노}1,3-티아졸-5-카르복실레이트
본 화합물은 에틸 2-아미노-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 및 2,4,6-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드로부터 실시예 30에 대해 서술된 바와 같이 제조하되 재결정화는 하지 않았다. 수율 249mg, 58%:1H NMR(DMSO) δ7.84(s,2H), 4.23(q,2H), 2.42(s,3H), 1.25(t,3H); MS-ES(neg)m/z 429.1.
본 발명의 다양한 구체예는 위에 서술되었으나 당업계 숙련자는 본 발명의 범위에 들어가는 더 나아간 사소한 변경을 실현한다. 본 발명의 폭과 범위는 위에 서술된 어떠한 전형적 실시예에 의해서도 제한되지 않아야 하고, 오직 다음의 청구항 및 그의 등가물에 따라서 정의되어야 한다.

Claims (12)

  1. 화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매 화합물:
    (화학식 I)
    상기 식에서 T는 임의적으로 [R]n에 의해 독립적으로 치환되는 모노환상 아릴 고리 또는 모노환상 헤테로아릴 고리인데, 여기에서 n은 0 내지 5의 정수이고 R은 수소, C1-6알킬, 할로겐, 아릴 또는 아릴옥시이고, 아릴옥시 잔기는 시아노 및 할로겐에 의해 하나 이상의 서로의 위치에 임의적으로 더 치환될 수 있는데;
    단:
    A가 메틸이고 B가 수소일 때, T는 페닐이 아니고;
    A가 메틸이고 B가 2,2,2-트리클로로에틸일 때, T는 4-메틸페닐이 아니고;
    A가 메틸이고 B가 수소일 때, T는 4-브로모페닐이 아니고;
    A가 tert-부틸이고 B가 브로모일 때, T는 4-클로로페닐이 아니고;
    A는 C1-6알킬, 비닐 또는 3-(에틸 3-메틸부타노에이트)이며;
    B는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 할로겐화 C1-6알킬, C1-6아실 또는 C1-6알콕시카르보닐이다.
  2. 제 1 항에 있어서, T는 하나 이상의 브로모, 클로로, 3-클로로-2-시아노페녹시, 플루오로, 메틸, 페닐, n-프로필로 치환되는 4-브로모-5-클로로-2-티에닐 및 페닐로부터 선택되는데;
    단:
    A가 메틸이고 B가 수소일 때, T는 페닐이 아니고;
    A가 메틸이고 B가 2,2,2-트리클로로에틸일 때, T는 4-메틸페닐이 아니고;
    A가 메틸이고 B가 수소일 때, T는 4-브로모페닐이 아니고;
    A가 tert-부틸이고 B가 브로모일 때, T는 4-클로로페닐이 아니고,
    A는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 비닐 또는 3-(에틸 3-메틸부타노에이트)로부터 선택되고;
    B는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 아세틸 및 카르베톡시로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항의 화합물은:
    4-클로로-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
    3-클로로-2-메틸-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
    3-클로로-2-메틸-N-[4-메틸-5-(2,2,2-트리클로로에틸)-1,3-티아졸-2-일]벤젠술폰아미드,
    N-[4-메틸-5-(2,2,2-트리클로로에틸)-1,3-티오졸-2-일]-2,4,6-트리클로로벤젠술폰아미드,
    3-클로로-N-(5-에틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2-메틸벤젠술폰아미드,
    3-클로로-2-메틸-N-(4-메틸-5-프로필-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
    3-클로로-N-(4-에틸-1,3-티아졸-2-일)-2-메틸벤젠술폰아미드,
    3-클로로-N-(4-에틸-5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2-메틸벤젠술폰아미드,
    3-클로로-2-메틸-N-(4-프로필-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
    3-클로로-N-(4-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-메틸벤젠술폰아미드,
    N-(4-부틸-1,3-티아졸-2-일)-3-클로로-2-메틸벤젠술폰아미드,
    N-(5-부틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,4-디클로로-6-메틸벤젠술폰아미드,
    N-(4-tert-부틸-1,3-티아졸-2-일)-3-클로로-2-메틸벤젠술폰아미드,
    에틸 3-(2-{[(2,4-디클로로-6-메틸페닐)술포닐]아미노}-1,3-티아졸-4-일)-3-메틸부타노에이트,
    2,4-디클로로-6-메틸-N-(4-펜틸-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
    3-클로로-2-메틸-N-(4-비닐-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
    N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-클로로벤젠술폰아미드,
    N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-3-클로로-2-메틸벤젠술폰아미드,
    N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드,
    N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-(3-클로로-2-시아노페녹시)벤젠술폰아미드,
    N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-프로필벤젠술폰아미드,
    N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,4,6-트리클로로벤젠술폰아미드,
    N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,4-디클로로-6-메틸벤젠술폰아미드,
    N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,4,5-트리클로로벤젠술폰아미드,
    N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-브로모-5-클로로-2-티에닐술폰아미드,
    N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-브로모-2,5-디플루오로-2-벤젠술폰아미드,
    N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,6-디클로로벤젠술폰아미드,
    N-(5-카르베톡시-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-3-클로로-2-메틸벤젠술폰아미드,
    N-(5-카르베톡시-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드,
    N-(5-카르베톡시-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-프로필벤젠술폰아미드,
    N-(5-카르베톡시-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,4-디클로로-6-메틸벤젠술폰아미드,
    N-(5-카르베톡시-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,4,6-트리클로로벤젠술폰아미드로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 의료적 이용을 위한 화합물.
  5. 하기 단계 중 적어도 하나를 포함하는 제 1 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 제조방법:
    a) 염기의 존재하에서 2-아미노티아졸과 술포닐클로라이드의 반응에 의한 술폰아미드 커플링,
    b) 염기의 존재하에서 2-아미노티아졸 유도체와 술포닐클로라이드의 반응에 의한 술폰아미드 커플링,
    c) 카르복시산 에스테르의 수성 수산화물 처리에 의한 비누화,
    d) EDCI의 존재하에서 카르복시산과 아민의 반응에 의한 아미드 커플링,
    e) 임의적으로 치환되는 티오유레아와 α-할로케톤의 반응에 의한 티아졸 고리의 형성,
    f) 티오유레아와 케톤의 반응에 의한 티아졸 고리의 형성,
    g) 수소화 알루미늄 리튬으로 에스테르를 환원,
    h) 트리페닐포스핀 및 4브롬화탄소로써 알콜을 브로미드로 전환,
    i) 염기로써 브로미드를 알켄으로 제거.
  6. 당뇨, 증후군 X, 비만, 녹내장, 고지혈증, 고인슐린혈증, 골다공증, 결핵, 치매, 우울증, 바이러스 질환 및 염증성 이상의 치료 또는 예방을 위한 방법에서, 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라 그의 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매 화합물의 유효량을 그러한 치료를 필요로 하는, 인간을 포함하는 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는 방법:
    (화학식 I)
    상기 식에서 T는 임의적으로 [R]n에 의해 독립적으로 치환되는 아릴 고리 또는 헤테로아릴 고리인데, 여기에서 n은 0 내지 5의 정수이고 R은 수소, C1-6알킬, 할로겐, 아릴 또는 아릴옥시이고, 아릴옥시 잔기는 시아노 및 할로겐에 의해 하나 이상의 서로의 위치에 임의적으로 더 치환될 수 있고;
    A는 C1-6알킬, 비닐 또는 3-(에틸 3-메틸부타노에이트)이며;
    B는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 할로겐화 C1-6알킬, C1-6아실 또는 C1-6알콕시카르보닐이다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    T가 하나 이상의 브로모, 클로로, 3-클로로-2-시아노페녹시, 플루오로, 메틸, 페닐, n-프로필로 치환되는 4-브로모-5-클로로-2-티에닐 및 페닐로부터 선택되고;
    A는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 비닐또는 3-(에틸 3-메틸부타노에이트)로부터 선택되며;
    B는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 아세틸 및 카르베톡시로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 6 또는 제 7 항에 있어서, 화합물은:
    4-클로로-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
    N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
    3-클로로-2-메틸-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
    4-클로로-N-[4-메틸-5-(2,2,2-트리클로로에틸)-1,3-티아졸-2-일]벤젠술폰아미드,
    3-클로로-2-메틸-N-[4-메틸-5-(2,2,2-트리클로로에틸)-1,3-티아졸-2-일]벤젠술폰아미드,
    N-[4-메틸-5-(2,2,2-트리클로로에틸)-1,3-티오졸-2-일]-2,4,6-트리클로로벤젠술폰아미드,
    3-클로로-N-(5-에틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2-메틸벤젠술폰아미드,
    3-클로로-2-메틸-N-(4-메틸-5-프로필-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
    3-클로로-N-(4-에틸-1,3-티아졸-2-일)-2-메틸벤젠술폰아미드,
    3-클로로-N-(4-에틸-5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2-메틸벤젠술폰아미드,
    3-클로로-2-메틸-N-(4-프로필-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
    3-클로로-N-(4-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-메틸벤젠술폰아미드,
    N-(4-부틸-1,3-티아졸-2-일)-3-클로로-2-메틸벤젠술폰아미드,
    N-(5-부틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,4-디클로로-6-메틸벤젠술폰아미드,
    N-(4-tert-부틸-1,3-티아졸-2-일)-3-클로로-2-메틸벤젠술폰아미드,
    에틸 3-(2-{[(2,4-디클로로-6-메틸페닐)술포닐]아미노}-1,3-티아졸-4-일)-3-메틸부타노에이트,
    2,4-디클로로-6-메틸-N-(4-펜틸-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
    3-클로로-2-메틸-N-(4-비닐-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
    N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-클로로벤젠술폰아미드,
    N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-3-클로로-2-메틸벤젠술폰아미드,
    N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드,
    N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-(3-클로로-2-시아노페녹시)벤젠술폰아미드,
    N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-프로필벤젠술폰아미드,
    N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,4,6-트리클로로벤젠술폰아미드,
    N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,4-디클로로-6-메틸벤젠술폰아미드,
    N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,4,5-트리클로로벤젠술폰아미드,
    N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-브로모-5-클로로-2-티에닐술폰아미드,
    N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-브로모-2,5-디플루오로-2-벤젠술폰아미드,
    N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,6-디클로로벤젠술폰아미드,
    N-(5-카르베톡시-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-3-클로로-2-메틸벤젠술폰아미드,
    N-(5-카르베톡시-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드,
    N-(5-카르베톡시-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-프로필벤젠술폰아미드,
    N-(5-카르베톡시-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,4-디클로로-6-메틸벤젠술폰아미드,
    N-(5-카르베톡시-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,4,6-트리클로로벤젠술폰아미드,
    N-[5-브로모-4-(tert-부틸)-1,3-티아졸-2-일]-4-클로로벤젠술폰아미드으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 당뇨, 증후군 X, 비만, 녹내장, 고지혈증, 고인슐린혈증, 골다공증, 결핵, 치매, 우울증, 바이러스 질환 및 염증성 이상의 예방, 관리 또는 치료를 위한 약제 제조에 있어서 화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라 그의 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매 화합물의 사용:
    (화학식 I)
    상기 식에서 T는 임의적으로 [R]n에 의해 독립적으로 치환되는 아릴 고리 또는 헤테로아릴 고리인데, 여기에서 n은 0 내지 5의 정수이고 R은 수소, C1-6알킬, 할로겐, 아릴 또는 아릴옥시이고, 아릴옥시 잔기는 시아노 및 할로겐에 의해 하나 이상의 서로의 위치에 임의적으로 더 치환될 수 있고;
    A는 C1-6알킬, 비닐 또는 3-(에틸 3-메틸부타노에이트)이며;
    B는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 할로겐화 C1-6알킬, C1-6아실 또는 C1-6알콕시카르보닐이다.
  10. 제 9 항에 있어서,
    T가 하나 이상의 브로모, 클로로, 3-클로로-2-시아노페녹시, 플루오로, 메틸, 페닐, n-프로필로 치환되는 4-브로모-5-클로로-2-티에닐 및 페닐로부터 선택되고;
    A는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 비닐 또는 3-(에틸 3-메틸부타노에이트)로부터 선택되며;
    B는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 아세틸 및 카르베톡시로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 사용.
  11. 제 9 또는 제 10 항에 있어서, 화합물은:
    4-클로로-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
    N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
    3-클로로-2-메틸-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
    4-클로로-N-[4-메틸-5-(2,2,2-트리클로로에틸)-1,3-티아졸-2-일]벤젠술폰아미드,
    3-클로로-2-메틸-N-[4-메틸-5-(2,2,2-트리클로로에틸)-1,3-티아졸-2-일]벤젠술폰아미드,
    N-[4-메틸-5-(2,2,2-트리클로로에틸)-1,3-티오졸-2-일]-2,4,6-트리클로로벤젠술폰아미드,
    3-클로로-N-(5-에틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2-메틸벤젠술폰아미드,
    3-클로로-2-메틸-N-(4-메틸-5-프로필-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
    3-클로로-N-(4-에틸-1,3-티아졸-2-일)-2-메틸벤젠술폰아미드,
    3-클로로-N-(4-에틸-5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2-메틸벤젠술폰아미드,
    3-클로로-2-메틸-N-(4-프로필-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
    3-클로로-N-(4-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-메틸벤젠술폰아미드,
    N-(4-부틸-1,3-티아졸-2-일)-3-클로로-2-메틸벤젠술폰아미드,
    N-(5-부틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,4-디클로로-6-메틸벤젠술폰아미드,
    N-(4-tert-부틸-1,3-티아졸-2-일)-3-클로로-2-메틸벤젠술폰아미드,
    에틸 3-(2-{[(2,4-디클로로-6-메틸페닐)술포닐]아미노}-1,3-티아졸-4-일)-3-메틸부타노에이트,
    2,4-디클로로-6-메틸-N-(4-펜틸-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
    3-클로로-2-메틸-N-(4-비닐-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드,
    N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-클로로벤젠술폰아미드,
    N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-3-클로로-2-메틸벤젠술폰아미드,
    N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드,
    N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-(3-클로로-2-시아노페녹시)벤젠술폰아미드,
    N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-프로필벤젠술폰아미드,
    N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,4,6-트리클로로벤젠술폰아미드,
    N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,4-디클로로-6-메틸벤젠술폰아미드,
    N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,4,5-트리클로로벤젠술폰아미드,
    N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-브로모-5-클로로-2-티에닐술폰아미드,
    N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-브로모-2,5-디플루오로-2-벤젠술폰아미드,
    N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,6-디클로로벤젠술폰아미드,
    N-(5-카르베톡시-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-3-클로로-2-메틸벤젠술폰아미드,
    N-(5-카르베톡시-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)[1,1'-비페닐]-4-술폰아미드,
    N-(5-카르베톡시-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-프로필벤젠술폰아미드,
    N-(5-카르베톡시-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,4-디클로로-6-메틸벤젠술폰아미드,
    N-(5-카르베톡시-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2,4,6-트리클로로벤젠술폰아미드,
    N-[5-브로모-4-(tert-부틸)-1,3-티아졸-2-일]-4-클로로벤젠술폰아미드으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 사용.
  12. 제 1 내지 제 3 항 중 어느 하나에서 정의된 것과 같은 화학식 I의 적어도 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
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