KR20030016271A - 11-베타-히드록시 스테로이드 탈수소효소 타입 1의 억제제 - Google Patents

11-베타-히드록시 스테로이드 탈수소효소 타입 1의 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 당뇨병, 증후군 X, 비만, 녹내장, 고지혈증, 고혈당증, 고인슐린혈증, 골다공증, 결핵, 치매, 우울증, 바이러스 질병 및 염증성 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 화학식 I 의 화합물, 뿐만 아니라 약학적으로 허용되는 그것의 염, 수산화물 또는 용매 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다.
(화학식 I)
상기식에서 T는
I) 할로겐으로 선택적으로 치환된 티에닐이거나; 또는
II) 할로겐 및/또는 C1-6-알킬로 선택적으로 치환된 페닐이고;
E 는 결합, -CH2-, CO-이고;
L 은 결합, -CH2-, -CHR4- 또는 -NR3-이고;
R3는 H, C1-6-알킬, C1-6-아실 또는 -COR4이고;
R4는 모르폴리노 또는 C1-6-아미도이고;
R6및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고; 그리고
R8및 R9은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이다.
(화학식 I)

Description

11-베타-히드록시 스테로이드 탈수소효소 타입 1의 억제제{INHIBITORS OF 11-BETA-HYDROXY STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1}
1.글루코코르티코이드, 당뇨병 및 간장 글루코스 제조
반세기 이상동안 글루코코르티코이드가 당뇨병에서 중추적인 역할을 가진다, 예를 들어 당뇨병 동물로부터의 뇌하수체 또는 부신의 제거가 당뇨병의 가장 심각한 증상을 완화하고 혈중 글루코스의 농도를 낮춘다고 공지되어 왔다(Long, C. D. and F. D. W. Leukins (1936) J. Exp. Med. 63: 465-490; Houssay, B. A. (1942) Endocrinology 30: 884-892). 또한 글루코코르티코이드가 간에서 글루카곤의 효과를 가능하게 한다는 것이 잘 증명된다.
국부적인 글루코코르티코이드 효과 및 이에 따른 간 글루코스 생성의 중요한 조절자로서의 11βHSD1의 역할은 잘 구체화된다(예를 들어 Jamieson et al. (2000) J. Endocrinol. 165: p. 685-692 참조.) 간 인슐린 민감성은 비특이성 11βHSD1 억제제 카르베녹솔론으로 처리된 건강한 지원자들에서 개선되었다(Walker, B. R.et al. (1995) J. Clin. Endocrinol. Metab. 80: 3155-3159). 게다가, 예상된 메카니즘이 마우스와 래트를 가지고 한 다른 실험들에 의해 확증되었다. 이들 연구는 간 글루코스 제조에서 두가지 주요 효소들: 즉, 글루코스의 신생합성에 있어서 속도-제한 효소, 포스포에놀피루베이트 카르복시키나아제 (PEPCK) 및 글루코스의 신생합성 및 글리코겐 분해(glycogenolysis)의 마지막 일반적인 단계를 촉진시키는 글루코스-6 포스파타제 (G6Pase)의 mRNA 수준 및 활성이 감소되었다는 것을 보여주었다. 최종적으로, 혈중 글루코스 수준 및 간 글루코스 제조는 녹아웃 11βHSD1 유전자를 갖는 마우스에서 감소된다. 이러한 모델로부터의 데이터는 또한 PEPCK 및 G6Pase의 기저 수준이 글루코코르티코이드에 독립적으로 조절된다고 예측된 바와 같이, 11βHSD1의 억제가 저혈당증을 유발하지 않을 것이라는 것을 확증한다(Kotelevtsev, Y. et al., (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 14924-14929).
2. 가능한 비만 및 비만 관련 심혈관 위험 요소들의 감소
비만은 대부분의 ( > 80%) 타입 2 당뇨병은 물론이고 증후군 X에서의 중요한 요인이고, 대망 지방이 중심적으로 중요한 것으로 보인다. 복부 비만은 당내인성 장애, 고인슐린혈증, 고중성지방혈증, 및 소위 증후군 X의 다른 요인들 (예를 들어, 혈압 상승, HDL의 감소된 수준 및 VLDL의 증가된 수준)과 밀접하게 관련된다(Montague & O'Rahilly, Diabetes 49: 883-888,2000). 전구 지방세포(간질 세포)에서 효소의 억제는 지방 세포로의 분화의 속도를 감소시키는 것으로 나타났다. 이것은 대망 지방 저장소의 감소된 확장(가능하게는 감소),즉, 감소된 중심성 비만을 초래하는 것으로 예상된다(Bujalska, I. J., S. Kumar, and P. M. Stewart (1997) Lancet 349: 1210-1213).
성숙 지방세포에서의 11βHSD1의 억제는 플라스미노겐 활성인자 저해제 1(PAI-1)의 분비-독립 심혈관 위험 요인을 약화시키는 것으로 기대된다(Halleux, C. M. et al. (1999) J. Clin. Endocrinol. Metab. 84: 4097-4105). 게다가, 글루코코르티코이드 효과의 감소가 유익할 것이라고 제안하는, 글루코코르티코이드 "활성" 및 심혈관 위험 요인 사이에 명확한 상호관계가 있다 (Walker, B. R. et al. (1998) Hypertension 31: 891-895; Fraser, R. et al. (1999) Hypertension 33 : 1364-1368).
부신제거술은 음식물 섭취 및 시상하부 뉴로펩티드 Y 발현 모두를 증가시키는 절식의 효과를 약화시킨다. 이는 음식 섭취를 촉진하는데 글루코코르티코이드의 역할을 지지하며, 뇌에서 11βHSD1의 억제가 포만감을 증가시키고 따라서 음식 섭취를 감소시킨다고 제안한다(Woods, S. C. et al. (1998) Science, 280: 1378-1383).
3. 췌장에 대한 가능한 유익한 효과
분리된 뮤린 췌장 β-세포에서 11βHSD1의 억제는 글루코스-자극된 인슐린 분비를 향상시킨다(Davani, B. et al. (2000) J. Biol. Chem. 2000 Nov 10; 275 (45): 34841-4). 글루코코르티코이드가 생체내 췌장 인슐린 분비를 감소하는 것이 이미 공지되었다(Billaudel, B. and B. C. J. Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560). 따라서, 11βHSD1의 억제가 간과 지방에 대한 효과이외에, 당뇨병치료를 위한 다른 유익한 효과를 초래하는 것이 예측된다.
4. 인지 및 치매에 대한 가능한 유익한 효과
스트레스와 글루코코르티코이드는 인지 기능에 영향을 준다(de Quervain, D. J.-F., B. Roozendaal, and J. L. McGaugh (1998) Nature 394: 787-790). 효소 11βHSD1는 뇌에서 글루코코르티코이드 작용의 수준을 제어하고 따라서 신경독성의 원인이 된다(Rajan, V., C. R. W. Edwards, and J. R. Seckl, J. (1996) Neuroscience 16: 65-70; Seckl, J. R., Front. (2000) Neuroendocrinol. 18: 49-99). 널리 알려지지 않은 결과는 비특이성 11βHSD1 억제제로 처리한 래트에서 유의한 기억 향상을 나타낸다 (J. Seckl, personal communication). 상기에 기술한 것 및 뇌에서의 글루코코르티코이드의 공지된 효과에 기반하여, 또한 뇌에서 11βHSD1를 억제하는 것이 불안을 감소시킬 수 있다고 제안될 수 있다(Tronche, F. et al. (1999) Nature Genetics 23: 99-103). 따라서, 취합하여, 가설은 사람 뇌에서의 11βHSD1의 억제가 코르티손의 코르티솔로의 재활성화를 막고 신경 생존 및 인지 장애, 우울증 및 증가된 식욕(이전 단락)을 포함하여, 신경 기능의 다른 양상에 대한 유독한 글루코코르티코이드-매개 효과에 대해 보호할 것이라는 것이다.
5. 11βHSD1 억제제를 사용하는 면역-조절의 가능한 사용
일반적인 지각은 글루코코르티코이드가 면역 시스템을 억제한다는 것이다. 그러나 사실은 면역계와 HPA(시상하부-뇌하수체-부신) 축 사이에 역동적인 상호작용이 있다(Rook, G. A. W. (1999) Bailler's Clin. Endocrinol. Metab. 13: 576-581). 세포-매개 반응과 체액 반응 사이의 균형은 글루코코르티코이드에 의해 조절된다. 스트레스의 상태에서와 같은 높은 글루코코르티코이드 활성은 체액 반응과 관련된다. 따라서, 효소 11βHSD1의 억제 반응을 세포-기반 반응으로 이동시키는 수단으로서 제안되어왔다.
결핵, 나병, 및 건선을 포함하여, 특정 질병 상태에서, 면역 반응은 실제로 적절한 반응이 세포 기저일 때 보통 체액 반응쪽으로 치우쳐있다. 국소 또는 전신성, 11βHSD1의 일시적인 억제는 면역계를 적절한 반응으로 추진하는데 사용될 것이다(Mason, D. (1991) Immunology Today 12: 57-60; Rook et al., 상기 참조).
이러한 경우 일시적인, 11βHSD1 억제의 유사한 사용은 면역화와 관련되는 면역 반응을 촉진하고, 원할때, 세포 기저의 반응이 이루어지는 것을 확보하도록 할 것이다.
6.안내압의 감소
최근 데이타는 글루코코르티코이드 표적 수용체 및 11βHSD 효소의 수준이 녹내장에 대한 감수성을 결정한다고 제안한다(Stokes, J. et al. (2000) Invest. Ophthalmol. 41: 1629-1638). 게다가, 11βHSD1 억제는 최근 안내압을 낮추는 신규 접근법으로서 제안되었다(Walker E. A. et al, poster P3-698 at the Endocrine society meeting June 12-15,1999, San Diego). 11βHSD1의 비특이성 억제제인, 카르베녹솔론의 섭취는 정상 피험자에서 안내압을 20%까지 감소시키는 것으로 나타났다. 눈에서, 11βHSD1의 발현은 각막 상피 및 각막의 착색되지 않은 상피의 기저 세포(안구 제조의 부위), 섬모체근 및 홍채의 괄약근 및 확장근에 한정된다. 대조적으로, 원 동질효소 11βHSD2는 착색되지 않은 섬모 상피 및 각막 내피에서 크게 발현된다. 어떠한 효소도 배액 부위인, 섬유주(trabecular meshwork)에서 발견되지 않는다. 따라서, 11βHSD1은 배액이라기 보다는, 안구 제조에서 역할을 한다고 제안되지만, 그러나 현재 이것이 글루코코르티코이드 또는 미네랄로코르티코이드 수용체, 또는 두가지 모두의 활성을 방해함에 의한 것인지 공지되지 않는다.
7.감소된 골다공증
글루코코르티코이드는 골격 발달 및 기능에서 필수적인 역할을 하지만, 과도하면 해롭다. 글루코코르티코이드-유도 골질 손실은 적어도 부분적으로, 골질 형성의 억제를 통해 유도되며, 이것은 골아세포 증식의 억제 및 콜라겐 합성을 포함한다(Kim, C. H., S. L. Cheng, and G. S. Kim (1999) J. Endocrinol. 162: 371-379). 골절 형성에 대한 부정적인 영향은 글루코코르티코이드 효과에서 11βHSD1의 중요한 역할을 제안하는 비특이성 억제제 카르베녹솔론에 의해 봉쇄될 수 있다 (Bellows, C. G., A. Ciaccia, and J. N. M. Heersche, (1998) Bone 23: 119-125). 다른 데이타는 11βHSD1의 역할이 파골세포에서 충분히 높은 수준의 활성 글루코코르티코이드를 제공하고, 따라서 골 재흡수를 증가시킨다고 제안한다 (Cooper, M. S. et al. (2000) Bone 27: 375-381). 취합하여, 이들 다른 데이타는 11βHSD1의 억제는 병행하여 작동하는 한가지 이상의 메카니즘에 의해 골다공증에 대한 이로운 효과를 가질 수 있다고 제안한다.
WO 99/65884 는 사이클린 의존 키나제의 탄소 치환된 아미노티아졸 억제제를 개시한다. 이들 화합물은 예를 들어 암, 염증 및 관절염에 대해 사용할 수 있다.US 5,856,347 은 2-아미노티아졸 유도체 및/또는 그것의 염을 포함하는 항균제 제제 또는 살균제를 개시한다. 게다가, US 5,403,857 은 5-리폭시게나제 억제 활성을 갖는 벤젠술폰아미드 유도체를 개시한다. 추가적으로, 테트라히드로티아졸로 [5, 4-c]피리딘은: 진통성 테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘. Fr. Addn. (1969), 18 pp, Addn. to Fr. 1498465. CODEN: FAXXA3; FR 94123 19690704 CAN 72: 100685 AN 1970: 100685 CAPLUS 및 4, 5, 6, 7-테트라히드로티아졸로[5, 4-c]피리딘. Neth. Appl. (1967), 39 pp. CODEN: NAXXAN NL 6610324 19670124 CAN 68 : 49593, AN 1968 : 49593 CAPLUS에 개시된다.
FR 2384498 은 항균, 항진균 및 저혈당성을 나타내는 티아졸-벤젠술폰아미드를 개시한다. WO99/28306 및 EP 0 819 681 A2는 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 병리의 치료에 사용될 수 있는 티아졸로벤젠술폰아미드에 관련된다. JP 7149745 A2 및 JP 7149746 A2 모두 에스테라제 억제제로서 2-아미노티아졸 유도체를 기술한다. 11βHSD1의 억제에 대해서는 아무것도 개시되지 않는다. JP 7309757 A2는 N-(5-니트로-2-티아졸일)벤젠술폰아미드를 사용하는 알츠하이머 병의 치료에 관한 것이다. JP 3173876 A2는 디페닐티아졸의 제조를 나타낸다. 이들 화합물은 항염제, 진통제, 항알레르기약제, 요산 촉진제 및 혈소판 응집 억제제로서 사용된다. EP 0790 057 A1은 2-아미노티아졸 유도체를 포함하는 항균제 또는 살균제를 개시한다. US 2 362 087은 2-브로모벤젠술폰아미도-4-메틸티아졸과 같은, 티아졸로벤젠술폰아미드의 제조를 기술한다. 11βHSD1의 억제 및 그러한 물질의 치료 용도에 대해서는 아무것도 개시되어 있지 않다.
그러나, 상기 개시의 어떤것도 본 발명에 따르는 화합물이나, 당뇨병, 비만, 녹내장, 골다공증, 인지 장애, 면역 장애 및 우울증의 치료를 위한 그들의 사용을 개시하지 않는다.
결과적으로, 당뇨병, 비만, 녹내장, 골다공증, 인지 장애, 면역 장애 및 우울증의 치료에 유용한 신규 화합물의 필요성이 존재한다.
본 발명은 신규 화합물, 그 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 약물로서 화합물의 사용은 물론이고, 그들의 제조 공정 및 사람 11-β-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 효소(11βHSD1)에 작용하는 약제의 제조 공정에 관한 것이다.
발명의 개시
본 발명에 따르는 화합물은 상기 문제점들을 해결하도록 개발되었으며, 사람 1l-β-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 효소 (1l-β-HSDl)를 억제하고, 따라서 당뇨병, 비만, 녹내장, 골다공증, 인지 장애, 면역 장애 및 우울증과 같은 장애의 치료에 사용될 수 있는 신 분류의 화합물을 포함한다.
본 발명의 한가지 목적은 화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라 약학적으로 허용되는 그것의 염, 수산화물 및 용매 화합물이다.
(화학식 I)
상기식에서 T는
I) 적어도 하나의 할로겐으로 선택적으로 치환된 티에닐; 또는
II) a) 적어도 하나의 C2-6-알킬; 또는
b) 적어도 하나의 C1-6-알킬 및 적어도 하나의 할로겐; 또는
c) 적어도 세개의 할로겐으로 치환된 페닐이고;
E 는 결합, -CH2-또는 -CO-이고;
L 은 결합, -CH2-, CHR4-, 또는 -NR3- 이고;
R3는 H, C1-6-알킬, C1-6-아실 또는 -COR4이고;
R4는 모르포리닐 또는 C1-6-아미도이고;
R6및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고; 그리고
R8및 R9은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이다.
다음이 바람직하다:
T 는 I) 클로로 및 브로모로부터 선택된 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 티에틸, 또는
II) a) 적어도 하나의 n-프로필; 또는
b) 적어도 하나의 메틸 및 클로로 및 브로모로부터 선택된 적어도 하나의 할로겐;또는
c) 플루오로, 브로모 및 클로로로부터 선택된 적어도 세개의 할로겐으로 치환된 페닐이고;
E 는 결합, -CH2-또는 -CO-이고;
L 은 결합, -CH2-, CHR4-, 또는 -NR3- 이고;
R3는 메틸, 아세틸 또는 -COR4이고;
R4는 모르포리닐 또는 프로피온아미도이고;
R6및 R7은 모두 수소이고; 그리고
R8및 R9은 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
본 발명에 따른 화합물의 특정예는
: N-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-3-클로로-2-메틸벤젠술폰아미드;
2,4-디클로로-6-메틸-N-(5,6,6-트리메틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)벤젠술폰아미드;
2,4-디클로로-6-메틸-N-[5-(4-모르폴리닐카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]벤젠술폰아미드;
2,4-디클로로-6-메틸-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
4-브로모-N-(5,6-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아졸-2-일)-2,5-디플루오로벤젠술폰아미드;
2,3,4,-트리클로로-N-(5,6-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
N-(2-{[(2,4-디클로로-6-메틸페닐)술포닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-6-일)프로판아미드;
2,4-디클로로-N-(5,5-디메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)-6-메틸벤젠술폰아미드;
2,3,4-트리클로로-N-(5,5-디케닐-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
4,5-디클로로-N-(5,5-디메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-티오펜술폰아미드;
4-브로모-5-클로로-N-(5,5-디메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-티오펜술폰아미드;
3-브로모-5-클로로-N-(5,5-디메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-티오펜술폰아미드;
N-(5-메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)-4-프로필벤젠술폰아미드;
4,5-디클로로-N-(5-메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-티오펜술폰아미드;
2,4-디클로로-6-메틸-N-(5-메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)벤젠술폰아미드; 및
4-브로모-2-메틸-N-(5-메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
본 발명의 다른 목적은 의료 용도를 위한 상기에 개시된 화합물이다.
상기에 개시된 화합물은 하기의 단계들 중 한가지 이상을 포함하는 방법으로 제조될 수 있다.
a) 염기의 존재하에서 2-아미노티아졸을 술포닐클로라이드와 반응시킴으로써 술폰아미드 커플링,
b) 염기의 존재하에서 2-아미노티아졸 유도체를 술포닐클로라이드와 반응시킴으로써 술폰아미드 커플링
본 발명의 다른 목적은 당뇨병, 증후군 X, 비만, 녹내장, 고지혈증, 고혈당증, 고인슐린혈증, 골다공증, 결핵, 치매, 우울증, 바이러스 질병 및 염증성 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법이고, 이 방법은 화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라 약학적으로 허용되는 그것의 염, 수화물 또는 용매 화합물의 유효량을 그러한 치료를 필요로하는 사람을 포함하는 포유류에 투여하는 것을 포함한다.
(화학식 I)
(상기식에서 T는
I) 할로겐으로 선택적으로 치환된 티에닐; 또는
II) 할로겐 및/또는 C1-6-알킬로 선택적으로 치환된 페닐이고;
E 는 결합, -CH2-, CO-이고;
L 은 결합, -CH2-, -CHR4- 또는 -NR3-이고;
R3는 H, C1-6-알킬, C1-6-아실 또는 -COR4이고;
R4는 모르폴리노 또는 C1-6-아미도이고;
R6및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고; 그리고
R8및 R9은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이다.
이러한 화합물은 또한 당뇨병, 증후군 X, 비만, 녹내장, 고지혈증, 고혈당증, 고인슐린혈증, 골다공증, 결핵, 치매, 우울증, 바이러스 질병 및 염증성 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
다음이 바람직하다:
T는 I) 클로로 및 브로모로부터 선택된 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 티에닐; 또는
II) 메틸, n-프로필, 플루오로, 클로로 및 브로모 중 적어도 하나로 치환된페닐이고;
E 는 결합, -CH2-, CO-이고;
L 은 결합, -CH2-, -CHR4- 또는 -NR3-이고;
R3는 메틸, 아세틸 또는 -COR4이고;
R4는 모르폴리노 또는 프로피온아미도이고;
R6및 R7은 모두 수소이고; 그리고
R8및 R9은 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
본 발명에 따른 화합물의 특정 예는 상기에 나타난 바이다.
본 발명의 또다른 목적은 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 적어도 하나의 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물이다.
본 발명에 따르는 화합물은 11-β-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 효소을 수반하는 몇가지 징후에서 사용될 수 있다. 따라서 본 발명에 따르는 화합물은 치매(W097/07789 참조), 골다공증(Canalis E 1996, Mechanisms of glucocorticoid action in bone: implications to glucocorticoid-induced osteoporosis, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 81,3441-344 참조)에 대해 사용할 수 있고 또한 면역 시스템에서의 장애(Franchimont et al,"Inhibition of Th1 immune response by glucocorticoid: dexamethasoneselectively inhibits IL-12-induced Stat 4 phosphorylation in T lymphocytes", The journal of Immunology 2000, Feb 15, vol 164 (4), pages 1768-74 참조)및 상기 열거한 징후에서 또한 사용될 수 있다.
화학식 I을 갖는 화합물의 상기 정의에서 개별적으로 그리고 조합하여 사용된 다양한 용어들이 설명될 것이다.
본 명세서에서 용어 "아릴"은 페닐(Ph) 및 나프틸과 같이, 약 6 내지 10 개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 고리(단일고리 또는 이고리)를 포함하는 것으로 의도되는데, 선택적으로 Cl-6-알킬에 의해 치환될 수 있다. 치환된 아릴기의 예는 벤질, 및 2-메틸페닐이다.
본 명세서에서 용어 "헤테로아릴"은 5,6,7,8,9 또는 10 개의 고리 원자 (단일-또는 이고리)와 같이 5 내지 14 개, 바람직하게는 5 내지 10 개의 고리 원자를 갖는 이-또는 삼고리 방향족 고리 시스템(오직 하나의 고리가 방향족에 필요하다)을 의미하고, 여기서 한가지 이상의 고리 원자는 탄소를 제와하고, 질소, 황, 산소 및 셀레늄과 같은 것이다. 그러한 헤테로아릴 고리의 예는 피롤, 아미다졸, 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 크로만, 이소크로만, 퀴놀린, 퀴녹살린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 시놀린, 퀴나졸린, 인돌, 이소인돌, 인돌린, 이소인돌린, 벤조티오펜, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤즈옥사졸, 2,1,3-벤즈옥사디아졸, 벤조티아졸, 2,1,3-벤조티아졸, 2,1,3-벤조셀레나디아졸, 벤즈이미다졸, 인다졸, 벤조디옥산, 인단, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진, 1,5-나프티리딘, 1,8-나프티리딘, 아크리딘, 페나진 및 크산텐이다.
본 명세서에서 용어 "헤테로시클릭"은 예를 들어, 대응하는 부분적으로 포화된 또는 전부 포화된 헤테로시클릭 고리는 물론이고 상기에 언급된 헤테로아릴기와 같은, 4 내지 14, 바람직하게는 4 내지 10 고리 원자를 갖는 부분적으로 그리고 전부 포화된 단일, 이-및 삼고리 고리는 물론이고 불포화된 것들을 포함하도록 의도된다. 포화된 헤테로시클릭 고리의 예는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린 및 1,4-옥사제판이다.
직쇄상, 분지상 또는 시클릭일 수 있는, 본원에 따른 화학식 I의 화합물에서 C1-6-알킬은 바람직하게는 C1-4-알킬이다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 및 시클로헥실을 포함한다.
직쇄상, 분지상 또는 시클릭일 수 있는, 본원에 따른 화학식 I의 화합물에서 C2-6-알킬은 바람직하게는 C2-4-알킬이다. 알킬기의 예는 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 및 시클로헥실을 포함한다.
본원에 따른 화학식 I의 화합물에서 C1-6-아실은 포화되거나 불포화될 수 있고 바람직하게는 C1-4-아실이다. 아실 기의 예는 포르밀, 아세틸, 프로피온일, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 부테노일(예를 들어 3-부테노일), 헥세노일(예를 들어 5-헥세노일)를 포함한다.
본원에 따른 화학식 I의 화합물에서 C1-6-아미도는 포화되거나 불포화될 수 있고 바람직하게는 C1-4-아미도이다. 아미도 기의 예는 포름아미도, 아세트아미도, 프로피온아미도, 부티르아미도, 이소부티르아미도, 발레르아미도, 이소발레르아미도, 부텐아미도(예를 들어, 3-부텐아미도), 헥센아미도(예를 들어, 5-헥센아미도)를 포함한다.
본 명세서에서 용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 표현 모노-또는 디-치환된으로는 문제의 작용기가 H, C1-6-아실, C1-6-알케닐, C1-6-(시클로)알킬, 아릴, 피리딜메틸, 또는 헤테로시클릭 고리들 예를 들어, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린으로 독립적으로 치환될 수 있고, 헤테로시클릭 고리는 선택적으로 C1-6-알킬로 치환될 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 용어 "프로드러그 형태"는 에스테르 또는 아미드와 같이 약학적으로 허용되는 유도체를 의미하고, 이 유도체는 활성 약물을 형성하는 몸체에서 생변환한다(Goodman and Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8thed., McGraw-Hill, hit. Ed. 1992,"Biotransformation of Drugs, p. 13-15 참조).
본 명세서에서 "약학적으로 허용되는"은 일반적으로 안전하고, 무독성이고 생물학적으로도 바람직하고 다르게도 바람직한 약학적 조성물을 제조하는데 유용하다는 것을 의미하고, 사람 약학 용도는 물론이고 수의학 용도에 유용한 것을 포함한다.
"약학적으로 허용되는 염"은 본 명세서에서 위에서 정의한 바와같이 약학적으로 허용되고, 원하는 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 그러한 염은 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 황산, 인산, 아세트산, 글리콜산, 말레산, 말론산, 옥살산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 아스코르브산 등과 같은, 유기 및 무기산으로 형성된 산 부가 염을 포함한다. 염기 부가 염은 나트륨, 암모니아, 칼륨, 칼슘, 에탄올아민, 디에탄올아민, N-메틸글루카민, 콜린 등과 같이, 유기 및 무기 염기로 형성될 수 있다.
본 발명에 따르는 약학적 조성물은 활성, 항균성 성분으로서 그안에 용해 또는 분산된, 본원에서 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I을 포함하는 적어도 하나의 화합물과 함께, 약학적으로 허용되는 담체를 함유한다. 바람직한 구체예에서, 치료 조성물은 그 목적이 면역 반응을 유발하는 것이 아니라면, 치료를 목적으로 사람 환자에게 투여될 때 면역원성이 아니다.
그안에 용해 또는 분산된 활성 성분들을 함유하는 약리학 조성물의 제제는 당업계에 잘 이해되고 있다. 전형적으로 그러한 조성물은 무균 주사가능한 것으로 액체 용액 또는 현탁액, 수성 또는 비수성으로 제조되지만, 용액에 적절한 고체 형태, 또는 현탁액, 사용하기 전에 액체로 또한 제조될 수 있다. 제제는 또한 에멀젼화될 수 있다.
활성 성분은 약학적으로 허용가능하고 활성 성분과 공존가능하고 본원에서 기술된 치료법에서 사용하기에 적합한 양의 부형제와 혼합될 수 있다. 적절한 부형제는 예를 들어, 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 또는 유사물 및 그들의조합이다. 게다가, 원한다면, 조성물은 활성 성분의 유효성을 강화하는 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등과 같은 소량의 보조 물질을 함유할 수 있다. 또한 보조제도 조성물에 존재할 수 있다.
약학적으로 허용되는 담체는 당업계에 잘 공지되어 있다. 액체 담체의 예는 활성 성분 및 물에 더하여 어떤 물질도 함유하지 않거나, 또는 생리학적인 pH 값에서 소듐 포스페이트와 같은 완충액, 포스페이트-완충 염수와 같은, 생리학적 염수 또는 둘다를 함유하는 무균 수용액이다. 여전히 더욱, 수성 담체는 염화나트륨 및 염화칼륨과 같은 염, 덱스트로스, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 다른 용질은 물론이고, 한가지 이상의 완충 염을 함유할 수 있다.
액체 조성물은 또한 물에 더하여 그리고 물을 제외할만큼 액체 상을 함유할 수 있다. 그러한 첨가 액체 상의 예는 글리세린, 면실유와 같은 식물성 기름, 에틸 올레에이트와 같은 유기 에스테르, 및 수-유 에멀젼이다.
화학식 I을 포함하는 화합물을 포함하는, 본 발명의 바람직한 구체예중 한가지에 따르는 약학적 조성물은 위에서 설명한 바와 같이 거기에 그 성분의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 염화수소산 또는 인산과 같은 무기 산, 또는 아세트산, 타르타르산, 만델산과 같은 유기 산으로 형성된 산 부가 염(폴리펩티드의 유리 아미노 기로 형성된)을 포함한다. 유리 카르복실기로 형성된 염은 또한 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 수산화칼슘 또는 수산화제2철과 같은 무기 염기 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유도될 수 있다.
바람직한 구체예에 따르는 제제는 경구적으로, 국부적으로, 복강내, 관절내,두개강내, 피부내, 근육내, 안내, 수막강내, 정맥내, 피하에 투여될 수 있다. 당업자들에게 공지된 다른 경로들도 생각할 수 있다.
경구적으로 투여가능한 본 발명에 따르는 조성물은 경구, 국부 또는 무균 비경구 용액 또는 현탁액과 같이, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 로젠즈, 액체 또는 겔 제제의 형태가 될 수 있다. 경구 투여를 위한 정제 및 캡슐은 단위 복욕량 제제 형태가 될 수 있고 예를 들어, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가나스 또는 폴리비닐-피롤리돈과 같은 종래의 부형제; 예를 들어, 락토스, 당, 옥수수-전분, 칼슘 포스페이트, 소르비톨 또는 글리신등의 충전제; 마그네슘 스테아레이트, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카와 같은 정제화 윤활제; 예를 들어 감자 전분같은 붕괴제, 또는 나트륨 라우릴 술페이트와 같은 허용가능한 습윤제를 함유할 수 있다. 정제는 통상 약학 관습에서 잘 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다. 경구 액체 제제는 예를 들어, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르제의 형태가 되거나, 사용하기 전에 물 또는 다른 적절한 용액으로 재구성을 위한 건조 제품으로써 나타낼 수 있다. 그러한 액체 제제는 예를 들어, 소르비톨,시럽, 메틸 셀룰로스, 글루코스 시럽, 젤라틴 수소화 식용 지방과 같은 현탁제; 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아와 같은 유화제, 예를 들어 아몬드 오일, 분별된 코코넛 오일, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 또는 에틸 알코올과 같은 오일성 에스테르등의 비-수성 용액(식용 기름을 포함할 수 있다); 예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산등의 방부제와 같은 종래의 첨가제들 및 원한다면 종래의 향미료 또는 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따르는 약학적 조성물은 전체 치료 조성물의 중량당 화학식 I을 포함하는 화합물의 전형적으로 0.1 중량%이상의 양을 포함할 수 있다. 중량%는 전체 조성물의 중량비이다. 따라서, 예를 들어, 0.1 중량%는 전체 조성물의 100 그램당 화학식 I을 포함하는 화합물의 0.1 그램이다. 표유류, 바람직하게는 사람을 위한 적절한 일일 경구 복용량은 환자의 상태에 따라 크게 변할 수 있다. 그러나 약 0.1 내지 300mg/kg 체중량의 화학식 I를 포함하는 화합물의 복용량은 적절할 수 있다.
본 발명에 따르는 조성물은 또한 수의학적으로 사용될 수 있고 따라서 그들은 수의학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 표지화된 형태, 예를 들어 동위원소로 표지화된 형태로 진단용 약제으로서 사용될 수 있다.
상기 화학식 I의 화합물은 종래의 방법에 의해 또는 그것과 유사하게, 특히 하기 방법에 따라 또는 그것과 유사하게 제조될 수 있다. 더욱이, 시험관내 약학은 하기의 시약 및 방법들을 사용하여 연구되었다.
본원에 언급된 모든 공보들은 여기에 참고문헌으로 포함된다. 표현 "~으로 구성되는"에 의해 우리는 포함하는 것으로 이해하지만 이것으로 제한되지는 않는다. 따라서, 다른 언급되지 않은 물질, 첨가제 또는 담체가 존재할 수 있다.
본 발명은 하기의 도면 및 실시예를 참고하여 설명될 것이다. 이들 도면 및 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않으며, 오직 예증의 방식으로 역할을 수행해야 한다.
실험 방법
섬광 근접 분석법
[1,2(n)-3H]-코르티손은 Amersham Pharmacia Biotech로부터 구매하였다. 항-코르티솔 단일클론 마우스 항체, 클론 6D6.7은 Immunotech 로부터 얻었고, 단일클론 안티마우스 항체로 코팅된 및 섬광 근접 분석(SPA) 비드는 Amersham Pharmacia Biotech로부터 얻었다. NADPH, 테트라소듐 염은 Calbiochem으로부터 그리고 글루코스-6-포스페이트 (G-6-P)은 Sigma에서 공급받았다. 사람 11-β-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 효소(11-β-HSD1)은Pichia pastoris로 발현되었다. 18-β-글리시레틴산 (GA)은 Sigma로부터 얻었다. 화합물의 연속적인 희석은 Tecan Genesis RSP 150에서 수행되었다. 화합물은 DMSO (1 mM)중에 용해되었고 1 mM EDTA을 함유하는 50 mM Tris-HC1, pH 7.2에 희석되었다.
플레이트의 증식은 WallacQuadra에서 수행되었다. 비드에 결합된, 생성물 [3H]-코르티솔의 양은 Packard, Top Count 마이크로플레이트 액체 섬광 카운터에서결정되었다.
11-β-HSC1효소 분석은 1 mM EDTA, 기질 혼합물 삼중수소 코르티손/NADPH (175 nM/181 μM), G-6-P (1 mM) 및 연속 희석된 억제제(9 내지 0.15μM)를 갖는 30 mM Tris-HCl, pH 7.2 함유하는 총 웰 부피 220μL의 96 웰 마이크로타이터 플레이트(Packard, Optiplate)에서 수행되었다. 반응은Pichia pastoris세포 균질화액 또는Pichia pastoris으로부터 제조한 마이크로솜으로서, 사람 11-β-HSD1를 첨가함으로써 개시되었다(사용된 최종 양의 효소는 0.057 내지 0.11mg/mL 사이에서 변했다). 혼합에 이어, 플레이트를 실온에서 30 내지 45분동안 진탕했다. 반응은 10μL 1mM GA 스톱 용액으로 종료시켰다. 단일클론 마우스 항체를 그후 첨가하고(4μM의 10μL) 이어서 SPA 비드의 100μL(제조업체 지시에 따라 현탁된)을 첨가하였다. 적절한 제어는 11-β-HSD1를 생략함으로써 시작하여 비특이성 결합(NSB) 값을 얻었다.
플레이트를 플라스틱 필름으로 덮고 카운팅하기 전에, 30분동안 실온에서 셰이커에서 배양하였다. 비드에 결합된 [3H]-코르티솔의 양을 마이크로플레이트 액체 섬광 카운터에서 결정하였다.
억제제에 대한 Ki값의 계산은 활성 염기(Activity Base)를 사용함으로써 수행되었다. Ki값은 IC50으로부터 계산되고 Km값은 Cheng Prushoff 식을 사용하여 계산된다 (Michaelis-Menten식을 따르는 가역적 억제): Ki= IC50(1+ [S]/Km) [Cheng,Y. C.; Prushoff, W. H. Biochem. Pharmacol. 1973,22,3099-3108]. IC50은 분석법에서 실험적으로 측정되고 여기서 코르티손의 변경(turnover)의 감소는 각각 물질의 억제 포텐샬에 의존한다. 11-β-HSD1에 대한 본 발명의 화합물의 Ki값은 전형적으로 약 10nM 내지 약 10μM사이에 있다. 본 발명의 예증인, 하기 Ki값들은 사람 11-β-HSD1효소 분석법으로 결정되었다.(표 1 참조)
사람 11-β-HSD1효소 분석으로 결정된 Ki값
실시예의 화합물 Ki(nM)
8 28
16 227
화합물 제조
일반:
예비 직상 HPLC 정제를 위해, 20 mL/min의 흐름으로 클로로포름(10분동안 0-10%의 구배)중의 에탄올로 용출하는 Gilson 시스템상에서 Phenomenex 칼럼(250 x 21.1 mm, 10μm)를 사용하였다. 칼럼 크로마토그래피를 실리카 겔 60 (230-400메시), Merck 를 사용하여 실리카상에서 수행하였다. 융점은 Gallenkamp 장치에서 결정하였다. 원소 분석은 Vario EL 장치를 사용하여 기록되었다. HPLC 분석은 254 nm에서 모니터링하면서 Waters 600E 시스템에서 3 mL/min 의 흐름을 갖는 Hypersil Elite 칼럼 (150 x 4.6 mm, 3μ)을 사용하여 수행하였다. 역상 예비 HPLC은 20 mL/min의 유속에서 10분에 걸쳐 5%물중의 95%ACN에 대한 (0.2% TFA 완충제) 95%물중의 5%ACN의 구배로 용출하는 100 x 21.2mm, 5μ Hypersil Elite 칼럼상에서 254 nm에 세팅된 UV 검출기로 수행하였다. 얇은 층 크로마토그래피는 이전 코팅된 실리카 겔 F-254 플레이트(두께 0.25 mm)를 사용하여 수행하였다. 일렉트로스프레이 MS 스텍트라는 Micromass 플랫폼 LCMS 스펙트로미터에서 얻어졌다. 미정제, 반응 마무리된 화합물을 Isco Foxy 200 Combiflash 시스템 위에 미리 패킹된 실리카 SPE 칼럼(10g 실리카)을 사용하고, 헥산 중 16.67% 에틸 아세테이트의 구배가 100% 에틸 아세테이트로 증분 증가하는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
약어 목록
DCM = 디클로로메탄
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
DMF= 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸 술폭시드
EDTA = 에틸렌디아민테트라아세트산
술폰아미드 커플링:
방법 A:
1 Eq의 2-아미노티아졸을 피리딘(0.5 M 용액)에 용해하였다. 술포닐 클로라이드(1.2 eq)를 첨가하고 반응 혼합물을 질소 분위기하에서 15시간동안 대기 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl(1M) 안으로 부었다. 만일 생성물이 침전되면 그것을 필터에 수집하고 수성 HCl(1M)으로 세척하고 에탄올로 재결정화하였다. 오일이 얻어지는 경우, 원료를 DCM으로 추출하고 반응 마무리하고 표준 과정을 사용하여 정제하였다.
방법 B:
DMF (1 M) 및 DCM (0.225 M)중의 2-아미노티아졸 유도체 (1 eq), 트리에틸아민 (2 eq) 및 DMAP (1 eq)의 용액을 반응 유리병안으로 분배하였다. 술포닐 클로라이드 (1.2 eq)을 DCM (0.33 M) 중에 용해시키고 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 유지하였다. 혼합물을 그후 페트롤륨 에테르에 첨가하였다 (10배 반응 부피). 냉동기에서 몇 시간 후에 상청액을 가만히 따라내고 잔여 물질(의 일부)를 DMSO-메탄올-아세트산 (300μL + 500μL + 50μL)에 용해시키고 예비 LCMS (아세토니트릴-물 구배)로 정제하였다. 가장 순수한 분획을 수집하고 동결건조하였다. 대안으로서는, 원료를 추출 마무리를 사용하여 분리하고 표준 과정을 사용하여 정제하였다.
하기의 특정 화합물을 합성하였다. 상업적으로 입수가능한 화합물은 따라서 명세서에서 앞서 지시한 바와 같이, 첨부된 청구항들에서 설명하는 것과 같은 약학 제제 및 상기 화합물의 사용으로서 오직 구체예들을 형성한다.
실시예 1[210P]
N-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-3-클로로-2-메틸벤젠술폰아미드
실온에서 아세트산(35mL)내의 N-아세틸-4-피페리돈(7.05g, 0.05몰)을 아세트산(10mL)내의 브롬(8.0g, 0,05 몰)을 적하하여 처리했다. 4시간 후에, 형성된 침전물을 필터상에서 수거했고, 디에틸 에테르로 세척했고, 대기건조했다. 미정제 중간체(3.01g)를 에탄올에서(20mL) 용해했고, 티오우레아의 첨가(0.76g, 10.0mmol)의 첨가후에 반응 혼합물을 4시간동안 환류했다. 용매를 진공상에서 제거했다. 물(20mL)을 첨가했고, pH 를 9로 조정했다. DCM 으로의 추출, 건조(황산 나트륨) 및 유기상의 제거로 1.1g 의 미결정 생성물을 수득했다. 실리카상에서의 플래쉬 크로마토그래피로의 정제로 202mg (10%)의 5-아세틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일아민을 수득했다. 이 화합물을 방법 A 에 따라 피리딘내의 3-클로로-2-메틸벤젠 술포닐 클로라이드(234mg, 1.02mmol)로 술폰화했다. 반응 마무리후에, 최종 생성물을 메탄올로부터 결정화하여 75mg(%)의 백색 결정을 수득했다:1H NMR(DMSO-d6, 70℃)δ2.05(s, 3H), 2.66(s, 3H), 3.09(m, 2H), 3.69(m, 2H), 4.38(m, 2H), 7.37(t, 1H), 7.64(d, 1H), 7.91(d, 1H), 12.53(br s, NH).
실시예 2[211A]
2,4-디클로로-6-메틸-N-(5,6,6-트리메틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸[5,4-c]피리딘-2-일)벤젠술폰아미드
표제 화합물을 합성 방법 B 에 개시된 바와 같이 5,6,6-트리메틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-아민(45mg, 0.23mmol)으로부터 제조하여 순도 ＞90%를 가지는 백색 고체(13.0mg)를 수득했다. MS(pos)m/z 420.1, 422.1.
실시예 3[212A]
2,4-디클로로-6-메틸-N-[5-(4-모르폴리닐카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]벤젠술폰아미드
표제 화합물을 합성 방법 B 에 개시된 바와 같이 5-(4-모르포닐카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-아민(39mg, 0.15mmol)으로부터 제조하여 순도 ＞90%를 가지는 황색 고체(15.4mg)를 수득했다. MS(pos)m/z 491.1, 493.1.
실시예 4[234A]
2,4-디클로로-6-메틸-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)벤젠술폰아미드
표제 화합물을 합성 방법 B 에 개시된 바와 같이 4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-아민으로부터 제조하여 순도 ＞90%를 가지는 백색 고체(10.8mg)를 수득했다. MS(pos)m/z 377.1, 379.1.
실시예 5 [234B]
4-브로모-N-(5,6-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아졸-2-일)-2,5-디플루오로벤젠술폰아미드
표제 화합물을 합성 방법 B 에 개시된 바와 같이 2-아미노-5,6-디히드로-4H-클로로펜타티아졸 히드로클로라이드(48mg) 및 4-브로모-2,5-디플루오로벤젠술포닐 클로라이드(79mg)로부터 제조하여 순도 ＞80%를 가지는 황색 고체(2.5mg)를 수득했다. MS(pos)m/z 395.2, 397.2; MS(neg)m/z 393.4, 395.4.
실시예 6[234C]
2,3,4-트리클로로-N-(5,6-디히드로-4H-클로로펜타[d][1,3]티아졸-2-일)벤젠술폰아미드
표제 화합물을 합성 방법 B 에 개시된 바와 같이 2-아미노-5,6-디히드로-4H-클로로펜타티아졸 히드로클로라이드(48mg) 및 2,3,4-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드(76mg)로부터 제조하여 황색 고체(4.5mg)를 수득했다. MS(pos)m/z 383.3, 385.3, 387.3; MS(neg)m/z 381.4, 383.4, 385.4.
실시예 7[235A]
N-(2-{[2,4-디클로로-6-메틸페닐)술포닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-6-일)프로판아미드
표제 화합물을 합성 방법 B 에 개시된 바와 같이 N-(2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-6-일)프로판아미드(47mg, 0.21mmol) 및 2,4-디히드로-6-메틸벤젠술포닐 클로라이드로부터 제조하여 순도 ＞90% 의 백색 고체(20.3mg)를 수득했다. MS(pos)m/z 448.1, 450.1.
실시예 8[236A]
2,4-디클로로-N-(5,5-디메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)-6-메틸벤젤술폰아미드
표제 화합물을 합성 방법 B 에 개시된 바와 같이 2-아미노-5,5-디메틸-5,6-디히드로-1,3-벤조티아졸-7(4H)-온 히드로브로마이드 및 2,4-디클로로-6-메틸벤젠술포닐 클로라이드로부터 제조하여 순도 ＞90% 의 백황색 고체(26mg)를 수득했다. MS(pos)m/z 419.1, 421.1; HRMS m/z 417.9979(C16H16Cl2N2O3S2에 대한 단일동위원소질량에 대한 계산값은 417.9979 이다)
실시예 9[236B]
2,3,4-트리클로로-N-(5,5-디메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)벤젠술폰아미드
표제 화합물을 합성 방법 B 에 개시된 바와 같이 2-아미노-5,5-디메틸-5,6-디히드로-1,3-벤조티아졸-7(4H)-온(53mg)과 2,3,4-트리클로로벤젠술포닐 클로라이드(76mg)로부터 제조하여 순도 ＞90% 의 백색 고체(47.2mg)를 수득했다. MS(pos)m/z 439.3, 441.3; HRMS m/z 437.9541(C15H13Cl3N2O3S2에 대한 단일동위원소 질량에 대한 계산값은 437.9433 이다
실시예10[236C]
4,5-디클로로-N-(5,5-디메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-티오펜술폰아미드
표제 화합물을 합성 방법 B 에 개시된 바와 같이 2-아미노-5,5-디메틸-5,6-디히드로-1,3-벤조티아졸-7(4H)-온(53mg) 과 2,3-디클로로티오펜-5-술포닐 클로라이드(68mg)로부터 제조하여 순도 ＞90% 백황색 고체(36.8mg)를 수득했다. MS(pos)m/z 411.3, 413.3.
실시예 11[236D]
4-브로모-5-클로로-N-(5,5-디메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)-티오펜술폰아미드
표제 화합물을 합성 방법 B 에 개시된 바와 같이 2-아미노-5,5-디메틸-5,6-디히드로-1,3-벤조티아졸-7(4H)-온(53mg) 과 4-브로모-5-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드(80mg)로부터 제조하여 순도 ＞90% 백황색 고체(47.1mg)를 수득했다. MS(pos)m/z 455.2, 457.2.
실시예 12[236E]
3-브로모-5-클로로-N-(5,5,-디메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-티오펜술폰아미드
표제 화합물을 합성 방법 B 에 개시된 바와 같이 2-아미노-5,5-디메틸-5,6-디히드로-1,3-벤조티아졸-7(4H)-온(53mg) 과 3-브로모-5-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드(80mg)으로부터 제조하여 순도 ＞90% 백색 고체(62.2mg)를 수득했다. MS(pos)m/z 455.2, 457.2.
실시예 13[236F]
N-(5-메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)-4-프로필벤젠술폰아미드
표제 화합물을 합성 방법 B 에 개시된 바와 같이 2-아미노-5,5-디메틸-5,6-디히드로-1,3-벤조티아졸-7(4H)-온(49mg)과 4-n-프로필벤젠술포닐 클로라이드 (59mg)으로부터 제조하여 순도 ＞90% 백색 고체(51.2mg)를 수득했다. MS(pos)m/z 363.6; HRMSm/z 364.0911(C17H20Cl5N2O3S2에 대한 단일동위원소 질량의 계산값은 364.0915 였다.)
실시예 14[236G]
4,5-디클로로-N-(5-메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-티오펜술폰아미드
표제 화합물을 합성 방법 B 에 개시된 바와 같이 2-아미노-5-메틸-5,6-디히드로-1,3-벤조티아졸-7(4H)-온(49mg)과 2,3-디클로로티오펜-5-술포닐 클로라이드 (68mg)로부터 제조하여 순도 ＞90% 백색 고체(34.2mg)를 수득했다. MS(pos)m/z 397.2, 399.2; MS(neg)m/z 395.2, 397.2.
실시예 15[236H]
2,4-디클로로-6-메틸-N-(5-메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)벤젠술폰아미드
표제 화합물을 합성 방법 B 에 개시된 바와 같이 2-아미노-5-메틸-5,6-디히드로-1,3-벤조티아졸-7(4H)-온(49mg)과 2,4-디클로로-6-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (70mg)로부터 제조하여 순도 ＞90% 백색 고체(39.3mg)를 수득했다. MS(pos)m/z 405.4, 407.4; MS(neg)m/z 403.4, 405.3.
실시예 16[236I]
4-브로모-2-메틸-N-(5-메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)벤젠술폰아미드
표제 화합물을 합성 방법 B 에 개시된 바와 같이 2-아미노-5-메틸-5,6-디히드로-1,3-벤조티아졸-7(4H)-온(49mg)과 4-브로모-2-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (73mg)으로부터 제조하여 순도 ＞90% 백색 고체(34.4mg)를 수득했다. MS(pos)m/z415.4, 417.4; MS(neg)m/z 413.4, 415.4.
본 발명의 다양한 구체예가 상기 설명되었지만 당업자는 본 발명의 범위에서 더 이상의 부차적인 변형을 더 실현한다. 본 발명의 범위는 상술된 전형적인 구체예 중 어느 것에 의해 제한되어서는 않되며, 다음의 청구항 및 그것의 균등의 범위내에서 규정되어야 한다.

Claims (12)

  1. 화학식 I 의 화합물, 뿐만 아니라 약학적으로 허용되는 그것의 염, 수산화물 및 용매 화합물.
    (화학식 I)
    상기식에서 T는
    I) 적어도 하나의 할로겐으로 선택적으로 치환된 티에닐; 또는
    II) a) 적어도 하나의 C2-6-알킬; 또는
    b) 적어도 하나의 C1-6-알킬 및 적어도 하나의 할로겐; 또는
    c) 적어도 세개의 할로겐으로 치환된 페닐이고;
    E 는 결합, -CH2-또는 -CO-이고;
    L 은 결합, -CH2-, CHR4-, 또는 -NR3- 이고;
    R3는 H, C1-6-알킬, C1-6-아실 또는 -COR4이고;
    R4는 모르포리닐 또는 C1-6-아미도이고;
    R6및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고; 그리고
    R8및 R9은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    T 는 I) 클로로 및 브로모로부터 선택된 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 티에틸, 또는
    II) a) 적어도 하나의 n-프로필; 또는
    b) 적어도 하나의 메틸 및 클로로 및 브로모로부터 선택된 적어도 하나의 할로겐;또는
    c) 플루오로, 브로모 및 클로로로부터 선택된 적어도 세개의 할로겐으로 치환된 페닐이고;
    E 는 결합, -CH2-또는 -CO-이고;
    L 은 결합, -CH2-, CHR4-, 또는 -NR3- 이고;
    R3는 메틸, 아세틸 또는 -COR4이고;
    R4는 모르포리닐 또는 프로피온아미도이고;
    R6및 R7은 모두 수소이고; 그리고
    R8및 R9은 독립적으로 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항 내지 제 2항에 있어서, 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    N-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-3-클로로-2-메틸벤젠술폰아미드;
    2,4-디클로로-6-메틸-N-(5,6,6-트리메틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)벤젠술폰아미드;
    2,4-디클로로-6-메틸-N-[5-(4-모르폴리닐카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]벤젠술폰아미드;
    2,4-디클로로-6-메틸-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
    4-브로모-N-(5,6-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아졸-2-일)-2,5-디플루오로벤젠술폰아미드;
    2,3,4,-트리클로로-N-(5,6-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
    N-(2-{[(2,4-디클로로-6-메틸페닐)술포닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-6-일)프로판아미드;
    2,4-디클로로-N-(5,5-디메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)-6-메틸벤젠술폰아미드;
    2,3,4-트리클로로-N-(5,5-디케닐-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
    4,5-디클로로-N-(5,5-디메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-티오펜술폰아미드;
    4-브로모-5-클로로-N-(5,5-디메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-티오펜술폰아미드;
    3-브로모-5-클로로-N-(5,5-디메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-티오펜술폰아미드;
    N-(5-메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)-4-프로필벤젠술폰아미드;
    4,5-디클로로-N-(5-메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-티오펜술폰아미드;
    2,4-디클로로-6-메틸-N-(5-메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)벤젠술폰아미드; 및
    4-브로모-2-메틸-N-(5-메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 의료 용도를 위한 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 하기의 단계들 중 한가지 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 제조 방법.
    a) 염기의 존재하에서 2-아미노티아졸을 술포닐클로라이드와 반응시킴으로써 술폰아미드 커플링,
    b) 염기의 존재하에서 2-아미노티아졸 유도체를 술포닐클로라이드와 반응시킴으로써 술폰아미드 커플링
  6. 화학식 I 의 화합물, 뿐만 아니라 약학적으로 허용되는 그것의 염, 수산화물 또는 용매 화합물의 유효량을 당뇨병, 증후군 X, 비만, 녹내장, 고지혈증, 고혈당증, 고인슐린혈증, 골다공증, 결핵, 치매, 우울증, 바이러스 질병 및 염증성 장애의 치료 또는 예방을 위해 그러한 치료를 필요로 하는 사람을 포함하는 포유류에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
    (화학식 I)
    상기식에서 T는
    I) 할로겐으로 선택적으로 치환된 티에닐이거나; 또는
    II) 할로겐 및/또는 C1-6-알킬로 선택적으로 치환된 페닐이고;
    E 는 결합, -CH2-, CO-이고;
    L 은 결합, -CH2-, -CHR4- 또는 -NR3-이고;
    R3는 H, C1-6-알킬, C1-6-아실 또는 -COR4이고;
    R4는 모르폴리노 또는 C1-6-아미도이고;
    R6및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고; 그리고
    R8및 R9은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이다.
  7. 제 6항에 있어서,
    T는 I) 클로로 및 브로모로부터 선택된 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 티에닐; 또는
    II) 메틸, n-프로필, 플루오로, 클로로 및 브로모로 치환된 페닐이고;
    E 는 결합, -CH2-, CO-이고;
    L 은 결합, -CH2-, -CHR4- 또는 -NR3-이고;
    R3는 메틸, 아세틸 또는 -COR4이고;
    R4는 모르폴리노 또는 프로피온아미도이고;
    R6및 R7은 모두 수소이고; 그리고
    R8및 R9은 독립적으로 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 6항 또는 제 7항에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    N-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-3-클로로-2-메틸벤젠술폰아미드;
    2,4-디클로로-6-메틸-N-(5,6,6-트리메틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)벤젠술폰아미드;
    2,4-디클로로-6-메틸-N-[5-(4-모르폴리닐카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]벤젠술폰아미드;
    2,4-디클로로-6-메틸-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
    4-브로모-N-(5,6-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아졸-2-일)-2,5-디플루오로벤젠술폰아미드;
    2,3,4,-트리클로로-N-(5,6-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
    N-(2-{[(2,4-디클로로-6-메틸페닐)술포닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-6-일)프로판아미드;
    2,4-디클로로-N-(5,5-디메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)-6-메틸벤젠술폰아미드;
    2,3,4-트리클로로-N-(5,5-디케닐-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
    4,5-디클로로-N-(5,5-디메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-티오펜술폰아미드;
    4-브로모-5-클로로-N-(5,5-디메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-티오펜술폰아미드;
    3-브로모-5-클로로-N-(5,5-디메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-티오펜술폰아미드;
    N-(5-메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)-4-프로필벤젠술폰아미드;
    4,5-디클로로-N-(5-메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-티오펜술폰아미드;
    2,4-디클로로-6-메틸-N-(5-메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)벤젠술폰아미드; 및
    4-브로모-2-메틸-N-(5-메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
  9. 당뇨병, 증후군 X, 비만, 녹내장, 고지혈증, 고혈당증, 고인슐린혈증, 골다공증, 결핵, 치매, 우울증, 바이러스 질병 및 염증 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 I 의 화합물, 뿐만 아니라 약학적으로 허용되는 그것의 염, 수산화물 또는 용매 화합물의 사용.
    (화학식 I)
    상기식에서 T는
    I) 할로겐으로 선택적으로 치환된 티에닐; 또는
    II) 할로겐 및/또는 C1-6-알킬로 선택적으로 치환된 페닐이고;
    E 는 결합, -CH2-, CO-이고;
    L 은 결합, -CH2-, -CHR4- 또는 -NR3-이고;
    R3는 H, C1-6-알킬, C1-6-아실 또는 -COR4이고;
    R4는 모르폴리노 또는 C1-6-아미노이고;
    R6및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고; 그리고
    R8및 R9은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬인 것이다.
  10. 제 9항에 있어서,
    T는
    I) 클로로 및 블로모로부터 선택된 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 티에닐이거나, 또는
    II) 메틸, n-프로필, 플루오로, 클로로 및 브로모 중 적어도 하나로 치환된 페닐이고;
    E 는 결합, -CH2-, CO-이고;
    L 은 결합, -CH2-, -CHR4- 또는 -NR3-이고;
    R3는 H, C1-6-알킬, C1-6-아실 또는 -COR4이고;
    R4는 모르폴리노 또는 프로피온아미도이고;
    R6및 R7은 모두 수소이고; 그리고
    R8및 R9은 독립적으로 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 9항 또는 제 10항에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    N-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-3-클로로-2-메틸벤젠술폰아미드;
    2,4-디클로로-6-메틸-N-(5,6,6-트리메틸-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)벤젠술폰아미드;
    2,4-디클로로-6-메틸-N-[5-(4-모르폴리닐카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]벤젠술폰아미드;
    2,4-디클로로-6-메틸-N-(4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
    4-브로모-N-(5,6-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아졸-2-일)-2,5-디플루오로벤젠술폰아미드;
    2,3,4,-트리클로로-N-(5,6-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
    N-(2-{[(2,4-디클로로-6-메틸페닐)술포닐]아미노}-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-6-일)프로판아미드;
    2,4-디클로로-N-(5,5-디메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)-6-메틸벤젠술폰아미드;
    2,3,4-트리클로로-N-(5,5-디케닐-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
    4,5-디클로로-N-(5,5-디메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-티오펜술폰아미드;
    4-브로모-5-클로로-N-(5,5-디메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-티오펜술폰아미드;
    3-브로모-5-클로로-N-(5,5-디메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-티오펜술폰아미드;
    N-(5-메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)-4-프로필벤젠술폰아미드;
    4,5-디클로로-N-(5-메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-티오펜술폰아미드;
    2,4-디클로로-6-메틸-N-(5-메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)벤젠술폰아미드; 및
    4-브로모-2-메틸-N-(5-메틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
  12. 제 1항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 한가지 이상 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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