NO323831B1 - Inhibitorer for 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 - Google Patents

Inhibitorer for 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 Download PDF

Info

Publication number
NO323831B1
NO323831B1 NO20025585A NO20025585A NO323831B1 NO 323831 B1 NO323831 B1 NO 323831B1 NO 20025585 A NO20025585 A NO 20025585A NO 20025585 A NO20025585 A NO 20025585A NO 323831 B1 NO323831 B1 NO 323831B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
thiazol
chloro
phenyl
dichloro
benzenesulfonamide
Prior art date
Application number
NO20025585A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20025585D0 (no
NO20025585L (no
Inventor
Guido Kurz
Marianne Nilsson
Original Assignee
Biovitrum Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biovitrum Ab filed Critical Biovitrum Ab
Publication of NO20025585D0 publication Critical patent/NO20025585D0/no
Publication of NO20025585L publication Critical patent/NO20025585L/no
Publication of NO323831B1 publication Critical patent/NO323831B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
    • C07D277/52—Nitrogen atoms bound to hetero atoms to sulfur atoms, e.g. sulfonamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/84—Naphthothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser, farmasøytiske sammensetninger omfattende forbindelsene, prosesser for deres fremstilling, så vet som anvendelsen av forbindelsene i medisin og for fremstillingen av et medikament som virker på den humane 11-jJ-hydroksysteroid dehydrogenase type 1 enzym (11 pHSDl).
BAKGRUNNSTEKN1KK
1. Ghicorticoider. diabetes oe hepatisk elukoseproduksion
Det har vært kjent i mer enn et halvt hundre år at glukocorticoider har en sentral rolle i diabetes, f.eks. fjerningen hypofysen og bynyrene fra et yr med diabetes letter de alvorlige symptomene av diabetes og senker konsentrasjon av glukose fra blodet. (Long, CD. og F.D.W. Leukins (1936) J. Exp. Med. 63:465-490;
Houssay, B.A. (1942) Endocrinology 30: 884-892). Det er også vel etablert at glukocorticoider muliggjør effekten av glukagon i leveren.
Rollen til 11 pHSDl som en viktig regulator for lokal glukocorticoideffekt og således av hepatisk glukoseproduksjon er godt underbygget (se f.eks. Jamieson et al. (2000) J. Endocrinol. 165: p. 685-692). Denhepatiske insultnsensitiviteten ble forbedret i sunne humane frivillige som ble behandlet med den ikke-spesifikke 1 lpHSDl inhibitoren carbenoxolon (Walker, B.R. et al. (1995) J. Clin. Endocrinol. Metab. 80: 3155-3159). Videre, har den antatte mekanismen blitt etablert ved forskjellige eksperimenter med mus og rotter. Disse studiene viste at mRNA-nivåene og aktivitetene til to nøkkelenzymer i hepatisk glukoseproduksjon var redusert, nemlig: det hastighetsbegrensende enzymet i glukonogenesen, fosfoenolpyruvatkarboksykinase (PEPCK), glucose-6-fosfatase (G6Pase) som katalyserer det siste felles trinnet av glukonogenesen og glykogenolysen. Til sist, er blod glukosenivået og hepatisk glukoseproduksjon redusert hos mus hvor 11 pHSDl genet er slått ut. Data fra denne modellen beskriver også at inhiberingen av 11 pHSDl ikke vil forårsake hypoglycemi, som forutsagt da de basale nivåene av PEPCK og G6Pase blir regulert uavhengig av glukocorticoider (Kotelevtsev, Y. et al., (1997) Proe. Nati. Acad. Sei. USA 94:14924-14929). 2. Mulig reduksjon av fedme og fedmerelaterte kardiovaskulære risikofaktorer Fedme er en viktig faktor i syndrom X så vel som i majoriteten (> 80%) av type 2 diabetes, og omentalt fett synes av være av sentral viktighet. Abdominal fedme er nært forbundet med glukoseintoleranse, hyperinsulinemi, hypertriglyceridemi, og andre faktorer av det såkalte syndrom X (f.eks. øket blodtrykk, reduserte nivåer av HDL og økede nivåer av VLDL) (Montague & 0'Rahilly, Diabetes 49: 883-888, 2000). Inhibering av enzymet i pre-adipocyter (stromale celler) har vært vist å redusere raten av diffensiering til adipocyter. Dette er forutsagt å resultere i redusert ekspansjon (mulig reduksjon) av det omentale fettdepot, dvs. redusert sentral fedme (Bujalska, I.J., S. Kumar, og P.M. Stewart (1997) Lancet 349: 1210-1213).
Inhibering av 1 1 (JHSD1 i modne adipocyter er antatt å svekke sekresjon av plasminogenaktivator inhibitoren 1 (PAI-1) - en uavhengig kardiovaskulære risikofaktor (Halleux, CM. et al. (1999) J. CHn. Endocrinol. Metab. 84: 4097-4105). Videre, ter det en klar korrelasjon mellom "aktivitet" og kardiovaskulære risikofaktorer foreslår at en reduksjon av glukocorticoideffekter vil være fordelaktige (Walker, B.R. et al. (1998) Hypertension 31: 891-895; Fraser, R. et al. (1999) Hypertension 33: 1364-1368).
Adrenalektomi svekker effekten av fasting for å øke både matinntak og hypotalamisk neuropeptid Y ekspresjon. Dette støtter rollen til glukocorticoider i å fremme matinntak og foreslår at inhibitering av 1 1 PHSD1 i hjernen kan øke metthet og derfor redusere matinntak (Woods, S.C. et al. (1998) Science, 280: 1378-1383).
3. Mulig fordelakti<g> effekt på pancreas
Inhibitering avl ipHSDl i isolerte munne pankreatiske P-celler forbedrer den glukose-stimulerte insulin sekresjon (Davani, B. et al. (2000) J. Biol. Chem. 2000 Nov 10; 275(45): 34841-4). Glukocorticoider er tidligere kjent å redusere pankreatiske insulin frigiving in vivo (Billaudel, B. og B.CJ. Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560). Således er inhibitering av 1 IpHSDl forutsagt å gi andre fordelaktige effekter for diabetes behandling, ved siden av effekter på lever og fett.
4. Mulige fordelaktige effekter på kognisjon og dementia
Stress og glukocorticoider påvirker kognitiv funksjon (de Quervain, D.J.-F., B. Roozendaal, og J.L. McGaugh (1998) Nature 394:787-790). Enzymet 11 pHSDl kontrollerer nivået på glukocorticoid virkning i hjernen og bidrar således til neurotoksisitet (Rajan, V., CR.W. Edwards, og J.R. Seckl, J. (1996) Neuroscience 16: 65-70; Seckl, J.R., Front. (2000) Neuroendocrinol. 18:49-99). Ikkepubliserte resultater indikerer signifikant hukommelsesforbedring hos rotter behandlet med en non-spesifikk 1 lpHSDl inhibitor (J. Seckl, personlig kommunikasjon). Basert på det ovenfornevnte og de kjente effekter av glukocorticoider i hjernen, kan det også bli foreslått at inhibiting av 1 lpHSDl i hjernen kan resultere i redusert angst (Tronche, F. et al. (1999) Nature Genettes 23: 99-103). Således, sett i sammenheng, er hypotesen at inhibitering av 1 lpHSDl i den humane hjernen vil forhindre reaktivering av kortison til kortisol og beskytte mot skadelige glucocorticoid-medierte effekter på neuronal overlevelse og andre aksepter av neurona! funksjon, inkludert kognitiv svekkelse, depresjon og øket appetitt (tidligere avsnitt). 5. Mulige anvendelse av immuno- modulerine ved bruk av 11 P HSDl inhibitorer Den generelle oppfatningen er at glukocorticoider undertrykker immunsystemet. Men faktisk er der en dynamisk interaksjon mellom immunsystemet og HP A (hypotalamo-hypofyse-adrenal) aksen (Rook, G.A.W. (1999) Bailliér's Clin. Endocrinol. Metab. 13: 576-581). Balansen mellom den cellemedierte responsen og humorale responser blir modulert av glucocorticoider. En høy glucocorticoid aktivitet, slik som en tilstand av stress er forbundet med en humoral respons. Således, har inhibitering av enzymet 11 pHSDl blitt foreslått som et middel for å forskyve responsen mot en cellebasert reaksjon.
I visse sykdomstilstander, inkludert tuberkulose, lepra og psoriasis er immunreaksjon normalt påvirket mot en humoral respons når faktisk den passede responsen ville være cellebasert. Midlertidig inhibitering avl 1 pHSDl, lokal eller systemisk, kan bli benyttet for å skyve immunsystemet til den passende responsen (Mason, D. (1991) Immunology Today 12: 57-60; Rook et al., supra).
En analog anvendelse av 11 PHSDl inhibitering, i dette tilfellet midlertidig, vil være å forsterke immunresponsen i forbindelse med immunisering for å sikre at en cellebasert respons vil bli oppnådd, når ønskelig.
6. Reduksjon av intraoculart trykk
Nye data foreslår at nivået av glucocorticoid målreseptorene og 11 pHSD enzymene bestemmer mottakeligheten for glaucoma (Stokes, J. et al. (2000) Invest. Oftalmol. 41: 1629-1638). Videre ble inhibitering av 1 lpHSDl nylig presentert som en ny tilnærming for å redusere det intraoculare trykk (Walker E. A. et al, poster P3-698 ved Endocrine Society møtet i juni 12-15, 1999, San Diego). Overføring av karbenoxolon, en ikkespesifikk inhibitor av 11 pHSDl, ble vist å redusere det intraoculare trykket med 20% i normale individer. I øyet er ekspresjon av 1 lpHSDl begrenset til basalceller av det corneale epitelium og det ikke -pigmenterte epitelialium av cornea (stedet for vandig produksjon), til ciliare muskler og ringmuskelen og dilatormusklene i iris. I motsetning er det fjernt beslektede isoenzymet 11 pHSD2 sterkt uttrykt i det ikke-pigmenterte ciliare epitelium og corneale endotelium. Ingen av enzymene er funnet ved det trabeculare maskenett, setet for drenering. Således er 11 pHSDl foreslått å ha en rolle i vannproduksjon heller enn drenering, men det er for tiden ukjent om dette er ved innblanding i aktivering av glucocorticoid- eller mineralocorticoid-reseptoren, eller begge.
7. Redusert osteoporose
Glucocorticoider har en essensiell rolle i skjelettutviklingen og -funksjon, men er skadelig i overskudd. Glucocorticoid-indusert bentap oppstår, i det minste delvis, via inhibitering av bendannelse, som omfatter undertrykkelse av osteoblast proliferasjon og collagensyntese (Kim, C.H., S.L. Cheng, og G.S. Kim (1999) J. Endocrinol. 162: 371-379). Den negative effekten på dannelsen av bennoduler kan bli blokkert av den ikke-spesifikke inhibitoren carbenoxolon, noe som antyder en viktig rolle for 11 pHSDl i den glucocorticoide effekt (Bellows, C.G., A. Ciaccia, og J.N.M. Heersche, (1998) B-on 23: 119-125). Andre data foreslår en rolle for 1 lpHSDl i å gi tilstrekkelige høye nivåer av aktivt glucocorticoid i osteoclaster, og således i forsterkningen i benresorpsjon (Cooper, M.S. et al.
(2000) B-on 27: 375-381). Sett sammen foreslår disse forskjellige data at inhibrering av 1 lpHSDl kan ha fordelaktige effekter motosteoporose ved mer en mekanisme som arbeider parallelt.
WO 99/65884 beskriver karbonsubstituerte aminotiazolinhibitorer av cyclin-avhengige kinaser. Disse forbindelsene kan f.eks. bli benyttet mot cancer, inflammasjon og artritis. US 5,856,347 beskriver et antibakterielt preparat eller baktericid omfattende 2-aminotiazolderivativ og/eller salt derav. Videre, US 5,403,857 beskriver benzensulfonamidderivater som har 5-lipoksygenaseinhibitorisk aktivitet. I tillegg er tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridiner beskrevet i: Analgesic tetrahydrotiazolo[5,4-cjpyridiner. Fr. Addn. (1969), 18 pp, Addn. to Fr. 1498465. CODEN: FAXXA3; FR 94123 19690704 CAN 72:100685 AN 1970:100685 CAPLUS og 4,5,6,7-Tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridiner. Net. Appl. (1967), 39 pp. CODEN: NAXXAN NL 6610324 19670124 CAN 68:49593, AN 1968:49593 CAPLUS.
FR 2384498 beskriver tiazolo-benzensulfonamidr som viser antibakterielle, antifungale og hypoglycemiske egenskaper. WO99/28306 og EP 0 819 681 A2 angår tiazolobenzensulfonamidr som kan bli benyttet for behandling av neurodegenerative patologier, slik som Alzheimer's sykdom. JP 7149745 A2 og JP 7149746 A2 beskriver begge 2-aminotiazolderivater som esteraseinhibitorer. Ingenting er beskrevet om hemming av 11 pHSDl. JP 7309757 A2 angår behandling av Alzheimer's sykdom ved anvendelse av N-(5-nitro-2-tiazolyl)benzensulfonamidr. JP 3173876 A2 beskriver fremstilling av difenyltiazolr. Disse forbindelsene blir benyttet som anti-inflammatoriske, analgesiske, anti-allergiske midler, urinsyreakseleratorer og blodplateaggregerings inhibitorer. EP 0 790 057 Al beskriver et antibakterielt middel eller bactericid omfattende et 2-aminotiazolderivativ. US 2 362 087 beskriver fremstillingen av tiazolobenzensulfonamidr, slik som 2-brombenznesulfonamido-4-metyltiazol. Ingenting er beskrevet om hemming av 1 lpHSDl og ingen terapeutisk anvendelse av slike stoffer er beskrevet.
Imidlertid beskriver ingen av de ovenfornevnte beskrivelsene forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, eller deres anvendelse for behandlingen av diabetes, fedme, glaucoma, osteoporose, kognitive forstyrrelser, immunforstyrrelser og depresjon.
Følgelig er der et behov for nye forbindelser som er nyttige ved behandling av diabetes, fedme, glaucoma, osteoporose, kognitive forstyrrelser, immunforstyrrelser og depresjon.
BESKRIVELSE AV FORELIGGENDE OPPFINNELSE
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse løser de ovenfor nevnte problemene og omfatter en ny klasse forbindelser som har blitt utviklet og som hemmer det humane 11 - p-hydroksysteroid dehydrogenase type 1 enzym (11-P-HSD|), og derfor kan være av anvendelse ved behandling av sykdommer som diabetes, fedme, glaucoma, osteoporose, kognitive forstyrrelser, immunsykdommer og depresjon.
Et første aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formel (I)
hvor
T er valgt blant
tienyl substituert med en eller flere av brom, klor;
fenyl substituert som følger:
a) enten er T fenyl, hvor fenyl er substituert med en eller flere av propyl og fenyl; b) T er fenyl substituert med klor i posisjon 3 og metyl i posisjon 2; c) T er fenyl substituert med klor i posisjon 2 og 4, og metyl i posisjon 6; d) T er fenyl substituert med brom i posisjon 4 og fluor i posisjon 2 og 5; e) T er fenyl substituert med klor i posisjon 2, 3, og 4; f) T er fenyl substituert med klor i posisjon 2,4, og 5; g) T er fenyl substituert med brom i posisjon 4 og metyl i posisjon 2; h) T er fenyl substituert med klor i posisjon 2 og 6;
i) T er fenyl substituert med klor i posisjon 2,4, og 6; eller
j) T er fenyl substituert med brom i posisjon 4 og klor i posisjon S.
A er valgt blant en fenylring eller heteroarylring valgt blant pyridinyl, tienyl, furyl eller benzotienyl, som ytterligere kan være eventuelt substituert i en eller flere posisjoner uavhengig av hverandre med hydrogen, Ci.6-alkyl, halogenert CWalkyl, halogen, Cw alkoksy, nitro, Ci^-alkoksycarbonyl, Ci^-alkylsulfonyl, acetylamino eller fenoksy, hvor fenoksy eventuelt kan være ytterligere substituert i en eller flere posisjoner uavhengig av hverandre med hydrogen og halogen;
B er valgt blant hydrogen og C|-6-alkoksycarbonyl eller er bundet til A for å gi en dihydronaftyl- eller dihydrobenzotienylring hvilke eventuelt kan være substituert med Ct-Q-alkoksy, halogen, NO2, Ci-Ce-alkylsulfonyl eller Cj- Cé-alkylkarbonylamino;
så vel som farmasøytisk akseptable salter, hydrater og solvater derav.
Det er foretrukket at:
A er valgt blant l-benzotien-3-yl, 3-(2,5-dimetylfuryl), pyridinyl;
tienyl eventuelt substituert med en eller flere av klor, metylsulfonyl;
fenyl eventuelt substituert med en eller flere av etoksycarbonyl, nitro, fluor, metyl, metoksy, acetylamino, klor, 4-klorfenoksy, trifluormetyl;
B er valgt blant hydrogen, carbetoksy eller er bundet til A for å gi en dihydronaftyl-eller dihydrobenzotienylring hvilke eventuelt kan være substituert med Ci-Q-alkoksy, halogen, NO2, Ct-Ce-alkylsulfonyl eller Cr Cé-alkylkarbonylamino.
Spesifikke eksempler av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er: Ety 12-{[(3-klor-2-metylfenyl)su^ N-[4-(3-nitrofcnyl)-13-tiaz»I-2-yl]-4-pro<p>ylrxsnzensu]fonamid, N-(4-fenyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-propylbenzensulfonamid,
N-[4-(4-fluor-3-metylfenyl)-l(34iazoI-2-yl]-4-propylbenzensulfonam^ N-[4-(4-metoksyfenyl)-1,3-tiazol-2-yl]-4-propylbenzensulfonamid, 3-Klor-2-metyl-N-(4-(3-nitrofenyl)-l,34iazol-2-yl]benzcnsulfonamid, 3-Klor-2-metyl-N-(4-fenyl-lf3-tiazol-2-yl)benzensulfonamid, 3- Klor-N-[4-(4-fluor-3-metylfenyl)-l,3-tiazol-2-yl]-2-metylbenzensulfona^ 2)4,6-Triklor-N-[4-(3-nitrofenyl)-l,3-tiazol-2-yl]benzensulfona^ 2,4,6-Triklor-N-(4-fenyl-1,3-tiazo]-2-yl)benzensulfonamid, 2,4,6-Trik]or-N-[4-(4-fluor-3-metylfenyl)-l,3-itazol-2-yl]benzensulfonamid, 2,4,6-Tirklor-N-[4-(4-metoksyfenyl)-13-tiazol-2-yl]benzensulfonamid, N-^KS-nitrofenyO-l.S-tiazol^-ylJtUr-bifenyll^-sulfonamid, N-(4-fenyl-1,3-tiazol-2-yl)[ 1,1 '-bifenyl]-4-sulfonamid, N-[4-(4-Fluor-3-metylfenyl>l ,3-tiazol-2-yl][l, 1 '-bifenyi]-4-sulfonamid, N-[4-(4-Metoksyfenyl)-1 ,3-tiazol-2-yl][ 1,1 '-bifenyl]-4-sulfonamidf 2,4-Diklor-6-metyl-N-[4-(3-nitrofenyl)-l,3-tiazo]-2-yl]benzensul^ 2,4-Diklor-6-metyl-N-(4-fenyl-l,34ia^ 2,4-Diklor-N-[4-(4-fluor-3-metylfe^^ 2,4-Diklor-N-[4-(4-metoksyfen^^ N-[4-(2- {[(4-propylfeny l)sulfonyl]amino} -1,3-tiazol-4-yl)feny]] acetamid, 4- Propyl-N-[4-(3-pyridmyl)-l,3-tiazol-2-yl]berizensulfonamid) N-[4-(2-klor-5-nitrofenyl)-l,3-tiazol-2-yl]-4-propylbenzensulfonamid, N-(7-metoksy-4,5-dihydronatfo[l,2-d][l,3]tiazol-2-yl)-4-propylbenzensulfo^ N-[4-(5-klor-24ieny])-l)3-u^ol-2-yl]-4-propylbenzensulfonamid, N-[4-(2-klorfeny])- ] ,3-tiazol-2-yl]-4-propy]benzensulfonamid, N-[4-(2- {[(3-k]or-2-metylfenyl)sulfonyl]amino}-l ,3-tiazol-4-yl)fenyl]acetamid, 3-Klor-2-mety]-N-[4-(3-pyridiny1)-1,3-tiazol-2-yl]benzensulfonamid, 3-Kior-N-[4-(2-Uor-5-mtrofe^ 3-Klor-N-(7-mctoksy-4,5-dihydronafto[l ,2-d][ 1,3]tiazol-2-yI)-2-metylbenzensulfonamid,
3-Jaor-N-[4-(5-klor-2-tieny^
3-Klor-N-[4-(2-k]orfenyl)-l,3-tiazol-2-yl]-2-metylbenzensulfonamid, N-[4-(2-{[(2,4,6-tirklorfenyl)sulfo^ 2}4,6-Triklor-N-t4-(3-pyridinyl)-13-tia2ol-2-yl]benzensulfonamid, 2,4,6-Triklor-N-[4-(2-klor-5-nitrofe^ 2,4,6-Triklor-N-(7-metoksy-4,5-dihydro^ 2,4f6-Triklor-N-[4-(5-klor-2-tienyl)-l,3-tiazol-2-yl]ben2ensuIfonamid, 2,4,6-Triklor-N-[4-(2-klorfenyl)-1,3-tiazol-2-yl]benzensulfonamid, N-(4-{2-[([l, 1 -bifenyl]-4-yIsulfonyl)amino]-l ,3-tiazol-4-yl} fenyl)acetamid, N-[4-(3-pyridinyl)-1 ,3-tiazol-2-yl][l, 1 '-bifenyl]-4-sulfonamid} N-[4-(2-klor-5-nitrofenyl)-1,3-tiazol-2-yl] [1,1 '-bifenyn^-sulfonamid, N-(7-metoksy-4,5-dihydronafto[l ,2-d][l,3]tiazol-2-yl)[l ,r-bifenyl]-4-sulfonamid, N-^^S-klor^-tienyO-l^-tiazol^-ylJlUr-bifenyll^-sulfonamid, N-[4-(2-klorfenyl> 1,3-tiazol-2-yl][ 1,1 '-bifenyl]-4-sulfonamid, N-[4-(2-{[(2,4-diklor-6-metylfenyl)sul^^ 2,4-Diklor-6-metyl-N-[4-(3-pyridinyl)-1,3 -tiazol -2-yl]benzensulfonamid, 2,4-Diklor-N-[4-(2-klor-5-nitro^ 2,4-DiWor-N-(7-metoksy-4,5-dihydronafto[l,2-d][l,3]tiazol-2-yl)-6-metylbenzensulfonamid,
2,4-Diklor-N-[4-(5-klor-2-tienyl)-l,3-tiazol-2-yl]-6-metylbenz«nsu]fonam 2,4-Diklor-N-[4-(2,5-dimetyl-3-miyl)-l,3-tiazol-2-yl]-6-metylbenzens N-[4-(l-benzotien-3-yl)-l,3-tiazol-2-yl]-2,4-diklor-6^metylbeiizeæ N-[4-(3-klor-2-itenyl)-l,3-tiazol-2-yl]-4-propylbenzensulfonamid, 3-KIor-N-[4-(3-klor-2-tienyl)-l,3-tiazol-2-yl]-2-metylbenzensulfonam^ 2,4,6-Tirklor-N-[4-(3-klor-2-tienyl)-l,3-tiazoI-2-yl]benzensulfonamid, 2,4-Diklor-N-[4-(3-ldor-2-tienyO^^ 2,4-Diklor-N-[4-(2-klorfeny^ Etyl 2-[([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylsulfonyl)amino)-4-fenyl-l ,3-tiazol-5-carboksylat, 3-l^or-N-[4-(4-metoksyfenyl)-l,3-itazol-2-yl]-2-metylbenzensulfonam N-[4-(2-{[(4-Brom-2,5-difluorfenyl)sulfo^ 2.3.4- Triklor-N-[4-(2-klorfenyl)-l,34iazol-2-yl]benzensulfonamid 2.4.5- Triklor-N- [4-(3 -klor-2-tienyl)-1,3 -tiazol-2-yl]benzensulfonamid, 2,3,4-Tirklor-N-[4-(3-klor-24ienyl)-l,3-tiazol-2-yl]benzensulfonamid,
4-Brom-N-[4-(3-klor-2-tienyl)-l,3-tiazo]-2-yl]-2t5-difluorbenzensulfonarnid, 4,5-Diklor-N-(7-metoksy-4>5-dihydronafto[ 1,2-d][ 1,3]tiazol-2-yl)-2-tiofenesulfonamid, 4.5- Diklor-N-[4-(2-klorfenyl> 1,3-tiazol-2-yl]-2-tiofenesulfonamid, N-[4-(2-{ [(2,4,5-Tirklorfenyl)sulfonyl]amino) -1,3-tiazol-4-yl)fenyl]acetamid, 2,3,4-Triklor-N-(7-metoksy-4,5-dihydro^^ 4-Brom-5-klor-N-[4-(3-klor-2-tienyl)-l,3-ti^ 3-Brom-5-klor-N-(7-metoksy-4,5-dihydronafto[l)2-d][l,3]tiazol-2-yl>2-tiofenesutfonamid,
3- Brom-5-klor-N-[4-(2-klorfenyl)-l,3-tiazol-2-yl]-2-tiofenesulfonami N-[4-(2-{ [(2,6-Diklorfenyl)sulfonyi]amino} -1,3-tiazol-4-yl)fenyl]acetamid, 2.6- Diklor-N-[4-(3-klor-2-u^nyl)-l,3-tia^^ 2A6-Triklor-N-(7,8-dimctoksy-4,5-dihydronafto[1,2-d][l,3]tia2ol-2-yl)benzensu)fonamid,
2,3,4-Triklor-N-{4-[2-kIor-4-(4-ldoifen^ 2,3,4-Triklor-N-{4-[2,6-diklor-4-(tri^^ yl} benzensulfonamid,
N- [4-(2-Klor-6-fluorfeny 1)-1,3 -tiazol-2-yl]-4-prøpyIbenzensulfonamid, 4- Brom-N-{4-[2-klor-4-(4-klorfenoksy)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl}-2,5-difluorbenzensulfonamid,
4-Brom-N-{4-[2,6-diklor-4-(trifluormetyl)fenyl]-l ,3-tiazol-2-yl} -2,5-difluorbenzensulfonamid,
4,5-Diklor-N- [4-(2-klor-6-lfuorfenyl)-1,3-tiazol-2-yl]-2-tiofenesulfonamid, 4-Brom-5-klor-N-{4-[2-klor-4-(4-klorfenoksy)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl}-2-tiofenesulfonamid,
4-Brom-5-klor-N-{4-[2,6-diklor-4-(tirfluometyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl>-2-tiofenesulfonamid,
2,4-Diklor-N-[4-(2-klor-6-fluorfenyl)-1,3-tiazol-2-yl] -6-metylbenzensulfonamid, 2,4,6-Triklor-N-{4-[2,6-diklor-4-(t^ yl} benzensulfonamid,
4-Brom-N-[4-(2-klor-6-fluorfenyl)-1,3-tiazol-2-yl] -2-metylbenzensulfonamid, 2,4,6-Triklor-N-{4-[2-klor-4-(4-kloifenoksy)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl}benzensulfonamid, N-[4-(2-{[(4-Brom-5-klor-2-tienyl)sulfonyl]amino}-l,3-tiazol-4-yl)fenyl]acetamid,
3-Klor-N-(4,5-dihydrotieno[3,2-e] [ 1,3]benzotiazol-2-yl)-2-metylbenzensulfonamid, 2,4,6-Triklor-N-(4,5-dihydrotieno[3,2-e] [ 1,3]benzotiazol-2-yl)benzensulfonamid, N-(4,5-Dihydrotieno[3,2-e][ 1,3]benzotiazol-2-yl)[l ,1 '-bifenylJ-4-sulfonamid, 2,4-Diklor-N-(4,5-dihydrotieno[3,2-e] [ 1,3 ]benzou^ol-2-yl)-6-mety)benzensulfonamid, N-(4,5-Dihydrotieno[3,2-e][l,3]benzotiazol-2-yl)-4-^^^ 3-Kior-N-[6-k]or-8-(metylsulfonyl)-4t5-dihydrotieno[3,4-e][l,3]benzotiazo metylbenzensulfonamid,
N-[6-Klor-8-(metylsulfony])-4,5-dihydrotieno[3,4-e][l,3]benzotiazol-2-yl]-4-propylbenzensulfonamid,
2,4-Diklor-N-[6-klor-8-(metylsuIfon^^ 6-metylbenzensulfonamid,
N-[6-Klor-8-(metylsulfonyl)-4,5-dihydrotieno[3t4-e][l ,3]benzotiazol-2-yl] [1,1 bifenyl]-4-su]fonamid,
N-(2-{ t(3-Klor-2-mety]fenyl)sulfonyl]amino} nafto[ 1,2-d][l ,3]tiazol-6-y])acetamid, N-(2- {[(4-Propylfeny l)su]fonyl]amino} -4,5-dihydronafto[ 1,2-d] [ 1,3]tiazol-6-yl)acetamid, N-(8-Nitro-4,5-dihydronafto[l ,2-d][ 1,3]tiazol-2-yl)-4-propylbenzensulfonamid, N-(8-Nitro-4,5-dihydronafto[l ,2-d][l ,3]tiazol-2-yl)[l ,r-bifenyl]-4-sulfonamid.
Et annet objekt ved foreliggende oppfinnelse er en forbindelse som ovenfor beskrevet for medisinsk anvendelse.
Forbindelsene beskrevet ovenfor kan bli fremstilt ved fremgangsmåter som omfatter minst ett av de følgende trinnene: a) sulfonamidkopling ved reagering av et 2-aminotiazol med et sulfonylklorid i nærvær av en base, b) sulfonamidkopling ved reagering av et 2-aminotiazolderivat med et sulfonylklorid i nærvær av en base, c) dannelse av en tiazolring ved reagering av en eventuelt substituert tiourea med et a-haloketon,
d) dannelse av en tiazolring ved reagering av en tiourea med et keton.
Et annet aspekt ved foreliggende opprinnelse er en anvendelse av en forbindelse med formel (I)
hvor
T er en arylring eller heteroarylring, eventuelt uavhengig substituert med [R]n, hvor n er et heltall fra O-S, og R er hydrogen, halogen, C|.&-alkyl og aryl;
A er valgt blant en fenylring eller heteroarylring valgt blant pyridinyl, tienyl, furyl eller benzotienyl, som ytterligere kan være eventuelt substituert i en eller flere posisjoner uavhengig av hverandre med hydrogen, C^-alkyl, halogenert Ci^-alkyl, halogen, Ci^-alkoksy, nitro, Ci-6-alkoksycarbonyl, Cj^-alkylsulfonyl, acetylamino eller fenoksy, hvor fenoksy eventuelt kan være ytterligere substituert i en eller flere posisjoner uavhengig av hverandre med hydrogen og halogen;
B er valgt blant hydrogen og Ci^-alkoksycarbonyl eller er bundet til A for å gi en dihydronaftyl- eller dihydrobenzotienylring hvilke eventuelt kan være substituert med C|-C6-alkoksy, halogen, NO2, Ci-C6-alkylsulfonyl eller d- C6-alkylkarbonylamino;
så vel som farmasøytisk akseptable salter, hydrater og solvater derav,
i fremstillingen av et medikament for behandlingen eller forhindringen av diabetes, syndrom X, fedme, glaucoma, hyperlipidemi, hyperglycemi, hyperinsulinemi, osteoporose, depresjon, virussykdommer og inflammatoriske sykdommer og for å oppnå immuno-modulasjon. Ifølge en utførelsesform blir hvor immuno-modulasjonen oppnådd ved behandlingen eller forhindringen av tuberculose, lepra og psoriasis
Det er foretrukket at:
T er valgt blant
tienyl substituert med en eller flere av brom, klor;
fenyl eventuelt substituert med en eller flere av klor, metyl, propyl, fenyl, brom, fluor;
A er valgt blant l-benzotien-3-yl, 3-(2,5-dimetylfuryl), pyridinyl;
tienyl eventuelt substituert med en eller flere av klor, metylsulfonyl;
fenyl eventuelt substituert med en eller flere av etoksycarbonyl, nitro, fluor, metyl, metoksy, acetylamino, klor, 4-klorfenoksy, trifluormetyl;
B er valgt blant hydrogen, carbetoksy eller er bundet til A for å gi en dihydronaftyl-eller dihydrobenzotienylring hvilke eventuelt kan være substituert med C|-C6-alkoksy, halogen, NO2, Ci-C6-alkylsulfonyl eller Ci- C6-alkylkarbonylamino.
Spesifikke eksempler av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er:
Etyl 2-(2-{[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino}-l ,3-tiazol-4-yl)benzoat, 2,5-Diklor-N- [4-(3-klor-2-tienyl)-1,3 -tiazol-2-yl]benzensulfonamid, 4-Klor-N-[4-(4,5-diklor-2-tienyl)-l,3-tiazol-2-yl]benzensulfonamid,
Etyl 2-{ [(4-klorfenyl)sulfonyl]amino}-4-fenyl-1,3-tiazol-5-carboksylat,
Etyl 2-{ [(3-klor-2-metylfenyl)sulfonyl]amino}-4-fenyl-1,3-tiazol-5-carboksylat, N-[4-(3-nitrofenyl)-l,3-tiazol-2-yl]-4-propylbenzensulfonamid, N-(4-fenyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-propylbenzensulfonamid, N-[4-(4-lfuor-3-metylfenyl)-1,3-tiazol-2-y]]-4-propylbenzensulfonamid, N-[4-(4-metoksyfenyl)-l,3-tiazol-2-yl]-4-propylbenzensulfonamid, 3-Klor-2-metyl-N-[4-(3-nitrofenyl)-l,3-tiazol-2-yl]benzensulfonamid, 3-Klor-2-metyl-N-(4-fenyl-l,3-tiazol-2-yl)benzensulfonamid, 3-Klor-N-[4-(4-fluor-3-metylfenyl)-l,3-tiazol-2-yl]-2-metylbenzensulfonamid, 2,4,6-Triklor-N-[4-(3-nitrofenyl)-1,3-tiazol-2-yl]benzensulfonamid, 2,4,6-Triklor-N-(4-fenyl-l,3-tiazol-2-yl)benzensulfonamid,
2,4,6-Triklor-N-t4-(4-fluor-3-mety]fenyl)-l,3-tiazol-2-yl]benzensulfonamid, 2,4,6-Triklor-N-[4-(4-metoksyfenyl)-l,3-tiazol-2-yl]benzensulfonamid, N-[4-(3-nitrofenyl)-l ,3-tiazol-2-yl][l ,l'-bifenyl]-4-sulfonamid,
N-(4-fenyM ,3-tiazol-2-yl)[ 1,1 '-bifenyl]-4-su]fonamid,
N-[4-(4-Fluor-3-metylfenyl)-1,3-tiazol-2-yl] [1,1 '-bifenyl]-4-sulfonamid, N-[4-(4-Metoksyfenyl)-l ,3-tiazol-2-yl][l ,1 '-bifenyl]-4-sulfonamid, 2,4-Diklor-6-metyl-N-[4-(3-nitro^ 2,4-Diklor-6-mctyl-N-(4-fenyl-l,3-tiazol-2-yl)benzensulfonamid, 2,4-Diklor-N-[4<4-lfuor-3-metylfeny^ 2,4-Diklor-N-[4-(4-metoksyfenyl)-l,3-tiazol-2-yl]-6-metylbenzensulfonamid, N-[4-(2-{[(4-propylfenyl)sulfonyl]amino}-l,34iazol-4-yl)fenyl]acctamid, 4-Propyl-N-[4-(3-pyridinyl)-l,3-tiazol-2-yl]benzensulfonamid, N-[4-(2-klor-5-nitrofenyl)-l,3-tiazo^^ N-(7-metoksy-4,5-dihydronafto[l ,2-d][ 1,3]tiazol-2-yl)-4-propylbenzensulfonamid, N-[4-(5-klor-2-tienyl)-1,3-tiazol-2-yl]-4-propylbenzensulfonamid, N-[4-(2-klorfenyl)-1,3-tiazol-2-yl]-4-propylbenzensulfonamid, N-[4-(2-{ [(3-klor-2-metylfenyl)sulfonyl]amino} -1,3-tiazol-4-yl)fenyl]acetamid, 3-Klor-2-metyl-N-[4-(3-pyridinyl)-1,3-tiazol-2-yl]benzensulfonamid, 3-Klor-N-[4-(2-klor-5-nitrofe^ 3-Klor-K-(7-metoksy-4,5-dihydronafto[l ,2-d][l ,3]tiazoI-2-yl)-2-metylbenzensulfonamid,
3-KIor-N-[4-(5-klor-2-tienyl)-l,3-ti^ 3-Klor-N-[4-(2-klorfényl)-l,3-tiazol-2-yl]-2-metylbenzensulfonamid, N-[4-(2-{ [(2,4,6-tirklorfenyl)sulfonyl]amino} -1,3-tiazol-4-yl)fenyl]acetamid, 2,4,6-Triklor-N-[4-(3-pyridinyl)-l,34iazol-2-yl]benzensulfonamid, 2,4,6-Tirklor-N-[4-(2-klor-5-nitrofenyl)-l,3-tiazol-2-yl]benzensulfon 2,4,6-Triklor-N-(7-metoksy-4,5-dihydronafto[l,2-d][l,3]tiazol-2-yl)benzensd 2,4,6-Tirklor-N-[4-(5-klor-2-tienyl)-l,3-tiazol-2-yl]benzensulfonamid, 2,4,6-Trildor-N-[4-(2-klorfenyl)-l,34iazol-2-yl]beiizensulfonam N-(4-{2-[([l,l'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)amino]-l,3-tiazol-4-yl}fenyl)acetam^ N-[4-(3-pyridinyl)-l ,3-tiazol-2-yl][l,l '-bifenylj-4-sulfonamid, N-[4-(2-klor-5-nitrofenyl)-l>^ N-(7-metoksy-4,5-dihydronafto[l ,2-d][l ,3]tiazol-2-yl)[l ,1 '-bifenyl]-4-sulfonamid, N-^-CS-klor^-tienylJ-US-tiazoI^-yllll.r-bifcnyll^-sulfonamid, N-[4-(2-klorfenyl)-1,3-tiazol-2-yl][l ,1 '-bifenyl]-4-sulfonamid,
N-[4-(2-{[(2,4-diklor-6-metylfenyl)sulfo^ 2)4-Diklor-6-metyl-N-[4-(3-pyridi^ 2,4-Diklor-N- [4-(2-klor-5-nitrofeny 1)-1,3-tiazol-2-yl]-6-metylbenzensulfonamid, 2,4-Diklor-N-(7-metoksy-4,5-dihydronafto[l,2-d][l,3]tiazo]-2-yl)-6-metylbenzensulfonamid, 2)4-Diklor-N-[4-(5-klor-2-tienyl)-l,3-tiazol-2-yl]-6-metylbenzensulfonamid, 2,4-Dikk^r-N-[4-(2,5-dimetyl-3-miyl)-l,34iazol-2-yl]-6-metylbenzensulfonam N-[4-(l-benzotien-3-yl)-l,3-tiazol-2-yl]-2}4-diklor-6-metylbenzensulfonam N-[4-(3-klor-2-iteny 1)-1,3-tiazol-2-yl]-4-propylbenzensulfonamid, 3-Klor-N-[4-(3-klor-24ienyl)-13-tiazo]-2-yl]-2-metylbenzensu]fonamid, 2,4,6-Tirklor-N- [4-(3 -klor-2-tienyl)-1,3 -tiazol-2-yl]benzensulfonamid, 2J4-Diklor-N-[4-(3-klor-2-tienyl)-l,3-tiazol-2-yl]-6-metylbenzensulfonami 2.4- Diklor-N-[4-(2-klorfenyl)-13-tiazol-2-yl]-6-metylbenzensulfonam Etyl 2-[([l ,r-bifenyl]-4-ylsulfonyl)amino]-4-fenyl-l ,3-tiazol-S-carboksylat, 3- Klor-N-[4-(4-metoksyfenyl)-13-tiazol-2-yl]-2-metylbenzensulfonamid, N-[4-(2-{[(4-Brom-2,5-difluorfenyl)sulfonyl]amino}-l,3-tiazol-4-yl)fenyl]a 2.3.4- Triklor-N-[4-(2-klorfenyl)-1,3-tiazol-2-yl]benzensulfonamid, 2.4.5- Triklor-N- [4-(3 -klor-2-tienyl)-1,3 -tiazol-2-yl)benzensulfonamid, 2t3,4-Tirklor-N-[4-(3-klor-2-tienyl)-l,3-tiazol-2-yl]benzcnsulfonamid, 4- Brom-N-[4-(3-klor-2-tienyl)-l,3-tiazol-2-yl]-2,5-dilfuorbeiuensulfonam 4.5- Diklor-N-(7-metoksy-4,5-dihydronaft 4.5- Diklor-N- [4-(2-klorfenyl)-1,3-tiazol-2-yl]-2-tiofenesulfonamid> N-[4-(2- {[(2,4,5-Tirklorfenyl)sulfonyl]amino}-1 ^-tiazoM-yOfenylJacetamid, 2,3,4-Triklor-N-(7-metoksy-4,5-dihydron^ 4-Brom-5-klor-N-[4-(3-klor-2-tienyl)-l,3-tiazol-2-yl]-2-tiofenesulfonamid, 3-Brom-5-klor-N-(7-metoksy-4,5-dihydronafto[l ,2-d][ 1 ,3]tiazol-2-yl>2-tiofenesulfonamid,
3-Brom-5-klor-N-(4-(2-klorfenyI)-l,34iazol-2-yl]-2-tiofenesulfon N-[4-(2-{[(2,6-Diklorfenyl)sulfonyl]amino}-l,3-u^o]-4-yl)feny!]acetamid> 2.6- Diklor-N-[4-(3-klor-2-tienyl)-l>3-tiazol-2-yl]benzensulfonamid, 2A6-Triklor-N-(7,8-dimetoksy-4,5-dihydronafto[ 1,2-d][l ,3]tiazol-2-yl)benzensulfonamid,
2,3,4-Trik]or-N-{4-[2-klor-4-(4-klorfenoksy)fenyl]-l J3-tiazol-2-yl}benzensu]fonamid, 2,3 >4-Tirklor-N-{4-[2,6-diklor-4-(trifluormetyl)fenyl]-l,3-ita2ol-2-y] } benzensulfonamid,
N-[4-(2-Klor-6-fluorfeny])-l,3-tiazol-2-yl]-4-propylbenzensulfonamid, 4-Brom-N-{4-[2-klor-4-(4-klorfenoksy)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl}-2,5-difluorbenzensulfonamid,
4-Brom-N-{4-[2,6-diklor-4-(trifluonnetyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl}-2,5-difluorbenzensulfonamid,
4 )5-Diklor-N-[4-(2-klor-6-lfuorfcnyl)-l,3-tiazol-2-yl]-2-tiofenesulfonamid, 4-Brom-5-k]or-N-{4-[2-klor-4-(4-klorfenoksy)fenyl]-l,3-tiazo]-2-yl}-2-tiofenesulfonamid, 4-Brom-5-klor-N-{4-[2,6-diklor-4-(trilfuonnety])fenyl]-l J3-tiazol-2-yl}-2-tiofenesulfonamid, 2 l4-Diklor-N-[4-(2-klor-6-fluorfenyl)-l,3-tiazol-2-yl]-6-metylbenzensu]fonamid, 2,4,6-Tirklor-N-{4-[2,6-dikior-4-(trifluonnetyl)fenyl]-l )3-tiazol-2-yl } benzensulfonamid,
4-Brom-N-[4-(2-klor-6-fluorfenyl)- 1 ,3 -tiazol-2-y l]-2-metylbenzensulfonamid, 2,4,6-Triklor-N-{4-[2-k]or-4-(4-klorfenoksy)fenyl]-l,3-tia2X)l-2-yl}benzensulfonamid, N-[4-(2-{[(4-Brom-5-klor-2-tienyl)siilfonyl]amino}-l,3-tiazo]-4-yl)fenyl]acetamid, N-(4,5-Dihydrotieno[3,2-e] [ 1 ,3]benzotiazol-2~yl)benzensulfonamid, S^-Diklor-N^.S-dihydrotienotS^-eJtl.Sjbenzotiazol^-ylJbenzensulfonamid, 3-Klor-N-(4,5-dihydrotieno[3,2-e][l,3]benzotiazol-2-yl)-2-metylbenzensulfonamid, 2 )4,6-Triklor-N-(4,5-dihydrotieno[3,2-e][l,3]benzotiazol-2-yl)benzensulfonamid, N-(4,5-Dihydrotieno[3,2-e] [1 ,3]benzotiazoJ-2-yl)[ 1 ,1 '-bifenylj^-sulfonamid, 2,4-Diklor-N-(4,5-dihydrotieno[3,2-c][l,3]benzotiazol-2-yl)-6-metylbenzensulfonamid, N-(4,5-Dihydrotieno[3,2-e](l,3]benzotiazol-2-yl)-4-propylbenzensu]fonamid, 3-Klor-N-[6-k]or-8-(metylsulfonyl)-4,5-dihydrotieno[3,4-e][l,3]benzotiazol-2-yI]-2-metylbenzensulfonamid,
N-[6-Klor-8-(metylsulfonyl)-4,5-dihydrotieno[3,4-e][l,3]benzotiazol-2-yl]-4-propylbenzensulfonamid,
2,4-Diklor-N-[6-klor-8-(metylsulfonyl)-4,5-dihydrotieno[3,4-e][l,3]benzotiazoI-2-yl]-6-metylbenzensulfonamid,
N-[6-Klor-8-{mctylsulfonyl)-4,5-dihydrotieno[3,4-e][ 1,3]benzotiazol-2-yl][ 1, ] '-bifenyl]-4-sulfonamid,
N-{2-[(Fenylsulfonyl)amino]-4,5-dihydrona^^ N-(2-{[(3-Klor-2-metylfenyl)sulfonyl)amino}naft^^ N-(2-{ [(4-Propylfenyl)sulfonyl]amino}-4,5-dihydronafto[ 1,2-d] [ 1,3Jtiazol-6-yl)acetamid, N-(8-Nitro-4,5-dihydronafto[l ,2-d][ 1,3]tiazol-2-yl)-4-propylbenzensulfonamid, N-(8-Nitro-4,5-dihydronatfo[ 1,2-d] [ 1,3]tiazol-2-yl)benzensulfonamid, N-(8-Nitro-4,5-dihydronafto[l ,2-d] [ 1,3]tiazol-2-y 1)[ 1 ,l'-bifenyl]-4-sulfonamid.
Et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse er en farmasøytisk sammensetning omfattende minst en forbindelse med formelen (I) som definert ovenfor, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli benyttet ved flere indikasjoner som involverer Il-p-hydroksysteroid dehydrogenase type 1 enzym. Således kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble benyttet mot dementia (se WO97/07789), osteoporose (se Canalis E 1996, Mechanisms of glucocorticoid action in bone: implications to glucocorticoid-induced osteoporosis, Journal of Clinical Endocrinology og Metabolism, 81, 3441-3447) og kan også bli benyttet ved forstyrrelser immunsystemet (se Franchimont et al, "Inhibitation of Thl immune respons by glucocotricoider: dexametason selectively inhibits IL-12-indused Stat 4 phosphorylation in T lymphocytes", The journal of Immunology 2000, Feb 15, vol 164 (4), sider 1768-74) og også ved de ovenfor opplistede indikasjoner.
De forskjellige benevnelser som er benyttet, separat og i kombinasjon i definisjonene ovenfor av forbindelsene med formel (I) vil bli forklart.
Uttrykket "heterocyclisk" i foreliggende beskrivelse er ment å omfatte umettede så vel som delvis og fullt mettede mono-, bi- og tricycliske ringer med fra 4 til 14, fortrinnsvis 4 til 10 ringatomer, slik som, for eksempel, de heteroarylgruppene som er nevnt ovenfor så vel som de tilsvarende partielt mettede eller fullt mettede heterocycliske ringene. Eksempler på mettede heterocycliske ringer er azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin, tiomorfolin og 1,4-oxazepan.
C]_5-alkyl i forbindelse med formel (I) ifølge foreliggende søknad, kan være rette, forgrenede eller cycliske, er fortrinnsvis Ci_4-alkyl. Eksempler på alky I grupper omfatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, og cyclohexyl.
Ci.g-alkoksy, i forbindelsene med formel (I) ifølge foreliggende søknad kan være rette eller forgrenede, og er fortrinnsvis Ci.4-alkoksy. Eksempler på alkoksygrupper omfatter metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, sec-butoksy, tert-butoksy, pentyloksy, isopentyloksy, hexyloksy, og isohexyloksy.
C]_6-acyl, i forbindelse med formel (I) ifølge foreliggende søknad kan være mettet eller umettet og er fortrinnsvis C]_4-acyl. Eksempler på acylgrupper omfatter formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, butenoyl (f.eks. 3-butenoyl), hexenoyl (f.eks. 5-hexenoyl).
Med uttrykkene mono- eller di-substituert er i foreliggende beskrivelse ment at de aktuelle funksjonalitetene kan være substituert med uavhengig H, C|.6-acyl, CW alkenyl, Ci^-(cyclo)alkyl, aryl, pyridylmetyl, eller heterocycliske ringer f.eks. azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin og tiomorfolin, hvis heterocycliske ringer eventuelt kan være substituert med Cj^-alkyJ.
Uttrykket "promedikametformer" i foreliggende beskrivelse betyr et farmakologisk akseptabelt derivat, slik som en ester eller en amid, hvis derivater blir biotransformert i kroppen for å danne det aktive medikament (se Goodman og Gilman's, The Farmakologisk basis of Therapeutics, 8,h ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs, p. 13-15).
"Farmasøytisk akseptabelt" betyr i foreliggende beskrivelse at de er nyttige i fremstilingen av en farmasøytiske sammensetning som er generelt sikker ikke-toxisk og verken biologisk eller på annen måte uønsket og omfatter at den er nyttig så vel for veterinærisk anvendelse så vel som human farmasøytisk anvendelse..
"Farmasøytisk akseptabelt satt" betyr i foreliggende beskrivelse salter som er farmasøytisk akseptable, som definert ovenfor og so har den ønskede as farmaologiske aktivitet. Slike salter omfatter syreaddisjonssalter dannet med organiske og uorganiske syrer slik som hydrogenklorid, hydrogenbromid, hydrogenjdid, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, glycolsyre, maleinsyre, malonsyre, oxalsyre, metanesulfonsyre, triftuoreddiksyre, fumarsyre, ravsyre, tartarsyre, sitronsyre, benzosyre, ascorbinsyre og liknende. Baseaddisjonssalter kan bli dannet med organiske og uorganiske baser, slik som natrium, ammoniakk, kalium, kalsium, etanolamin, dietanolamin, N-metylglucamin, cholin og liknende.
Farmasøytiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder en farmasøytisk akseptabel bærer sammen med minst en av forbindelsene omfattet av formelen (I) som beskrevet ovenfor, oppløst eller dispergert deri som en aktiv, antimikrobiell, ingrediens. I en foretrukket utførelsesform er den terapeutiske sammensetningen ikke immunogenisk når den blir administrert til en human pasient for terapeutiske formål, hvis ikke formålet er å indusere en immunrespons.
Fremstillingen av en farmakologisk sammensetning som inneholder aktive ingredienser oppløst eller dispergert deri er godt forstått i teknikken. Typisk blir slike sammensetninger fremstilt som sterile injiserbare sammensetninger enten som væske oppløsninger eller suspensjoner, vandige eller ikke-vandige, imidlertid kan faste former som passer for oppløsning eller suspensjoner, ble fremstilt i væske før anvendelse. Preparatet kan også være emulgert.
Den aktive ingrediens kan være blandet med eksipienter, som er farmasøytisk akseptable og kompatible med den aktive ingrediens og i mengder som passer for de terapeutiske fremgangsmåtene beskrevet heri. Passende eksipienter er for eksempel, vann, saltvann, dekstrose, glyserol, etanol eller liknende og kombinasjoner derav. I tillegg kan sammensetningen hvis ønskelig inneholde mindre mengder hjelpestoffer slik som fuktende eller emulgerende midler, pH-bufrende midler og liknende som øker effektiviteten av den aktive ingrediensen. Adjuvanter kan også være til stede i sammensetningen.
Farmasøytisk akseptable bærere er velkjente i teknikken. Eksempler på bærere i væskeform er sterile vandige oppløsninger som ikke inneholder noen materialer i tillegg til den aktive ingrediensen og vann, eller inneholder en buffer slik som natriumfosfat ved fysiologisk pH verdi, fysiologisk saltvann eller begge, slik som fosfat-bufret saltvann. Videre, kan vandige bærere inneholde mer enn ett buffersalt, så vel som salter slik som natrium- og kaliumklorid, dextrose, propylenglycol, polyetylenglycol og andre oppløste stoffer.
Væskesammensetninger kan også inneholde væskefase i tillegg til og til ekskludering av vann. Eksempler på slike ytterligere væskefaser er glyserin, vegetabilske oljer slik som bomullfrøolje, organiske estere slik som etyloleat, og vann-olje-emulsjoner.
Den farmasøytiske sammensetning ifølge en av de foretrukne utførelsesformene av foreliggende oppfinnelse omfattende forbindelser omfattende formelen (I), kan omfatte farmasøytisk akseptable salter av den forbindelsene deri som angitt ovenfor. Farmasøytisk akseptable salter omfatter syreaddisjonssaltene (dannet med de frie aminogruppene av polypeptidet) som er dannet med uorganiske syrer slik som for eksempel salteryre eller fosforsyre, eller slike organiske syrer som eddiksyre, tartarsyre, mandelsyre og liknende. Salter dannet med de frie karboksylgruppene kan også være avledet fra uorganiske baser slik som, for eksempel, natrium, kalium, ammonium, kalsium eller ferrihydroksider, og slike organiske baser som isopropylamin, trimetylamin, 2-etylaminoetanol, histidin, procain og liknende.
Preparatene ifølge de foretrukne utførelsesformene kan bli administrert oralt, topikalt, intraperitonalt, intraartikulart, intrakranialt, intradermalt, intramuskulart, intraoculart, intratekalt, intravenøst, subcutant. Andre veier som er kjent for fagmannen innen teknikken er tenkbare.
De oralt administrerbare sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være i form av tablett-, kapsel-, pulver-, korn-, pastill-, væske- eller gelpreparater, slik som orale, topikale eller sterile parenterale oppløsninger eller suspensjoner. Tabletter og kapsler for oral administrasjon kan være enhetsdose form og kan inneholde konvensjonelle eksipienter slik som bindemidler, for eksempel sirup, acacia, gelatin, sorbitol, traganat eller polyvinyl-pyrrolidon; fillere f.eks. laktose, sukker, mais-stivelse, kalsiumfosfat, sorbitol eller glycin; tabletteringssmøremidler, magnesiumstearat, talk, polyetylenglycol eller silika; disintegreirngsmidler f.eks. potetstivelse, eller akseptable fuktingsmidler slik som natriumlaurylsulfat. Tablettene kan være belagt ifølge fremgangsmåte som er velkjent i normal farmasøytisk praksis. Orale væskepreparater kan være form av f.eks. vandige eller oljeformige suspensjoner, oppløsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer eller kan ble presentert som produkt for rekonstitusjon med vann eller andre passende bærere før anvendelse. Slike væskepreparater kan inneholde konvensjonelle additiver slik som suspenderingsmidler, f.eks. sorbitol, sirup, metylcellulose, glukosesirup, gelatin hydrogenerte spiselige fett; emulgeringsmidler, f.eks. lecitin, sorbitan monooleat eller acacia, ikke-vandige bærere (som kan omfatte spiselige oljer), f.eks. mandelolje, fraksjonert kokosolje, oljeestere slik som glycerin, propylenglycol, eller etylalkohol; konserveringsmidler, f.eks. metyl- eller propyl- p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre, og hvis ønskelig, konvensjonelle smaks- eller fargestoffer.
A farmasøytiske sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse, kan typisk omfatte en mengde på minst 0.1 vekt% av forbindelser ifølge formelen (I) per vekt av total terapeutisk sammensetning. En vekt% er et vektforhold av den totale sammensetningen. Således er, for eksempel, 0.1 vekt% 0.1 gram av forbindelser ifølge formelen (I) per 100 gram av den totale sammensetningen. En passende daglig oral dose for et pattedyr, fortrinnsvis et menneske, kan variere vidt avhengig av pasientens tilstand. Imidlertid kan en dose av forbindelsen ifølge formel (I) på omkring 0.1 til 300 mg/kg kroppsvekt være passende.
Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også bli benyttet veterinært og de kan således omfatte en veterinært akseptabel eksipient eller bærer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i merket form, f.eks. isotopisk merket, kan bli benyttet som et diagnostisk middel.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i merket form, f.eks. isotopisk merket, kan bli benyttet som et diagnostisk middel.
Forbindelsene med formelen (I) ovenfor kan bli fremstilt ved, eller analogt med, konvensjonelle fremgangsmåter, og spesielt ifølge eller analogt med de følgende fremgangsmåter. Videre, ble farmakologi in-vitro studert ved bruk av de følgende reagenser og fremgangsmåter.
Alle publikasjoner nevnt heri er innlemmet som referanse. Ved uttrykket "omfattende" forståes inkluderende, men ikke begrenset til. Således, kan andre ikke-nevnte stoffer, additiver eller bærere være til stede.
Foreliggende oppfinnelse vil nå bli beskrevet med referanse til de følgende
Figurer og Eksempler. Disse Figurer og Eksempler skal ikke bli ansett som begrensende for rammen av foreliggende oppfinnelse, men skal kun tjene på illustrativ måte.
EKSPERIMENTELLE FREMGANGSMÅTER
Scintillasjon Nærhetsanalyse
[1, 2(n) - <3>H]-kortison ble anskaffet fra Amersham Pharmacia Biotech. Anti-cortisol monoklonal mus antistoff, klon 6D6.7 ble anskaffet fra Immunotech og Scintillasjon nærhets analyse (SPA) perler belagt med monoklonalt antimus antistoffer var fra Amersham Pharmacia Biotech. NADPH, tetranatrium salt ble anskaffet fra Calbiochem og glucose-6-fosfat (G-6-P) ble levert av Sigma. Det humane 1 l-fJ-hydroksysteroid dehydrogenase type-1 ensym (11-P-HSDi) ble uttrykt i Pichia pastor is. 18-P-glycyrrhetinsyre (GA) ble anskaffet fra Sigma. De serielle fortynningene av forbindelsene ble utført på en Tecan Genese RSP 150. Forbindelser som skulle testet ble oppløst i DMSO (1 mM) og fortynnet i 50 mM Tris-HCl, pH 7.2 inneholdende 1 mM
EDTA.
Multiplikasjon av plater ble utført på en WallacQuadra. Mengden av produktet [<3>H]-kortisol, som var bundet til perlene ble bestemt på en Packard, Top Count mikroplate væskescintillasjonteller.
1 l-p-HSD| ensymanalyse ble utført i 96 brønners mikrotiterplater (Packard, Optiplate) i et totalt brønnvolum på 220 uL og inneholdt 30 mM Tris-HCl, pH 7.2 med 1 mM EDTA, en substratbl anding av tritiert Cortison/NADPH (175 nM /181 uM), G-6-P (1 mM) og inhibitorer i serielle fortynninger (9 til 0.15 uM). Reaksjonen ble initiert ved tilsetningen av human 11-p-HSD], enten som Pichiapastoris cellehomogenater eller microsomer fremstilt fra Pichia pastoris (den endelige mengden av ensym som ble benyttet ble variert mellom 0.057 til 0.11 mg/mL). Etter blanding ble platene ristet i 30 til 45 minutter ved romtemperatur. Reaksjonen ble terminert med 10 uL 1 mM GA stoppoppløsning. Monoklonalt mus antistoff ble så tilsatt (10 uL av 4 uM) fulgt av 100 uL av SPA perler (suspendert ifølge produsentens instruksjoner). Passende kontroller ble satt opp ved utelatelse av 11-p-HSD] for å oppnå verdi for den ikkespesifikk binding
(NSB).
Platene ble dekket med plastfilm og inkubert på en rister i 30 minutter, ved romtemperatur, før telling. Mengden av [3H] -kortisol, som var bundet til perlene ble bestemt med en nukroplate væskescintillasjonsteller.
Beregningen av Kj verdiene for inhibitorene ble utført ved anvendelse av Aktivitets Base. Kj verdien ble beregnet fra IC50 og Km verdien ble beregnet ved bruk av Cheng Prushoff likningen (med reversibel inhibering som følger Michaelis-Menten likningen): Kj = ICSo(l<+>[S]/Kro) [Cheng, Y.C.; Prushoff, W.H. Biochem. Pharmacol. 1973,22, 3099-3108]. IC50 ble målt eksperimentelt i en analyse hvor reduksjon av omsetningen av kortison til kortisol er avhengig på inhiberingspotensialet for hvert stoff. Ki verdiene til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for 11-P-HSD1 ensymet ligger typisk mellom omkring 10 nM og omkring 10 uM. Illustrativt for oppfinnelsen har de følgende Ki verdiene blitt bestemt i den humane 11-p-HSDl ensymanalysen (se Tabell 1):
FREMSTILLING AV FORBINDELSER
Generelt:
For preparativ rettkjedet fase HPLC rensing ble en Fenomenex kolonne (250 x 21.1 mm, 10 um) benyttet på et Gilson system eluert med etanol i klorform (gradient fra 0 - 10% i 10 min) med en strømning på 20 mL/min. Kolonnekromatografi ble utført på silika ved bruk av Silikagel 60 (230-400 mesh), Merck. Smeltepunkt ble bestemt på et Gallenkamp apparat. Element analyser ble registrert ved bruk av et Vario EL instrument. HPLC analyser ble utført ved bruk av en Hypersil Elite kolonne (150 x 4.6 mm, 3u) med et strømning på 3 mL / min på et Vanns 600E system med monitorering ved 254 nm. Revers fase preparativ HPLC ble utført på en 100 x 21.2 mm, 5u Hypersil Elite kolonne eluert med en gradient av 5% ACN i 95% vann til 95% ACN i 5% vann (0.2% TFA buffer) i løpet av 10 minutter ved en strømningshastigfiet på 20 mL / min med UV detektoren satt på 254 nm. Tynnsjiktskromatografi ble utført ved bruk av pre-belagte silikagel F-254 plater (tykkelse 0.25 mm). Electrospray MS spektere ble oppnådd på et Micromass plattform LCMS spektrometer. Rått, opparbeidede forbindelser ble renset ved flash kolonnekromatografl ved bruk av pre-pakkede silika SPE kolonner (10 g silika) på eT erco Foksy 200 Combiflash system, og en gradient av 16.67% etylacetat i hexan som øket inkrementalt til 100% etylacetat.
Liste over forkortelser
DCM = diklormetan
DMAP = 4-dimetylaminopyridin
DMF = dimetylformamid
DMSO = dimetylsulfoksid
EDTA = etylenediamintetraeddiksyre
SULFONAMIDKOPLINGER:
FREMGANGSMÅTE A:
1 ekvivalent av 2-aminotiazolt ble oppløst i pyridin (0.5 M oppløsning). Sulfonylkloridet (1.2 ekv.) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur under nitrogenatmosfære i 15 h. Reaksjonsblandingen ble helt i vandig HCI (1 M). Dersom produktet utfelte ble det oppsamlet på et filter og vasket med vandig HCI (1 M) og rekrystallisert fra etanol. Dersom det ble oppnådd en olje, ble råstoffet ekstrahert med DCM og opparbeidet og renset ved bruk av standard prosedyrer.
FREMGANGSMÅTE B:
En oppløsning av 2-aminotiazol-derivatet (1 eq), trietylamin (2 eq) og DMAP (1 eq) i DMF (1 M) og DCM (0.225 M) ble dispensert opp i et reaksjonsglass. Sulfonylkloridet (1.2 eq) ble oppløst i DCM (0.33 M) og tilsatt. Reaksjonsblandingene ble holdt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble så tilsatt til petroleumeter (10 ganger reaksjonsvolumet). Etter noen timer i kjøleskap ble supernatanten dekantert og (en andel av) de gjenværende materialene ble oppløst i DMSO-metanol-eddiksyre (300 uL + 500 uL + 50 uL) og renset ved preparativ LCMS (acetonitril-vann gradienter). De rensede frasj onene ble samlet og lyofilisiert. Alternativt, blir råstoffeT erolert ved bruk av ekstraktiv opparbeiding og renset ved bruk av standard prosedyrer.
DANNELSE A V TIAZOLRING:
FREMGANGSMÅTE H:
Til en oppløsning eller suspensjon av en(substituert) tiourea i etanol (0.5 M), ble 1 ekvivalent a-haloketon tilsatt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i et forseglet rør ved 95 °C i 41, avkjølt, konsentrert, re-oppløst i etylacetat, vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat, tørket over natriumsulfat og kromatografert på silicagel ved bruk av petroleum-eter og etyl acetate som elueringsmidler.
FREMGANGSMÅTE I:
Til en 0.5 M oppløsning keton (1 eq) og tiourea (2 eq) i etanol ved 60 °C, ble 1 eq jod tilsatt i en porsjon. Reaksjonsrøret ble forseglet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 100 °C i 16 timer. Etter avdampning av oppløsningsmiddelet ble resten tatt opp i DCM, vasket med vandig natriumhydrogenkarbonat, tørket med magnesiumsulfat. Produkter ble renset ved kromatografi på silikagel ved bruk av en gradient av petroleum-eter / etylacetat fra 8:1 til 2:1 for eluering.
KJENTE EKSEMPLER
Forbindelsene ifølge de følgende Eksempler 1-3 [244A-246A] er kommersielt tilgjengelige og kan f.eks. bli anskaffet fra Bionet (Eksempel! og 2) eller Maybridge (Eksempel 3).
1 [244A] Etyl 2-(2-{[(4-klorfenyl)suifonyl]amino}-l,3-tiazoI-4-yl)benzoat
2 [245A] 2,5-Diklor-N-[4-(3-klor-2-tienyl)-l,3-tiazol-2-yl]benzensulfonamid 3l246A]4-Klor-N-[4-(4,5-dik!or-2-tienyl)-l,3-itazol-2-yl]benzensulfonamid
NYE EKSEMPLER
De følgende forbindelsene danner således kun utførelsesformer som indikert tidligere i beskrivelsen som farmasøytiske preparater og anvendelse av kjente forbindelser som angitt i det vedlagte kravsett.
EKSEMPEL 4 [248A]
Etyl 2- {((4-klorfeny l)sulfony 1] amino}-4-feny I-l 3-tiazol-S-carboksy lat Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra etyl 2-amino-4-fenyltiazol-5-carboksylat og 4-klorbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (61.7 mg) med renhet >90%. LCMS (pos) m/z 423.0.
EKSEMPEL 5 (250A]
Etyl 2-{[(3-klor-2-metylfenyl)sulfonyl]amino}-4-fenyl-13-tiazol-5-carboksylat Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra etyl 2-amino-4-fenyltiazol-S-carboksylat og 3- klor-2-metylbenzensu)fonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (47.2 mg) med renhet >90%. LCMS (pos) m/z 437.0.
EKSEMPEL 6 [252AJ
N-[4-(3-nitrofenyl)-l«3-tiazol-2-yl]-4-propylbenzensulfonamid
Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 2-amino-4-(3-nitrofenyl)tiazo] og 4-n-propylbenzensulfony] klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et gult faststoff (41.5 mg) med renhet >90%: MS (pos) m/z 404.1, (neg) m/z 402.2; HRMS m/z 403.0062 (ber. av monoisotopisk masse for C18H17N3O4S2 gir 403.0060).
EKSEMPEL 7 [253AJ
N-(4-fenyl-13-tiazol-2-yl)-4-propylbenzensulfonamid
Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 2-amino-4-fenyltiazol og 4-n-propylbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (29.8 mg) med renhet >90%. MS (pos) m/z 359.2.
EKSEMPEL 8 |254A]
N-(4-(4-f1uor-3-metylfenyl)-13-tiazol-2-yl]-4-propylbeiizensulfonamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 2-amino-4-(4 -fluor-3'-metyl)fenyltiazol og 4- n-propylbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (31.5 mg) med renhet >90%. MS (pos) m/z 391.2.
EKSEMPEL 9 I255AJ
N-[4-(4-metoksyfenyl)-l ,3-tiazol-2-y I] -4-propy Ibenzensulfonamid
Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-(4-metoksy-fenyl)-tiazol-2-ylamin og 4-n-propylbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (32.2 mg) med renhet >90%. MS (pos) m/z 389.2.
EKSEMPEL 10 |256A]
3-Klor-2-metyl-N-[4-(3-nitrofenyl)-l,3-tiazoI-2-yl] benzensulfonamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 2-amino-4-(-3-nitrofenyl)tiazol og 3-klor-2-metylbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et gult faststoff (36.0 mg) med renhet >90%. MS (pos) m/z 410.0.
EKSEMPEL 11 (257A1
3-Klor-2-metyl-N-(4-fenyl-1 ^-tiazol-2-y l)benzensulfonamid
Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 2-amino-4-fenyltiazol og 3-klor-2-metylbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (51.8 mg) med renhet >90%. MS (pos) m/z 365.1.
EKSEMPEL 12 [258A]
3-KIor-N-[4-(4-fluor-3-metylfenyl)-13-tiazol-2-yl]-2-metylbenzensulfonamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 2-amino-4-(4'-fluor-3'-metyl)fenyltiazol og 3-klor-2-metylbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (39.7 mg) med renhet >90%. MS (pos) m/z 397.1.
EKSEMPEL 13 (259A]
2,4,6-Triklor-N-[4-(3-nitrofenyl)-13-tiazol-2-yll benzensulfonamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 2-amino-4-(-3-mtrofenyl)tiazol og 2,4,6-triklorbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et gult faststoff (16.2 mg) med renhet >90%. MS (pos) m/z 465.9.
EKSEMPEL 14 [260A]
2,4,6-Trildor-N-(4-fenyl-13-tiazol-2-yl)benzemuifonaniid
Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 2-amino-4-fenyftiazol og 2,4,6-triklorbenzensulfony] klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (16.0 mg) med renhet >90%. MS (pos) m/z 419.0,421.0,423.0.
EKSEMPEL 15 [261 Al
2,4,6-Triklor-N-[4-(4-f1uor-3-metylfenyl)-lr3-tiazol-2-yl]benzensulfonamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 2-amino-4-(4'-fluor-3'-metyl)fenyltiazo] og 2,4,6-triklorbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (50.9 mg) med renhet >90%: MS (pos) m/z 451.0,453.0, 455.0; HRMS m/z 449.9218 (ber. av monoisotopisk masse for C16H10CI3FN2O2S2 gir 449.9233).
EKSEMPEL 16 [262A]
2,4,6-Trik)or-N-[4-(4-metoksyfenyl)-l^-tiazol-2-yl]benzensulfonamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-(4-metoksy-fenyl)-tiazol-2-yIamin og 2,4,6-triklorbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et gulhvitt faststoff (58.2 mg) med renhet >90%. MS (pos) m/z 449.1,451.1, 453.1.
EKSEMPEL 17 |263A]
N-|4-(3-nitrofenyl)-l ,3-tiazol-2-yl] [1,1 '-bifenyl)-4-suIfonamid
Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 2-amino-4-(-3-nitrofenyl)tiazol og 4-fenylbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et gult faststoff (25.8 mg) med renhet >80%. MS (pos) m/z 438.1.
EKSEMPEL 18 (264AJ
N-(4-fenyl-13-tiazol-2-yl)[l,r-bifenyl]-4-sulfonamid
Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 2-amino-4-fenyltiazol og 4-fenylbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (32.9 mg) med renhet >90%: MS (pos) m/z 393.2; HRMS m/z 392.0658 (ber. av monoisotopisk masse for C2]H|6N2C>2S2 gir 392.0653).
EKSEMPEL 19 |265A)
N-[4-(4-Fluor-3-metylfenyl)-13-tiazol-2-yl][l,l,-bifenyll-4-sulfonamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 2-amino-4-(4 -fluor-3'-metyl)fenyltiazol og 4-fenylbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (15.8 mg) med renhet >90%. MS (pos) m/z 425.2.
EKSEMPEL 20 [266A]
N-[4-(4-Metoksyfenyl)-U-tiazol-2-yll|l,r-bifenyl]-4-sulfonamid
Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-(4-metoksy-fenyl)-tiazol-2-ylamin 4-fenylbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (17.8 mg) med renhet >90%. MS (pos) m/z 423.3.
EKSEMPEL 21 |267A]
2,4-Diklor-6-metyl-N-[4-(3-nitrofenyl)-lr3-tiazol-2-yl]benzensulfonamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 2-amino-4-(-3-nitrofenyl)tiazol og 2,4-diklor-6-metylbenzensulfony] klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et gult faststoff (27.3 mg) med renhet >90%. MS (pos) m/z 444.0,446.0.
EKSEMPEL 22 J268A]
2t4-Diklor-6-metyI-N-(4-fenyl-13-tiazol-2-yl)benzensu)fonaniid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 2-amino-4-fenyltiazol og 2,4-diklor-6-metylbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (49.2 mg) med renhet >90%. MS (pos) m/z 399.1,401.1.
EKSEMPEL 23 [269A]
2,4-Diklor-N-|4-(4-f1uor-3-metylfenyl)-13-tiazol-2-yl)-6-metylbenzensulfonamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 2-amino-4-(4'-fluor-3,-metyl)fenyltiazol og 2,4-diklor-6-metylbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (28.4 mg) med renhet >90%. MS (pos) m/z 431.1,433.1.
EKSEMPEL 24 [270A]
2,4-Diklor-N-[4-(4-metoksyfenyl)-13-tiazol-2-yl]-6-metylbenzensulfonamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-(4-metoksy-fenyl)-tiazol-2-ylamin 2,4-diklor-6-metylbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (48.4 mg) med renhet >90%: MS (pos) m/z 429.1,431.1; HRMS m/z 427.9810 (ber. av monoisotopisk masse for Ci7H,4Cl2N203S2 gir 427.9823).
EKSEMPEL 25 [271AJ
N-[4-(2-{[(4-propylfenyl)sulfonyl]amino}-13-tiazol-4-yl)fenyl]acetamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra#-[4-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)fenyl]acetamid og 4-n-propylbenzensulfonyI klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et gult faststoff (1.0 mg) med renhet >80%. MS (pos) m/z 416.2.
EKSEMPEL 26 [ 272A]
4-Propyl-N-[4-(3-py ridiny ,3-tiazol-2-yl] benzensulfonamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-(3-pyridyl)-l,3-tiazol-2-amin og 4-n-propylbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et gulhvitt faststoff (2.3 mg) med renhet >90%. MS (pos) m/z 360.2.
EKSEMPEL 27 [273AJ
N-(4-(2-klor-5-nitrofenyl)-13-tiazol-2-yl]-4-propylbenzensulfonamid
Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-(2-klor-5-nitrofenyl)-l)3-tiazol-2-amin hydrobromid og 4-n-propylbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (9.0 mg) med renhet >90%. MS (pos) m/z 438.2.
EKSEMPEL 28 |274A]
N-(7-metoksy-4,5-dihydronafto[l^-d](l,3]tiazol-2-yl)-4-propylbenzensulfonamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 7-metoksy-4,5-dihydronaphto[l,2-D][l,3}tiazol-2-amin hydrobromid og 4-n-propylbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et gult faststoff (29.0 mg) med renhet
>90%: MS (pos) m/z 415.3; HRMS m/z 414.1068 (ber. av monoisotopisk masse for C21H22N2O3S2 gir 414.1072).
EKSEMPEL 29 [275A]
N-|4-(5-tdor-2-tienyl)-13-tiazol-2-yl]-4-propylbenzensulfonamid
Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-(5-klor-2-tienyl)-l,3-tiazol-2-amin og 4-n-propylbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et brunt faststoff (16.4 mg) med renhet >80%. MS (pos) m/z 399.2.
EKSEMPEL 301276A]
N-[4-(2-klorfenyl)-lt3-tiazol-2-yl]-4-propylbenzensulfonamid
Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-(2-klorfenyl)-l>3-tiazol-2-amin og 4-n-propylbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (30.9 mg) med renhet >90%. MS (pos) m/z 393.1.
EKSEMPEL 31 (277A]
N-[4-(2-{[(3-klor-2-merylfenyl)sulfonyl]amino}-l,3-tiazol-4-yl)fenyl]acetam Forbindelsen ifølge tittelen was prepared #-[4-(2-amino-l ,3-tiazol-4-<y>l)fen<y>l]acetamid og 3-klor-2-metylbenzensulfonyI klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (16.1 mg) med renhet >90%: MS (pos) m/z 422.1, (neg) m/z 420.3. HRMS m/z 421.0327 (ber. av monoisotopisk masse for C,gHi6ClN303S2 gir 421.0322).
EKSEMPEL 32 [278A]
3-K]or-2-metyI-N-[4-(3-pyridinyl)-13-tiazol-2-yl]benzensulfonamid
Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-(3-pyridyl)-l ,3-tiazol-2-amin og 3-klor-2-metylbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et gult faststoff (21.4 mg) med renhet >90%. MS (pos) m/z 366.1.
EKSEMPEL 33 [279AJ
3-Klor-N-(4-(2-klor-5-nitrofenylr13-tiazol-2-yll-2-merylbenzensulfonamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-(2-klor-5-nitrofenyl)-l,3-tiazol-2-amin hydrobromid og 3-klor-2-metylbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et gult faststoff (16.5 mg) med renhet >90%. 'H-NMR (DMSO-d6) 8 13.43 (s, NH), 8.46 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J—1.1 Hz, J=8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=l .1 hz, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 2.67 (s, 3H); MS (pos) m/z 442.2,444.2.
EKSEMPEL 34 [280A]
3-Klor-N-(7-metoksy-4,5-dihydronafto[l,2-d][13]riazol-2-yl)-2-metylbenzensulfonamid
Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 7-metoksy-4,5-dihydronaphto[l,2-D][l,3]tiazol-2-amin hydrobromid og 3-klor-2-metylbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (30.7 mg) med renhet >90%. MS (pos) m/z 421.1.
EKSEMPEL 35 [281 A]
3-Klor-N-[4-(S-k]or-2-tienyl)-13-tiazol-2-yl]-2-nterylbenzensulfonamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-(5-klor-2-tienyl)-l,3-tiazol-2-amin 0g 3-klor-2-metylbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et beige solid (29.9 mg) med renhet >90%: MS (pos) m/z 405.0,407.0; HRMS m/z 403.9278 (ber. av monoisotopisk masse for C14H10CI2N2O2S3 gir 403.9281).
EKSEMPEL 36 [282A]
3-KIor-N-(4-(2-klorfenyl)-13-tiazol-2-yl]-2-metylbenzensulfonamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-(2-k)orfenyl)-l,3-tiazol-2-amin og 3-klor-2-metylbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (45.3 mg) med renhet >90%: MS (pos) m/z 399.1,401.1; HRMS m/z 397.9711 (ber. av monoisotopisk masse for C16H12CI2N2O2S2 gir 397.9117).
EKSEMPEL 37 [283AJ
N-[4-(2-{[(2,4,6-triklorfenyl)sulfonyl]amino}-13-tiazol-4-yl)fenyl]acetamid Forbindelsen ifølge tittelen was prepared JV-[4-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)fenyl]acetamid og 2,4,6-triklorbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et gult faststoff (2.5 mg) med renhet >80%. MS (pos) m/z 476.1,478.1,480.1.
EKSEMPEL 38 [284A)
2,4,6-Triklor-N-[4-(3-pyridinyl)-13-tiazol-2-yl]benzensulfonamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-{3-pyridyl)-l,3-tiazol-2-amin og 2,4,6-triklorbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et gult faststoff (29.3 mg) med renhet >90%: MS (pos) m/z 422.1; HRMS m/z 418.9134 (ber. av monoisotopisk masse for C14H8CI3N3O2S2 gir 418.9123).
EKSEMPEL 39 [285A1
2,4,6-Triklor-N-[4-(2-klor-5-nitrofenyI)-13-tiazol-2-yl]benzensulfonamid
Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-(2-klor-5-nitrofenyl)-l,3-tiazol-2-amin hydrobromid og 2,4,6-triklorbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et gult faststoff (11.3 mg) med renhet >90%. MS (pos) m/z 498.0,500.0, 502.0.
EKSEMPEL 40 |286A]
2,4,6-Triklor-N-(7-metoksy-4,5-dihydronafto[U-dl|13]tiazol-2-yl)benzensulfonamid
Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 7-metoksy-4,5-dihydronaphto[l,2-D][l,3]tiazol-2-amin hydrobromid og 2,4,6-triklorbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et gult faststoff (10.1 mg) med renhet
>90%. MS (pos) m/z 477.1.
EKSEMPEL 41 [287A]
2,4,6-Tirklor-N-|4-(5-klor-2-tienyl)-l,3-tiazol-2-yllbenzensulfonamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-(5-klor-2-tienyl)-l,3-tiazol-2-amin og 2,4,6-triklorbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et gult faststoff (24.0 mg) med renhet >90%. MS (pos) m/z 461.0,463.0.
EKSEMPEL 42 [289A]
2,4,6-Triklor-N-|4-(2-klorfenyl)-13-tiazol-2-yl]benzensulfonamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-(2-klorfenyl)-l,3-tiazol-2-amin og 2,4,6-triklorbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (38.7 mg) med renhet >90%. MS (pos) m/z 453.0,455.0,457.0.
EKSEMPEL 43 [290AJ
N-(4-{2-[(|l,r-bifeDyl)-4-ylsulfonyl)jiminol-13-tiazol-4-yI}fenyl)acetamid Forbindelsen ifølge tittelen was prepared A^[4-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)fenyl]acetamid og 4-fenylbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et gulhvitt faststoff (8.6 mg) med renhet >80%. MS (pos) m/z 450.3.
EKSEMPEL 44 [291 A]
N-|4-(3-pyridinyl)-13-tiazoI-2-yl) [1,1 '-bifenyl]-4-sulfonamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-(3-pyridyi)-l,3-tiazol-2-amin og 4-fenylbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et gulhvitt faststoff (1.4 mg) med renhet >80%. MS (pos) m/z 394.2.
EKSEMPEL 45 [292AJ
N-[4-(2-klor-5-nitrofenyl)-U-tiazol-2-yl] [1,1 *-bifenylJ-4-sulfonamid
Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-(2-klor-5-nitrofenyl)-l,3-tiazol-2-amin hydrobromid og 4-fenyibenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (11.9 mg) med renhet >90%. MS (pos) m/z 472.1.
EKSEMPEL 46 [293A]
N-{7-metoksy-4,5-dihydronafto[U-d][13]tiazol-2-yl)|l,l<*->bifenyl]-4-sulfonamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 7-metoksy-4,5-dihydronaphto[l,2-D][l,3]tiazol-2-amin hydrobromid og 4-fenylbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et gulhvitt faststoff (17.0 mg) med renhet
>80%. MS (pos) m/z 449.2.
EKSEMPEL 47 [294AJ
N-I4-(5-klor-2-tienyl)-13-tiazol-2-yl]tl,l'-bifenyl]-4-sulfonamid
Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-(5-klor-2-tienyl)-l,3-tiazol-2-amin og 4-fenylbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (4.3 mg) med renhet >80%. MS (pos) m/z 433.1,435.1.
EKSEMPEL 48 [295AJ
N-[4-(2-klorfenyl)-13-tiazol-2-yl][l,l'-bifenyl]-4-sulfonamid
Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-(2-klorfenyl)-l,3-tiazol-2-amin og 4-fenylbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (31.8 mg) med renhet >90%. MS (pos) m/z 427.1.
EKSEMPEL 49 [296AJ
N-[4-(2-{ [(2,4-diklor-6-metylfeny l)sulfonyl] amino) -1,3-rtazol-4-yI)fenyl] acetamid Forbindelsen ifølge tittelen was prepared ^4-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)fenyl]acetamid og 2,4-diklor-6-metylbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et gulhvitt faststoff (8.1 mg) med renhet >80%. MS (pos) m/z 456.2,458.1.
EKSEMPEL 50 |297A]
2,4-Diklor-6-metyl-N-(4-(3-pyridinyl)-13-tiazol-2-yl]benzensuIfonamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-(3-pyridyl)-l,3-tiazol-2-amin og 2,4-diklor-6-metylbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et gult faststoff (17.6 mg) med renhet >90%. MS (pos) m/z 400.0,402.0.
EKSEMPEL 51 (298A1
2,4-Diklor-N-[4-(2-klor-5-nitrofenyl)-13-tiazoI-2-yl]-6-merylbenzensulfonamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-(2-klor-5-nitrofenyl)-l,3-tiazol-2-amin hydrobromid og 2,4-diklor-6-metylbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et gulhvitt faststoff (18.4 mg) med renhet >90%. MS (pos) m/z 478.0,479.9.
EKSEMPEL 52 |299AJ
2,4-Diklor-N-(7-metoksy-4,5-dihydronafto|U-d][13]tiazol-2-yl)-6-metylbenzensulfonamid
Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 7-metoksy-4,5-dihydronaphto[l,2-D][l,3]tiazol-2-amin hydrobromid og 2,4-diklor-6-metylbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (16.3 mg) med renhet >90%. MS (pos) m/z 455.1,457.1.
EKSEMPEL 53 [300A]
2,4-Diklor-N-|4-(5-kJor-2-tienyl)-13-tiazol-2-yl]-6-metylbenzensulfonamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-(5-klor-2-tienyl)-l,3-tiazol-2-amin (FREMGANGSMÅTE H) og 2,4-diklor-6-metylbenzensulfonyl klorid som beskrevet i
den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (19.5 mg) med renhet
>90%. MS (pos) m/z 439.0,441.0.
EKSEMPEL 54 [301AJ
2,4-Diklor-N-[4-(2,5-dimeryl-3-fui^ Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-(2,5-dimetyl-3-fuiyl)-l,3-tiazol-2-ylamin (FREMGANGSMÅTE I) og 2,4-diklor-6-metylbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et gult faststoff (11.6 mg) med renhet
>90%. MS (pos) m/z 417.1,419.1.
EKSEMPEL 55 [304AJ
N- [4-( 1 -benzotien-3-yI)-l 3-tiazol-2-y 1] -2,4-diklor-6-metylbenzensulfonamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-(l-benzotien-3-yl)-l,3-tiazol-2-amin (FREMGANGSMÅTE I) og 2,4-diklor-6-metylbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (47.0 mg) med renhet
>90%. MS (pos) m/z 455.0,457.0.
EKSEMPEL 56 [305A]
N-(4-(3-ldor-2-tienyl)-l,3-tiazol-2-yl]-4-propylbenzensulfonainid
Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-(3-klor-2-tienyl)-l,3-tiazol-2-amin og 4-n-propylbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et rødbrunt solid (5.3 mg) med renhet >90%. MS (pos) m/z 399.2,401.2.
EKSEMPEL 57 |306A]
3-Klor-N-|4-(3-klor-2-ticnyl)-13-tiazol-2-yll-2-merylbenzensulfonamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fira 4-(3-klor-2-tienyl)-l,3-tiazol-2-amin og 3-klor-2-metylbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et gulhvitt faststoff (7.6 mg) med renhet >90%. MS (pos) m/z 405.2,407.2.
EKSEMPEL 58 [307AJ
2,4,6-TirkJor-N-[4-(3-klor-2-tienyl)-13-tiazol-2-yl]benzensulfonamid
Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-(3-klor-2-tienyl)-l,3-tiazol-2-amin og 2,4,6-triklorbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (5.0 mg) med renhet >90%. MS (pos) m/z 459.1,461.1, 463.1.
EKSEMPEL 59 [308AJ
2,4-Diklor-N-|4-(3-klor-2-tienyl)-13-tiazol-2-yl]-6-metylbenzensulfonamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-(3-klor-2-tienyl)-l,3-tiazol-2-amin og 2,4-diklor-6-metytbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et gult faststoff (9.4 mg) med renhet >90%: MS (pos) m/z 439.1,441.1; HRMS m/z 437.8875 (ber. av monoisotopisk masse for C,4H9Ci3N202 S3 gir 437.8892).
EKSEMPEL 60 [311 AJ
2,4-Diklor-N-|4-(2-klorfenyl)-13-tiazol-2-yl)-6-merylbenzensulfonamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-(2-klorfenyl)-l,3-tiazoI-2-amin og 2,4-diklor-6-metyIbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (40.3 mg) med renhet >90%. MS (pos) m/z 435.0,437.0.
EKSEMPEL 61 [312A]
Etyl2-[([l,l'-bifenylj-4-ylsulfonyl)amino]-4-fenyl-13-tiazol-5-carboksylat Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 2-amino-4-fenyltiazol-5-carboksylat og 4-bifenylsulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (21.7 mg) med renhet >90%. LCMS (pos) m/z 465.2.
EKSEMPEL 62 [313A]
3-Klor-N-[4-(4-metoksyfenyl)-13-tiazol-2-yI]-2-metylbenzensulfonamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-(4-metoksy-fenyl)-tiazol-2-ylamin og 3-klor-2-metylbenzensulfonyl klorid som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (58.0 mg) med renhet >90%. MS (pos) m/z 395.2.
EKSEMPEL 63 (313BJ
N-[4-(2-{[(4-Brom-2,5-difluorfenyl)s^ Forbindelsen ifølge tittelen was prepared A^[4-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)fenyl]acetamid (63 mg) og 4-brom-2,5-difluorbenzensulfonyl klorid (79 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et gulhvitt faststoff (6.2 mg) med renhet
>90%: MS (pos) m/z 488.3,490.3.
EKSEMPEL 64 |313C]
23,4-Triklor-N-[4-(2-klorfenyl)-13-tiazol-2-yllbenzensulfonaniid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-(2-klorfenyl)-l,3-tiazol-2-amin (57 mg) og 2,3,4-triklorbenzensulfonyl klorid (76 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (64.8 mg) med renhet >90%: MS (pos) m/z 453.3,455.3,457.2.
EKSEMPEL 65 [313DJ
2,4,5-Tirklor-N-[4-(3-klor-2-tienyl)-13-tiazol-2-yl]benzensulfonamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-(3-klor-2-tienyI)-l,3-tiazol-2-amin (59 mg) og 2,4,5-triklorbenzensulfonyl klorid (76 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (9.2 mg) med renhet >90%: MS (pos) m/z 459.2,461.2,463.2.
EKSEMPEL 66 [313E]
23,4-Triklor-N-[4-(3-klor-2-tienyl)-l,3-tiazol-2-yl)benzensulfonamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-(3-klor-2-tienyl)-l,3-tiazol-2-amin (59 mg) og 2,3,4-triklorbenzensulfonyl klorid (76 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (5.0 mg) med renhet >90%: MS (pos) m/z 459.2,461.2,463.2.
EKSEMPEL 67 [313F]
4-Brom-N-[4-(3-klor-2-tienyl)-13-tiazol-2-yl]-2,5-dinuorbenzensulfonamid
Forbindelsen ifølge tittelen was prepared 4-(3-klor-2-u<*>enyl)-t,3-tiazol-2-amin (59 mg) og 4-brom-2,5-difluorbenzensulfonyl klorid (79 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (22.3 mg) med renhet >90%: MS (pos) m/z 471.2,473.2.
EKSEMPEL 68 [313GJ
4,5-Diklor-N-{7-metoksy-4^-dihydronafto|ia-d][U]tiazol-2-yl)-2-tiofenesulfonamid
Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 7-metoksy-4,5-dihydronafto(l,2-D)(I,3)tiazol-2-amin hydrobromid (85 mg) og 2,3-diklortiofen-5-sulfonyl klorid (68 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (16.4 mg) med renhet >90%: MS (pos) m/z 447.3,449.3.
EKSEMPEL 69 |313H]
4,5-Diklor-N-|4-(2-klorfenyl)-13-tiazol-2-yll-2-tiofenesulforiamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-(2-klorfenyl)-l,3-tiazol-2-amin (57 mg) og 2,3-diklortiofene-5-sulfonyl klorid (68 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (56.6 mg) med renhet >90%: MS (pos) m/z 425.3,427.3; HRMS m/z 423.8737 (ber. av monoisotopisk masse for d3 H7 C13N202S3 gir 423.8735).
EKSEMPEL 70 [3131}
N-[4-(2-{[(2,4,5-Tirklorfenyl)sulfonyl]amino}-13-tiazol-4-yl)fenyl]acetamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra//-[4-(2-amino-1,3-tiazol-4-yl)fenyl]acetamid (63 mg) og 2,4,5 -triklorbenzensulfonyl klorid (76 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et gulhvitt faststoff (5.0 mg) med renhet >90%: MS (pos) m/z 476.3.478.3.
EKSEMPEL 71 [313 Jl
23,4-Trik]or-N-(7-metoksy-4,5-dihydronafto|l>d)[13]tiazol-2-yl)benzensulfonamid
Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 7-metoksy-4,5-dihydronafto(l,2-D)(l,3)tiazol-2-amin hydrobromid (85 mg) og 2,3,4-triklorbenzensulfonyl klorid (76 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (13.1 mg) med renhet >90%: MS (pos) m/z 475.3,477.3
EKSEMPEL 72 [313K]
4-Brom-5-klor-N-[4-(3-kJor-2-tienyl)-l>tiazol-2-yl]-2-tiofenesulfonamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-(3-klor-2-tienyl)-l,3-tiazol-2-amin (59 mg) og 4-brom-5-klortiofene-2-sulfonyl klorid (80 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (34.2 mg) med renhet >90%: MS (pos) m/z 457.1,477.1,479.1.
EKSEMPEL 73 [313L]
3-Brom-5-klor-N-(7-metoksy-4^-dihydronafto[l^-d][13]tiazol-2-yl)-2-tiofenesulfonamid
Forbindelsen ifølge tittelen was prepared 7-metoksy-4,5-dihydronafto(l,2-D)(l,3)tiazol-2-amin hydrobromid (85 mg) og 3-brom-5-klortiofene-2-sulfonyl klorid (80 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (17.8 mg) med renhet >80%: MS (pos) m/z 491.3,493.3.
EKSEMPEL 74 [313M]
3-Brom-5-kIor-N-[4-(2-klorfenyl)-13-tiazol-2-yl|-2-tiofenesulfonamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-(2-klorfenyl)-l,3-tiazol-2-amin (57 mg) og 3-brom-5-klortiofen-2-sulfonyl klorid (80 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (43.7 mg) med renhet >90%: MS (pos) m/z 469.2,471.2,473.2.
EKSEMPEL 75 |313N]
N-|4-(2-{[(2,6-Diklorfenyl)sulfonyllamino}-13-tiazol-4-yl)fenyl]acetamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra W-[4-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)fenyl]acetamid (63 mg) og 2,6-diklorbenzensulfonyl klorid (66 mg) som beskrevet i
den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (5.6 mg) med renhet
>80%: MS (pos) m/z 442.2,444.4.
EKSEMPEL 76 [3130]
2,6-Diklor-N-[4-(3-klor-2-tienyl)-13-tiazol-2-yl]benzensulfonamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-(3-klor-2-tienyl)-l,3-tiazol-2-amin (59 mg) og 2,6-diklorbenzensulfonyl klorid (66 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et gult faststoff (34.5 mg) med renhet >90%: MS (pos) m/z 425.3,427.3; HRMS m/z 423.8730 (ber. av monoisotopisk masse for C|3 H7 Cl3 N2 02 S3 gir 423.8735).
EKSEMPEL 77 |313P]
2,4,6-Triklor-N-(7,8-dimetoksy-43-dihydronafto[M-d][13]tiazol-2-yl)benzensulfonamid
Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 7,8-dimetoksy-4,5-dihydronafto[l ,2-d][l,3]tiazol-2-amin (100 mg, fremstilt ifølge FREMGANGSMÅTE 1 from 6,7-dimetoksytetralone) og 2,4,6-triklorbenzensulfonyl klorid (213 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE A for å gi et gult pulver (6.5 mg) med een renhet på 86%: MS-ES (neg) m/z 505.1
EKSEMPEL 78 [313QJ
23,4-Triklor-N-{4-[2-klor-4-(4-kJorfenoksy)fenyl]-13-tiazol-2-yl}benzensulfonamid
Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-[2-klor-4-(4-klorfenoksy)fenyl]-l,3-tiazol-2-amin (91 mg) og 2,3,4-triklorbenzensulfonyl klorid (76 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (49.2 mg) med renhet >90%: MS (pos) m/z 579.1, 581.1, 583.1; MS (neg) m/z 577.5, 579.5, 581.5.
EKSEMPEL 79 [313RJ
23,4-Triklor-N-{4-[2,6-diklor-4-{trifluormetyl)fenyll-13-tiazol-2-y 1} benzensulfonamid
Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-[2,6-diklor-4-(tirfluormetyl)fenyl]-l ,3-tiazol-2-amin (85 mg) og 2,3,4-triklorbenzensulfonyl klorid (76 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (94.0 mg) med renhet
>90%: MS (pos) m/z 555.1,557.1,559.1; MS (neg) m/z 553.4,555.4,557.4; HRMS m/z 553.8262 (ber. av monoisotopisk masse for Ci6 H6 Cl$ F3 N2 O2 S2 gir 553.8265).
EKSEMPEL 80 [313S]
N-|4-(2-Klor-6-lfuorfenyl)-13-tiazol-2-yI]-4-propylbenzensulfonamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-(2-klor-6-fluorfenyl)-l,3-tiazol-2-amin (62 mg) og 4-n-propylbenzensulfonyl klorid (59 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (30.7 mg) med renhet >90%: MS (pos) m/z 411.3,413.3; MS (neg) m/z 409.5,411.5.
EKSEMPEL 81 [313T1
4-Brom-N-{4-|2-klor-4-(4-klorfenoksy)fenyl]-13-tiazol-2-yl}-2,5-difluorbenzensulfonamid
Forbindelsen ifølge tittelen was prepared 4-[2-klor-4-(4-klorfenoksy)fenyl]-l,3-tiazol-2-amin (91 mg) og 4-brom-2,5-difluorbenzensulfonyl klorid (79 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (46.9 mg) med renhet
>90%: MS (neg) m/z 589.5, 591.5,593.5; HRMS m/z 589.8745 (ber. av monoisotopisk masse for C21 HM Br Cl2 F2N2 O3 S2 gir 589.8740).
EKSEMPEL 82 [313U]
4-Brom-N-{4-|2,6-diklor-4-(trinuonneryl)fenyl]-13-tiazol-2-yl}-23-difluorbenzensulfonamid
Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-[2,6-diklor-4-(trifluormetyl)fenyI)-l,3-tiazol-2-amin (85 mg) og 4-brom-2,5-difluorbenzensulfonyl klorid (79 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (38.2 mg) med renhet >90%: MS (pos) m/z 567.2, 569.2,571.2; MS (neg) m/z 565.5, 567.5, 569.5.
EKSEMPEL 83 |313V] 4tS-Dik]or-N-(4-(2-klor-6-i1uorfenyt)-13-tiazol-2-yl]-2-tiofenesulfonainid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-(2-klor-6-fluorfenyl)-l,3-tiazol-2-amin (62 mg) og 2,3-diklortiofen-5-sulfonyl klorid (68 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (46.6 mg) med renhet >90%: MS
(pos) m/z 443.2,445.2,447.2; MS (neg) m/z 441.2,443.2,445.2; HRMS m/z 441.8657 (ber. av monoisotopisk masse for C13 He CI3 FN2 O2 S3 gir 441.8641).
EKSEMPEL 84 [313W]
4-Brom-5-klor-N-{4-|2-klor-4-(4-klorfenoksy)fenyl)-13-tiazol-2-yl}-2-tiofenesulfonamid
Forbindelsen ifølge tittelen 4-[2-klor-4-(4-klorfenoksy)fenyl]-l,3-tiazol-2-amin (91 mg) og 4-brom-5-klortiofen-2-sulfonyl klorid (80 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (44.4 mg) med renhet >90%: MS (pos) m/z 595.3, 597.3, 599.3; MS (neg) m/z 593.2, 595.2, 597.2.
EKSEMPEL 85 [313XJ
4-Brom-5-klor-N-{4-(2,6-diklor-4-(tirfluormetyl)fenyll-13-tiazol-2-yl}-2-tiofenesulfonamid
Forbindelsen ifølge tittelen 4-[2,6-diklor-4-(trifluormetyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-amin (85 mg) og 4-brom-5-klortiofen-2-sulfonyl klorid (80 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (65.3 mg) med renhet >90%: MS (pos) m/z 571.2,573.2,575.2; MS (neg) m/z 569.1,571.1,573.3; HRMS m/z 569.7690 (ber. av monoisotopisk masse for Cu H5 Br Cl3 F3N2 O2 S3 gir 569.7714).
EKSEMPEL 86 [313Y]
2,4-Diklor-N-|4-(2-klor-6-fluorfenyl)-13-tiazol-2-yll-6-metylbenzensulfonarnid
Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-(2-klor-6-fluorfenyI)-l,3-tiazol-2-amin (62 mg) og 2,4-diklor-6-metylbenzensulfonyl klorid (70 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (41.6 mg) med renhet >90%: MS (pos) m/z 451.3,453.3, 455.3; MS (neg) m/z 449.3,451.3, 453.3.
1
EKSEMPEL 87 [313Z]
2,4,6-TrikJor-N-{4-(2,6-dikJor-4-{trifluormety])fenyl]-13-tiazol-2-yl) benzensulfonamid
Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-[2,6-diklor-4-(trilfuoimetyl)fenyl]-1,3-tiazol-2-amin (85 mg) og 2,4,6-triklorbenzensulfonyl klorid (76 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (44.1 mg) med renhet
>90%: MS (pos) m/z 555.3,557.3,559.3; MS (neg) m/z 553.2,555.2, 557.2.
EKSEMPEL 88 [313ZA]
4-Brom-N-[4-(2-klor-6-fluorfenyl)-13-tiazol-2-yl]-2-metylbenzensulfonamid
Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-(2-klor-6-fluorfenyi)-l,3-tiazol-2-amin (62 mg) og 4-brom-2-metylbenzensulfonyl klorid (73 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (18.0 mg) med renhet >90%: MS (pos) m/z 461.3,463.3,465.4; MS (neg) m/z 459.3,461.3, 463.3.
EKSEMPEL 89 [313ZB]
2,4,6-TrikJor-N-{4-[2-klor-4-(4-klorfenoksy)fenyl]-13-tiazol-2-yl} benzensulfonamid
Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4-[2-klor-4-(4-klorfenoksy)fenyl]-l,3-tiazol-2-amin (91 mg) og 2,4,6-triklorbenzensulfonyl klorid (76 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (18.8 mg) med renhet
>90%: MS (pos) m/z 578.9,580.9,582.9.
EKSEMPEL 90 [313ZC]
N-[4-(2-{|(4-Brorn-5-klor-2-tienyl)sulfonyl]amino}-13-tiazol-4-yl)fenyl]acetamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra A^-[4-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)fenyl]acetamid (63 mg) og 4-brom-5-klortiofen-2-sulfonyl klorid (80 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE B for å gi et hvitt faststoff (11.7 mg) med renhet >80%: MS (pos) m/z 491.9,493.9.
EKSEMPEL 91 [313ZD]
N-(4,5-Dihydrotieno [3,2-e] 11,3] benzotiazol-2-yl) benzensulfonamid
Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4,5-dihydrotieno [3,2-e] [1,3]benzotiazol-2-amin (106 mg, syntetisert ifølge FREMGANGSMÅTE I fra 4-keto-4,5,6,7-tetrahydrotianaftene) og benzensulfonyl klorid (93 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE A for å gi et hvitt faststoff (13 mg) med renhet > 90%: MS-ES (neg) m/z 347.2.
EKSEMPEL 92 [313ZE]
3,4-Diklor-N-(4,5-dihydrotieno[3,2-e] [ 1,3] benzo tiazol-2-y l)benzensulfonamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4,S-dihydrotieno[3,2-e][l,3]benzotiazol-2-amin (107 mg, fremstilt ifølge FREMGANGSMÅTE I from 4-keto-4,5,6,7-tetrahydrotianaftene) og 3,4-diklorbenzensulfonyl klorid (127 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE A for å gi et hvitt pulver (62 mg) med renhet > 90%: MS-ES (neg) m/z 417.2.
EKSEMPEL 93 [313ZF]
3-Klor-N-(4,5-dihy drotieno [3,2-e] [ 1,3] benzotiazol-2-yI)-2-mety lbenzensulfonamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4,5-dihydrotieno[3,2-e][l,3]benzotiazol-2-amin (106 mg, fremstilt ifølge FREMGANGSMÅTE I fra 4-keto-4,5,6,7-tetrahydrotianaftene) og 3-klor-2-metylbenzensulfonyl klorid (114 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE A for å gi et hvitt pulver (36 mg) med renhet > 90%: MS-ES (neg) m/z 395.2.
EKSEMPEL 94 [313ZG]
2,4,6-Triklor-N-(43-dihydrotieno[3^-e][13]benzotiazol-2-yl)benzensulfonamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4,5-dihydrotieno[3,2-e][l,3]benzotiazol-2-amin (106 mg, fremstilt ifølge FREMGANGSMÅTE I fra 4-keto-4,5,6,7-tetrahydrotianaftene) og 2,4,6-triklorbenzensulfonyl klorid (141 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE A for å gi et hvitt pulver (12 mg) med renhet > 90%: MS-ES (neg) m/z 451.2.
EKSEMPEL 95 |313ZH]
N-(4,5-Dihydrotieno[3^-e](13]ben20tiazol-2-yl)(l,l'-bifenyl]-4-sulfonamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4,5-dihydortieno[3,2-e][l,3]benzotiazol-2-amin (109 mg, fremstilt ifølge FREMGANGSMÅTE I fra 4-keto-4,5,6,7-tetrahydrotianaften) og 4-bifenylsulfonyl klorid (130 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE A for å gi et hvitt pulver (12 mg) med renhet > 90%: MS-ES (neg) m/z 423.3.
EKSEMPEL 96 |313ZI]
2,4-Diklor-N-(4,5-dihydrotieno[3^-e][l,3]benzotiazol-2-yl)-6-metylbenzensulfonamid
Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4,5-dihydrotieno[3,2-e][l ,3]benzotiazol-2-amin (105 mg, fremstilt ifølge FREMGANGSMÅTE I fra 4-keto-4,5,6,7-tetrahydrotianaften) og 2,4-diklor-6-metylbenzensulfonyl klorid (132 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE A for å gi et hvitt pulver (21 mg) med renhet > 90%: MS-ES (neg) m/z 431.2.
EKSEMPEL 97 [313ZJ]
N-(4,5-Dihydrotieno(3,2-e](l,3]benzotiazoI-2-yl)-4-propylbenzensulfonamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 4,5-dihydrotieno[3,2-e][l,3]benzotiazol-2-amin (105 mg, fremstilt ifølge FREMGANGSMÅTE I from 4-keto-4,5,6,7-tetrahydrotianaftene) og 4-n-propylbenzensulfonyl klorid (111 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE A for å gi et hvitt pulver (18 mg) med renhet > 90%: MS-ES (neg) m/z 389.3.
EKSEMPEL 98 [313ZK]
3- Klor-N-|6-ldor-8-(metylsulfonylH,5-dihydrotierio|3,4-e)[131benzotiazol-2-yl)-2-metylbenzensulfonamid
Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 6-klor-8-(metylsulfonyl)-4,5-dihydrotieno[3,4-e][l,3]benzotiazol-2-amin (61 mg, fremstilt ifølge FREMGANGSMÅTE I fra l-klor-3-(metylsulfonyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[c]tiofen-4- one) og 3-klor-2-metylbenzensulfonyl klorid (47 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE A for å gi en beige solid (24 mg) med renhet > 90%: MS-ES (pos) m/z 509.1.
EKSEMPEL 99 [313ZLJ
N-|6-KJor-8-(merylsulfonyl)-4,5-dihydrotieno|3,4-e] [ 131 benzo tiazol-2-yl]-4-propylbenzensulfonamid
Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 6-klor-8-(metylsulfonyl)-4,5-dihydrotieno[3,4-e][l,3]benzotiazol-2-amin (61 mg, fremstilt ifølge FREMGANGSMÅTE I fra l-klor-3-(metylsulfonyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[c]tiofen-4-one) og 4-n-propylbenzensulfonyl klorid (46 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE A for å gi et hvitt pulver (18 mg) med renhet of 90%: MS-ES (pos) m/z 501.2.
EKSEMPEL 100 [313ZM] 2,4-Dik]or-N-|6-klor-8-(metylsulfonyl)-43-dihydrotieno[3,4-e][13]benzotiazol-2-yl]-6-metylbenzensulfonamid
Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 6-klor-8-(metylsulfonyl)-4,5-dihydrotieno[3,4-e][l,3]benzotiazol-2-amin (61 mg, fremstilt ifølge FREMGANGSMÅTE I fra I-klor-3-(metylsulfonyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[c]tiofen-4-one) og 2,4-diklor-6-metylbenzensulfonyl klorid (54 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE A for å gi et hvitt faststoff (5.9 mg) med renhet > 90%: MS-ES (pos) m/z 543.1.
EKSEMPEL 101 |313ZNJ
N-[6-Klor-8-(metylsulfonyl)-43-dihydrotieno[3,4-e) |13]benzotiazol-2-yl) |1,1 '-bifenyl]-4-sulfonamid
Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 6-klor-8-(metylsulfonyl)-4,5-dihydrotieno[3,4-e][l,3]benzotiazol-2-amin (61 mg, fremstilt ifølge FREMGANGSMÅTE I fra l-klor-3-(metylsulfonyl)-4,5,6,7-tettahydrobenzo-[c]tiofen-4-one) og 4-bifenylsulfonyl klorid (52 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE A for å gi et beige faststoff (5.9 mg) med renhet > 90%: MS-ES (neg) m/z 535.2.
EKSEMPEL 102|313ZO]
N-{2-|(Fenylsulfonyl)amino]-4,5-dihydronafto|l,2-d]|13]tiazol-6-yl}acetamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 2-amino-4,5-dihydronatfo[l,2-d][l,3]tiazol-6-yl}acetamid (100 mg, fremstilt ifølge FREMGANGSMÅTE I fra 6-acetamidotetralone) og benzensulfonyl klorid (81 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE A for å gi et kremaktig pulver (4.8 mg) med renhet > 90%: MS-ES (neg) m/z 398.4.
EKSEMPEL 103 [313ZP]
N-(2-{[(3-Klor-2-metylfenyl)sulfonyl]amino}nafot[M-d][13]tiazol-6-yl)acetamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 2-amino-4,5-dihydronatfo[l,2-d][l,3]tiazol-6-yl}acetamid (100 mg, fremstilt ifølge FREMGANGSMÅTE I fra 6-acetamidotetralone) og 3-klor-2-mety!benzensulfonyl klorid (129 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE A for å gi et kremaktig pulver (1.1 mg) med renhet of 87%: MS-ES (neg) m/z 444.3.
EKSEMPEL 104 [313ZQ]
N-(2-{[(4-Propylfenyl)sulfonyllamino}-4,5-dihydronafto[U-d]|131tiazol-6-yl)acetamid
Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 2-amino-4,S-dihydronarfo[l,2-d][l,3]tiazol-6-yl}acetamid (100 mg, fremstilt ifølge FREMGANGSMÅTE I fra 6-acetamidotetralon) og 4-n-propylbenzensulfonyl klorid (101 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE A for å gi et kremaktig pulver (18 mg) med renhet > 90%: MS-ES (neg) m/z 440.4.
EKSEMPEL 105 [313ZR]
N-(8-Nitro-4^-dihydronafto[l^-d][l,3]tiazol-2-yl)-4-propy)benzensulfonamid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 8-nitro-4,5-dihydronafto[l,2-d][l,3]tiazol-2-amin (100 mg, fremstilt ifølge FREMGANGSMÅTE I fra 7-nitrotetralon) og 4-n-propylbenzensulfonyl klorid (106 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE A for å gi et gult pulver (3.5 mg) med renhet of 87%: MS-ES (neg) m/z 428.4.
EKSEMPEL 106 [313ZS]
N-(8-Nitro-4,5-dihydronafto(l^-d][13]tiazol-2-yl)benzensulfonamid
Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 8-nitro-4,5-dihydronafto[l,2-d][l,3]tiazol-2-amin (100 mg, fremstilt ifølge FREMGANGSMÅTE I fra 7-nitrotetralon) og benzensulfonyl klorid (85 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE A for å gi et gult pulver (12 mg) med renhet of > 90%: MS-ES (neg) m/z 386.3.
EKSEMPEL 107 [3132T]
NK8-Nitro-4,5-dihydronafto[l,2-dl[131tiazol-2-yl)|l,r-btfenyll-4-sulfonarnid Forbindelsen ifølge tittelen ble fremstilt fra 8-nitro-4,5-dihydronarfo[l,2-d][l,3]tiazol-2-amin (100 mg, fremstilt ifølge FREMGANGSMÅTE I fra 7-nitrotetralone) og 4-bifenylsulfonyl klorid (122 mg) som beskrevet i den syntetiske FREMGANGSMÅTE A for å gi et gult pulver (4.4 mg) med renhet of > 90%: MS-ES (neg) m/z 462.4.

Claims (10)

1. En forbindelse med formel (I): hvor T er valgt blant tienyl substituert med en eller flere av brom, klor; fenyl substituert som følger: k) enten er T fenyl, hvor fenyl er substituert med en eller flere av propyl og fenyl;
1) T er fenyl substituert med klor i posisjon 3 og metyl i posisjon 2; m) T er fenyl substituert med klor i posisjon 2 og 4, og metyl i posisjon 6; n) T er fenyl substituert med brom i posisjon 4 og fluor i posisjon 2 og 5; o) T er fenyl substituert med klor i posisjon 2,3, og 4; p) T er fenyl substituert med klor i posisjon 2,4, og 5; q) T er fenyl substituert med brom i posisjon 4 og metyl i posisjon 2; r) T er fenyl substituert med klor i posisjon 2 og 6; s) T er fenyl substituert med klor i posisjon 2,4, og 6; eller t) T er fenyl substituert med brom i posisjon 4 og klor i posisjon 5. A er valgt blant en fenylring eller heteroarylring valgt blant pyridinyl, tienyl, furyl eller benzotienyl, som ytterligere kan være eventuelt substituert i en eller flere posisjoner uavhengig av hverandre med hydrogen, C|.6-alkyl, halogenen Ci^-alkyl, halogen, C^-alkoksy, nitro, Ci^-alkoksycarbonyl, C)^-alkylsulfonyl, acetylamino eller fenoksy, hvor fenoksy eventuelt kan være ytterligere substituert i en eller flere posisjoner uavhengig av hverandre med hydrogen og halogen; B er valgt blant hydrogen og C|.6-alkoksycarbonyl eller er bundet til A for å gi en dihydronaftyl- eller dihydrobenzotienylring hvilke eventuelt kan være substituert med Ci-Cé-alkoksy, halogen, NO2, C]-C6-alkylsulfonyl eller Ci- C6-alkylkarbonylamino; så vel som farmasøytisk akseptable salter, hydrater og solvater derav.
2. En forbindelse ifølge krav 1, hvor A er valgt blant l-benzotien-3-yI, 3-(2,5-dimetylfuryl), pyridinyl; tienyl eventuelt substituert med en eller flere av klor, metylsulfonyl; fenyl eventuelt substituert med en eller flere av etoksycarbonyl, nitro, fluor, metyl, metoksy, acetylamino, klor, 4-klorfenoksy, trifluormetyl; B er valgt blant hydrogen, carbetoksy eller er bundet til A for å gi en 6-ledds aromatisk eller ikke-aromatisk ring.
3. En forbindelse ifølge krav 1-2, valgt blant gruppen omfattende: Etyl 2-{[(3-klor-2-metylfenyl)sulfonyl]amino}-4-fenyl-l,3-tiazol-5-carboksylat, N-[4-(3-nitrofenyl)-1,3 -tiazol-2-yl]-4-propylbenzensulfonamid, N-(4-fenyl-l,3-tiazol-2-yl)-4-propylbenzensulfonamid, N-[4-(4-fluor-3-metylfenyl)-l,3-tiazol-2-yl]-4-propylbenzensulfonamid, N-[4-(4-metoksyfenyl)-l,3-tiazol-2-yl]-4-propylbenzensulfonamid, 3-Klor-2-metyl-N-[4-(3-nitrofenyl)-l,3-tiazol-2-yl]benzensulfonamid, 3-Klor-2-metyl-N-(4-fenyl-l,3-tiazol-2-yI)benzensulfonamid, 3-Klor-N-[4-(4-fluor-3-metylfenyl)-l,3-tiazol-2-yl]-2-metylbenzensulfonamid, 2,4,6-Triklor-N-[4-(3-nitrofenyl)-l,3-tiazol-2-yl]benzensulfonamid, 2,4,6-Triklor-N-(4-fenyl-1,3-tiazol-2-yl)benzensulfonamid, 2,4,6-Triklor-N-[4-(4-fluor-3-metylfenyl)-l,3-tiazol-2-yl]benzensulfonamid 2,4,6-Triklor-N-[4-(4-metoksyfenyl)-l,3-tiazo N-[4-(3-nitrofenyl)-l ,3-tiazol-2-yl] [1,1 '-bifenyl]-4-sulfonamid, N-{4-fenyl-l ,3-tiazol-2-yl)[l, 1 '-bi fenyl] -4-sulfonamid, N-[4-(4-Fluor-3-metylfenyl)-l ,3-tiazol-2-yl] [1,1 *-bifenyl]-4-sulfonamid, N-[4-(4-Metoksyfenyl)-1,3-tiazol-2-yl][l, 1 '-bifenyl]-4-sulfonamid, 2,4-Diklor-6-metyl-N-[4-(3-nitrofenyI)-l,3-tiazol-2-yl]benzensulfonamid, 2,4-Diklor-6-metyl-N-(4-fenyl-l,3-tiazol-2-yl)benzensulfonamid, 2,4-Diklor-N-[4-(4-fiuor-3-metylfenyl)-l,3-^ 2,4-Diklor-N-[4-(4-metoksyfenyl)-l,3-tiazol-2-yl]-6-metylbenzensulfonamid, N-[4-(2-{[(4-propylfenyl)sulfonyl]arnino}-l,3-tiazol-4-yl)fenyl]acetamid, 4-Propyl-N-[4-(3-pyridinyl)-l,3-tia2ol-2-yl]ben2ensulfonamid, N-[4-(2-klor-5-nitrofenyl)-1,3-tiazol-2-yl]-4-propylbenzensulfonamid, N-(7-metoksy-4,5-dihydronafto[l ,2-d][ 1,3]tiazol-2-yl)-4-propylbenzensulfonamid, N-[4-(5-klor-2-tieny])-l,3-tiazol-2-yl]-4-propylbenzensulfonamid, N-[4-(2-klorfenyl)-1,3-tiazol-2-yl]-4-propylbenzensulfonamid, N-[4-(2-{[(3-klor-2-metylfenyl)sulfony]]amino}-l,3-tiazol-4-yl)fenyl]acetamid, 3-Klor-2-metyl-N-[4-(3-pyridinyl)-l,3-tiazol-2-yl]benzensulfonamid, 3-Klor-N-[4-(2-klor-5-nitrofenyl)-l,3-tiazol-2-yl]-2-mety1benzensulfonamid, 3-Kior-N-(7-metoksy-4,5-dihydronafto[l ,2-d][l ,3]tiazol-2-yl)-2-metylbenzensulfonamid, 3-Klor-N-[4-(5-klor-2-tienyl)-l,3-tiazo]-2-yl]-2-metylbenzensulfonaniid, 3-Klor-N-[4-(2-klorfenyl)-1,3-tiazol-2-yl]-2-metylbenzensulfonamid,
N-[4-(2-{ [(2,4,6-tirklorfenyl)sulfonyl]amino} -1,3-tiazol-4-yl)fenyl]acetamid, 2,4,6-Trik]or-N-[4-(3-pyirdinyl)-1,3-tiazol-2-y]]benzensutfonamid, 2,4,6-Triklor-N-[4-(2-klor-5-nitrofenyl)-l,3-itazol-2-yl]benzensulfonamid, 2,4,6-Triklor-N-(7-metoksy-4,5-dihydronafo^ 2,4,6-Tirklor-N-[4-(5-klor-2-tienyl)-l,3-tiazol-2-yl]benzensulfonamid, 2,4,6-Triklor-N-[4-(2-klorfenyl)-l,3-uazol-2-yl]benzensulfonamid, N-(4-{2-[([l ,1 -bifenyl]-4-ylsulfonyl)amino]-l ,3-tiazol-4-yl}fenyI)acetamid, N-[4-(3-pyridinyl)-1,3-tiazol-2-yl][l, 1 '-bifenyl]-4-sulfonamid, N-[4-(2-klor-5-nitrofenyl)-l ,3-tiazol-2-yl][l ,r-bifenyl]-4-sulfonamid, N-(7-metoksy-4,5-dmydronafto[ 1,2-d][ 1 ,3]tiazol-2-yl)[ 1,1 '-bifenyl]-4-sulfonamid, N-H-tS-klor^-tienyO-US-tiazol^-ylJll.r-bifenyll^-sulfonamid, N-[4-(2-klorfenyl)-l ,3-tiazol-2-y]][l ,1 '-bifenyl]-4-sulfonamid,
N-[4-(2-{ [(2,4-diklor-6-metylfenyl)sulfonyI]amino} -1,3-tiazol-4-yl)fenyl]acetamid, 2,4-Diklor-6-metyI-N-[4-(3-pyridinyl)-l,3-tiazol-2-yl]benzensulfonamid, 2,4-Diklor-N-[4-(2-klor-5-nitrof^ 2)4-Diklor-N-(7-metoksy-4,5-dihydronafto[ 1,2-d] [1,3]tiazol-2-yl)-6-metylbenzensulfonamid, 2,4-Diklor-N-[4-(5-klor-2-tienyl)-],34iazol-2-yl]-6-metylbenzensu]fonamid, 2,4-Diklor-N- [4-(2,5-dimety1-3-fury 1)-1,3-tiazol-2-yl] -6-mety Ibenzensulfonamid, N-[4-(l -benzotien-3-yl)-1,3-tiazol-2-yl]-2,4-diklor-6-metylbenzensulfonamid, N-[4-(3-klor-2-tienyl)-13-tiazo^2-yl]-4-propylbenzensulfonamid, S-Klor-N-^-tS-klor^-tienyO-l^-tiazol^-ylJ^-metylbenzensulfonamid, 2A6-Triklor-N-[4-(3-klor-2-tieny])-l,3-tiazol-2-yl]benzensuJfonamid, 2,4-Dik]or-N-[4-(3-klor-2-tienyl)-l,3-tiazol-2-yl]-6-metylbenzensulfonam 2.4- Diklor-N-[4-(2-klorfenyl)-l,3-tiazol-2-yl]-6-metylbenzensulfonam Etyl 2-[([l ,l'-bifenyl]-4-ylsulfonyl)amino]-4-fenyl-l ,3-tiazol-5-carboksylat,
3- Klor-N-[4-(4-metoksyfenyl)-l,3-tiazol-2-yl]-2-metylbenzensulfonamid, N-[4-{2- {[(4-Brom-2,5 -difluorfenyl)sulfonyl]amino} -1,3-u*azol-4-yl)fenyl]acetamid, 2.3.4- Triklor-N-t4-(2-klorfenyl)-l>34iazol-2-yl]benzfinsulfonamid, 2.4.5-Triklor-N-[4-(3-klor-2-tie^ 2)3,4-Trik]or-N-[4-(3-klor-2-tienyl)-13-tiazol-2-yl]benzensulfonamid,
4- Brom-N-[4-(3-klor-2-u*enyl)-l,3-tiazo 4.5- DikIor-N-(7-metoksy-4,5-dihydronafto[ 1,2-d] [1,3]tiazol-2-yl)-2-tiofenesulfonamid, 4,5-Diklor-N-[4-(2-klorfeny1)-l,3-tiazol-2-yl]-2-tiofenesulfonamid, N- [4-(2- {[(2,4,5-Tirklorfeny l)sulfonyl]amino} -1,3-tiazol-4-y l)fenyl]acetamid, 2,3,4-Trik]or-N-(7-metoksy-4,5-dihydronafto[ 1,2-d] [ 1,3]tiazol-2-yl)benzensulfonamid, 4-Brom-5-klor-N-[4-(3-k]or-2-tienyl)-1,3-tiazol-2-yl]-2-tiofenesulfonamid, 3-Brom-5-klor-N-(7-metoksy-4,5-dihydronafto[l ,2-d][ 1,3]tiazol-2-yl)-2-tiofenesulfonamid, 3-Brom-5-klor-N-[4-(2-klorfeny])-l,3-tiazol-2-yl]-2-tiofenesulfonam N-[4-(2-{[(2,6-Diklorfenyl)sulfonyl]amino}-l,3-ti^ 2,6-Diklor-N-[4-(3-k]or-24ienyl)-13-tiazol-2-yl]ben2«nsulfonamid, 2,4,6-Triklor-N-(7,8-dimetoksy-4,5-dihydronafto[l ,2-d][ 1,3]tiazol-2-yl)benzensulfonamid, 2,3,4-Triklor-N- {4-[2-klor-4-(4-klorfenoksy)fenyl]-1,3-tiazol-2-yl} benzensulfonamid, 2,3,4-Tirklor-N-{4-[2,6-diklor-4-(trifluormctyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-y 1} benzensulfonamid, N-[4-(2-Klor-6-fluorfenyl)-l,3-tiazol-2-yl)-4-propylbenzensulfonamid, 4-Brom-N-{4-[2-klor-4-(4-klorfenoksy)fenyl]-1,3-tiazol-2-yl} -2,5-difluorbenzensulfonamid, 4-Brom-N-{4-[2,6-diklor-4-(trifluomietyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl}-2,5-difluorbenzensulfonamid, 4,5-Diklor-N-[4-(2-klor-6-lfuorfenyl)-l,3-tiazol-2-yl]-2-tiofenesulfonamid, 4-Brom-5-klor-N-{4-[2-klor-4-(4-klorfenoksy)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl}-2-tiofenesulfonamid, 4-Brom-5-klor-N-{4-[2,6-diklor-4-(trilfuormetyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl}-2-tiofenesulfonamid, 2,4-Diklor-N-[4-(2-klor-6-fluorfenyl)-l,3-tiazol-2-yl]-6-metylbenzensulfonamid, 2,4,6-Tirklor-N-{4-[2,6-dildor-4-(trirluormetyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl} benzensulfonamid, 4-Brom-N-[4-(2-klor-6-fluorfenyl)-l,3-tiazol-2-yl]-2-metylbenzensulfonamid, 2,4,6-Triklor-N- {4- [2-klor-4-(4-klorfenoksy)fenyl]-1,3-tiazol-2-yl} benzensulfonamid, N-[4-(2-{[(4-Brom-5-kIor-2-tienyl)suIfonyl]amino}-l,3-tiazol-4-yl)fenyl]acetamid, 3-Klor-N-(4,5-dihydrotieno[3,2-e][l,3]benzotiazol-2-yl)-2-metylbenzensulfonamid, 2,4,6-Triklor-N-(4,5-dihydrotieno[3,2-e][l,3]benzotiazol-2-yl)benzensulfonamid, N-(4,5-Dihydrotieno[3,2-e] [ 1,3]benzotiazol-2-yl)[l ,1 '-bifenyl]-4-sulfonamid, 2,4-Diklor-N-(4,5-dihydrotieno[3,2-e] [ 1,3}benzotiazol-2-yl)-6-metylbenzensulfonamid, N-(4,5-Dihydrotieno[3,2-e][l,3]benzotiazol-2-yl)-4-propylbenzensulfonamid, 3-Klor-N-[6-klor-8-(metylsulfonyl)-4,5-dihydrotieno[3,4-e][l,3]benzotiazol-2-yl]-2-metylbenzensulfonamid, N-[6-Klor-8-(metylsulfonyl>4,5-dihydrotieno[3,4-e][l,3]benzotiazol-2-yl]-4-propylbenzensulfonamid, 2,4-Diklor-N-[6-klor-8-(metylsuIfonyl)-4,5-dm^^ 6-metylbenzensulfonamid, N-[6-Klor-8-(metylsulfonyl)-4,5-dihydrotieno[3f4-e][ 1,3]benzotiazol-2-yl] [1,1'-bifenyl]-4-sulfonamid,
N-(2-{ [(3-Klor-2-metylfenyl)sulfonyl]amino}nafto[ 1,2-d][l ,3]tiazol-6-yi)acetamid,
N-(2-{ [(4-Propylfenyl)sulfonyl]amino} -4,5-dihydronafto[ 1,2-d] [ 1,3]tiazol-6-yl)acetamid, N-(8-Nitro-4,5-dihydronafto[l,2-d][l,3]tiazo^ N-(8-Nitro-4,5-dihydronafto[ 1,2-d] [ 1,3]tiazol-2-yl)[ 1,1 '-bifeny]]-4-sulfonamid.
4. En forbindelse ifølge krav 1-3, for medisinsk anvendelse.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1-3 omfattende minst ett av de følgende trinn: a) sulfonamidkopling ved reagering av et 2-aminotiazo! med et sulfonylklorid i nærvær av en base, b) sulfonamidkopling ved reagering av et 2-aminotiazol derivat med et sulfonylklorid i nærvær av en base, c) dannelse av en tiazolring ved reagering av et eventuelt substituert tiourea med et ct-haloketon, d) dannelse av en tiazol ring ved reagering av et tiourea med et keton.
6. Anvendelsen av en forbindelse med formel (I) hvor T er en arylring eller heteroarylring, eventuelt uavhengig substituert med [R]„, hvor n er et heltall fra O-S, og R er hydrogen, halogen, Ci-6-alkyl og aryl; A er valgt blant en fenylring eller heteroarylring valgt blant pyridinyl, tienyl, furyl eller benzotienyl, som ytterligere kan være eventuelt substituert i en eller flere posisjoner uavhengig av hverandre med hydrogen, Cj-6-alkyl, halogenert Ci^-alkyl, halogen, C14-alkoksy, nitro, C|^-alkoksycarbonyl, Ci^-alkylsulfonyl, acetylamino eller fenoksy, hvor fenoksy eventuelt kan være ytterligere substituert i en eller flere posisjoner uavhengig av hverandre med hydrogen og halogen; B er valgt blant hydrogen og Ci^-alkoksycarbonyl eller er bundet til A for å gi en dihydronaftyl- eller dihydrobenzotienylring hvilke eventuelt kan være substituert med C]-C6-alkoksy, halogen, NO2, Ci-Ce-alkylsulfonyl eller Cr Cé-alkylkarbonylamino; så vel som farmasøytisk akseptable salter, hydrater og solvater derav, i fremstillingen av et medikament for behandlingen eller forhindringen av diabetes, syndrom X, fedme, glaucoma, hyperlipidemi, hyperglycemi, hyperinsulinemi, osteoporose, depresjon, virussykdommer og inflammatoriske sykdommer og for å oppnå immuno-modulasjon.
7. Anvendelsen ifølge krav 6, hvor immuno-modulasjonen blir oppnådd ved behandlingen eller forhindringen av tuberculose, lepra og psoriasis.
8. Anvendelsen ifølge krav 6-7, hvor T er valgt blant tienyl substituert med en eller flere av brom, klor; fenyl eventuelt substituert med en eller flere av klor, metyl, propyl, fenyl, brom, fluor; A er valgt blant 1-benzotien-3-yl, 3-(2,5-dimetylfuryl), pyridinyl; tienyl eventuelt substituert med en eller flere av klor, metylsulfonyl; fenyl eventuelt substituert med en eller flere av etoksycarbonyl, nitro, fluor, metyl, metoksy, acetylamino, klor, 4-klorfenoksy, trifluormetyl; B er valgt blant hydrogen, carbetoksy eller er bundet til A for å gi en dihydronaftyl-eller dihydrobenzotienylring hvilke eventuelt kan være substituert med Ci-C6-alkoksy, halogen, N02, Ci-C6-alkylsulfonyl eller Cr Cé-alkylkarbonylamino.
9. Anvendelsen ifølge krav 6-8, hvor forbindelsen er valgt blant: Etyl 2-(2-{[(4-klorfenyl)sulfonyl]amino}-l ,3-tiazol-4-yl)benzoat, 2,5-Diklor-N-[4-(3-klor-2-tienyl)-1,3-tiazol-2-yl]benzensulfonamid, 4-KIor-N-[4-(4,5-diklor-2-tienyl)-l,3-tiazol-2-yl]benzensulfonamid, Etyl 2-{ [(4-klbrfenyl)sulfonyl]amino} -4-fenyl-l ,3-tiazol-5-carboksylat, Etyl2-{[(3-klor-2-metylfenyl)sulfonyl]amino}-4-fenyl-l,3-tiazol-5-carboksylat, N-[4-(3-nitrofenyl)-l,3-tiazol-2-yl]-4-propylbenzensulfonamid, N-(4-fenyl-1,3-tiazol-2-yl)-4-propylbenzensulfonamid, N-E4-(4-fluor-3-metylfenyl)-l,3-tiazol-2-yl]-4-propylbenzensulfonamid, N-[4-(4-metoksyfenyl)-l,3-tiazol-2-yl]-4-propylbenzensulfonamid, 3-Klor-2-metyl-N-[4-(3-nitrofenyl)-1,3-tiazol-2-yl]benzensulfonamid, 3-Klor-2-metyl-N-(4-fenyl-1,3-tiazol-2-yl)benzensulfonamid, 3-Klor-N-t4-(4-fluor-3-metylfenyl)-l,3-tiazol-2-yl]-2-metylbenzensulfonamid, 2,4,6-Triklor-N-[4-(3-nitrofenyl)-l,3-tiazol-2-yl]benzensulfonamid, 2,4,6-Triklor-N-(4-fenyl-1,3-tiazol-2-yl)benzensulfonamid, 2A6-Triklor-N-[4-(4-fjuor-3-metylfenyl)-l,3-tiazol-2-yl]benzensulfon 2,4,6-Triklor-N-[4-(4-metoksyfenyl)-l,3-tiazol-2-ylJbenzensulfonam^ N-[4-(3-nitrofenyl)-l ,3-tiazol-2-yI][1 ,r-bifenyl]-4-sulfonamidf N-(4-fenyl-1,3-tiazol-2-yl)[ 1,1 '-bifenylJ-4-sulfonamid, N-[4-(4-Fluor-3-mety]fenyl> 1,3-tiazol-2-yl] [1,1 '-bifenyll-4-sulfonamid, N-[4-(4-MetoksyferiyI)-l ,3-tiazol-2-yi][l, 1 '-bifenyll-4-sulfonamid, 2,4-Diklor-6-metyl-N-[4-(3-nhrofenyl)-l,3-tiazol-2-yl]bcnzcnsulfonamid, 2,4-Diklor-6-metyl-N-(4-fenyl-1,3-tiazol-2-yl)benzensulfonamid, 2>4-Diklor-N-[4-(4-fluorO-metylfenyI)-l,3-tiazol-2-yl]-6-metylbenzcnsulfo 2)4-Diklor-N-[4-(4-metoksyfenyl)-l,3-tiazol-2-yl]-6-metylbenzensulfonam N-[4-(2-{[(4-porpylfenyl)suIfo^ 4-Propyl-N-[4-(3-pyridinyl)-1,3-tiazol-2-yl]benzensulfonamid, N-[4-(2-klor-5-nitrofenyI)-l,3-tiazol-2-yl]-4-propylbenzensulfonamid, N-(7-metoksy-4,5-dihydronafto[l,2-d][l,3]tiazol-2-yl)-4-propylbenzensulfonamid N-[4-(5-klor-2-tieny 1)-1,3-tiazol-2-y l]-4-propyIbenzensulfonamid, N-[4-(2-klorfenyl)-1,3-tiazol-2-yl]-4-propylbenzensu]fonamid,
N-[4-(2-{ [(3-klor-2-metylfenyl)sulfonyl]amino}-1,3-tiazol-4-yl)fenyl]acetamid, 3-K]or-2-metyl-N-[4-(3-pyridinyl)-1,3-tiazoI-2-yl]benzensulfonamid, 3-Klor-N-[4-(2-klor-5-nitrofrø^ 3-Klor-N-(7-metoksy-4,5-dihydronafto[ 1,2-d][l ,3]tiazol-2-yl)-2-metylbenzensulfonamid, 3-Klor-N-[4-(5-klor-2-tienyl)-l,3-ti 3-Klor-N-[4-(2-klorfenyl)43-tiazo N-[4-(2-{[(2,4,6-triklorfenyl)sulfonyI]aimno}-l,3-tiazol-4-yl)fenyl^ 2,4,6-Triklor-N-[4-(3-pyridinyl)-l,3-^ 2,4}6-Tirklor-N-[4-(2-klor-5-nitrofenyl)-l,34iazol-2-yl]benzensulfon 2,4,6-Triklor-N-(7-metoksy-4,5-dity^ 2,4,6-Tirklor-N-[4-(5-klor-2-tienyl)-13-tiazol-2-yl]benzensulfonamid, 2,4,6-Triklor-N-[4-(2-klorfenyl)-1,3-tiazol-2-yl]benzensulfonamid,
N-(4- {2-[([ 1,1 '-bifenyl]-4-ylsulfonyl)amino]-1,3-tiazol-4-yl} fenyi)acetamid, N-[4-(3-pyridinyI)-l f3-tiazol-2-yl][l, 1 '-bifenyll-4-sulfonamid, N-[4-(2-klor-5-nitrofen^ N-(7-metoksy-4,5-dihydronafto[ 1,2-d][ 1,3]tiazol-2-yl)[ 1,1 '-bifenyl]-4-sulfonamid, N-[4-(5-klor-2-tienyl)-1,3-tiazol-2-yl][l, l '-bifenyl]-4-sulfonamid, N-[4-(2-klorfenyl)-1,3-tiazol-2-yi][ 1,1 M)ifenyl]-4-su]fonamid, N-[4-(2-{[(2,4-dikIor-6-metylfenyl)sd^ 2>4-Diklor-6-metyl-N-[4-(3-pyridmyl)-l,3-tiazol-2-yl]benzensulfonamid, 2,4-Diklor-N-[4-(2-klor-5-nitrofOT^ 2,4-Diklor-N-(7-metoksy-4,5-dihydronafto[ 1,2-d] [ 1,3]tiazol-2-yl)-6-metylbenzensulfonamid, 2,4-Diklor-N-[4-(5-klor-2-ticnyl)-l,3-tiazol-2-y]]-6-metylbenzensulfonamid, 2,4-Diklor-N-[4-(2,5-dimetyl-3-miy0^ N-[4-(l-benzotien-3-yl)-l,3-tiazol-2-yl]-2,4-diklor-6-metylbenzensulfonam N-[4-(3-klor-2-tienyl)-1,3-tiazol-2-yl]-4-propylbenzensulfonamid, 3-Klor-N-[4-(3 -klor-2-tieny 1)-1,3 -tiazo]-2-yl]-2-metylbenzensulfonamid, 2,4,6-Tirklor-N -[4-(3-klor-2-tieny 1)-1,3 -tiazol-2-yl]benzensulfonamid, 2,4-Diklor-N-[4-(3-klor-2-tienyl)-l,3-ti^ 2.4- Diklor-N-[4-(2-klorfenyl)-l,3-tiazol-2-yl]-6-metylbenænsulfon Etyl 2-[([ 1 ,r-bifenyl]-4-ylsulfonyl)amino]-4-fenyl-1,3-tiazol-5-carboksylat,
3- K!or-N-[4-(4-metoksyfenyl)-l,3-tiazol-2-yl]-2-metylbenzensulfonamid, N-[4-(2-{[(4-Brom-2,5-dilfuorfeny0 2.3.4- Triklor-N- [4-(2-klorfenyl)-1,3 -tiazol-2-yl]benzensulfonamid, 2.4.5-Tirklor-N- [4-(3-klor-2-tienyl)-1,3 -tiazol-2-yl]benzensulfonamid, 2,3,4-TrikJor-N-[4-(3-klor-2-tienyl)-l,3-tiazol-2-yljbeiizensulfonarnid,
4- Brom-N-[4-(3-klor-2-tienyl)-l,3-tiazol-2-yl]-2,5-dilfuorbenzensulfonam 4.5- Diklor-N-(7-metoksy-4,5-dihydronafto[ 1,2-d] [ 1,3]tiazol-2-yl)-2-tiofenesulfonamid, 4,5-Diklor-N-[4-(2-klorfenyl)-1,3-tia2ol-2-yl]-2-tiofenesulfonamid, N- [4-(2- {[(2,4,5-Tirklorfeny])sulfonyl]amino} -1,3 -tiazol-4-yl)fenyl]acetamid, 2,3,4-Triklor-N-(7-metoksy-4,5-dihydro^ 4-Brom-5-klor-N-[4-(3-klor-2-tienyl)-l,3-tiazo]-2-yl]-2-tiofenesulfonamid, 3-Brom-5-klor-N-(7-metoksy-4,5-dihydronafto[l,2-d][l,3]tiazol-2-yl)-2-tiofenesulfonamid, 3-Brom-5-klor-N-[4-(2-klorfenyl)-l,3-tiazol-2-yl]-2-tiofcnesulfonamid, N- [4-(2- {[(2,6-Diklorfeny l)sulfony ljamino} -1,3-tiazol-4-yl)fenyl]acetamid, 2,6-Diklor-N-[4-(3-klor-2-tienyl)-l,3-tiazol-2-yl]benzensulfonamid, 2J4>6-Tirklor-N-(7,8-dimetoksy-4,5-dihydronafto[l,2-d][])3]tiazol-2-yl)benzensulfonamid, 2,3,4-Triklor-N-{4-t2-klor-4-(4-klorfenoksy)fenyl]-1,3-tiazol-2-yl} benzensulfonamid, 2,3,4-Tirklor-N- {4-[2,6-diklor-4-(trifluonnetyl)fenyl]-1,3-tiazol-2-y]} benzensulfonamid, N-[4-(2-Klor-6-fluorfenyl)-1,3-tiazol-2-y l]-4-propy 1 benzensul fonamid, 4-Brom-N-{4-[2-klor-4-(4-klorfenoksy)fenyl]-l ,3-tiazol-2-yl} -2,5-difluorbenzensulfonamid, 4-Brom-N-{4-[2,6-diklor-4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-2-yl} -2,5-difluorbenzensulfonamid, 4,5-Diklor-N- [4-(2-klor-6-lfuorfenyl)-1,3 -tiazol-2-yl)-2-tiofenesulfonamid, 4-Brom-5-klor-N-{4-[2-klor-4-(4-klorfenoksy)fenyl]-1,3-tiazol-2-yl} -2-tiofenesulfonamid, 4-Brom-5-klor-N-{4-[2,6-diklor-4-(trifluormetyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl}-2-tiofenesulfonamid, 2,4-Diklor-N-[4-(2-klor-6-fluorfenyl)-l,3-tiazol-2-yl]-6-metylbenzensulfonamid, 2,4,6-Triklor-N-{4-[2,6-diklor-4-(trifluormetyl)fenyl]-l,3-tiazol-2-y 1} benzensulfonamid, 4-Brom-N-[4-(2-kIor-6-fluorfenyl)-l,3-tiazol-2-yl]-2-metylbenzensulfonamid, 2,4,6-Triklor-N-{4-[2-ldor-4-(4-klorfenoksy)fenyl]-l,3-tiazol-2-yl}benzensulfon^ N-[4-(2-{[(4-Brom-5-klor-2-tienyl)sulfonyl]amino}-l,3-tiazol-4-yl)fenyl]acetamid, N-(4,5-Dihydrotieno[3,2-e][ 1,3]benzotiazol-2-yl)benzensulfonamid, 3,4-Diklor-N-(4,5-dihydrotieno[3)2-e][l,3]benzotiazo]-2-yl)benzensulfonamid, 3-Klor-N-(4,5-dihydrotieno[3,2-e][l,3]benzotiazol-2-yl)-2-metylbenzensulfonamid, 2,4,6-Triklor-N-(4,5-m^ydrotieno[3,2-e][l,3]benzotiazol-2-yl)benzensulfonamid, N-(4,5-Dihydrotieno[3,2-e][l,3]benzotiazol-2-yl)[l,r-bifenyl]-4-sulfonamid, 2,4-Diklor-N-(4,5-dihydrotieno[3,2-e][l,3]benzotiazol-2-yl)-6-metylbenzensulfonamid, N-(4,5-Dihydrotieno[3,2-e][l,3]benzotiazol-2-yl)-4-propylbenzensulfonamid, 3-Klor-N-[6-klor-8-(metylsulfonyl)-4,5-dihydrotieno[3,4-e][l,3]benzotiazol-2-yl]-2-metylbenzensulfonamid, N-te-Klor-S-tmetyisulfonyO-^S-dihydrotienotS^-eJl 1,3]benzotiazol-2-yl]-4-propylbenzensulfonamid, 2,4-Diklor-N-[6-klor-8-(metylsulfonyl)-4,5-dm^ 6-metylbenzensulfonamid, N-[6-Klor-8-(metyIsulfonyl)-4,5-dihydrotieno[3,4-e][l ,3]benzotiazol-2-yl] [1,1'-bifenyl]-4-sulfonamid, N- {2-t(Fenylsulfonyl)amino]-4,5-dihydronafto[ 1,2-d] [1,3]tiazol-6-yl}acetamid, N-(2-{[(3-Klor-2-metylfenyl)sulfonyl]amino}na N-(2-{ t(4-Propylfenyl)sulfonyl]amino} -4,5-dihydronafto[l ,2-d][ 1,3]tiazol-6-yl)acetamid, N-(8-Nitro-4,5-dihydronafto[ 1,2-d] [1,3]tiazol-2-yl)-4-propylbenzensulfonamid, N-(8-Nitro-4,5-dihydronatfo[l,2-d][l,3]tiazol-2-yl^ N-(8-Nitro-4,5-dihydronafto[ 1,2-d][ 1,3]tiazol-2-yl)[l, 1 *-bifenyl]-4-sulfonamid.
10. En farmasøytisk sammensetning omfattende minst en forbindelse med formel (I) som angitt i krav 1-3, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
NO20025585A 2000-05-22 2002-11-21 Inhibitorer for 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 NO323831B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0001899A SE0001899D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 New compounds
PCT/SE2001/001158 WO2001090092A1 (en) 2000-05-22 2001-05-22 Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20025585D0 NO20025585D0 (no) 2002-11-21
NO20025585L NO20025585L (no) 2002-12-23
NO323831B1 true NO323831B1 (no) 2007-07-09

Family

ID=20279781

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20025586A NO323832B1 (no) 2000-05-22 2002-11-21 Inhibitorer for 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
NO20025585A NO323831B1 (no) 2000-05-22 2002-11-21 Inhibitorer for 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
NO20025588A NO20025588L (no) 2000-05-22 2002-11-21 Inhibitorer for 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
NO20025587A NO323779B1 (no) 2000-05-22 2002-11-21 Inhibitorer for 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20025586A NO323832B1 (no) 2000-05-22 2002-11-21 Inhibitorer for 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20025588A NO20025588L (no) 2000-05-22 2002-11-21 Inhibitorer for 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
NO20025587A NO323779B1 (no) 2000-05-22 2002-11-21 Inhibitorer for 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1

Country Status (24)

Country Link
US (7) US7132436B2 (no)
EP (4) EP1283834B1 (no)
JP (4) JP2003534338A (no)
KR (4) KR20030011341A (no)
CN (4) CN1437588A (no)
AR (1) AR033534A1 (no)
AT (2) ATE443055T1 (no)
AU (6) AU6283101A (no)
BR (1) BR0111099A (no)
CA (4) CA2409697C (no)
DE (3) DE60143293D1 (no)
EA (1) EA005274B1 (no)
ES (1) ES2333846T3 (no)
HK (1) HK1056878A1 (no)
HU (1) HUP0302435A3 (no)
IL (4) IL152669A0 (no)
MX (1) MXPA02011632A (no)
NO (4) NO323832B1 (no)
NZ (4) NZ522591A (no)
PE (1) PE20020100A1 (no)
PL (1) PL360137A1 (no)
SE (1) SE0001899D0 (no)
WO (5) WO2001090093A1 (no)
ZA (4) ZA200209359B (no)

Families Citing this family (185)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0001899D0 (sv) * 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
AU2001276378A1 (en) * 2000-07-05 2002-01-14 Bayer Aktiengesellschaft Regulation of human 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1-like enzyme
GB0107383D0 (en) * 2001-03-23 2001-05-16 Univ Edinburgh Lipid profile modulation
AU2007205749B2 (en) * 2001-11-22 2009-04-23 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
PL370111A1 (en) * 2001-11-22 2005-05-16 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
EA200400708A1 (ru) * 2001-11-22 2004-10-28 Биовитрум Аб Ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1
WO2003044000A1 (en) * 2001-11-22 2003-05-30 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
EA200400709A1 (ru) * 2001-11-22 2004-12-30 Биовитрум Аб Ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1
RS44304A (en) 2001-11-22 2007-06-04 Biovitrum Ab., Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
WO2003061655A1 (en) 2002-01-16 2003-07-31 University Of Virginia Patent Foundation 2-aminothiazole allosteric enhancers of a1 adenosine receptors
EP1474139B1 (en) 2002-02-01 2007-11-21 Merck & Co., Inc. 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitors useful for the treatment of diabetes, obesity and dyslipidemia
US7338969B2 (en) * 2002-03-08 2008-03-04 Quonova, Llc Modulation of pathogenicity
EP2141143A3 (en) * 2002-03-29 2010-05-05 Schering Corporation Stereoselective alkylation of chiral 2-methyl-4 protected piperazines
US20030198965A1 (en) 2002-04-19 2003-10-23 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of hydroxysteroid 11-beta dehydrogenase 1 expression
SE0201194D0 (sv) * 2002-04-19 2002-04-19 Astrazeneca Ab New compounds
AR040241A1 (es) * 2002-06-10 2005-03-23 Merck & Co Inc Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
AU2003275195A1 (en) * 2002-09-18 2004-04-08 Hartmut M. Hanauske-Abel INHIBITORS OF 11Beta-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE AND USES THEREFOR
AU2003269242A1 (en) * 2002-10-11 2004-05-04 Astrazeneca Ab 1,4-disubstituted piperidine derivatives and their use as 11-betahsd1 inhibitors
KR20050059294A (ko) 2002-10-24 2005-06-17 스테릭스 리미티드 11-베타-하이드록시 스테로이드 데하이드로게나제 형태 1및 형태 2의 억제제
GB0224830D0 (en) 2002-10-24 2002-12-04 Sterix Ltd Compound
AU2003276458A1 (en) * 2002-11-07 2004-06-07 Astrazeneca Ab 2-oxo-ethanesulfonamide derivates
GB0226602D0 (en) * 2002-11-14 2002-12-24 Novartis Ag Organic compounds
AR041952A1 (es) * 2002-11-14 2005-06-01 Novartis Ag N-sulfonilaminotiazol
JO2397B1 (en) * 2002-12-20 2007-06-17 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Terazol derivatives as beta-hydroxy steroid dihydrogenase-1 inhibitors
WO2004056744A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
FR2849598B1 (fr) * 2003-01-07 2006-09-22 Merck Sante Sas Utilisation d'inhibiteurs de la kynurenine-3-hydroxylase pour le traitement du diabete, par augmentation du nombre de cellules des ilots de langerhans
FR2849599B1 (fr) * 2003-01-07 2006-12-29 Merck Sante Sas Utilisation d'inhibiteurs de la kynurenine-3-hydroxylase pour le traitement du diabete
TW200503994A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Novartis Ag Organic compounds
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
DE10314610A1 (de) 2003-04-01 2004-11-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
ATE467616T1 (de) * 2003-04-11 2010-05-15 High Point Pharmaceuticals Llc Verbindungen mit aktivität an der 11beta- hydroxasteroiddehydrogenase
JP2006522747A (ja) 2003-04-11 2006-10-05 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 縮合１，２，４−トリアゾールの薬学的使用
EP1785424A3 (en) * 2003-04-11 2009-12-23 High Point Pharmaceuticals, LLC Fused 1,2,4-triazoles and pharmaceutical uses thereof
US7501405B2 (en) 2003-04-11 2009-03-10 High Point Pharmaceuticals, Llc Combination therapy using an 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and an antihypertensive agent for the treatment of metabolic syndrome and related diseases and disorders
US7700583B2 (en) 2003-04-11 2010-04-20 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP1631558A1 (en) * 2003-05-21 2006-03-08 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type i
US7173030B2 (en) 2003-05-21 2007-02-06 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
CA2526712A1 (en) 2003-05-29 2004-12-09 Merck & Co., Inc. Triazole derivatives as inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase-1
SE0301885D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use IV
SE0301883D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use II
SE0301882D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use I
WO2004113310A1 (en) * 2003-06-25 2004-12-29 Biovitrum Ab Use of an inhibitor of 11-b-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 compounds for promoting wound healing
SE0301884D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use III
AU2004274309B2 (en) 2003-09-22 2010-04-08 Msd K.K. Novel piperidine derivative
GB0324792D0 (en) 2003-10-23 2003-11-26 Sterix Ltd Compound
GB0325745D0 (en) * 2003-11-05 2003-12-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2004305321A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Pfizer Inc. Benzenesulfonylamino-pyridin-2-yl derivatives and related compounds as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11-beta-hsd-1) for the treatment of diabetes and obesity
EP1703908A4 (en) 2003-12-22 2009-07-08 Amgen Inc ARYLSULFONAMIDE COMPOUNDS AND RELATED APPLICATIONS
CN1910161A (zh) 2004-01-26 2007-02-07 默克公司 1型11－β－羟基甾醇脱氢酶抑制剂的新晶型
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
JP2007261945A (ja) * 2004-04-07 2007-10-11 Taisho Pharmaceut Co Ltd チアゾール誘導体
MXPA06011868A (es) 2004-04-14 2007-03-21 Amgen Inc Aril sulfonas y usos relacionados con las mismas.
WO2005118538A2 (en) * 2004-04-20 2005-12-15 Amgen, Inc. Arylsulfonamides and uses as hydroxysteroid dehydrogenase
GB0408771D0 (en) * 2004-04-20 2004-05-26 Sterix Ltd Compound
JP5014983B2 (ja) 2004-05-07 2012-08-29 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ １１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤としてのピロリジン−２−オン及びピペリジン−２−オン誘導体
MY148480A (en) 2004-05-24 2013-04-30 Amgen Inc Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
US8686011B2 (en) 2004-05-24 2014-04-01 Amgen Inc. Inhibitors of 11-β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
NZ551859A (en) 2004-06-28 2010-05-28 Hoffmann La Roche Pyrimidine derivatives as 11beta-HSD1 inhibitors
EP1791822A1 (en) * 2004-08-05 2007-06-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Substituted n-acyl-2-aminothiazoles
DE602005017159D1 (de) 2004-08-30 2009-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Oxysteroid-dehydrogenase-inhibitoren
EP1786774B1 (en) 2004-08-30 2009-10-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic lactam derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
UA87328C2 (en) 2004-08-30 2009-07-10 Янссен Фармацевтика Н.В. N-2 adamantanyl-2-phenoxy-acetamide derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
CA2581865C (en) * 2004-09-29 2010-04-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazolone derivatives as 11b-hsd1 inhibitors
EP1799647A1 (en) * 2004-10-04 2007-06-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Alkil-pyridines as 11-beta inhibitors for diabetes
WO2006040178A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-20 Abbott Gmbh & Co.Kg Arylsulfonylmethyl or arylsulfonamide substituted aromatic compounds suitable for treating disorders that respond to madulation of the dopamine d3 receptor
JP2008517930A (ja) 2004-10-21 2008-05-29 トランス テック ファーマ，インコーポレイテッド ＧａｌＲ１のアゴニストとしてのビススルホンアミド化合物、組成物、及び使用法
EP1659113A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-24 Evotec AG Inhibitors of 11beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 (11beta-HSD1)
EP1666467A1 (en) * 2004-11-08 2006-06-07 Evotec AG 11Beta-HSD1 Inhibitors
WO2006051662A1 (ja) * 2004-11-09 2006-05-18 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. チアゾール誘導体
WO2006059507A1 (ja) * 2004-11-30 2006-06-08 Sankyo Company, Limited 11β-HSD1アンチセンス化合物
EP1888544A2 (en) * 2004-12-17 2008-02-20 Takeda San Diego, Inc. Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
GB0506133D0 (en) * 2005-03-24 2005-05-04 Sterix Ltd Compound
WO2006105127A2 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Takeda San Diego, Inc. Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
AU2006232660B2 (en) 2005-04-05 2010-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag 1H-Pyrazole 4-Carboxylamides, their preparation and their use as 11Beta-hydroxysteroid dehydrogenase
EP1892241B1 (en) 2005-05-30 2016-03-30 Msd K.K. Novel piperidine derivative
JP4250675B2 (ja) * 2005-06-16 2009-04-08 ファイザー・インク Ｎ−（ピリジン−２−イル）−スルホンアミド誘導体
WO2006134481A1 (en) * 2005-06-16 2006-12-21 Pfizer Inc. Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type 1
CA2618112A1 (en) 2005-08-10 2007-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridone compound
CA2619770A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
US7622492B2 (en) 2005-08-31 2009-11-24 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolones as inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase
AU2006288153A1 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Msd K.K. Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
US8293900B2 (en) 2005-09-29 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
JP2007099659A (ja) * 2005-10-03 2007-04-19 Toray Fine Chemicals Co Ltd ピペラジンカルボン酸エステルの製造法
WO2007047474A2 (en) * 2005-10-12 2007-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Biphenyl derivatives as modulators of voltage gated ion channels
AU2006304836A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent
CA2627139A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel benzoxathiin derivative
JP4371164B2 (ja) 2005-11-10 2009-11-25 萬有製薬株式会社 アザ置換スピロ誘導体
US20070110802A1 (en) * 2005-11-15 2007-05-17 Janan Jona Wet granulation process
AU2006316867A1 (en) 2005-11-22 2007-05-31 Amgen Inc. Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
CA2633653A1 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic derivatives as modulators of ion channels
WO2007076875A2 (en) * 2006-01-06 2007-07-12 Aarhus Universitet Compounds acting on the serotonin transporter
CA2636826C (en) 2006-01-18 2011-11-29 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiazoles as 11 beta-hsd1 inhibitors
ATE473210T1 (de) * 2006-04-24 2010-07-15 Lilly Co Eli Substituierte pyrrolidinone als hemmer von 11- beta-hydroxysteroiddehydrogenase 1
CA2649111C (en) * 2006-04-24 2013-09-10 Eli Lilly And Company Cyclohexyl substituted pyrrolidinones as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
CN101096363B (zh) * 2006-06-27 2011-05-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2,4,5-三取代噻唑类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途
WO2008017381A1 (de) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
AU2007300627B2 (en) 2006-09-22 2012-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
JPWO2008038692A1 (ja) 2006-09-28 2010-01-28 萬有製薬株式会社 ジアリールケチミン誘導体
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN101668524B (zh) * 2007-02-12 2012-10-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为11-β-HSD1抑制剂的吡唑衍生物
JP2010519240A (ja) 2007-02-23 2010-06-03 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー １１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤としての、ｎ−アダマンチルベンズアミド
US20110003852A1 (en) 2007-02-23 2011-01-06 Soren Ebdrup N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
AU2008219326B2 (en) 2007-02-23 2012-12-13 Vtv Therapeutics Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
JP5361857B2 (ja) 2007-03-23 2013-12-04 ファイザー・リミテッド イオンチャネルの阻害剤
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
CA2683852A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 High Point Pharmaceuticals, Llc Novel compounds
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
CA3089569C (en) 2007-06-04 2023-12-05 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2172453A4 (en) 2007-06-27 2010-12-22 Taisho Pharmaceutical Co Ltd COMPOUND HAVING 11 ß-HSD1 INHIBITION ACTIVITY
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102007054497B3 (de) 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
US20110015181A1 (en) 2008-03-06 2011-01-20 Makoto Ando Alkylaminopyridine derivative
US20110015198A1 (en) 2008-03-28 2011-01-20 Banyu Pharmaceutical Co., Inc. Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism
JPWO2009154132A1 (ja) 2008-06-19 2011-12-01 Ｍｓｄ株式会社 スピロジアミン−ジアリールケトオキシム誘導体
EP2310372B1 (en) 2008-07-09 2012-05-23 Sanofi Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US20110124674A1 (en) 2008-07-30 2011-05-26 Hiroyuki Kishino 5/5-or 5/6-membered condensed ring cycloalkylamine derivative
EP2348857B1 (en) 2008-10-22 2016-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
JP5635991B2 (ja) 2008-10-30 2014-12-03 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． イソニコチンアミドオレキシン受容体アンタゴニスト
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
KR200452117Y1 (ko) * 2008-11-10 2011-02-08 대성공업주식회사 휠체어용 브레이크 와이어 케이블 지지 브래킷
EP2362730A4 (en) * 2008-11-21 2012-08-29 High Point Pharmaceuticals Llc Adamantyl BENZAMIDE CONNECTIONS
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
ES2350077B1 (es) 2009-06-04 2011-11-04 Laboratorios Salvat, S.A. Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
EP2470552B1 (en) 2009-08-26 2013-11-13 Sanofi Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
JP2013520502A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
US8513430B2 (en) 2010-07-27 2013-08-20 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted thiazol-2-ylamine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as 11-beta HSD1 modulators
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
MX348131B (es) 2011-02-25 2017-05-26 Merck Sharp & Dohme Novedosos derivados de azabencimidazol ciclico utiles como agentes antidiabeticos.
CN108676076A (zh) 2011-03-01 2018-10-19 辛纳吉制药公司 制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
CN103204824B (zh) * 2012-01-12 2015-04-08 清华大学深圳研究生院 2-氨基噻唑-4-酰胺类衍生物及其制备方法与应用
MX2015001500A (es) 2012-08-02 2015-04-08 Merck Sharp & Dohme Compuestos antidiabeticos triciclicos.
AU2014219020A1 (en) 2013-02-22 2015-07-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
TW201512171A (zh) 2013-04-19 2015-04-01 Pfizer Ltd 化學化合物
RS65632B1 (sr) 2013-06-05 2024-07-31 Bausch Health Ireland Ltd Ultra-prečišćeni agonisti guanilat-ciklaze c, postupak njihove pripreme i upotrebe
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CA2959208C (en) 2014-08-29 2023-09-19 Tes Pharma S.R.L. Pyrimidine derivatives and their use as inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconate-epsilon-semialdehyde decarboxylase
CN105017135A (zh) * 2015-07-19 2015-11-04 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类二吡啶叔醇结构的11β-HSD1抑制剂、制备方法及其用途
CN105001152A (zh) * 2015-07-19 2015-10-28 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类二甲胺基二吡啶叔醇结构的11β-HSD1抑制剂及其用途
EP3235813A1 (en) 2016-04-19 2017-10-25 Cidqo 2012, S.L. Aza-tetra-cyclo derivatives
TWI767945B (zh) 2016-10-14 2022-06-21 義大利商Ｔｅｓ製藥（股份）責任有限公司 α-胺基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶之抑制劑
CN107663204A (zh) * 2016-10-19 2018-02-06 首都医科大学附属北京世纪坛医院 一种化合物的抗结核应用
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
US11505547B2 (en) 2017-11-30 2022-11-22 Step Pharma S.A.S. Compounds
WO2019106156A1 (en) * 2017-11-30 2019-06-06 Step Pharma S.A.S. Compounds
US11066417B2 (en) 2018-02-15 2021-07-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulators
CN108358869B (zh) * 2018-03-27 2019-09-10 河北师范大学 一种n-苯并噻唑基苯磺酰胺类衍生物、制备方法及用途
CN108659219B (zh) * 2018-06-08 2021-02-09 扬州大学 一种聚苯胺的制备方法
SG11202104550WA (en) 2018-11-20 2021-05-28 Tes Pharma S R L INHIBITORS OF a-AMINO-ß-CARBOXYMUCONIC ACID SEMIALDEHYDE DECARBOXYLASE
CN109748831A (zh) * 2018-12-17 2019-05-14 南通正达农化有限公司 一种三氟甲磺酸三氟乙酯的制备方法
TW202045476A (zh) 2019-02-13 2020-12-16 美商默沙東藥廠 5-烷基吡咯啶食慾素受體促效劑
US20230018413A1 (en) 2019-08-08 2023-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
MX2022001828A (es) 2019-08-14 2022-06-08 Vertex Pharma Formas cristalinas de moduladores del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quistica (cftr).
TW202120517A (zh) 2019-08-14 2021-06-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
TW202115092A (zh) 2019-08-14 2021-04-16 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
CN111620837B (zh) * 2020-06-29 2022-02-15 郑州大学 香柏酮噻唑酰胺类化合物、及其制备方法和应用
CN116249697A (zh) 2020-08-18 2023-06-09 默沙东有限责任公司 二环庚烷吡咯烷食欲素受体激动剂
EP4225750A1 (en) * 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN112451514A (zh) * 2020-11-26 2021-03-09 江西农业大学 二氢杨梅素纳米硒及其制备方法和应用
CN113461635A (zh) * 2021-07-07 2021-10-01 上海毕得医药科技股份有限公司 4-（2-氯乙基）噻唑-2-羧酸乙酯及其制备方法和应用
JP2024534799A (ja) * 2021-08-20 2024-09-26 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド １７－ベータ－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１３型阻害剤及びその使用方法

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB517272A (en) 1938-06-03 1940-01-25 May & Baker Ltd The preparation of new therapeutically useful heterocyclic compounds
GB620654A (en) * 1939-10-03 1949-03-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet A process for the preparation of sulphonamide derivatives of 2-amino-thiazole
US2611770A (en) 1949-04-16 1952-09-23 American Cyanamid Co N-(2-thiazolyl)-2-hydroxypyridine-5-sulfonamides
GB822947A (en) 1957-01-25 1959-11-04 Smith & Nephew Improvements in and relating to sulphonamides
DE1620508A1 (de) * 1965-07-23 1969-09-18 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung neuer 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo-[5,4-c]-pyridine
CA1088049A (en) 1975-06-03 1980-10-21 Takashi Masugi 3-substituted-7-substituted alkanamido-3-cephem-4- carboxylic acid compounds and processes for preparation thereof
FR2384498A1 (fr) * 1975-11-26 1978-10-20 Parcor Nouveaux derives sulfonylamino thiazoliques et leurs applications en medecine humaine et veterinaire
EP0246749A3 (en) * 1986-05-17 1988-08-31 AgrEvo UK Limited Triazole herbicides
US5594021A (en) 1993-05-20 1997-01-14 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5591761A (en) 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
JPH021483A (ja) 1988-03-10 1990-01-05 Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk 農業用殺菌剤
JPH078863B2 (ja) 1989-09-21 1995-02-01 久光製薬株式会社 新規なジフェニルチアゾール誘導体
EP0532239B1 (en) * 1991-09-10 1995-12-13 Zeneca Limited Benzenesulphonamide derivatives as 5-lipoxygenase inhibitors
JPH0670024B2 (ja) 1993-04-13 1994-09-07 塩野義製薬株式会社 グルタコン酸エステル誘導体の製法
US6030991A (en) 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
JPH07149745A (ja) * 1993-11-30 1995-06-13 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 新規な２−アミノチアゾール誘導体
JPH07149746A (ja) * 1993-11-30 1995-06-13 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 新規な２−置換アミノチアゾール誘導体
JPH07309757A (ja) * 1994-05-18 1995-11-28 Asahi Chem Ind Co Ltd βアミロイド蛋白神経細胞毒性低減剤
SI0779810T1 (en) 1994-08-09 2003-12-31 Cortendo Ab Use of ketoconazole and related substances in medicaments for treatment of type ii diabetes
US5856347A (en) * 1994-11-29 1999-01-05 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Antibacterial preparation or bactericide comprising 2-aminothiazole derivative and/or salt thereof
SE505391C2 (sv) 1995-05-30 1997-08-18 Cortendo Ab Användning av kortisol-agonister för framställning av ett system för diagnostisering av det metabola syndromet
GB9512697D0 (en) 1995-06-22 1995-08-23 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9517622D0 (en) * 1995-08-29 1995-11-01 Univ Edinburgh Regulation of intracellular glucocorticoid concentrations
WO1997047299A1 (en) * 1996-06-12 1997-12-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Amidino and guanidino heterocyclic protease inhibitors
US5877193A (en) 1996-07-19 1999-03-02 Hoffmann-La Roche Inc. Use of N-(4-aryl-thiazol-2-yl)-sulfonamides
JP2001503037A (ja) 1996-10-16 2001-03-06 アメリカン・サイアナミド・カンパニー マトリクス金属プロテナイーゼおよびｔａｃｅに対する阻害薬としてのオルト―スルホンアミドヘテロアリールヒドロキサム酸の製造および使用
DZ2376A1 (fr) 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
SE9700642D0 (sv) 1997-02-24 1997-02-24 Kronvall Stefan Med Ab Medel och sätt för förebyggande och behandling av det metabola syndromet
US5783597A (en) 1997-03-04 1998-07-21 Ortho Pharmaceutical Corporation 2,5-disubstituted thiophenes: inhibitors of 5-lipoxygenase and inducible cyclooxygenase (COX-2) enzymes, composition and use
HUP0003073A3 (en) 1997-07-11 2002-10-28 Smithkline Beecham Plc Benzenesulfonamide derivatives, process for producing them and their use as medicines
GB9725141D0 (en) * 1997-11-27 1998-01-28 Pharmacia & Upjohn Spa Benzenesulfonamide compounds
ES2237919T4 (es) 1998-06-18 2007-05-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores aminotiazol sustituidos con carbono de quinasas dependientes de ciclina.
CN1332943C (zh) 1998-07-08 2007-08-22 萨诺费－阿文蒂斯德国有限公司 硫取代的磺酰基氨基羧酸n－芳基酰胺,其制备方法、用途以及含有该化合物的药物制剂
GB9915625D0 (en) 1999-07-02 1999-09-01 Cortendo Ab Method
GB0001449D0 (en) 2000-01-21 2000-03-08 Cortendo Ab Compositions
IT1317735B1 (it) 2000-01-26 2003-07-15 Nicox Sa Sali di agenti antimicrobici.
SE0001899D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
AU2002213048A1 (en) 2000-10-05 2002-04-15 Smith Kline Beecham Corporation Phosphate transport inhibitors
GB0118300D0 (en) 2001-07-26 2001-09-19 Cortendo Ab Formulations
EA200400709A1 (ru) 2001-11-22 2004-12-30 Биовитрум Аб Ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1
EA200400708A1 (ru) 2001-11-22 2004-10-28 Биовитрум Аб Ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1
RS44304A (en) 2001-11-22 2007-06-04 Biovitrum Ab., Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
PL370111A1 (en) 2001-11-22 2005-05-16 Biovitrum Ab Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1

Also Published As

Publication number Publication date
CN1438997A (zh) 2003-08-27
ZA200209364B (en) 2004-02-18
EP1283834A1 (en) 2003-02-19
EP1283833A1 (en) 2003-02-19
KR20030016272A (ko) 2003-02-26
HUP0302435A2 (hu) 2003-12-29
CA2408144C (en) 2009-11-24
AR033534A1 (es) 2003-12-26
NO20025586L (no) 2003-01-21
US20100113435A1 (en) 2010-05-06
AU6093101A (en) 2001-12-03
HUP0302435A3 (en) 2007-05-02
CA2409697C (en) 2010-07-13
EA005274B1 (ru) 2004-12-30
AU2001262830A1 (en) 2001-12-03
ATE443055T1 (de) 2009-10-15
US20060160797A1 (en) 2006-07-20
CA2408144A1 (en) 2001-11-29
EP1283831A1 (en) 2003-02-19
WO2001090091A8 (en) 2002-07-25
IL152753A0 (en) 2003-06-24
US20060287374A1 (en) 2006-12-21
WO2001090092A1 (en) 2001-11-29
US7132436B2 (en) 2006-11-07
NO20025587L (no) 2003-01-21
JP2003534338A (ja) 2003-11-18
BR0111099A (pt) 2003-04-15
PL360137A1 (en) 2004-09-06
US7125900B2 (en) 2006-10-24
CN1249039C (zh) 2006-04-05
NZ522591A (en) 2004-09-24
NZ522506A (en) 2004-08-27
US20030166689A1 (en) 2003-09-04
WO2001090093A1 (en) 2001-11-29
NO20025586D0 (no) 2002-11-21
NZ522538A (en) 2004-09-24
IL152670A0 (en) 2003-06-24
ATE485283T1 (de) 2010-11-15
US7618961B2 (en) 2009-11-17
NO323779B1 (no) 2007-07-02
CA2408142A1 (en) 2001-11-29
CN1188403C (zh) 2005-02-09
US20030176476A1 (en) 2003-09-18
JP2003534339A (ja) 2003-11-18
WO2001090091A1 (en) 2001-11-29
IL152669A0 (en) 2003-06-24
CA2409697A1 (en) 2001-11-29
NO323832B1 (no) 2007-07-09
ZA200209362B (en) 2004-02-18
CN1437588A (zh) 2003-08-20
SE0001899D0 (sv) 2000-05-22
AU6093201A (en) 2001-12-03
EA200201271A1 (ru) 2003-04-24
DE60143293D1 (de) 2010-12-02
CN1430615A (zh) 2003-07-16
CN1430614A (zh) 2003-07-16
AU2001262831B2 (en) 2006-12-21
CA2408783A1 (en) 2001-11-29
ZA200209360B (en) 2004-02-18
AU2001262831B9 (en) 2007-08-09
EP1283832B1 (en) 2010-10-20
HK1056878A1 (en) 2004-03-05
JP2003534336A (ja) 2003-11-18
IL152790A0 (en) 2003-06-24
US20040224996A1 (en) 2004-11-11
NO20025585D0 (no) 2002-11-21
DE1283831T1 (de) 2003-08-14
MXPA02011632A (es) 2004-05-05
KR20030016271A (ko) 2003-02-26
DE60139931D1 (de) 2009-10-29
NO20025585L (no) 2002-12-23
EP1283832A1 (en) 2003-02-19
KR20030016269A (ko) 2003-02-26
US20030199501A1 (en) 2003-10-23
PE20020100A1 (es) 2002-02-13
WO2001090090A1 (en) 2001-11-29
WO2001090094A1 (en) 2001-11-29
NO20025588D0 (no) 2002-11-21
ES2333846T3 (es) 2010-03-02
CA2408142C (en) 2009-10-20
NO20025588L (no) 2002-12-20
KR20030011341A (ko) 2003-02-07
NZ522507A (en) 2004-11-26
US7030135B2 (en) 2006-04-18
ZA200209359B (en) 2004-02-18
AU6283101A (en) 2001-12-03
EP1283834B1 (en) 2009-09-16
NO20025587D0 (no) 2002-11-21
AU6445601A (en) 2001-12-03
JP2003534337A (ja) 2003-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO323831B1 (no) Inhibitorer for 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
AU2001262831A1 (en) Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
KR20050044577A (ko) 11-베타-히드록시 스테로이드 탈수소효소 제1형의 억제제
KR20050044578A (ko) 11-베타-히드록시 스테로이드 탈수소효소 제 1 형의저해제
US20050250776A1 (en) Inhibitors of 11-beta-hydroxy steriod dehydrogenase type 1
AU2001260932B2 (en) Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
AU2001264456B2 (en) Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
AU2001260931B2 (en) Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
AU2001260932A1 (en) Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
AU2001264456A1 (en) Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
AU2001260931A1 (en) Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees