SE505391C2 - Användning av kortisol-agonister för framställning av ett system för diagnostisering av det metabola syndromet - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 505 591 Kortisol-analoger, t.ex. dexamethason, har under många år använts för att (ofta ärftga) depressioner hos människa. Mekanismen bakom den testen är spåra s.k. endogena dock hittills okänd. Relativt höga doser av dexamethason har använts i detta fall.

Uppfinningens ändamål och viktigaste kännetecken Ändamålet med föreliggande uppfinning är att finna ett diagnostiskt test med hjälp av vilket man i ett tidigt skede kan identifiera de personer som löper risk att drabbas av ett eller flera av de symptom och/eller sjukdomar som kännetecknar det ovan beskrivna metabola syndromet. Detta har enligt uppfinningen ástadkommits genom ett diagnostiskt system vilket som aktiv substans innehåller kortisol- agonister i en dos som ligger i ett intervall där en skillnad erhålls i hämningseffekt på den egna kortisol- produktionen hos personer med det metabola syndromet eller med ett eller flera av de i det metabola syndromet ingående riskfaktorerna/sjukdomarna jämfört med Företrädesvis utgörs kortisol-agonisten av en syntetisk normalvärden. kortisol-analog som har glukokorticoid och/eller mineralkorticoid effekt, exempelvis dexamethason.

Uppfinningen avser även ett diagnostiskt system för diagnostisering av det metabola syndromet innefattande en kortisol-agonist i en dos enligt ovan samt medel för att mäta kortisolhalten i saliv eller serum.

Beskrivning av ritning Figuren visar hormonsignalaxeln utmed storhjärna- hypothalamus-hypofys-binjurar. 10 15 20 25 30 35 505 591 Beskrivning av uppfinningen Uppfinningen avser ny medicinsk användning av kortisol- agonister, med vilket avses samtliga syntetiska kortisol- agonister som har glukokorticoid och/eller mineralkorticoid effekt. Den nya medicinska användningen är som diagnostiskt preparat för diagnostisering av det metabola syndromet och i detta sjukdomstillstånd som buk fetma , insulinresistens, höga blodfetter och högt blodtryck. ingående Uppfinningen utgår från hypotesen att vid kronisk negativ stress är hormonsignalaxeln utmed storhjärna-hypothalamus- hypofys-binj urar förstärkt, vilket sekundärt sannolikt leder till att GR(glukokorticoid)- och/eller MR(mineralkorticoid)- receptorn (se figur) nedregleras. Detta skulle i sin tur kunna leda in i en ond cirkel där GR's och/eller MR's hämmande effekt på CRF(cortocotropin-releasing factor, signalsubstans från ACTH- frisättningen frán hypofysen)-sekretionen skulle minska. Som en följd av detta skulle vid varje given situation kortisol-hämningen via GR-och/eller MR-receptorn försvagas och således skulle varje given stressituation leda till hypothalamus som stimulerar högre sekretion av kortisol (se figur).

I syfte att testa hypotes har gjorts en vetenskaplig studie där vi har mätt basal kortisolkoncentration och därefter gett dexamethason, en syntetisk kortisol-analog, dvs. ett syntetiskt hormonpreparat med kortisol-effekt, i olika doser. Tanken var att patienter med nedreglering av GR- och/eller MR-receptorn skulle få en sämre hämning av kortisol-nivåerna än andra personer. Detta har testats på normalviktiga, generellt överviktiga samt bukfeta personer, varvid vi funnit att hypotesen stämmer med verkligheten. Med bukfetma avses fetma inne i bukhålan, till skillnad från fetma i största allmänhet. Dessa bukfeta personer hade dessutom signifikant lägre basal-kortisol-värden kl. 8.00 10 15 20 25 30 35 505 391 4 avseende serum-kortisol jämfört med kontrollgruppen. Som normalvärden anses här vara värden över eller lika med 400 nmol/1.

De bukfeta personerna visade sig ha en signifikant sämre hämning av dexamethason (en syntetisk kortisolanalog) vid låga doser. Effekt har kunnat påvisas vid doser mellan 0,05 och 0,5 mg. Detta skall jämföras med den inledningsvis nämnda testen där ingen effekt kunde påvisas vid dosen 1 mg dexamethason. Det har således nu överraskande visat sig att man vid lägre doser dexamethason får en signifikant sämre bukfeta hämning av den egna kortisolproduktionen hos perSOner .

För normalviktiga och generellt överviktiga personer utan bukfetma erhölls en hämning på den ena kortisolproduktionen redan vid dosen 0,05 mg och kontinuerligt till en maximal hämning vid 1 mg (hos några t.o.m. vid 0,5 mg).

Hos "farligt" bukfeta individer fann vi att hämningen inte kan mätas förrän dosen ökades till 0,25 mg. Därefter hade man samma maximala hämningsdos som för friska, dvs. maximal hämning i intervallet 0,5-1 mg.

Detta innebär att hämningskurvan är högerförskjuten hos bukfeta. De kritiska doserna där vi mätt signifikanta skillnader i materialet (ca 20 individer totalt) är 0,125 mg och framför allt 0,5 mg (tydligast skillnad i denna dos).

Dexamethasonet intogs kl. 22.00 och kortisolhalten mättes kl. 8.00 påföljande morgon. Minst 3 timmar och högst 24 timmar bör förlöpa mellan intaget av kortisol-agonisten och mätning av kortisolhalten för att konstatera hämnings- effekten.

Det är för första gàngen således också visat att det finns en s.k. dos-responskurva för dexamethason-testet där 10 15 20 25 30 35 505 391 s skillnader kan detekteras mellan riskpersoner för det metabola syndromet och/eller personer med en eller flera riskfaktorer/sjukdomar ingående :L det metabola syndromet jämfört med en frisk population.

De ovan angivna doserna gäller för den testade substansen dexamethason. Den effektiva dosen varierar för olika kortisol-agonister. Grova översättningsangivelser vad avser effektiv dos för olika kortisol-agonister finns i litteraturen, t.ex. FASS.

Kortisol-agonisten, som i undersökningen utgjordes av dexamethason, gavs i form av tablett. Kortisolhalten mättes 2 gånger i serum.

I samma undersökning mättes även kortisolhalten parallellt i saliv hos ett något mindre antal försökspersoner. Detta gjordes i form av en standardiserad tuggbuss (Salivette), som patienten har i munnen ca 45 sekunder och sedan själv sätt. avseende pà förseglar på ett enkelt och standardiserat Tuggbussarna analyserades sedan med kortisolinnehåll. Vi fann då en mycket god överensstämmelse mellan kortisolhalt i serum och saliv hos individerna.

Uppfinningen avser även ett diagnostiskt system innefattande en kortisol-agonist enligt ovan samt medel för att mäta kortisolhalten i saliv eller serum i syfte att mäta hämningseffekten på den egna kortisolproduktionen. Sådana medel för mätning av kortisolhalten finns att tillgå i standardutföranden. Det diagnostiska systemet kan även innehålla medel för mätning av den basala kortisolhalten, då det som ovan nämnts har kunnat konstaterats att bukfeta personer uppvisar signifikant lägre basal-kortisolvärden (under 400 nmol/l serum) jämfört med en normalpopulation.

Genom att kombinera mätningen av hämningseffekten med mätning av den basala kortisolhalten erhålls ett mycket specifikt diagnostiskt test.

Claims (9)

505 391

1. Användning av kortisol-agonister för framställning av ett system för diagnostisering av det metabola syndromet och i detta ingående sjukdomstillstånd som bukfetma, insulinresistens med ökad risk för utveckling av åldersdiabetes dvs.díabetes typ Il, höga blodfetter och ett högt blodtryck.

2. Användning enligt patentkrav 1, varvid kortisol-agonisten utgörs av en syntetisk kortisol-analog som har en glukokorticoid och/eller mineralkorticoid effekt.

3. Användning enligt patentkrav 2, varvid kortisol-agonisten utgörs av dexamethason.

4. Användning enligt patentkrav 3, varvid dosen dexamethason är mellan 0,05 och 0,5 mg.

5. Användning enligt patentkrav 4, varvid dosen dexamethason är mellan 0,125 och 0,5 mg.

6. Användning enligt något eller några av föregående patentkrav, varvid det diagnostiska systemet innehåller minst två olika doser av kortisolagonisten.

7. Användning enligt patentkrav 6, varvid för dexamethason de två olika doserna är 0,125 och 0,5 mg.

8. Användning enligt något eller några av föregående patentkrav, vilket även innefattar medel för att mäta kortisolhalten i saliv eller serum i syfte att mäta härnningseffekten på den egna kortisolproduktionen.

9. Användning enligt patentkrav 8, varvid det diagnostiska systemet även innefattar medel för mätning av den basala kortisolhalten.