DE69626982T2

DE69626982T2 - Zubereitung zur diagnostik des stoffwechselsyndroms und der dieses syndrom zeigende krankheiten

Info

Publication number: DE69626982T2
Application number: DE69626982T
Authority: DE
Inventors: Per Marin
Original assignee: Cortendo AB
Current assignee: Cortendo AB
Priority date: 1995-05-30
Filing date: 1996-05-30
Publication date: 2004-03-04
Anticipated expiration: 2016-05-31
Also published as: NO975492L; NO319829B1; DK0835138T3; EP0835138A1; DE69626982D1; BR9608683A; SE505391C2; RU2171471C2; NO975492D0; AU716671B2; CN1185743A; SE9501991L; AU5917396A; MX9709234A; JPH11505850A; SE9501991D0; WO1996038179A1; ATE235258T1; ES2189872T3; CA2222215A1

Description

Das metabolische Syndrom ist durch eine erhöhte Fettgewebemenge in der Bauchhöhle (populär Fettbauch genannt), eine Insulinresistenz mit erhöhtem Risiko der Entwicklung eines Altersdiabetes, d. h. Diabetes Typ II (= NIDDM, nicht insulinabhängiger Diabetes mellitus), hohe Blutfettwerte und Bluthochdruck gekennzeichnet. Parallel dazu besteht ein erhöhtes Risiko einer Koronarapoplexie, eines Schlaganfalls, eineses plötzlichen Todes und anderer arteriosklerotischer Erkrankungen.
Eine hypothetische Erklärung für das metabolische Syndrom könnte eine Überproduktion von Hydrocortison, einem Streßhormon, das die Fettansammlung in der Bauchhöhle bewirkt, sowie eine Insulinresistenz sein. Theoretisch könnte dies durch sekundäre metabolische Wirkungen die anderen, mit dem metabolischen Syndrom in Zusammenhang stehenden Störungen erklären.
In Metabolism, Band 41, Nr. 8, 1992, S. 882–886 wird gezeigt, daß Frauen mit Fettbauch mehr Hydrocortison sezernieren als „gleichmäßig dicke" Frauen. Dieselbe Arbeit beschreibt die Wirkungen von akutem psychischem Streß auf die Hydrocortisonproduktion. Es wurde gezeigt, daß Frauen mit Fettbauch bei einem Streßsignal mehr Hydrocortison produzierten als „gleichmäßig dicke" Frauen. Dies deutete darauf hin, daß es eine Beziehung zwischen Streß und Fettbäuchigkeit geben könnte, bewies dies jedoch nicht. Es wurde ein
Dexamethason-Hemmer-Test mit 1 mg Dexamethason und anschließender Messung des Hydrocortisongehaltes im Ser_um durchgeführt. Zwischen den Gruppen der Frauen mit Fettbauch und gleichmäßig dicken Frauen sowie Standardwerten fand sich kein Unterschied bezüglich der Hemmwirkung auf die Hydrocortisonproduktion.
Hydrocortisonanaloge, d. h. Dexamethason, werden seit vielen Jahren zum Aufspüren sogenannter endogener (oft erblicher) Depressionen beim Menschen verwendet. Der Mechanismus hinter dem Test ist jedoch bislang unbekannt.
Die folgenden Offenbarungen im Zusammenhang mit Dexamethason sind bekannt: 1) Steroids, Band 59, Nr. 5, 1994; Montwill, J. et al., „The overnight dexamethasone test is the procedure of choice in screening for Cushing's syndrome", S. 296–8.
2) Acta Endocrinol. (Kopenhagen), (Juni 1989), 120, 6, Atkinson AB et al., „A weight-related intravenous dexamethasone suppression test", S. 753–9.
3) Acta Endocrinol. (Kopenhagen), 1973, 72(1), Croughs RJM et al., „Comparison of oral and intravenous dexamethasone suppression tests in the differential diagnosis of Cushing's syndrome", S. 54–62.
4) Horm. Metab. Res. 1990, 22(10), Hägg E et al., „Salivary cortisol during an overnight dexamethasone suppression test using a simple saliva collection device", S. 553–554.
5) Neuropsychobiology, 1989, 22(1), Maes M et al., „Results of the 8 a. m. dexamethasone suppression test constitute a suitable tool for confirming the diagnosis of melancholia.
A test unaffected by the variations in the bioavailability of dexamethasone".
Die Dokumente 1–3 beschreiben die Verwendung von Dexamethason bei der Diagnose des Cushing-Syndroms, Nr. 5 die bei der Diagnose der Depression. Dokument Nr. 4 betrifft einen über Nacht erfolgenden Dexamethasonsuppressionstest unter Verwendung einer Speichelsammelvorrichtung.
Bei diesen Dokumenten ist die Verwendung von Hydrocortisonagonisten zur Herstellung eines Systems zur Diagnose des Cushing-Syndroms und der Depression bekannt. Andererseits ist der Gegenstand der vorliegenden Erfindung der Einsatz von Hydrocortisonagonisten zur Herstellung eines Systems zur Diagnose des metabolischen Syndroms und verwandter Erkrankungen wie Fettbauch und Insulinresistenz.
Aufgabe der Erfindung und wichtigste Charakteristika
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, einen Diagnosetest zu finden, mit dessen Hilfe Personen, bei denen das Risiko besteht, daß sie von einem oder mehreren Symptomen und/oder Erkrankungen, die für das vorstehend beschriebene metabolische Syndrom charakteristisch sind, betroffen sind, in einem Frühstadium identifiziert werden können. Bei der vorliegenden Erfindung wird dies durch ein Diagnosesystem erreicht, dessen Wirkstoff Hydrocortisonagonisten sind, und zwar in einer Dosis in einem Zeitraum, in dem ein Unterschied bezüglich der Hemmwirkung der autonomen Hydrocortisonproduktion zwischen Personen mit dem metabolischen Syndrom oder einem oder mehreren damit zusammenhängenden Risiken/Erkrankungen und Normalwerten erreicht wird. Der Hydrocortisonagonist ist vorzugsweise ein synthetisches Hydrocortisonanalog mit einer Glucocorticoid- und/oder Mine ralcorticoidwirkung, z. B. Dexamethason. Die Erfindung betrifft außerdem ein Diagnosesystem zum Zwecke der Diagnostizierung des metabolischen Syndroms, das einen Hydrocortisonagonisten einer vorstehend beschriebenen Dosis sowie ein Mittel zur Messung des Hydrocortisongehaltes in Speichel oder Serum umfaßt.
Beschreibung der Zeichnungen
1 stellt die Hormonsignalachse entlang der Cerebrum-Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinde dar.
2 stellt Serumhydrocortisonwerte nach verschiedenen Dexamethasondosen dar, die zwei Gruppen von Personen verabreicht wurden, die nach ihrer Körperfettverteilung aufgeteilt worden waren.
Beschreibung der Erfindung
Der Zweck der Erfindung ist die neuartige medizinische Anwendung von Hydrocortisonagonisten, was sich hierin auf al-le synthetischen Hydrocortisonagonisten mit Glucocorticoidund/oder Mineralcorticoidwirkungen bezieht. Die neuartige medizinische Nutzung ist als Diagnosepräparat zur Diagnostizierung des metabolischen Syndroms und verwandter Erkrankungen wie Fettbauch, Insulinresistenz, hoher Blutfettwerte und Bluthochdruck.
Die Erfindung geht von der Hypothese aus, daß die Hormonsignalachse entlang der Cerebrum-Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinde bei chronischem negativen Streß verstärkt wird, was sekundär wahrscheinlich zu einer Herunterregulierung der GR (Glucocorticoid)- und/oder MR (Mineralcorticoid)-Rezeptoren führt (siehe Figur). Dies wiederum könnte zu einem Teufelskreis führen, bei dem sich die Hemmwirkung von GR und/oder MR auf die CRF-Sezernierung (CRF = Cartocotropin freisetzender Faktor, eine Signalsubstanz aus dem Hypothalamus, die die ACTH-Freisetzung aus der Hypophyse stimuliert) abgeschwächt. Als Ergebnis würde die Hydrocortisonhemmung mittels der GR- und/oder MR-Rezeptoren geschwächt, so daß jede Streßsituation zu einer höheren Hydrocortisonsezernierung führen würde (siehe Figur).
In einem Versuch die obige Hypothese zu testen, haben wir in einer wissenschaftlichen Studie die Basalkonzentration von Hydrocortison gemessen und anschließend Dexamethason, ein synthetisches Hydrocortisonanalog, das eine synthetische Hormonsubstanz mit der Wirkung von Hydrocortison ist, in variierender Dosierung zugesetzt. Die Idee war, daß die Hydrocortisonproduktion bei Patienten mit heruntergeregelten GR- und/oder MR-Rezeptoren bei Verwendung von Dexamethason (ein Beispiel für ein synthetisches Hydrocortisonanalog) in niedrigen Dosen weniger gehemmt sein sollte, insbesondere im Vergleich zu dem Anfangswert, der bei gesunden Personen häufig etwas höher liegen kann. Die unterlegene Hemmwirkung steht damit in Zusammenhang mit der nicht gehemmten Hydrocortisonproduktion. Bei einer Testung von Personen mit Normalgewicht, allgemeinem Übergewicht und Personen mit Fettbauch fanden wir heraus, daß die Hypothese mit der Realität übereinstimmt. Im Gegensatz zum allgemeinen Übergewicht handelt es sich beim Fettbauch um Fett in der Bauchhöhle. Die Personen mit Fettbauch wiesen außerdem im Vergleich zu dem Serumhydrocortison bei den Kontrollen um 8 Uhr signifikant niedrigere Basalhydrocortisonwerte auf. Werte über oder gleich 400 nmol/g galten hier als Normalwerte.
Die Testgruppe bestand aus 22 Männern zwischen 40 und 60 Jahren. Acht von ihnen waren gemäß BMI (Body-Mass-Index)-Definition mit < 25 kg/m² nicht übergewichtig und 14 waren mit einem BMI > 25,12 übergewichtig. 12 Männer hatten ein WHR (Taille-Hüfte-Verhältnis) < 1,0 und 10 ein WHR > 1,0.
Dexamethason wurde in Dosen von 0,05, 0,125, 0,25 und 0,5 in willkürlicher Abfolge im Einwochenabstand verabreicht.
Das Dexamethason wurde um 22 Uhr eingenommen und der Hydrocortisongehalt um 8 Uhr am darauffolgenden Morgen gemessen. Um die Hemmwirkung zu etablieren, sollten zwischen der Einnahme des Hydrocortisonagonisten und der Messung des Hydrocortisongehaltes mindestens 3 Stunden und höchstens 24 Stunden liegen.
2 stellt Unterschiede (Deltawerte) zwischen dem gemessenen Hydrocortisongehalt und den Basalwerten (nicht gehemmt) nach unterschiedlichen Dexamethasondosen dar. Es wurde ein Vergleich zwischen Männern mit einem WHR < 1,0 (leere Kästchen) und Männern mit einem WHR > 1,0 (ausgefüllte Kästchen) angestellt.
Es wurde somit gezeigt, daß Personen mit Fettbauch bei niedrigen Dosen von Dexamethason (einem synthetischen Hydrocortisonanalog) eine signifikant unterlegene Hemmung aufwiesen. Die Wirkung wurde bei Dosen zwischen 0,05 und 0,5 mg festgestellt. Dies sollte mit dem zuvor erwähnten Test verglichen werden, bei dem bei einer Dosis von 1 mg Dexamethason keine Wirkung erzielt werden konnte. Damit wurde nun überraschenderweise gezeigt, daß bei niedrigen Dexamethasondosen eine signifikant unterlegene Hemmung der Autoproduktion von Hydrocortison bei Personen mit Fettbauch erzielt wird.
Für normalgewichtige Personen mit Fettbauch und Personen mit allgemeinem Übergewicht aber ohne Fettbauch wurde eine Hemmung der Hydrocortisonautoproduktion bereits bei einer Dosis von 0,05 mg und kontinuierlich bis zur maximalen Hemmung bei 1 mg (bei einigen auch bei 0,5 mg) erzielt.
Bei Personen mit „gefährlichem" Fettbauch fanden wir heraus, daß die Hemmung erst gemessen werden konnte, wenn die Dosis auf 0,25 mg erhöht wurde. Danach war die maximale Hemmdosis dieselbe wie bei gesunden Personen, d. h. die maximale Hemmung lag im Bereich von 0,5 – 1 mg.
Dies bedeutet, daß die Hemmkurve bei Personen mit Fettbauch nach rechts verschoben ist. Kritische Dosen, bei denen wir signifikante Materialunterschiede fanden (etwa 20 Personen), sind 0,125 mg und insbesondere 0,5 mg (deutlichster Unterschied bei dieser Dosis).
Es wurde auch zum ersten Mal gezeigt, daß es eine sogenannte Dosisreaktionskurve für den Dexamethasontest gibt, mittels derer die Unterschiede zwischen Personen, bei denen das Risiko besteht, daß sie das metabolische Syndrom entwickeln, und/oder Personen mit einem oder mehreren Risikofaktoren/Erkrankungen im Zusammenhang mit dem metabolischen Syndrom im Vergleich zu Gesunden nachgewiesen werden können.
Die zuvor erwähnten Dosen gelten für die getestete Substanz Dexamethason. Die wirksame Dosis variiert bei verschiedenen Hydrocortisonagonisten. Ungefähre Umrechnungen wirksamer Dosen der verschiedenen Hydrocortisonagonisten finden sich in der Literatur, z. B. in FASS.
Der Hydrocortisonagonist – in diesem Test Dexamethason – wurde als eine Tablette verabreicht. Der Hydrocortisongehalt im Serum wurde zweimal gemessen.
Bei demselben Test wurde der Hydrocortisongehalt parallel bei einer kleinen Anzahl Personen im Speichel gemessen. Dies erfolgte mit einer standardisierten Schluckform (Salivette), die der Patient etwa 45 Sekunden im Mund behielt und die nachher auf einfache und standardisierte Weise versiegelt wurde. Anschließend wurden die Schluckformen auf ihren Hydrocortisongehalt analysiert. Bei dem Test fanden wir eine gute Korrelation zwischen dem Hydrocortisongehalt im Serum und im Speichel.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Diagnosesystem, das, wie vorstehend beschrieben, einen Hydrocortisonagonisten sowie Mittel zur Messung des Hydrocortisongehaltes in Speichel oder Serum mit dem Ziel, die Hemmwirkung auf die Hydrocortisonproduktion zu messen, umfaßt. Solche Mittel zur Messung des Hydrocortisongehaltes sind als Standardvorrichtungen erhältlich. Das Diagnosesystem kann außerdem Mittel zur Messung des basalen Hydrocortisongehaltes beinhalten, da man, wie zuvor dargestellt, feststellte, daß Personen mit Fettbauch im Vergleich zu der Normalbevölkerung signifikant niedrigere basale Hydrocortisonwerte (weniger als 400 nmol/l Serum) aufweisen. Durch Messung bei zumindest zwei verschiedenen Dosen des Hydrocortisonagonisten (im Falle von Dexamethason bei 0,125 und 0,5 mg) und Erstellung einer Hemmkurve, die sowohl die gemessene Hemmwirkung als auch die gemessene basale Hydrocortisonkonzentration berücksichtigt, erhält man einen sehr spezifischen Diagnosetest.

Claims

Verwendung von Hydrocortisonagonisten zur Herstellung eines Systems zur Diagnose des Stoffwechselsyndroms und verwandter Erkrankungen bzw. Zustände wie Fettbauch, Insulinresistenz einschließlich erhöhtem Risiko der Entwicklung von Altersdiabetes, d. h. Diabetes Typ II, erhöhter Blutfettwerte und Bluthochdruck.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Hydrocortisonagonist ein synthetisches Hydrocortisonanalog ist, das eine Glucocorticoid- und/oder eine Mineralcorticoidwirkung hat.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei der Hydrocortisonagonist Dexamethason ist.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Dexamethasondosis im Bereich zwischen 0,05 und 0,5 mg liegt.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Dexamethasondosis im Bereich zwischen 0,125 und 0,5 mg liegt.
Verwendung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei das Diagnosesystem mindestens zwei unterschiedliche Dosen des Hydrocortisonagonisten umfaßt.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei die beiden Dexamethasondosen 0,125 und 0,5 mg betragen.
Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, die zum Zwecke der Messung der Hemmwirkung auf die Autopro duktion von Hydrocortison bzw. Cortisol Mittel zur Messung des Hydrocortisongehaltes in Speichel oder Serum umfaßt.
Verwendung nach Anspruch 8, wobei das Diagnosesystem Mittel zur Messung des basalen Hydrocortisongehaltes umfaßt.
Verfahren zur Bestimmung der Hemmwirkung eines Hydrocortisonagonisten auf die Produktion von Hydrocortison durch ein Lebewesen als Teil eines Verfahrens zur Diagnose des Stoffwechselsyndroms oder verwandter Erkrankungen bzw. Zustände, die aus der Gruppe bestehend aus Fettbauch, Insulinresistenz, Altersdiabetes Typ II, erhöhten Blutfettwerten und Bluthochdruck ausgewählt sind, wobei das Verfahrens Folgendes umfaßt: (a) Verabreichen einer Hydrocortisonagonistdosis an das Lebewesen und dann (b) Messen des Hydrocortisongehaltes in dem Lebewesen.
Verfahren zur Bestimmung der Hemmwirkung eines Hydrocortisonagonisten auf die Produktion von Hydrocortison durch ein Lebewesen als Teil eines Verfahrens zur Identifizierung von Lebewesen, bei denen das Risiko besteht, daß sie das Stoffwechselsyndrom entwickeln, und/oder Lebewesen, bei denen das Risiko besteht, daß sie eines oder mehrere Symptome und/oder Erkrankungen im Zusammenhang mit dem Stoffwechselsyndrom aufweisen, wobei das Verfahrens Folgendes umfaßt: (a) Verabreichen einer Hydrocortisonagonistdosis an das Lebewesen und dann (b) Messen des Hydrocortisongehaltes in dem Lebewesen.
Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, bei dem der Hydrocortisongehalt in Serum oder Speichel gemessen wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 12, das weiterhin die Messung des basalen Hydrocortisongehaltes vor Verabreichung des Hydrocortisonagonisten umfaßt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 13, bei dem der Zeitabstand zwischen den Schritten (a) und (b) 3 bis 24 Stunden beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 14, bei dem der Hydrocortisonagonist ein synthetisches Hydrocortisonanalog ist, das (i) eine Glucocorticoidwirkung oder (ii) eine Mineralcorticoidwirkung oder (iii) sowohl eine Glucocorticoid- als auch eine Mineralcorticoidwirkung aufweist.
Verfahren nach Anspruch 15, bei dem der Hydrocortisonagonist Dexamethason ist.
Verfahren nach Anspruch 16, bei dem die Dexamethasondosis zwischen 0,05 und 0,5 mg liegt.
Verfahren nach Anspruch 17, bei dem die Dexamethasondosis zwischen 0,125 und 0,5 mg liegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 18, bei dem in Abständen mindestens zwei unterschiedliche Dosen des Hydrocortisonagonisten verabreicht werden.
Verfahren nach Anspruch 19, bei dem der Hydrocortisonagonist Dexamethason ist und mindestens zwei unterschiedliche Dosen 0,125 und 0,5 mg betragen.
Diagnosesystem, das Folgendes umfaßt: (a) Dosis eines Hydrocortisonagonisten, der durch seine Hemmwirkung auf die autonome Hydrocortisonproduktion in der Lage ist, zwischen gesunden oder gleichmäßig beleibten Lebewesen und denjenigen mit dem Stoffwechselsyndrom oder verwandten Erkrankungen, die aus der Gruppe bestehend aus Fettbauch, Insulinresistenz, Altersdiabetes Typ II, erhöhten Blutfettwerten und Bluthochdruck ausgewählt sind, zu unterscheiden, und (b) Mittel zur Messung des Hydrocortisongehaltes in einer klinischen Probe.
System nach Anspruch 21, bei dem der Hydrocortisonagonist Dexamethason ist.
System nach Anspruch 22, bei dem die Dexamethasondosis zwischen 0,05 und 0,5 mg liegt.
System nach Anspruch 23, bei dem die Dexamethasondosis zwischen 0,125 und 0,5 mg liegt.
System nach einem der Ansprüche 21 bis 24, bei dem der Hydrocortisongehalt in Serum oder Speichel gemessen wird.