NO319829B1 - Preparat for diagnostisering av metabolsk syndrom samt sykdommer som omfatter syndromet - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av kortisol-agonister ved fremstilling av et system for diagnose av metabolsk syndrom og relaterte tilstander så som magefedme, insulinresistens innbefattende økt risiko for utvikling av senil diabetes, det vil si diabetes type II, høyt blodfett og høyt blodtrykk.

Bakgrunn

Det metabolske syndrom er særpreget ved en øket mengde adipost vev inne i bukhulen (populært kalt magefedme), insulin-resistens med øket risiko for utvikling av senil diabetes, eksempelvis diabetes type II (=NIDDM, non-insulin-avhengig diabetes mellitus), høyt nivå av blodfett og høy blodtrykk. Parallelt til dette finnes en øket risiko for koronar apopleksi, plutselig død og andre atero-sklerotiske tilstander.

En hypotetisk forklaring på det metabolske syndrom er at det kan finnes en overproduksjon av kortisol som er et stresshormon som forårsaker en akkumulering av fett inne i bukhulen og insulinresistens. Teoretisk kunne dette, via sekundære metabolske effekter, forklare de andre forstyr-relser som er relatert til det metabolske syndrom.

I Metabolism, vol. 41, No. 8, 1992, side 882-886, er det vist at kvinner med fet mage har en større utskillelse av kortisol enn kvinner med "jevnt fordelt fett". Det samme arbeid beskriver effektene av akutt mentalt stress på pro-duksjonen av kortisol. Det ble vist at kvinner med fet mage, ved et gitt stressignal, dannet mer kortisol enn kvinner med "jevnt fordelt fett". Dette antydet, men be-viste ikke, at det kan være en sammenheng mellom stress og magefedme. En deksametasoninhibitortest ble utført med 1 mg deksametason og påfølgende måling av kortisolinnhold av serum. Ingen forskjell i inhibitorisk effekt på produk-sjonen av kortisol kunne bli funnet mellom gruppene av kvinner med magefett og kvinner med jevnt fordelt fett og standardverdier.

Kortisolanaloger, eksempelvis deksametason, har i mange år vært brukt for å følge såkalte endogene (ofte arvelige) de-presjoner hos mennesker. Mekanismen bak testen er imidler-tid så langt ukjent.

Mål for oppfinnelsen og de viktigste karakteristika.

Målet for foreliggende oppfinnelse er å finne en diagnostisk test hvorved individer som har risiko for å bli på-virket av en eller flere av symptomene og/eller tilstandene som er karakteristiske for det ovennevnte metabolske syndrom, kan bli identifisert på et tidlig stadium. I foreliggende oppfinnelse blir dette oppnådd ved et diagnostisk system som omfatter (a) en dose av en kortisolagonist som via sin inhibitoriske effekt på autonom kortisolproduksjon er i stand til å skjelne mellom friske eller jevnt fete individer og dem med metabolsk syndrom eller dets relaterte tilstander valgt fra gruppen bestående av magefedme, insulinresistens, type II senil diabetes, høyt blodfett og høyt blodtrykk, og (b) anordninger for å måle kortisolinnhold i en klinisk prøve.

Fortrinnsvis er kortisolagonisten et syntetisk kortisol som er analogt med en glukokortikoid- og/eller mineralkortikoid effekt, for eksempel deksametason. Oppfinnelsen angår også et diagnostisk system med det formål å diagnostisere det metabolske syndrom, og som omfatter en kortisolagonist av en dose som beskrevet ovenfor, og et middel for å måle inn-holdet av kortisol i spytt eller serum.

Beskrivelse av tegningene.

Figur 1 viser hormon-signal-aksen langs cerebrum-hypotalamus-hypofyse-adrenal. Figur 2 viser kortisolavlesninger i serum etter forskjellige doser av deksametason gitt til to grupper individer oppdelt i henhold til deres fordeling av kroppsfett.

Beskrivelse av oppfinnelsen.

Formålet med oppfinnelsen er en ny anvendelse av kortisol-agonister og som her refererer til alle syntetiske kortisolagonister med glukokortikoide og/eller mineralkortikoide effekter. Den nye medikamentelle anvendelse gir et diagnostisk system for å diagnostisere det metabolske syndrom og relaterte tilstander så som magefedme, insulinresistens, høyt blodfett og høyt blodtrykk.

Oppfinnelsen stammer fra hypotesen at under kronisk nega-tivt stress blir hormonsignalaksen langs cerebellumhypo-talamushypofyseadrenal styrket, noe som sekundært trolig fører til en nedregulering av GR (glukokortikoid) og/eller MR (mineralkortikoid) reseptorene (se figur). Dette kan i sin tur føre til en ond sirkel hvor den inhibitoriske effekt av GR og/eller MR på CRF-(kortokotropinfrigjørende faktor, en signalsubstans fra hypotalamus som stimulerer ACTH-frigjøring fra hypofysen) utskillelse ville svekkes. Som et resultat av dette vil kortisolinhiberingen via GR-og/eller MR-reseptorene bli svekket og således ville enhver gitt stressituasjon føre til høyere utskillelse av kortisol (se figur).

I et forsøk på å undersøke den ovennevnte hypotese har sø-ker i et vitenskapelig studium målt basalkonsentrasjonen av kortisol og så gitt deksametason, en syntetisk kortisolanalog, det vil si en syntetisk hormonsubstans med effekten til kortisol, ved varierende doser. Ideen var at pasienter med GR- og/eller MR-reseptorene nedregulert, burde ha sin kortisolproduksjon mindre inhibert når de brukte deksametason (et eksempel på en syntetisk kortisonanalog) ved lave doser, spesielt når dette sammenlignes med den initielle verdi, som ofte kan være noe høyere hos friske personer. Den mindre inhibitoriske effekt er således relatert til den uinhiberte kortisolproduksjon. Når dette undersøkes på en person med normal vekt på personer med generell overvekt og på personer med magefett, fant søker at hypotesen samsvarer med realiteten. Magefedme er fedme inne i bukhulen i mot-setning til generell fedme. Disse magefete personer hadde også signifikant lavere basale kortisolverdier klokken 8.00 når serumkortisol sammenlignes med kontrollen. Verdier over eller lik 400 nmol/1 ble her betraktet som normal-verdier.

Forsøksgruppen var 22 menn mellom 40 og 60 år. Åtte av disse var ikke fete ifølge MBI-(kroppsmasseindeks)defini-sjonen < 25 kg/m<2> og 14 var fete med en MBI >25. 12 menn hadde et WHR (livhofteforhold) <1,0 og 10 hadde et WHR >1, 0.

Deksametason ble tilført i doser på 0,05, 0,125, 0,25 og 0,5 på en tilfeldig måte med 1 ukers intervaller.

Deksametason ble tatt ved kl. 22.00 og kortisolinnholdet ble målt ved kl. 8.00 den følgende morgen. For å etablere den inhibitoriske effekt bør minst 3 timer og høyst 24 gå mellom inntak av kortisolantagonisten og målingen av kortisolinnholdet .

Figur 2 viser forskjellene (deltaverdier) mellom målt kortisolinnhold og basalverdiene (ikke inhibert) etter forskjellige doser av deksametason. En sammenligning har blitt foretatt mellom menn med WHR < 1,0 (åpne firkanter) og menn med WHR > 1,0 (fylte firkanter).

Magefete individer ble således vist å ha signifikant dårligere inhibering med deksametason (en syntetisk kortisolanalog) ved lave doser. Effekten ble funnet ved doser mellom 0,05 og 0,5 mg. Dette burde sammenlignes med det ovennevnte forsøk hvor ingen effekt kunne bli påvist ved en dose på 1 mg deksametason. Således har det nå overraskende blitt vist at med lave doser av deksametason blir det dannet en signifikant dårligere inhibering av autoproduksjonen av kortisol hos magefete individer.

For individer med normal vekt og hos dem med generell overvekt, men uten noen magefedme, ble inhibering av autopro-duks jonen av kortisol funnet allerede ved doser på 0,05 mg og kontinuerlig opp til maksimum inhibering ved 1 mg (for enkelte også ved 0,5 mg).

For "farlig" magefete individer fant søker at inhibering ikke kunne måles før dosen ble øket til 0,25 mg. Deretter var den maksimalt inhibitoriske dose den samme som for friske individer, det vil si maksimum inhibering i intervallet 0,5-1 mg.

Dette betyr at for magefete individer er inhiberingskurven forskjøvet mot høyre. Kritiske doser hvorved søker fant signifikante forskjeller i materialet (omkring 20 individer) er 0,125 mg og spesielt 0,5 mg (den mest påtakelige forskjell med denne dose).

For første gang er det også vist at det finnes en såkalt doseresponskurve for deksametasontesten hvorved forskjeller kan bli påvist mellom individer med risiko for å utvikle metabolsk syndrom og/eller individer med en eller flere risikofaktorer/tilstander relatert til det metabolske syndrom sammenlignet med friske individer.

De ovennevnte doser gjelder for den undersøkte substans deksametason. Den effektive dose varierer for forskjellige kortisolantagonister. Grovomregninger av effektive doser av forskjellige kortisolagonister finnes i litteraturen, eksempelvis i FASS.

Kortisolagonisten som i denne undersøkelse var deksametason, ble tilført som en tablett. Kortisolinnholdet ble målt to ganger i serum.

I samme undersøkelse ble kortisolinnholdet målt i parallell i spytt for et lite antall individer. Dette ble foretatt

med et standard tyggemateriale ("Salviette") hvor pasienten holder munnen lukket i omkring 4 5 sekunder og deretter for-segler denne på en enkel og standardisert måte. Tyggemate-rialet ble så analysert for kortisolinnhold. I forsøket

fant søker en god korrelasjon mellom kortisolinnholdet i serum og i spytt.

Til måling av metabolsk syndrom kan det brukes et diagnostisk system omfattende en kortisolagonist som beskrevet ovenfor, samt anordninger til å måle kortisolinnholdet i spytt eller i serum i den hensikt å måle den inhibitoriske effekt på kortisolproduksjonen. Slike anordninger for å måle kortisolinnholdet er tilgjengelige som standard innretninger. Det diagnostiske system kan også involvere anordninger for å måle det basale kortisolinnhold siden, som vist ovenfor, det har blitt funnet at magefete individer har signifikant lavere basale kortisolverdier (mindre enn 400 nmol/1 serum) sammenlignet med normal populasjon. Ved å måle minst ved to forskjellige doser av kortisolagonisten (i tilfeller med deksametason ved 0,125 og 0,5 mg) og kon-struere en inhibitorkurve som tar hensyn til både den målte inhibitoriske effekt og den målte basale kortisolkonsentra-sjon, blir en meget spesifikk diagnostisk test dannet.

Claims (14)

1. Anvendelse av kortisolagonister ved fremstilling av et system for diagnose av metabolsk syndrom og relaterte tilstander så som magefedme, insulinresistens innbefattende øket risiko for utvikling av senil diabetes, d.v.s. diabetes type II, høyt boldfett og høyt blodtrykk.

2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor kortisolagonisten er en syntetisk kortisolanalog som har en glukokortikoid-og/eller mineralkortikoideffekt.

3. Anvendelse ifølge krav 2, hvor kortisolagonisten er deksametason.

4. Anvendelse ifølge krav 3, hvor dosen av deksametason er i intervallet mellom 0,05 og 0,5 mg.

5. Anvendelse ifølge krav 4, hvor dosen av deksametason er i intervallet mellom 0,125 og 0,5 mg.

6. Anvendelse ifølge ethvert eller enkelte av de fore-gående krav, hvor det diagnostiske system involverer minst to forskjellige doser av kortisolagonisten.

7. Anvendelse ifølge krav 6, hvor de to doser av deksametason er 0,125 og 0,5 mg.

8. Anvendelse ifølge ethvert eller enkelte av de foregå-ende krav, hvor det er inkludert innretninger til måling av kortisolinnholdet i spytt eller i serum med det formål å måle den inhibitoriske effekt på autoproduksjonen av kortisol .

9. Anvendelse ifølge krav 8, hvor det diagnostiske system omfatter innretninger til å måle det basale kortisolinnhold.

10. Diagnostisk system omfattende: (a) en dose av en kortisolagonist som via sin inhibitoriske effekt på autonom kortisolproduksjon er i stand til å skjelne mellom friske eller jevnt fete individer og dem med metabolsk syndrom eller dets relaterte tilstander valgt fra gruppen bestående av magefedme, insulinresistens, type II senil diabetes, høyt blodfett og høyt blodtrykk, og (b) anordninger for å måle kortisolinnhold i en klinisk prøve.

11. System ifølge krav 10, hvor kortisolagonisten er deksametason.

12. System ifølge krav 11, hvor dosen av deksametason er mellom 0,05 og 0,5 mg.

13. System ifølge krav 12, hvor dosen av deksametason er mellom 0,125 og 0,5 mg.

14. System ifølge ethvert av kravene 10 til 13, hvor kortisolinnholdet blir målt i serum eller spytt.