JPH11505850A - 代謝症候群および該症候群を含む病気の診断のための製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 代謝症候群、および、腹部肥満、老年性糖尿病、すなわちタイプ の糖尿病に発展する危険性の増加を伴うインシュリン分泌抵抗性、高血液脂肪、高血圧などの関連する症状の診断のためのシステムを用意する目的でのコルチソル作動薬の使用法。このシステムでは、コルチソル作動薬の投与量は、正常な値に比べて、代謝症候群を病んでいる人のコルチソル自己生成の抑制作用に差が現れる範囲にある。

Description

【発明の詳細な説明】 代謝症候群および該症候群を含む病気の診断のための製剤 背景 代謝症候群は、腹腔内部の脂肪組織の増加（一般的には腹部肥満）、老年性糖 尿病、すなわちタイプ の糖尿病（＝ＮＩＤＤＭ、非インシュリン依存性真性糖 尿病）に発展する危険性の増加を伴うインシュリン分泌抵抗性（insulin resist ancy）、高レベルの血液脂肪、高血圧などによって特徴づけられる。これに平行 して、冠状動脈血栓症、脳溢血症、突然死およびその他の動脈硬化症状の危険性 の増加がある。 代謝症候群の仮説的な説明は、コルチソル、すなわち腹腔内部に脂肪蓄積を起 こしインシュリン分泌抵抗性をもたらすストレス・ホルモンの過剰分泌である。 理論的には、これは、二次的な代謝効果を通じて、代謝症候群に関係した他の障 害を説明する。 メタボリスム（代謝）第４１巻、８号（１９９２年）、８８２−８８６ページ には、腹部肥満の女性は”均等に太った”女性に比べてコルチソル分泌が高いこ とが示されている。同じ著作物は、また、コルチソルの生成に対する激しい精神 的ストレスの影響を記述している。腹腔肥満の女性は、ある与えられたストレス 信号の下で、”均等に太った”女性に比べてより多くのコルチソルを生成するこ とが示された。これは、証明された訳ではないが、ストレスと腹部肥満の間に関 係があるかも知れないことを示唆したものである。デクサメタゾーン抑制剤試験 が１ｍｇのデクサメタゾーンを用いて実施され、それに引き続いて血清中のコル チソル含有量の測定が行われた。コルチソル生成に対する抑制効果で、腹部肥満 の女性のグループと、均等に太った女性および標準値の女性のグループとの間に 差異は見られなかった。 コルチソル類似体、例えばデクサメタゾーンは、何年にもわたって、人の、い わゆる内因性の（しばしば遺伝性の）鬱病を探知するために使用されてきた。試 験の背後にあるメカニズムは、しかしながら、まだ知られていない。 発明の目的および最も重要な特徴 本発明の目的は、上記に記述された代謝症候群に特徴的なひとつ又は複数の兆 候および／または症状に襲われる危険性をもつ個々の人々が初期段階で認識され るような、診断試験法を見いだすことである。本発明では、これは、活性物質と して投与量のコルチソル作動薬を、代謝症候群またはひとつあるいはそれ以上の 関連する危険性／症状をもつ人と、通常の値をもつ人との間で自己コルチソル生 成の抑制作用に差異が得られる間隔で使用する診断システムにより実現される。 コルチソル作動薬は、例えばデクサメタゾーンのような、糖質コルチコイドの、 および／または無機コルチコイドの効果をもつ、合成コルチソル類似体であるの が望ましい。本発明は、また、上述の投与量のコルチソル作動薬と、唾液または 血清の中のコルチソル量を測定する薬剤を含む、代謝症候群を診断するための診 断システムに関する。 図面の説明 図１は、大脳−視床下部−下垂体−副腎に沿ったホルモン信号の軸線を示す。 図２は、異なる投与量のデクサメタゾーンを体脂肪の分布にしたがって区分さ れた二つのグループの個々人に投与した後の、血漬中のコルチソル値の読みを示 す。 発明の記述 本発明の目的は、コルチソル作動薬の新しい医療的使用法であり、ここで、コ ルチソル作動薬は、糖質コルチコイドの、および／または無機質コルチコイドの 作用をもつ全ての合成コルチソル作動薬を意味する。新しい医療への使用は、代 謝症候群、および腹部肥満、インシュリン分泌抵抗性、高い血液脂肪および高血 圧などの関連症状を診断する診断薬としての使用である。 本発明は、長期にわたる負のストレスの間に、大脳−視床下部−下垂体−副腎 に沿ったホルモン信号軸線が強化され、それが二次的に、ＧＲ（糖質コルチコイ ド）−および／またはＭＲ（無機コルチコイド）−受容体（図を参照）の下降調 整に導きやすいという仮説から出ている。これが、今度は、ＣＲＦ（カルトコト ロピン緩和因子、下垂体からのＡＣＴＨの放出を刺激する視床下部からの信号物 質）分泌に対するＧＲおよび／またはＭＲの抑制作用が減少するという悪循環に 導く。この結果、ＧＲ−および／またはＭＲ受容体を経由するコルチソル分泌抑 制が弱められ、このように、全ての与えられたストレス状況は、より高いコルチ ソル分泌に導く（図を参照）。 上記の仮説をテストする目的で、われわれは、科学的な研究において、コルチ ソルの基礎的な濃度を測定し、次にデクサメタゾーン、すなわちコルチソルの作 用をもつ合成ホルモン物質である合成コルチソル類似体を、量を変えながら投与 した。ＧＲ−および／またはＭＲ受容体をもつ下方に調整された患者は、デクサ メタゾーン（合成コルチソル類似体の一例）を低い投与量で用いた時に、特に、 健康的な人ではしばしばいくぶん高い値をとる初期値に比べたときに、コルチソ ル生成が抑制される度合いが低いであろうという考えであった。このように、抑 制作用が劣っていることは、抑制されないコルチソル生成に関係している。通常 の体重、一般的な体重過多および腹部肥満の人にテストしたとき、我々はこの仮 定が実際と合致していることを見い出した。腹部肥満は、一般的な肥満に比べて 、腹腔内部の肥満である。これらの腹部肥満体の人はまた、血清コルチソルを対 照体と比べたときに、顕著に低い８時の基礎コルチソル値をもっている。４００ ｎ ｍｏｌ/ １以上の値をここでは正常値と考えた。 被験者グループは４０歳から６０歳の間の２２名の男性であった。そのうちの ８名はＢＭＩ（体質量指標）定義で２５ｋｇ／ｃｍ2 未満という基準に従えば肥 満ではなく、１４名はＢＭＩが２５ｋｇ／ｃｍ2 を越えて、肥満であった。１２ 名はＷＨＲ（ウエストとヒップの比）が１．０未満で、１０名はＷＨＲが１．０ 以上を越えていた。 デキサメタゾーンは、一週間の間隔で任意の順番に、０．０５、０．１２５、 ０．２５および０．５ｍｇの投与量で投与された。 デキサメタゾーンは２２．００時に摂取され、コルチソル含有量が翌朝の８． ００時に測定された。抑制効果が確立されるためには、コルチソル拮抗剤の摂取 とコルチソル含有量の測定との間に、少なくとも３時間、最大で２４時間が経過 しなければならない。 図２は、異なる量のデキサメタゾーンが投与の後の測定されたコルチソル含有 量と、基礎値（抑制されていない）との間の差（デルタ値）を示す。ＷＨＲ値が １．０未満の男性（白丸）と、ＷＨＲ値が１．０を越える男性（黒四角）との間 で比較が行われた。 腹部肥満の人は、低投与量のデキサメタゾーン（合成コルチソル類似体）によ る抑制作用が著しく劣っていることが示された。この作用は０．０５ｍｇと０． ５ｍｇの間の投与量で見られた。これは、１ｍｇのデキサメタゾーンの投与量で 効果が見られなかったという上記のテストと比較されるべきである。このように 、驚くべきことに、低投与量のデキサメタゾーンでは、腹部肥満の人のコルチソ ル自己生成の抑制が著しく劣ることが示された。 普通の体重の人と、一般的な体重過多であるが腹部肥満のない人については、 コルチソルの自己生成の抑制が０．０５ｍｇの投与量ですでに得られており、１ ｍｇで（数人については０．５ｍｇで）最大の抑制になるまで連続的に増大する 。 我々は、“危険なくらい”腹部が肥満の人については、投与量が０．２５ｍｇ になるまで抑制が測定されないことを見い出した。その後は、最大の抑制作用を 示す投与量は健康な人と同じで、すなわち、最大の抑制作用は、投与量が０．５ −１ｍｇの範囲で得られた。 これは、腹部肥満の人については、抑制曲線が右側にずれることを意味してい る。我々が、対象（約２０人）についてかなりの差を見い出した臨界的投与量は ０．１２５ｍｇで、特に０．５ｍｇ（この投与量で最も顕著な差）である。 また、初めて、デキサメタゾーンのテストで、いわゆる投与量−反応の曲線が あり、それによって、代謝症候群に発展する危険性をもつ人、および／または代 謝症候群に関係した一つまたは複数の危険要因／条件をもつ人は、健康な人と比 較したときに、差が検知されることが示された。 上記の投与量はテストに使用したデキサメタゾーンに対するものである。有効 投与量は異なるコルチソル拮抗剤に対して変化する。異なるコルチソル作動薬の 有効投与量への大ざっぱな変換係数は、例えばＦＡＳＳの文献に見られる。 本研究では、コルチソル作動薬はデキサメタゾーンで、錠剤として投与された 。コルチソル含有量は、血清中で、二度にわたり測定された。 同じ研究で、コルチソル含有量が、少数の人に対しては、平行して、唾液で測 定された。これは、標準化された噛み紙（サリベッテ、唾液測定紙）で行われ、 被験者は約４５秒間、口に入れ、その後で簡単な標準化された方法でシールされ た。噛み紙は、その後、コルチソル含有量測定のために分析された。テストでは 、われわれは、血清と唾液のコルチソル含有量の間に良い相関があることを見い だした。 本発明は、また、上記のコルチソル作動薬と、コルチソル生成の抑制作用を測 定する目的で唾液中または血清中のコルチソル含有量を測定する手段を含む診断 システムに関するものである。コルチソル含有量を測定する手段は標準的な装置 として市販されている。前述のように、腹部肥満の人は通常の人の集団に比べて 顕著に低い基礎コルチソル値（血清で４００ｎｍｏｌ／１未満）をもつことが確 立されているので、本診断システムは、また、基礎的なコルチソル含有量を測定 する手段を含む。コルチソル作動薬の少なくとも二つの異なる投与量（デキサメ タゾーンの場合には０．１２５ｍｇと０．５ｍｇ）に対して測定することにより 、そして、測定された抑制作用および測定された基礎コルチソル濃度の両者を考 慮して抑制曲線をつくることにより、非常に特殊な診断テストが行われる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．代謝症候群、および、腹部肥満、老年性糖尿病、すなわちタイプIIの糖尿病 に発展する危険性の増加を伴うインシュリン分泌抵抗性、高血液脂肪、高血圧な どの関連する症状の診断のためのコルチソル作動薬診断システムの新規な使用法 。 ２．上記コルチソル作動薬が、糖質コルチコイドおよび／または無機質コルチコ イド作用をもつ合成コルチソル類似体であることを特徴とする、請求項１に記載 の新規な使用法。 ３．上記コルチソル作動薬がデキサメタゾーンであることを特徴とする、請求項 ２に記載の新規な使用法。 ４．上記デキサメタゾーンの投与量が０．０５ｍｇと０．５ｍｇの間にあること を特徴とする、請求項３に記載の新規な使用法。 ５．上記デキサメタゾーンの投与量が０．１２５ｍｇと０．５ｍｇの間にあるこ とを特徴とする、請求項４に記載の新規な使用法。 ６．上記診断システムが、コルチソル作動薬の少なくとも二つの異なる投与量を 含むことを特徴とする、前記請求項のいずれか１項に記載の新規な使用法。 ７．デキサメタゾーンの上記二つの投与量が０．１２５ｍｇと０．５ｍｇである ことを特徴とする、請求項６に記載の新規な使用法。 ８．上記コルチソルの自己生成に対する抑制作用を測定する目的で、唾液中また は血清中のコルチソル含有量を測定する手段を含む、前記請求項のいずれか１項 に記載の新規な使用法。 ９．上記診断システムが基礎コルチソル含有量を測定する手段を含む、請求項８ に記載の新規な使用法。