CN112451514A - 二氢杨梅素纳米硒及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于抑制Aβ多肽聚集及清除炎症的药物，该药物包含二氢杨梅素纳米硒，即二氢杨梅素修饰的纳米硒复合物；该复合物中二氢杨梅素以其活性基团与纳米硒连接。本发明还涉及二氢杨梅素纳米硒的制备方法。本发明提供的二氢杨梅素纳米硒被证实可抑制Aβ聚集、消除炎症因子，因此可应用于制备抑制Aβ聚集药物及炎症抑制药物，并具体可在制备用于治疗、预防或缓解阿尔兹海默症的药物中应用。
Description
技术领域
本发明涉及纳米药物技术领域，具体涉及一种二氢杨梅素纳米硒及其制备方法和应用。
背景技术
阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease，AD)是一类常见的老年性疾病，约占据老年痴呆总数的60-70％，其主要特征为患者出现认知障碍和记忆力损害。而随着我国人口老龄化问题的出现，AD的发病趋势也显著增加，2015年全球AD患者已超过4600万。病理切片中显示AD的主要病理学特征表现为：(1)脑部神经元细胞外出现大量β淀粉样蛋白(Aβ)的聚集斑块；(3)细胞内出现神经原纤维缠结(Neurofibrillary tangles，NFT)；(3)大量的神经元缺失。而聚集Aβ可产生一系列的神经毒性，包括：(1)促使产生活性氧(ROS)，造成患者脑部氧化应激，使神经元细胞发生凋亡；(2)Aβ过度沉积可以激活脑部小胶质细胞，增加患者的炎症反应。现有的研究表面，针对诱发疾病的多个靶点、多个节点同时干预，针对AD的病理特征，研制能够抑制Aβ多肽聚集及清除炎症的双靶点药物有望成为预防治疗AD的理想策略。
二氢杨梅素(Dihydromyricelin，DMY)是一种多酚羟基双氢黄酮类化合物，具有抗氧化、抗炎、抗菌、保肝护肝等活性，最近有研究发现其对AD、帕金森病、酒精成瘾及抑郁症也有很好的神经保护活性。因此，DMY是潜在的AD治疗药物。然而结构式所示，DMY含有6个酚羟基，易被氧化，化学性质不稳定，再加上较低的水溶性和脂溶性，导致其成药性差，生物利用度低。
纳米复合药物的出现为解决DMY的前述缺点并提高其生物活性提供了有效方法。纳米材料作为药物载体具有靶向性强、放大其药效活性、降低毒副作用等许多优良的特性。纳米硒(SeNPs)具有多种优点，如制备方便、稳定性好等，使其非常适合应用到生物医学中。纳米硒不仅能够被人体吸收和利用，还能发挥有机硒、无机硒等特有的功能，如抗氧化、免疫调节等。最重要的是，它具有无机硒、有机硒所没有的低毒性，是比较安全的硒制品。然而，二氢杨梅素纳米硒的制备方法，以及二氢杨梅素纳米硒是否具有抑制Aβ多肽聚集及清除炎症仍然是一个未知数。
发明内容
(一)要解决的技术问题
鉴于现有技术的上述缺点、不足，本发明提供二氢杨梅素纳米硒及其制备方法和应用，其解决了二氢杨梅素不稳定及成药性差等缺点，并提供一种能够抑制Aβ多肽聚集及清除炎症的药物，用于治疗、预防或缓解阿尔兹海默症。
(二)技术方案
为了达到上述目的，本发明采用的主要技术方案包括：
第一方面，本发明提供一种用于抑制Aβ多肽聚集及清除炎症的药物，该药物包含二氢杨梅素纳米硒，即二氢杨梅素修饰的纳米硒复合物；该复合物中二氢杨梅素以其活性基团与纳米硒连接。
第二方面，本发明提供二氢杨梅素纳米硒的制备方法，其包括：
将二氢杨梅素溶液与含硒化合物的溶液混合配成溶液A；再加入壳聚糖、透明质酸、透明质酸钠或纤维素衍生物中至少一种的溶液；调节反应温度后，滴加还原剂，搅拌促进反应，冷却静置，离心，得到二氢杨梅素纳米硒。
根据本发明较佳实施例，其中，所述二氢杨梅素溶液为二氢杨梅素的乙醇溶液，其浓度为0.01～0.1mol/L。
根据本发明较佳实施例，其中，所述含硒化合物的溶液为亚硒酸、亚硒酸盐、酸式亚硒酸盐、硒代硫酸盐或二氧化硒的水溶液，其浓度为0.01～0.1mol/L。优选地，所述含硒化合物为含SeO3 2-的水溶液，更优选地，所述含硒化合物为Na2SeO3。
根据本发明较佳实施例，其中，溶液A中二氢杨梅素与SeO3 2-的摩尔比为1～10:1。
根据本发明较佳实施例，其中，在配成溶液A之后，再加入浓度为1-5mg/mL的壳聚糖的醋酸水溶液。
根据本发明较佳实施例，其中，所述还原剂为维生素C、没食子酸、天门冬酰胺或亚硫酸钠中的至少一种。
其中，还原剂采用超纯水配制成溶液参与反应。
根据本发明较佳实施例，其中，所述维生素C溶液浓度为0.01～0.1mol/L。
根据本发明较佳实施例，其中，当还原剂为维生素C时，所述含硒化合物的溶液中，SeO3 2-与维生素C的摩尔比为1:1～6。
更优选地，溶液A中二氢杨梅素与SeO3 2-的摩尔比为4:1，SeO3 2-与维生素C的摩尔比为1:4。
根据本发明较佳实施例，其中，所述反应温度为30-80℃，搅拌时间为30-90min，优选的反应温度为60℃，搅拌时间为30min。
根据本发明较佳实施例，其中，所述冷却静置是指冷却至4℃～室温后放置12-24h；优选冷却静置时间为12h。
根据本发明较佳实施例，其中，在离心之后还包括对所得二氢杨梅素纳米硒采用超纯水洗涤的步骤，制得的二氢杨梅素纳米硒在0～4℃下保存。
第三方面，本发明提供二氢杨梅素纳米硒在制备用于抑制Aβ聚集的药物中的应用，所述二氢杨梅素纳米硒是采用上述任一制备方法制得。
第四方面，本发明提供二氢杨梅素纳米硒在制备炎症抑制药物中的应用，所述二氢杨梅素纳米硒是采用上述任一制备方法制得。
第五方面，本发明提供二氢杨梅素纳米硒在制备用于治疗、预防或缓解阿尔兹海默症的药物中的应用；所述二氢杨梅素纳米硒是采用上述任一制备方法制得。
(三)有益效果
(1)本发明的二氢杨梅素纳米硒不仅能抑制Aβ多肽聚集，同时能清除小胶质细胞产生的炎症反应。
(2)本发明的二氢杨梅素纳米硒不仅具备二氢杨梅素的强抗氧化性还呈现出显著优于二氢杨梅素的抑制Aβ多肽聚集及抗炎的能力，因此通过纳米硒对二氢杨梅素进行改性，提高了二氢杨梅素的生物活性。本发明利用纳米硒作为药物载体和良好的生物可利用性，将药物运送到作用位置，提高二氢杨梅素的生物利用率。此外纳米硒具有很强的清除自由基、抗衰老、免疫调节等作用。
(3)本发明制备的二氢杨梅素纳米硒，其制备所需原料毒性低，过程简单，产品体系稳定，可直接保存和使用。
(4)本发明以含硒化合物、二氢杨梅素、维生素C等还原剂、甲壳素等稳定剂，通过控制反应体系中各原料的溶液浓度进行反应，得到二氢杨梅素纳米硒的分散体系，其粒径在80nm左右，经试验证实，其具有良好的抑制Aβ多肽聚集和清除小胶质细胞产生的炎症的作用，可用于预防、缓解和治疗阿尔兹海默症。
附图说明
图1为二氢杨梅素纳米硒形貌图。
图2为二氢杨梅素纳米硒的红外吸收图谱。
图3为二氢杨梅素纳米硒对Aβ42多肽聚集的抑制曲线图。
图4为二氢杨梅素纳米硒对Aβ42多肽聚集形态的影响图。
图5为二氢杨梅素纳米硒对Aβ42聚集体诱导细胞内活性氧的影响图。
图6为二氢杨梅素纳米硒对Aβ42聚集体诱导小胶质细胞细胞炎症因子影响图。
具体实施方式
为了更好的解释本发明，以便于理解，下面结合附图，通过具体实施方式，对本发明作详细描述。
实施例1
二氢杨梅素纳米硒的制备方法如下：
(1)配制0.1mol/L Na2SeO3的储备液：称取0.17g Na2SeO3，用去离子水定容至10mL。
(2)配制25mmol/L二氢杨梅素储备液：称取0.08g二氢杨梅素，用60％乙醇定容至10mL。
(3)配制5mg/mL壳聚糖溶液：称取0.05g壳聚糖溶于5mL去离子水后，加入醋酸溶液并定容至10mL。
(4)配制200mmol/L维生素C储备液：称取0.18g维生素C，用去离子水定容至5mL。
(5)取0.2mL Na2SeO3的储备液与二氢杨梅素混合，在500rpm/min搅拌，调节反应温度为60℃。加入壳聚糖溶液，逐渐滴入维生素C溶液，继续搅拌60分钟。
其中，在60℃条件下，二氢杨梅素与Na2SeO3的摩尔比为4:1，Na2SeO3与维生素C的摩尔比为1:4，加入0.15mg壳聚糖(30μL壳聚糖溶液)的反应体系最稳定，搅拌30min后溶液颜色变为砖红色，继续搅拌30min至颜色不再发生变化。
将上述溶液在4℃下放置12h，离心分离，弃上清液，洗涤，定容至10mL，得到二氢杨梅素纳米硒。
通过TEANAI-10型透射电子显微镜观察。如图1所示，制备的二氢杨梅素纳米硒的分散体系，二氢杨梅素纳米硒(如图1所示的黑色微球)的粒径在80nm左右。
如图2所示，为二氢杨梅素纳米硒的红外吸收图谱。未与纳米硒结合之前，3392.86为二氢杨梅素中羟基峰的位置，在二氢杨梅素纳米硒中，该峰位置变为3331.63，说明二氢杨梅素通过羟基与纳米硒形成Se-O键相连。
在其他实施例中，可按照上述方法，通过调节Na2SeO3溶液、二氢杨梅素溶液、壳聚糖溶液、维生素C的溶液的浓度，使其分别在0.01～0.1mol/L、0.01～0.1mol/L、1-5mg/mL、0.01～0.2mol/L之间梯度变化。此外，调节Na2SeO3与二氢杨梅素的摩尔比，使其在1:1～10之间变化，调节SeO3 2-与维生素C的摩尔比，使其在1:1～6之间变化，分别制备得到一系列规格不同的二氢杨梅素纳米硒复合物。
实施例2
本实施例验证二氢杨梅素纳米硒对金属离子诱导Aβ42多肽聚集的抑制作用
取35μM Aβ42多肽与70μM CuCl2，分别与二氢杨梅素和实施例1制备的二氢杨梅素纳米硒孵育0-4天。改变二氢杨梅素和实施例1制备的二氢杨梅素纳米硒的取用量，使孵育体系中二氢杨梅素、二氢杨梅素纳米硒的浓度分别为20μg/mL、40μg/mL、60μg/mL。其中图3左侧为添加DMY(二氢杨梅素)的孵育体系随孵育天数的荧光强度，图3的右侧为添加CS-DMY@SeNPs(二氢杨梅素纳米硒)的孵育体系随孵育天数的荧光强度。
每日取50μL孵育溶液加入200μL、浓度为15μM硫代黄素T后在黑暗处孵育15min。在荧光分光光度计上检测硫代黄素T的荧光强度。结果如图3所示，二氢杨梅素纳米硒显著抑制金属离子诱导Aβ42多肽聚集，硫代黄素T荧光强度随着二氢杨梅素纳米硒浓度的增加而降低。
虽然二氢杨梅素也可抑制金属离子诱导Aβ42多肽聚集，但在相同浓度下，加入二氢杨梅素纳米硒的荧光强度低于加入二氢杨梅素的样品。由此可以说明：二氢杨梅素纳米硒是一个有效的Aβ42多肽聚集抑制剂且其抑制效果优于二氢杨梅素，通过纳米硒的修饰作用，可显著增加二氢杨梅素的生物活性。
实施例3
本实施例验证二氢杨梅素纳米硒对金属离子诱导Aβ42聚集形态的影响
取10μL实施例2制备得到的第3天的孵育溶液中滴在铜网上，晾干10分钟后，再滴加5μL 1.5％(w/v)磷钨酸染色。随后在透射电镜上观察二氢杨梅素及二氢杨梅素纳米硒对金属离子诱导Aβ42聚集形态的影响图。实验结果如图4所示，Aβ42空白样品如图4左上图片，加入铜离子(图4右上图片)后出现大量块状的Aβ42聚集体。加入二氢杨梅素(图4左下图片)后，仍然观察到有块状的Aβ42聚集体，说明二氢杨梅素不能很好地抑制Aβ42多肽聚集的产生，而加入二氢杨梅素纳米硒(图4右下图片)后可显著抑制Aβ42多肽聚集，只观察到非常少量的聚集体。由此说明，二氢杨梅素纳米硒抑制金属离子诱导Aβ42多肽聚集的效果优于二氢杨梅素。
实施例4
本实施例验证二氢杨梅素纳米硒对Aβ42聚集体诱导细胞内活性氧的抑制作用
Aβ42聚集体可诱导PC12细胞产生活性氧ROS，所产生的ROS可通过DCFH-DA(2',7'-二氯荧光黄双乙酸盐，是一种非标记性的氧化敏感的荧光探针)荧光探针进行检测。将浓度为35μM的Aβ42多肽与浓度为70μM的CuCl2及浓度为60μg/mL二氢杨梅素(DMY)或二氢杨梅素纳米硒(CS-DMY@SeNPs)在细胞培养基中37℃孵育3天。随后贴壁PC12细胞(常用的神经细胞株)与上述孵育溶液继续培养72h。弃掉培养液，加入含10mM DCFH-DA的PBS溶液，避光孵育15min，荧光显微镜下观察。激发波长和发射波长分别为488nm和525nm。
如图5所示，左上为加入Aβ42多肽的的细胞(PC12细胞)内的荧光强度照片；右上图片为加入Aβ42+CuCl2的细胞内的荧光强度照片，左下图片为加入Aβ42+CuCl2+二氢杨梅素的细胞内的荧光强度照片，右下图片为加入Aβ42+CuCl2+二氢杨梅素纳米硒的细胞内的荧光强度照片。
实验结果说明：加入Aβ42聚集体后，细胞内的荧光高于对照组。由此说明：Aβ42的聚集可显著促使PC12细胞内活性氧的产生。而二氢杨梅素纳米硒显著减少细胞内活性氧含量，且降低程度优于二氢杨梅素。
实施例5
本实施例验证二氢杨梅素纳米硒对Aβ42聚集体诱导小胶质细胞分泌NO及炎症因子(TNF-α、IL-1β、IL-6)的抑制作用
将消化下来的BV-2小胶质细胞按照每孔1×106个细胞的数量接种到6孔板上，培养16h-24h至细胞贴壁。然后加入Cu2++Aβ42低聚物及二氢杨梅素纳米硒(CS-DMY@SeNPs)或二氢杨梅素(DMY)，37℃培养24h，收集上清液，储存于-20℃冰箱备用。NO在体内或水溶液中极易氧化生成NO2 -，在酸性条件下，NO2 -会与重氮盐磺酸胺生成重氮化合物，进一步与萘基乙烯基二胺耦合，耦合产物在550nm处有特征吸收峰。因此，通过测定其吸光值，可以计算NO含量。上清液中NO根据试剂盒步骤进行测定。上清液中炎症因子TNF-α、IL-1β及IL-6通过酶联免疫吸附(ELISA)试剂盒检测。
如图6所示，左上图为加Cu2++Aβ42+DMY组、加Cu2++Aβ42+CS-DMY@SeNPs组中，BV-2小胶质细胞内NO释放浓度统计结果；右上图为空白对照组、加Aβ42+Cu2+组、加Aβ42+Cu2++DMY组、加Aβ42+Cu2++CS-DMY@SeNPs组中，BV-2小胶质细胞内炎症因子TNF-α释放浓度统计结果；左下图为空白对照组、加Aβ42+Cu2+组、加Aβ42+Cu2++DMY组、加Aβ42+Cu2++CS-DMY@SeNPs组中，BV-2小胶质细胞内炎症因子IL-1β释放浓度统计结果；右下图为空白对照组、加Aβ42+Cu2+组、加Aβ42+Cu2++DMY组、加Aβ42+Cu2++CS-DMY@SeNPs组中，BV-2小胶质细胞内炎症因子IL-6释放浓度统计结果。
由上述统计的实验结果可知：加入Aβ42聚集体后，细胞内NO及促炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6显著增加。由于细胞受到刺激时被激活，促使细胞产生大量的NO。由此说明Aβ42聚集体可激活小胶质细胞，促使其分泌NO及炎症因子，进而导致炎症的发生。而加入二氢杨梅素纳米硒后，可显著降低NO及炎症因子的分泌量，且效果优于二氢杨梅素。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种用于抑制Aβ多肽聚集及清除炎症的药物，其特征在于，该药物包含二氢杨梅素纳米硒，即二氢杨梅素修饰的纳米硒复合物；该复合物中二氢杨梅素以其活性基团与纳米硒连接。
2.二氢杨梅素纳米硒的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
将二氢杨梅素溶液与含硒化合物的溶液混合配成溶液A；再加入壳聚糖、透明质酸、透明质酸钠或纤维素衍生物中至少一种的溶液；调节反应温度后，滴加还原剂，搅拌促进反应，冷却静置，离心，得到二氢杨梅素纳米硒。
3.根据权利要求2所述二氢杨梅素纳米硒的制备方法，其特征在于，所述二氢杨梅素溶液为二氢杨梅素的乙醇溶液，其浓度为0.01～0.1mol/L。
4.根据权利要求2所述二氢杨梅素纳米硒的制备方法，其特征在于，所述含硒化合物的溶液为亚硒酸、亚硒酸盐、酸式亚硒酸盐、硒代硫酸盐或二氧化硒的水溶液，其浓度为0.01～0.1mol/L。
5.根据权利要求2所述二氢杨梅素纳米硒的制备方法，其特征在于，所述含硒化合物为含SeO3 2-的水溶液；在溶液A中，二氢杨梅素与SeO3 2-的摩尔比为1～10:1。
6.根据权利要求2所述二氢杨梅素纳米硒的制备方法，其特征在于，在配成溶液A之后，再加入浓度为1-5mg/mL的壳聚糖的醋酸水溶液。
7.根据权利要求2所述二氢杨梅素纳米硒的制备方法，其特征在于，
所述还原剂为维生素C时，其浓度为0.01～0.2mol/L；所述含硒化合物的溶液中，SeO3 2-与维生素C的摩尔比为1:1～6；溶液A中二氢杨梅素与SeO3 2-的摩尔比为4:1。
8.根据权利要求2所述二氢杨梅素纳米硒的制备方法，其特征在于，所述反应温度为30-80℃，搅拌时间为30-90min；所述冷却静置是指冷却至4℃～室温后放置12-24h。
9.二氢杨梅素纳米硒在制备用于抑制Aβ聚集的药物或炎症抑制药物中的应用，其特征在于，所述二氢杨梅素纳米硒是采用权利要求2-8任一项所述的制备方法制得。
10.二氢杨梅素纳米硒在制备用于治疗、预防或缓解阿尔兹海默症的药物中的应用；其特征在于，所述二氢杨梅素纳米硒是采用权利要求2-8任一项所述的制备方法制得。
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