KR20030057532A - 프로테인 쥰키나제의 저해자로서 지방 친화성이면서이온화 가능한 부분을 갖는 약학적 활성 술폰아미드 유도체 - Google Patents

프로테인 쥰키나제의 저해자로서 지방 친화성이면서이온화 가능한 부분을 갖는 약학적 활성 술폰아미드 유도체 Download PDF

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데니스 쳐치
몬트세랏트 캠프스
진-피에르 갓텔랜드
토마스 루에클
마르코 비아몬테
스테펜 알킨스톨
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Abstract

본 발명은 지방 친화성 부분을 갖고 실질적으로 용해가능한 술폰아미드 유도체에 관한 것이다. 상기 술폰아미드 유도체는 약학적 활성 화합물로 현저하게 사용된다. 또한, 본 발명은 이와 같은 술폰아미드 유도체를 함유하는 약학적 제형에 관한 것이다. 상기 술폰아미드 유도체는 JNK 경로의 유효한 조절자이고, 이들은 특히 유효하고 JNK2 및 3의 선택적 저해자이다. 더욱이 본 발명은 신규 술폰아미드 유도체 뿐 아니라 그의 제조 방법에 관한 것이다. 적절한 약학적 제제인 본 발명에 따른 구조식(I)의 화합물은 Ar1및 Ar2가 상호 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, X 는 O 또는S, 바람직하기로는 O이고, R1은 수소 또는 C1-C6-알킬 기이고, 또 R1은 Ar1과 치환된 또는 비치환된 5-6 원소로된 고리를 형성하고, n 은 0 내지 5의 정수이고 , 바람직하기로는 1-3이고 가장 바람직하기로는 1이고; 구조식Ⅰ안의 Y는 질소 원자를 함유하는 4-12 원소 포화 사이클릭 또는 바이사이클릭 알킬이고, 상기 질소원자는 구조식Ⅰ의 술포닐 기와 본드를 형성하고, 상기 4-12 원소 포화 사이클릭 또는 바이사이클릭 알킬은 지방 친화성 사슬을 수반하는 적어도 하나의 이온가능한 부분과 치환된다.

Description

프로테인 쥰키나제의 저해자로서 지방 친화성이면서 이온화 가능한 부분을 갖는 약학적 활성 술폰아미드 유도체{Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein JunKinases}
아팝토시스(apoptosis)는 세포가 프로그램된 세포사의 과정을 격을때 세포의 멤브레인과 세포내기관의 복합 기형을 나타낸다. 상기 과정 중에, 고유의 자살 프로그램을 활성시키고 유기적으로 그 스스로 파괴한다. 다음의 일련의 과정이 관찰된다:
ㆍ세포 표면이 액포가 생기기 시작하고 전 식세포 신호를 나타낸다. 그런다음 전체 아팝토 세포는 식작용에 의해 빠르게 그리고 깨끗하게 배치된 멤브레인 결합 소낭으로 분획하여, 주변조직에 최소한의 손상을 준다.
ㆍ그리고 나서 세포는 그 이웃으로 부터 분리된다.
핵 또한 그것이 유전적 자살을 할때 특정적 패턴의 형태학상 변화를 하고, 염색질이 융합하고 DNA 분획으로 부터 특정적으로 단리한다.
신경세포사는 신경계가 정상적으로 발달하는 것을 공고히 하는데 중요한 역활을 한다. 성장 뉴론의 죽음은 이들이 실활시키는 타겟의 사이즈에 의존하고: 보다 적은 시냅틱 파트너를 갖는 세포는 다수의 시냅스를 형성한 것 보다 쉽게 죽는다는 것이 나타난다. 이는 과정을 반영하여, 성장 신경계에서 포스트시냅틱 뉴론에 대한 프리시냅틱 뉴론의 상대수를 균형시킨다. 비록 신경세포사가 아팝토픽한것으로 추정되지만 성장 설치류의 뇌에서 뉴론이 형태와 DNA분획에 의해 분류할 때 포괄적으로 아파토시스를 당하는 것이 최근에 밝혀졌다. 성장 중의 세포사는 명백히 병리적 과정이 아니기 때문에 세포가 실질적으로 생존이 중지한다 것을 알 수 있다.
신경세포사는 외상성 신경 상처 후 또는 신경퇴행성 질환 중 아팝토틱 또는 괴사성 과정을 통해 일어 난다. 다양한 요인들이 신경의 프로그램된 세포사를 진행하는 역활을 갖는 주요 역활자로서 떠오른다. 이 요소 중에서, 신경성 아팝토시스의 주는 MAP 키나제(MAPKs)의 아류인 SAPK/JNK의 요인이다.
척추동물 세포는 다양한 모티젠-활성 프로테인 키나제(MAPKs)에 의해 전달된 활성화 신호 다단계에 의한 몇몇의 세포외 자극에 감응한다. 상승 자극에 대한 이들 감응의 차이에도 불구하고, MAP 키나제 다단계는 MAP 키나제 키나제 키나제(MAPKKK 또는 MEKK), MAP 키나제 키나제(MAPKK 또는 MKK) 및 MAP 키나제(MAPK)로 구성된 유사한 형태로 조직된다. MAP 키나제는 세포외 단일 조절 키나제(ERKs) 및 p38MAP 키나제 뿐 아니라 또한 "스트레스-활성화 프로테인 키나제(SAPKs)로 알려진 c-Jun N-터미널 키나제(JNKs)를 포함하는 키나제들의 광범위한 류이다. 이들 세 가지 MAP 키나제 아류의 각각은 외부 자극에 의해 촉발된 정보를 전달하는 적어도 세개의 다르지만 평형한 경로에 포함된다. JNK 신호 경로는 세포를 환경적 스트레스-화학적 독소, 방사, 저산소증 및 삼투성 쇼크와 같은 것-에 노출시키는 것 뿐 아니라 세포를 성장요인 또는 전염증성 사이토킨류-튜머 네크로시스 팩터 알파(THF-α) 또는 인터류이킨-1 베타(IL-1β)와 같은 것-로 처리함에 의해 활성화된다.
두 MAP 키나제 키나제(MKKs 또는 MAPKKs로 알려진 것), 즉 MKK4(또한 JNKK1로 알려진 것) 및 MKK7(또한 JNKK2로 알려진 것)는 사이토키닌 및 스트레스 신호에 감응하여 효소 상의 활성 루프(loop) 상의 Thr-Pro-Tyr 모티프(motif)내에 위치한 특정 트레오닌 및 티로신 잔기의 이중 인산화 반응의 의해 JNK를 활성화한다. 이 신호 다단계의 상승에도 MKK4는 세린 및 트레오닌 잔기에서 인산화 반응을 통해 MAP 키나제 키나제 키나제인 MEKK1에 의해 그 스스로 활성화되는 것이 알려졌다.
일단 활성화되면, JNK는 전사 인자 타겟의 N-터미날 영역에 결합하고 다양한 유전 산물의 발현을 상위-제어하는 결과를 낳는 전사 활성 영역을 인산화하여, 아팝토시스, 염증 반응 또는 종양 과정을 유도할 수 있다(1-5).
MAPKs(모티젠-활성 프로테인 키나제)는 쓰레오닌 및 티로신 잔기 상에 이중 인산화 반응에 의해 활성화된 세린/쓰레오닌 키나제이다. 포유류 세포에서, MAPKs에 대한 세포외 자극원에 의해 발생된 정보를 나르는 적어도 세 개의 별개이지만 평형한 경로가 있다. 상기 경로는 ERKs(세포외 제어 키나제), JNKs(c-Jun N-터미날 키나제) 및 p38/CSBP키나제의 활성화를 이끄는 키나제 분기로 이루어진다. JNK 및 p38 경로는 스트레스 타잎 세포외 신호를 릴레이하는데 포함되고, ERK 경로는 유사분열촉진/분화 신호를 세포핵에 전달하는데 일차적인 책임이 있다.
SAPK 분기는 마이토젠 활성 프로테인 키나아제 속의 아류를 나타내고, UV방사, TNF-a , IL-1b , 세라마이드, 세포 스트레스 및 반응성 산소종에 의한 DNA손상을 포함하는 다른 외부 자극에 의해 활성화되고, 확실한 기질 특이성을 가진다. MKK3/p38의 MKK4/JNK를 통한 신호 전환은 유도가능한 전사 인자, c-Jun 및 ATF2를 인산화하여, 다운 스트림 이펙터의 전사를 개시하는데 호모다이머 뿐 아니라 헤테로다이머로 작용한다.
c-Jun은 호모다이머 및 헤테로다이머(예를들어 c-Fos와 같이)를 형성하여 염증감응에 포함된 많은 유전자(예를들어, 매트릭스 메탈로프로테인아제)의 활성화에 요구되는 전이활성 복합체 AP를 생산한는 프로테인이다. JNKs는 UV 광 및 TNF-α와 같은 몇몇 다른 자극이 프로테인의 N-말단의 특정 세린 잔기 상 c-Jun의 인산화 반응을 자극하는것이 밝혀졌을때 알려졌다.
세 개의 별개의 JNK 효소는 유전자 JNK1, JNK2 및 JNK3의 산물로 동정되어 졌고 JNK의 열 개의 다른 이소폼(isoform)이 동정되어졌다(3, 6, 7). JNK1 및 -2는인체 조직의 도처에서 발현되고, JNK3은 뇌, 심장 및 정소에서 선택적으로 발현된다(7, 8, 9, 10). 각 이소폼은 다른 친화도로 즉, 생체 내에서, 다른 JNK 이소폼에 의한 신호 경로의 기질 특정 조절로 기질에 결합한다.
씨 엑스 등의 최근 공보(Structure 1998,6 (8); 983-991)에서, 슈퍼리어 서비클 갱리아(superior cervical ganglia;SCG) 교감신경세포와 랫트 PC-12 내 NGF 제거에 의해 유발된 신경 아팝토시스에 있어 스트레스 활성화 신호 전이의 활성화가 요구된다는 것이 제안되었다. 특정 키나아제, 즉 MAP 키나아제 키나아제3 (MKK3) 및 MAP 키나아제 키나아제 4 (MKK4), 또는 c-Jun(MKK-4 분기의 부분)의 저해는 아팝토시스를 막는데 충분할 수 있다 (또한, Kumagae Y et al, inBrain Res Mol Brain Res,1999,67(1), 10-17 와 Yang DD et al inNature,1997,389 (6653); 865-870 참고). SCG뉴론 내 NGF 제거 몇시간 내, c-Jun은 아주 높게 인산화 되고 프로테인 준위가 증가한다. 유사하게 NGF, JNK 및 p38가 제거된 랫트 PC-12 세포는 활성화가 지연되고, ERKs 는 저해된다. 이와 조화하는 JNK3 KO 마우스들은 해마에서 아팝토시스 유발 엑시토톡시시티(excitotoxicity induced apoptosis)에 저항하고, 보다 주요하기로는 이들은 정상동물에 비하여 엑시토톡시시티에 대한 감응 발작과 같은 간질환이 크게 감소되는 것을 보여준다(Nature 1997,389, 865-870). 더욱 최근에, JNK 신호전달 경로는 세포증식에서 복잡하게되고 T-세포 활성화와 증식에 의해 개재된 자가면역 질환(Immunity,1998,9, 575-585;Current Biology,1999,3, 116-125)에 있어 중요한 역활을 나타낼 수 있다.
네이브(Naive;전구체) CD4+헬퍼 T (Th) 세포는 T-세포 리셉터 (TCR)복합체를 통해 안티젠 발현세포(antigen-presenting cells;APC)상의 특정 MHC-펩티드 복합체를 인식한다. TCT-고려 신호(mediated signa)에 부가하여, 보조자극 신호(co-stimulatory signal)가 APC 상에 B7 프로테인을 갖는 T-세포에 발현된 CD28의 리게이션에 의해 적어도 부분적으로 제공된다. 이들 두 신호의 조합은 T-세포 크로날 발현을 유발한다.
증식 4-5 일 후, CD4+T 세포의 전구체는 면역 시스템의 기능을 조정하는 목적 이펙터(effector) Th 세포로 분화한다. 분화 과정 중 유전 발현의 실질적인 재 프로그래밍이 일어난다.
이펙터(effector) Th 세포의 두 서브셋트(subsets)는 그들의 뚜렷한 사이토킨 분비 패턴과 그들의 면역조절 효과에 기하여 한정된다: Th1 세포는 IFNγ 및 LT (TNF-β)를 생산하고, 이는 세포 개재 염증 반응(cell-mediated inflammatory 반응s)에 요구된다; Th2 세포는 IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 및 IL-13를 분비하고, 이는 B 세포 활성화와 분화를 조정한다. 이들 세포는 면역 감응에 중심역활을 나타낸다. JNK MAP 키나아제 경로는 안티젠 자극으로 Th2 이펙터 세포가 아니라 Th1 이펙터 세포에서 유발된다. 더욱이, Th2 가 아니라 이펙터 Th1 에서 전구체 CD4+T 세포의 분화는 JNK1 및 JNK2-결핍 마우스에서 손상된다. 따라서, 근년에 들어 JNK 키나제 경로가 JNK1 및 JNK2를 통한 Th1 및 Th2 면역 감응의 균형에 중요한 역활을한다는 것이 인식되었다.
JNK 기질인 공지된 몇몇 전사인자는 Jun 프로테인(c-jun, JunB 및 Jun D), 관련 전사인자 ATF2 및 ATFa, Elk-1과 Sap-2와 같은 Ets 전사인자, 종양 억제자 p53 및 세포 사 영역 프로테인(DENN)이다.
JNK 경로의 활성화는 다수의 질병과정에 수록되어져, 약물 개발을 위해 이 경로를 목적으로하는 이론적 근거를 제공한다. 부가하여, 분자적 유전적 접근은 몇몇 질병에서 이 경로의 병원적 역활을 공고히 한다.
예를 들어, 자가 면역과 염증성 질환은 면역계의 부적절한 활성화에서 유발된다. 활성화된 면역 세포는 사이토킨, 성장 인자, 세포 표면 수용체, 세포 점착 분자 및 분해 효소를 포함하는 많은 유전자 엔코딩 염증 분자를 발현한다. 많은 이들 유전자는 전사 인자 c-Jun 및 ATF-2의 활성화를 통해 JNK 경로에 의해 조절되는 것이 알려졌다.
박테리아의 리포폴리사카라이드 자극 마크로파아지에서 JNK 활성화의 저해는 키이 전-염증성 사이토키닌(key pro-inflammatory cytokine)인 TNFα의 생산을 효과적으로 조정한다(11).
JNK 활성화의 저해는 류마티스성 관절염에서 연골 및 뼈의 증진과 다른 자가 면역 질환에서 일반화된 조직 파괴를 담당하는 것으로 알려진 매트릭스 메탈로프로테인아제(MMPs)(12)의 유도적인 발현을 담당하는 전사인자 활성화를 감소한다.
JNK 분기는 또한 안티젠 자극과 CD28 수용체 공-자극(13)에 의해 T 세포에서 활성화되고 IL-2 프로모터(14)의 생산을 제어한다. T 림포사사이트의 부적절한 활성화는 천식, 염증성 배변증상 및 다양한 경화증을 포함하는 많은 자가 면역 질환을 시발하고 영구화시킨다.
알쯔하이머 질환으로 부터 손상을 받기 쉬운 뉴론에 있어 그리고 급성 저산소증(15)을 갖는 환자의 CA1 뉴론에 있어 JNK3 프로테인이 고도로 발현된다. JNK3 유전자는 또한 알쯔하이머 환자(16)의 뇌의 손상영역 발현된 것이 발견되었다. 부가하여, JNK3 KO 마우스로 부터의 뉴론은 야생형 마우스에 비해 카인 산(kainic acid) 유발 뉴론성 아팝토시스에 저항성이 있는 것으로되는 것이 발견되었다(8).
이들 발견에 기초하여, JNK 신호 경로와 특별하게는 JNK2 및 JNK3의 경로는 알쯔하이머 질환, 파킨슨 질환, 간질병 및 간질발작, 헌팅톤 질황, 종양성 뇌 출혈 뿐 아니라 빈혈 및 출혈 스트로크와 같은 아팝토시스 유발 신경퇴화성 질환에 연루된다고 생각되어진다.
동맥경화증 및 재발협착증과 같은 심혈관 질환은 혈관벽의 성장의 결함적 조절에 기인한다. JNK 경로는 죽종형성성 자극에 의해 활성화되고 국소 사이토키닌과 전-동맥경화증성 유전자(19)를 포함하는 혈관 세포(17, 18)에서 성장 인자 생산을 조절한다.
심장, 간, 신장 또는 뇌에서 재환류와 연계한 또는 그 자체의 빈혈은 세포사와 반흔 형성에 기인하여, 긍극적으로 울혈성 심부전, 간 질환, 신부전 또는 뇌기능부전을 일으킬 수 있다. JNK 경로는 JNK 반응성 유전자와 류코사이트-조절 조직 손상의 활성화를 이끄는 심장(20)에서의 재환류 및 빈혈에 의해 활성화된다. JNK 활성화는 또한 빈혈 및 재환류에 따라 신장(21)또는 간(22)에서 관찰된다. JNKs의하향-조절은 신장의 기능과 신염성 및 빈혈성 신부전증(23)기간 동안의 장기간의 결과를 개선하는 것이 증명되었다.
암은 세포의 비조절된 성장, 증식 및 전이에 의해 특징된다. 초기 폐암에 있어, c-jun의 발현이 변경되고 비소(non-small) 세포 폐암(24)에 신호하는 성장인자를 조절할 수 도 있다. c-jun 생산 및 활성을 조절하는 것에 부가하여, JNK 활성화는 p53의 인산화를 조절할 수 있고, 따라서 세포 주기 진행(25)을 조절할 수 있다. 더욱이, 종양형성(26)이 조정된 HTLV-1(인체 T 세포 류케미아 바이러스 타잎1)에서 JNK 활성화의 역활은 암 치료(27)에 있어 JNK 저해자의 잠정적 용도를 제안한다. 소위 JNK-인터랙팅-프로테인-1(JIP1)인 자연적으로 발생한 JNK 저해 프로테인에 의해 JNK 활성화의 선택적 저해는 세포적 변형(28)을 방지한다. 따라서, JNK 저해자는 변형과 종양 세포 성장을 방지한다.
JNK 키나아제 경로를 저해하기위한 목적으로, WO/9849188호는 생물학적인 산물이고 아팝토시스 관련 질환을 극복하기 위해 또한 시금된 인체 폴리펩티드, 즉 JNK-인터랙팅 프로테인 1 (JIP-1)의 사용을 개시한다.
비록 이들 인체 폴리펩티드가 JNK 키나아제 경로상에 저해효과를 갖는 것이 확인 되었지만, 이들의 사용에는 다양한 단점들이 있다:
ㆍ활성 바이오-펩티드 또는 바이오-프로테인은 단지 보다 포괄적이고 비싼 생합성 수단을 통해서만 수득되어 결과적으로 주로 이 산물은 꽤 값에 부담을 갖는다.
ㆍ펩티드는 저조한 멤브레인 투과성을 보이며, 혈액 브레인 멤브레인을 통과할 수 없는 것으로 알려져있다.
ㆍ펩티드 저해자 또는 안타고니스트의 사용에 대한 주요 단점은 장내 분해에 기인하여 낮은 경구로의 생물학적이용가능성의 문제점이다. 따라서, 이들은 최종적으로는 비경구적으로 투여되어야 한다.
ㆍ펩티드 저해자 또는 안타고니스트는 호스트 바디(host body)에 의해 제거되어질 도입 물질로 인식되고, 따라서 자가면역 반응을 일으킨다.
광범위하게 퍼진 질환에 있어 JNK 경로의 높은 관련성은 JNK의 저해자, 바람직하기로는 선택적 저해자를 개발하기 위한 요구가 증가된다.
따라서 본 발명의 목적은 다양한 질병, 특히 신경 또는 자가면역 시스템 관련 질환, 암, 빈혈증상 및 동맥경화증의 치료에 적당한 분자를 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 현저한 목적은 JNK 경로를 포함하는 질환을 치료하데 유용하도록 JNK (Jun kinase) 경로를 조정할 수 있는, 바람직하기로는 하향 조절하거나 저해할 수 있는 화합물을 제공하는 것이다.
더욱이, 본 발명의 목적은 상기 화학적 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 더더욱이, 본 발명의 목적은 질환, 특히 JNK 기능에 의해 조절되는 것의 치료를 위한 새로운 범주의 약학적 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 마지막 목적은 자가면역 및/또는 신경계의 이상에 의해 유발된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 지방 친화성 부분을 갖고 실질적으로 용해가능한 술폰아미드 유도체에 관한 것이다. 상기 술폰아미드 유도체는 약학적 활성 화합물로 현저하게 사용된다. 또한, 본 발명은 이와 같은 술폰아미드 유도체를 함유하는 약학적 제형에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 면역 및 신경계 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 술폰아미드 유도체에 관한 것이다. 특히 본 발명의 신규 술폰아미드 유도체는 실질적인 조정 인자로, JNK(Jun-Kinase) 기능 또는 경로 저해활성을 각각 현저하게 나타낸다.
전술한 목적은 독립항에 따라 충족된다. 바람직한 실시형태는 여기에 합체되는 종속항으로 설정된다.
다음에서는 본 발명에 따른 화합물을 구성하는데 있어 그리고 명세서와 청구의 범위를 통해 제한이 광범위한 제한을 제공하지 않는 이상 일정하게 적용하고자 여러 화학적 용어의 제한을 제공한다.
"C1-C6-알킬" 는 1 to 6 탄소 원자를 갖는 일가 알킬 기를 지칭한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-헥실 등과 같은 기로 예시된다.
"아릴"은 단일 링(예를 들어, 페닐) 또는 다수의 응축 링(예를 들어, 나프틸)을 갖는 6 to 14 탄소 원자의 불포화 방향족 카르복실 기를 지칭한다. 바람직하기로는 아릴은 페닐, 나프틸, 펜안트레닐 등을 포함한다.
"C1-C6-알킬 아릴"은 벤질, 펜에틸 등을 포함하는 아릴 치환체를 갖는 C1-C6-알킬 기를 지칭한다.
"헤테로아릴'은 모노사이클릭 헤테로아로마틱, 또는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 퓨스드링(fused-ring) 헤테로아로마틱 그룹을 지칭한다. 헤테로아로마틱 기의 특정예는 선택적으로 치환된 피리딜, 피롤릴, 퓨릴, 치에닐, 이미다조릴, 옥사조릴, 이속사조릴, 치아조릴, 이소치아조릴, 피라조릴, 1,2,3-트라아조릴, 1,2,4-트라아조릴, 1,2,3-옥사디아조릴, 1,2,4-옥사디아조릴, 1,2,5-옥사디아조릴, 1,3,4-옥사디아조릴,1,3,4-, 1,2,3-트리아지닐, 벤조퓨릴, [2,3-디하이드로]벤조퓨릴, 이소벤조퓨릴, 벤조티에닐, 벤조트리아조릴, 이소벤조티에닐, 인도릴, 이소인도릴, 3H-인도릴, 벤즈이미다조릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 벤조티아조릴, 벤즈옥사조릴, 퀴놀리지닐, 퀴나조리닐, 프탈아지닐, 퀸옥살리닐, 씬놀리닐, 나프티리디닐, 피리도[3,4-b]피리딜, 피리도[3,2-b]피리딜, 피리도[4,3-b]피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라조릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴, 퓨리닐, 프테리디닐, 카바조릴, 크산테닐 또는 벤조퀴놀릴을 포함한다.
"C1-C6-알킬 헤테로아릴"은 2-퓨릴메틸, 2-티에닐메틸, 2-(1H-인돌-3-일)에틸 등을 포함하는 헤테로아릴 치환체를 갖는 C1-C6-알킬기를 지칭한다.
"알케닐"은 바람직하기로는 2 to 6 탄소 원자를 갖고 적어도 1 또는 2 사이트의 알케닐 불포화를 갖는 알케닐기를 지칭한다. 바람직한 알케닐기는 에테닐 (-CH=CH2), n-2-프로페닐 (알릴, -CH2CH=CH2) 등을 포함한다.
"알키닐"은 바람직하기로는 2 to 6 탄소 원자를 갖고 적어도 1 또는 2 사이트의 알키닐 불포화를 갖는 알키닐기를 지칭하고, 바람직한 알키닐 기는 에티닐 (-C ≡CH), 프로파길 (-CH2C ≡CH) 등을 포함한다.
"아실"은 C(O)R 기를 지칭하고 여기서 R은 C1-C6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬 아릴 또는 C1-C6-알킬 헤테로아릴을 포함한다.
"아실옥시"는 -OC(O)R 기를 지칭하고 여기서 R은 C1-C6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬 아릴 또는 C1-C6-알킬 헤테로아릴을 포함한다.
"알콕시"는 -O-R 기를 지칭하고 여기서 R은 C1-C6-알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 또는 C1-C6-알킬 아릴 또는 C1-C6-알킬 헤테로아릴을 포함한다. 바람직한 알콕시 기는 예로서 메톡시, 에톡시, 펜옥시 등을 포함한다.
"알콕시카르보닐"은 -C(O)OR기를 지칭하고 여기서 R은 C1-C6-알킬 또는 아릴 또는헤테로아릴 또는 C1-C6-알킬 아릴 또는 C1-C6-알킬 헤테로아릴을 포함한다.
"아미노카르보닐"은 -C(O)NRR'기를 지칭하고 여기서 R, R'는 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 또는 C1-C6-알킬 아릴 또는 C1-C6-알킬 헤테로아릴을 포함한다.
"아실아미노"는 -NR(CO)R' 기를 지칭하고 여기서 R, R'는 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 또는 C1-C6-알킬 아릴 또는 C1-C6-알킬 헤테로아릴이다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 원자를 지칭한다.
"술포닐"은 "-SO2-R" 기를 지칭하고 여기서 R은 H, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6-알킬, 할로겐 예를 들어 -SO2-CF3기로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬 아릴 또는 C1-C6-알킬 헤테로아릴로 부터 선택된다.
"술폭시"는 "-S(O)-R" 기를 지칭하고 여기서 R은 H, C1-C6-알킬, 할로겐 예를 들어 -SO2-CF3기로 치환된 C1-C6-알킬 , 아릴, 헤테로아릴 , C1-C6-알킬 아릴 또는C1-C6-알킬 헤테로아릴로 부터 선택된다.
"티오알콕시"는 -S-R 기를 지칭하고 여기서 R은 C1-C6-알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 또는 C1-C6-알킬 아릴 또는 C1-C6-알킬 헤테로아릴을 포함하고, 바람직한 티오알콕시 기는 티오메톡시, 티오에톡시 등을 포함한다.
"치환된 또는비치환된" : 개개 치환체의 한정에 의해 제한 되지않는다면, 상기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴 등과 같은 기로 설정되고, 이 기는 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬 아릴, C1-C6-알킬 헤테로아릴, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 제1급, 제2급 또는 제3급 아미노 기 또는 쿼터네리 암모니움 부분, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 카르복실, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 니트로, 술폭시, 술포닐, 알콕시, 티오알콕시, 트리할로메틸 등으로 구성된 기로 부터 선택된 1 내지 5 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 또한 상기 치환체는 현저하게는 비씨날 관능 치환체(viccinal 관능기al substituents)가 포함될 때 이웃 치환체가 고리 폐쇄당하는 상황을 포함하여, 예를들어 락탐, 락톤, 고리형 무수물을 형성하고 보호기를 얻기위한 노력의 예로 링 폐쇄에 의해 형성된 아세탈, 티오아세탈, 아미날을 또한 형성한다.
"약학적으로 허용할 수 있는 염 또는 복합체" 는 바람직한 생물학적 활성을 보유하는 구조식Ⅰ의 하기 특정 화합물의 염 또는 복합체 을 지칭한다. 이런 염의 예는 무기산(예를들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등)으로 형성된 산 부가 염, 및 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 석신산, 말산, 퓨말산, 말레이산,아스코르브산, 벤조산, 탄산, 파모산, 알진산, 폴리글루탐산, 나프탈렌 술폰산, 나프탈렌 디술폰산 및 폴리갈락튜론산과 같은 유기산으로 형성된 염을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 상기 화합물은 또한 이 분야의 통상인에게 알려진 약학적으로 허용할 수 있는 제사급 염으로 투여될 수 있고, 이는 특히 구조식 NR,R,R + Z-의 제사급 암모늄 염을 포함하는데, 여기서 R, R', R" 는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 벤질이고, Z 는 염소, 브롬, 요오드, -O-알킬, 톨루엔술포네이트, 메틸술포네이트, 술포네이트, 포스페이트, 또는 카르복실레이트(벤조에이트, 석시네이트, 아세테이트, 글리콜레이트, 말러에이트, 말레이트, 퓨말레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 씬암모오에이트, 만델로에이트, 및 디페닐아세테이트와 같은 것)를 포함하는 카운터 이온이다.
"약학적으로 활성 유도체"는 수용체에 투여함에 의해 직접 또는 간접적으로 여기에서 개시한 활성을 제공할 수 있는 화합물을 지칭한다.
"이온화 가능한 부분"은 관능기를 지칭하는 것으로, 여기서 그 특징적 전자 분포가 상기 부분에 이온성 또는 이온화된 기로, 달리 말하여 염으로 변환되어지는 그 능력을 부여한다. 바람직한 이온화 가능한 부분은 양성자화 되어 염을 생산하는 아민과 같은 염기성 기이다.
"필수적으로 용해가능한"은 본 발명의 화합물이 수성 용매에서 양호한 용해성을 나타내는 것을 의미한다. 바람직한 임계치는 약 50㎍/mL용매이고, 보다 바람직하기로는 적어도 100㎍/mL용매 이다.
"지방친화성 사슬"은 소수성 기, 치환체 또는 화합물, 현저하게는 지질 또는지방 화합물 또는 부분에 현저한 친화성을 가지는 기를 지칭한다. 이들은 현저하게는 선택적으로 치환된 C4-C18-알킬기 또는 치환된 또는 비치환된 알킬-아릴 기를 포함한다.
"친수성 기"는 친수성 또는 극성 기, 치환체 또는 화합물 또는 지방 화합물 또는 부분에 현저한 친화성을 가지는 관능기를 지칭한다. 이들은 현저하게는 카르복실레이트류, 하이드록사이드류, 설페이트류 또는 설포네이트류 또는 아민류 또는 암모나움 염류를 포함한다.
"엔안티오메릭 엑세스(Enantiomeric excess; ee)"는 필수적으로 엔안티오메릭 합성 또는 엔안티오세렉티브 단계를 포함하는 합성에 의해 수득된 산물을 지칭하고, 이에 의해 적어도 약52% ee 정도로 일 엔안티오머의 초과가 수득된다. 엔안티오메릭 합성이 없는 경우, 라세미 산물이 통상 수득되지만, 본 발명은 Jun K2 및/또는 3 저해제로서 활성을 발휘하게 한다.
본 발명의 일측면은 구조식Ⅰ에 따른 술폰아미드 유도체로 구성된다.
I
Ar1및 Ar2가 상호 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴 기이다.
X 는 O 또는S, 바람직하기로는 O이다.
R1은 수소 또는 C1-C6-알킬 기, 바람직하기로는 H이고, 또 R1은 Ar1과 치환된 또는 비치환된 5-6 원소로된 고리를 형성한다.
n 은 0 내지 5의 정수이고 , 바람직하기로는 1-3이고 가장 바람직하기로는 1이다.
구조식Ⅰ안의 Y는 질소 원자를 함유하는 4-12 원소 포화 사이클릭 또는 바이사이클릭 알킬이고, 상기 질소원자는 구조식Ⅰ의 술포닐 기와 본드를 형성한다. 상기 4-12 원소 포화 사이클릭 또는 바이사이클릭 알킬은 지방 친화성 사슬을 수반하는 적어도 하나의 이온가능한 부분과 치환된다.
L1내의 상기 언급된 이온가능한 부분은 이런 부분을 갖지않는 술폰아미드 화합물에 비하여 구조식I의 분자에 개선된 용해성을 부여한다.
JNKs, 특히 JNK 2 및/또는 3의 저해의 측면에서 특히 유력한 구조식I의 화합물은 L1이 또한 지방 친화성 부분을 포함하는 것이다. 이런 지방 친화성 기는 시작하는 효소의 동공으로 끼어드는 것으로 여겨진다.
본 발명은 또한 구조식Ⅰ에 따른 기하학적 이성체, 광학적 활설형, 엔안티오머(enantiomers), 디아스테레오머(diastereomers) 뿐 아니라, 그의 라세미체(racemates)와 또한 구조식Ⅰ의 술폰아미드 유도체의 약학적으로 허용될 수 있는 염 뿐 아니라 약학적 활성 유도체를 포함한다.
구조식Ⅰ에서 바람직한 Ar1및 Ar2는 트리할로메틸과 같은 치환된 또는 비치환된 C1-C6-알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6-알콕시, 치환된 또는 비치환된 C2-C6-알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C6-알키닐, 아미노, 아실아미노, 아미노카르보닐,C1-C6-알콕시카르보닐, 아릴, 카르복실, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 술포닐, 술폭시, 아실옥시, C1-C6- 티오알콕시에 의해 선택적으로 치환된 페닐, 티에닐, 퓨라닐, 피롤, 피리딜로 구성된 또는 포함하는 그룹에서 독립적으로 선택된 것이다. 가장 바람직한 Ar1는 할로게노페닐 (즉, 4-클로로페닐), 니트로페닐, 하이드록시페닐, 알콕시 페닐, 피리딜, 3,4,-디하이드록시페닐, 티옥소-디하이드로피리딘 또는 그의 상호이성체, 피라졸을 포함하는 치환된 페닐이고 가장 바람직한 Ar2는 비치환된 또는 치환된 티에닐 또는 퓨라닐 기이다.
바람직하기로는, 상기 티에닐 또는 퓨라닐 기에 부착된 이런 치환체는 구조식I의 분자에 보다 양호한 용해성을 부여하는 기인 친수성 기이다. 이들은 현저하게는 카르복실기, 카르복실에이트, 카르복사미드, OH, 또는 알킬 기를 수반하는 OH, 하이드라지도 카르보닐 기, 설페이트 또는 설포네이트 또는 아민 또는 암모니움 염을 포함한다. Ar2상의 친수성 치환체는 구조식 I의 분자의 용해성을 더욱 개선하기 위한 것이다.
Ar1이 4-클로로페닐, 니트로페닐, 하이드록시페닐, 알콕시 페닐, 피리딜, 3,4,-디하이드록시페닐, 티옥소-디하이드로피리딘 또는 그의 상호이성체, 피라졸 기일 때, X 는 바람직하기로는 O이고, R1은 수소이고, n 은 1 이고 Ar2은 티에닐 또는 퓨라닐이다.
특히 바람직한 본 발명의 실시형태는 Y 가 다음 구조식의 피롤리딘, 아제판 또는 피페리딘 부분인 술폰아미드 유도체이다.
상기 구조식에서, R6은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-C6-알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6-알콕시, OH, 할로겐, 니트로, 시아노, 술포닐, 옥소 (=O), 술폭시, 아실옥시, 티오알콕시로 구성된 또는 포함하는 기로 부터 선택되고 R6이 수소가 아닐때, n'은 0 내지 4의 정수, 바람직하기로는 1 또는 2이고, L1및/또는 L2의 적어도 하나는 지방친화성 사슬이 부착된 이온화가능한 부분이다.
구조식 I에 따른 술폰아미드 유도체의 보다 바람직한 실시형태에서, Y 는 상기한 바와 같은 피롤리딘, 아제판 또는 피페리딘 부분이고, R6이 H이고, L2가 H이고, L1이 -NR3'R3이고; R3'및 R3의 적어도 하나가 수소가 아니고, 직쇄 또는 분기 C4-C18-알킬, 아릴-C1-C18-알킬, 헤테로아릴-C2-C18-알킬, C3-C12-시클로알킬 또는 -비시클로 또는 -트리시클로알킬로 치환된 C1-C14-알킬로 구성된 기로 부터 선택된 치환체이면, 상기 알킬 사슬은 1-3의 O 또는 S 원자를 포함할 수 있다.
보다 바람직한 L1은 -NHR3이고; R3이 직쇄 또는 분기 C4-C12-알킬이고, 바람직하기로는 시클로헥실 기로 선택적으로 치환된 C6-C12-알킬이고, 또는 R3은 벤질 부분이다. 본 발명에 따른 가장 바람직한 술폰아미드 유도체는 Y가 피페리딘 기인 것이다.
여기서 L1은 -NHR3이고; 여기서 R3은 직쇄 또는 분기 C6-C12-알킬이고, 바람직하기로는 C8-C12-알킬이고, 또는 R3은 벤질 부분이다.
구조식 I의 화합물의 특정예는 다음의 것을 포함한다.
4-클로로-N-[(5-{[4-(헥실아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
3-메톡시-N-{[5-({4-[(4-트리플루오로메틸벤질)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
4-클로로-N-[(5-{[4-(1,3-티아졸-2-일아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
4-클로로-N-[(5-{[4-(헵틸아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
4-클로로-N-[(5-{[4-(펜틸아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
4-클로로-N-[(5-{[4-(부틸아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
4-클로로-N-[(5-{[4-(도데실아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
4-클로로-N-{[5-({4-[(2-시클로헥실에틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
4-클로로-N-{[5-({4-[(시클로헥실메틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
4-클로로-N-({5-[(4-{[(1R)-1-시클로헥실에틸]아미노}피페리딘-1-일)술포닐]티엔-2-일}메틸)벤즈아미드
N-{[5-({4-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-4-클로로벤즈아미드
4-클로로-N-{[5-({4-[(2-프로폭시에틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
N-{[5-({4-[(1-아다만틸메틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-4-클로로벤즈아미드
4-클로로-N-{[5-({4-[(2-피리딘-2-일에틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
4-클로로-N-{[5-({4-[(2-피페리딘-1-일에틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
4-클로로-N-{[5-({4-[(2-에틸헥실)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
4-클로로-N-({5-[(4-{[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}피페리딘-1-일)술포닐]티엔-2-일}메틸)벤즈아미드
4-클로로-N-[(5-{[4-(옥틸아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
N-[(5-{[4-(헵틸아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]-3-메톡시벤즈아미드
3-메톡시-N-[(5-{[4-(옥틸아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
3-메톡시-N-[(5-{[4-(펜틸아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
N-[(5-{[4-(부틸아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]-3-메톡시벤즈아미드
N-[(5-{[4-(도데실아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]-3-메톡시벤즈아미드
N-{[5-({4-[(2-시클로헥실에틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
N-({5-[(4-{[(1R)-1-시클로헥실에틸]아미노}피페리딘-1-일)술포닐]티엔-2-일}메틸)-3-메톡시벤즈아미드
N-{[5-({4-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
3-메톡시-N-{[5-({4-[(2-프로폭시에틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
N-{[5-({4-[(1-아다만틸메틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
N-{[5-({4-[(3,3-디에톡시프로필)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
3-메톡시-N-{[5-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
3-메톡시-N-{[5-({4-[(2-피리딘-2-일에틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
3-메톡시-N-{[5-({4-[(2-피페리딘-1-일에틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
N-{[5-({4-[(2-에틸헥실)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
N-({5-[(4-{[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}피페리딘-1-일)술포닐]티엔-2-일}메틸)-3-메톡시벤즈아미드
N-[(5-{[4-(헥실아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]-3-메톡시벤즈아미드
N-[(5-{[4-(헵틸아미노)아제판-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]-3-메톡시벤즈아미드
3-메톡시-N-[(5-{[4-(옥틸아미노)아제판-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
3-메톡시-N-[(5-{[4-(펜틸아미노)아제판-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
N-[(5-{[4-(부틸아미노)아제판-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]-3-메톡시벤즈아미드
N-[(5-{[4-(도데실아미노)아제판-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]-3-메톡시벤즈아미드
N-{[5-({4-[(2-시클로헥실에틸)아미노]아제판-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
N-({5-[(4-{[(1R)-1-시클로헥실에틸]아미노}아제판-1-일)술포닐]티엔-2-일}메틸)-3-메톡시벤즈아미드
N-{[5-({4-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노]아제판-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
3-메톡시-N-{[5-({4-[(2-프로폭시에틸)아미노]아제판-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
N-{[5-({4-[(시클로헥실메틸)아미노]아제판-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
N-{[5-({4-[(1-아다만틸메틸)아미노]아제판-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
3-메톡시-N-{[5-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]아제판-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
3-메톡시-N-{[5-({4-[(2-피리딘-2-일에틸)아미노]아제판-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
3-메톡시-N-{[5-({4-[(2-피페리딘-1-일에틸)아미노]아제판-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
N-{[5-({4-[(2-에틸헥실)아미노]아제판-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
N-({5-[(4-{[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}아제판-1-일)술포닐]티엔-2-일}메틸)-3-메톡시벤즈아미드
4-클로로-N-[(5-{[4-(헵틸아미노)아제판-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
4-클로로-N-[(5-{[4-(옥틸아미노)아제판-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
4-클로로-N-[(5-{[4-(펜틸아미노)아제판-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
N-[(5-{[4-(부틸아미노)아제판-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]-4-클로로벤즈아미드
4-클로로-N-[(5-{[4-(도데실아미노)아제판-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
4-클로로-N-{[5-({4-[(2-시클로헥실에틸)아미노]아제판-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
N-{[5-({4-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노]아제판-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-4-클로로벤즈아미드
4-클로로-N-{[5-({4-[(2-프로폭시에틸)아미노]아제판-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
4-클로로-N-{[5-({4-[(2-에틸헥실)아미노]아제판-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
4-클로로-N-[(5-{[4-(헥실아미노)아제판-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
N-[(5-{[4-(헥실아미노)아제판-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]-3-메톡시벤즈아미드
3-메톡시-N-[(5-{[4-({2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
3-메톡시-N-({5-[(4-{[2-(4-메틸페닐)에틸]아미노}피페리딘-1-일)술포닐]티엔-2-일}메틸)벤즈아미드
3-메톡시-N-({5-[(4-{[(1S,2R)-2-페닐시클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)술포닐]티엔-2-일}메틸)벤즈아미드
3-메톡시-N-{[5-({4-[(1-나프틸메틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
3-메톡시-N-{[5-({4-[(2-페닐프로필)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
N-({5-[(4-{[2-(4-하이드록시페닐)에틸]아미노}피페리딘-1-일)술포닐]티엔-2-일}메틸)-3-메톡시벤즈아미드
3-메톡시-N-{[5-({4-[(3-페닐프로필)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
N-{[5-({4-[(2,3-디하이드록시프로필)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
N-{[5-({4-[(2-하이드록시에틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
3-메톡시-N-[(5-{[4-(노닐아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
3-메톡시-N-[(5-{[4-(데실아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
3-메톡시-N-[(5-{[4-(에틸아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
N-{[5-({4-[(2-[1,1'-비페닐]-4-일에틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
N-{[5-({4-[([1,1'-비페닐]-3-일메틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
3-메톡시-N-{[5-({4-[(2-티엔-2-일에틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
3-메톡시-N-[(5-{[4-({4-[(트리플루오로메틸)술포닐]벤질}아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
3-메톡시-N-{[5-({4-[(퀴놀린-4-일메틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
N-{[5-({4-[([1,1'-비페닐]-4-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
4-클로로-N-{[5-({4-[(2-{[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노}에틸)아미노]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}벤즈아미드
4-클로로-N-[(5-{[4-(프로필아미노)-1-피페리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]벤즈아미드
4-클로로-N-[(5-{[4-({4-[(트리플루오로메틸)술포닐]벤질}아미노)-1-피페리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]벤즈아미드
4-클로로-N-{[5-({4-[(3,4-디하이드록시벤질)아미노]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}벤즈아미드
메틸[{1-[(5-{[(4-클로로벤조일)아미노]메틸}-2-티에닐)술포닐]-4-피페리디닐}(헥실)아미노]아세테이트
tert-부틸[{1-[(5-{[(4-클로로벤조일)아미노]메틸}-2-티에닐)술포닐]-4-피페리디닐}(헥실)아미노]아세테이트
[{1-[(5-{[(4-클로로벤조일)아미노]메틸}-2-티에닐)술포닐]-4-피페리디닐}(헥실)아미노]아세트산
N-[(5-{[3-(헵틸아미노)피롤리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]-3-메톡시벤즈아미드
3-메톡시-N-[(5-{[3-(옥틸아미노)피롤리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
3-메톡시-N-[(5-{[3-(펜틸아미노)피롤리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
N-[(5-{[3-(부틸아미노)피롤리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]-3-메톡시벤즈아미드
N-[(5-{[3-(도데실아미노)피롤리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]-3-메톡시벤즈아미드
N-{[5-({3-[(2-시클로헥실에틸)아미노]피롤리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
N-({5-[(3-{[(1R)-1-시클로헥실에틸]아미노}피롤리딘-1-일)술포닐]티엔-2-일}메틸)-3-메톡시벤즈아미드
N-{[5-({3-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노]피롤리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
3-메톡시-N-{[5-({3-[(2-프로폭시에틸)아미노]피롤리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
N-{[5-({3-[(시클로헥실메틸)아미노]피롤리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
N-{[5-({3-[(1-아다만틸메틸)아미노]피롤리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
3-메톡시-N-{[5-({3-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]피롤리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
3-메톡시-N-{[5-({3-[(2-피리딘-2-일에틸)아미노]피롤리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
3-메톡시-N-{[5-({3-[(2-피페리딘-1-일에틸)아미노]피롤리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
N-{[5-({3-[(2-에틸헥실)아미노]피롤리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
N-[(5-{[3-(헥실아미노)피롤리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]-3-메톡시벤즈아미드
4-클로로-N-[(5-{[3-(헵틸아미노)피롤리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
4-클로로-N-[(5-{[3-(헥실아미노)피롤리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
4-클로로-N-[(5-{[3-(펜틸아미노)피롤리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
N-[(5-{[3-(부틸아미노)피롤리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]-4-클로로벤즈아미드
4-클로로-N-{[5-({3-[(2-시클로헥실에틸)아미노]피롤리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
N-{[5-({3-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노]피롤리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-4-클로로벤즈아미드
4-클로로-N-({5-[(3-{[(1-하이드록시시클로헥실)메틸]아미노}피롤리딘-1-일)술포닐]티엔-2-일}메틸)벤즈아미드
N-{[5-({3-[(1-아다만틸메틸)아미노]피롤리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-4-클로로벤즈아미드
4-클로로-N-{[5-({3-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]피롤리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
4-클로로-N-{[5-({3-[(2-피리딘-2-일에틸)아미노]피롤리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
4-클로로-N-{[5-({3-[(2-피페리딘-1-일에틸)아미노]피롤리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
4-클로로-N-{[5-({3-[(2-에틸헥실)아미노]피롤리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
4-클로로-N-[(5-{[3-(옥틸아미노)피롤리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
메틸(2S)-1-[(5-{[(4-클로로벤조일)아미노]메틸}-2-티에닐)술포닐]-4-(헥실아미노)-2-피롤리딘카르복실레이트
3-메톡시-N-{[5-({4-[(펜틸아미노)메틸]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
N-{[5-({4-[2-(부틸아미노)에틸]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
N-{[5-({4-[(4-부틸아닐리노)메틸]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
4-클로로-N-{[5-({4-[헥실(메틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
4-클로로-N-{[5-({4-[(시클로헥실메틸)(헥실)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
N-{[5-({4-[벤질(헥실)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-4-클로로벤즈아미드
4-클로로-N-{[5-({4-[헥실(피리딘-3-일메틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
4-클로로-N-{[5-({4-[헥실(피리딘-4-일메틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
4-클로로-N-{[5-({4-[헥실(피리딘-2-일메틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
N-{[5-({4-[부틸(헥실)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-4-클로로벤즈아미드
4-클로로-N-{[5-({4-[헥실(3-페닐프로필)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
4-클로로-N-{[5-({4-[헥실(2-페닐에틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
N-{[5-({4-[[(5-브로모-2-퓨릴)메틸](헥실)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-4-클로로벤즈아미드
3-메톡시-N-({5-[(4-{메틸[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-1-피페리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)벤즈아미드
4-클로로-N-{[5-({4-[(3-클로로벤질)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
3-메톡시-N-({5-[(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}피페리딘-1-일)술포닐]티엔-2-일}메틸)벤즈아미드
3-메톡시-N-{[5-({4-[(3-메틸벤질)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
3-메톡시-N-{[5-({4-[(4-프로필벤질)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
3-메톡시-N-({5-[(4-{[3-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}피페리딘-1-일)술포닐]티엔-2-일}메틸)벤즈아미드
3-메톡시-N-({5-[(4-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피페리딘-1-일)술포닐]티엔-2-일}메틸)벤즈아미드
N-({5-[(4-{[4-(디플루오로메톡시)벤질]아미노}피페리딘-1-일)술포닐]티엔-2-일}메틸)-3-메톡시벤즈아미드
3-메톡시-N-{[5-({4-[(2,3,4,5,6-펜타메틸벤질)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
3-메톡시-N-{[5-({4-[(4-프로폭시벤질)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
N-{[5-({4-[(4-부톡시벤질)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
3-메톡시-N-{[5-({4-[(4-메톡시벤질)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
3-메톡시-N-{[5-({4-[(피리딘-4-일메틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
3-메톡시-N-{[5-({4-[(피리딘-2-일메틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
3-메톡시-N-{[5-({4-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
N-{[5-({4-[(4-tert-부틸벤질)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
N-{[5-({4-[(3-에톡시벤질)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
3-메톡시-N-{[5-({4-[(4-펜옥시벤질)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
3-메톡시-N-[(5-{[4-({4-[(트리플루오로메틸)술파닐]벤질}아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
3-메톡시-N-({5-[(4-{[4-(메틸술포닐)벤질]아미노}-1-피페리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)벤즈아미드
N-({5-[(4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-1-피페리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)-3-메톡시벤즈아미드
N-({5-[(4-{[2,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-1-피페리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)-3-메톡시벤즈아미드
N-({5-[(4-{[4-(에틸술파닐)벤질]아미노}-1-피페리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)-3-메톡시벤즈아미드
3-메톡시-N-[(5-{[4-({3-[(트리플루오로메틸)술파닐]벤질}아미노)-1-피페리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]벤즈아미드
N-({5-[(4-{[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)-3-메톡시벤즈아미드
N-{[5-({4-[(4-요오도벤질)아미노]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
N-({5-[(4-{[4-(벤질옥시)벤질]아미노}-1-피페리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)-3-메톡시벤즈아미드
N-{[5-({4-[(메시틸메틸)아미노]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
N-{[5-({4-[(4-클로로벤질)아미노]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
N-{[5-({4-[(4-에틸벤질)아미노]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
3-메톡시-N-{[5-({4-[(4-펜틸벤질)아미노]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}벤즈아미드
3-메톡시-N-[(5-{[4-({1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)-1-피페리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]벤즈아미드
3-메톡시-N-{[5-({4-[(4-메틸벤질)아미노]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}벤즈아미드
N-{[5-({4-[(4-부틸벤질)아미노]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
N-{[5-({4-[(4-이소프로필벤질)아미노]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
N-{[5-({4-[(4-이소부틸벤질)아미노]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
N-({5-[(4-{[(1-하이드록시-1람브다~5~-피리딘-4-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)-3-메톡시벤즈아미드
N-{[5-({4-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
N-{[5-({4-[(2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
4-클로로-N-{[5-({4-[(4-프로필벤질)아미노]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}벤즈아미드
4-클로로-N-({5-[(4-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}-1-피페리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)벤즈아미드
4-클로로-N-({5-[(4-{[4-(디플루오로메톡시)벤질]아미노}-1-피페리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)벤즈아미드
4-클로로-N-{[5-({4-[(4-프로폭시벤질)아미노]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}벤즈아미드
N-{[5-({4-[(4-부톡시벤질)아미노]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}-4-클로로벤즈아미드
4-클로로-N-{[5-({4-[(4-퀴놀린일메틸)아미노]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}벤즈아미드
N-{[5-({4-[(4-tert-부틸벤질)아미노]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}-4-클로로벤즈아미드
4-클로로-N-{[5-({4-[(4-펜옥시벤질)아미노]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}벤즈아미드
4-클로로-N-[(5-{[4-({4-[(트리플루오로메틸)술파닐]벤질}아미노)-1-피페리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]벤즈아미드
4-클로로-N-({5-[(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-1-피페리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)벤즈아미드
3-메톡시-N-({5-[(4-{[2-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-1-피페리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)벤즈아미드
3-메톡시-N-[(5-{[4-({[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]메틸}아미노)-1-피페리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]벤즈아미드
N-[(5-{[4-(벤질아미노)-1-피페리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]-3-메톡시벤즈아미드
3-메톡시-N-[(5-{[4-({1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로필}아미노)-1-피페리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]벤즈아미드
3-메톡시-N-[(5-{[4-({1-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)-1-피페리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]벤즈아미드
4-클로로-N-[(5-{[4-({1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)-1-피페리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]벤즈아미드
4-클로로-N-[(5-{[4-({1-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)-1-피페리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]벤즈아미드
4-클로로-N-[(5-{[2-({[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}메틸)-1-피롤리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]벤즈아미드
4-클로로-N-[(5-{[(3R)-3-({[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}메틸)피롤리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]벤즈아미드
4-클로로-N-({5-[(3-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-1-피페리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)벤즈아미드
4-클로로-N-{[5-({3-[(헥실아미노)메틸]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}벤즈아미드
4-클로로-N-({5-[(3-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-1-피롤리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)벤즈아미드
4-클로로-N-{[5-({(3R)-3-[(헥실아미노)메틸]피롤리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}벤즈아미드
4-클로로-N-[(5-{[3-({[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}메틸)-1-피페리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]벤즈아미드
2-옥소-N-({5-[(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-1-피페리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)-1,2-디하이드로-3-피리딘카르복사미드
N-[(5-{[4-(헥실아미노)-1-피페리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카르복사미드
N-[(5-{[4-(헥실아미노)-1-피페리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]-2-하이드록시벤즈아미드
2-하이드록시-N-({5-[(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-1-피페리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)벤즈아미드
N-[(5-{[4-(헥실아미노)-1-피페리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]-2-티옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카르복사미드
2-티옥소-N-({5-[(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-1-피페리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)-1,2-디하이드로-3-피리딘카르복사미드
N-[(5-{[4-(부틸아미노)-1-피페리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카르복사미드
N-({5-[(4-{에틸[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-1-피페리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)-3-메톡시벤즈아미드
4-클로로-N-[(5-{[4-({이미노[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)-1-피페리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]벤즈아미드
1-[(5-{[(4-클로로벤조일)아미노]메틸}-2-티에닐)술포닐]-4-(헥실아미노)프롤린
에틸2-{[4-(헥실아미노)피페리딘-1-일]술포닐}-5-{[(3-메톡시벤조일)아미노]메틸}티오펜-3-카르복실레이트
N-{[5-{[4-(헥실아미노)피페리딘-1-일]술포닐}-4-(트리메틸실릴)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
N-({5-{[4-(헥실아미노)피페리딘-1-일]술포닐}-4-[하이드록시(페닐)메틸]티엔-2-일}메틸)-3-메톡시벤즈아미드
5-[(3-메톡시-벤조일아미노)-메틸]-2-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-피페리딘-1-술포닐]-티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르
N-[(4-클로로-5-{[4-(헥실아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]-3-메톡시벤즈아미드
구조식 I의 화합물은 척추동물, 현저하게는 인간의 면역계와 신경계의 질환을 치료하는데 사용되기에 적절하다. 이런 신경계 질환은 예를 들어 신경퇴화성 질환 즉, 알쯔하이머 질환, 헌팅톤 질환, 파킨슨 질환, 망막질환, 척수 손상, 다양한 경화증, 머리외상, 간질병 및 발작, 빈혈성 및 출혈성 뇌 스트로크를 포함한다. 면역계질환은 천식, 이식거부, 염증성 내장 질환(inflammatory bowel disease;IBD)과 같은 염증성 진행, 연골 및 골 침식 질환, 류마티스성 관절염, 패혈성 쇼크를 포함한다.
구조식Ⅰ에 따른 화합물은 또한 유방, 결장직장, 위, 전립선, 고환, 난소,폐, 간 및 신장암과 같은 암을 치료하는데 유용하다.
다른 실시형태에 있어서, 구조식Ⅰ에 따른 화합물은 동맥경화증, 재발협착증, 스트로크, 빈혈 즉, 뇌 빈혈, 미요코디얼 인프랙션을 포함하는 심혈관 질환을 치료하는데 유용하다.
또 다른 실시형태에 있어서, 구조식Ⅰ에 따른 화합물은 심부전 및 신부전, 간질환 및 브레인 레퍼퓨션 인저리를 포함하는 각종 빈혈 증상을 치료하는데 유용하다.
바람직하기로는 구조식Ⅰ에 따른 화합물은 단독으로 또는 약학적 조성물의 형태로 JNK 경로의 조정, 특히 JNK, 현저히는 JNK2 및 3의 발현 또는 활성과 연계된 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 상기 조정은 통상 바람직하기로는 JNK 경로, 현저히는 JNK2 및/또는 -3의 저해를 포함한다. 이런 JNK의 비정상 발현 또는 활성은 다양한 자극(예를들어, 스트레스, 패혈성 쇼크, 산화적 스트레스, 사이토킨)에 의해 시발될 수 있고, 예를 들어 제어불능의 아파토시스, 염증성 반응 또는 종양원성 진행을 이끄는 다단계의 과정을 일으킬 수 있다. 이들 현상은 주로 상기 무수한 질병 및 질환 상태를 포함하는 여러 질환에 포함된다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 JNK 기능 또는 신호전달 경로를 조정함에 의해 질환의 치료에 사용될 수 있다. JNK기능 또는 경로의 조정은 그의 활성화를 포함할 수 있으나, 바람직하기로는 JNK 경로, 현저히는 JNK 1 및/또는 -2 및/또는 JNK3의 저해까지의 하향조절을 포함한다. 본 발명의 화합물은 그 자체로 또는 추가 약하적 제제 즉, 추가 JNK 조정제와 조합하여 채용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기한 바와 같은 구조식Ⅰ에 따른 신규 술폰아미드 유도체를 제조하는 공정이다. 본 발명의 술폰아미드 유도체는 다음의 일반적 방법과 공정을 사용하여 바로 이용가능한 출발물질로 부터 제조될 수 있다.
전형적 또는 바람직한 실험조건(즉, 반응온도, 시간, 시약의 몰, 용매 등)이 주어진경우, 다른 실험조건 또한 다른 언급이 없는한 사용될 수 있다. 최상의 반응조건은 특정 반응물 또는 사용된 용매로 변화될 수 있지만, 이런 조건은 이 분야의 통상인에 의해 루틴한 최적화 절차에 의해 결정될 수 있다.
구조식 I의 화합물은 개략도 1 또는 2에 제시된 어느하나에 의해 수득될 수 있다:
개략도 1
개략도 2
여기서, Ar1, Ar2, R1, L 및 n 은 상술한 바와 같고, P 는 적당한 보호기(R1은 바람직하기로는 수소가 아니고, 바람직하기로는 보호기임)이다.
개략도 1에 사용된 구조식(Ⅴ)의 술포닐 크로라이드는 다음 개략도 3에 따른 공정에 따라 제조될 수 있다.
개략도 3
여기서, Ar1, Ar2, R1및 n은 상술한 바와 같음.
구조식 II의 아민은 공지화합 뿐 아니라 통상적인 절차에 따라 공지 화합물로 부터 제조될 수 있다. 출발물질로서 바람직한 아민류는 티엔-2-일-메틸아민, 퓨란-2-일-메틸아민, 피롤일-2-일-메틸아민, 피리딜-2-일-메틸아민, 티엔-2-일-에틸아민, 퓨란-2-일-에틸아민, 피리딜-2-일-에틸아민, 티엔-2-일-프로필아민, 퓨란-2-일-프로필아민, 피리딜-2-일-프로필아민 등을 포함한다.
구조식 III 의 아실 크로라이드류는 또한 상업적으로 이용가능한 것이거나 전술한 것이다. 바람직한 아실 크로라이드류는 할로게노벤조일크로라이드류, 즉. 4-클로로벤조일 크로라이드, 4-플루오로벤조일 크로라이드 또는 트리플루오로메틸벤조일 크로라이드, 알콕시벤조일크로라이드, 피리딜카르보닐크로라이드 등을 포함한다. 아실 할라이드류(III)은 또한 대응 카르복실산을 티오닐 크로라이드, 포스포러스 트리크로라이드 또는 옥사릴 크로라이드와 같은 무기산 할라이드와 통산적인 조건 하에 반응시킴에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로 이런 반응은 1 내지 5 몰 당량의 아실 할라이드 또는 옥사릴 크로라이드를 사용함에 의해, 순수형 또는 카본 테트라크로라이드와 같은 비활성 용매에서, 약 0℃ 내지 약 80℃의 온도 범위에서 약 1 내지 약 48 시간동안 수행된다.N,N-디메틸포름-아미드와 같은 촉매가 또한 이 반응에 사용될 수 있다.
아실 할라이드(III)가 개략도 3에 나타난 커플링 반응에 채용될 때, 반응중에 발생한 산을 제거하기 위해 적절한 염기의 존재 하에서 이는 아민(II)과 전형적으로 반응한다. 적절한 염기는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민,N-메틸모르폴린 등을 포함한다. 택일적으로, 과잉의 아민 II이 반응중 발생한 산을 제거하기 위해 사용될 수 있다.
택일적으로, 화합물(III)의 카르복실산이 커플링 반응에 사용될 수 있다. 카르복실산과 유도체(III)는 상업적으로 이용가능한 시약이거나 또는 통상적인 절차에 따라 제조될 수 있다.
아민 (II)과 구조식III(예를 들어 아실 크로라이드)의 카르복실산 의 커플링 반응은 예를 들어, 디시클로헥실카르보디이미드, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'에틸카르보디이미드와 같은 카르보디이미드와N,N-카르보닐-디이미다졸 또는 PyBOP와 같은 기타 개시제를 포함하는 통상의 커플링 시약을 사용하면서 수행된다. 이 반응은 카르복실산과 아민의 커플링을 용이하게하는 것으로 알려진N-하이드록시석신이미드, 1-하이드록시벤조트리아졸 등과 같은 잘 알려진 부가제를 사용하거나 사용함이 없이 수행될 수 있다.
아실 할라이드(III) 뿐 아니라 그의 카르복실산을 사용하는 커플링 반응은 바람직하기로는 약 0℃ 내지 약 6℃의 온도에서 약 1 내지 약 24 시간 동안 수행된다. 전형적으로는, 이 반응은 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란 등과 같은 비활성 비양성 극성 용매에서 카르복실산 또는 그의 할라이드에 기재된 약 1 내지 약 5 몰 당량의 아민을 사용하여 수행된다. 반응의 완성에 의해, 카르복사미드(IV)가 침전, 크로마토그라피, 여과, 증류 등을 포함하는 통상적인 방법에 의해 회수된다.
구조식 I의 최종 산물, 현저하게는 술포닐피페리딘류 또는 -피롤리딘류 또는 아제판류의 제조에 필요한 구조식 V의 술포닐 크로라이드는 카르복사미드류(IV)에 적용된 통상적인 술폰화 방법을 사용하여 제조된다:
이 반응(개략도 3에 제시된 것)에 사용된 바람직한 술폰화제는 클로로술폰산(HSO3-Cl)이다. 전형적으로, 이 술폰화 반응은 디클로로메탄과 같은 비활성 용매에서, 약-70℃ 내지 약 50℃의 온도범위에서 구조식(IV)의 카르복사미드를 약 5 내지 약 10 몰 당량의 술폰화제로 처리함에 의해 수행된다. 바람직하기로는, 클로로술폰산의 부가는 -70℃에서 일어나 중간체 술폰산의 형성을 일으킨다. 20℃로 온도의 증가는 구조식 V의 술포닐 크로라이드를 형성하게 한다. X = S 인 구조식 I의 화합물은 대응 아릴아미드류(X = O인 것), 즉 벤즈아미드류로 부터, 이분야의 통상인에게 잘 알려진 표준 관능기 인터-컨버젼 방법을 통해, 즉 라베슨 시약(Lawesson's reagent) 등으로 처리함에 의해 접근할 수 있다(Pedersen, B. S. et al.;Bull. Soc. Chim. Belg. 1978,87, 223).
구조식 I의 화합물의 제조를 위한 대안적인 접근법은 상기 개략도 2에 나타나있고 다음 단계를 포함한다:
ㆍ구조식 II의 화합물의 아민 관능기의 보호;
ㆍ방향족 기(화합물 VI에서 Ar2)의 클로로술포닐화 반응, 따라서 구조식 VII의 화합물의 생산;
ㆍ술폰아미드 관능기의 형성(화합물 IX의 생산);
ㆍ화합물 IX 내의 보호기 P의 제거(탈보호반응);
ㆍ화합물 (I)을 얻기 위해 상기 생산된 유리 아민의 아실화 반응;
여기서, 술포닐 크로라이드 전구체(VII)는 다음의 단계에 의해 제조될 수 있다:
개략도 4
구조식 II의 아민류는 아민 부분에 P는 보호기를 나타내는 구조식VI의 중간체를 제공하기 위해 적절한 보호기가 제공된다. 아민 관능기의 다양한 보호기 P 뿐 아니라 그의 도입 및 제거는 T.W. Greene 및 G.M. Wuts의 보호기 in Organic Synthesis, 제 3 판, Wiley, New York, 1998, 및 여기서 인용된 문헌에 잘 기술되어 있다. 바람직한 것은 산 및 염기이고 더욱이 팔라듐 복합체와 같은 전이 금속 복합체, 예를 들어 아릴카바메이트 기 (Alloc) 또는 N,N'-비스아릴 기를 사용함에 의해 제거될 수 있는 보호기이다. 다른 바람직한 보호기 모든 범위의 실험 조건에서 안정한 말레이미드 기이다.
상기 기의 도입은 대응 비스아릴카보네이트 무수물 또는 아릴브로마이드 또는 말레이 무수물을 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민,N-메틸모르폴린 등과 같은 염기의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란 등과 같은 비양성 용매에서 약 0℃ 내지 약 80℃의 온도범위에서 반응함에 의해 수행된다.
개략도 4에서 구조식 VI의 화합물은 그런 다음 구조식 VII의 술포닐 크로라이드를 수득하는 종래의 매우 유순한 술폰화 과정을 사용하여 술폰화된다. 전형적으로, 보호된 아민 VI은 n-부틸리튬 또는 tert-부틸리튬과 같은 염기로, 비활성 분위기 하에서, 테트라하이드로퓨란, 에테르 또는 디옥산과 같은 극성 비양성 용매에서, -70℃ 내지 0℃의 온도에서 15 분 내지 4 시간 동안 처리된다. 그런 다음 이렇게 형성된 아니온은 -70℃ 내지 20℃의 온도에서 5 분 내지 1 시간 동안 반응 혼합물에 기포를 발생시킴에 의해 SO2Cl2또는 가장 바람직하기로는 SO2로처리된다. 그런 다음 수득된 술핀네이트는 그 자체로 0℃ 내지 70℃의 온도에서N-클로로석신이미드 또는 POCl3, SO2Cl2, COCl2를 포함하는 기타 적절한 클로린화제와 접촉함에 의해 구조식 VII의 술포닐 크로라이드로 전환된다.
개략도 1 및 2에 따라, 구조식 I의 술폰아미드 유도체는 술포닐 크로라이드 V 또는 VII를 시클릭 또는 비시클릭 아민 (VIII), 즉 상술한 바에 따른 질소를 함유한 알킬과 반응시킴에 의해 수득될 수 있다. 바람직한 시클릭 아민(VIII)은 다음구조식 (VIII'') 또는 (VIII') 또는 (VIII''')의 피롤리딘 또는 아제판 또는 피페리딘 유도체를 포함한다.
여기서 (R6)n, L1및 L2는 상술한 바와 같음.
구조식 VIII''' 또는 VIII'' 또는 VIII'의 아민류는 상업적으로 이용할 수 있는 화합물 뿐 아니라 공지의 절차에 따라 제조될 수 있는 화합물이다.
구조식 I의 술폰아미드를 수득하기 위해 술포닐 크로라이드(V) 및 (VII)를 아민VIII과의 커플링 반응은 반응 중 발생된 산을 소거하기 위해 적절한 염기의 존재하에서 술포닐 크로라이드를 구조식 VIII의 아민과 접촉함에 의해 수득된다. 적절한 염기는 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등을 포함한다. 이 반응은 바람직하기로는 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, N-메틸-피롤리딘, 에탄올, 아세토니트릴과 같은 용매에서 전형적으로 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행된다.
바람직한 실시형태에 따르면, 구조식 I의 술폰아미드 유도체는 술포닐 크로라이드 V 또는 VII를 구조식 VIII'''의 피페리딘과 반응시킴에 의해 제조된다.
구조식 VIII'''의 피페리딘은 상업적으로 이용될 수 있는 것이거나 또는 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다. 이 분야의 통상인에게 알려진 통상적인 방법은 예를 들어J. Pharm. Sci.1972,61, 1316;J. Heterocyclic. Chem.,1986,23, 73;Tetrahedron Lett.,1996,37, 1297, US 5106983, WO/9113872 및 WO/9606609호에 기술되어 있다.
구조식 I의 피페리디노 술폰아미드는 술포닐 크로라이드(V) 및/또는 (VII) 를 구조식 VIII'''의 피페리딘과, 반응 중 발생된 산을 소거하기 위해 적절한 염기의 존재하에서 반응시킴에 의해 제조될 수 있다. 적절한 염기는 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등을 포함한다. 이 반응은 바람직하기로는 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, N-메틸피롤리딘, 에탄올, 아세토니트릴과 같은 용매에서 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행된다.
구조식 XIV - 여기서 R1은 수소임 - 의 특정 술폰아미드는 보호된 술포닐 크로라이드 VII로 부터, 반응 중 발생된 산을 소거하기 위해 적절한 염기의 존재하에서 상기 술포닐 크로라이드 VII를 구조식 VIII의 아민과 접촉시킴에 의해 제조될 수 있다. 적절한 염기는 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등을 포함한다. 이 반응은 바람직하기로는 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, N-메틸피롤리딘, 에탄올, 아세토니트릴과 같은 용매에서 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행된다. 타잎 VII의 술포닐 크로라이드는 일반 구조식 XIV의 아민을 얻기위한 이분야의 통상인에게 잘 알려진 방법을 사용하여 보호된 아민을 얻는다.
여기서 R1, Ar2, Y 및 n은 상술한 바와 같음.
타잎 XIV의 유도체류는 그런 다음 구조식 I의 화합물로 유도하는 상술한 바람직한 조건에서 산 크로라이드 또는 카르복실산으로 아민의 축합에 의해 아미드의 제조를 위한 기술된 방법에 따라 아실화된다.
여기서 L1은 -NHR3인 구조식 I (Y 는 피페리딘 VIII''')의 피페리디오 술폰아미드의 제조를 위한 특정 접근은
ㆍ아미노-피페리딘 (VIIIa)을 알데하이드(Xa)로의 반응 뿐 아니라
ㆍ피페리딘-4-온(VIIIb)을 아민(Xb)으로의 반응;
을 포함하고 개략도 5로 특정된다 :
개략도 5
R3, R3', R6은 상술한 바와 같고, R'은 H 또는 알킬 기이고, R은 아릴, 바람직하기로는 페닐 기이고 P는 보호 기이다. 아민화된 피페리딘(VIIIc) 및 (VIIId)는 그런 다음 술포닐 크로라이드 V 또는 VII와 반응될 수 있어 구조식 I 또는 구조식 IX의 술폰아미드를 각각 얻는다.
카르보닐 화합물(Xa)은 상업적으로 이용될 수 있는 것이고 비치환된 또는 치환된 벤즈알데하이드(즉, 벤즈알데하이드 또는 4-트리플루오로메틸벤잘다이드 등과 같은 것), 비치환된 또는 치환된 케톤(즉, 아세토페논 또는 4-트리플루오로아세토페논 등과 같은 것), 비치환된 또는 치환된 지방족 알데하이드 또는 케톤(즉, 헥사놀, 2-프로폭시아세트알데하이드 또는 헵탄-2-온 등과 같은 것)을 포함한다.
아민은 상업적으로 이용될 수 있는 것이고 비치환된 또는 치환된 일급 알킬아민(즉, 헥실아민, 2-피리딘-2-에틸아민 등과 같은 것etc.) 뿐 아니라 비치환된또는 치환된 이급 알킬아민(즉, N-메틸헥실아민, 등과 같은 것)을 포함한다.
4-옥소-피페리딘 및 아제판-4-온은 상업적으로 이용될 수 있는 것이다.
Y 가 피페리딘 부분 (VIIIc) 및 (VIIId)인 구조식 I의 술폰아미드를 제조하기 위한 가장 바람직한 접근은 다음 개략도 6 및 7에 의해 얻어진다:
개략도 6
개략도 7
여기서 L1은 -NHR3인 구조식 I (예를 들어, Y 는 피롤리딘 VIII''')의 피롤리딘 술폰아미드의 제조를 위한 특정 접근은
ㆍ하이드록시피롤리딘 (VIIIf)의 제공;
ㆍ상기 하이드록시피롤리딘 (VIIIf)을 대응 케톤 (VIIIg)을 수득하기 위해 산화 반응시키고;
ㆍ술폰아미드(Ic)를 얻기 위해 케톤(VIIIg)을 환원적으로 아민화 시키는 단계를 포함한다.
상기 접근은 개략도 8로 특정된다:
개략도 8 :
산화적 단계는 Dess and Martin (40)에 의해 기술된 바와 같이 C2O2Cl2/DMSO 또는 크로미움(Chromium; VI)유도체 또는 페리오디난(periodinane) 유도체와 같은 산화제를 사용하여 수행될 수 있다.
Ar2가 R6으로 치환된 구조식 I의 술폰아미드의 제조를 위한 특정 접근은;
ㆍ보호기 P를 갖는 술포닐 크로라이드(VII)를 제공하는 단계;
ㆍ술포닐 크로라이드 (VII)를 아민 (VIII), 즉 보호된 피페리딘-4-온과 반응시켜 술폰아미드 (IX)를 제공하는 단계,
ㆍ상기 술폰아미드 (IX)를 Ar2(즉, BuLi를 사용함에 의해)의 금속화 반응시켜 대응하는 치환된 술폰아미드 (IXa)를 얻는 단계, 여기서 R6은 카르복실 기, 카르복실레이트, 카르복사미드, OH, 또는 OH 수반 알킬 기, 하이드라지도 카르보닐 기, 설페이트 또는 술포네이트 또는 아민 또는 암모니움 염임,
ㆍ상기 술폰아미드(IXa)의 보호기 P의 제거 및 구조식 (IXb)의 화합물을 얻기 위해 술폰아미드를 아실화하는 단계,
ㆍ상기 술폰아미드(IXb)를 탈보호하고 구조식 I의 화합물을 얻기 위해 대응 케톤을 환원적으로 아민화하는 단계를 포함한다.
상기 접근은 개략도 9에 도시된다:
개략도 9:
상기 설정된 일반적인 합성법이 구조식 I의 화합물의 수득하는데 위해 적용될 수 없다면, 이 기술 분야의 전문가에게 알려진 적절한 제조방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, Ar2가 페닐일 때, 상업적으로 이용가능한 4-시아노페닐 술포닐 크로라이드로 부터 출발하고 구조식 I의 술폰아미드 유도체에 도달하기 이 기술 분야의 전문가에게 알려진 통상적인 방법을 적용한다.
본 발명의 다른 측면은 특히 구조식 (I)의 술폰아미드의 제조에 중간체 화합물로 사용되는 술폰아미드 화합물(XIX)
에 관한 것이다..
여기서 Ar1및 Ar2은 상호 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고,
X 는 O 또는 S이고;
R1은 수소 또는 C1-C6-알킬 기이고,
n 은 0 내지 5의 정수이고,
Y 는 피롤리딘-3-온, 피페리딘 4-온, 피롤리딘-3-아민 또는 피페리딘 4-아민, 또는 이들의 암모니움 염이다.
본 발명의 마지막 측면은 구조식I에 따른 화합물을 JNK 기능 또는 신호 경로의 조정에 사용, 상기 화합물을 JNK 경로의 조정용 약학적 조성물의 제조에 사용 뿐 아니라 구조식I에 따른 활성 화합물을 함유하는 제형의 제조에 관한 것이다. 상기 JNK 경로의 조정은 다양한 질환의 치료에 적절한 접근방식으로 여겨진다. 약학적으로 사용될 때, 본 발명의 술폰아미드 유도체는 약학적 조성물의 형태로 전형적으로 투여된다. 따라서, 구조식I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물과 약학적으로 허용될 수 있느 담체, 희석제 또는 보강제 또한 본 발명의 범주에 속한다. 이 분야의 통상인은 약학적 조성물을 제형하기에 적절한 다양한 담체, 희석제 또는 보강제 화합물을 주지하고 있다. 또한 본 발명은 치료제로 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 특히, 본 발명은 구조식Ⅰ의 화합물을 JNK 저해제, 현저히는 JNK2 및/또는 3 저해제로 사용, 척추동물, 현저히는 인간의 면역 뿐 만아니라 신경계 질환의 치료에, 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 사용하는 것을 제공한다.
본 발명의 화합물은, 통상적으로 채용된 보강제, 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 약학적 조성물의 형태 및 이들의 단위 복용으로 되고, 그 형태는 타블렛 또는 충진 캡슐과 같은 고체, 또는 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭서르, 또는 동일한 것으로 채워진 캡슐과 같은 액제, 모든 경구용, 또는 국소용(피하용 포함)으로 멸균 주사용액형으로 된다. 이러한 약학적 조성물 및 단위 복용 형태는 통상적인 비율로 성분을 부가적 활성성분 또는 주제를 갖거나 가지지 않으면서 포함하고, 이러한 단위 복용형태는 채용된 소정의 일 복용범위에 상당한 적절한 유효량의 활성성분을 포함한다.
약학적으로 채용될 때, 본 발명의 술폰아미드 유도체는 전형적으로 약학적 조성물의 형태로 투여된다. 이런 조성물은 약제 분야에 잘 알려진 방법으로 제조되고, 적어도 하나 이상의 활성성분을 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 약학적인 유효량이 투여된다. 실질적으로 투여된 화합물의 양은 의사에 의해, 치료조건, 투여경로, 투여된 실질 화합물, 나이, 중량 및 환자 개개인의 반응을 포함하는 관련환경, 환자 증상의 심각성 등에 비추어 결정된다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구, 직장, 표피, 피하, 정맥내, 근육내, 및 비강을 포함하는 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 의도된 전달 경로에 의존하여, 이 화합물은 바람직하기로는 주사 가능한 또는 경구 조성물로 제형된다. 경구 투여용 조성물은 원액 액체 용액 또는 현탁액, 또는 원액 파우더의 형태로 될 수 있다. 그러나, 보다 보편적으로는 정확한 복용량을 용이하게 하는 단위 복용형태를 취한다. 이 용어 "단위 복용 형태"는 인간 대상과 척추동물에 대한 단위복용으로 적절한 물리적으로 뚜렷한 단위를 언급하며, 각 단위에 포함되는 소정량의 활성 물질은 적절한 약학적 부형제와 결합되어 소망하는 치료 효과를 나타내도록 계산된다. 전형적인 단위복용형태는 액체 조성물의 미리 채워지고, 미리 계산된 앰플 또는 시린지 또는 고체 조성물의 경우에 환, 타블렛, 캡슐등을 포함한다. 이런 조성물에서, 술폰아미드 화합물은 통상적으로 다양한 담체로 되고 소망하는 복용형태의 제형에 유용한 보조제를 제조하는 잔부를 갖는 적은 구성부분(약 0.1 내지 약 50 중량% 또는 바람직하기로는 약 1 내지 약 40 중량%)이다.
경구 투여로 적절한 액체형은 완충액을 갖는 수성 또는 비수성 담체, 현탁 및 분산제, 색제, 향 등을 포함할 수 있다. 고체형은 예를들어, 다음 성분의 하나 이상, 또는 유사 특성의 화합물을 포함할 수 있다: 마이크로크리스탈린 셀루로스, 검 트라가칸드 또는 젤라틴과 같은 결합제; 스타치 또는 락토스와 같은 부형제, 알진산, 프리모젤, 또는 콘 스타치와 같은 분해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 코로이달 실리콘 디옥사이드와 같은 그리던트; 슈크로스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향과 같은 향제.
주사 가능한 조성물은 전형적으로 주사 가능한 멸균 식염 또는 인산완충 식염 또는 이 분야에 공지된 다른 주사 가능한 담체에 기재된다. 상술한 바와 같이 이런 조성물에서 구조식Ⅰ의 술폰아미드 화합물은 전형적으로 적은 성분이고, 때로는 주사 가능한 담체 등으로 되는 잔부와 0.05 내지 10 중량%의 범위로 된다.
상술한 경구투여용 조성물 또는 주사가능한 조성물은 단지 대표적인 예이다. 또 다른 물질 뿐아니라 제조 기술 등이 "Part 8 ofRemington's Pharmaceutical Sciences, 17thEdition, 1985, Marck 출판사, Easton, Pennsylvania" 에 기술되어 있고, 여기에서 참조된다. 본 발명의 화합물은 또한 서방출형 또는 서방약제 전달시스템으로 투여될 수 있다. 대표적인 서방출 물질 또한 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에 기술된 물질에서 찾을 수 있다.
이하에서 본 발명을 실시예로 보다 자세히 설명하지만 본 발명의 범위가 여기에 한정되는 것은 아니다. 아래 기술된 실시예에 제공된 HPLC, NMR 및 MS 테이타는 다음과 같이 얻어졌다: min(분), hr(시간), g(그램), mmol(미리몰), m.p.(용융점), eq(당량), mL(미리리터), ㎕(마이크로리터), ACN(아세토니트릴), Boc(부톡시카르보닐), CDCl3(중 클로로포름), cHex(시클로헥산), DCM(디클로로메탄), DECP(디에틸시아노포스폰에이트), DIEA(디이소프로필에틸아민), DIC(디이소프로필 카르보디이미드), DMAP(4- 디메틸아미노피리딘), DMF(디메틸포름아미드), DMSO(디메틸술폭사이드), DMSO-d 6 (중 디메틸술폭사이드), EDC(1-(3-디메틸-아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드), EtOAc(에틸 아세테이트), Et2O(디에틸 에테르), Fmoc(9-플루오레닐메톡시카르보닐), HOBt(1-하이드록시벤조트리아졸), K2CO3(포타슘 카보네이트), NaH(소디움 하이드라이드), NaHCO3(소디움 비카보네이트), nBuLi(n-부틸리튬), TBTU(O-벤조트리아조릴-N,N,N N 테트라메틸루로늄-테트라플루오로보레이트), TEA (트리에틸 아민), TFA(트리플루오로-아세트산), THF(테트라하이드로퓨란), TMOF(트리메틸오르토포름에이트), MgSO4(마그네슘 설페이트), PetEter(페트롤륨 에테르), rt(실온).
실시예 1 (프로토콜 E; 개략도s 1, 3 & 6 참고)
3-메톡시- N -{[5-({4-[(4-트리플루오로메틸벤질)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드 (1)의 제조
{[(3-메톡시벤조일)아미노]메틸}티오펜-2-술포닐 크로라이드 (1a)
100ml 클로로포름 내 2-아미노메틸티오펜(10.6ml, 103mmol) 및 피리딘 (9.1ml, 104mmol)의 용액에 CH2Cl2내 3-메톡시벤조일-크로라이드(19.2g, 103mmol)의 용액이 0℃에서 부가된다. 이 반응은 1h 동안 rt.로 데워지고 부가적으로 3h 동안 교반된다. 3-메톡시-N-(티엔-2-일메틸)벤즈아미드,(1b)(10.1g)이 침전되는 동안물이 부가된다. 이 고체는 여과되고 물로 수세된다. 잔여 유기층은 브라인으로 수세되고, MgSO4상에서 건조되고 건고되어 부가적으로(1b)(15.2g)를 수득한다. 전체 수율은 25.3 g (99.9%)이다.(1b)는 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용된다.
클로로술폰산(5.62ml, 84mmol)이 20ml CH2Cl2내에 용해되고 100ml CH2Cl2내(1b)(11.0g, 42mmol)의 용액에 격렬한 교반 하에 부가된다. 검상 고체가 형성되고 이 반응 혼합물은 3h 동안 교반된다. 이 반응은 얼음으로 종지되고 얼음 냉각 NaHCO3용액이 부가되어 pH8.5로 한다. 수층은 CH2Cl2로 두번 수세된다. 테트라부틸암모니움하이드록사이드 (40% in water) (32ml, 50mmol)가 수층에 부가되어 고체가 형성된다. 침전물은 CH2Cl2에 추출되고 수층은 CH2Cl2로 3회 수세된다. 혼합된 유기층은 MgSO4상에서 건조되고 건고되어 옅은 색상의 폼(foam)형으로 테트라부틸암모니움 5-{[(3-메톡시벤조일)-아미노]메틸}티오펜-2-술포네이트(1c)(24g, 97%)가 수득된다. NMR 스펙트럼으로 순수 화합물임을 알 수 있어 다음 클로린화 단계에 사용된다.
50ml CH2Cl2내(1c)(2.0g, 3.4mmol)의 용액에 트리포스겐 (800mg, 2.7mmol, 2.3eq.)이 10ml CH2Cl2에 용해되어 부가된다. 이 반응 혼합물에 DMF (0.1ml, 1.4mmol)가 10'간 점적 부가되고 가스 발생이 관찰될 수 있다 이 가스는 2N NaOH 용액에 반응 플라스크의 배출구에 포획된다. 이 반응 혼합물은 3h동안 교반되고 조산물은 용리제로 EtOAc/헥산 1:2를 사용한 실리카 겔을 통해 바로 여과된다. 오렌지색 고체가 시클로헥산/ CH2Cl2으로 부터 재결정되어 분리될 수 있다.(1a)(730mg, 60%)은 무색 침상으로 수득된다.1H NMR (CDCl3)d8.83 (t,J= 1.5 Hz, 1H), 8.35 (t,J= 7.5Hz, 1H), 7.76 (t,J= 4.1 Hz, 1H), 7.70-7.58 (m, 3H), 7.52-7.40 (m, 2H), 7.05 (t,J= 3.8 Hz, 1H).
1-[(5-{[(3-메톡시벤조일)아미노]메틸}티엔-2-일)술포닐]피페리딘-4-암모니움 트리플루오로아세테이트 (1d)
100 ml CH2Cl2내 5-({[1-(3-메톡시벤조일]-아미노}-메틸)-티오펜-2-술포닐 크로라이드(1a)(8g, 23 mmol) 및 DIEA (8.7 ml, 50.9 mmol)의 용액에 50ml CH2Cl2내 4-Boc-아미노-피페리딘 (5.5g, 27.7 mmol)의 용액이 부가된다. 이 반응 혼합물은 4h 동안 교반된다. 여분의 아민은 HCl (1N)로 추출함에 의해 제거된다. 건조된 유기층은 건고된다. 재결정화로 8.3g (71%)의 순수tert-부틸 1-[(5-{[(3-메톡시벤조일)아미노]메틸}티엔-2-일)술포닐]피페리딘-4-일카보네이트,(1e)를 얻는다.1H NMR은 순수 산물임을 나타내고 TFA를 사용한 표준 프로토콜에 따라 탈보호된다. 이 탈보호된 조 산물은 디에틸에테르로 침전되어 8.43g (82%)의(1d)를 수득한다: H1NMR (DMSO-d6)d9.29 (t,J= 5.8 Hz, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.48-7.36 (m, 4H), 7.17 (d,J= 3.7 Hz, 1H), 7.11 (d,J= 6.8 Hz, 1H), 4.66 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.61 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.43 (t,J= 11.1 Hz,2H), 1.96 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.54 (dd,J= 11.9, 3.7 Hz, 2H), M/Z APCI: 410.1 (M+1), 408.2 (M-1).
3-메톡시- N -{[5-({4-[(4-트리플루오로메틸벤질)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드 (1)
(1d)(50mg, 0.1 mmol)이 2 ml DCM에 용해되어 DIEA (18ml, 0.1mmol)로 pH 7로 중화된다. 이 용액에 4-트리플루오로메틸벤즈알데하이드 (18mg, 0.11 mmol)가 부가되고, 이 반응물은 30' 동안 교반되고 아세트산 (6ul, 0.1 mmol)과 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드 (28mg, 0.14 mmol)가 부가된다. 이 반응은 r.t.에서 4h 동안 교반되고, 에틸에테르로 희석되고 NaOH (1N)로 pH 9로 하여 종지된다. 유기층은 브라인으로 수세되고, MgSO4상에서 건조되고 건고된다. 조 산물은 플래쉬 크로마토그라피로 정제되어 51 mg의 순수(1)(91%)을 무색 고체로 얻는다: HCl 염의 mp.: 235-236℃, H1NMR (DMSO-d6)d9.29 (t,J= 5.8Hz, 1H), 7.66 (d,J= 8.3 Hz, 2H), 7.65-7.40 (m, 6H), 7.19 (d,J= 3.8 Hz, 1H), 7.15 (dd,J= 7.9, 1.5 Hz, 1H), 4.70 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (d, b, 2H), 3.41 (d, b, 2H), 2.61-2.40 (m, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), M/Z APCI: 568.6 (M+1), 566.6 (M-1).
택일적으로1은 평형 용액 상 접근으로 합성될 수 있다:
(1d)(50mg, 0.1 mmol)이 평형 신쎄사이저 퀘스트(parallel synthesizer Quest™)210를 사용하여 2 ml DCE에 현탁된다. 이 현탁액은 DIEA (18ml, 0.1mmol)로 pH 7로 중화되고,(1c)가 용해된다. 이 용액에 100㎕ DMF (18mg, 0.11 mmol) 내 4-트리플루오로메틸벤즈알데하이드가 부가된다. 반응물은 30'동안 Ar 하에서 교반되고, 아세트산 (6ul, 0.1 mmol) 및 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드 (28mg, 0.14 mmol)가 부가된다. 이 반응물은 r.t.에서 밤세워 교반되고, DCE로 희석되고 NaHCO3(sat.)로 pH 9로 하여 종지한다. 유기층은 브라인으로 수세되고, MgSO4상에서 건조되고 신틸레이션 바이알내로 여과된다. 50 mg 의 폴리머 바운드 벤즈알데하이드 및 20 mg의 아미노메틸 메리필드 수지(Merryfield resin)가 부가되고 밤새 흔들어진다. 이 용액은 여과되고, 폴리머는 용매로 이 회 수세되고 혼합된 유기층은 중간 온도에서 1h 동안 사반트 스피드 박 플러스(Savant Speed Vac™Plus) 진공 원심분리기를 사용하여 건고된다.
이 공정은 디에틸에테르에서 HCl으로 처리함에 의해 그의 HCl 염으로 전환되는 평형 어레이 순수물(parallel array pure)(1)을 무색 분말로 제공한다.
하기에 리스트된 화합물(실시예 번호로 지정된 것)은 상기 설정된 프로토콜에 따라 대응하는 시발 화합물을 사용하여 유사한 방법으로 제조된다(HPLC 조건: C8 Symmetry a- MeCN, 0.09%TFA, 0 to 100% (10min), b: MeCN, 0.09%TFA, 0 to 100% (8 min); 매스 스펙트럼 APCI).
실시예 63 (프로토콜 A; 개략도 1, 3 & 7참고):
4-클로로-N-[(5-{[4-(헥실아미노)피페리딘-1-일]술포닐}-티엔-2-일)메틸]벤즈아미드의 제조
4-클로로- N -티오펜-2-일메틸-벤즈아미드 (63a)
50 ml 건조 CH2Cl2내 4-클로로벤조일 크로라이드 (0.114 mol)의 용액에 CH2Cl2(200 ml) 내 2-아미노메틸-티오펜 (0.137 mol) 및iPr2NEt (0.25 mol)의 교반 용액을 30 min에 걸쳐 0℃에서 부가된다. 흰색 고체가 형성되고 반응물은 1 h에 걸쳐 실온으로 가온된다. 이 혼합물은 200 ml의 CH2Cl2로 희석되고, HCl aq. (0.1N)로 이 회 수세되고 MgSO4상에서 건조된다. 용매의 증류로 28 g (98%)의 표제 벤즈아미드를 흰색 고체로 얻는다: m.p. 153-54℃,1H NMR (CDCl3)d7.9 (d,J= 8.67 Hz, 2H), 7.58 (d,J= 8.67 Hz, 2H), 7.44 (dd,J= 3.77, 1.13 Hz, 1H), 7.22 (d,J= 5.27 Hz, 1H), 7.16 (dd,J= 3.39, 5.27 Hz, 1H), 6.62 (br d, 1H), 4.98 (d,J= 5.65 Hz, 2H).
5-({[1-(4-클로로-페닐)-메타노일]-아미노}-메틸)-티오펜-2-술포닐 크로라이드 (63b)
CH2Cl2(80 ml) 내 클로로술폰산(20.1 ml, 198 mmol)이 CH2Cl2(500 ml) 내(63a)(10 g, 40 mmol)의 용액에 -80℃에서 점적 부가된다. 이 혼합물은 5h.시간 안에 실온으로 되게한다. 이 반응 혼합물을 얼음에 따르고 재빨리 CH2Cl2로 추출한다. 이 유기층은 MgSO4상에서 건조되고 용매가 건고되어 8.8 g (63%)의 희망하는 술포닐 크로라이드(63b)를 얻는다; mp 133-35℃,1H NMR (DMSO-d6)d9.21 (t,J= 6.4 Hz, 1H), 7.87 (d,J= 8.67 Hz, 2H), 7.53 (d,J= 8.67 Hz, 2H), 6.91 (d,J= 3.39 Hz, 1H), 6.77 (d,J= 3.39 Hz, 1H), 4.53 (d,J= 3.77 Hz, 2H).
4-클로로- N -({5-[(4-옥소피페리딘-1-일)술포닐]티엔-2-일}메틸)벤즈아미드 (63c)
100ml 클로로포름 내 5-({[1-(4-클로로-페닐)-메타노일]-아미노}-메틸)-티오펜-2-술포닐 크로라이드(1b)(5.0g, 14mmol)의 용액과 21ml의 NaOH (2N)내 4-피페리디논 하이드로크로라이드 모노하이드레이트(4.3g, 28mmol)의 용액을 15h동안 격렬하게 교반한다. 이 반응은 HCl (2N)로 종지되고 유기층은 HCl (2N)로 이 회 및 브라인으로 이 회 추출된다. 건조된 유기층을 클로로포름 증류 후 5.8g (99.5%)의(63c)를 무색 고체로 수득한다:1H NMR (CDCl3)d7.67 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 7.42-7.38 (m, 3H), 6.99 (d,J= 3.8 Hz, 1H), 6.53 (t,J= 5.3 Hz, 1H), 4.74 (d,J= 6.0 Hz, 2H), 3.37 (d,J= 6.2 Hz, 4H), 2.50 (d,J= 6.2 Hz, 4H).
4-클로로-N-[(5-{[4-(헥실아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드 (63)
N-술포닐 피페리돈(63c)(3.01 g, 7.28 mmol), n-헥실아민 (1.06 ml, 8.01 mmol), 신선 분말 NaBH(OAc)3(3.1 g, 14.6 mmol), 무수 1,2-디클로로에탄 (150 ml), 및 THF (100 ml)의 혼합물을 80 min 동안 23℃에서 교반한다. 이 혼합물은 회전 농축기 (Tbath= 57℃)에서 농축되고, EtOAc (500 ml)에 용해되고, 수세되고(브라인:K2CO3sat, 4:1; 250 ml)농축되어 4.1 g의 조 물질을 수득한다. 이 잔사는 50 ml의 뜨거운 아세톤에 용해되고, 실리카 겔에 흡수되고, 증류되고, 크로마토그라피 컬럼 (실리카 겔, 직경 = 5.5 cm)상에 적하되어, 용리된다(MeOH:CH2Cl27:150). 크로마토그라피를 반복하여 2.95 g (81%)의 표제 제2급 아민을 흰색 고체로 수득한다:1H NMR (DMSO-d6) 9.37 (t,J= 5.8 Hz, 1H), 7.90 (dt,J= 8.7, 2.2 Hz, 2H), 7.51 (dt,J= 8.5, 2.2 Hz, 2H), 7.16 (d,J= 3.8 Hz, 1H), 4.65 (d,J= 5.8 Hz, 2H), 3.39 (dm,J= 11.9 Hz, 2H), 3.60-3.00 (br. s, 1H), 2.49 (ddd,J= 11.5, 9.8, 1.7 Hz, 2H), 2.43 (t,J= 6.9 Hz, 2H), 2.44-2.38 (buried m, 1H), 1.82 (dm,J= 10.0 Hz, 2H), 1.38-1.14 (m, 10H), 0.83 (t,J= 6.7 Hz).13C NMR (DMSO-d6) 165.33 (C=O), 150.46 (티오펜, C2), 136.41 (클로로벤즈아미드, C1), 133.86 (티오펜, C5), 132.42 (티오펜, C3), 132.37 (클로로벤즈아미드, C4, 129.22 (클로로벤즈아미드, C2 & C6), 128.52 (클로로벤즈아미드, C3 & C5), 126.27 (티오펜, C4), 52.53 (피페리딘, C4), 46.07 (헥실), 44.41 (피페리딘, C2 & C6), 38.09 (티에닐-CH2), 31.21 (피페리딘, C3 & C5), 30.66 (헥실), 29.49 (헥실), 26.48 (헥실), 22.06 (헥실), 13.91 (헥실). ). M/Z APCI : 498 (M+1), 496 (M-1). Anal. HPLC: R.t = 5.00 min (method a).C23H32ClN3O3S2Calc.: C: 55.46%. H: 6.48%. N: 8.44%. Found: C: 54.19%, H: 6.52%, N: 8.22%.
택일적으로(63)은 평형 용액 상 접근으로 합성될 수 있다:
(63c)(20mg, 0.05 mmol)이 평형 신쎄사이저 퀘스트(parallel synthesizerQuest™)210를 사용하여 2 ml THF에 용해된다. 이 용액 DCE (5.6mg, 0.06 mmol) 내 N-헥실아민이 부가되고 이 반응물은 30'동안 Ar 하에서 교반되고, 아세트산 (6ul, 0.1 mmol) 및 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드 (28mg, 0.14 mmol)가 부가된다. 이 반응물은 r.t.에서 4h동안, 교반되고, DCE로 희석되고 NaHCO3(sat.)로 pH 8.5. 로 하여 종지한다. 유기층은 브라인으로 수세되고, MgSO4상에서 건조되고 신틸레이션 바이알내로 여과된다. 각 바이알에 MP-TsOH (3eq.)가 부가되고 밤새 흔들어진다. 이 용액은 여과되고, 폴리머는 DCE로 완전히 수세된다. 그런 다음 이 폴리머에 EtOH 내 1ml NH3를 3회 부가하고 각각 10min 동안 흔든다. 폴리머는 수세되고 혼합된 에탄올의 용액은 중간 온도에서 1h 동안 사반트 스피드 박 플러스(Savant Speed Vac™Plus) 진공 원심분리기를 사용하여 건고된다.
이 공정은 디에틸에테르에서 HCl으로 처리함에 의해 그의 HCl 염으로 전환되는 평형 어레이 순수물(63)을 무색 분말로 제공한다.
하기에 리스트된 화합물(실시예 번호로 지정된 것)은 상기 설정된 프로토콜에 따라 대응하는 시발 화합물을 사용하여 유사한 방법으로 제조된다.
실시예 122 (프로토콜 L; 개략도s 2 & 7 참고):
에틸 2-{[4-(헥실아미노)피페리딘-1-일]술포닐}-5-{[(3-메톡시-벤조일)아미노]메틸}티오펜-3-카르복실레이트 (122)의 제조
디아릴-티오펜-2-일메틸아민 (122a)
CH2Cl2(1 l) 내 2-아미노메틸-티오펜 (51.4 g, 956 mmol) 및i-Pr2NEt (140 g, 1081 mmol)의 용액을 콘덴서와 유효한 마그네틱 교반기를 갖춘 3-l 플라스크에 사입한다. 아릴 브로마이드 (115.7 g, 454 mmol)가 부가되고, 온화한 발열 반응에 의해 자발적으로 2 h 후 환류온도에 도달한다. 혼합물은 밤세워(16 h) 교반되고, 수세되고(NaHCO3sat.; 브라인), 건조되고(MgSO4), 농축된다. 얻어진 오일은 실리카 겔 (EtOAc:헥산 1:4)을 통해 여과된다. 여액은 농축되고 여과를 반복하여 70.3 g (80%)의 표제 디아릴아민을 NMR로 정제된 브라운-옐로우 오일 상으로 수득한다: 1H NMR (CDCl-3)d7.25 (br. d,J= 5.9 Hz, 1H), 6.98 (br. dd,J= 5.1, 2.8 Hz, 1H), 6.94-6.92 (m, 1H), 5.99-5.86 (m, 2H), 5.29-5.18 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 3.16 (dd,J= 6.3, 0.9 Hz, 4H).
5-디아릴아미노메틸-티오펜-2-술포닐 크로라이드 (122b)
Et2O 내 아릴-보호된 티오펜(122a)(6.2 g, 32.1 mmol)의 용액을 아세톤/드라이 아이스 배쓰를 사용하여 -70℃로 냉각한다. 펜탄 (21.38 ml, 1.5M, 32.1 mmol) 내t-BuLi의 용액이 2 min에 걸쳐 부가되고 이에 의해 순간적으로 내부 온도가 -50℃로 상승하고 혼합물은 오렌지 색으로 된다. 10 min.분 후, SO2가 2 min,동안 버블되어 두꺼운 침전물을 바로 형성한다. 반응물을 0℃로 하고, THF (20 ml) 내 NCS (4.63 g, 32.1 mmol)의 현탁액이 부가되어, 이에 의해 슬러리가 자주색으로 된다. 싱온에서 45 min 후, 혼합물은 SiO2상에서 EtOAc로 용리하면서 여과된다. 증류, EtOAc:헥산 1:5로 희석 및 SiO2상에서 여과로 5.0 g (53%)의 표제 술포닐 크로라이드(122b)를 추가적인 정제없이 사용할 수 있는 옅은 갈색으로 수득한다.
N , N -디아릴- N -{[5-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]dec-8-일술포닐)티엔-2-일]메틸}아민 (122c)
공정 A(분리된 술포닐 크로라이드(122b)로 부터). CHCl3내(122b)(5.84 g, 20 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 (2.8 ml, 22 mmol) 및 Et3N (4.2 ml, 30 mmol)으로 처리하고, 23 ℃로 10 min 동안 데운다. EtOAc (100 ml)로 희석하고, 표준 작업(NaHCO3sat.; 브라인; MgSO4) 및 크로마토그라피 (EtOAc:시클로헥산 1:2)를 하여 7.57 g (95%)의 표제 술폰아미드를 무색 오일 상으로 수득한다.
공정 B(술포닐 크로라이드(122b)의 분리없이,(122a)로 부터). Et2O (440 g, 617 ml) 내 아릴-보호된 티오펜(1a)(29.1 g, 150 mmol)의 용액이 1-l 삼구 플라스크(three-necked flask) (온도계; 아르곤; septum 또는 SO2주입구)에 사입되고 아세톤/드라이 아이스 배쓰를 사용하여 -74℃로 냉각한다. 펜탄 (100 ml, 1.5M, 150 mmol) 내t-BuLi의 용액 5 min 간 부가되고 이에 의해, 내부온도가 순간적으로 -64℃까지 상승하고 혼합물은 핑크색으로 변한다. 20 min 분 후, SO2(20 g, 312 mmol)가 15 min 동안 버블된다. SO2소비는 반응 중 SO2병을 저울의 접시 상에 둠으로 가장 잘 관찰된다. 백색 왁스로 두껍게 된 반응 혼합물은 2h 동안 실온으로가온된다. NCS (30 g, 226 mmol)의 현탁액이 부가되고, 교반이 밤세워 지속되고 이에 의해 슬러리가 자주빛으로 된다. 혼합물은 여과되고 ((플릿트된 글라스)fritted glass)), 침전물은 CH2Cl2(2 x 300 ml)로 조심스럽게 수세된다. 혼합된 유기층은 Ar 하에서 0℃로 냉각되고, CH2Cl2(200 ml) 내 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 (27.8 g, 194 mmol) 및 트리에틸아민 (19.7 g, 194 mmol)의 용액으로 처리된다. 1 h 후, 혼합물은 수세되고(NaHCO3sat.; 브라인), 건조되고(MgSO4), 농축되어 53 g (83%)의 표제 술폰아미드를 황색 오일 상으로 수득된다: 1H NMR (CDCl-3)d7.36 (d,J= 3.8 Hz, 1H), 6.90 (br. d,J= 3.4 Hz, 1H), 5.92-5.79 (m, 2H), 5.33-5.16 (m, 4H), 3.93 (s, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.21 (t, 5.7 Hz, 4H), 3.13 (d, 6.2 Hz, 4H), 1.81 (t, 5.7 Hz, 4H).
에틸 5-[(디아릴아미노)메틸]-2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]dec-8-일술포닐)티오펜-3-카르복실레이트 (122d)
THF (120 ml) 내 술폰아미드(122c)(3.36 g, 8.43 mmol)의 용액이 -78℃로 냉각되고t-BuLi (7.0 ml, 헥산 내 1.5M, 10.5 ml)로 처리된다. 5 min 후, 이 혼합물은 냉각된(-100℃; 아세톤/액화 N2) THF (60 ml) 내 에틸 클로로포르메이트 (6.45 ml, 67.5 mmol)의 용액 내로 캐뉼레이트된다. 반응 혼합물은 2h에 걸쳐 -30℃로 가온되고, 그리고 나서 밤세도록 23℃로 된다. 이 혼합물은 회전형 농축기에서 농축되고 EtOAc (250 ml)로 희석된다. 표준 작업(표준 작업) (H2O; 브라인; MgSO4) 및두번의 크로마토그라피로(EtOAc:시클로헥산 1:4)로 1.48 (37%)의 표제의 에틸 에스테르를 수득한다:1H NMR (DMSO-d6)d7.36 (d, 1H), 5.98-5.82 (m, 2H), 5.32-5.17 (m, 4H), 4.33 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 4H), 3.85 (s, 2H), 3.32 (dd,J≒6.0, 5.0 Hz, 4H), 3.17 (d,J= 6.0 Hz, 4H), 1.74 dd,J≒6.0, 5.0 Hz, 4H), 1.33 (t,J= 7.2 Hz, 3H).
에틸 2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]dec-8-일술포닐)-5-{[(3-메톡시벤조일)아미노]-메틸}티오펜-3-카르복실레이트 (122e)
CH2Cl2(30 ml) 내 에틸 에스테르(122d)(1.47 g, 3.12 mmol) 및 NDMBA (1.07 g, 6.87 mmol)의 용액이 아르곤을 버블링함과 소니케이팅(sonicating)에 의해 탈가스된다. 그리고 나서 Pd(PPh3)4(216 mg, 0.187 mmol)가 부가되고 이 혼합물은 23℃에서 교반된다. 2h 후, 이 혼합물은 -50℃로 냉각되고, Et3N (525 ul, 3.76 mmol) 및 3-(메톡시)-벤조일 크로라이드 (300ul, 2.13 mmol)로 처리되고, 30 min에 걸쳐 r.t.으로 가온된다. EtOAc로 희석, 표준 작업 (H2O; NaHCO3sat.; 브라인; MgSO4) 및 크로마토그라피 (EtOAc:시클로헥산 1:1)로 1.0 g (61%) 의 표제 3-메톡시벤즈아미드를 수득한다:1H NMR (DMSO-d6) 9.29 (t,J= 5.8 Hz, 1H), 7.49-7.34 (m, 4H), 7.12 (ddd,J= 7.9, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 4.66 (d,J= 5.7 Hz, 2H), 4.27 (q,J= 7.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.24 (dd,J≒6.0, 5.0 Hz, 4H), 1.67 (dd,J≒6.0, 5.0 Hz, 4H), 1.26 (t,J= 7.0 Hz, 3H). M/Z APCI: 525(M + 1), 523 (M-1).
에틸 5-{[(3-메톡시벤조일)아미노]메틸}-2-[(4-옥소피페리딘-1-일)술포닐]-티오펜-3-카르복실레이트 (122f)
아세톤(5 ml) 내 스피로케탈(spiroketal)(122e)(500 mg, 0.953 mmol)의 용액을 HCl 1N (2.5 ml)로 18 h 동안 48℃에서 처리한다. EtOAc로 희석 및 표준 작업 (H2O; NaHCO3sat.; 브라인; MgSO4)으로 소망하는 표제 케톤 (83%)과 미반응 시발물질(9%)(TLC 상 단일 점)을 9:1 혼합물로 425 mg 수득한다.1H NMR (CDCl3) 7.37-7.35 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 3H), 7.05 (ddd,J= 7.7, 2.6, 1.7 Hz, 1H), 6.81 (t,J= 5.8 Hz, 1H), 4.74 (d,J= 6.1 Hz, 2H), 4.31 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (t,J= 6.1 Hz, 4H), 2.52 (t,J= 6.2 Hz, 4H), 1.34 (t,J= 7.1 Hz, 3H). M/Z APCI: 481 (M + 1), 479 (M-1).
에틸 5-{[(3-메톡시벤조일)아미노]메틸}-2-{[4-(헥실아미노)피페리딘-1-일]-술포닐}티오펜-3-카르복실레이트 (122)
1,2-디클로로에탄 (3 ml) 내 케톤(122f)(86 mg, 0.18 mmol),n-헥실아민 (26 ul, 0.20 mmol), 및 NaBH(OAc)3(75 mg, 0.36 mmol)의 용액이 3h 동안 r.t.에서 교반된다. EtOAc로 희석, 표준 작업 (NaHCO3sat.; 브라인; MgSO4)으로 85 mg (84%)의 소망하는 화합물122를 백색 거품으로 얻는다.
하기에 리스트된 화합물(실시예 번호로 지정된 것)은 상기 설정된 프로토콜에 따라 대응하는 시발 화합물을 사용하여 유사한 방법으로 제조된다.
실시예 No 화합물명 Rt HPLC 순도 (%) Gradient HPLC Mass M+1 Mass_M
123 N-{[5-{[4-(헥실아미노)피페리딘-1-일]술포닐}-4-(트리메틸실릴)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드 5.27 93.6 a 566 564
124 N-({5-{[4-(헥실아미노)피페리딘-1-일]술포닐}-4-[하이드록시(페닐)메틸]티엔-2-일}메틸)-3-메톡시벤즈아미드 4.73 61.0 a 600 598
125 N-[(4-클로로-5-{[4-(헥실아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]-3-메톡시벤즈아미드 4.56 84.5 a 528 526
126 5-[(3-메톡시-벤조일아미노)-메틸]-2-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-피페리딘-1-술포닐]-티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르 4.66 93 a 640 638
실시예 127 (프로토콜 N; 개략도 1 & 7 참고)
N-[(5-{[4-(헵틸아미노)아제판-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]-3-메톡시-벤즈아미드 (127) 의 제조
대응하는 3-메톡시- N -({5-[(4-옥소아제판-1-일)술포닐]티엔-2-일}메틸)-벤즈아미드(127a)가 실시예 63에 따라 제조되고 무색 분말로 정량 수율(693 mg)로 분리될 수 있다. M/Z APCI: 423.5 (M+1), 421 (M-1). Anal. HPLC: R.t = 4.97 min (method a).
(127)은 실시예 63에 따라 제조되고 무색 고체로 47% 수율(12mg)로 분리된다.1H NMR (DMSO-d6) 9.25 (t,J= 5.8 Hz, 1H), 7.46-7.35 (m, 4H), 7.10 (m,2H), 4.65 (d,J= 6.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.29-3.20 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.44-1.22 (m, 14H), 0.85 (t,J= 6.9 Hz, 3H). M/Z APCI: 522.5 (M+1), 520 (M-1).
택일적으로(127)은(63)에 기술된 합성법에 따라 평형 용액 상 접근으로 합성될 수 있다.
하기에 리스트된 화합물(실시예 번호로 지정된 것)은 상기 설정된 프로토콜에 따라 유사한 방법으로 제조된다.
실시예 154(프로토콜 D)
4-클로로- N -{[5-({4-[헥실(피리딘-2-일메틸)아미노]-피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드 (154) 의 제조
THF (2.5 ml) 내63(19.6 mg, 0.039 mmol) 및 피리딘 2-카르바알데하이드 (20 ul, 0.210 mmol)의 용액은 아르곤 하에서 16h 동안 환류로 NaBH(OAc)3(90 mg, 0.425 mmol)로 처리된다. 이 혼합물은 r.t.으로 냉각되고 과잉의 알데하이드는 아미노메틸 폴리스티렌 수지(160 mg, 0.308 mmol, 4 ml CH2Cl2에 예비현탁됨)로 10 min 동안 23℃에서 제거된다. CH2Cl2(10 ml)로 희석, 코튼 울(cotton-wool) 상에서 여과 및 표준 작업(H2O; 브라인; MgSO4)으로 17.8 mg (77%) 의 표제 제3급 아민을 옅은 황색 오일 상으로 수득한다. M/Z APCI : 589 (M+1), 587 (M-1). Anal. HPLC:R.t = 5.00 min (method a, 96% 광학 순도 (254 nM)).
이 프로토콜에서, 피리딘-2-카르바알데하이드는 기타 알데하이드로 대체될 수 있고, 이는 다음을 포함한다(여기에 한정되는 것이 안님): 피리딘-3-카르바알데하이드, 피리딘-4-카르바알데하이드, 벤즈알데하이드, 시클로헥산카르바알데하이드.
다음 화합물은 상기에 설정된 프로토콜에 따라 유사한 방법으로 제조된다 (HPLC conditions: C8 Symmetry a- MeCN, 0.09%TFA, 0 to 100% (10min); b MeCN, 0.09%TFA, 0 to 100% (8min); Mass spectrum APCI).
실시예 No. 화합물명 Rt HPLC 순도 Gradient HPLC Mass M+1 Mass M
155 4-클로로-N-{[5-({4-[(시클로헥실메틸)(헥실)-아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-벤즈아미드 5.87 64.3 a 594 592
156 N-{[5-({4-[벤질(헥실)아미노]피페리딘-1-일}-술포닐)티엔-2-일]메틸}-4-클로로벤즈아미드 5.53 87.0 a 588 586
157 4-클로로-N-{[5-({4-[헥실(피리딘-3-일메틸)-아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-벤즈아미드 4.56 77.5 a 589 587
158 4-클로로-N-{[5-({4-[헥실(피리딘-4-일메틸)-아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-벤즈아미드 4.11 91.3 a 589 587
159 N-{[5-({4-[[(5-브로모-2-퓨릴)메틸](헥실)-아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-4-클로로벤즈아미드 5.29 90.7 a 658 656
160 N-{[5-({4-[부틸(헥실)아미노]피페리딘-1-일}-술포닐)티엔-2-일]메틸}-4-클로로벤즈아미드 5.18 94.4 a 554 552
161 4-클로로-N-{[5-({4-[헥실(3-페닐프로필)아미노]-피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-벤즈아미드 5.61 94.3 a 616 614
162 4-클로로-N-{[5-({4-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-벤즈아미드 5.47 94.4 a 602 600
163 4-클로로-N-{[5-({4-[헥실(메틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드 5.04 96.2 a 512 510
실시예 164 (프로토콜 B; 개략도 1 & 8 참고)
4-클로로-N-[(5-{[3-(펜틸아미노)피롤리딘-1-일]-술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드 (164) 의 제조
4-클로로- N -[(5-{[(3 R )-3-하이드록시피롤리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드, (164a)
CH2Cl2/DMF 1:1 내 R-3-피롤리디놀 하이드로크로라이드 (530mg, 4.29 mmol) 및 DIEA (0.75ml, 14.3mmol)의 현탁액에 5-({[1-(4-클로로-페닐)-메타노일]-아미노}-메틸)-티오펜-2-술포닐 크로라이드(63b)(1.0g, 2.86 mmol)의 용액이 부가된다. 부가 종료시 현탁이 사라진다. 이 반응 혼합물은 밤세워 교반된다. 100ml EtOAc가 부가되고 과잉의 아민은 HCl (1N)로 추출되고, 브라인으로 수세된다. 이 유기층은 MgSO4상에서 건조되고 건고되어(164a)(1.14 g, 99.9%)를 무색 거품으로 수득한다: H1NMR (DMSOd6)d9.34 (t,J= 5.8 Hz, 1H), 7.89 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d,J= 3.8 Hz, 1H), 7.55 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 7.13 (d,J= 3.8 Hz, 1H), 4.95 (d,J= 3.4 Hz, 1H), 4.65 (d,J= 5.6 Hz, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 5H), 3.00 (m, 1H), 3.35-3.23 (m, 3H), 1.80-1.60 (m, 2H), M/Z APCI: 401.2 (M+1), 398.9 (M-1).
4-클로로-N-({5-[(3-옥소피롤리딘-1-일)술포닐]티엔-2-일}메틸)벤즈아미드, (164b)
-80℃에서 옥사릴크로라이드 (36mg, 0.28mmol)가 건조 CH2Cl2에서 용해되고, DMSO (50ul, 0.6 mmol)가 서서히 부가된다. 이 용액은 Ar 하에서 15분 동안 교반된다.(164a)(100mg, 0.25mmol)가 2ml CH2Cl2에 용해되고, 이 용액은 상기 반응 혼합물에 -80℃에서 점적 부가된다. 이 반응물은 저온에서 15'동안 교반되고, DIEA (0.21ml, 1.25mmol)가 부가된다. 반응물은 -80℃에서 30 분 동안 교반되고 2 시간 동안 rt.로 가온된다. 백색 고체가 형성되고, 반응은 물로 종지되고 CH2Cl2로 수회 추출된다. 혼합된 유기층은 MgSO4상에서 건조되고 건고된다. 조 산물은 용리액으로EtOAc/시클로헥산 2:1을 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그라피로 정제된다.(164b)(80mg, 80%)가 무색 고체로 수득된다.: H1NMR (CDCl3)d7.72 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 7.46 (d,J= 3.8 Hz, 1H), 7.42 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d,J= 3.8 Hz, 1H), 6.59 (t,J= 5.8, 1H), 4.80 (d,J= 6.0 Hz, 2H), 3.58 (t,J= 7.5 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.54 (t,J= 7.5, 2H), 3.35-3.23 (m, 3H), 2.95 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 5H), 1.30-1.20 (m, 8H), 0.87 (t,J= 6.8, 3H), M/Z APCI 399.0 (M+1), 397.2 (M-1)
4-클로로-N-[(5-{[3-(펜틸아미노)피롤리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드 (164)
(164b)가 실시예 63에 따라 제조되고 무색 고체로 84% 수율(15mg)로 분리된다. M/Z APCI: 522.5 (M+1), 520 (M-1). ). Anal. HPLC: r.t = 4.62 min (method a).
택일적으로(164)는 화합물(63)에 기술된 합성법에 따라 평형 용액 상 접근으로 합성될 수 있다.
하기에 리스트된 화합물(실시예 번호로 지정된 것)은 상기 설정된 프로토콜에 따라 유사한 방법으로 제조된다(HPLC conditions: C8 Symmetry a- MeCN, 0.09%TFA, 0 to 100% (10min); b MeCN, 0.09%TFA, 0 to 100% (8min); Mass spectrum APCI).
실시예 195 (프로토콜 C; 개략도 1 & 2 참고)
3-메톡시-N-{[5-({4-[(펜틸아미노)메틸]피페리딘-1-일}술포닐)-티엔-2-일]메틸}벤즈아미드 (195) 의 제조
N -[(5-{[4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]-3-메톡시-벤즈아미드, (195a)
15 ml CH2Cl2내 4-하이드록시메틸-피페리딘 (499mg, 4.33 mmol) 및 DIEA (1.5ml, 8.67mmol)의 용액에 CH2Cl2/ DMF 내 5-({[1-(3-메톡시-페닐)-메타노일]-아미노}-메틸)-티오펜-2-술포닐 크로라이드 (1.0g, 2.89mmol)의 용액이 서서히 부가된다. 반응 혼합물은 밤세워 교반된다. 100ml의 EtOAc가 부가되고 과잉의 아민이 HCl (1N)으로 추출함에 의해 제거된다. 건조 유기층은 건고되어 1.25 g (99.9%)의(135a)를 무색 거품 상으로 수득한다: H1NMR (DMSOd6)d9.26 (t,J= 5.8 Hz, 1H), 7.55-7.25 (m, 4H), 7.16 (d,J= 3.8 Hz, 1H), 7.11 (d,J= 9.4 Hz, 1H),4.66 (d,J= 6.0 Hz, 2H), 4.48 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (d,J= 11.7, 2H), 3.31 (b, m, 1H), 3.20 (d,J= 6.0 Hz, 2H), 2.27 (t,J= 11.0 Hz, 2H), 1.72 (d,J =11.0 Hz, m, 2H), 1.40-1.0 (m, 4H), M/Z APCI: 425.3 (M+1).
3-메톡시- N -{[5-({4-[(펜틸아미노)메틸]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]-메틸}벤즈아미드, (195)
(195a)(200mg, 0.47mmol) 및 트리페닐포스핀(247mg, 0.94mmol)이 건조 DMF에 용해된다. 이 용액에 N-브로모-석신이미드 (167mg, 0.94mmol)가 고체로 0℃에서 조금씩 부가된다. 각 부분은 용액에서 황색이 사라진 후 부가된다. 부가 종료시 황색이 잔존하고 반응 혼합물은 90' 동안 50℃로 가열된다. 이 뜨거운 반응물은 바이알에 부어지고 아밀아민(410mg, 4.7mmol)이 부가된다. 바이알을 밀봉하고 65℃에서 밤세워 가열한다. 이 반응 혼합물은 건고되어 조 산물은 EtOAc/m에탄올 10:1를 사용한 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그라피로 정제되어 180 mg (78%)의(196)를 무색 오일상으로 수득한다. H1NMR (CDCl3)d7.43-7.25 (m, 4H), 7.05 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 4.82 (d,J= 6.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.77 (d,J= 11.7, 2H), 2.63 (d,J= 7.3 Hz, 2H), 2.54 (d,J= 6.8 Hz, 2H), 2.35 (t,J= 11.1, 2H), 1.85 (d,J =11.1 Hz, m, 2H), 1.70-1.50 (m, 4H), 1.30-1.20 (m, 6H), 0.89 (t,J= 6.8, 3H), M/Z APCI: 494.2 (M+1).
하기에 리스트된 화합물(실시예 번호로 지정된 것)은 상기 설정된 프로토콜에 따라 대응 시발물질을 사용하여 유사한 방법으로 제조된다(HPLC conditions: C8Symmetry a- MeCN, 0.09%TFA, 0 to 100% (10min); b MeCN, 0.09%TFA, 0 to 100% (8min); Mass spectrum APCI).
실시예 No. 화합물명 Rt HPLC 순도 (%) Gradient HPLC Mass M+1 Mass_M
196 N-{[5-({4-[2-(부틸아미노)에틸]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드 4.33 94.2 a 494 492
197 N-{[5-({4-[(4-부틸아닐리노)메틸]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}-3-메톡시벤즈아미드 4.44 94.0 b 556 554
실시예 198 (프로토콜 F; 개략도 2 & 7참고) :
2-옥소-N-({5-[(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-1-피페리디닐)-술포닐]-2-티에닐}메틸)-1,2-디하이드로-3-피리딘카르복사미드 (198) 의 제조
N-{[5-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]dec-8-일술포닐)-2-티에닐]메틸}-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카르복사미드 198a
비스아릴아민122c(22.9 g, 57.5 mmol, 1.0 eq), N,N'디메틸바비튜르 산 (NDMBA, 17.9 g, 156.1 mmol, 2.0 eq), 및 Pd(PPh3)4(3.32 g, 2.87 mmol, 0.05 eq)가 CH2Cl2(250 ml)에 용해된다. 이 용액은 10 min동안 아르곤 버블링에 의해 탈가스되고, Ar 하에서 r.t 에서 15h 동안 교반된다. TLC (EtOAc:시클로헥산 1:1)에 의한 검증으로 출발물질의 완전한 소비가 검지된다. 이 혼합물은 건고되고 DMF (150 ml)에 재용해된다. 그리고 나서, 2-하이드록시니코틴 산(9.59 g, 69.0 mmol, 1.2eq), HOBt (9.32 g, 69.0 mmol, 1.8 eq), 및 EDC (16.5 g, 86.1 mmol, 1.5 eq) 가 부가된다.
r.t.에서 밤샘 교반 후, 혼합물은 농축되고 EtOAc (500 ml)로 희석되고, 물(100 ml)로 수세된다. 수층은 에틸아세테이트로 2회 재추출된다. 혼합된 유기층은 농축되고, NaHCO3수세 전에 조 산물은 CH2Cl2(500 ml)에 재용해된다. 이 조산물은 농축되어 약 31 g의 물질을 얻고, 80 ml의 CHCl3:아세톤2:1에 용해된다. 1 h 동안 r.t.에서 정치함에 의해 침전이 나타나고 여과되고 수세되고(EtOAc:시클로헥산 1:2) 부가적인 산물(6.1 g, 24%)을 얻는다. 나머지는 바이오티지 플래쉬75(biotage Flash75) (짧은 컬럼, CHCl3:아세톤2:1)상에서 크로마토그라피되어 추가적 산물(3.6 g, 14%)을 얻는다. 따라서, 이 세 가지 산물(침전물 1, 침전물 2, 및 크로마토그라피된 산물)은 혼합되어 전체 17.9 g (70%)의 소망하는 피리돈을 백색 고체로 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6)d12.51-12.61 (br. s, 1H), 10.29 (t,J= 6.0 Hz, 1H), 8.36 (dd,J= 7.2, 2.2 Hz, 1H), 7.70-7.75 (br. d,J≒4.0 Hz, 1H), 7.47 (d,J= 3.7 Hz, 1H), 7.17 (d,J= 3.7 Hz, 1H), 6.49 (dd,J≒7,6 Hz, 1H), 4.53 (d,J= 6.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 4H), 3.00 (t,J= 5.7 Hz, 4H), 1.67 (t,J= 5.7 Hz, 4H).
2-옥소-N-({5-[(4-옥소-1-피페리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)-1,2-디하이드로-3-피리딘카르복사미드 (198b)
아세톤(60 ml), HCl aq. 1N (30 ml) 및 conc. aq. 포름알데하이드 (8 ml) 내 케탈(ketal)198a(6.0 g, 13.7 mmol)의 용액이 48 ℃로 15h 동안 가열된다. 이 혼합물은 전체 중량46 g으로 농축되고, 이에 의해 오렌지색 오일 상이 분리되고, CH2Cl2가 부가된다(200 ml). 오렌지색 오일은 유기상으로 되고 물(27 ml)이 부리되어 제거된다. CH2Cl2층은 소량의 물(20 ml)로 수세되고, 건조되고(MgSO4), 농축되어 조 케톤을 헤미아미날(hemiaminal) 형으로 얻는다(5.1 g, 88%).
아세톤(8 ml) 및 HCl aq. 1N (4 ml) 내 헤미아미날 (5.1 g, 12 mmol)의 용액은 15h 동안 49 ℃로 가열된다. 이 혼합물은 200 ml EtOAc를 함유하는 분리형 깔때기에 따르어지고, 수층은 제거된다. 건조 (MgSO4), 및 농축으로 286 mg의 조 피리디논198b(81%)을 NMR에 의해 매우 정제된 백색 고체로 수득한다.1H NMR (DMSO-d6)d12.57 (s, 1H), 10.27 (t,J= 6.1 Hz, 1H), 8.36 (dd,J= 7.1, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd,J= 6.3, 2.1 Hz, 1H), 7.52 (d,J= 3.8 Hz, 1H), 7.16 (d,J= 3.7 Hz, 1H), 6.49 (dd,J= 7.1, 6.4 Hz, 1H), 4.72 (d,J= 6.0 Hz, 2H), 3.32 (q,J= 6.2 Hz, 4H), 2.43 (q,J= 6.2 Hz, 4H).
2-옥소-N-({5-[(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-1-피페리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)-1,2-디하이드로-3-피리딘카르복사미드 (198)
1,2-디클로로에탄 (70 ml) 내 케톤198b(2.33 g, 5.89 mmol, 1.0 eq), 4-(트리플루오로메틸)벤질아민 (0.98 g, 5.59 mmol, 0.95 eq) 및 NaBH(OAc)3 (1.62 g, 7.66 mmol, 1.3 eq)의 현탁액이 r.t.에서 3일 동안 교반된다. 3 일 후, 이것은CH2Cl2(600 ml)에 부어지고, sat. aq. NaHCO3(100 ml)로 수세되고, 건조되고(MgSO4), 그리고 농축된다. 무색 오일 상의 조 산물이 MeOH (100 ml)에 용해되고 2 ml 발연(fuming) HCl (20 ml MeOH로 예비 희석됨)으로 처리된다. 30 초 후, 백색 침전이 나타나기 시작한다. 이것은 10 분 후 여과로 수집되어 소망하는 산물을 그 HCl 염으로 월등한 순도(1.6g, 47% 수율)로 수득한다. 여액을 10 ml로 농축하여 부가적인 침전물 (0.6 g, 17% 수율)을 얻는다.
Mp = 288-289 ℃,1H NMR (DMSO-d6)d12.5 (s, 1H), 10.38 (t,J= 6.0 Hz, 1H), 9.90-9.70 (br.s, 1.5H), 8.37 (dd,J= 7.2 & 2.1 Hz, 1H), 7.85-7.70 (m, 5H), 7.48 (d,J= 3.7 Hz, 1H), 7.16 (d,J= 3.8 Hz, 1H), 6.49 (t,J= 6.8 Hz, 1H), 4.73 (d,J= 5.8 Hz, 2H), 4.24-4.16 (br s, 2H), 3.66 (d,J= 11.7 Hz, 2H), 3.20-3.05 (br. m, 1H), 2.39 (t,J= 11.3 Hz, 2H), 2.19 (d,J= 10.7 Hz, 2H), 1.76 (qd,J= 11.5, 3.2 Hz, 2H).19F NMR (DMSO-d6) -61.64.
다음의 화합물은 상기 기술된 실시예198의 프로토콜에 따라 유사한 방법으로 제조된다:
실시예 No. 화합물명 Rt HPLC 순도 (%) Gradient HPLC MassM+1 Mass M
199 N-[(5-{[4-(헥실아미노)-1-피페리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카르복사미드 3.23 100.0 a 481 479
200 N-[(5-{[4-(헥실아미노)-1-피페리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]-2-하이드록시벤즈아미드 4.41 99.0 a 480 478
201 2-하이드록시-N-({5-[(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-1-피페리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)벤즈아미드 4.53 96.0 A 554 552
204 N-[(5-{[4-(헥실아미노)-1-피페리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]-2-티옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카르복사미드 3.62 99.0 A 497 495
205 2-티옥소-N-({5-[(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-1-피페리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)-1,2-디하이드로-3-피리딘카르복사미드 3.75 89 A 571 569
206 N-[(5-{[4-(부틸아미노)-1-피페리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카르복사미드 1.99 97 A 453 451
실시예 205 (프로토콜 G)
3-메톡시-N-({5-[(4-{메틸[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-1-피페리디닐)-술포닐]-2-티에닐}메틸)벤즈아미드 (205)의 제조
THF 내 1 (50 mg, 0.08 mmol)하이드로크로라이드 염, DIEA (12 ul, 0.08 mmol), 포름알데하이드 용액 37% aq. (32 ul, 0.4 mmol) 및 소디움 시아노보로하이드라이드 (10 mg, 0.16 mmol)의 용액이 15h 동안 환류 하에서 가열되고, 이에 의해 알킬화 반응이 완료된다. 이 반응물은 DCM으로 희석되고 유기 염은 물로 추출된다. 조 산물은 MgSO4상에서 건조되고, 이 용액은 건고된다. 오일 상 잔사는 THF 내에 취해지고, 에테르 내 1N HCl이 서서히 부가되어 이에 의해 무색결정의 화합물205가 형성된다(수율: 51 mg, 97%). Anal. HPLC: R.t = 4.39 min (method b). M/Z APCI: 582.1 (M+1), 580.4 (M-1).
다음의 화합물은 상기 기술된 실시예 205에 따르는 유사한 방법으로 제조된다 :
실시예 No. 화합물명 Rt HPLC 순도 (%) Gradient HPLC MassM+1 Mass M
206 N-({5-[(4-{에틸[4-(트리플루오로메틸)벤질]-아미노}-1-피페리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)-3-메톡시벤즈아미드 4.51 100.0 a 596 594
실시예 207: (프로토콜 H; 개략도 6참고)
4-클로로-N-[(5-{[4-({이미노[4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸}-아미노)-1-피페리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]벤즈아미드 207의 제조
대응하는 1-[(5-{[(4-클로로벤조일)아미노]메틸}티엔-2-일)술포닐]-피페리딘-4-암모니움 트리플루오로아세테이트 208a가 1d의 합성법에 따라 제조된다. 202a는 사용 전에 중화된다. 50 mg (0.12 mmol)의208a가 2 mls DCE에 용해된다. 톨루엔 내 트리메틸알루미늄(2M, 86 ul, 0.16 mmol)의 용액이 아르곤 하에서 0℃에서 부가된다. 이 반응은 0℃에서 15분 동안 그리고 r.t.에서 3시간 동안 교반된다. DCE 내 4-트리플루오로메틸벤조니트릴 (41 mg, 0.24 mmol)의 용액이 상기 반응물에 서서히 부가된다. 이 반응은 종료되고 아르곤 분위기 하에 70℃로 15h 동안 가열된다. 반응 베셀이냉각되고 용액은 DCE로 희석되고, 브라인으로 수성 추출이된다. 유기층은 MgSO4상에서 건조된다. 시발 물질 아민이 폴리머바운드 이소시아네이트(3 eq.)에 의해 제거된다. 잔여 용액은 폴리머바운드 토실레이트로 처리되어 염기성 아미딘을 포획한다. 수지를 수세하여 출발 니트릴을 정량적으로 제거한다. 토실레이트 수지는 MeOH 내 NH3로 최종적으로 처리되어 유리 이미딘 208을 방출한다. 유리 이미딘은 THF에 용해되고, 에테르 내 1N HCl로 처리되어207의 하이드로크로라이드 염을 순수 형(35 mg, 48%)으로 얻는다. Anal. HPLC: R.t = 3.67 min (method b). M/Z APCI: 585.1 (M+1), 583 (M-1).
실시예 208 : 약학적 제형의 제조
다음 제형 실시예는 본 발명에 따른 대표적인 약학적 조성물을 설명하나 여기에 제한되지는 않는다.
제형 1 -타블렛
구조식I의 술폰아미드 화합물이 건조 분말로 건조 젤라틴 결합제와 약 1:2 중량비로 혼합된다. 소량의 마그네슘 스테아레이트가 윤활제로 부가된다. 이 혼합물은 240-270 mg 타블렛 (타블렛 당 80-90 mg 의 활성 술폰아미드 화합물)으로 타블렛 압압된다.
제형 2 -캡슐
구조식I의 술폰아미드 화합물이 건조 분말로 스타치 희석제와 약 1:1 중량비로 혼합된다. 이 혼합물은 250 mg 캡슐 (캡슐 당 125 mg 의 활성 술폰아미드 화합물)에 충진된다.
제형 3 -액제
구조식I의 술폰아미드 화합물(1250 mg), 슈크로스 (1.75 g) 및 크산탄 검(4 mg)을 혼합하여, No. 10 메쉬 U.S. 체(sieve)를 통과시키고 나서 물에 마이크로크리스탈린 셀루로스 및 소디움 카르복시메틸 셀루로스 (11:89, 50 mg)의 미리 제조된 용액과 혼합한다. 소디움 벤조에이트 (10 mg), 향료, 및 색제가 물로 희석되어 교반하면서 부가된다. 그 다음 충분한 물이 부가되어 전체 5 mL부피로 제조된다.
제형 4 -타블렛
구조식I의 술폰아미드 화합물이 건조 분말로 건조 젤라틴 결합제와 약 1:2 중량비로 혼합된다. 소량의 마그네슘 스테아레이트가 윤활제로 부가된다. 이 혼합물은 450-900 mg 타블렛 (타블렛 당 150-300 mg 의 활성 술폰아미드 화합물)으로 타블렛 압압된다.
제형 5 -주사제
구조식I의 술폰아미드 화합물이 완충 멸균 식염수인 주사 가능한 수성 배지에 약 5 mg/mL의 농도로 용해된다.
실시예 209 : 생물학적 어세이
생물학적 결과
구조식I에 따른 화합물의 생물학적 활성은 다음의 생체내 및 생체외 어세이를 사용하여 평가된다.
JNK 2 및 -3 생체외 어세이:
JNK 2 또는 JNK 3에 의한 c-jun의 인산화는 다음 프로토콜에 따르는 c-jun 내로33P의 합체를 모니터링 함에 의해 따를 수 있다. JNK를 통한 c-jun 인산화의 관점에서, 구조식I에 따른 화합물의 저해 활성은 구조식I에 따른 시험 화합물의 존재 또는 부존재 하에서 JNK의 인산화 활성을 계산함에 의해 결정된다.
JNK3 및/또는 2 어세이 96 웰 MTT 플레이트에서, 0.5㎍ 의 재조합 유전자, 1 ㎍의 재조합 유전자로 미리활성화된 GST-JNK3 또는 GST-JNK2, 바이오틴화 GST-c-Jun 및 2 μM33γ-ATP (2 nCi/㎕)를 구조식I에 따른 화합물의 존재 또는 비존재 하에, 50 mM Tris-HCl, pH 8.0; 10 mM MgCl2; 1 mM 디티오트레이톨, 및 100 mM NaVO4를 함유하는 50 ㎕의 반응 부피에서 배양함에 의해 수행된다. 배양은 실온에서 120분 간 수행되고 포스페이트 살린 버퍼에 250 ㎍의 스트렙타비딘-도포 SPA 비드 (Amersham, Inc.)*, 5 mM EDTA, 0.1% 트리톤 X-100 및 50 μM ATP를 함유하는 200 ㎕의 용액의 부가로 종료한다.
실온에서 60분 간 배양 후 비드는 1500 x g 에서 5분 간 원심분리하여 침전되고 5 mM EDTA, 0.1% 트리톤 X-100 및 50 μM ATP를 함유하는 200 ㎕ 의 PBS에 재현탁되고 상술한 비드의 침전 후 신틸레이션 β카운터로 방사능이 측정된다. GST-cJun 을 바이오틴화 GST-1ATF2또는 바이오틴화 미에린 베이식 프로테인으로 치환함에 의해 이 어세이는 미리 활성화된 p38 및 ERK MAP 키나제의 저해를 각각 측정하는데 사용될 수 있다.
실시예 No JNK3 IC 50 (㎛) JNK2 IC 50 (㎛)
1 <0.6 nd
63 <0.6 <0.6
70 <0.6 <0.6
132 <0.6 nd
155 <0.6 <0.6
176 <0.6 <0.6
195 <0.6 <0.6
JNK2 및 3에 대해 지시된 값은 IC50(μM), 즉 JNK3 및 JNK2의 50% 저해율을 달성하는데 필요한 양을 나타낸다.
구조식Ⅰ에 따른 시험 화합물은 0.4μM, 보다 바람직하기로는 0.2μM이하의 JNK3에 대한 저해율(IC50)을 보인다.
구조식Ⅰ에 따른 시험 화합물은 0.2μM, 보다 바람직하기로는 0.02μM이하의 JNK2에 대한 저해율(IC50)을 보인다.
실시예 1, 63, 86, 198의 화합물은 0.1 - 0.7μM 사이의 JNK1에 대한 저해율(IC50)을 보인다.
교감신경계의 뉴론 배양 및 생존 어세이
세포사가 유도된 신경 세포의 생존율을 증가하기 위한 구조식 I에 따른 화합물의 활성은 다음의 프로토콜을 사용하여 평가된다.
신생 랫트(p4)의 상경신경절(SCG)로 부터 교감신경계의 뉴론이 제거되어 렛트 테일 콜라겐이 도포된 48 웰 MTT 플레이트에 104cells/cm2의 밀도로 이식되어 5% 렛트 세럼, 0.75 mg/mL NGF 7S (Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN.) 및 아라비노신 105M을 함유하는 라이보위찌 배지(Leibowitz medium)에서 배양된다. 세포사는 이식 후 4일에 배양을 술폰아미드 저해제의 존재 또는 비존재 하에 10 ㎍/mL 의 안티 NGF 안티-바디 (Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN.) 및 no NGF 또는 아라비노신을 함유하는 배지에 노출시킴으로 유도된다. 세포사 유도 24시간 후 세포의 생존력의 결정은 37℃에서 1시간 동안, 0.5 mg/mL 의 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5 디페닐 테트라졸륨 브로마이드 (MTT)에서 배양함에의해 수행된다. MTT에서 배양후 세포는 DMSO에 재현탁되고, 96 MTT 플레이트로 이전되고 세포의 생존력은 측정 광도 590 nm에서 평가되어 진다.
여러가지 시험 화합물로 행한 이 분석의 결과는 구조식I의 화합물이 세포사로 부터 뉴론은 구한다는 것을 증명한다(10 내지 80% 사이의 뉴론 생존 %)
시험 화합물(63)로 행한 상기 분석은 3μM에서 SCG세포의 35% 구조(생존)율을 증명한다
Il-2 릴리스(Release) 어세이
IL-2의 릴리스를 저해함에 의해 염증 반응을 조정하는 구조식I에 따른 화합물의 활성은 다음의 프로토콜을 사용하여 평가된다.
JNK 경로 활성화는 IL-2와 같은 염증성 사이토킨의 생산을 촉발한다. JNK는 PMA 및 이오노마이신과 같은 외부 자극들에 의해 활성화될 수 있고, IL-2 생산은 IL-2 ELISA 시험을 통해 측정될 수 있다. 다음 프로토콜에 따른 본 발명의 화합물의 존재 또는 부존재로 비교 측정은 스트레스-조정 IL-2 릴리스를 방지하는 본 화합물의 활성을 측정한다.
쥬르캇 셀(Jurkat cells)인 인간 T 셀 류케미아 셀 라인(American Type Culture Collection # TIB 152)이 10% 의 가열 활성 송아지 혈청(FCS), 글루타민 및 펜스트렙이 채워진 RPMI 1640 배지 (Gibco, BRL)에서 배양된다. 배지의 세포 현탁액은 2.106cells/mL로 희석된다. 세포는 다른 농도의 시험 화합물(화합물의 최종농도, 10, 3, 1, 0.3, 0.1 ㎛)을 함유하는 96-웰 플레이트 상에 이식(2.105cells/웰)된다. 이 혼합물은 37oC에서 습윤 CO2분위기 하에서 30분 간 배양된다. 그런다음 부 제어를 제외한 모든 웰에 10ul PMA+이오노마이신 (0.1 μM 및 1 μM 의 최종농도)으로 처리된다. 화합물이 없는 웰에서, 10 ㎕ 의 RPMI 2% DMSO (=최종 0.1% ) 가 부가된다. 세포는 24시간동안 37oC에서 배양되고나서, 상층부에 IL-2 ELISA 시험을 수행하기에 앞서 상층부를 수확한다(만일 동일자에 사용되지않으면 -20oC로 동결함).
IL-2 ELISA 어세이:
시험 화합물의 존재 또는 비존재 하에 PMA+이오노-자극 쥬르캇 셀에 의한 배지로 IL-2 방출은 ELISA에 의해 어세이된다. 다음 절차를 자세히 기술한다.
From R&D Systems로 부터의 모노크로날 항-인체 IL-2항체(MAB602)(capture), 바이오티닐화 항-인체 IL-2항체(BAF202)(detection) 및 재조합 인체 IL-2(202-IL-010)(standard)가 사용된다.
플레이트 조제
5 ㎍/mL으로 PBS(PBS-Tween 0.05%)에 희석된 100 ㎕ 포획 항체를 96 웰 ELISA 플레이트에 이식하고 실온으로 밤새 배양한다.
각 웰에 가스를 제거하고 수세 완충액(PBS-Tween 0.05%)으로 3회 수세한다. 최종 수세 후, 플레이트는 적셔진다.
어세이 절차
1. 100 ㎕ 의 샘플 또는 표준 (2000, 1000, 500, 250, 125, 62.5, 31.25pg/mL)을 부가하고 실온에서 2시간 동안 배양.
2. 3회 수세.
3. 12.5 ng/mL로 100 ㎕ 의 바이오틴화 안티-휴먼 IL-2 부가. 실온에서 2시간 동안 배양.
4. 3회 수세.
5. 1:10'000으로 100 ㎕ 의 스트렙타비딘-HRP (Zymed #43-4323) 부가. 실온에서 30분 동안 배양.
6. 3회 수세.
7. 100 ㎕ 의 기질 용액 (시트르산 / Na2HPO4(1:1) + H2O21:2000 + OPD)이 부가되고 실온에서 20-30분 동안 배양됨.
8. 50 ㎕ 의 종료 용액을 각 웰에 부가됨.
9. 570 nm에 보정된 450 nm에 설정된 마이크로타이터 플레이트 리더를 사용하여 광도 결정됨.
이 분석의 결과는 다양한 시험 화합물이 3μM에서 IL-2의 생산을 30% 이하로 감소한다는 것을 보여준다.
C-Jun 리포터 어세이
형질전환 요소, c-jun의 인산화은, MAP 키나제 신호 전환 경로에서 JNK에 의해, 상업적으로 이용할 수 있는 PathDetect™와 같은 트랜스-레포팅 시스템을 통해 수행될 수 있다(32).
그런 다음 구조식 I에 따른 화합물에 의한 인산화의 저해가 평가될 수 있다.
트랜스-레포팅 시스템은 루시퍼라제 활성을 통해 융합 트랜스-활성화제 단백질의 활성화 상태를 따르는 것을 허용한다. 트랜스-활성화제 단백질은 효소 형질전환 활성화제와 융합된 여분(c-jun)의 형질전환 요소의 활성 영역, GAL4 DNA 결합영역(dbd)으로 구성된다. GAL4 dbd는 척추동물 형질전환 요소가 여기에 결합할 수 있다고 알려진 것이 없으며, 따라서 분석의 배경에 대한 논란은 거의 없다는 이점이 있다.
본 경우에, 연속적으로 GAL4-cJun을 발현하는 Hela 루시퍼라제 레포터-c-Jun(HLR-c-Jun) 세포 라인이 사용된다.
MEKK-1 유전자가 삽입된다. MEKK-1은 JNK의 활성을 촉발하는 MAPKKK이다. 와일드 타입 MEKK-1의 발현은 JNK 활성화에 충분하다(33).
일단, JNK가 활성화되면 다이머를 형성하는 융합 트랜스-활성화제 단백질의 c-jun(GAL4dbd-cJun)의 인산화를 유도할 수 있다. 그런 다음 이 다이머는 루시퍼라제 발현을 활성화하는 레포터의 GAL4 upstream 활성화 시퀀스(GAL4 UAS)에 결합하는 것이 가능하다.
루시퍼라제 발현은 레닐라(Renilla)가 "대조 레포터"로 사용된 듀얼 루시퍼라제™레포터 에세이 시스템(34)와 같은 단순한 분석을 사용한 발광현상에 의해 검지된다.
JNK 저해는 루시퍼라제 발현에서 감소로 관찰되고 발광현상에서 감소에 의해 검지된다.
세포 배양
HLR c-Jun 세포는 10% FCS (Sigma), 2mM 글루타민 (Gibco), P/S, 하이그로마이신 b 100㎍/mL 및 G418 250㎍/mL로 충진된 DMEM High Glc에서 배양된다.
세포 배양 조제
세포 은행
세포는 크리요튜브(cryotubes)에서 액화 질소 하에 동결되어, 10% 디메틸 술폭사이드를 함유하는 배양 배지에 1.8 mL 부피의 세포 현탁액으로 보관된다.
세포 배양 해동
필요하면, 세포의 동결 바이알을 37℃의 수욕조에서 반-완전 해동될 때까지 온화하게 흔들면서 재빠르게 해동된다. 그리고 나서, 세포 현탁액이 10 mL 의 배양 배지에 부가되고 그리고 나서 1200 rpm에서 5분 간 원심분리된다. 상등액은 제거되고 세포 펠렛은 배지에 재구성된다. 플라스크는 37℃에서 5 % CO2의 분위기 하에서 배양된다.
세포 계대
세포는 80% 컨플류언트 모노레이어가 얻어질 때까지 연속하여 하위배양(계대)된다.
각 플라스크의 배지가 제거되고, 모노레이어가 10-15 mL 의 인산염 완충 용액 (PBS)으로 수세된다.
트립신-EDTA 용액이 세포 모노레이어에 부가되고, 37℃에서 배양되고 세포를 이동하는 간격으로 가볍게 두드린다. 세포 모노레이어의 완전한 이탈과 분산은 현마경 검사로 확인된다. 그리고 나서 10 mL 의 완전 배지에 재현탁되고 1200 rpm에서 5분 간 원심분리된다. 상등액은 버리고 세포를 배양 배지에 재현탁되고 175 cm2플라스크에서 1/5로 희석된다.
0 일 아침
트랜스펙션을 위한 세포 제조
근-혼합 배양의 세포가 상술한 바와 같이 트립신으로 처리함에 의해 이탈되고 분산된다.
세포가 배지에 재현탁되고 카운트된다.
세포 현탁액은 배지로 희석되어 약 3.5x106cells/mL로 되고 1mL ㎕ 의 세포 현탁액은 9 mL 의 배양 배지를 함유하는 2 10cm 배양 디쉬에 놓인다.
플레이트는 공기 중 5 % CO2의 습윤 분위기 하에 37℃에서 배양된다.
0 일 저녁
트랜스펙션
제어 :0.2㎍ pTK 레닐라, 5.8㎍ p 블루스크립트 KS, 500㎕ OPTIMEM (GIBCO), 18㎕ 퓨젠 6
유도 :0.1㎍ pMEKK1, 0.2㎍ pTK 레닐라, 5.7㎍ p블루스크립트 KS, 500㎕ OPTIMEM(GIBCO), 18㎕ 퓨젠 6 30'RT
트랜스펙션 혼합물은 이재된 세포에 부가된다. 이 플레이트는 공기 중 5 %CO2의 습윤 분위기 하에 37℃에서 밤새 배양된다.
1 일
웰 당 100 ㎕ 의 배양 배지를 포함하는 96 웰 플레이트가 준비된다.
네가티브 제어 (담체): 2㎕ 의 DMSO 100㎕에 부가된다(세 배로).
구조식I에 따른 화합물의 2 ㎕ 의 저장 희석제(100% DMSO 내 3, 1 및 0.1mM)가 100㎕에 부가된다(세 배로).
형질전환된 세포는 트립신화되고 12 mL 의 배양 배지에 재현탁된다.
100㎕ 의 희석제가 각 96 웰 플레이트에 부가된다.
이 플레이트는 공기 중 5 % CO2의 습윤 분위기 하에 37℃에서 밤새 배양된다.
2 일
시험 절차:듀얼-루시퍼라제TM레포터 어세이 시스템(34)
배지가 플레이트로 부터 제거되고 세포는 100㎕PBS로 2회 수세된다. 라이시스 시약이 적용된다(패시브 라이시스 버퍼, PLB). 각 배지에 웰 5㎕의 1X PLB를 분배한다. 배양 플레이트를 온화하게 흔들거나 교반하여 1X PLB를 갖는 세포 모노레이어를 완전하게 커버하도록 락킹 플렛홈 또는 오비탈 쉐이커에 둔다. 배양 플레이트를 실온에서 15분 간 흔든다. 백색 불투명의 96 웰 플레이트에 20㎕의 라이세이트(lysate)를 옮긴다. 루미노메터(luminometer)를 읽는다.
-50㎕의 루시퍼라제 어세이 시약 II가 주입되고 판독은 5 및 10분에 기록됨.
50㎕의 Stop & Gloⓡ시약이 주입되고 판독은 5 및 10분에 기록됨.
그런 다음 상대적인 형광이 측정됨:RLU 루시퍼라제/RLU 레닐라.
이 분석의 결과는 여러 시험 화합물이 10μM에서 20%이상의 JNK활성을 저해한다는 것을 나타낸다.
예를 들어 화합물(1), (10), (11) 또는 (117)은 이 분석에서 0.7μM이하의 IC50값을 나타낸다.
마우스에서 LPS 유도 엔도톡신 쇼크
LPS 첼렌지에 의해 유도된 염증성 사이토킨의 준위를 유의성있게 낮추는 구조식I에 기술된 JNK 저해제의 효능은 다음 프로토콜을 사용하여 평가될 수 있다:
내독소는 그램 네가티브 박테리아의 외측 멤브레인을 구성하는 리포폴리사카라이드(LPS)이다. LPS에 대한 감응은 다른 세포 군종의 활성화를 포함하고 종양 사멸 인자-알파(TNFα)와 인터페론 감마(IFN-γ)를 포함하는 여러 염증성 사이토키닌의 발현을 유도하는 것이 밝혀져있다. LPS가 JNK를 포함하는 여러 MAP 키나제 경로의 활성화를 자극하는 것이 알려진 바와 같이, JNK 저해제의 활성은 JNK 신호 경로가 LPS 첼린지에 의해 스윗치된 후 시험될 수 있다.
구조식의 화합물의 JNK 저해제로서 활성은 다음 프로토콜을 사용한 LPS 첼린지 후에 분석될 수 있다:
LPS (S. abortus-Galanos Lab.-)가 웅성 C57BL/6 마우스에 주사(200 mg/kg, i.v.)되어 엔도톡신 쇼크를 유발한다. 구조식I에 따른 화합물(0.1, 1, 10 mg/kg) 또는 NaCl (200uM)이 LPS 첼렌지 15분 전에 정맥 내로 (10 mL/kg)투여된다. 헤파린화된 혈액이 LPS 첼렌지 후 다른 시점에 안와동에서 얻어지고 이 혈액은 9'000 rpm 에서 10분 간 4℃에서 원심분리되어 상등액을 수집한다. 마우스에 의한 TNFα와 IFNγ와 같은 사이토키닌 생산의 측정은 TNFα에 대해 Duoset™DY410 및 IFNγ에 대해 DY485와 같은 ELISA 키트로 수행된다.(36)에 기술된 기타 ELISA 분석이 사용될 수 있다.
따라서, 실시예(63)의 화합물은 1mg/kg에서 65%의 IFNγ생산의 저해를, 10mg/kg에서 40%의 TNFα생산의 저해를 나타낸다.
제르빌 내의 글로벌 이스케미어
스트로크 간에 세포사를 방지하기위한 구조식I에 기술된 JNK 저해제의 활성은 다음 프로토콜을 사용하여 평가된다:
제르빌 양측 경동맥 폐색은 급성 허혈성 스트로크의 잘 기술된 동물 모델이고 상대적으로 용이한 수술 기술을 포함한다.
해마에서의 신경적 퇴화는 몇 일에 걸쳐 진행하고 가끔 "지연된 신경사"로 언급된다. 부가하여, 병역학적으로 관찰된 신경퇴화는 명백하고 용이하게 정량된다(37). 더욱이, 제르빌에서 관찰된 조직병리학은 심박동 정지에 따른 인간 뇌에서의 해마 CA1영역에서 관찰된 것과 유사하다. 기억 시험과 같은 행동관찰이 제르빌의 경우에 조차 수행될 수 있다. 회복의 정도를 평가하기 위한 이런 종류의시험은 그의 학습 능력이 매우 약한 랫트와 같은 기타 모델에서는 용이하게 수행될 수 없다(38).
보호를 위한 구조식I에 따른 신경보호 효과는 제르빌 글로벌 이스케미어 모델과 이런 프로토콜을 사용하여 평가될 수 있다.
-1- 방법
* 수술
- 이소프루란(0.5-4%)으로 마취.
- 일반 경동맥 혈관(좌측 및 우측)이 조직으로 부터 분리됨.
- 불도그 마이크로클램프(Bulldog microclamps)를 사용하여 5분간 동맥의 폐색.
- 클램프의 제거(재환류).
- 깨어날 때까지 히팅 램프 하에서 동물의 안정화.
- 동물의 개개의 우리에서 동물의 안정화.
* 동물의 희생
- 이스케미아 후 7일 (단두 또는 펜토바비탈의 과복용).
- 뇌의 샘플링.
* 병역 변수
- 이소펜탄에 뇌의 동결 (-20℃)
- 크리요-마이크로톰(cryo-microtome)을 사용한 해마의 절개 (20 ㎛).
- 크레실 바이올렛법으로 염색.
- 변형된 Gerhard & Boast 스코어(39)에 의한 손상 평가(해마의 아래영역 CA1/CA2 에서).
-2- 치료
- 구조식I에 따른 화합물 또는 담체의 투여: 재환류(마취의 회복 후 5-10 분) 후 15 분, 24시간 및 48시간.
- 표준 프로토콜
50 동물 : 8 마리 5개 군( A 군: 대조군, B-D 군: 시험물 3 복용 및 E 
군: 비교 화합물(오르트산 3x300 mg/kg,ip).
따라서, 실시예(68)의 화합물은 80mg/kg에서 64%(전체 손상 저해율%)의 글로벌 이스케미어의 저해를 나타낸다.
구조식(I)의 화합물의 용해성
화합물은 실온에서, pH 7.4에서 물에서 이들의 용해성에 대해 평가되어졌다. 일반적으로 구조식(I)의 화합물의 용해성은 최소한 50㎍/mL용매, 보다 바람직하기로는 100㎍/mL용매 이다. 예를 들어 화합물(63), (163), (198)은 최소한 200㎍/mL용매의 수용해성을 나타낸다,
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Claims (19)

  1. 다음 구조식Ⅰ
    I
    에 따른 술폰아미드 유도체, 그의 기하학적 이성체, 엔안티오머(enantiomers)로서 그의 광학적 활성형, 디아스테레오머(diastereomers) 및 그의 라세미체(racemates) 뿐 아니라 약학적으로 허용될 수 있는 그들의 염.
    여기서, Ar1및 Ar2가 상호 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    X 는 O 또는 S이고,
    R1은 수소 또는 C1-C6-알킬 기이고, 또 R1은 Ar1과 치환된 또는 비치환된 5-6 원소로된 고리를 형성하고,
    n 은 0 내지 5의 정수이고,
    Y는 질소 원자를 함유하는 4-12 원소 포화 사이클릭 또는 바이사이클릭 알킬이고, 상기 질소원자는 구조식Ⅰ의 술포닐 기와 본드를 형성하고, 상기 4-12 원소 포화 사이클릭 또는 바이사이클릭 알킬은 지방 친화성 사슬을 수반하는 적어도 하나의 이온가능한 부분과 치환된다.
  2. 제 1항에 있어서, Ar1및 Ar2는 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 아미노, 아실아미노, 아미노카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 아릴, 카르복실, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 술포닐, C1-C6- 티오알콕시에 의해 선택적으로 치환된 페닐, 티에닐, 퓨릴, 피롤로, 피리딜로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 것임을 특징으로하는 술폰아미드 유도체.
  3. 제 2항에 있어서, Ar1이 페닐인 것임을 특징으로하는 술폰아미드 유도체.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, Ar2는 티에닐 또는 퓨라닐 기임을 특징으로하는 술폰아미드 유도체.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1이 할로게노페닐, 니트로페닐, 하이드록시페닐, 알콕시 페닐, 피리딜, 3,4,-디하이드록시페닐, 티옥소-디하이드로피리딘 또는 그의 상호이성체, 피라졸에서 선택되고, X는 O이고, R1은 수소이고, n은 1이고, Ar2는 티에닐 또는 퓨라닐임을 특징으로하는 술폰아미드 유도체.
  6. 제 5항에 있어서, Y 가 다음 구조식의 피롤리딘, 아제판 또는 피페리딘 부분임을 특징으로하는 술폰아미드 유도체.
    상기 구조식에서, R6은 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, OH, 할로겐, 니트로, 시아노, 술포닐, 옥소 (=O), 술폭시, 아실옥시, 티오알콕시로 구성된 기로 부터 선택되고 R6이 수소가 아닐때, n'은 0 내지 4의 정수, 바람직하기로는 1 또는 2이고, L1및/또는 L2의 적어도 하나는 지방친화성 사슬이 부착된 이온화가능한 부분임.
  7. 제 6항에 있어서, R6이 H이고, L2가 H이고, L1이 -NR3'R3이고; R3'및 R3의 적어도 하나가 수소가 아니고, 직쇄 또는 분기 C4-C18-알킬, 아릴-C1-C18-알킬, 헤테로아릴-C2-C18-알킬, C3-C12-시클로알킬 또는 -비시클로 또는 -트리시클로알킬로 치환된 C1-C14-알킬로 구성된 기로 부터 선택된 치환체이며, 상기 알킬 사슬은 1-3의 O 또는 S 원자를 포함할 수 있음을 특징으로하는 술폰아미드 유도체.
  8. 제 7항에 있어서, L1은 -NHR3이고; 여기서 R3이 직쇄 또는 분기 C4-C12-알킬이고, 바람직하기로는 시클로헥실 기 또는 벤질 기로 선택적으로 치환된 C6-C12-알킬임을 특징으로하는 술폰아미드 유도체.
  9. 제 8항에 있어서, Y가 피페리딘 기임을 특징으로하는 술폰아미드 유도체.
    여기서 L1은 -NHR3이고; 여기서 R3은 직쇄 또는 분기 C6-C12-알킬이고, 바람직하기로는 C8-C12-알킬, 또는 벤질 기임.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 다음의 군으로 부터 선택된 술폰아미드 유도체:
    4-클로로-N-[(5-{[4-(헥실아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
    3-메톡시-N-{[5-({4-[(4-트리플루오로메틸벤질)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    4-클로로-N-[(5-{[4-(1,3-티아졸-2-일아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
    4-클로로-N-[(5-{[4-(헵틸아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
    4-클로로-N-[(5-{[4-(펜틸아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
    4-클로로-N-[(5-{[4-(부틸아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
    4-클로로-N-[(5-{[4-(도데실아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
    4-클로로-N-{[5-({4-[(2-시클로헥실에틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    4-클로로-N-{[5-({4-[(시클로헥실메틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    4-클로로-N-({5-[(4-{[(1R)-1-시클로헥실에틸]아미노}피페리딘-1-일)술포닐]티엔-2-일}메틸)벤즈아미드
    N-{[5-({4-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-4-클로로벤즈아미드
    4-클로로-N-{[5-({4-[(2-프로폭시에틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    N-{[5-({4-[(1-아다만틸메틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-4-클로로벤즈아미드
    4-클로로-N-{[5-({4-[(2-피리딘-2-일에틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    4-클로로-N-{[5-({4-[(2-피페리딘-1-일에틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    4-클로로-N-{[5-({4-[(2-에틸헥실)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    4-클로로-N-({5-[(4-{[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}피페리딘-1-일)술포닐]티엔-2-일}메틸)벤즈아미드
    4-클로로-N-[(5-{[4-(옥틸아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
    N-[(5-{[4-(헵틸아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]-3-메톡시벤즈아미드
    3-메톡시-N-[(5-{[4-(옥틸아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
    3-메톡시-N-[(5-{[4-(펜틸아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
    N-[(5-{[4-(부틸아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]-3-메톡시벤즈아미드
    N-[(5-{[4-(도데실아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]-3-메톡시벤즈아미드
    N-{[5-({4-[(2-시클로헥실에틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
    N-({5-[(4-{[(1R)-1-시클로헥실에틸]아미노}피페리딘-1-일)술포닐]티엔-2-일}메틸)-3-메톡시벤즈아미드
    N-{[5-({4-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
    3-메톡시-N-{[5-({4-[(2-프로폭시에틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    N-{[5-({4-[(1-아다만틸메틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
    N-{[5-({4-[(3,3-디에톡시프로필)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
    3-메톡시-N-{[5-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    3-메톡시-N-{[5-({4-[(2-피리딘-2-일에틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    3-메톡시-N-{[5-({4-[(2-피페리딘-1-일에틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    N-{[5-({4-[(2-에틸헥실)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
    N-({5-[(4-{[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}피페리딘-1-일)술포닐]티엔-2-일}메틸)-3-메톡시벤즈아미드
    N-[(5-{[4-(헥실아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]-3-메톡시벤즈아미드
    N-[(5-{[4-(헵틸아미노)아제판-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]-3-메톡시벤즈아미드
    3-메톡시-N-[(5-{[4-(옥틸아미노)아제판-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
    3-메톡시-N-[(5-{[4-(펜틸아미노)아제판-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
    N-[(5-{[4-(부틸아미노)아제판-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]-3-메톡시벤즈아미드
    N-[(5-{[4-(도데실아미노)아제판-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]-3-메톡시벤즈아미드
    N-{[5-({4-[(2-시클로헥실에틸)아미노]아제판-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
    N-({5-[(4-{[(1R)-1-시클로헥실에틸]아미노}아제판-1-일)술포닐]티엔-2-일}메틸)-3-메톡시벤즈아미드
    N-{[5-({4-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노]아제판-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
    3-메톡시-N-{[5-({4-[(2-프로폭시에틸)아미노]아제판-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    N-{[5-({4-[(시클로헥실메틸)아미노]아제판-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
    N-{[5-({4-[(1-아다만틸메틸)아미노]아제판-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
    3-메톡시-N-{[5-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]아제판-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    3-메톡시-N-{[5-({4-[(2-피리딘-2-일에틸)아미노]아제판-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    3-메톡시-N-{[5-({4-[(2-피페리딘-1-일에틸)아미노]아제판-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    N-{[5-({4-[(2-에틸헥실)아미노]아제판-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
    N-({5-[(4-{[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}아제판-1-일)술포닐]티엔-2-일}메틸)-3-메톡시벤즈아미드
    4-클로로-N-[(5-{[4-(헵틸아미노)아제판-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
    4-클로로-N-[(5-{[4-(옥틸아미노)아제판-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
    4-클로로-N-[(5-{[4-(펜틸아미노)아제판-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
    N-[(5-{[4-(부틸아미노)아제판-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]-4-클로로벤즈아미드
    4-클로로-N-[(5-{[4-(도데실아미노)아제판-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
    4-클로로-N-{[5-({4-[(2-시클로헥실에틸)아미노]아제판-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    N-{[5-({4-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노]아제판-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-4-클로로벤즈아미드
    4-클로로-N-{[5-({4-[(2-프로폭시에틸)아미노]아제판-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    4-클로로-N-{[5-({4-[(2-에틸헥실)아미노]아제판-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    4-클로로-N-[(5-{[4-(헥실아미노)아제판-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
    N-[(5-{[4-(헥실아미노)아제판-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]-3-메톡시벤즈아미드
    3-메톡시-N-[(5-{[4-({2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
    3-메톡시-N-({5-[(4-{[2-(4-메틸페닐)에틸]아미노}피페리딘-1-일)술포닐]티엔-2-일}메틸)벤즈아미드
    3-메톡시-N-({5-[(4-{[(1S,2R)-2-페닐시클로프로필]아미노}피페리딘-1-일)술포닐]티엔-2-일}메틸)벤즈아미드
    3-메톡시-N-{[5-({4-[(1-나프틸메틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    3-메톡시-N-{[5-({4-[(2-페닐프로필)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    N-({5-[(4-{[2-(4-하이드록시페닐)에틸]아미노}피페리딘-1-일)술포닐]티엔-2-일}메틸)-3-메톡시벤즈아미드
    3-메톡시-N-{[5-({4-[(3-페닐프로필)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    N-{[5-({4-[(2,3-디하이드록시프로필)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
    N-{[5-({4-[(2-하이드록시에틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
    3-메톡시-N-[(5-{[4-(노닐아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
    3-메톡시-N-[(5-{[4-(데실아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
    3-메톡시-N-[(5-{[4-(에틸아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
    N-{[5-({4-[(2-[1,1'-비페닐]-4-일에틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
    N-{[5-({4-[([1,1'-비페닐]-3-일메틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
    3-메톡시-N-{[5-({4-[(2-티엔-2-일에틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    3-메톡시-N-[(5-{[4-({4-[(트리플루오로메틸)술포닐]벤질}아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
    3-메톡시-N-{[5-({4-[(퀴놀린-4-일메틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    N-{[5-({4-[([1,1'-비페닐]-4-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
    4-클로로-N-{[5-({4-[(2-{[(트리플루오로메틸)술포닐]아미노}에틸)아미노]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}벤즈아미드
    4-클로로-N-[(5-{[4-(프로필아미노)-1-피페리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]벤즈아미드
    4-클로로-N-[(5-{[4-({4-[(트리플루오로메틸)술포닐]벤질}아미노)-1-피페리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]벤즈아미드
    4-클로로-N-{[5-({4-[(3,4-디하이드록시벤질)아미노]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}벤즈아미드
    메틸[{1-[(5-{[(4-클로로벤조일)아미노]메틸}-2-티에닐)술포닐]-4-피페리디닐}(헥실)아미노]아세테이트
    tert-부틸[{1-[(5-{[(4-클로로벤조일)아미노]메틸}-2-티에닐)술포닐]-4-피페리디닐}(헥실)아미노]아세테이트
    [{1-[(5-{[(4-클로로벤조일)아미노]메틸}-2-티에닐)술포닐]-4-피페리디닐}(헥실)아미노]아세트산
    N-[(5-{[3-(헵틸아미노)피롤리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]-3-메톡시벤즈아미드
    3-메톡시-N-[(5-{[3-(옥틸아미노)피롤리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
    3-메톡시-N-[(5-{[3-(펜틸아미노)피롤리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
    N-[(5-{[3-(부틸아미노)피롤리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]-3-메톡시벤즈아미드
    N-[(5-{[3-(도데실아미노)피롤리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]-3-메톡시벤즈아미드
    N-{[5-({3-[(2-시클로헥실에틸)아미노]피롤리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
    N-({5-[(3-{[(1R)-1-시클로헥실에틸]아미노}피롤리딘-1-일)술포닐]티엔-2-일}메틸)-3-메톡시벤즈아미드
    N-{[5-({3-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노]피롤리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
    3-메톡시-N-{[5-({3-[(2-프로폭시에틸)아미노]피롤리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    N-{[5-({3-[(시클로헥실메틸)아미노]피롤리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
    N-{[5-({3-[(1-아다만틸메틸)아미노]피롤리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
    3-메톡시-N-{[5-({3-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]피롤리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    3-메톡시-N-{[5-({3-[(2-피리딘-2-일에틸)아미노]피롤리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    3-메톡시-N-{[5-({3-[(2-피페리딘-1-일에틸)아미노]피롤리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    N-{[5-({3-[(2-에틸헥실)아미노]피롤리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
    N-[(5-{[3-(헥실아미노)피롤리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]-3-메톡시벤즈아미드
    4-클로로-N-[(5-{[3-(헵틸아미노)피롤리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
    4-클로로-N-[(5-{[3-(헥실아미노)피롤리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
    4-클로로-N-[(5-{[3-(펜틸아미노)피롤리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
    N-[(5-{[3-(부틸아미노)피롤리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]-4-클로로벤즈아미드
    4-클로로-N-{[5-({3-[(2-시클로헥실에틸)아미노]피롤리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    N-{[5-({3-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노]피롤리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-4-클로로벤즈아미드
    4-클로로-N-({5-[(3-{[(1-하이드록시시클로헥실)메틸]아미노}피롤리딘-1-일)술포닐]티엔-2-일}메틸)벤즈아미드
    N-{[5-({3-[(1-아다만틸메틸)아미노]피롤리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-4-클로로벤즈아미드
    4-클로로-N-{[5-({3-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]피롤리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    4-클로로-N-{[5-({3-[(2-피리딘-2-일에틸)아미노]피롤리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    4-클로로-N-{[5-({3-[(2-피페리딘-1-일에틸)아미노]피롤리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    4-클로로-N-{[5-({3-[(2-에틸헥실)아미노]피롤리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    4-클로로-N-[(5-{[3-(옥틸아미노)피롤리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
    메틸(2S)-1-[(5-{[(4-클로로벤조일)아미노]메틸}-2-티에닐)술포닐]-4-(헥실아미노)-2-피롤리딘카르복실레이트
    3-메톡시-N-{[5-({4-[(펜틸아미노)메틸]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    N-{[5-({4-[2-(부틸아미노)에틸]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
    N-{[5-({4-[(4-부틸아닐리노)메틸]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
    4-클로로-N-{[5-({4-[헥실(메틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    4-클로로-N-{[5-({4-[(시클로헥실메틸)(헥실)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    N-{[5-({4-[벤질(헥실)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-4-클로로벤즈아미드
    4-클로로-N-{[5-({4-[헥실(피리딘-3-일메틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    4-클로로-N-{[5-({4-[헥실(피리딘-4-일메틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    4-클로로-N-{[5-({4-[헥실(피리딘-2-일메틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    N-{[5-({4-[부틸(헥실)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-4-클로로벤즈아미드
    4-클로로-N-{[5-({4-[헥실(3-페닐프로필)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    4-클로로-N-{[5-({4-[헥실(2-페닐에틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    N-{[5-({4-[[(5-브로모-2-퓨릴)메틸](헥실)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-4-클로로벤즈아미드
    3-메톡시-N-({5-[(4-{메틸[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-1-피페리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)벤즈아미드
    4-클로로-N-{[5-({4-[(3-클로로벤질)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    3-메톡시-N-({5-[(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}피페리딘-1-일)술포닐]티엔-2-일}메틸)벤즈아미드
    3-메톡시-N-{[5-({4-[(3-메틸벤질)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    3-메톡시-N-{[5-({4-[(4-프로필벤질)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    3-메톡시-N-({5-[(4-{[3-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}피페리딘-1-일)술포닐]티엔-2-일}메틸)벤즈아미드
    3-메톡시-N-({5-[(4-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피페리딘-1-일)술포닐]티엔-2-일}메틸)벤즈아미드
    N-({5-[(4-{[4-(디플루오로메톡시)벤질]아미노}피페리딘-1-일)술포닐]티엔-2-일}메틸)-3-메톡시벤즈아미드
    3-메톡시-N-{[5-({4-[(2,3,4,5,6-펜타메틸벤질)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    3-메톡시-N-{[5-({4-[(4-프로폭시벤질)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    N-{[5-({4-[(4-부톡시벤질)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
    3-메톡시-N-{[5-({4-[(4-메톡시벤질)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    3-메톡시-N-{[5-({4-[(피리딘-4-일메틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    3-메톡시-N-{[5-({4-[(피리딘-2-일메틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    3-메톡시-N-{[5-({4-[(피리딘-3-일메틸)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    N-{[5-({4-[(4-tert-부틸벤질)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
    N-{[5-({4-[(3-에톡시벤질)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
    3-메톡시-N-{[5-({4-[(4-펜옥시벤질)아미노]피페리딘-1-일}술포닐)티엔-2-일]메틸}벤즈아미드
    3-메톡시-N-[(5-{[4-({4-[(트리플루오로메틸)술파닐]벤질}아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]벤즈아미드
    3-메톡시-N-({5-[(4-{[4-(메틸술포닐)벤질]아미노}-1-피페리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)벤즈아미드
    N-({5-[(4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-1-피페리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)-3-메톡시벤즈아미드
    N-({5-[(4-{[2,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-1-피페리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)-3-메톡시벤즈아미드
    N-({5-[(4-{[4-(에틸술파닐)벤질]아미노}-1-피페리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)-3-메톡시벤즈아미드
    3-메톡시-N-[(5-{[4-({3-[(트리플루오로메틸)술파닐]벤질}아미노)-1-피페리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]벤즈아미드
    N-({5-[(4-{[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)-3-메톡시벤즈아미드
    N-{[5-({4-[(4-요오도벤질)아미노]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
    N-({5-[(4-{[4-(벤질옥시)벤질]아미노}-1-피페리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)-3-메톡시벤즈아미드
    N-{[5-({4-[(메시틸메틸)아미노]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
    N-{[5-({4-[(4-클로로벤질)아미노]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
    N-{[5-({4-[(4-에틸벤질)아미노]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
    3-메톡시-N-{[5-({4-[(4-펜틸벤질)아미노]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}벤즈아미드
    3-메톡시-N-[(5-{[4-({1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)-1-피페리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]벤즈아미드
    3-메톡시-N-{[5-({4-[(4-메틸벤질)아미노]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}벤즈아미드
    N-{[5-({4-[(4-부틸벤질)아미노]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
    N-{[5-({4-[(4-이소프로필벤질)아미노]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
    N-{[5-({4-[(4-이소부틸벤질)아미노]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
    N-({5-[(4-{[(1-하이드록시-1람브다~5~-피리딘-4-일)메틸]아미노}-1-피페리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)-3-메톡시벤즈아미드
    N-{[5-({4-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
    N-{[5-({4-[(2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-5-일메틸)아미노]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
    4-클로로-N-{[5-({4-[(4-프로필벤질)아미노]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}벤즈아미드
    4-클로로-N-({5-[(4-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}-1-피페리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)벤즈아미드
    4-클로로-N-({5-[(4-{[4-(디플루오로메톡시)벤질]아미노}-1-피페리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)벤즈아미드
    4-클로로-N-{[5-({4-[(4-프로폭시벤질)아미노]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}벤즈아미드
    N-{[5-({4-[(4-부톡시벤질)아미노]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}-4-클로로벤즈아미드
    4-클로로-N-{[5-({4-[(4-퀴놀린일메틸)아미노]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}벤즈아미드
    N-{[5-({4-[(4-tert-부틸벤질)아미노]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}-4-클로로벤즈아미드
    4-클로로-N-{[5-({4-[(4-펜옥시벤질)아미노]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}벤즈아미드
    4-클로로-N-[(5-{[4-({4-[(트리플루오로메틸)술파닐]벤질}아미노)-1-피페리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]벤즈아미드
    4-클로로-N-({5-[(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-1-피페리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)벤즈아미드
    3-메톡시-N-({5-[(4-{[2-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-1-피페리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)벤즈아미드
    3-메톡시-N-[(5-{[4-({[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]메틸}아미노)-1-피페리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]벤즈아미드
    N-[(5-{[4-(벤질아미노)-1-피페리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]-3-메톡시벤즈아미드
    3-메톡시-N-[(5-{[4-({1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로필}아미노)-1-피페리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]벤즈아미드
    3-메톡시-N-[(5-{[4-({1-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)-1-피페리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]벤즈아미드
    4-클로로-N-[(5-{[4-({1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)-1-피페리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]벤즈아미드
    4-클로로-N-[(5-{[4-({1-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)-1-피페리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]벤즈아미드
    4-클로로-N-[(5-{[2-({[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}메틸)-1-피롤리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]벤즈아미드
    4-클로로-N-[(5-{[(3R)-3-({[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}메틸)피롤리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]벤즈아미드
    4-클로로-N-({5-[(3-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-1-피페리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)벤즈아미드
    4-클로로-N-{[5-({3-[(헥실아미노)메틸]-1-피페리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}벤즈아미드
    4-클로로-N-({5-[(3-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-1-피롤리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)벤즈아미드
    4-클로로-N-{[5-({(3R)-3-[(헥실아미노)메틸]피롤리디닐}술포닐)-2-티에닐]메틸}벤즈아미드
    4-클로로-N-[(5-{[3-({[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}메틸)-1-피페리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]벤즈아미드
    2-옥소-N-({5-[(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-1-피페리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)-1,2-디하이드로-3-피리딘카르복사미드
    N-[(5-{[4-(헥실아미노)-1-피페리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카르복사미드
    N-[(5-{[4-(헥실아미노)-1-피페리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]-2-하이드록시벤즈아미드
    2-하이드록시-N-({5-[(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-1-피페리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)벤즈아미드
    N-[(5-{[4-(헥실아미노)-1-피페리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]-2-티옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카르복사미드
    2-티옥소-N-({5-[(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-1-피페리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)-1,2-디하이드로-3-피리딘카르복사미드
    N-[(5-{[4-(부틸아미노)-1-피페리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카르복사미드
    N-({5-[(4-{에틸[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}-1-피페리디닐)술포닐]-2-티에닐}메틸)-3-메톡시벤즈아미드
    4-클로로-N-[(5-{[4-({이미노[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)-1-피페리디닐]술포닐}-2-티에닐)메틸]벤즈아미드
    1-[(5-{[(4-클로로벤조일)아미노]메틸}-2-티에닐)술포닐]-4-(헥실아미노)프롤린
    에틸2-{[4-(헥실아미노)피페리딘-1-일]술포닐}-5-{[(3-메톡시벤조일)아미노]메틸}티오펜-3-카르복실레이트
    N-{[5-{[4-(헥실아미노)피페리딘-1-일]술포닐}-4-(트리메틸실릴)티엔-2-일]메틸}-3-메톡시벤즈아미드
    N-({5-{[4-(헥실아미노)피페리딘-1-일]술포닐}-4-[하이드록시(페닐)메틸]티엔-2-일}메틸)-3-메톡시벤즈아미드
    5-[(3-메톡시-벤조일아미노)-메틸]-2-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-피페리딘-1-술포닐]-티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르
    N-[(4-클로로-5-{[4-(헥실아미노)피페리딘-1-일]술포닐}티엔-2-일)메틸]-3-메톡시벤즈아미드
  11. 치료제로 사용을 위한 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 술폰아미드 유도체.
  12. 간질병, 알쯔하이머 질환, 헌팅톤 질환, 파킨슨 질환, 망막질환, 척수 손상, 다양한 경화증, 머리외상 및 이스케미어에서 선택된 신경질환, 염증성 내장 질환(inflammatory bowel disease;IBD), 류마티스성 관절염, 천식, 패혈증, 이식거부에서 선택된 자가-면역질환, 유방, 결장직장, 위, 난소, 전립선, 고환, 간, 신장 및 폐암에서 선택된 암, 동맥경화증, 미요코디얼 인프랙션, 미요코디얼 리퍼퓨젼 인저리를 포함하는 심혈관 질환 및 심부전, 신부전, 간질환 및 브레인 레퍼퓨션 인저리를 포함하는 빈혈 증상의 치료를 위한 치료제의 조제에 사용하는 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 술폰아미드 유도체의 용도.
  13. 제 12항에 있어서, JNK 경로의 조정을 위한 술폰아미드 유도체의 용도.
  14. 제 13항에 있어서, JNK 활성의 비정상적인 발현과 연계한 질환의 치료 또는 예방을 위한 술폰아미드 유도체의 용도.
  15. 제 14항에 있어서, JNK2 및/또는 JNK3 활성의 비정상적인 발현과 연계한 질환의 치료 또는 예방을 위한 술폰아미드 유도체의 용도.
  16. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 술폰아미드 유도체와 약학적으로 허용될 수 있는 담체, 희석제 또는 이들의 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  17. 구조식(XIX)
    여기서 Ar1, Ar2, X, R1, R2및 n 은 상술한 바와 같고, Y 는 피롤리딘-3-온 또는 피페리딘 4-온임.
    의 술폰아미드가 R3이 상술한 바와 같은 것을 갖는 아민 H2N-R3을 사용한 환원적 아민화반응을 받음에 의한 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 술폰아미드 유도체의 제조방법.
  18. 구조식(XIX)
    여기서 Ar1, Ar2, X, R1, R2및 n 은 상술한 바와 같고, Y 는 피롤리딘-3-온 또는 피페리딘 4-온임.
    의 술폰아미드가 R3이 상술한 바와 같은 것을 갖는 구조식(Xa)의 알데하이드 R3-CHO와 반응됨에 의한 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 술폰아미드 유도체의 제조방법.제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 술폰아미드 유도체의 제조방법.
  19. 구조식(XIX)의 술폰아미드
    여기서 Ar1및 Ar2은 상호 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    X 는 O 또는 S이고;
    R1은 수소 또는 C1-C6-알킬 기이고,
    n 은 0 내지 5의 정수이고,
    Y 는 피롤리딘-3-온, 피페리딘 4-온, 피롤리딘-3-아민 또는 피페리딘 4-아민임.
KR10-2003-7004265A 2000-09-27 2001-09-27 프로테인 쥰키나제의 저해자로서 지방 친화성이면서이온화 가능한 부분을 갖는 약학적 활성 술폰아미드 유도체 KR20030057532A (ko)

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