CN1568322A - 作为蛋白jun激酶抑制剂的有亲油和可离子化部分的药学活性磺酰胺衍生物 - Google Patents

作为蛋白jun激酶抑制剂的有亲油和可离子化部分的药学活性磺酰胺衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及带有多个亲油基团且基本上可溶的磺酰胺衍生物。所述化合物主要用作药学上活性化合物。本发明也涉及含有这样一些磺酰胺衍生物的药学制剂。所述磺酰胺衍生物是JNK途径的有效调节剂，它们特别是JNK2和3的有效和选择性抑制剂。本发明还涉及新的磺酰胺衍生物及其制备方法。以一般式(I)表示的本发明化合物是合适的药剂，式中Ar1和Ar2是彼此独立地取代或未取代的芳基或杂芳基，X是氧或硫，优选氧；R1是氢或C1－C6烷基，或R1与Ar1形成取代或未取代的5－6元饱和或不饱和环；n是从0至5的整数，优选1和3之间，最佳值是1；在一般式(I)中Y是未取代或取代的4－12元饱和环烷基或二环烷基，它们以至少一个连接亲油链的可离子化基团取代，而且含有至少一个氮原子，使所述环内的一个氮原子与以一般式(I)表示的磺酰基成键，生成磺酰胺。

Description

作为蛋白JUN激酶抑制剂的有亲油和可离子化部分的药学活性磺酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及带有亲油基团、基本上可溶的磺酰胺衍生物。所述磺酰胺衍生物主要用作药学上活性化合物。本发明也涉及含有这样一些磺酰胺衍生物的药学制剂。具体地说，本发明涉及用在治疗和/或预防免疫疾病和神经系统疾病中的磺酰胺衍生物。特别是，本发明的磺酰胺衍生物具有显著调节作用，值得注意的是，其分别对JNK(Jun激酶)功能或途径有抑制活性。
背景技术
细胞凋亡(apoptosis)指当细胞进行程式性细胞死亡时，细胞的细胞膜和细胞器发生复杂的扭曲。在所述过程中，细胞激活内在的自杀程序，并有系统地毁坏自身。可观察到以下一系列事件：
·细胞表面开始发泡，并表达前噬菌体细胞信号(pro-phagocyticsignals)。然后，整个凋亡的细胞断裂成膜结合小泡，所述小泡通过吞噬作用快速利落地被消除掉，从而对周边组织的损害减至最低。
·随后该细胞再与其邻近细胞分开。
由于胞核会进行遗传自杀，染色质浓缩，并特异性断裂为DNA片段，所以它也要经受形态改变的特征性模式。
神经元细胞死亡在确保神经系统正常发育中起着重要的作用。似乎正在发育的神经元的死亡取决于它们神经支配的靶的大小；具有较少突触合作者的细胞好象比已形成多个神经突触的细胞更容易死亡。这可能反映一个过程，这个过程使发育中的神经系统突触前神经元与突触后神经元的相对数目平衡。
虽然神经元细胞死亡已被假设是程式性细胞凋亡，但直至最近才结论性地指出，如形态学分类和DNA裂解所分类，在发育中的啮齿目动物脑中神经元经历了细胞凋亡。很清楚，因为在发育过程中细胞死亡不是一个病理学过程，所以细胞实际上会终止生存。
在创伤性神经损伤或者神经变性疾病过程之后，神经元死亡或是经由细胞凋亡过程或是经由坏死过程，在驱动神经元程式性细胞死亡中起作用的关键性多种成份正被发掘出来。在导致神经元细胞凋亡的成份中有MAP激酶(MAPKs)的亚族SAPK/JNK的成员。
哺乳动物细胞通过激活由各种促细胞分裂激活性蛋白激酶(MAPKs)介导的信号级联(cascades)来应答一些细胞外刺激。尽管它们对上游刺激的应答有所差异，但MAP激酶级联的方式却很相似，都是由MAP激酶激酶激酶(MAPKKK或MEKK)、MAP激酶激酶(MAPKK或MEK)和MAP激酶(MAPK)组成。MAP激酶是一族范围很广的激酶，包括也称为“应激蛋白激酶”(SAPs)的c-Jun N末端激酶(JNKs)以及细胞外信号调节激酶(ERKs)和p38 MAP激酶。这三种MAP激酶亚族中每一族都有至少三条不同但平行的途径传递细胞外刺激所产生的信息。细胞与环境应激接触，如化学毒素、辐射、低氧及渗透压休克，以及用生长因子或发炎前细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)或白介素-1β(IL-1β)处理细胞，都可以激活JNK信号途径。
两种MAP激酶激酶(称为MKKs或MAPKKs)，即MKK4(也称JNKK1)和MKK7(也称JNKK2)，根据细胞因子和应激信号(stress signals)，通过位于酶激活环上的Thr-Pro-Tyr基序内的特异性苏氨酸和酪氨酸残基上的双重磷酸化作用而激活JNK。即使在信号级联的更上游，已知MEEK4本身也是通过MAP激酶激酶激酶MEKK1在丝氨酸和苏氨酸残基上磷酸化而激活。
JNK一旦被激活，就会与转录因子靶的N末端区结合，并使转录活化区磷酸化，结果各种基因产物的表达增量调节，导致细胞凋亡、炎症反应或致癌过程(1-5)。
MAPKs(促细胞分裂激活性蛋白激酶)是丝氨酸/苏氨酸激酶，它们通过苏氨酸和酪氨酸残基上的双重磷酸化作用而被活化。在哺乳动物细胞中，至少有三条分开而平行的途径将细胞外刺激所产生的信息进行传递。所述途径由导致ERKs(细胞外调节激酶)、JNKs(c-Jun N-末端激酶)和p38/CSBP激酶活化的激酶级联所组成。尽管JNK和p38途径两者都涉及中继应激型分子外信号，但ERK途径是主要负责将促细胞分裂/分化信号转导给细胞核。
SAPK级联代表促细胞分裂激活性蛋白激酶家族的一个亚族，它们由不同的外部刺激所活化，包括紫外(UV)辐照后的DNA损伤、TNF-α、IL-1β、神经酰胺、细胞应激和活性氧(reactive oxygen species)，并且具有截然不同的底物特异性。经MKK3/p38的MKK4/JNK的信号传导导致诱导转录因子c-Jun和ATF2发生磷酸化，然后它们作为同二聚体或者异二聚体启动下游效应子的转录。
c-Jun是一种蛋白质，它形成同二聚体和异二聚体(带有例如c-Fos)以产生反式激活复合物AP，要求反式激活复合物AP活化与炎症反应有关的许多基因(例如基质金属蛋白酶)。当发现一些不同的刺激，如紫外(UV)光和TNF-α，刺激c-Jun在蛋白质N-末端特异性丝氨酸残基上发生磷酸化时，发现了JNKs。
三种不同JNK酶业已确定为基因JNK1、JNK2和JNK3的产物，另外，也识别了JNK的10种不同同种型(3，6，7)。JNK1和JNK2在人组织中遍在表达，而JNK3选择性地在脑、心脏和罩丸中表达(7，8，9，10)。每种同种型与具有不同亲和力的底物结合，假定在体内以不同JNK同种型作信号途径的底物特异性调节。
在Xie X等人最近的出版物(Structure 1998，6(8)；983-991)中提出：应激活化信号转导途径的激活是大鼠PC-2和颈上神经节(SCG)交感神经元细胞内的神经生长因子(NGF)消除诱导的神经元细胞凋亡所需要的。特异性激酶的抑制，即MAP激酶激酶3(MKK3)和MAP激酶激酶4(MKK4)，或者c-Jun(MKK4级联的一部分)的抑制可能足以阻断细胞凋亡(参见Kumagae Y等人，Brain Res Mol Brain Res，1999，67(1)，1O-17以及YangDD等人，Nature，1997，389(6653)；865-87O)。在SCG神经元中丧失NGF的几个小时内，c-Jun变得高度磷酸化，蛋白质水平增加。同样地，在大鼠PC-12中，失去NGF、JNK和p38的细胞经历持续的激活，而ERKs被抑制。与此一致，JNK3 KO小鼠对诱导海马细胞凋亡的兴奋毒性(excitotoxity)具有抗性，而更重要地，与正常动物相比较，它们在兴奋毒性反应中显示癫痫发作大大降低(Nature 1997，389，865-87O)。
最近据报导，JNK信号途径与细胞增殖有关系，在由T细胞活化和增殖介导的自身免疫疾病(Immunity，1998，9，575-585；Current Biology，1999，3，116-125)中发挥重要作用。
原始(前体)CD4+辅助性T(Th)细胞经由T-细胞受体(TCR)复合体识别抗原提呈细胞(APC)上的特异性MHC-肽复合体。除TCT-介导的信号之外，APC上还有一个共同刺激信号至少部分地由带有B7蛋白质的T-细胞上表达的CD28的连接所提供。这两种信号的组合诱导T-细胞克隆表达。
经过4-5天的增殖之后，CD4+T细胞的前体分化成介导免疫系统功能的防护效应子Th细胞。在分化过程中，发生基因表达的实质性重编程序。
效应子Th细胞的两个亚型(subset)按照它们不同细胞因子分泌模式以及它们的免疫调节效应业已被定义为：Th1细胞产生IFNγ和LT(TNF-β)，它们是细胞介导的炎性反应所需要的；Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13，它们介导B细胞活化和分化。这些细胞在免疫反应中起中心作用。JNK MAP激酶途径是在Th1而不是在Th2效应子细胞中受到抗原刺激而诱导的。此外，前体CD4+T细胞分化成效应子Th1而非Th2细胞，在缺乏JNK2的小鼠中也会受损。因此，在最近几年，已认识到JNK激酶途径在通过JNK2的Th1和Th2免疫反应的平衡中发挥重要作用。
一些已知是JNK底物的转录因子是Jun蛋白质(c-Jun、JunB和JunD)、相关转录因子ATF2和ATFa、Ets转录因子如Elk-1和Sap-1、肿瘤抑制因子p53以及细胞死亡区蛋白质(DEM)。
在许多发疾过程都证明JNK途径被激活，从而为针对该途径的药物发现提供了理论基础。此外，分子基因方法也证实了该途径在数种疾病中的致病作用。
例如，自身免疫疾病和炎症疾病均来自免疫系统的不适当活化。已活化的免疫细胞表达许多编码炎性分子的基因，包括细胞因子、生长因子、细胞表面受体、细胞粘着分子以及降解酶。业已知道，这些基因中有很多通过转录因子c-Jun和ATF-2的活化，由JNK途径调节。
抑制细菌脂多糖刺激的巨噬细胞的JNK活化可有效调节主要的发炎前细胞因子TNFα的产生(11)。
JNK活化抑制减少了负责诱导基质金属蛋白酶(MMPs)表达的转录因子的活化(12)，而已知基质金属蛋白酶是负责促进类风湿关节炎的软骨和骨侵蚀，以及促进其它自身免疫疾病的全身性组织损坏。
JNK级联也可被抗原刺激和CD28受体共同刺激所激活(13)，并调节IL-2启动子的产生(14)。T淋巴细胞的不适当活化会引发包括气喘、炎性肠道综合征和多发性硬化在内的许多自身免疫疾病，并使这些疾病持续下去。
在由于阿滋海默氏症(Alzheimer dementia)而容易受损的神经元和急性缺氧病人的CA1神经元中(15)，JNK3蛋白质得到高度表达。在阿滋海默氏症病人的脑受损区中也发现了JNK3基因得到表达(16)。此外，还发现与野生型小鼠的神经元相比，JK3 KO小鼠的神经元对红藻氨酸诱发的神经元细胞凋亡具有抗性(8)。
基于这些发现，一般认为JNK信号途径，特别是JNK2和JNK3K信号途径，涉及细胞雕亡引起的神经退化性疾病，如阿滋海默氏症、帕金森氏症、癫痫发作、亨廷顿病(Huntington’s disease)、创伤性脑损伤以及缺血性和出血性中风。
心血管疾病如动脉粥样硬化和动脉再狭窄(restenosis)是由血管壁生长的缺损性调节造成的。JNK途径由导致动脉粥样硬化的刺激所激活，并调节诱发动脉粥样硬化前基因(19)的血管细胞中局部细胞因子和生长因子的产生(17，18)。
心脏、肝、肾或脑缺血或者缺血与再灌注结合，都会造成细胞死亡和疤痕形成，它们最终可导致充血性心衰竭、肝病、肾衰竭或脑部功能异常。JNK途径由心脏缺血与再灌注激活(20)，造成JNK应答基因的活化和白细胞介导组织损伤。也发现在肾(21)或肝(22)缺血与再灌注后JNK被激活。业已证明，JNKs向下调节可改善肾功能及肾炎和缺血性肾衰竭期间的长期疗效(23)。
癌症的特征是细胞的生长、增殖和迁移动失控。对于早期癌症，改变c-Jun的表达可介导非小细胞肺癌的生长因子信号(24)。除了调节c-Jun的产生和活性外，JNK的活化还可调节p53的磷酸化，从而调节细胞周期进展(25)。而且，JNK活化在HTLV-1(人T细胞白血病病毒1型)介导的肿瘤形成(20)的作用表明JNK抑制剂在癌症治疗中的潜在应用(27)。通过天然存在的JNK抑制蛋白，称之JNK相互作用蛋白1(JIP1)，选择性抑制JNK的活化来阻滞细胞转化(28)。所以，JNK抑制剂可阻滞肿瘤细胞的转化和生长。
以抑制JNK激酶途径为目的，WO/9849188揭示了一种人多肽即JNK相互作用蛋白质-1(JIP-1)的应用，它是一种生物制品，并已试用于治疗细胞凋亡相关病症。
虽然这种人多肽已被确认对于JNK激酶途径具有抑制效果，但其应用中有以下一些缺点：
·活性生物肽或生物蛋白质仅能通过相当复杂和昂贵的生物合成方法来获得，结果常使所得产品成本高昂。
·已知肽的膜渗透性较差，或许不能透过血脑膜。
·肽抑制剂或拮抗剂使用的主要缺点是由于肠道降解而引起的低口服生物利用度的问题。因此它们必须经肠胃外施用，最后
·肽抑制剂或拮抗剂通常被宿主体视作应予消灭的入侵物质，因而产生自身免疫反应。
JNK途径在一些广泛传播的疾病中具有高度关联性，这表明有需要研制JNKs抑制剂，特别是选择性抑制剂。
所以，本发明的一个目的在于提供一些分子，其适合治疗各种疾病，特别是神经元或自身免疫系统相关疾病、癌症、缺血性病况及心血管疾病。
本发明的一个主要目的是提供能够调节，最好能够向下调节或抑制JNK(Jun激酶)途径的化合物，以用在涉及JNK途径的疾病的治疗方法中。
本发明的另一个目的是提供所述化合物的制备方法。本发明的又一个目的是提供一种新型药物制剂，用于治疗疾病特别是那些JNK功能介导的疾病。
本发明的最后一个目的是提供由自身免疫和/或神经元系统失调而引起的疾病的治疗和/或预防方法。
发明内容
上述的目的业已由独立权利要求达到了。优选的实施例则在本文所包括的从属权利要求中陈述。
以下，给出构成本发明化合物的各种化学基团的定义，并供在说明书和权利要求书中统一使用，除非另有定义给出更宽的定义。
“C1-C6烷基”指的是具有1至6个碳原子的一价烷基。该术语的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等基团。
“芳基”指具有单环(例如苯基)或多稠环(例如萘基)的6至14个碳原子的不饱和芳香碳环基团。优选芳基包括苯基、萘基、菲基等。
“C1-C6烷基芳基”指的是具有一个芳基取代基的C1-C6烷基，包括苯甲基、苯乙基等等。
“杂芳基”指单环杂芳基、或双环或三环稠环杂芳基。杂芳基的具体例子包括任意取代的吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-恶二唑基、1，2，4-恶二唑基、1，2，5-恶二唑基、1，3，4-恶二唑基、1，3，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并呋喃基、[2，3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹嗪基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、1，2-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、呫吨基或苯并喹啉基。
“C1-C6烷基杂芳基”指的是具有一个杂芳基取代基的C1-C6烷基，包括2-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基等。
“链烯基”指的是优选具有2至6个碳原子、且具有至少1或2个烯基不饱和位置的链烯基，优选链烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)，正-2-丙烯基(烯丙基，-CH2CH＝CH2)等等。
“炔基”指的是具有2至6个碳原子、而且具有至少1-2个炔基不饱和位置的炔基，优选炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等等。
“酰基”指的是-C(O)R基团，其中R包括“C1-C6烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”。
“酰氧基”指的是-OC(O)R基团，其中R包括“C1-C6烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”。
“烷氧基”指的是-O-R基团，其中R包括“C1-C6烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”。优选烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、苯氧基等等。
“烷氧基羰基”指的是-C(O)OR基团，其中R包括“C1-C6烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”。
“氨基羰基”指的是-C(O)NRR’基团，其中R、R’独立地包括氢或C1-C6烷基或芳基或杂芳基或“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”。
“酰胺基”指的是-NR(CO)R’基团，其中R、R’独立地是氢或“C1-C6烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”。
“卤素”指的是氟、氯、溴和碘原子。
“磺酰基”指的是“-SO2-R”基团，其中R是选自氢、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基”、以卤素取代的“C1-C6烷基”，例如-SO2-CF3基团，“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”。
“亚硫酰基”指的是“-S(O)-R”，其中R是选自氢、“C1-C6烷基”、以卤素取代的“C1-C6烷基”，例如-SO-CF3基团，“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”。
“硫代烷氧基”指的是-S-R基团，其中R包括“C1-C6烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”。优选硫代烷氧基包括硫代甲氧基、硫代乙氧基等等。
“取代或未取代的”：除非由个别取代基定义另行约束，上述提到的基团，如“烷基”、“链烯基”、“炔基”、“芳基”和“杂芳基”等基团能由1至5个取代基任意取代，这些取代基选自由以下基团组成的组：“C1-C6烷基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6链烯基”、“C2-C6炔基”、伯氨基、仲氨基、叔氨基或者季铵基、“酰基”、“酰氧基”、“酰氨基”、“氨基羰基”、“烷氧基羰基”、“芳基”、“杂芳基”、羧基、氰基、卤素、羟基、巯基、硝基、亚硫酸基、磺酰基、烷氧基、硫代烷氧基、三卤代甲基等等。另一方面，所述取代还可包括相邻取代基已经闭环的情况，尤其是当涉及到邻近的官能取代基时，由此形成例如内酰胺、内酯、环酐，还有通过闭环形成缩醛类、硫代缩醛类、缩醛胺类等，例如以取得保护基团。
“药学上可接受的盐类或复合物”指的是以一般式I表示的化合物的盐类或复合物，它们保持所需要的生物学活性。这些盐类的例子包括但不限于与无机酸(氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等等)形成的酸加成盐类，及与有机酸，如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、单宁酸、Pamoic酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸形成的盐类。所述化合物还可以本领域技术人员已知的药学上可接受的季盐的形式施用，特别包括以一般式-NR，R’，R”+Z-表示的季铵盐，式中R，R′，R″独立地为氢、烷基或苯甲基，Z为抗衡离子，包括氯化物、溴化物、碘化物、-O-烷基、甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、磺酸盐、磷酸盐或羧酸盐(诸如苯甲酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、甘醇酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐和二苯基乙酸盐)。
“药学活性衍生物”指的是任何化合物在给接受者施用后，能够直接地或间接地提供本文所揭示的活性。
“离子基团”指官能团，其中其特征性电子分布能提高所述基团转化为离子基团或离子化基团的能力，或者换句话说转化为盐类的能力。优选离子基团是碱基，如经质子化作用生成盐的胺。
“基本上可溶的”指本发明的化合物在水性溶剂中具有良好溶解性。优选溶解下限是每毫升溶剂50μg，较佳是每毫升溶剂至少100μg。
“亲油链”指的是强烈吸引疏水基团、取代基或化合物，主要是脂类、或脂肪化合物或基团的基团。它们主要包括任意取代的C4-C18烷基或取代或未取代的烷基芳基。
“亲水基”指的是强烈吸引亲水或极性基团、取代基或化合物，或脂肪化合物或基团的基团。它们主要包括羧酸盐、氢氧化物、硫酸盐或磺酸盐或胺盐或铵盐。
“对映体过量”(缩写为ee)指的是通过一种必要的对映体合成法或者一种包含对映体选择步骤的合成法获得的产物，借此获得一种过剩量至少约为52％的对映体。在没有对映体合成法时，通常获得外消旋的产物，然而它们也具有本发明所述的作为JunK2和/或3抑制剂的活性。
本发明的一个实施例包括以一般式I表示的磺酰胺衍生物：
Ar1和Ar2彼此独立地为芳基或杂芳基。
X为氧或硫，优选氧。
R1为氢或C1-C6烷基，优选氢，或者R1与Ar1形成5至6元饱和或不饱和的环。
n为0至5的整数，优选1至3之间，最佳是1。
上述一般式I中的Y为含有一个氮原子的4至12元饱和环烷基或二环烷基，与以一般式I表示的磺酰基成键。所述4至12元饱和环烷基或二环烷基被至少一个带有亲油链的可离子化基团所取代。
上述L1内的可离子化基团使以一般式I表示的分子与不带有这样一些基团的磺酰胺化合物相比，其溶解性有所增加。
以一般式I表示的抑制JNKs，特别是JNK2和/或3的特别有效的化合物是那些L1也含有亲油基团的化合物。一般认为，这些亲油基团进入要被抑制的酶的空腔内。
本发明也包括以一般式I表示的化合物的几何异构体、旋光体、对映体、非对映体，及其外消旋体以及药学上可接受的盐类及以一般式I表示的磺酰胺衍生物中具有药物活性的衍生物。
一般式I中优选Ar1和Ar2各自选自包括以下基团的组的基团，或者由以下基团组成的组的基团：由取代或未取代的C1-C6烷基如三卤甲基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C2-C6链烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、氨基、酰氨基、氨基羰基、C1-C6烷氧羰基、芳基、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基、磺酰基、亚硫酰基、酰氧基、C1-C6硫代烷氧基任意取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基。Ar1最好是取代的苯基，包括卤代苯基(如4-氯苯基)、硝基苯基、羟基苯基、烷氧基苯基、吡啶基，3，4-二羟基苯基、硫代-二氢吡啶或其互变异构体、吡唑，而Ar2最好是未取代或取代的噻吩基或呋喃基。
与所述噻吩基或呋喃基连接的这些取代基最好是增加以一般式I表示的分子的溶解性的亲水基。它们主要包括羧基、羧酸盐、羧酰胺、OH、或带有OH的烷基、酰肼羰基(hydrazido carbonyl groups)、硫酸盐或磺酸盐或胺盐或铵盐。对Ar2的亲水取代基特别感兴趣是因为它们可增加以一般式I表示的分子的溶解性。
如果Ar1是4-氯代苯基、硝基苯基、羟基苯基、烷氧基苯基、吡啶基、3，4-二羟基苯基、硫代-二氢吡啶或其互变异构体、吡唑基，X最好是氧，R1是氢，n是1，而Ar2是噻吩基或呋喃基。
本发明的特别优选实施例涉及磺酰胺衍生物，Y是以下式表示的吡咯烷、氮杂环烷(azepan)或哌啶基团：
Figure A0181914100291
或 或
Figure A0181914100293
在所述一般式中，R6选自包括氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烷氧基、OH、卤素、硝基、氰基、磺酰基、氧基(＝O)、亚硫酰基、酰氧基、硫代烷氧基的组，或选自由氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烷氧基、OH、卤素、硝基、氰基、磺酰基、氧代(＝O)、亚硫酰基、酰氧基、硫代烷氧基组成的组，如果R6不是氢，则n’是0至4的整数，优选1或2，其中L1和/或L2中至少一个是连接亲油链的离子基团。
在以一般式I表示的磺酰胺衍生物的较优实施例中，Y是如上所限定的吡咯烷、氮杂环烷或哌啶基团，式中R6是H，L2是H，L1是-NR3’R3；其中R3’和R3中至少一个不是氢，而是一取代基，其选自由以C3-C12环烷基或二环或三环烷基取代的直链或支链C4-C18烷基、芳基-C1-C18烷基、杂芳基-C2-C18烷基、C1-C14烷基组成的组，其中所述烷基链可含有1至3个氧或硫原子。
L1更优选是-NHR3；其中R3是以环己基任意取代的直链或支链C4-C12烷基，最好是C6-C12烷基，或者R3是苯甲基基团。本发明最优选的磺酰胺衍生物是那些化合物，式中Y是哌啶基
Figure A0181914100294
以及L1是-NHR3；其中R3是直链或支链C6-C12烷基，最好是C8-C12烷基，或者R3是苯甲基基团。
以一般式I表示的化合物的具体例子包括以下化合物：
4-氯-N-[(5-{[4-(己氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-三氟甲基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(1，3-噻唑-2-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(庚氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(戊氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(丁氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(十二烷基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(2-环己基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(环己基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{[(1R)-1-环己基乙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(2-丙氧基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(1-金刚烷基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(2-乙基己基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(辛氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(庚氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(辛氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(戊氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(丁氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(十二烷基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(2-环己基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[(1R)-1-环己基乙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-丙氧基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(1-金刚烷基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(3，3-二乙氧基丙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(2-乙基己基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(己氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(庚氨基)氮杂环烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(辛氨基)氮杂环烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(戊氨基)氮杂环烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(丁氨基)氮杂环烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(十二烷基氨基)氮杂环烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(2-环己基乙基)氨基]氮杂环烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[(1R)-1-环己基乙基]氨基}氮杂环烷-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]氮杂环烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-丙氧基乙基)氨基]氮杂环烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(环己基甲基)氨基]氮杂环烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(1-金刚烷基甲基)氨基]氮杂环烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]氮杂环烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]氮杂环烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]氮杂环烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(2-乙基己基)氨基]氮杂环烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}氮杂环烷-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(庚氨基)氮杂环烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(辛氨基)氮杂环烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(戊氨基)氮杂环烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(丁氨基)氮杂环烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(十二烷基氨基)氮杂环烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(2-环己基乙基)氨基]氮杂环烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-{[4-[(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]氮杂环烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(2-丙氧基乙基)氨基]氮杂环烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(2-乙基己基)氨基]氮杂环烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(己氨基)氮杂环烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(己氨基)氮杂环烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-({2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-({5-[(4-{[2-(4-甲基苯基)乙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
3-甲氧基-N-({5-[(4-{[(1S，2R)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(1-萘基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-苯基丙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[2-(4-羟苯基)乙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(3-苯基丙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(2，3-二羟丙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(2-羟乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(壬氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(癸氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(乙氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(2-[1，1’-二苯基]-4-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[([1，1’-二苯基]-3-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-噻吩-2-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-({4-[(三氟甲基)磺酰基]苯甲基}氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(喹啉-4-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[([1，1’-二苯基]-4-基甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(2-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}乙基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(丙氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-({4-[(三氟甲基)磺酰基]苯甲基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(3，4-二羟基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺
[{1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}-2-噻吩基)磺酰基]-4-哌啶基}(己基)氨基]乙酸甲酯
[{1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}-2-噻吩基)磺酰基]-4-哌啶基}(己基)氨基]乙酸叔丁酯
[{1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}-2-噻吩基)磺酰基]-4-哌啶基}(己基)氨基]乙酸
N-[(5-{[3-(庚氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[3-(辛氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[3-(戊氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[3-(丁氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
N-[(5-{[3-(十二烷基氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({3-[(2-环己基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-({5-[(3-{[(1R)-1-环己基乙基]氨基}吡咯烷-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({3-[(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({3-[(2-丙氧基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({3-[(环己基甲基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({3-[(1-金刚烷基甲基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({3-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({3-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({3-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({3-[(2-乙基己基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-[(5-{[3-(己氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[3-(庚氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[3-(己氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[3-(戊氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[3-(丁氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({3-[(2-环己基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({3-[(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(3-{[(1-羟基环己基)甲基]氨基}吡咯烷-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-{[5-({3-[(1-金刚烷基甲基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({3-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({3-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({3-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({3-[(2-乙基己基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[3-(辛氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
2S-1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}-2-噻吩基)磺酰基]-4-(己氨基)-2-吡咯烷羧酸甲酯
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(戊氨基)甲基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[2-(丁氨基)乙基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(4-丁基苯胺基)甲基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[己基(甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(环己基甲基)(己基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[苯甲基(己基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[己基(吡啶-3-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[己基(吡啶-4-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[己基(吡啶-2-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[丁基(己基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[己基(3-苯丙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[己基(2-苯乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(5-溴-2-呋喃基)甲基](己基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
3-甲氧基-N-({5-[(4-{甲基[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(3-氯苯甲酰基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(3-甲基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-丙基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-({5-[(4-{[3-(三氟甲基)苯甲基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
3-甲氧基-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲氧基)苯甲基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[4-(二氟甲氧基)苯甲基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2，3，4，5，6-五甲基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-丙氧基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(4-丁氧基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(4-叔丁基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(3-乙氧基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-苯氧基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-({4-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲基}氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-({5-[(4-{[4-(甲基磺酰基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[3，5-双(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[2，5-双(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[4-(乙基硫烷基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-({3-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[2，2-二氟-1，3-苯并二氧戊环-5-基]甲基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(4-碘苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[4-(苯甲氧基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(4-氯苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(4-乙基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-戊基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-({1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-甲基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(4-丁基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(4-异丙基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(4-异丁基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[(1-羟基-1λ～5～-吡啶-4-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(4-丙基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲氧基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{[4-(二氟甲氧基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(4-丙氧基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(4-丁氧基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(4-喹啉基甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(4-叔丁基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(4-苯氧基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-({4-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲基}氨基)-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺
3-甲氧基-N-({5-[(4-{[2-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-({[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(苯甲基氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-({1-[4-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-({1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-({1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-({1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[2-({[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}甲基)-1-吡咯烷基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[(3R)-3-({[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}甲基)吡咯烷基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(3-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({3-[(己氨基)甲基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(3-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-吡咯烷基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({(3R)-3-[(己氨基)甲基]吡咯烷基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[3-({[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}甲基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
2-氧代-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-1，2-二氢-3-吡啶羧酰胺
N-[(5-{[4-(己氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶羧酰胺
N-[(5-{[4-(己氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]-2羟基苯甲酰胺
2-羟基-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(己氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]-2-硫代-1，2-二氢-3-吡啶羧酰胺
2-硫代-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-1，2-二氢-3-吡啶羧酰胺
N-[(5-{[4-(丁氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]-2氧代-1，2-二氢-3-吡啶羧酰胺
N-({5-[(4-{乙基[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-({亚氨基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}-2-噻吩基)磺酰基]-4-(己氨基)脯氨酸
2-{[4-(己氨基)哌啶-1-基]磺酰基}-5-{[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-3-羧酸乙酯
N-{[5-{[4-(己氨基)哌啶-1-基]磺酰基}-4-(三甲基硅烷基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-({5-{[4-(己氨基)哌啶-1-基]磺酰基}-4-[羟基(苯基)甲基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
5-[(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-甲基]-2-[4-(4-三氟甲基-苯甲基氨基)-哌啶-1-磺酰基]-噻吩-3-羧酸乙酯
N-[(4氯-5-{[4-(己氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
以一般式I表示的化合物适用于治疗哺乳动物尤其是人的免疫系统和神经元疾病。这些神经元系统疾病包括例如：神经退化性疾病，如阿滋海默氏症、亨廷顿病、帕金森氏症、视网膜病、脊髓索损伤、多发性硬化、头部创伤、癫痫发作、缺血性和出血性脑中风。免疫系统疾病包括例如：气喘、移植排斥、炎症过程，如炎性肠病(IBD)、软骨和骨侵蚀疾病、类风湿性关节炎、败血症性休克。
以一般式I表示的化合物也适用于治疗癌症，如乳腺癌、直肠癌、胰腺癌、前列线癌、罩丸癌、卵巢癌、肺癌、肝癌及肾癌。
在另一实施例中，以一般式I表示的化合物可用于治疗心血管疾病，包括动脉粥样硬化、动脉再狭窄、中风、缺血，例如脑缺血、心肌梗塞。
在另一实施例中，以一般式I表示的化合物可用于治疗各种缺血性病况，包括心衰竭和肾衰竭、肝疾病及脑再灌注损伤。
以一般式I表示的化合物适宜单独地或以药物组合物形式用于调节JNK途径，更具体地可用于治疗或预防与JNK，尤其是JNK2和JNK3的表达或活性相关联的疾病。所述调节通常优选涉及JNK途径的抑制，尤其是JNK2和/或JNK3。JNK这种异常表达或活性能被许多刺激(例如应激、败血症性休克、氧化性应激、细胞因子)触发，并能引起一系列过程，这些过程导致例如失控的细胞凋亡、炎症反应或者致癌过程。这些现象通常与包括以上列举的病症和疾病状况在内的各种疾病有关。因此，本发明的化合物能通过调节JNK功能或信号途径用于治疗疾病。JNK功能或途径的调节可涉及它的活化，但优选地涉及向下调节直至抑制JNK途径，尤其是JNK1和/或JNK2和/或JNK3途径。本发明的化合物能单独地使用或者与另外的药剂，例如与其它JNK调节剂结合使用。
本发明的另一个目的是上述以一般式I表示的新的磺酰胺衍生物的制备方法。本发明的磺酰胺衍生物可从易于购得的起始材料用下述一般方法和步骤制备。
值得注意的是当通常的或优选实验条件(即反应温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等)已给定时，除非另有说明，可以用其它实验条件。最佳反应条件也随使用的具体反应剂或溶剂而不同，但本领域技术人员通过常规的优化步骤可确定这些反应条件。
以一般式I表示的化合物可用方案1或2所述的其中一种方法制备：
方案1
方案2
式中，Ar1、Ar2、R1、L和n如上所限定，P是适当保护基(R1最好不是氢，优选是一保护基)。
方案1所用的以一般式(V)表示的磺酰氯可按照方案3所述步骤制备：
方案3
式中，Ar1、Ar2、R1和n如上所限定。
以一般式II表示的胺或是已知的化合物或可由已知化合物经常规方法制备。优选作为原料的胺包括噻吩-2-基-甲胺、呋喃-2-基-甲胺、吡咯-2-基-甲胺、吡啶-2-基-甲胺、噻吩-2-基-乙胺、呋喃-2-基-乙胺、吡啶-2-基-乙胺、噻吩-2-基-丙胺、呋喃-2-基-丙胺、吡啶-2-基-丙胺等。
以一般式III表示的酰氯也可在市场上购得，或是前面已叙述的化合物。优选酰氯包括卤代苯甲酰氯，例如4-氯苯甲酰氯、4-氟苯甲酰氯或三氟甲基苯甲酰氯、烷氧基苯甲酰氯、吡啶碳酰氯等。酰卤(III)也可通过相应的羧酸与无机酸卤化物反应，如亚硫酰氯，三氯化磷或草酰氯等，在常规条件下制备。这些反应通常用约1至5摩尔当量的酰卤或草酰氯，在无溶剂的条件下或在惰性溶剂，如四氯化碳中进行，温度范围约0℃至80℃，反应约1至48小时。在该反应中可使用催化剂N，N-二甲基甲酰胺。
当酰卤(III)用于方案3所述的偶联反应时，它一般在合适的碱存在下与胺(II)反应以消除在反应中产生的酸。合适的碱例如包括：三乙胺、双异丙基乙胺、N-甲基吗啉等。或者，可用过量的胺II来消除反应中产生的酸。
或者，化合物(III)的羧酸也可用于偶联反应，羧酸和衍生物(III)通常为市售试剂，也可用常规法制备。
以一般式(III)(即酰氯)表示的羧酸与胺(II)的偶联反应一般用任何常规偶联试剂进行，例如包括碳二亚胺类，如二环已基碳二亚胺、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺与其它促进剂如：N，N-羰基-二咪唑或PyBOP。该反应能在使用或不使用常用添加剂如N-羟基丁二酰亚胺、1-羟基苯并三唑等的情况下进行，这些添加剂能促进羧酸与胺的偶联反应。
用酰卤(III)或其羧酸的偶联反应宜在约0-6℃下进行约1-24小时。典型的反应是在惰性非质子极性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃等中，以羧酸或其酸性卤化物计，用约1-5摩尔当量的胺进行反应。反应完成后，羧酰胺(IV)采取常规方法包括沉淀、层析、过滤、蒸馏等方法回收。
以一般式V表示的磺酰氯对于制备以一般式I表示的最终产物尤其是那些磺酰哌啶或磺酰吡咯烷或磺酰氮杂环烷是必要的，它们可对羧酰胺(IV)采用常规磺化方法而制得。
用于该反应(如方案3所述的步骤)的优选磺化试剂是氯磺酸(HSO3-Cl)，典型的磺化反应通过用约5-10摩尔当量磺化试剂在惰性溶剂如二氯甲烷中处理以一般式(IV)表示的羧酰胺，反应的温度范围在约-70℃至约50℃。最好在-70℃时加入氯磺酸，形成中间体磺酸。将温度提高至20℃，则生成以一般式V表示的磺酰氯。
由相应的芳基酰胺(其中X为氧)如苯甲酰胺通过本领域技术人员公知的标准官能团相互转化方法，例如采用Lawesson’s试剂或其它试剂处理可制得以一般式I表示的化合物(其中X为硫)(Pedersen，B.S.等人；Bull.Soc.Chim.Belg.1978，87，229)。
以一般式I表示的化合物的另一种制备方法如上述方案2所示，该方法包括以下步骤：
·以一般式II表示的化合物的胺官能团的保护；
·芳香基团(在化合物VI中是Ar2)的氯磺酸化反应，从而生成以一般式VII表示的化合物；
·磺酰胺官能团的形成(生成化合物IX)；
·化合物IX内保护基团P的消除(脱保护)；
·以上产生的游离胺的酰化反应，生成化合物(I)。
因此，通过以下步骤可制备磺酰氯前体(VII)：
方案4
Figure A0181914100471
以一般式II表示的胺是以合适的保护基保护胺部分，制得以一般式VI表示的中间体，其中P表示保护基团。许多胺官能团的保护基P及其引入和脱除，在T.W.Greene与G.M.Wuts的“有机合成中的保护基”，第3版，Wileg，纽约，1998已有描述，在此引为参考。保护基优选是在酸碱条件中稳定并可通过使用诸如钯复合物等过渡金属复合物，例如烯丙基氨基甲酸酯基团(Alloc)或N，N’-双烯丙基基团而脱除。另一优选保护基是顺丁烯二酰亚胺基，该基团在各种实验条件范围内均十分稳定。
所说基团的引入可通过使相应的双烯丙基羰酐或烯丙基溴胺或顺丁烯二酸酐在非质子性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃等中，并在碱性物质存在时，如三乙胺，双异丙基乙胺，N-甲基吗啉等进行，温度范围约在0℃-80℃。
然后，采用常规非常温和的磺化方法使方案4中以一般式VI表示的化合物进行磺化反应，可得到以一般式VII表示的磺酰氯。通常，在惰性气氛下，在极性非质子性溶剂如四氢呋喃、乙醚或二恶烷中用碱性物质如正丁基锂或叔丁基锂处理要保护的胺VI，反应温度范围从-70℃至0℃，反应时间从15分钟到4小时。如此形成的阴离子再用SO2Cl2处理，或最好用SO2向反应混合物鼓泡处理，其反应温度范围从-70℃到20℃，时间范围从5分钟到1小时。所得到的亚磺酸盐再在温度范围0℃-70℃中，通过与N-氯代丁二酰亚胺或其它合适的氯化试剂，包括POCl3、SO2Cl2、COCl2接触，“原位”转化为以一般式VII表示的磺酰氯化物。
按照方案1和2之一，使磺酰氯V或VII与环胺或二环胺(VIII)，即上述含有氮的烷基，反应而制备以一般式I表示的磺酰胺衍生物。优选环胺或二环胺(VIII)包括以一般式(VIII”)或(VIII’)或(VIII)表示的吡咯烷或氮杂环烷或哌啶衍生物。
Figure A0181914100481
或
Figure A0181914100482
或
Figure A0181914100483
式中，(R6)n、L1和L2如上所限定。
以一般式VIII”或VIII’或VIII表示的胺或者是市售化合物，或者是可用已知方法制备的化合物。
磺酰氯化物(V)和(VII)与胺VIII的偶联反应生成以一般式I表示的磺酰胺，是通过使磺酰氯与以一般式VIII表示的胺在合适的碱存在下接触以消除在反应中产生的酸。合适的碱例如包括：三乙胺、双异丙基乙胺、N-甲基吗啉等。反应所用的溶剂最好是N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，N-甲基-吡咯烷酮、乙醇、乙腈，温度通常约为0℃至100℃。
根据一优选实施例，以一般式I表示的磺酰胺衍生物是通过使磺酰氯化物V或VII与以一般式VIII表示的哌啶反应而制备的。
以一般式VIII表示的哌啶或可在市场购买，或者它们用已知的方法制备。这些常规方法是本领域技术人员所知的常规方法，在J.pharm.Sci.1972，61，1316；J.Heterocyclic.Chem.，1986，23，73；Tetrahedeon.Lete.，1996，37，1297，US 5106983，WO/9113872与WO/9606609中已有叙述。
在合适的碱存在下，将磺酰氯(V)和/或(VII)与以一般式VIII表示的哌啶接触以消除在反应中产生的酸，可制成以一般式I表示的哌啶并磺酰胺。合适的碱例如包括：三乙胺、双异丙基乙胺、N-甲基吗啉等。反应所用的溶剂最好是N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮、乙醇、乙腈，温度约为0℃至100℃。
由要求保护的磺酰氯VII很容易制备以一般式XIV表示的特定磺酰胺，其中R1是卤素，使所述磺酰氯VII与以一般式VIII表示的胺在合适的碱存在下接触以消除在反应中产生的酸，就可以生成所述磺酰胺。合适的碱例如包括：三乙胺、双异丙基乙胺、N-甲基吗啉等。反应最好在这些溶剂中进行：如N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮、乙醇、乙腈，温度约为0℃至100℃。
采用以一般式VII表示的磺酰氯可导致胺的形成，后者必须用本领域公知的方法进行脱保护，得到以一般式XIV表示的胺：
R1HN——(CH2)n——Ar2—SO2-Y         XIV
式中，R1，Ar2，Y与n如上所限定。
然后根据已叙述的通过胺与酸性氯化物或羧酸在上述生成以一般式I表示的化合物的优选条件下进行缩合而制备酰胺的方法，使以一般式XIV表示的衍生物酰化。
以一般式I表示的哌啶并磺酰胺(Y是哌啶VIII)，其中L1是基团-NHR3，的具体制备方法包括以下步骤：
·使氨基哌啶(VIIIa)与醛(Xa)反应，或者；
·使哌啶-4-酮(VIIIb)与胺(Xb)反应；
如方案5所示：
方案5
R3、R3+、R6如上所限定，R’是氢或烷基，R是芳基，优选苯基，P是保护基。之后，使胺化的哌啶(VIIIc)和(VIIId)与磺酰氯V或VII反应，分别制备以一般式I或以一般式IX表示的磺酰胺。
碳酰化合物(Xa)市场有售，包括未取代或取代的苯甲醛类(例如苯甲醛或4-三氟甲基苯甲醛等)、未取代或取代的酮类(例如苯乙酮或4-三氟苯乙酮等)、未取代或取代的脂肪族醛类或酮类(例如正己醛、2-丙氧基乙醛或庚烷-2-酮等)。
胺(Xb)市场有售，包括未取代或取代的伯烷基胺(例如己胺、2-吡啶-2-乙胺等)，以及未取代或取代的仲烷基胺(例如N-甲基己胺等)。
4-氧代-哌啶和氮杂环烷-4-酮市场有售。
以一般式I表示的磺酰胺，其中Y是哌啶基(VIIIc)和(VIIId)，的较优选制备方法是方案6和7：
方案6
Figure A0181914100511
方案7
Figure A0181914100512
以一般式I表示的哌咯烷磺酰胺(即Y是哌咯烷VIII”)，其中L1是基团-NHR3，的具体制备方法包括以下步骤：
·生成羟基吡咯烷(VIIIf)；
·使所述羟基吡咯烷(VIIIf)氧化，生成相应的酮(VIIIg)；以及
·使酮(VIIIg)进行还原性胺化，生成磺酰胺(Ic)。
所述方法如方案8所示：
方案8
按Dess和Martin(40)所述，氧化步骤可用以下氧化剂进行：C2O2Cl2/DMSO或铬衍生物(VI)或periodinane衍生物。
以一般式I表示的磺酰胺，其中以R6取代Ar2，的具体制备方法包括以下步骤：
·生成具有保护基P的磺酰氯(VII)；
·使磺酰氯(VII)与胺(VIII)例如保护的哌啶-4-酮反应，生成磺酰胺(IX)；
·使所述磺酰胺(IX)与Ar2(例如用丁基锂)进行金属化作用，生成相应的取代磺酰胺(IXa)，其中R6是羧基、羧酸盐、羧酰胺、OH或带有OH的烷基、酰肼羰基、硫酸盐或磺酸盐或胺盐或铵盐。
·脱除所述磺酰胺(IXa)的保护基P，使磺酰胺酰化，生成以一般式(IXb)表示的化合物；
·使所述磺酰胺(IXb)脱保护，并使相应的酮进行还原性胺化，生成以一般式I表示的化合物。
所述方法如方案9所示：
方案9：
Figure A0181914100531
假如以上列出的一般合成方法不能得到以一般式I表示的化合物，则可采用本领域技术人员所知的合适的制备方法。例如，当Ar2是苯基时，应以市售4-氰基苯磺酰氯为原料，用本领域技术人员所知的常规方法制备以一般式I表示的磺酰胺衍生物。
本发明的另一方面涉及磺酰胺化合物(XIX)，特别是作为制备以一般式(I)表示的磺酰胺的中间体的应用。
Figure A0181914100541
式中，Ar1和Ar2彼此独立地为芳基或杂芳基，
X是氧或硫，
R1是氢或C1-C6烷基，
n是0至5的整数，以及
Y是吡咯烷-3-酮、哌啶-4-酮、吡咯烷-3-胺或哌啶-4-胺，或其铵盐。
Figure A0181914100542
本发明的最后方面涉及以一般式I表示的化合物在调节JNK功能或信号通路中的应用，所述化合物在制备用来调节JNK途径的药物组合物中的应用，以及含有以一般式I表示的活性化合物的制剂。所述JNK途径的调节被看作是治疗各种疾病的合适方法。当作为药物使用时，本发明的磺酰胺衍生物一般以药物组合物的形式施用。因此，包含以一般式I表示的化合物和药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物，也在本发明范围之内。本领域技术人员很清楚各种适用于配制药物组合物的载体、稀释剂或赋形剂。本发明也提供了作为药物使用的化合物。具体地说，本发明提供了以一般式I表示的化合物用作JNK抑制剂，特别是JNK2和/或JNK3的抑制剂，治疗哺乳动物，特别是人类的免疫疾病及神经元系统疾病，这些抑制剂可单独或与其它药物结合使用。
本发明的化合物可与常规使用的佐剂、载体、稀释剂或赋形剂一起配制成药物组合物及其单位剂量形式，这种形式可作固体使用，如片剂或充装胶囊，或配成液体如溶液、悬浮液、乳液、甘香酒剂或充装上述液体的胶囊，它们均可供口服，或配成无菌注射液，经肠道外进入身体(包括皮下使用)。这些药物组合物及其单位剂量形式包含的成份按常规比例配制，可含有或没有附加的活性化合物或成份，这种单位剂量形式可包含任何合适的有效量活性成份，与每日服用的预定剂量范围相当。
当作为药物使用时，本发明的磺酰胺衍生物通常以药物组合物的形式施用。这些药物组合物可以以药物领域中的已知方式制备，含有至少一种活性化合物。通常，本发明的化合物以药物有效剂量施用。实际施用的化合物剂量通常根据有关情况，包括要治疗的病状、选用的施药途径、实际施用的化合物、年龄、体重、病人的个体反应、病人症状的严重程度等由医生决定。
本发明的药物组合物可通过各种途径施用，包括口、直肠、透皮、皮下、静脉、肌内、鼻内。根据所用的输送途径，化合物最好配成注射组合物或口服组合物。口服组合物配制成大容量液体溶液或悬浮液形式或大容量粉剂。但是更普遍的是将药物组合物配制成单位剂量形式，有利于剂量的准确性。术语“单位剂量形式”指物理上的分散单位，适合人受试者或其它哺乳动物的单次剂量，每一单位含有一预定量的活性物质，该预定量是经计算能产生理想治疗效果的量，与适当的药物赋形剂相关。常见的单位剂量形式包括液体组合物的预充装、预计量的安瓿或注射器或者固体组合物的丸剂、片剂、胶囊等。在这些组合物中，磺酰胺化合物通常是一种较少量的成份(约占重量的0.1％-50％，或优选约占重量的1％-40％)，剩余的是各种赋形物、载体与有助形成理想剂量形式的加工辅助物。
适宜用于口服的液体形式包括含有缓冲液、悬浮剂和分散剂、颜料、调味剂等合适的水或非水载体。固体形式包括例如任何一种下列成份或性质相似的化合物：结合剂如微晶纤维素、黄耆胶或明胶等；赋形剂如淀粉或乳糖；分解剂如藻朊酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁；滑动剂如胶质二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；调味剂如薄荷、甲基水杨酸盐或桔味剂。
注射组合物通常基于注射无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或在本领域已知的其它可注射载体。如上所述，以一般式I表示的磺酰胺化合物在这些组合物中是微量成份，通常为重量的0.05％至10％之间，其余为可注射的载体等。
上述用于口服或注射组合物的成份仅仅是作代表性说明。其它一些材料或加工技术等可参考本文的引用文献“Remingtons Pharmhteutical Sciences，17th Editim，1985，Marck Publising Compang，Easton，Pennsg Nania”中第8部分。本发明的化合物也能以缓释形式或由缓释药物输送系统施用。典型的缓释物质的描述也可参考“Remingtons Pharmacentical Saences”所引用的物质。
以下通过一些实施例对本发明作说明，但这些实施例不构成对本发明的限制。下列实施例所列出的高效液相层析法(HPLC)、核磁共振(NMR)及质谱(MS)数据是按下述方法获得的。下列缩写为以下实施例中所用：min(分钟)，hr(小时)，g(克)，mmol(毫摩尔)，m.p.(熔点)，eq(当量)，mL(毫升)，μL(微升)，ACN(乙腈)，Boc(丁氧基羰基)，CDCl3(氘化氯仿)，cHex(环己烷)，DCM(二氯甲烷)，DECP(二乙基氰基磷酸盐)，DIEA(双异丙基乙胺)，DIC(双异丙基碳二亚胺)，DMAP(4-二甲基氨基吡啶)，DMF(二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲亚砜)，DMSO-d6(氘化二甲亚砜)，EDC(1-(3-二甲基-氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺)，EtOAc(乙酸乙酯)，Et2O(二乙醚)，Fmoc(9-芴基甲氧羰基)，HOBt(1-羟基苯并三唑)，K2CO3(碳酸钾)，NaH(氢化钠)，NaHCO3(碳酸氢钠)，nBuLi(正丁基锂)，TBTU(O-苯并三唑基-N，N，N’，N’-四甲基脲-四氟硼酸盐)，TEA(三乙胺)，TFA(三氟乙酸)，THF(四氢呋喃)，TMOF(原甲酸三甲酯)，MgSO4(硫酸镁)，PetEther(石油醚)，rt(室温)。
具体实施方式
实施例1(Protocole E；参看方案1，3和6)
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-三氟甲基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲 基}苯甲酰胺(1)的制备
{[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-磺酰氯(1a)
在℃下向2-氨甲基噻吩(10.6mL，103mmol)和吡啶(9.1mL，104mmol)在100mL氯仿中的溶液加入3-甲氧基苯甲酰氯(19.2g，103mmol)的二氯甲烷(CH2Cl2)溶液。反应在1小时内加热至室温，并再搅拌3小时。当3-甲氧基-N-(噻吩-2-基甲基)苯甲酰胺(1b)(10.1g)沉淀时加入水。过滤固体，用水洗涤。残留有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，溶剂蒸干后得到(1b)(15.2g)。总的产率为25.3g(99.9％)。(1b)不用作进一步纯化，可直接用于下一步骤。
氯磺酸(5.62mL，84mmol)溶于20mL二氯甲烷中，在强烈搅拌条件下加入到(1b)(11.0g，42mmol)在100mL二氯甲烷中的溶液。形成胶状固体，反应混合物搅拌3小时。反应用冰淬灭，加入用冰冷却的碳酸氢钠溶液调pH至8.5。水相用二氯甲烷洗二次。向水相加入四丁基氢氧化铵(40％水溶液)(32mL，50mmol)，产生固体。沉淀用二氯甲烷提取，水相用二氯甲烷洗3次。合并有机相，在硫酸镁上干燥，溶剂蒸干，得到浅色泡沫状物5-{[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-磺酸四丁基铵盐(1c)(24g，97％)。NMR光谱显示此为纯化合物，可用于下一步氯化反应。
向(1c)(2.0g，3.4mmol)在50mL二氯甲烷中的溶液加入溶于10mL二氯甲烷的三光气(800mg，2.7mmol，2.3当量)。向该反应混合物中滴加DMF(0.1mL，1.4mmol)，10分钟滴完，此间可见气体冒出。气体从2N氢氧化钠溶液中的反应瓶出口导出。反应混合物搅拌3小时，用1∶2的乙酸乙酯/己烷为洗脱剂使粗产物直接通过硅胶过滤。橙色固体用环己烷/二氯甲烷重结晶分离。得无色针状(1a)(730mg，60％)。1H NMR(CDCl3)δ8.83(t，J＝1.5Hz，1H)，8.35(t，J＝7.5Hz，1H)，7.76(t，J＝4.1Hz，1H)，7.70-7.58(m，3H)，7.52-7.40(m，2H)，7.05(t，J＝3.8Hz，1H)。
1-[(5-{[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌啶-4-三氟乙酸铵 (1d)
向5-({[1-3-甲氧基苯甲酰基]-氨基}-甲基)-噻吩-2-磺酰氯(1a)(8g，23mmol)和DIEA(8.7mL，50.9mmol)在100mL二氯甲烷中的溶液加入4-丁氧基羰基-氨基-哌啶(5.5g，27.7mmol)在50mL二氯甲烷中的溶液。反应混合物搅拌4小时。多余的胺用盐酸(1N)提取而去掉。干燥后的有机相蒸干。通过重结晶得到8.3g(71％)纯1-[(5-{[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1e)。1H NMR显示此为纯产物，可用TFA按照标准方案进行脱保护。脱保护后的粗产物用二乙醚沉淀，得到8.43g(82％)的(1d)：H1NMR(DMSO-d6)δ9.29(t，J＝5.8Hz，1H)，7.88(m，3H)，7.48-7.36(m，4H)，7.17(d，J＝3.7Hz，1H)，7.11(d，J＝6.8Hz，1H)，4.66(d，J＝5.6Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.61(d，J＝11.7Hz，2H)，3.09(m，1H)，2.43(t，J＝11.1Hz，2H)，1.96(d，J＝11.1Hz，2H)，1.54(dd，J＝11.9，3.7Hz，2H)，M/Z APCI：410.1(M+1)，408.2(M-1)。
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-三氟甲基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲 基}苯甲酰胺(1)
(1d)(50mg，0.1mmol)溶于2mL DCM中，并用DIEA(18μL，0.1mmol)中和至pH值等于7。向该溶液加入4-三氟甲基苯甲醛(18mg，0.11mmol)，反应搅拌30分钟，然后加入乙酸(6μL，0.1mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(28mg，0.14mmol)。反应在室温下搅拌4小时，用乙醚稀释，用氢氧化钠(1N)淬灭，将pH值调至9。有机相用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，溶剂蒸干。粗产物用快速层析法(flash chromatography)纯化，得到51mg无色固体纯的(1)(91％)：盐酸盐的熔点为235-236℃，H1NMR(DMSO-d6)δ9.29(t，J＝5.8Hz，1H)，7.66(d，J＝8.3Hz，2H)，7.65-7.40(m，6H)，7.19(d，J＝3.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，4.70(d，J＝5.6Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.77(d，b，2H)，3.41(d，b，2H)，2.61-2.40(m，3H)，1.93(m，2H)，1.42(m，2H)，M/Z APCI：568.6(M+1)，566.6(M-1)。
此外，1也可用平行溶液相方法合成：
用平行合成剂Quest210使(1d)(50mg，0.1mmol)悬浮于2mL DCE中。当(1c)溶解时用DIEA(18μL，0.1mmol)将该悬浮液的pH值中和至7。向该溶液加入4-三氟甲基苯甲醛在100μL DMF(18mg，0.11mmol)中的溶液，反应在氩气存在下搅拌30分钟，然后加入乙酸(6μL，0.1mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(28mg，0.14mmol)。该反应在室温下搅拌过夜，用DCE稀释，并用碳酸氢钠(饱和溶液)淬灭调pH至9。有机相用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤至闪烁瓶。加入50mg聚合物结合的苯甲醛和20mg氨甲基Merryfield树脂，振摇过夜。溶液滤出，聚合物以溶剂洗两次，合并有机相在Savant Speed VacPlus真空离心机中中温蒸发1小时至干燥。
该步骤提供了一种无色粉末，其为平行阵列纯(parallel array pure)(1)，用盐酸的二乙醚溶液处理后转化为它的盐酸盐。
下列化合物(按实施例编号)按照以上所述的Protocole E，以相应起始化合物(HPLC条件：C8对称，a：MeCN，0.09％TFA，0至100％(10分钟)，b：MeCN，0.09％TFA，0至100％(8分钟)；质谱APCI)用类似的方式制备。
实施例编号                     化合物名称   HPLC保留时间   纯度％ HPLC梯度   质量M+1 质量M
     2 4-氯-N-{[5-({4-[(3-氯苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     4.83   99.0   a   538   536
     3 3-甲氧基-N-[(5-{[4-({4-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲基}氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     4.55   99.9   a   600   598
     4 3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-苯氧基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     4.59   97.9   a   592   590
     5 3-甲氧基-N-{[5-({4-[(3-甲基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     3.89   95.3   a   514   512
     6 3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-丙基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     4.48   99.0   a   542   540
     7 3-甲氧基-N-({5-[(4-{[3-(三氟甲基)苯甲基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺     4.27   99.9   a   568   566
     8 3-甲氧基-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲氧基)苯甲基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺     4.53   99.9   a   584   582
     9 N-({5-[(4-{[4-(二氟甲氧基)苯甲基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺     4.09   98.0   a   566   564
    10 3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2，3，4，5，6-五甲基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     4.65   98.0   a   570   568
    11 3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-丙氧基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     4.35   98.0   a   558   556
    12 N-{[5-({4-[(4-丁氧基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺     4.65   99.9   a   572   570
    13 3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     3.73   98.0   a   530   528
    14 3-甲氧基-N-{[5-({4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     2.72   99.9   a   501   499
    15 3-甲氧基-N-{[5-({4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺   3.27   99.2   a   501   499
    16 3-甲氧基-N-{[5-({4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺   2.79   99.9   a   501   499
    17 N-{[5-({4-[(4-叔丁基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺   4.64   99.7   a   556   554
    18 N-{[5-({4-[(3-乙氧基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺   4.01   97.3   a   544   542
    19 3-甲氧基-N-({5-[(4-{[4-(甲磺酰基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺   3.37   96.0   a   578   576
    20 N-({5-[(4-{[3，5-双(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺   4.76   91.0   a   636   634
    21 N-({5-[(4-{[2，5-双(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺   4.46   95.0   a   636   634
    22 N-({5-[(4-{[4-(乙基硫烷基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺   4.25   88.0   a   560   558
    23 3-甲氧基-N-[(5-{[4-({3-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺   4.48   96.0   a   600   598
    24 N-({5-[(4-{[(2，2-二氟-1，3-苯并二氧戊环-5-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺   4.22   95.0   a   580   578
    25 N-{5-({4-[(4-碘苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺   4.11   89.0   a   626   624
    26 N-({5-[(4-{[4-(苯甲氧基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺   4.67   90.0   a   606   604
    27 N-{[5-({4-[(甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺   4.22   96.0   a   542   540
    28 N-{[5-({4-[(4-氯苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺   3.95   97.0   a   534   532
    29 N-{[5-({4-[(4-乙基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺   4.08   82.0   a   528   526
    30 3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-戊基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺   5.08   100.0   a   570   568
    31 3-甲氧基-N-[(5-{[[4-({1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺   4.43   100.0   a   582   580
    32 3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-甲基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺   3.86   75.0   a   514   512
    33 N-{[5-({4-[(4-丁基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺   4.79   91.0   a   556   554
  34 N-{[5-({4-[(4-异丙基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺   4.41   91.0   a   542   540
  35 N-{[5-({4-[(4-异丁基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺   4.77   74.0   a   556   554
  36 N-({5-[(4-{[(1-羟基-1λ～5～-吡啶-4-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺   2.89   100.0   a   517   515
  37 N-{[5-({4-[(2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺   3.75   85.0   a   558   556
  38 N-{[5-({4-[(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺   3.73   87.0   a   542   540
  39 4-氯-N{[5-({4-[(4-丙基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺   4.75   92.0   a   546   544
  40 4-氯-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲氧基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺   4.63   97.0   a   588   586
  41 4-氯-N-({5-[(4-{[4-(二氟甲氧基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺   4.63   97.0   a   588   586
  42 4-氯-N-{[5-({4-[(4-丙氧基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺   4.57   96.0   a   562   560
  43 N-{[5-({4-[(4-丁氧基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-4-氯苯甲酰胺   4.91   91.0   a   576   574
  44 4-氯-N-{[5-({4-[(4-喹啉基甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺   3.27   99.0   a   555   553
  45 N-{[5-({4-[(4-叔丁基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-4-氯苯甲酰胺   4.85   90.0   a   560   558
  46 4-氯-N-{[5-({4-[(4-苯氧基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺   4.82   90.0   a   596   594
  47 4-氯-N-[(5-{[[4-({4-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺   4.77   90.0   a   604   602
  48 4-氯-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基}-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺   4.76   100.0   a   572   570
  49 3-甲氧基-N-({5-[(4-{[2-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺   3.97   90.0   a   604   602
  50 3-甲氧基-N-[(5-{[4-({[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺   3.75   85.0   a   569   567
  51 N-[(5-{[4-(苯甲基氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺   3.58   88.0   a   500   498
  52 3-甲氧基-N-[(5-{[4-({1-[4-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺   4.79   88.0   a   596   594
  53 3-甲氧基-N-[(5-{[4-({1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺     3.89   99.0   a   596   594
  54 4-氯-N-[(5-{[4-({1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺     3.78   98.0   b   586   584
  55 4-氯-N-[(5-{[4-({1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺     3.80   99.0   b   601   559
  56 4-氯-N-[(5-{[2-({[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}甲基)-1-吡咯烷基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺     4.44   95.0   10   556   554
  57 4-氯-N-[(5-{[(3R)-3-({[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}甲基)吡咯烷基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺     3.70   94.0   b   572   570
  58 4-氯-N-({5-[(3-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺     3.76   92.0   b   572   570
  59 4-氯-N-{[5-({3-[(己氨基)甲基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺     3.75   100.0   b   512   510
  60 4-氯-N-({5-[(3-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-吡咯烷基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺     3.78   99.9   a   558   556
  61 4-氯-N-{[5-({(3R)-3-[(己氨基)甲基]吡咯烷基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺     3.59   82.0   b   498   496
  62 4-氯-N-[(5-{[3-({[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}甲基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺     3.86   100.0   b   586   584
实施例63(Protocole A；参看方案1，3和7)
4-氯-N-[(5-{[4-(己氨基)哌啶-1-基]磺酰基}-噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺的制备 4-氯-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺(63a)
在℃下30分钟内边搅拌边向2-氨甲基-噻吩(0.137mol)和iPr2NEt(0.25mol)的二氯甲烷(200mL)溶液加入4-氯苯甲酰氯(0.114mol)在50mL无水二氯甲烷中的溶液。形成白色固体，反应在1小时内加热至室温。混合物用200mL二氯甲烷稀释，用盐酸水溶液(0.1N)洗二次，并在硫酸镁上干燥。溶剂蒸发后得到28g(98％)白色固体，即标题苯甲酰胺：溶点为153-54℃，1H NMR(CDCl3)δ7.9(d，J＝8.67Hz，2H)，7.58(d，J＝8.67Hz，2H)，7.44(dd，J＝3.77，1.13Hz，1H)，7.22(d，J＝5.27Hz，1H)，7.16(dd，J＝3.39，5.27Hz，1H)，6.62(brd，1H)，4.98(d，J＝5.65Hz，2H)。
5-({[1-(4-氯-苯基)-甲酰氧基]-氨基}-甲基)-噻吩-2-磺酰氯(63b)
在-80℃将氯磺酸(20.1mL，198mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液滴加到(63a)(10g，40mmol)的二氯甲烷(500mL)溶液中。混合物在5小时内加热至室温。反应混合物倒在冰上，用二氯甲烷快速提取。有机相在硫酸镁上干燥。溶剂蒸干后得到8.8g(63％)所希望的磺酰氯(63b)；溶点为133-35℃，1H NMR(DMSO-d6)δ9.21(t，J＝6.4Hz，1H)，7.87(d，J＝8.67Hz，2H)，7.53(d，J＝8.67Hz，2H)，6.91(d，J＝3.39Hz，1H)，6.77(d，J＝3.39Hz，1H)，4.53(d，J＝3.77Hz，2H)。
4-氯-N-({5-[(4-氧代哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺(63c)
使5-({[1-(4-氯-苯基)-甲氧酰基]-氨基}-甲基)-噻吩-2-磺酰氯(1b)(5.0g，14mmol)在100mL氯仿中的溶液和4-哌啶酮氢氯化物一水合物(4.3g，28mmol)在21mL氢氧化钠(2N)中的溶液强烈搅拌15小时。反应用盐酸(2N)淬灭，有机相用盐酸(2N)和盐水各提取两次。干燥后的有机相在氯仿蒸发后得到5.8g(99.5％)无色固体(63c)：1H NMR(CDCl3)δ7.67(d，J＝8.7Hz，2H)，7.42-7.38(m，3H)，6.99(d，J＝3.8Hz，1H)，6.53(t，J＝5.3Hz，1H)，4.74(d，J＝6.0Hz，2H)，3.37(d，J＝6.2Hz，4H)，2.50(d，J＝6.2Hz，4H)。
4-氯-N-[(5-{[4-(己氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺(63)
在23℃将N-磺酰基哌啶酮(63c)(3.01g，7.28mmol)、正己胺(1.06mL，8.01mmol)、新的NaBH(OAc)3粉末(3.1g，14.6mmol)、无水1，2-二氯乙烷(150mL)和THF(100mL)的混合物搅拌80分钟。该混合物在旋转式蒸发器上浓缩(Tbath＝57℃)，溶于乙酸乙酯(500mL)，洗涤(4∶1的盐水：K2CO3饱和溶液；250mL)，蒸发后得到4.1g粗产物。残留物溶于50mL加热的丙酮中，在硅胶上吸收，蒸发，装在层析柱(硅胶，直径为5.5cm)上洗脱(甲醇∶二氯甲烷为7∶150)。重复层析，得到2.95g(81％)白色固体，即标题仲胺：1H NMR(DMSO-d6)9.37(t，J＝5.8Hz，1H)，7.90(dt，J＝8.7，2.2Hz，2H)，7.51(dt，J＝8.5，2.2Hz，2H)，7.16(d，J＝3.8Hz，1H)，4.65(d，J＝5.8Hz，2H)，3.39(dm，J＝11.9Hz，2H)，3.60-3.00(br.s，1H)，2.49(ddd，J＝11.5，9.8，1.7Hz，2H)，2.43(t，J＝6.9Hz，2H)，2.44-2.38(buried m，1H)，1.82(dm，J＝10.0Hz，2H)，1.38-1.14(m，10H)，0.83(t，J＝6.7Hz)。 13C NMR(DMSO-d6)165.33(C＝O)，150.46(噻吩，C2)，136.41(氯苯甲酰胺，C1)，133.86(噻吩，C5)，132.42(噻吩，C3)，132.37(氯苯甲酰胺，C4，129.22(氯苯甲酰胺，C2和C6)，128.52(氯苯甲酰胺，C3和C5)，126.27(噻吩，C4)，52.53(哌啶，C4)，46.07(己基)，44.41(哌啶，C2和C6)，38.09(噻吩基-CH2)，31.21(哌啶，C3和C5)，30.66(己基)，29.49(己基)，26.48己基)，22.06(己基)，13.91(己基)。M/Z APCI：498(M+1)，496(M-1)。分析HPLC：保留时间＝5.00min(方法a).C23H32ClN3O3S2计算：C：55.46％.H：6.48％.N：8.44％。结果：C：54.19％，H：6.52％，N：8.22％。
此外，(63)也可用平行溶液相方法合成：
用平行合成剂Quest210使(63c)(20mg，0.05mmol)溶于2mL THF中。向该溶液加入N-己胺的DCE(5.6mg，0.06mmol)溶液，反应在氩气存在下搅拌30分钟，然后加入乙酸(6μL，0.1mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(28mg，0.14mmol)。该反应在室温下搅拌4小时，用DCE稀释，并用碳酸氢钠(饱和溶液)调pH至8.5。有机相用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤至闪烁瓶。每个瓶加入MP-TsOH(3当量)，振摇过夜。溶液滤出，聚合物以DCE彻底洗两次。再向聚合物加三次1mL氨的乙醇溶液，各振摇10分钟。洗涤聚合物，合并的乙醇溶液在Savant Speed VacPlus真空离心机中中温蒸发1小时至干燥。
该步骤提供了一种平行阵列纯无色粉末(63)，用盐酸的二乙醚溶液处理后转化为它的盐酸盐。
下列化合物(按实施例编号)按照以上所述的Protocole A，以相应起始化合物用类似方式制备。
实施例编号     化合物名称   HPLC保留时间   纯度％ HPLC梯度 质量M+1 质量M
  64 3-甲氧基-N-[(5-{[[4-({4-[(三氟甲基)磺酰基]苯甲基}-氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺   4.84  97.6     a   632   630
  65 3-甲氧基-N-{[5-({4-[(喹啉4-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺   3.02  99.9     a   551   549
  66 4-氯-N-[(5-{[4-(庚氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺   5.27  100.0     a   512   510
  67 4-氯-N-[(5-{[4-(戊氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺   4.72  95.5     a   484   482
  68 4-氯-N-[(5-{[4-(丁氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺   4.41  100.0     a   470   468
  69 4-氯-N-[(5-{[4-(十二烷基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺   6.59  100.0     a   582   580
  70 4-氯-N-{[5-({4-[(2-环己基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺   5.25  95.0     a   524   522
  71 4-氯-N-{[5-({4-[(环己基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺   4.87  100.0     a   510   508
  72 4-氯-N-({5-[(4-{[(1 R)-1-环己基乙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺   5.03  100.0     a   524   522
  73 N-{[5-({4-[(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺   4.64  96.4     a   508   506
  74 4-氯-N-{[5-({4-[(2-丙氧基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺   4.53  100.0     a   500   498
  75 N-{[[5-({4-[(1-金刚烷基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺   5.53  100.0     a   563   561
  76 4-氯-N-{[5-({4-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺   3.75  99.4     a   519   517
  77 4-氯-N-{[5-({4-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺   3.76  98.5     a   525   523
  78 4-氯-N-{[5-({4-[(2-乙基己基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺   5.41  99.3     a   526   524
  79 4-氯-N-[(5-{[4-(辛氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     5.57   100.0     a   526   524
  80 N-[(5-{[4-(庚氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺     5.03   92.0     a   508   506
  81 3-甲氧基-N-[(5-{[4-(辛氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     5.30   79.5     a   522   520
  82 3-甲氧基-N-[(5-{[4-(戊氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     4.37   93.0     a   480   478
  83 N-[(5-{[4-(丁氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺     4.07   93.3     a   466   464
  84 N-[(5-{[4-(十二烷基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺     6.39   86.7     a   578   576
  85 3-甲氧基-N-[(5-{[4-(壬氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     4.63   100.0     a   536   534
  86 3-甲氧基-N-[(5-{[4-(癸氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     4.90   99.9     a   550   548
  87 N-[(5-{[4-(乙氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺     2.60   99.9     a   438   436
  88 N-{[5-({4-[(2-环己基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺     4.91   92.0     a   520   518
  89 N-({5-[(4-{[(1R)-1-环己基乙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺     4.67   93.0     a   520   518
  90 N-{[5-({4-[(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺     4.29   95.4     a   504   502
  91 3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-丙氧基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     4.16   91.3     a   496   494
  92 N-{[5-({4-[(1-金刚烷基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺     5.04   100.0     a   558   556
  93 N-{[5-({4-[(3，3-二乙氧基丙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺     3.87   89.0     a   512   510
  94 3-甲氧基-N-{[5-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     3.30   91.2     a   537   535
  95 3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     3.37   94.0     a   515   513
  96 3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     3.40   89.7     a   521   519
  97 N-{[5-({4-[(2-乙基己基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺     5.10   98.4     a   522   520
  98 N-[(5-{[4-(己氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺     4.65   92.9     a   494   492
  99 3-甲氧基-N-[(5-{[4-({2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     4.07  100.0     a   582   580
  100 3-甲氧基-N-({5-[(4-{[2-(4-甲基苯基)乙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺     3.73  100.0     a   528   526
  101 3-甲氧基-N-({5-[(4-{[(1S，2R)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺     3.62  100.0     a   526   524
  102 3-甲氧基-N-{[5-({4-[(1-萘基-甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     3.66   94.9     a   550   548
  103 3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-苯丙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     3.56  100.0     a   528   526
  104 N-({5-[(4-{[2-(4-羟基苯基)乙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺   3.02  100.0     a   530   528
  105 3-甲氧基-N-{[5-({4-[(3-苯丙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺   3.68  100.0     a   528   526
  106 N-{[5-({4-[(2，3-二羟丙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺   2.42  100.0     a   484   482
  107 N-{[5-({4-[(2-羟乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺   2.47  58.6     a   454     0
  108 N-{[5-({4-[(2-[1，1′-二苯基]-4-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺   4.48  96.7     a   590   588
  109 N-{[5-({4-[([1，1′-二苯基]-3-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺   4.24  92.6     a   576   574
  110 3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-噻吩-2-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺   3.78  92.1     a   520   518
  111 4-氯-N-[(5-{[4-(1，3-噻唑-2-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺   4.27  93.7     a   497   495
  112 4-氯-N-({5-[(4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺   3.66  92.7     a   522   520
  113 N-({5-[(4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺   3.30  66.2     a   518   516
  114 N-{[5-({4-[([1，1′-二苯基]-4-基甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺   4.51  85.0     a   576   574
  115 4-氯-N-{[5-({4-[(2-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}乙基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺   4.32  98.0     a   589   587
  116 4-氯-N-[(5-{[4-(丙氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺      3.75   100.0     a   457   455
  117 4-氯-N-[(5-{[[4-({4-[(三氟甲基)磺酰基]苯甲基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺      3.77   99.0     b   637   635
  118 4-氯-N-{[5-({4-[(3，4-二羟基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺      2.91   86.0     b   536   534
  119 [{1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}-2-噻吩基)磺酰基]-4-哌啶基}(己基)氨基]乙酸甲酯      3.72   97.0     b   570   568
  120 [{1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}-2-噻吩基)磺酰基]-4-哌啶基}(己基)氨基]乙酸叔丁酯      4.18   99.0     b   612   610
  121 [{1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}-2-噻吩基)磺酰基]-4-哌啶基}(己基)氨基]乙酸      3.60   96.0     b   556   554
实施例122(Protocole L；参看方案2和7)
2-{[4-(己氨基)哌啶-1-基]磺酰基}-5-{[(3-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-3- 羧酸乙酯(122)的制备
二烯丙基-噻吩-2-基甲胺(122a)
配备冷凝管和高效磁搅拌的3升烧瓶内置2-氨基甲基-噻吩(51.4g，956mmol)和i-Pr2NEt(140g，1081mmol)的二氯甲烷(1L)溶液。加入烯丙基溴(115.7g，454mmol)，在温和放热反应2小时后自动达到回流温度。混合物搅拌过夜(16小时)，洗涤(饱和碳酸氢钠溶液；盐水)，干燥(硫酸镁)，浓缩。所得油状物硅胶过滤(乙酸乙酯∶己烷为1∶4)。滤液浓缩，重复过滤，得70.3g(80％)棕黄色油，即标题二烯丙胺。通过NMR确定：1H NMR(CDCl-3)δ7.25(br.d，J＝5.9Hz，1H)，6.98(br.dd，J＝5.1，2.8Hz，1H)，6.94-6.92(m，1H)，5.99-5.86(m，2H)，5.29-5.18(m，4H)，3.85(s，2H)，3.16(dd，J＝6.3，0.9Hz，4H)。
5-二烯丙基氨基甲基-噻吩-2-磺酰氯(122b)
烯丙基保护的噻吩(122a)(6.2g，32.1mmol)在乙醚(ET2O)中的溶液在丙酮/干冰浴中冷却到-70℃。用2分钟加入叔丁基锂的戊烷(21.38mL，1.5M，32.1mmol)溶液，内温立即升至-50℃，混合物变橙色。10分钟后，二氧化硫鼓泡2分钟，立即产生稠的沉淀。反应升至0℃，加入NCS(4.63g，32.1mmol)与THF(20mL)配成的悬浮液，浆状反应物变紫色。室温反应45分钟，混合物用二氧化硅过滤，用乙酸乙酯洗脱。溶剂蒸干，用1∶5的乙酸乙酯∶己烷稀释，用二氧化硅过滤，得5.0g(53％)淡棕色油，即标题磺酰氯(122b)，无须进一步纯化即可使用。
N，N-二烯丙基-N-{[5-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基磺酰基)噻吩-2-基] 甲基}胺(122c)
步骤A(由已分离的磺酰氯(122b)制备)。将(122b)(5.84g，20mmol)的三氯甲烷溶液冷却至0℃，用1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷(2.8mL，22mmol)和三乙胺(4.2mL，30mmol)处理，并用10分钟加热至23℃。用乙酸乙酯(100mL)稀释，进行标准步骤(碳酸氢钠饱和溶液；盐水；硫酸镁)以及层析(乙酸乙酯∶环己烷为1∶2)，得到7.57g(95％)无色油，即标题磺酰胺。
步骤B(由(122a)制备，不需要与磺酰氯(122b)分离)。1升三颈烧瓶(温度计；氩气；隔板或二氧化硫入口)内置烯丙基保护的噻吩(1a)(29.1g，150mmol)在乙醚(440g，617mL)中的溶液，在丙酮/干冰浴中冷却到-70℃。用5分钟加入叔丁基锂的戊烷(100mL，1.5M，150mmol)溶液，内温立即升至-64℃，混合物变粉红色。20分钟后，二氧化硫(20g，312mmol)鼓泡15分钟。在反应过程中将二氧化硫瓶放在秤上以更好地监测二氧化硫的消耗量。该反应混合物已变成稠的白色蜡状物，用2小时加热至室温。加入NCS(30g，226mmol)悬浮液，连续搅拌过夜，此时浆状物变紫色。过滤混合物(多孔玻璃)，用二氯化烷(2×300mL)小心洗涤沉淀物。合并后的有机相在氩气存在下冷却至0C，并用1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷(27.8g，194mmol)和三乙胺(19.7g，194mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液处理。1小时后，该混合物洗涤(碳酸氢钠饱和溶液；盐水)、干燥(硫酸镁)，以及浓缩，得到53g(83％)黄色油，即标题磺酰胺：1H NMR(CDCl-3)δ7.36(d，J＝3.8Hz，1H)，6.90(br.d，J＝3.4Hz，1H)，5.92-5.79(m，2H)，5.33-5.16(m，4H)，3.93(s，4H)，3.78(s，2H)，3.21(t，5.7Hz，4H)，3.13(d，6.2Hz，4H)，1.81(t，5.7Hz，4H)。
5-[(二烯丙基氨基)甲基]-2-(1，4-二氧杂-8-氯杂螺[4.5]癸-8-基磺酰基)噻吩-3- 羧酸乙酯(122d)
将磺酰胺(122c)(3.36g，8.43mmol)的THF(120mL)溶液冷却至-78℃，并以叔丁基锂(7.0mL，1.5M的己烷溶液，10.5mL)处理。5分钟后，把该混合物加入到冷却(C-100；丙酮/液氮)的氯甲酸乙酯(6.45mL，67.5mmol)在THF(60mL)中的溶液。反应混合物在2小时内升至-C30，然后加热过夜至23℃。该混合物在旋转式蒸发器上浓缩，用乙酸乙酯(250mL)稀释。进行标准步骤(水；盐水；硫酸镁)以及层析(乙酸乙酯∶环己烷为1∶4)二次，得到1.48g(37％)标题乙醚：1H NMR(DMSO-d6)δ7.36(d，1H)，5.98-5.82(m，2H)，5.32-5.17(m，4H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，3.92(s，4H)，3.85(s，2H)，3.32(dd，J6.0，5.0Hz，4H)，3.17(d，J＝6.0Hz，4H)，1.74dd，J 6.0，5.0Hz，4H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)。
2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基磺酰基)-5-{[3-甲氧基苯甲酰基)氨基]- 甲基}噻吩-3-羧酸乙酯(122e)
乙醚(122d)(1.47g，3.12mmol)和N，N′-二甲基巴比妥酸(NDMBA，1.07g，6.87mmol))溶于二氯甲烷(30mL)，通过氩气鼓泡和超声波脱气。然后加入Pd(PPh3)4(216mg，0.187mmol)，在23℃搅拌该混合物。2小时后，混合物冷却至-50℃，用三乙胺(525μL，3.76mmol)和3-(甲氧基)-苯甲酰氯(300μL，2.13mmol)处理，在30分钟内加热至室温。用乙酸乙酯稀释，进行标准步骤(水；碳酸氢钠饱和溶液；盐水；硫酸镁)以及层析(乙酸乙酯∶环己烷为1∶1)，得到1.0g(61％)标题3-甲氧基苯甲酰胺：1H NMR(DMSO-d6)9.29(t，J＝5.8Hz，1H)，7.49-7.34(m，4H)，7.12(ddd，J＝7.9，2.6，1.0Hz，1H)，4.66(d，J＝5.7Hz，2H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，3.84(s，4H)，3.80(s，3H)，3.24(dd，J6.0，5.0Hz，4H)，1.67(dd，J6.0，5.0Hz，4H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H).M/ZAPCI：525(M+1)，523(M-1)。
5-{[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基}-2-[(4-氧代哌啶-1-基)磺酰基]-噻吩-3-羧 酸乙酯(122f)
在48℃用1N盐酸(2.5mL)处理螺缩酮(122e)(500mg，0.953mmol)的丙酮(5mL)溶液18小时。用乙酸乙酯稀释，进行标准步骤(水；碳酸氢钠饱和溶液；盐水；硫酸镁)，得到425mg混合物，其中所希望的标题酮(83％)与未反应的起始材料(9％)为9∶1(通过TLC单个斑点确定)。1H NMR(CDCl3)7.37-7.35(m，1H)，7.33-7.29(m，3H)，7.05(ddd，J＝7.7，2.6，1.7Hz，1H)，6.81(t，J＝5.8Hz，1H)，4.74(d，J＝6.1Hz，2H)，4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.70(t，J＝6.1Hz，4H)，2.52(t，J＝6.2Hz，4H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H).M/Z APCI：481(M+1)，479(M-1)。
5-{[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基}-2-{[4-(己氨基)哌啶-1-基]-磺酰基}噻吩-3- 羧酸乙酯(122)
酮(122f)(86mg，0.18mmol)、正己胺(26μL，0.20mlol)和NaBH(OAc)3(75mg，0.36mmol)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的溶液室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释，进行标准步骤(碳酸氢钠饱和溶液；盐水；硫酸镁)，得到85mg(84％)白色泡沫，即所希望的化合物122。
下列化合物(按实施例编号)按照上述的Protocole L，以相应起始化合物用类似方式制备。
实施例编号                      化合物名称   HPLC保留时间   纯度％ HPLC梯度 质量M+1 质量M
    123 N-{[5-{[4-(己氨基)哌啶-1-基]磺酰基}-4-(三甲基硅烷基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺     5.27   93.6     a  566     564
    124 N-({5-{[4-(己氨基)哌啶-1-基]磺酰基}-4-[羟基(苯基)甲基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺     4.73   61.0     a  600     598
    125 N-[(4-氯-5-{[4-(己氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺     4.56   84.5     a  528     526
    126 5-[(3-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-2-[4-(4-三氟甲基-苯甲基氨基)-哌啶-1-磺酰基]-噻吩-3-羧酸乙酯     4.66     93     a  640     638
实施例127(Protocole N；参看方案1和7)
N-[(5-{[4-(庚氨基)氮杂环烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基-苯甲酰 胺(127)的制备
按照实施例63制备相应的3-甲氧基-N-({5-[(4-氧代氮杂环烷-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-苯甲酰胺(127a)，它可以定量的产率分离为无色粉末(693mg)。M/Z APCI：423.5(M+1)，421(M-1)。分析HPLC：保留时间＝4.97min(方法a)。
(127)是按照实施例63的Protocole A制备的，分离后是无色固体(12mg)，产率为47％。1H NMR(DMSO-d6)9.25(t，J＝5.8Hz，1H)，7.46-7.35(m，4H)，7.10(m，2H)，4.65(d，J＝6.0Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.29-3.20(m，2H)，3.12(m，2H)，2.58(m，1H)，2.49(m，2H)，1.75(m，2H)，1.44-1.22(m，14H)，0.85(t，J＝6.9Hz，3H).M/Z APCI：522.5(M+1)，520(M-1)。
此外，也可按照(63)所述的合成方法用平行溶液相方法合成(127)。
下列化合物(按实施例编号)按照上述的Protocole N用平行的方式制备。
实施例编号                      化合物名称  HPLC保留时间   纯度％ HPLC梯度 质量M+1 质量M
128 3-甲氧基-N-[(5-{[4-(辛氨基)氮杂环烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺 5.38 100.0 a 536 534
129 3-甲氧基-N-[(5-{[4-(戊氨基)氮杂环烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺 4.45 100.0 a 494 492
130 N-[(5-{[4-(丁氨基)氮杂环烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺 4.14 100.0 a 480 478
131 N-[(5-{[4-(十二烷基氨基)氮杂环烷-1-基]磺酰基}-噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺 6.44 100.0 a 592 590
132 N-{[5-({4-[(2-环己基乙基)氨基]氮杂环烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基-苯甲酰胺 5.01 95.4 a 534 532
133 N-({5-[(4-{[(1R)-1-环己基乙基]-氨基}氮杂环烷-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基-苯甲酰胺 4.76 100.0 a 534 532
134 N-{[[5-({4-[(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]氮杂环烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺 4.83 100.0 a 518 516
135 3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-丙氧基乙基)氨基]-氮杂环烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺 4.22 100.0 a 510 508
  136 N-{[5-({4-[(环己基甲基)氨基]氮杂环烷-1-基}   4.62   100.0     a   520   518
磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基-苯甲酰胺
137 N-{[5-({4-[(1-金刚烷基甲基)氨基]氮杂环烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基-苯甲酰胺 5.11 100.0 a 572 570
138 3-甲氧基-N-{[5-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)-氨基]氮杂环烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-苯甲酰胺 3.55 100.0 a 551 549
139 3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]-氮杂环烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺 3.38 100.0 a 529 527
140 3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-哌啶-1-基乙基)-氨基]氮杂环烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-苯甲酰胺 3.44 100.0 a 535 533
141 N-{[5-({4-[(2-乙基己基)氨基]氮杂环烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基-苯甲酰胺 5.20 100.0 a 536 534
142 N-({5-[(4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-氮杂环烷-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺 3.32 100.0 a 532 530
143 4-氯-N-[(5-{[4-(庚氨基)氮杂环烷-1-基]-磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺 5.37 100.0 a 526 524
144 4-氯-N-[(5-{[4-(辛氨基)氮杂环烷-1-基]-磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺 5.63 100.0 a 540 538
145 4-氯-N-[(5-{[-(戊氨基)氮杂环烷-1-基]-磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺 4.78 100.0 a 498 496
146 N-[(5-{[4-(丁氨基)氮杂环烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺 4.49 10′0 a 484 482
147 4-氯-N-[(5-{[4-(十二烷基氨基)氮杂环烷-1-基]-磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺 6.66 100.0 a 596 594
148 4-氯-N-{[5-({4-[(2-环己基乙基)氨基]-氮杂环烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺 5.28 95.2 a 538 0
149 N-{[5-({4-[(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]氮杂环烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺 4.71 100.0 a 522 520
150 4-氯-N-{[5-({4-[(2-丙氧基乙基)氨基]氮杂环烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺 4.57 100.0 a 514 512
151 4-氯-N-{[5-({4-[(2-乙基己基)氨基]氮杂环烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺 5.44 100.0 a 540 538
152 4-氯-N-[(5-{[4-(己氨基)氮杂环烷-1-基]-磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺 5.04 100.0 a 512 510
153 3-甲氧基-N-[(5-{[4-(己氨基)氮杂环烷-1-基]-磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺 4.77 100.0 a
实施例154(Protocole D)
4-氯-N-{[5-({4-[己基(吡啶-2-基甲基)氨基]-哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基} 苯甲酰胺(154)的制备
在回流温度和氩气保护下，用NaBH(OAc)3(90mg，0.425mmol)处理63(19.6mg，0.039mmol)和吡啶-2-甲醛(20μL，0.210mmol)的THF(2.5mL)溶液16小时。该混合物冷却至室温，多余的醛在23℃用氨基甲基聚苯乙烯树脂(160mg，0.308mmol，预先在4mL二氯甲烷中悬浮)处理10分钟而被除去。用二氯甲烷(10mL)稀释，棉纱过滤，用标准溶液处理(水；盐水；硫酸镁)，得到17.8mg(77％)淡黄油，即标题叔胺。M/Z APCI：589(M+1)，587(M-1)。分析HPLC：保留时间＝5.00分钟(方法a，光学纯度为96％(254nM))。
在此规程(Protocole)中，吡啶-2-甲醛可用其它醛类代替，它们包括(但不限于)：吡啶-3-甲醛、吡啶-4-甲醛、苯甲醛、环己烷甲醛。
下列化合物按照以上所述的Protocole D用平行的方式制备(HPLC条件：C8对称a-MeCN，0.09％TFA，0至100％(10分钟)；b MeCN，0.09％TFA，0至100％(8分钟)；质谱APCI)。
实施例编号                        化合物名称   HPLC保留时间   纯度％ HPLC梯度 质量M+1 质量M
155 4-氯-N-{[5-({4-[(环己基甲基)(己基)-氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-苯甲酰胺 5.87 64.3 a 594 592
156 N-{[5-({4-苯甲基(己基)氨基]哌啶-1-基}-磺酰基)噻吩-2-基]甲基]-4-氯苯甲酰胺 5.53 87.0 a 588   586
157 4-氯-N-{[5-({4-[己基(吡啶-3-基甲基)-氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-苯甲酰胺 4.56 77.5 a 589 587
158 4-氯-N-{[5-({4-[己基(吡啶-4-基甲基)-氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-苯甲酰胺 4.11 91.3 a 589   587
159 N-{[5-({4-[[(5-溴-2-呋喃基)甲基](己基)-氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺 5.29 90.7 a 658 656
160 N-{[5-({4-[丁基(己基)氨基]哌啶-1-基}-磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺 5.18 94.4 a 554 552
161 4-氯-N-{[5-({4-[己基(3-苯丙基)氨基]-哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-苯甲酰胺 5.61 94.3 a 616 614
162 4-氯-N-{[5-({4-[己基(2-苯乙基)氨基]-哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-苯甲酰胺 5.47 94.4 a 602 600
163 4-氯-N-{[5-({4-[己基(甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺 5.04 96.2 a 512 510
实施例164(Protocole B；参看方案1和8)
4-氯-N-[(5-{[3-(戊氨基)吡咯烷-1-基]-磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺(164) 的制备
4-氯-N-[(5-{[3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺(164a)
R-3-吡咯醇盐酸盐(530mg，4.29mmol)和DIEA(0.75mL，14.3mmol)与1∶1的二氯甲烷/DMF形成悬浮液，向该悬浮液加入5-({[1-(4-氯-苯基)-甲酰氧基]-氨基}-甲基)-噻吩-2-磺酰氯(63b)(1.0g，2.86mmol)溶液。加完后悬浮物消失。反应混合物搅拌过夜。加入100mL乙酸乙酯，多余的胺用盐酸(1N)提取，之后用盐水洗涤。有机相在硫酸镁上干燥，溶剂蒸干得到(164a)(1.14g，99.9％)无色泡沫：H1NMR(DMSO d6)δ9.34(t，J＝5.8Hz，1H)，7.89(d，J＝8.7Hz，2H)，7.49(d，J＝3.8Hz，1H)，7.55(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(d，J＝3.8Hz，1H)，4.95(d，J＝3.4Hz，1H)，4.65(d，J＝5.6Hz，2H)，4.16(m，1H)，3.40-3.20(m，5H)，3.00(m，1H)，3.35-3.23(m，3H)，1.80-1.60(m，2H)，M/Z APCI：401.2(M+1)，398.9(M-1)。
4-氯-N-({5-[(3-氧代吡咯烷-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
-80℃下，草酰氯(36mg，0.28mmol)溶于无水二氯甲烷，缓慢加入DMSO(50μL，0.6mmol)。溶液在氩气保护下搅拌15分钟。(164a)(100mg，0.25mmol)溶于2mL二氯甲烷，此溶液于-80℃下滴加入上述反应混合物。在加DIEA(0.21mL，1.25mmol)之前，反应低温下搅拌15分钟。反应在-80℃下搅拌30分钟，用2小时升至室温。产生白色沉淀，反应用水淬灭，用二氯甲烷提取数次。合并有机相，在硫酸镁上干燥，溶剂蒸干。粗产物以2∶1的乙酸乙酯/己烷为洗脱剂经硅胶快速层析法纯化，得无色固体(164b)(80mg，80％)：H1NMR(CDCl3)δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.46(d，J＝3.8Hz，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(d，J＝3.8Hz，1H)，6.59(t，J＝5.8，1H)，4.80(d，J＝6.0Hz，2H)，3.58(t，J＝7.5Hz，2H)，3.50(s，3H)，2.54(t，J＝7.5，2H)，3.35-3.23(m，3H)，2.95(m，2H)，1.94(m，2H)，1.86(m，2H)，1.70-1.50(m，5H)，1.30-1.20(m，8H)，0.87(t，J＝6.8，3H)，M/Z APCI 399.0(M+1)，397.2(M-1)。
4-氯-N-[(5-{[3-(戊氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺(164)
(164b)根据实施例63的方法制备，分离后是无色固体，产率为84％(15mg)。M/Z APCI：522.5(M+1)，520(M-1)。分析HPLC：保留时间＝4.62分钟(方法a)。
此外，也可按照化合物(63)所述的合成方法用平行溶液相方法合成(164)。
下列化合物(按实施例编号)按照以上所述的Protocole B用类似的方式制备(HPLC条件：C8对称a-MeCN，0.09％TFA，0至100％(10分钟)；b MeCN，0.09％TFA，0至100％(8分钟)；质谱 APCI)。
实施例编号                  化合物名称 HPLC保留时间 纯度％ HPLC梯度  质量M+1 质量M
  165 N-[(5-{[3-(庚氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺   4.94  88.3     a  494   492
  166 3-甲氧基-N-[(5-{[3-(辛氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺   5.24  100.0     a  508   506
  167 3-甲氧基-N-[(5-{[3-(戊氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺   4.28  100.0     a  466   464
  168 N-[(5-{[3-(丁氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺   3.97  100.0     a  452   450
  169 N-[(5-{[3-(十二烷基氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺   6.34  100.0     a  564   562
  170 N-{[5-({3-[(2-环己基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺   4.89  96.5     a  506   504
  171 N-({5-[(3-{[(1R)-1-环己基乙基]氨基}吡咯烷-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺   4.59  100.0     a  506   504
  172 N-{[5-({3-[(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺   4.23  100.0     a  490   488
  173 3-甲氧基-N-{[5-({3-[(2-丙氧基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺   4.10  100.0     a  482   480
  174 N-{[5-({3-[(环己基甲基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺   4.49  100.0     a  492   490
  175 N-{[5-({3-[(1-金刚烷基甲基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺   4.99  100.0     a  544   542
  176 3-甲氧基-N-{[5-({3-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺   3.20   100.0     a   523   521
  177 3-甲氧基-N-{[5-({3-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺   3.31   100.0     a   501   499
  178 3-甲氧基-N-{[5-({3-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺   3.32   100.0     a   507   505
  179 N-{[5-({3-[(2-乙基己基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺   5.04   100.0     a   508   506
  180 N-[(5-{[3-(己氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺   4.60   95.2     a   480   478
  181 4-氯-N-[(5-{[3-(庚氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺   5.27   96.4     a   498   496
  182 4-氯-N-[[(5-{[3-(己氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺   5.54   100.0     a   512   510
  183 4-氯-N-[(5-{[3-(戊氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺   4.62   95.2     a   470   468
  184 N-[(5-{[3-(丁氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺   4.36   100.0     a   456   454
  185 4-氯-N-{[5-({3-[(2-环己基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺   5.16   96.8     a   510   508
  186 N-{[5-({3-[(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺   4.56   85.0     a   494   492
  187 4-氯-N-({5-[(3-{[(1-羟基环己基)甲基]氨基}吡咯烷-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺   4.80   100.0     a   496   494
  188 N-{[5-({3-[(1-金刚烷基甲基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺   5.25   100.0     a   548   546
  189 4-氯-N-{[5-({3-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺   3.59   100.0     a   527   525
    190 4-氯-N-{[5-({3-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺   3.68   91.9     a   505   503
    191 4-氯-N-{[5-({3-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺   3.69   100.0     a   511   509
    192 4-氯-N-{[5-({3-[(2-乙基己基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺   5.36   100.0     a   512   510
    193 4-氯-N-[(5-{[3-(辛氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺   4.96   91.6     a   484   482
    194 (2S)-1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}-2-噻吩基)磺酰基]-4-(己氨基)-2-吡咯烷羧酸甲酯   3.69   94.0     a   542   540
实施例195(Protocole C；参看方案1和2)
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(戊氨基)甲基]哌啶-1-基}磺酰基)-噻吩-2-基]甲基}苯甲酰 胺(195)的制备
N-[(5-{[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基-苯甲酰胺 (195a)
向4-羟基甲基-哌啶(499mg，4.33mmol)和DIEA(1.5mL，8.67mmol)在15mL二氯甲烷中的溶液缓慢加入5-({[1-(3-甲氧基-苯基)-甲酰氧基]-氨基}-甲基)-噻吩-2-磺酰氯(1.0g，2.89mmol)在CH2Cl2/DMF中的溶液。反应混合物搅拌过夜。加入100mL乙酸乙酯，多余的胺用盐酸(1N)提取。有机相干燥，溶剂蒸干得到1.25g(99.9％)无色泡沫，即纯(135a)：H1NMR(DMSO d6)δ9.26(t，J＝5.8Hz，1H)，7.55-7.25(m，4H)，7.16(d，J＝3.8Hz，1H)，7.11(d，J＝9.4Hz，1H)，4.66(d，J＝6.0Hz，2H)，4.48(m，1H)，3.80(s，3H)，3.59(d，J＝11.7，2H)，3.31(b，m，1H)，3.20(d，J＝6.0Hz，2H)，2.27(t，J＝11.0Hz，2H)，1.72(d，J＝11.0Hz，m，2H)，1.40-1.0(m，4H)，M/Z APCI：425.3(M+1)。
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(戊氨基)甲基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]-甲基}苯甲酰 胺(195)
(195a)(200mg，0.47mmol)和三苯基膦(247mg，0.94mmol)溶于无水DMF。在0℃向该溶液小批量加入固体N-溴-琥珀亚酰胺(167mg，0.94mmol)。每次都是在溶液的黄色消失后才加入。加完后仍然有黄色，反应混合物在50℃加热90分钟。将加热的反应混合物倒进一个小瓶，之后加入戊胺(410mg，4.7mmol)。该小瓶密封，于65℃加热过夜。反应混合物蒸干，粗产物以10∶1的乙酸乙酯/甲醇为洗脱剂经硅胶快速层析法纯化，得180mg(78％)of无色油，即(196)。H1NMR(CDCl3)δ7.43-7.25(m，4H)，7.05(m，2H)，6.75(m，1H)，4.82(d，J＝6.0Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.77(d，J＝11.7，2H)，2.63(d，J＝7.3Hz，2H)，2.54(d，J＝6.8Hz，2H)，2.35(t，J＝11.1，2H)，1.85(d，J＝11.1Hz，m，2H)，1.70-1.50(m，4H)，1.30-1.20(m，6H)，0.89(t，J＝6.8，3H)，M/Z APCI：494.2(M+1)。
下列化合物(按实施例编号)按照以上所述的Protocole C，以相应起始化合物用类似的方式制备(HPLC条件：C8对称a-MeCN，0.09％TFA，0至100％(10分钟)；b MeCN，0.09％TFA，0至100％(8分钟)；质谱APCI)。
实施例编号     化合物名称 HPLC保留时间 纯度％ HPLC梯度   质量M+1 质量M
  196 N-{[5-({4-[2-(丁氨基)乙基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺   4.33  94.2     a   494   492
  197 N-{[5-({4-[(4-丁基苯胺基)甲基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺   4.44  94.0     b   556   554
实施例198(Protocole F；参看方案2和7)
2-氧代-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)-磺酰基]-2-噻吩基}甲 基)-1，2-二氢-3-吡啶羧酰胺(198)
N-{[5-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-2-氧代-1，2- 二氢-3-吡啶羧酰胺198a
二丙烯胺122c(22.9g，57.5mmol，1.0当量)、N，N’-二甲基巴比妥酸(NDMBA，17.9g，156.1mmol，2.0当量)和Pd(PPh3)4(3.32g，2.87mmol，0.05当量)溶于二氯甲烷(250mL)。该溶液用氩气鼓泡脱气10分钟，室温和氩气保护下搅拌15小时。通过TLC(乙酸乙酯∶环己烷为1∶1)来确认起始材料已完全消耗。混合物蒸发，重新溶解在DMF(150mL)。然后，加入2-羟基烟酸(9.59g，69.0mmol，1.2当量)、HOBt(9.32g，69.0mmol，1.8当量)和EDC(16.5g，86.1mmol，1.5当量)。
室温下搅拌过夜后，混合物浓缩，用乙酸乙酯(500mL)稀释，用水(100mL)洗涤。水相用乙酸乙酯再提取二次。合并有机相，浓缩，粗产物重新溶于二氯甲烷(500mL)，然后用碳酸氢钠洗涤，。粗产物浓缩后得到大约31g物质，它溶于80mL 2∶1的三氯甲烷∶丙酮。室温下放置1小时，产生沉淀，过滤和洗涤(乙酸乙酯∶环己烷为1∶2)，得到另一种产物(6.1g，24％)。残余液经biotage Flash75(层析柱短，三氯甲烷∶丙酮为2∶1)层析，得到更多产物(3.6g，14％)。故合并这三种产物(沉淀1、淀2以及层析产物)的总重为17.9g(70％)的白色固体，即所希望的吡啶酮。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.51-12.61(br.s，1H)，10.29(t，J＝6.0Hz，1H)，8.36(dd，J＝7.2，2.2Hz，1H)，7.70-7.75(br.d，J4.0Hz，1H)，7.47(d，J＝3.7Hz，1H)，7.17(d，J＝3.7Hz，1H)，6.49(dd，J7，6Hz，1H)，4.53(d，J＝6.0Hz，2H)，3.82(s，4H)，3.00(t，J＝5.7Hz，4H)，1.67(t，J＝5.7Hz，4H)。2-氢代-N-({5-[(4-氧代-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-1，2-二氢-3-吡啶羧 酰胺(198b)
缩酮198a(6.0g，13.7mmol)溶于丙酮(60mL)、1N盐酸水溶液(30mL)和浓甲醛水溶液(8mL)，用15小时加热至48℃。混合物浓缩至总重46g，此时橙色油分离，加入二氯甲烷(200mL)。橙色油进入有机相，而水(27mL)分离出来，弃掉水。二氯甲烷层用小量水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得到粗酮，即半缩醛胺(hemiaminal)(5.1g，88％)。
半缩醛胺(5.1g，12mmol)溶于丙酮(8mL)和1N盐酸水溶液(4mL)，该溶液在49℃加热15小时。混合物倒进另一个装了200mL乙酸乙酯的漏斗，弃掉水相。干燥(MgSO4)，浓缩，得到286mg白色固体，即粗吡啶酮198b(81％)，用NMR确定。1H NMR(DMSO-d6)δ12.57(s，1H)，10.27(t，J＝6.1Hz，1H)，8.36(dd，J＝7.1，2.2Hz，1H)，7.73(dd，J＝6.3，2.1Hz，1H)，7.52(d，J＝3.8Hz，1H)，7.16(d，J＝3.7Hz，1H)，6.49(dd，J＝7.1，6.4Hz，1H)，4.72(d，J＝6.0Hz，2H)，3.32(q，J＝6.2Hz，4H)，2.43(q，J＝6.2Hz，4H)。2-氧代-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲 基)-1，2-二氢-3-吡啶羧酰胺(198)
酮198b(2.33g，5.89mmol，1.0当量)、4-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.98g，5.59mmol，0.95当量)和NaBH(OAc)3(1.62g，7.66mmol，1.3当量)与1，2-二氯甲烷(70mL)形成悬浮液，室温下搅拌。三天后，将它倒入二氯乙烷(600mL)，用饱和碳酸氢钠(100mL)水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。无色油状粗产物溶于甲醇(100mL)，用2mL冒烟盐酸(预先用20mL甲醇稀释)处理。30秒钟后，开始产生白色沉淀。10分钟后收集这些白色沉淀，过滤得到所希望的产物，即它的盐酸盐，纯度非常高(1.6g，产率为47％)。浓缩滤液至10mL，可得到更多沉淀(0.6g，产率为17％)。溶点为288-289℃，1H NMR(DMSO-d6)δ12.5(s，1H)，10.38(t，J＝6.0Hz，1H)，9.90-9.70(br.s，1.5H)，8.37(dd，J＝7.2 & 2.1Hz，1H)，7.85-7.70(m，5H)，7.48(d，J＝3.7Hz，1H)，7.16(d，J＝3.8Hz，1H)，6.49(t，J＝6.8Hz，1H)，4.73(d，J＝5.8Hz，2H)，4.24-4.16(brs，2H)，3.66(d，J＝11.7Hz，2H)，3.20-3.05(br.m，1H)，2.39(t，J＝11.3Hz，2H)，2.19(d，J＝10.7Hz，2H)，1.76(qd，J＝11.5，3.2Hz，2H)。19F NMR(DMSO-d6)-61.64。
下列化合物按照上述实施例198的Protocole F用类似方式制备。
实施例编号              化合物名称 HPLC保留时间  纯度％ HPLC梯度 质量M+1 质量M
  199 N-[(5-{[4-(己氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶羧酰胺   3.23  100.0   a   481   479
  200 N-[(5-{[4-(己氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]-2-羟基苯甲酰胺   4.41   99.0   a   480   478
  201 2-羟基-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺   4.53   96.0   A   554   552
  204 N-[(5-{[4-(己氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]-2-硫代-1，2-二氢-3-吡啶羧酰胺   3.62   99.0   A   497   495
 205 2-硫代-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-1，2-二氢-3-吡啶羧酰胺   3.75   89   A  571  569
 206 N-[(5-{[4-(丁氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶羧酰胺   1.99   97   A  453  451
实施例205(Protocole G)
3-甲氧基-N-({5-[(4-{甲基[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)-磺酰基]-2-噻 吩基}甲基)苯甲酰胺(205)的制备
1的盐酸盐(50mg，0.08mmol)、DIEA(12μL，0.08mmol)、37％甲醛水溶液(32μL，0.4mmol)和氰基硼氢化钠(10mg，0.16mmol)溶于THF，该溶液在回流温度下加热15小时，此时发生完全的烷基化反应。反应物用DCM稀释，无机盐用水提取。粗产物在硫酸镁上干燥，溶液蒸干。油状残余物溶于THF，缓慢加入1N盐酸的乙醚溶液后，形成无色晶体化合物205(产率为51mg，97％)。分析HPLC：保留时间＝4.39分钟(方法b)。M/Z APCI：582.1(M+1)，580.4(M-1)。
下列化合物按照上述实施例205用类似的方式制备。
实施例编号     化合物名称 HPLC保留时间 纯度％ HPLC梯度 质量M+1 质量M
  206 N-({5-[(4-{乙基[4-(三氟甲基)苯甲基]-氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺   4.51 100.0     a  596  594
实施例207：(Protocole H；参看方案6)
4-氯-N-[(5-{[4-({亚氨基[4-(三氟甲基)苯基]-甲基}-氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2- 噻吩基)甲基]苯甲酰胺207的制备
根据1d的合成方法制备相应的1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]-哌啶-4-三氟乙酸铵208a。202a使用前先中和。50mg(0.12mmol)208a溶于2mL DCE。在0℃和氩气保护下加入三甲基铝的甲苯(2M，86μL，0.16mmol)溶液。反应在0℃搅拌15分钟，之后室温下搅拌3小时。向上述反应缓慢加入4-三氟甲基苄腈(41mg，0.24mmol)的DCE溶液。反应在密闭环境下进行，在70℃和氩气气氛下加热15小时。冷却反应容器，用DCE稀释溶液，然后用盐水提取水相。有机相在硫酸镁上干燥。原料胺由聚合物联接的异氰酸酯(3当量)除去。残余的溶液用聚合物联接的甲苯磺酸盐处理，以收集碱性脒。洗涤树脂，定量除去原料腈。甲苯磺酸盐树脂最后用氨的甲醇溶液处理，稀放出游离脒208。后者溶于THF，然后用1N盐酸的醚溶液处理，得纯的207的盐酸盐(35mg，48％)。分析HPLC：保留时间＝3.67分钟(方法b)。M/Z APCI：585.1(M+1)，583(M-1)。
实施例208：药物制剂的制备
以下制剂实施例说明本发明具有代表性的药物组合物，但不构成对本发明的限制。
制剂1-片剂
以一般式I表示的一种磺酰胺化合物干粉以约1∶2重量比与干明胶黏合剂混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。用压片机将此混合物压成240-270mg药片(每片80-90mg活性磺酰胺化合物)。
制剂2-胶囊
以一般式I表示的一种磺酰胺化合物干粉以约1∶1重量比与淀粉稀释剂混合。将此混合物装入250mg胶囊内(每胶囊125mg活性磺酰胺化合物)。
制剂3-液剂
以一般式I表示的一种磺酰胺化合物(1250mg)、蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)共同掺混，通过美国10号目筛，然后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11∶89，50mg)的水溶液混合。用水稀释苯甲酸钠(10mg)、香料和色料，加入时搅拌。再加入足量水使得总体积为5mL。
制剂4-片剂
以一般式I表示的一种磺酰胺化合物干粉以约1∶2重量比与干明胶黏合剂混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。然后用压片机将此混合物压成450-900 mg药片(每片150-300mg活性磺酰胺化合物)。
制剂5-注射剂
将以一般式I表示的一种磺酰胺化合物溶解于缓冲的无菌盐水注射用水性介质，浓度约为5mg/mL。
实施例209：生物测定
生物结果
用下列体外和体内测定评价以一般式I表示的化合物的生物活性。
JNK2和3的体外测定
用JNK2或JNK3使c-jun磷酸化，之后盐控33P按下列方案与c-jun的合并。在以一般式I表示的测试化合物存在或不存在的情况下，计算JNK的磷酸化活性来确定以一般式I表示的化合物通过JNK对c-jun磷酸化的抑制作用。
JNK3和/或2测定在96孔MTT板中进行：在以一般式I表示的化合物存在或不存在的情况下，在50μL含有50mM pH8.0 Tris-HCl、10mM MgCl2、1mM二硫代苏糖醇和100μM NaVO4的反应体积中使0.5μg重组的预活化的GST-JNK3或GST-JNK2与1μg重组的生物素化的GST-c-Jun和2μM33γ-ATP(2 Ci/μL)共培育。在室温培育120分钟，加入200μL含250μg抗生蛋白链菌素(Streptavidine)涂覆的SPA珠(Amersham公司)*、5mM EDTA、0.1％TritonX-100和50μM ATP在磷酸盐水缓冲液中的溶液后停止培育。
室温下培育60分钟后，通过1500×g离心5分钟使珠沉下，重新悬浮在200μL含5mM EDTA、0.1％Triton X-100和50μM ATP的PBS中，在按上述方法使珠沉降以后，用β射线闪烁计数器(scintillationβcounter)测定放射性。通过用生物素化的GST-1ATF2或生物素化的髓磷脂碱性蛋白取代生物素化的GST-c-Jun，这一测定也可分别用来测量预活化p38和ERK MAP激酶的抑制作用。
实施例编号   JNK3IC50(μM)   JNK2IC50(μM)
    1   ＜0.6   nd
    63   ＜0.6   ＜0.6
    70   ＜0.6   ＜0.6
    132   ＜0.6   nd
    155   ＜0.6   ＜0.6
    176   ＜0.6   ＜0.6
    195   ＜0.6   ＜0.6
表示为与JNK2和3有关的数值称为IC50(μM)，即为达到JNK3和JNK2的50％抑制所需的量。
以一般式I表示的测试化合物对JNK3的抑制(IC50)少于0.4μM，较优选为等于或少于0.2μM。
以一般式I表示的测试化合物对JNK2的抑制(IC50)少于0.2μM，较优选为等于或少于0.02μM。
实施例1、63、86、198的化合物对JNK1的抑制(IC50)在0.1-0.7μM之间。交感神经元培养物和存活测定
用下列方案评价以一般式I表示的化合物提高具有已经被诱导为细胞死亡的神经元细胞存活率的能力。
新生大鼠(p4)上颈部神经节(SCG)的交感神经元在分离酶(dispase)中解离，以104细胞/厘米2的密度接种在用大鼠尾部胶原蛋白涂覆过的48孔MTT板上，在含有5％大鼠血清、0.75μg/mL NGF 7S(Boehringer Mannheim公司，Indianapolis，IN)和105M阿拉伯糖腺的LeibowitZ培养基中培养。在接种后的第4天，通过将该培养物暴露于含10μg/mL抗NFG抗体(BoehringerMannheim公司)，不含NGF或阿拉伯糖腺苷，存在或不存在磺酰胺抑制剂的培养基以诱导细胞的死亡。诱导细胞死亡后24小时，通过在37℃将该培养物在0.5mg/mL 3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)中培养1小时，进行细胞活力的测定。在MTT中培养后，将细胞重新悬浮在DMSO中，转移到96MTT板上，通过测量590nm处的光密度，评价细胞活力。
用各种测试化合物进行这种测定，结果显示以一般式I表示的化合物能防止神经元发生细胞死亡(神经元存活的百分比在10％与80％之间)。
用测试化合物(63)进行的上述结果显示，在3μM时SCG细胞的存活率为35％。
I1-2释放测定：
用下列方案评价以一般式I表示的化合物通过抑制IL-2的释放调节炎性反应的能力。
JNK途径的活化触发诸如IL-2等炎性细胞因子的产生。由外部刺激如PMA可激活JNK，通过IL-2 ELISA试验可测定伊屋诺酶素(Ionomycine)和IL-2的产生。按照下列方案与和不与本发明的化合物进行比较测量，可测定化合物阻止应激介导的IL-2释放的能力。
Jurkat细胞是一种人T细胞白血病细胞系(美国典型培养物收集#TIB152)，将该细胞在用10％热灭活的胎牛血清(FCS)，谷氨酰胺和Penstrep补充的RPMI1640培养基(Gibco，BRL)中培养。将在该培养基中的细胞悬浮液稀释成2.166细胞/mL。将这些细胞接种在96孔板(2.105细胞/孔)上，孔中含有不同浓度的以一般式I表示的化合物(化合物的终浓度为10、3、1、0.3、0.1μM)。将此混合物在37℃、增湿的CO2气氛中培养30分钟。除负对照孔外，在所有各孔中用10μL PMA(荳蔻酰佛波醇-13乙酯-12)+伊屋诺酶素(0.1μM和1μM终浓度)处理细胞。在不含化合物的孔中，加入10μL RPMI 2％DMSO(＝0.1％终浓度)。在37℃培养细胞24小时，然后，在对该上清液进行IL-2 ELISA试验前，收集上清液(如果当天不使用，就在-20℃冷藏)。
IL-2 ELISA测定：
通过ELISA测定存在或不存在测试化合物时由(PMA+伊屋诺酶素)刺激的Jurkat细胞释放在培养基中的IL-2。以下为测定的程序：
使用来自From R&D系统的单克隆抗人IL-2抗体(MAB602)(捕获)、生物素化的抗人IL-2抗体(BAF202)(检测)和重组人IL-2(202-IL-010)(标准)。
板的制备
将100μL用5μg/mL PBS(PBS-Tween 0.05％)稀释的捕获抗体，转移至96孔ELISA板上，室温培育过夜。
抽吸各孔并用洗涤缓冲液(PBS-Tween 0.05％)洗3次。最后一次洗涤后，使板保持潮湿。
测定步骤
1.加100μL样本或标准(2000、1000、500、250、125、62.5、31.25皮克(pg)/mL)，室温培育2小时。
2.洗3次。
3.加100μL 12.5ng/mL生物素化的抗人IL-2，室温培育2小时。
4.洗3次。
5.加100μL抗生蛋白链菌素-HRP(Zymed #43-4323)，比例为1∶10,000，室温培育30分钟。
6.洗3次。
7.加100μL底物溶液(柠檬酸/磷酸氢钠(1∶1)+H2O2 1∶2000+OPD)，室温培育20-30分钟。
8.向各孔加50μL终止溶液(20％硫酸)。
9.用微滴板读数仪测定光密度，设定在450nm，用570nm校正)。
测定结果显示，各种测试化合物在3μM时使IL-2的产生下降超过30％。
例如，化合物(1)、(64)和(68)在该测定中的IC50值小于800nM。C-Jun报导基因测定
通过反式报导基因系统，如市售PathDetect可使转录因子c-jun通过MAP激酶信号转导途径上的JNK而发生磷酸化作用(32)。
然后，评价以一般式I表示的化合物对磷酸化作用的抑制。
反式报导基因系统通过萤光素酶活性可使融合反式激活蛋白变为活化状态。反式激活蛋白包括与酵母转录激活物GAL4 DNA结合区(dbd)融合的相关转录因子(c-jun)的活化区。GAL4 DNA结合区的优点在于未知的哺乳动物转录因子可与之结合，因此测定的背景噪音很低。
在此实施例中，采用在组成上表达GAL4-cJun的海拉萤光素酶报导基因-c-Jun(HLR-c-Jun)细胞系。
插入MEKK-1基因。MEKK-1是触发JNK活化的一种MAPKKK。野生型MEKK-1的表达要足以使JNK活化(33)。
一旦JNK被激活，它就可以诱导融合反式激活蛋白(GAL4dbd-cJun)的c-jun区发生磷酸化，形成二聚物。这时，二聚物能够与使萤光素酶表达活化的报导基因的GAL4上游激活序列(GAL4 UAS)结合。
利用简单测定通过发光检测萤光素酶表达，如双萤光素酶报导基因检测系统(34)，其中海肾(Renilla)用作“对照报导基因”。
JNK的抑制以萤光素酶表达探测为降低，并以萤光检测也为降低。
细胞培养基
将HLR-c-Jun细胞在以10％FCS(Sigma)、2mM谷氨酰胺(Gibco)、P/S、潮酶素b 100μg/mL和G418 250μg/mL补充的含高谷氨酸的DMEM中培养。
细胞培养基的制备
细胞库
细胞用液氮保存在冷冻管中，1.8mL细胞悬浮液在培养基中含有10％二甲亚砜。
细胞培养物解冻
需要时，将细胞冷冻瓶放在37℃的水浴中迅速解冻，轻轻旋动直至半完全解冻。然后将此细胞悬浮液加入到10mL培养基中，再将细胞悬浮液离心5分钟，转速为1200rpm。除去上清液，将细胞块重新构建在培养基中。烧瓶在37℃和5％CO2气氛中培养。
细胞传代
使细胞进行系列亚培养(传代)，至得到80％汇合的单层。
除去各烧瓶的培养基，单层用10-15mL磷酸盐缓冲溶液(PBS)洗涤。
向细胞单层加入胰蛋白酶-EDTA溶液，在37℃培育，不时轻轻拍打使细胞移位。通过用显微镜观察，确定细胞单层已完全脱离和解集。然后将细胞重新悬浮在10mL完全培养基中，以1200rpm的转速离心5分钟。
弃去上清液，将细胞重新悬浮在培养基中，并在175厘米2烧瓶中稀释至1/5。
第0天早晨
制备用于转染的细胞
将近乎汇合的培养物中的细胞按上述方法用胰蛋白酶处理，使之脱附、解集。
将细胞重新悬浮在培养基中并计数。
将细胞悬浮液用培养基稀释至约3.5×106细胞/mL，并将1mLμL细胞悬浮液放入210厘米含9mL培养基的培养皿中。
在37℃将板放在含有5％CO2增湿气氛的空气中培养。
第0天傍晚
转染
对照：0.2μg pTK海肾、5.8μg pBluescript KS、500μL OPTIMEM(GIBCO)、18μL Fugene 6。
诱导：0.1μg pMEKK1、0.2μg pTK海肾、5.7μg pBluescript KS、500μLOPTIMEM(GIBCO)、18μL Fugene 6 30’RT。
将转染混合物加至接种在板上的细胞。将板在37℃和含有5％CO2增湿气氛的空气中培育过夜。
第1天
制备一块96孔板(每孔含100μL培养基)。
向下调节(载体)：向100μL培养基中加2μLDMSO(一式三份)。
向100μL培养基中加2μL以一般式I表示的化合物的贮存稀释液(3、1、0.1 mM在100％DMSO溶液)(一式三份)。
将已转染的细胞用胰蛋白酶处理并重新悬浮在12mL培养基中。
将100μL该稀释液加至96孔板的各孔中。
将板在37℃和含有5％CO2增湿气氛的空气中培育过夜。
第2天
试验程序：双萤光素酶报导基因检测系统(34)。
从板上除去培养基，用100μLPBS洗涤细胞2次。使用溶解试剂(被动溶解缓冲液，PLB)。向每个培养孔加入5μL 1×PLB。将培养板放在转动平台上或轨道摇床上，轻轻转动/摇动，确保细胞单层完全被1×PLB覆盖。室温转动培养板15分钟。将20μL溶解物转移至白色不透明的96孔板中。记录发光计读数。
注射50μL荧光素酶测定试剂II，记录5分钟和10分钟时的读数。
注射50μL stop&Glo试剂，记录5分钟和10分钟时的读数。
然后，测量相对发光：RLU荧光素酶/RLU海肾。
测定结果显示，各种测试化合物在10μM时抑制JNK的活性超过20％。
例如，化合物(1)、(10)、(11)或(117)在该测定中的IC50值小于0.7μM。小鼠中LPS诱发的内酶素休克
用下列方案评估以一般式I表示的JNK抑制剂使由LPS攻击诱导的炎性细胞因子的水平大大降低的能力：
内毒素是革兰氏阴性杆菌外膜的脂多糖(LPS)组分。对LPS的应答显示涉及不同细胞群的活化，并导致各种炎性细胞因子包括肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素γ(IFN-γ)的表达。
由于已知LPS能刺激各种MAP激酶途径包括JNK的活化(35)，所以通过LPS攻击使JNK信号途径接通(switch on)后可测试JNK抑制剂的能力。
用下列方案评估以一般式I表示的化合物作为JNK抑制剂在LPS攻击后的活性。
将LPS(S.abortus-Galanos公司)注射(200μg/kg，i.v.)给雄性C57BL/6小鼠，以诱发内酶素休克。在LPS攻击前15分钟，静脉注射(10mL/kg)以一般式I表示的化合物(0.1、1、10mg/kg)或NaCl(200μM)。在LPS攻击后在不同时间点从眼窝窦取得肝素化的血液，将血液在4℃以9000rpm的转速离心10分钟，收集上清液。用ELISA试剂盒通过小鼠测定细胞因子如TNF-α和IFN-γ的产生，例如用DuosetDY410测定TNFα，用DY 485测定IFNγ。也可使用(36)所述的其它ELISA试验。
由结果可见，实施例(63)的化合物在1mg/kg时对IFN-γ的产生的抑制作用是65％，在10mg/kg时对TNF-α的产生的抑制作用是40％。
沙鼠全部局部缺血
用下列方案评估以一般式I表示的JNK抑制剂在中风事件中保护细胞死亡的能力：
沙鼠双侧颈总动脉阻塞是常用的急性缺血中风动物模型，涉及相对简单的外科技术。
用数天时间使海马的神经元变性，通常称之“延迟性神经元死亡”。另外，组织上也有明显的神经元变性，因而较易定量(37)。而且，在沙鼠上看到的组织病理学与人脑海马CA1区在心跳停止后看到的组织病理学非常相似。对沙鼠进行行为观察，如记忆测试。这种评估恢复程度的测试在其它试验样品，如学习能力差得多的大鼠(38)中并不易于做到。
用沙鼠全部局部缺血模型可以评估以一般式I表示的化合物的神经保护作用，方案如下：
1  方法
*外科手术
-用异氟烷(0.5-4％)麻醉。
-将总颈动脉(左和右)与组织分离。
-在5分钟期间用Bulldog微钳使动脉阻塞。
-取走钳子(重灌注)。
-将动物固定在加热灯下直至苏醒。
-将动物安定在各个笼中。
*处死动物
-缺血后7天(断头或过量戊巴比妥(pentobarbital))。
-大脑取样。
*组织参数
-把大脑放在异戊烷中冷冻(-20℃)。
-用冷冻切片机将海马切片(20μm)。
-用甲酚紫法染色。
-用改进的Gerhard & Boast记分(39)评价损伤(在海马的CA1/CA2亚区)。
2处理
-以一般式I表示的化合物或载体的施加：重灌注后15分钟、24小时和48小时(从麻醉中苏醒后5-10分钟)。
-标准方案
50只动物：分成5组，每组8只(A组：对照组，B-D组：测试化合物组，施加剂量3次，E组：参照化合物组(乳清酸3×300mg/kg，ip)。
由结果可见，实施例(68)的化合物在80mg/kg时对全部局部缺血的抑制作用是64％(总损伤的抑制百分比)。
以一般式I表示的化合物的溶解性
室温下在pH值为7.4的水中评估这些化合物的溶解性。一般来说，以一般式I表示的化合物的溶解性为每毫升溶剂至少50μg，较优选为每毫升溶剂至少100μg。例如，化合物(63)、(163)、(198)在水中的溶解性为每毫升溶剂至少200μg。
参考文献：
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Claims (19)

1.以一般式I表示的磺酰胺衍生物
Figure A018191410002C1
及其几何异构体，光学活性形式如对映异构体、非对映异构体及外消旋物形式，及其药学上可接受的盐类，
式中：Ar1和Ar2彼此独立地为芳基或杂芳基，
      X为氧或硫；
      R1为氢或C1-C6烷基，或者R1与Ar1形成5-6元饱和或不饱和环；
      n为0至5的整数；
      Y为含一个氮原子的4-12元饱和环烷基或二环烷基，与以一般式I表示的磺酰基成键，所述4至12元饱和环烷基或二环烷基被至少一个带有亲油链的可离子化基团取代。
2.如权利要求1所述的磺酰胺衍生物，其特征在于：Ar1和Ar2各自选自由以下基团组成的组：由C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、氨基、酰氨基、氨基羰基、C1-C6烷氧羰基、芳基、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基、磺酰基、C1-C6硫代烷氧基任意取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基。
3.如权利要求2所述的磺酰胺衍生物，其特征在于：Ar1是苯基。
4.如上述权利要求中任何一项所述的磺酰胺衍生物，其特征在于：Ar2是噻吩基或呋喃基。
5.如上述权利要求中任何一项所述的磺酰胺衍生物，其特征在于：Ar1选自卤代苯基、硝基苯基、羟基苯基、烷氧基苯基、吡啶基、3，4-二羟基苯基、硫代-二氢吡啶或其互变异构体、吡唑，X为氧，R1为氢，n为1，Ar2是噻吩基或呋喃基。
6.如权利要求5所述的磺酰胺衍生物，其特征在于：Y是以下列一般式表示的吡咯烷、氮杂环烷或哌啶基团：
或
Figure A018191410003C2
或
Figure A018191410003C3
式中，R6选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH、卤素、硝基、氰基、磺酰基、氧基(＝O)、亚硫酰基、酰氧基、硫代烷氧基的组，式中R6不是氢，n’是0至4的整数，优选1或2，式中L1和/或L2中至少一个是连接亲油链的可离子化基团。
7.如权利要求6所述的磺酰胺衍生物，其特征在于：R6是H，L2是H，L1是-NR3’R3；其中R3’和R3中至少一个不是氢，而是一取代基，其选自由以C3-C12环烷基或二环或三环烷基取代的直链或支链C4-C18烷基、芳基-C1-C18烷基、杂芳基-C2-C18烷基、C1-C14烷基组成的组，其中所述烷基链可含有1至3个氧或硫原子。
8.如权利要求7所述的磺酰胺衍生物，其特征在于：L1是-NHR3，其中R3是以环己基或苯甲基任意取代的直链或支链C4-C12烷基，优选C6-C12烷基。
9.如权利要求8所述的磺酰胺衍生物，其特征在于：Y是哌啶基，L1是-NHR3；
式中，R3是直链或支链C6-C12烷基，优选C8-C12烷基，或苯甲基。
10.如上述权利要求中任何一项所述的磺酰胺衍生物，其特征在于：所述衍生物选自以下组：
4-氯-N-[(5-{[4-(己氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-三氟甲基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(1，3-噻唑-2-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(庚氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(戊氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(丁氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(十二烷基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(2-环己基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(环己基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{[(1R)-1-环己基乙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(2-丙氧基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(1-金刚烷基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(2-乙基己基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(辛氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(庚氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(辛氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(戊氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(丁氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(十二烷基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(2-环己基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[(1R)-1-环己基乙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-丙氧基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(1-金刚烷基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(3，3-二乙氧基丙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(2-乙基己基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(己氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(庚氨基)氮杂环烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(辛氨基)氮杂环烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(戊氨基)氮杂环烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(丁氨基)氮杂环烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(十二烷基氨基)氮杂环烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(2-环己基乙基)氨基]氮杂环烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[(1R)-1-环己基乙基]氨基}氮杂环烷-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]氮杂环烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-丙氧基乙基)氨基]氮杂环烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(环己基甲基)氨基]氮杂环烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(1-金刚烷基甲基)氨基]氮杂环烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]氮杂环烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]氮杂环烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]氮杂环烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(2-乙基己基)氨基]氮杂环烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}氮杂环烷-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(庚氨基)氮杂环烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(辛氨基)氮杂环烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(戊氨基)氮杂环烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(丁氨基)氮杂环烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(十二烷基氨基)氮杂环烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(2-环己基乙基)氨基]氮杂环烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]氮杂环烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(2-丙氧基乙基)氨基]氮杂环烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(2-乙基己基)氨基]氮杂环烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(己氨基)氮杂环烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(己氨基)氮杂环烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-({2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-({5-[(4-{[2-(4-甲基苯基)乙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
3-甲氧基-N-({5-[(4-{[(1S，2R)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(1-萘基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-苯基丙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[2-(4-羟基苯基)乙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(3-苯基丙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(2，3-二羟基丙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(2-羟基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(壬氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(癸氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(乙氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(2-[1，1′-二苯基]-4-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[([1，1′-二苯基]-3-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2-噻吩-2-基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-({4-[(三氟甲基)磺酰基]苯甲基}氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(喹啉-4-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[([1，1′-二苯基]-4-基甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(2-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}乙基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(丙氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-({4-[(三氟甲基)磺酰基]苯甲基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(3，4-二羟基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺
[{1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}-2-噻吩基)磺酰基]-4-哌啶基}(己基)氨基]乙酸甲酯
[{1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}-2-噻吩基)磺酰基]-4-哌啶基}(己基)氨基]乙酸叔丁酯
[{1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}-2-噻吩基)磺酰基]-4-哌啶基}(己基)氨基]乙酸
N-[(5-{[3-(庚氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[3-(辛氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[3-(戊氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[3-(丁氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
N-[(5-{[3-(十二烷基氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({3-[(2-环己基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-({5-[(3-{[(1R)-1-环己基乙基]氨基}吡咯烷-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({3-[(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({3-[(2-丙氧基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({3-[(环己基甲基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({3-[(1-金刚烷基甲基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({3-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({3-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({3-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({3-[(2-乙基己基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-[(5-{[3-(己氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[3-(庚氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[3-(己氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[3-(戊氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[3-(丁氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({3-[(2-环己基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({3-[(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(3-{[(1-羟基环己基)甲基]氨基}吡咯烷-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-{[5-({3-[(1-金刚烷基甲基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({3-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({3-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({3-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({3-[(2-乙基己基)氨基]吡咯烷-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[3-(辛氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
(2S)-1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}-2-噻吩基)磺酰基]-4-(己氨基)-2-吡咯烷羧酸甲酯
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(戊氨基)甲基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[2-(丁氨基)乙基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(4-丁基苯胺基)甲基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[己基(甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(环己基甲基)(己基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[苯甲基(己基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[己基(吡啶-3-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[己基(吡啶-4-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[己基(吡啶-2-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[丁基(己基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[己基(3-苯基丙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[己基(2-苯基乙基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[[(5-溴-2-呋喃基)甲基](己基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
3-甲氧基-N-({5-[(4-{甲基[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(3-氯苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(3-甲基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-丙基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-({5-[(4-{[3-(三氟甲基)苯甲基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
3-甲氧基-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲氧基)苯甲基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[4-(二氟甲氧基)苯甲基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(2，3，4，5，6-五甲基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-丙氧基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(4-丁氧基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-甲氧基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(吡啶-4-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(4-叔丁基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(3-乙氧基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-苯氧基苯甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-({4-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲基}氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-({5-[(4-{[4-(甲基磺酰基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[3，5-双(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[2，5-双(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[4-(乙基硫烷基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-({3-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[(2，2-二氟-1，3-苯并二氧戊环-5-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(4-碘苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[4-(苯甲氧基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(4-氯苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(4-乙基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-戊基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-({1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[(4-甲基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(4-丁基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(4-异丙基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(4-异丁基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[(1-羟基-1λ～5～-吡啶-4-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(4-丙基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲氧基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{[4-(二氟甲氧基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(4-丙氧基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(4-丁氧基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(4-喹啉基甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(4-叔丁基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(4-苯氧基苯甲基)氨基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-({4-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺
3-甲氧基-N-({5-[(4-{[2-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-({[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(苯甲基氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-({1-[4-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-({1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-({1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-({1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[2-({[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}甲基)-1-吡咯烷基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[(3R)-3-({[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}甲基)吡咯烷基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(3-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({3-[(己氨基)甲基]-1-哌啶基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(3-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-吡咯烷基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({(3R)-3-[(己氨基)甲基]吡咯烷基}磺酰基)-2-噻吩基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[3-({[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}甲基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
2-氧代-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-1，2-二氢-3-吡啶羧酰胺
N-[(5-{[4-(己氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶羧酰胺
N-[(5-{[4-(己氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]-2-羟基苯甲酰胺
2-羟基-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(己氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]-2-硫代-1，2-二氢-3-吡啶羧酰胺
2-硫代-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-1，2-二氢-3-吡啶羧酰胺
N-[(5-{[4-(丁氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶羧酰胺
N-({5-[(4-{乙基[4-(三氟甲基)苯甲基]氨基}-1-哌啶基)磺酰基]-2-噻吩基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-({亚氨基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-1-哌啶基]磺酰基}-2-噻吩基)甲基]苯甲酰胺
1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}-2-噻吩基)磺酰基]-4-(己氨基)脯氨酸
2-{[4-(己氨基)哌啶-1-基]磺酰基}-5-{[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-3-羧酸乙酯
N-{[5-{[4-(己氨基)哌啶-1-基]磺酰基}-4-(三甲基硅烷基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-({5-{[4-(己氨基)哌啶-1-基]磺酰基}-4-[羟基(苯基)甲基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
5-[(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-甲基]-2-[4-(4-三氟甲基-苯甲基氨基)-哌啶-1-磺酰基]-噻吩-3-羧酸乙酯
N-[(4-氯-5-{[4-(己氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
11.如上述权利要求中任何一项所述的磺酰胺衍生物用作药物。
12.如权利要求1至10中任何一项所述的磺酰胺衍生物的应用，其特征在于：所述衍生物用于制备治疗神经元系统疾病、自身免疫疾病、癌症、心血管疾病以及缺血性病况的药物，所述神经元系统疾病选自癫痫、阿滋海默氏症、亨廷顿病、帕金森氏症、视网膜病、脊髓索损伤、多发性硬化、头部创伤、局部缺血；所述自身免疫系统疾病选自炎性肠病(IBD)、类风湿性关节炎、气喘、败血症性休克、移植排斥；所述癌症选自乳腺癌、直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、肝癌、肾癌及肺癌；所述心血管疾病包括中风、动脉粥样硬化、心肌梗塞、心肌再灌注损伤；所述缺血性病况包括心脏、肾、肾脏和脑再灌注损伤及肾衰竭。
13.如权利要求12所述的磺酰胺衍生物的应用，其特征在于：所述衍生物用于调节JNK途径。
14.如权利要求13所述的磺酰胺衍生物的应用，其特征在于：所述衍生物用于治疗或预防与JNK异常表达或活性相关联的疾病。
15.如权利要求14所述的磺酰胺衍生物的应用，其特征在于：所述衍生物用于治疗或预防与JNK2和/或JNK3异常表达或活性相关联的疾病。
16.一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物含有至少一种如权利要求1-10中任何一项所述的磺酰胺衍生物及其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
17.如权利要求1-10中任何一项所述的磺酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述方法的步骤是用胺H2N-R3，其中R3如上所限定，使以一般式(XIX)表示的磺酰胺进行还原性胺化，
Figure A018191410018C1
式中Ar1、Ar2、X、R1、R2和n如上所限定，Y是吡咯烷-3-酮或哌啶-4-酮。
18.如权利要求1-10中任何一项所述的磺酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述方法的步骤是使以一般式(XIX)表示的磺酰胺
Figure A018191410018C2
式中Ar1、Ar2、X、R1、R2和n如上所限定，Y是吡咯烷-3-胺或哌啶-4-胺，
与以一般式(Xa)表示的R3-CHO醛，其中R3如上所限定，进行反应。
19.磺酰胺化合物，其特征在于：所述磺酰胺化合物以如下一般式(XIX)表示
式中，
Ar1和Ar2彼此独立地为芳基或杂芳基，
X为氧或硫；
R1为氢或者C1-C6烷基，
n为0至5的整数，以及
Y为吡咯烷-3-酮、哌啶-4-酮、吡咯烷-3-胺或哌啶-4-胺。
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