CN114206386A - 免疫检查点抑制剂的有效性判定生物标记 - Google Patents

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Abstract

本发明的问题在于提供一种确定出能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者的方法以及以基于所述方法的处方为特征的针对恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗药剂。本发明通过多种二组评价项目的组合和这些各二组的组合所限定的进行确定的条件，而确定出能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者，并提供以基于上述方案的处方为特征的针对恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗药剂。

Description

免疫检查点抑制剂的有效性判定生物标记
技术领域
本发明涉及一种确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者的方法(以下，也略称为“本发明的患者确定方法”)以及以基于所述方法的处方为特征的针对恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗药剂。
背景技术
癌免疫疗法是指，与外科手术、放射线疗法、基于抗恶性肿瘤药或分子靶向药的药物疗法等以往的治疗法不同的、通过对恶性肿瘤患者自身原来具有的免疫监视机制进行作用，使针对恶性肿瘤的免疫力强化，从而抑制或治疗恶性肿瘤的进展的疗法。根据近年的肿瘤免疫研究，发现恶性肿瘤的进展与以肿瘤局部为中心的免疫抑制环境相关，肿瘤自身会利用回避免疫监视机制的系统。作为被这样的回避系统所利用的分子，已知有PD-1或作为其配体的PD-L1等所谓的免疫检查点分子群，现在，它们的抑制剂已经在临床中取得了一定的成果。
然而，事实上依然存在使用这些免疫检查点抑制剂也无法获得充分的治疗效果的恶性肿瘤患者，急需鉴定出一种有效性标记，所述有效性标记能够确定出能够期待获得所述效果的患者。
目前为止，有报告显示外周血中的CD8+T细胞数和Treg细胞数的比率存在与恶性肿瘤患者的预后相关的可能性(非专利文献1)，但通过评价本发明所涉及的至少二个项目的组合，能够在给药前预测免疫检查点抑制剂的有效性，对根据所述生物标记而确定的患者开具所述免疫检查点抑制剂的治疗法还未被报道。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Journal of Clinical Oncology 34,no.8(March 2016)833-842.
发明内容
本发明所要解决的技术问题
本发明的目的是提供一种：确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者的方法以及以基于所述方法的处方为特征的针对恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗药剂。
解决技术问题的技术手段
本发明的发明者们经过锐意探讨的结果，发现：本说明书中记载的评价项目或它们的各二组的组合而限定的进行确定的条件，可以作为能够预测免疫检查点抑制剂的有效性的生物标记，从而完成了本发明。
即，本发明如下：
[1]一种以免疫检查点抑制物质为有效成分的针对恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗药剂，其对恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的CD8+T细胞和Foxp3+T细胞满足以下的条件(1)或条件(2)的恶性肿瘤患者进行给药，
(1)以下的数学式：
[数学式1]
Y1≥a1-1×X1+Y1-1
[式中，Y1表示所述CD8+T细胞中的CCR7表达细胞的比例(％)，a1-1表示约-637的数值，X1表示所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI相对于所述Foxp3+T细胞中的PD-1表达的平均荧光强度(Mean Fluorescence Intensity(以下，略称为MFI))的比率的平方根值，Y1-1表示约784～约914的任选数值]所表示的条件，
(2)(i)以下的数学式：
[数学式2]
Y1≤a1-2×X1+Y1-2
[式中，Y1-2表示约39.0～约50.9的任选数值，a1-2表示约-24.0的数值，其它的符号表示与上述相同的意思]和(ii)以下的数学式：
[数学式3]
Y1≤a1-3×X1+Y1-3
[式中，a1-3表示约666的数值，Y1-3表示约-652～约-522的任选数值，其它的符号表示与上述相同的意思]所表示的条件(以下，也将此处的(1)以及(2)的(i)和(2)的(ii)的式中所表示的条件的组合略称为“生物标记1”。此外，在本说明书中，也将为本发明的“以免疫检查点抑制物质为有效成分的针对恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗药剂”总称为“本发明的治疗药剂等”)。
[2]根据前项[1]所述的药剂，其中，Y1-1表示约853～约914的任选数值。
[3]根据前项[1]或[2]所述的药剂，其中，Y1-2表示约39.0～约44.6的任选数值。
[4]根据前项[1]～[3]中任一项所述的药剂，其中，Y1-3表示约-652～约-591的任选数值。
[5]根据前项[1]、[3]或[4]所述的药剂，其中，Y1-1表示约784～约853的任选数值。
[6]根据前项[1]、[2]、[4]或[5]所述的药剂，其中，Y1-2表示约44.6～约50.9的任选数值。
[7]根据前项[1]～[3]、[5]和[6]中任一项所述的药剂，其中，Y1-3表示约-591～约-522的任选数值。
[8]根据前项[1]、[3]、[4]、[6]或[7]所述的药剂，其中，Y1-1为约853。
[9]根据前项[1]、[2]、[4]、[5]、[7]或[8]所述的药剂，其中，Y1-2为约44.6。
[10]根据前项[1]～[3]、[5]、[6]、[8]和[9]中任一项所述的药剂，其中，Y1-3为约-591。
[11]一种以免疫检查点抑制物质为有效成分的针对恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗药剂，其对恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的CD8+T细胞和Foxp3+T细胞满足以下的条件(1)或条件(2)的所述恶性肿瘤患者进行给药，
(1)以下的数学式：
[数学式4]
Y1≥-637×X1+853
[式中，所有的符号表示与前项[1]相同的意思]所表示的条件，
(2)(i)以下的数学式：
[数学式5]
Y1≤-240×X1+44.6
[式中，所有的符号表示与前项[1]相同的意思]和(ii)以下的数学式：
[数学式6]
Y1≤666×X1-591
[式中，所有的符号表示与前项[1]相同的意思]所表示条件。
[12]一种以免疫检查点抑制物质为有效成分的针对恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗药剂，其对恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的Treg细胞(Fr.III)和CD8+T细胞满足以下的条件(1)或条件(2)的所述恶性肿瘤患者进行给药，
(1)以下的数学式：
[数学式7]
Y2≥a2-1×X2+Y2-1
[式中，Y2表示所述Treg细胞(Fr.III)中的PD-1表达细胞的比例(％)，a2-1表示约0.765的数值，X2表示所述CD8+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)，Y2-1表示约50.6～约59.2的任选数值]所表示的条件，
(2)以下的数学式：
[数学式8]
Y2≤a2-2×X2+Y2-2
[式中，a2-2表示约1.56的数值，Y2-2表示约-44.1～约-14.5的任选数值，其它的符号表示与上述相同的意思]所表示的条件(以下，也将此处的(1)和(2)的式中表示的条件的组合略称为“生物标记2”)。
[13]根据前项[12]所述的药剂，其中，Y2-1表示约54.1～约59.2的任选数值。
[14]根据前项[12]或[13]所述的药剂，其中，Y2-2表示约-44.1～约-26.6的任选数值。
[15]根据前项[12]或[14]所述的药剂，其中，Y2-1表示约50.6～约54.1的任选数值。
[16]根据前项[12]、[13]或[15]所述的药剂，其中，Y2-2表示约-26.6～约-14.5的任选数值。
[17]根据前项[12]、[14]或[16]所述的药剂，其中，Y2-1为约54.1。
[18]根据前项[12]、[13]、[15]或[17]所述的药剂，其中，Y2-2为约-26.6。
[19]一种以免疫检查点抑制物质为有效成分的针对恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗药剂，其对恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的Treg细胞(Fr.III)和CD8+T细胞满足以下的条件(1)或条件(2)的所述恶性肿瘤患者进行给药，
(1)以下的数学式：
[数学式9]
Y2≥0.765×X2+54.1
[式中，所有的符号表示与前项[12]相同的意思]所表示的条件，
(2)以下的数学式：
[数学式10]
Y2≤1.56×X2-26.6
[式中，所有的符号表示与前项[12]相同的意思]所表示的条件。
[20]一种以免疫检查点抑制物质为有效成分的针对恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗药剂，其对恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的CD8+T细胞和Foxp3+T细胞满足以下的条件(1)或条件(2)的所述恶性肿瘤患者进行给药，
(1)(i)以下的数学式：
[数学式11]
Log10(Y3+1)≥a3-1×X3+Y3-1
[式中，Y3表示所述CD8+T细胞中的PD-1表达细胞数，a3-1表示约-1.59的数值，X3表示所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI相对于所述Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI的比率的平方根值，Y3-1表示约4.09～约4.89的任选数值]或(ii)以下的数学式：
[数学式12]
Log10(Y3)≥a3-1×X3+Y3-1
[式中，所有的符号表示与上述相同的意思]所表示的条件，
(2)(i)以下的数学式：
[数学式13]
Log10(Y3+1)≥a3-2×X3+Y3-2
[式中，a3-2表示约-9.05的数值，Y3-2表示约10.7～约13.3的任选数值，其它的符号表示与上述相同的意思]或(ii)以下的数学式：
[数学式14]
Log10(Y3)≥a3-2×X3+Y3-2
[式中，所有的符号表示与上述相同的意思]所表示的条件(以下，也将此处的(1)和(2)的式中表示的条件的组合略称为“生物标记3”)。
[21]根据前项[20]所述的药剂，其中，Y3-1表示约4.42～约4.89的任选数值。
[22]根据前项[20]或[21]所述的药剂，其中，Y3-2表示约11.7～约13.3的任选数值。
[23]根据前项[20]或[22]所述的药剂，其中，Y3-1表示约4.09～约4.42的任选数值。
[24]根据前项[20]、[21]或[23]所述的药剂，其中，Y3-2表示约10.7～约11.7的任选数值。
[25]根据前项[20]、[22]或[24]所述的药剂，其中，Y3-1为约4.42。
[26]根据前项[20]、[21]、[23]或[25]所述的药剂，其中，Y3-2为约11.7。
[27]一种以免疫检查点抑制物质为有效成分的针对恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗药剂，其对恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的CD8+T细胞和Foxp3+T细胞满足以下的条件(1)或条件(2)的所述恶性肿瘤患者进行给药，
(1)(i)以下的数学式：
[数学式15]
Log10(Y3+1)≥-1.59×X3+4.42
[式中，所有的符号表示与前项[20]相同的意思]或(ii)以下的数学式：
[数学式16]
Log10(Y3)≥-1.59×X3+4.42
[式中，所有的符号表示与前项[20]相同的意思]所表示的条件，
(2)(i)以下的数学式：
[数学式17]
Log10(Y3+1)≥-9.05×X3+11.7
[式中，所有的符号表示与前项[20]相同的意思]或(ii)以下的数学式：
[数学式18]
Log10(Y3)≥-9.05×X3+11.7
[式中，所有的符号表示与前项[20]相同的意思]所表示的条件。
[28]一种以免疫检查点抑制物质为有效成分的针对恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗药剂，其对恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的CD8+T细胞和Foxp3+T细胞满足以下的条件(1)或条件(2)的所述恶性肿瘤患者进行给药，
(1)以下的数学式：
[数学式19]
Y4≥a4-1×X4+Y4-1
[式中，Y4表示所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI相对于所述Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI的比率的平方根值，a4-1表示约-0.00273的数值，X4表示所述CD8+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)，Y4-1表示约0.905～1.46的任选数值]所表示的条件，
(2)以下的数学式：
[数学式20]
Y4≥a4-2×X4+Y4-2
[式中，a4-2表示约-0.0294的数值，Y4-2表示约2.18～约3.31的任选数值，其它的符号表示与上述相同的意思]所表示的条件(以下，也将此处的(1)和(2)的式中表示的条件的组合略称为“生物标记4”)。
[29]根据前项[28]所述的药剂，其中，Y4-1表示约1.18～约1.46的任选数值。
[30]根据前项[28]或[29]所述的药剂，其中，Y4-2表示约2.74～约3.31的任选数值。
[31]根据前项[28]或[30]所述的药剂，其中，Y4-1表示约0.905～约1.18的任选数值。
[32]根据前项[28]、[29]或[31]所述的药剂，其中，Y4-2表示约2.18～约2.74的任选数值。
[33]根据前项[28]、[30]或[32]所述的药剂，其中，Y4-1为约1.18。
[34]根据前项[28]、[29]、[31]或[33]所述的药剂，其中，Y4-2为约2.74。
[35]一种以免疫检查点抑制物质为有效成分的针对恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗药剂，其对恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的CD8+T细胞和Foxp3+T细胞满足以下的条件(1)或条件(2)的所述恶性肿瘤患者进行给药，
(1)以下的数学式：
[数学式21]
Y4≥-0.00273×X4+1.18
[式中，所有的符号表示与前项[28]相同的意思]所表示的条件，
(2)以下的数学式：
[数学式22]
Y4≥-0.0294×X4+2.74
[式中，所有的符号表示与前项[28]相同的意思]所表示的条件。
[36]一种以免疫检查点抑制物质为有效成分的针对恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗药剂，其对恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的Foxp3+T细胞和CD8+T细胞满足以下的数学式所表示的条件的所述恶性肿瘤患者进行给药：
[数学式23]
Y5≥a5×X5+Y5-1
[式中，Y5表示所述Foxp3+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)，a5表示约2.34的数值，X5表示所述CD8+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)，Y5-1表示约-117～约131的任选数值](以下，也将此处的所述式中表示的条件略称为“生物标记5”)。
[37]根据前项[36]所述的药剂，其中，Y5-1表示约-117～约-54.4的任选数值。
[38]根据前项[36]所述的药剂，其中，Y5-1表示约-54.4～约131的任选数值。
[39]根据前项[36]所述的药剂，其中，Y5-1为约-54.4。
[40]一种以免疫检查点抑制物质为有效成分的针对恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗药剂，其对恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的Foxp3+T细胞和CD8+T细胞满足以下的数学式所表示的条件的所述恶性肿瘤患者进行给药：
[数学式24]
Y5≥2.34×X5-54.4
[式中，所有的符号表示与前项[36]相同的意思]。
[41]一种以免疫检查点抑制物质为有效成分的针对恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗药剂，其对恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的Treg细胞(Fr.II)和CD8+T细胞满足以下的条件(1)或条件(2)的所述恶性肿瘤患者进行给药，
(1)以下的数学式：
[数学式25]
Y6≥a6-1×X6+Y6-1
[式中，Y6表示所述Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达细胞的比例(％)，a6-1表示约1.69的数值，X6表示所述CD8+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)，Y6-1表示约21.4～约44.1的任选数值]所表示的条件，
(2)以下的数学式：
[数学式26]
Y6≤a6-2×X6+Y6-2
[式中，a6-2表示约1.78的数值，Y6-2表示约-80.6～约-21.0的任选数值，其它的符号表示与上述相同的意思]所表示的条件(以下，也将此处的(1)和(2)的式中表示的条件的组合略称为“生物标记6”)。
[42]根据前项[41]所述的药剂，其中，Y6-1表示约31.8～约44.1的任选数值。
[43]根据前项[41]或[42]所述的药剂，其中，Y6-2表示约-80.6～约-48.2的任选数值。
[44]根据前项[41]或[43]所述的药剂，其中，Y6-1表示约21.4～约31.8的任选数值。
[45]根据前项[41]、[42]或[44]所述的药剂，其中，Y6-2表示约-48.2～约-21.0的任选数值。
[46]根据前项[41]、[43]或[45]所述的药剂，其中，Y 6-1为约31.8。
[47]根据前项[41]、[42]、[44]或[46]所述的药剂，其中，Y6-2为约-48.2。
[48]一种以免疫检查点抑制物质为有效成分的针对恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗药剂，其对恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的Treg细胞(Fr.II)和CD8+T细胞满足以下的条件(1)或条件(2)的所述恶性肿瘤患者进行给药，
(1)以下的数学式：
[数学式27]
Y6≥1.69×X6+31.8
[式中，所有的符号表示与前项[41]相同的意思]所表示的条件，
(2)以下的数学式：
[数学式28]
Y6≤1.78×X6-48.2
[式中，所有的符号表示与前项[41]相同的意思]所表示的条件。
[49]一种以免疫检查点抑制物质为有效成分的针对恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗药剂，其对恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的CD4+T细胞和CD8+T细胞满足以下的条件(1)或条件(2)的所述恶性肿瘤患者进行给药，
(1)以下的数学式：
[数学式29]
Y7≤a7-1×X7+Y7-1
[式中，Y7表示所述CD4+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)，a7-1表示约0.227的数值，X7表示所述CD8+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)，Y7-1表示约-13.9～4.03的任选数值]所表示的条件，
(2)以下的数学式：
[数学式30]
Y7≤a7-2×X7+Y7-2
[式中，a7-2表示约3.32的数值，Y7-2表示约-199～58.2的任选数值，其它的符号表示与上述相同的意思]所表示的条件(以下，也将此处的(1)和(2)的式中表示的条件的组合略称为“生物标记7”)。
[50]根据前项[49]所述的药剂，其中，Y7-1表示约-13.9～约-6.56的任选数值。
[51]根据前项[49]或[50]所述的药剂，其中，Y7-2表示约-199～约-93.5的任选数值。
[52]根据前项[49]或[51]所述的药剂，其中，Y7-1表示约-6.56～约4.03的任选数值。
[53]根据前项[49]、[50]或[52]所述的药剂，其中，Y7-2表示约-93.5～约58.2的任选数值。
[54]根据前项[49]、[51]或[53]所述的药剂，其中，Y7-1为约-6.56。
[55]根据前项[49]、[50]、[52]或[54]所述的药剂，其中，Y7-2为约-93.5。
[56]一种以免疫检查点抑制物质为有效成分的针对恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗药剂，其对恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的CD4+T细胞和CD8+T细胞满足以下的条件(1)或条件(2)的所述恶性肿瘤患者进行给药，
(1)以下的数学式：
[数学式31]
Y7≤0.227×X7-6.56
[式中，所有的符号表示与前项[49]相同的意思]所表示的条件，
(2)以下的数学式：
[数学式32]
Y7≤3.32×X7-93.5
[式中，所有的符号表示与前项[49]相同的意思]所表示的条件。
[57]一种以免疫检查点抑制物质为有效成分的针对恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗药剂，其对恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的CD3+细胞，Treg细胞(Fr.II)和CD4+T细胞满足以下的数学式所表示的条件的所述恶性肿瘤患者进行给药：
[数学式33]
a8-1×X8+Y8-1≤Y8≤a8-2×X8+Y8-2
[式中，Y8表示所述CD3+细胞中的PD-1表达的MFI相对于所述Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达的MFI的比率的平方根值，a8-1表示约-0.00338的数值，X8表示所述CD4+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)，Y8-1表示约0.939～约1.37的任选数值，a8-2表示约0.270的数值，Y8-2表示约-6.98～约-0.654的任选数值](以下，也将此处的所述式中所表示的条件的组合略称为“生物标记8”)。
[58]根据前项[57]所述的药剂，其中，Y8-1表示约1.17～约1.37的任选数值。
[59]根据前项[57]或[58]所述的药剂，其中，Y8-2表示约-6.98～约-4.10的任选数值。
[60]根据前项[57]或[59]所述的药剂，其中，Y8-1表示约0.939～约1.17的任选数值。
[61]根据前项[57]、[58]或[60]所述的药剂，其中，Y8-2表示约-4.10～约-0.654的任选数值。
[62]根据前项[57]、[59]或[61]所述的药剂，其中，Y8-1为约1.17。
[63]根据前项[57]、[58]、[60]或[62]所述的药剂，其中，Y8-2为约-4.10。
[64]一种以免疫检查点抑制物质为有效成分的针对恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗药剂，其对恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的CD3+细胞、Treg细胞(Fr.II)和CD4+T细胞满足以下的数学式所表示的条件的所述恶性肿瘤患者进行给药：
[数学式34]
-0.00338×X8+1.17≤Y8≤0.270×X8-4.10
[式中，所有的符号表示与前项[57]相同的意思]。
[65]一种以免疫检查点抑制物质为有效成分的针对恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗药剂，其对恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的Foxp3+T细胞和CD8+T细胞满足以下的数学式所表示的条件的所述恶性肿瘤患者进行给药：
[数学式35]
Y9-1-Y9-2≤a9
[式中，Y9-1表示所述Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI，Y9-2表示所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI，a9表示约-716～约166的任选数值](以下，也将此处所述式中表示的条件略称为“生物标记9”)。
[66]根据前项[65]所述的药剂，其中，a9表示约-462～约166的任选数值。
[67]根据前项[65]所述的药剂，其中，a9表示约-716～约-3.96的任选数值。
[68]根据前项[65]所述的药剂，其中，a9表示约-462～约-3.96的任选数值。
[69]根据前项[65]所述的药剂，其中，a9为约-208。
[70]一种以免疫检查点抑制物质为有效成分的针对恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗药剂，其对恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的Treg细胞(Fr.II)和CD8+T细胞满足以下的数学式所表示的条件的所述恶性肿瘤患者进行给药：
[数学式36]
Y10-1-Y10-2≤a10
[式中，Y10-1表示所述Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达的MFI，Y10-2表示所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI，a10表示约-842～约133的任选数值](以下，也将此处所述式中表示的条件略称为“生物标记10”)。
[71]根据前项[70]所述的药剂，其中，a10表示约-505～约133的任选数值。
[72]根据前项[70]所述的药剂，其中，a10表示约-842～约-2.40的任选数值。
[73]根据前项[70]所述的药剂，其中，a10表示约-505～约-2.40的任选数值。
[74]根据前项[70]所述的药剂，其中，a10为约-131。
[75]根据前项[1]～[74]中任一项所述的药剂，其中，所述免疫检查点抑制物质为抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、PD-1拮抗剂、PD-L1/VISTA拮抗剂、PD-L1/TIM3拮抗剂、抗PD-L2抗体、PD-L1融合蛋白、PD-L2融合蛋白、抗CTLA-4抗体、抗LAG-3抗体、LAG-3融合蛋白、抗Tim3抗体、抗KIR抗体、抗BTLA抗体、抗TIGIT抗体、抗VISTA抗体、抗CSF-1R抗体或CSF-1R抑制剂。
[76]根据前项[75]所述的药剂，其中，所述抗PD-1抗体为纳武单抗(Nivolumab)、西米普利单抗(Cemiplimab)、派姆单抗(Pembrolizumab)、斯巴达珠单抗(Spartalizumab)、替雷利珠单抗(Tislelizumab)、多塔利单抗(Dostarlimab)、特瑞普利单抗(Toripalimab)、卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)、杰诺单抗(Genolimzumab)、信迪利单抗(Sintilimab)、洛达利单抗(Lodapolimab)、瑞弗利单抗(Retifanlimab)、巴替利单抗(Balstilimab)、斯鲁利单抗(Serplulimab)、布格利单抗(Budigalimab)、Prolgolimab、萨善利单抗(Sasanlimab)、西利单抗(Cetrelimab)、赛帕利单抗(Zimberelimab)、派安普利单抗(Penpulimab)、AMP-514、STI-A11 10、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、CS1003、BAT-1306、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、SSI-361、JY034、HX008、ISU 106或CX-188。
[77]根据前项[75]所述的药剂，其中，所述抗PD-L1抗体为阿特珠单抗(Atezolizumab)、阿维鲁单抗(Avelumab)、德瓦鲁单抗(Durvalumab)、玛奈利单抗(Manelimab)、帕克米利单抗(Pacmilimab)、恩沃利单抗(Envafolimab)、柯希利单抗(Cosibelimab)、BMS-936559、STI-1014、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502或JS003。
[78]根据前项[75]所述的药剂，其中，所述抗CTLA-4抗体为伊匹单抗(Ipilimumab)、泽弗利单抗(Zalifrelimab)、诺瑞利单抗(Nurulimab)或曲美木单抗(Tremelimumab)。
[79]根据前项[1]～[78]中任一项所述的药剂，其中，所述恶性肿瘤为实体癌或血液癌。
[80]根据前项[79]所述的药剂，其中，所述实体癌为选自恶性黑色素瘤(例如，皮肤、口腔粘膜上皮或眼窝内等处的恶性黑色素瘤)、非小细胞肺癌(例如，扁平非小细胞肺癌和非扁平非小细胞肺癌)、小细胞肺癌、头颈部癌(例如，口腔癌、上咽头癌、中咽头癌、下咽头癌、喉头癌、唾液腺癌和舌癌)、肾细胞癌(例如，透明细胞型肾细胞癌)、乳腺癌、卵巢癌(例如，浆液性卵巢癌和卵巢透明细胞腺癌)、鼻咽头癌、子宫癌(例如，子宫颈癌、子宫内膜癌和子宫体癌)、肛门癌(例如，肛门管癌)、大肠癌(结肠·直肠癌)(例如，高频度微卫星不稳定性(以下，略称为“MSI-H”)和/或错配修复缺陷(以下，略称为“dMMR”)阳性结肠·直肠癌)、直肠癌、结肠癌、肝细胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小肠癌、胰脏癌、尿道上皮癌(例如，膀胱癌、上部尿道癌、尿管癌、肾盂癌和尿道癌)、前列腺癌、卵管癌、原发性腹膜癌、恶性胸膜中皮瘤、胆囊癌、胆管癌、胆道癌、皮肤癌(例如，葡萄膜恶性黑色素瘤和默克尔细胞癌)、精巢癌(胚细胞肿瘤)、阴道癌、外阴部癌、阴茎癌、小肠癌、内分泌癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、脊椎肿瘤、脑肿瘤(例如，神经胶质瘤(例如，神经胶质母细胞瘤和神经胶质肉瘤)和髓膜瘤)、鳞状细胞癌、骨·软部肉瘤(例如，尤文肉瘤、小儿横纹肌肉瘤、子宫体部平滑肌肉瘤、软骨肉瘤、肺肉瘤、骨肉瘤和先天性纤维肉瘤)和卡波西肉瘤中的一种以上的癌。
[81]根据前项[79]所述的药剂，其中，所述血液癌为选自多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤(例如，滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、蕈样真菌病、Sézary综合征、慢性或急性淋巴细胞性白血病、末梢性T细胞淋巴瘤、结外性NK/T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病、B细胞淋巴母细胞性白血病、T细胞淋巴母细胞性白血病和淋巴浆细胞性淋巴瘤)和霍奇金淋巴瘤(例如，经典型霍奇金淋巴瘤和结节性淋巴细胞优位型霍奇金淋巴瘤))、白血病(例如，急性骨髓性白血病和慢性骨髓性白血病)、中枢神经类原发恶性淋巴瘤、骨髓增生异常综合征和骨髓增生性综合征中的一种以上的癌。
[82]根据前项[79]所述的药剂，其中，所述恶性肿瘤为非小细胞肺癌或胃癌。
[83]根据前项[1]～[79]中任一项所述的药剂，其中，所述恶性肿瘤为小儿癌或原发灶不明癌。
[84]根据前项[1]～[83]中任一项所述的药剂，其中，所述恶性肿瘤为基于其他抗恶性肿瘤药的治疗效果不充分或非充分的恶性肿瘤。
[85]根据前项[1]～[84]中任一项所述的药剂，其中，所述恶性肿瘤为在基于其他抗恶性肿瘤药的治疗后恶化的恶性肿瘤。
[86]根据前项[1]～[83]中任一项所述的药剂，其中，恶性肿瘤患者无基于其他抗恶性肿瘤药的治疗史。
[87]根据前项[1]～[86]中任一项所述的药剂，其在术后辅助疗法或术前辅助疗法中开处方。
[88]根据前项[1]～[87]中任一项所述的药剂，其中，所述恶性肿瘤无法根治或切除，具有转移性、再发性、难治性和/或远隔转移性。
[89]根据前项[1]～[88]中任一项所述的药剂，其中，肿瘤组织内的肿瘤细胞中表达PD-L1的肿瘤细胞所占的比例(以下，略称为“TPS”)或将PD-L1阳性细胞数(肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞)除以总肿瘤细胞数再乘以100而得的数值(以下，略称为“CPS”)为50％以上、25％以上、10％以上、5％以上或1％以上。
[90]根据前项[1]～[88]中任一项所述的药剂，其中，TPS或CPS为小于50％、小于25％、小于10％、小于5％或小于1％。
[91]根据前项[1]～[90]中任一项所述的药剂，其中，所述恶性肿瘤具有MSI-H和/或dMMR。
[92]根据前项[1]～[90]中任一项所述的药剂，其中，所述恶性肿瘤不具有MSI-H和/或dMMR，或具有低频度微卫星不稳定性(以下，略称为“MSI-L”)。
[93]根据前项[80]～[92]中任一项所述的药剂，其中，恶性黑色素瘤或非小细胞肺癌为BRAF V600E变异阳性。
[94]根据前项[80]～[92]中任一项所述的药剂，其中，恶性黑色素瘤或非小细胞肺癌为BRAF V600野生型。
[95]根据前项[80]～[94]中任一项所述的药剂，其中，非小细胞肺癌为EGFR基因变异阳性和/或ALK融合基因阳性。
[96]根据前项[80]～[94]中任一项所述的药剂，其中，非小细胞肺癌为EGFR基因变异阴性和/或ALK融合基因阴性。
[97]根据前项[1]～[96]中任一项所述的药剂，其中，所述恶性肿瘤的肿瘤突变负荷(以下，略称为“TMB”)为高频度(每10 6碱基的变异数为10个以上)。
[98]根据前项[1]～[96]中任一项所述的药剂，其中，所述恶性肿瘤的TMB为低频度(每106碱基的变异数小于10个)。
[99]根据前项[1]～[98]中任一项所述的药剂，其中，其进一步与其他抗恶性肿瘤药组合使用。
[100]根据前项[84]～[86]和[99]中任一项效果所述的药剂，其中，所述其他抗恶性肿瘤药为选自烷化剂、铂制剂、代谢拮抗剂(例如，叶酸代谢拮抗药、吡啶代谢抑制剂、嘌呤代谢抑制剂)、核糖核苷酸还原酶抑制剂、核苷酸类似物、拓扑异构酶抑制剂、微管聚合抑制剂、微管脱聚合抑制剂、抗肿瘤性抗生素、细胞因子制剂、抗激素药、分子靶向药和癌免疫治疗药的一种以上的药剂。
[101]根据前项[1]～[100]中任一项所述的药剂，其中，所述恶性肿瘤患者为所述以免疫检查点抑制物质为有效成分的药剂给药前的患者。
[102]根据前项[1]～[101]中任一项所述的药剂，其中，所述肿瘤组织为至少包含肿瘤块本身、肿瘤的浸润性周边部或与肿瘤相邻的淋巴结的组织。
[1-1]一种恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗方法，其包含：对恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的CD8+T细胞和Foxp3+T细胞满足以下的条件(1)或条件(2)的(或确认到满足所述条件的)所述恶性肿瘤患者，给药有效量的免疫检查点抑制剂，
(1)以下的数学式：
[数学式37]
Y1≥a1-1×X1+Y1-1
[式中，所有的符号表示与前项[1]相同的意思]所表示的条件，
(2)(i)以下的数学式：
[数学式38]
Y1≤a1-2×X1+Y1-2
[式中，所有的符号表示与前项[1]相同的意思]和(ii)以下的数学式：
[数学式39]
Y1≤a1-3×X1+Y1-3
[式中，所有的符号表示与前项[1]相同的意思]所表示的条件。
[1-2]一种恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗方法，其包含：对恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的Treg细胞(Fr.III)和CD8+T细胞满足以下的条件(1)或条件(2)的(或确认到满足所述条件的)所述恶性肿瘤患者，给药有效量的免疫检查点抑制剂，
(1)以下的数学式：
[数学式40]
Y2≥a2-2×X2+Y2-1
[式中，所有的符号表示与前项[12]相同的意思]所表示的条件，
(2)以下的数学式：
[数学式41]
Y2≤a2-2×X2+Y2-2
[式中，所有的符号表示与前项[12]相同的意思]所表示的条件。
[1-3]一种恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗方法，其包含：对恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的CD8+T细胞和Foxp3+T细胞满足以下的条件(1)或条件(2)的(或确认到满足所述条件的)所述恶性肿瘤患者，给药有效量的免疫检查点抑制剂，
(1)(i)以下的数学式：
[数学式42]
Log10(Y3+1)≥a3-1×X3+Y3-1
[式中，所有的符号表示与前项[20]相同的意思]或(ii)以下的数学式：
[数学式43]
Log10(Y3)≥a3-1×X3+Y3-1
[式中，所有的符号表示与前项[20]相同的意思]所表示的条件，
(2)(i)以下的数学式：
[数学式44]
Log10(Y3+1)≥a3-2×X3+Y3-2
[式中，所有的符号表示与前项[20]相同的意思]或(ii)以下的数学式：
[数学式45]
Log10(Y3)≥a3-2×X3+Y3-2
[式中，所有的符号表示与前项[20]相同的意思]所表示的条件。
[1-4]一种恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗方法，其包含：对恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的CD8+T细胞和Foxp3+T细胞满足以下的条件(1)或条件(2)的(或确认到满足所述条件的)所述恶性肿瘤患者，给药有效量的免疫检查点抑制剂，
(1)以下的数学式：
[数学式46]
Y4≥a4-1×X4+Y4-1
[式中，所有的符号表示与前项[28]相同的意思]所表示的条件，
(2)以下的数学式：
[数学式47]
Y4≥a4-2×X4+Y4-2
[式中，所有的符号表示与前项[28]相同的意思]所表示的条件。
[1-5]一种恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗方法，其包含：对恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的Foxp3+T细胞和CD8+T细胞满足以下的条件(1)或条件(2)的(或确认到满足所述条件的)所述恶性肿瘤患者，给药有效量的免疫检查点抑制剂，
以下的数学式：
[数学式48]
Y5≥a5×X5+Y5-1
[式中，所有的符号表示与前项[36]相同的意思]所表示的条件。
[1-6]一种恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗方法，其包含：对恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的Treg细胞(Fr.II)和CD8+T细胞满足以下的条件(1)或条件(2)的(或确认到满足所述条件的)所述恶性肿瘤患者，给药有效量的免疫检查点抑制剂，
(1)以下的数学式：
[数学式49]
Y6≥a6-1×X6+Y6-1
[式中，所有的符号表示与前项[41]相同的意思]所表示的条件，
(2)以下的数学式：
[数学式50]
Y6≤a6-2×X6+Y6-2
[式中，所有的符号表示与前项[41]相同的意思]所表示的条件。
[1-7]一种恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗方法，其包含：对恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的CD4+T细胞和CD8+T细胞满足以下的条件(1)或条件(2)的(或确认到满足所述条件的)所述恶性肿瘤患者，给药有效量的免疫检查点抑制剂，
(1)以下的数学式：
[数学式51]
Y7≤a7-1×X7+Y7-1
[式中，所有的符号表示与前项[49]相同的意思]所表示的条件，
(2)以下的数学式：
[数学式52]
Y7≤a7-2×X7+Y7-2
[式中，所有的符号表示与前项[49]相同的意思]所表示的条件。
[1-8]一种恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗方法，其包含：对恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的CD3+细胞、Treg细胞(Fr.II)和CD4+T细胞满足以下的数学式所表示的条件的(确认到满足所述条件的)所述恶性肿瘤患者，给药有效量的免疫检查点抑制剂：
[数学式53]
a8-1×X8+Y8-1≤Y8≤a8-2×X8+Y8-2
[式中，所有的符号表示与前项[57]相同的意思]。
[1-9]一种恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗方法，其包含：对恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的Foxp3+T细胞和CD8+T细胞满足以下的数学式所表示的条件的(或确认到满足所述条件的)所述恶性肿瘤患者，给药有效量的免疫检查点抑制剂：
[数学式54]
Y9-1-Y9-2≤a9
[式中，所有的符号表示与前项[65]相同的意思]。
[1-10]一种恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗方法，其包含：对恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的Treg细胞(Fr.II)和CD8+T细胞满足以下的数学式所表示的条件的(或确认到满足所述条件的)所述恶性肿瘤患者，给药有效量的免疫检查点抑制剂：
[数学式55]
Y10-1-Y10-2≤a10
[式中，所有的符号表示与前项[70]相同的意思]。
需要说明的是，在所述[1-1]～[1-10]中的各治疗方法中，有时存在包含基于各生物标记而确定作为治疗对象的恶性肿瘤患者的过程的情况。
[2-1]一种确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者、或无法期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者的方法，其中，使用流式细胞法或免疫染色法，分别测定(1)来源于恶性肿瘤患者的肿瘤组织或血液的样品中的CD8+T细胞数和其中的CCR7表达细胞数以及(2)所述CD8+T细胞和同一样品中的Foxp3+T细胞各自中的PD-1表达，分别确定(1a)所述CD8+T细胞中的CCR7表达细胞的比例(％)和(2a)所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI相对于所述Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI的比率，基于所述比例(％)和所述比率或所述比率的平方根值的组合，来确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者、或无法期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者。
[2-2]根据前项[2-1]所述的方法，其中，作为能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者，确定为所述CD8+T细胞和Foxp3+T细胞满足以下的条件(1)或条件(2)的患者，
(1)以下的数学式：
[数学式56]
Y1≤a1-1×X1+Y1-1
[式中，所有的符号表示与前项[1]相同的意思]所表示的条件，
(2)(i)以下的数学式：
[数学式57]
Y1≤a1-2×X1+Y1-2
[式中，所有的符号表示与前项[1]相同的意思]和(ii)以下的数学式：
[数学式58]
Y1≤a1-3×X1+Y1-3
[式中，所有的符号表示与前项[1]相同的意思]所表示的条件。
[2-3]根据前项[2-2]所述的方法，其中，Y1-1表示约853～约914的任选数值。
[2-4]根据前项[2-2]或[2-3]所述的方法，其中，Y1-2表示约39.0～约44.6的任选数值。
[2-5]根据前项[2-2]～[2-4]中任一项所述的方法，其中，Y1-3表示约-652～约-591的任选数值。
[2-6]根据前项[2-2]、[2-4]或[2-5]所述的方法，其中，Y1-1表示约784～约853的任选数值。
[2-7]根据前项[2-2]、[2-3]、[2-5]或[2-6]所述的方法，其中，Y1-2表示约44.6～约50.9的任选数值。
[2-8]根据前项[2-2]～[2-4]、[2-6]和[2-7]中任一项所述的方法，其中，Y1-3表示约-591～约-522的任选数值。
[2-9]根据前项[2-2]、[2-4]、[2-5]、[2-7]或[2-8]所述的方法，其中，Y1-1为约853。
[2-10]根据前项[2-2]、[2-3]、[2-5]、[2-6]、[2-8]或[2-9]所述的方法，其中，Y1-2为约44.6。
[2-11]根据前项[2-2]～[2-4]、[2-6]、[2-7]、[2-9]和[2-10]中任一项所述的方法，其中，Y1-3为约-591。
[2-12]一种确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者、或无法期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者的方法，其中，使用流式细胞法或免疫染色法，分别测定来源于恶性肿瘤患者的肿瘤组织或血液的样品中的Treg细胞(Fr.III)和CD8+T细胞各自的细胞数以及它们中的各自的PD-1表达细胞数，确定所述Treg细胞(Fr.III)和所述CD8+T细胞各自中的PD-1表达细胞的比例(％)，基于这2个比例(％)的组合，来确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者、或无法期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者。
[2-13]根据前项[2-12]所述的方法，其中，作为能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者，确定为所述Treg细胞(Fr.III)和CD8+T细胞满足以下的条件(1)或条件(2)的患者，
(1)以下的数学式：
[数学式59]
Y2≥a2-1×X2+Y2-1
[式中，所有的符号表示与前项[12]相同的意思]所表示的条件，
(2)以下的数学式：
[数学式60]
Y2≤a2-2×X2+Y2-2
[式中，所有的符号表示与前项[12]相同的意思]所表示的条件。
[2-14]根据前项[2-13]所述的方法，其中，Y2-1表示约54.1～约59.2的任选数值。
[2-15]根据前项[2-13]或[2-14]所述的方法，其中，Y2-2表示约-44.1～约-26.6的任选数值。
[2-16]根据前项[2-13]或[2-15]所述的方法，其中，Y2-1表示约50.6～约54.1的任选数值。
[2-17]根据前项[2-13]、[2-14]或[2-16]所述的方法，其中，Y2-2表示约-26.6～约-14.5的任选数值。
[2-18]根据前项[2-13]、[2-15]或[2-17]所述的方法，其中，Y2-1为约54.1。
[2-19]根据前项[2-13]、[2-14]、[2-16]或[2-18]所述的方法，其中，Y2-2为约-26.6。
[2-20]一种确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者、或无法期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者的方法，其中，使用流式细胞法或免疫染色法，测定(1)来源于恶性肿瘤患者的肿瘤组织或血液的样品中的CD8+T细胞中的PD-1表达细胞数以及(2)所述CD8+T细胞和同一样品中的Foxp3+T细胞各自中的PD-1表达，确定所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI相对于所述Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI的比率，基于(i)所述PD-1表达细胞数、所述细胞数的常用对数值或所述细胞数加1而得的数值的常用对数值和(ii)所述比率或所述比率的平方根值的组合，来确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者、或无法期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者。
[2-21]根据前项[2-20]所述的方法，其中，作为能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者，确定为所述CD8+T细胞和Foxp3+T细胞满足以下的条件(1)或条件(2)的患者，
(1)(i)以下的数学式：
[数学式61]
Log10(Y3+1)≥a3-1×X3+Y3-1
[式中，所有的符号表示与前项[20]相同的意思]或(ii)以下的数学式：
[数学式62]
log10(Y3)≥a3-1×X3+Y3-1
[式中，所有的符号表示与前项[20]相同的意思]所表示的条件，
(2)(i)以下的数学式：
[数学式63]
Log10(Y3+1)≥a3-2×X3+Y3-2
[式中，所有的符号表示与前项[20]相同的意思]或(ii)以下的数学式：
[数学式64]
Log10(Y3)≥a3-2×X3+Y3-2
[式中，所有的符号表示与前项[20]相同的意思]所表示的条件。
[2-22]根据前项[2-21]所述的方法，其中，Y3-1表示约4.42～约4.89的任选数值。
[2-23]根据前项[2-21]或[2-22]所述的方法，其中，Y3-2表示约111.7～约13.3的任选数值。
[2-24]根据前项[2-21]或[2-23]所述的方法，其中，Y3-1表示约4.09～约4.42的任选数值。
[2-25]根据前项[2-21]、[2-22]或[2-24]所述的方法，其中，Y3-2表示约10.7～约11.7的任选数值。
[2-26]根据前项[2-21]、[2-23]或[2-25]所述的方法，其中，Y3-1为约4.42。
[2-27]根据前项[2-21]、[2-22]、[2-24]或[2-26]所述的方法，其中，Y3-2为约11.7。
[2-28]一种确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者、或无法期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者的方法，其中，使用流式细胞法或免疫染色法，分别测定(1)来源于恶性肿瘤患者的肿瘤组织或血液的样品中的CD8+T细胞和Foxp3+T细胞各自中的PD-1表达和(2)所述CD8+T细胞的细胞数和其中的PD-1表达细胞数，分别确定(1a)所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI相对于所述Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI的比率和(2a)所述CD8+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)，基于所述比率或所述比率的平方根值和所述比例(％)的组合，来确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者、或无法期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者。
[2-29]根据前项[2-28]所述的方法，其中，作为能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者，确定为所述CD8+T细胞和Foxp3+T细胞满足以下的条件(1)或条件(2)的患者，
(1)以下的数学式：
[数学式65]
Y4≥a4-1×X4+Y4-1
[式中，所有的符号表示与前项[28]相同的意思]所表示的条件，
(2)以下的数学式：
[数学式66]
Y4≥a4-2×X4+Y4-2
[式中，所有的符号表示与前项[28]相同的意思]所表示的条件。
[2-30]根据前项[2-29]所述的方法，其中，Y4-1表示约1.18～约1.46的任选数值。
[2-31]根据前项[2-29]或[2-30]所述的方法，其中，Y4-2表示约2.74～约3.31的任选数值。
[2-32]根据前项[2-29]或[2-31]所述的方法，其中，Y4-1表示约0.905～约1.18的任选数值。
[2-33]根据前项[2-29]、[2-30]或[2-32]所述的方法，其中，Y4-2表示约2.18～约2.74的任选数值。
[2-34]根据前项[2-29]、[2-31]或[2-33]所述的方法，其中，Y4-1为约1.18。
[2-35]根据前项[2-29]、[2-30]、[2-32]或[2-34]所述的方法，其中，Y4-2为约2.74。
[2-36]一种确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者、或无法期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者的方法，其中，使用流式细胞法或免疫染色法，分别测定来源于恶性肿瘤患者的肿瘤组织或血液的样品中的Foxp3+T细胞和CD8+T细胞各自的细胞数和它们的PD-1表达细胞数，确定所述Foxp3+T细胞和所述CD8+T细胞各自中的PD-1表达细胞的比例(％)，基于这2个比例(％)的组合，来确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者、或无法期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者。
[2-37]根据前项[2-36]所述的方法，其中，作为能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者，确定为所述Foxp3+T细胞和CD8+T细胞满足以下的数学式所表示的条件的患者：
[数学式67]
Y5≥a5×X5+Y5-1
[式中，所有的符号表示与前项[36]相同的意思]。
[2-38]根据前项[2-37]所述的方法，其中，Y5-1表示约-117～约-54.4的任选数值。
[2-39]根据前项[2-37]所述的方法，其中，Y5-1表示约-54.4～约131的任选数值。
[2-40]根据前项[2-37]所述的方法，其中，Y5-1为约-54.4。
[2-41]一种确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者、或无法期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者的方法，其中，使用流式细胞法或免疫染色法，分别测定来源于恶性肿瘤患者的肿瘤组织或血液的样品中的Treg细胞(Fr.II)和CD8+T细胞各自的细胞数以及它们的PD-1表达细胞数，确定所述Treg细胞(Fr.II)和所述CD8+T细胞各自中的PD-1表达细胞的比例(％)，基于这2个比例(％)的组合，确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者、或无法期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者。
[2-42]根据前项[2-41]所述的方法，其中，作为能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者，确定为所述Treg细胞(Fr.II)和CD8+T细胞满足以下的条件(1)或条件(2)的患者，
(1)以下的数学式：
[数学式68]
Y6≥a6-1×X6+Y6-1
[式中，所有的符号表示与前项[41]相同的意思]所表示的条件，
(2)以下的数学式：
[数学式69]
Y6≤a6-2×X6+Y6-2
[式中，所有的符号表示与前项[41]相同的意思]所表示的条件。
[2-43]根据前项[2-42]所述的方法，其中，Y6-1表示约31.8～约44.1的任选数值。
[2-44]根据前项[2-42]或[2-43]所述的方法，其中，Y6-2表示约-80.6～约-48.2的任选数值。
[2-45]根据前项[2-42]或[2-44]所述的方法，其中，Y6-1表示约21.4～约31.8的任选数值。
[2-46]根据前项[2-42]、[2-43]或[2-45]所述的方法，其中，Y6-2表示约-48.2～约-21.0的任选数值。
[2-47]根据前项[2-42]、[2-44]或[2-46]所述的方法，其中，Y6-1为约31.8。
[2-48]根据前项[2-42]、[2-43]、[2-45]或[2-47]所述的方法，其中，Y6-2为约-48.2。
[2-49]一种确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者、或无法期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者的方法，其中，使用流式细胞法或免疫染色法，分别测定来源于恶性肿瘤患者的肿瘤组织或血液的样品中的CD4+T细胞和CD8+T细胞各自的细胞数以及它们的PD-1表达细胞数，确定所述CD4+T细胞和所述CD8+T细胞各自中的PD-1表达细胞的比例(％)，基于这2个比例(％)的组合，来确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者、或无法期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者。
[2-50]根据所述[2-49]所述的方法，其中，作为能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者，确定为所述CD4+T细胞和CD8+T细胞满足以下的条件(1)或条件(2)的患者，
(1)以下的数学式：
[数学式70]
Y7≤a7-1×X7+Y7-2
[式中，所有的符号表示与前项[49]相同的意思]所表示的条件，
(2)以下的数学式：
[数学式71]
Y7≤a7-2×X7+Y7-2
[式中，所有的符号表示与前项[49]相同的意思]所表示的条件。
[2-51]根据前项[2-50]所述的方法，其中，Y7-1表示约-13.9～约-6.56的任选数值。
[2-52]根据前项[2-50]或[2-51]所述的方法，其中，Y7-2表示约-199～约-93.5的任选数值。
[2-53]根据前项[2-50]或[2-52]所述的方法，其中，Y7-1表示约-6.56～约4.03的任选数值。
[2-54]根据前项[2-50]、[2-51]或[2-53]所述的方法，其中，Y7-2表示约-93.5～约58.2的任选数值。
[2-55]根据前项[2-50]、[2-52]或[2-54]所述的方法，其中，Y7-1为约-6.56。
[2-56]根据前项[2-50]、[2-51]、[2-53]或[2-55]所述的方法，其中，Y7-2为约-93.5。
[2-57]一种确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者、或无法期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者的方法，其中，使用流式细胞法或免疫染色法，分别测定(1)来源于恶性肿瘤患者的肿瘤组织或血液的样品中的CD3+细胞和所述Treg细胞(Fr.II)各自中的PD-1表达和(2)相同样品中的CD4+T细胞的细胞数和其中的PD-1表达细胞数，分别确定(1a)所述CD3+细胞中的PD-1表达的MFI相对于所述Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达的MFI的比率和(2a)所述CD4+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)，基于所述比率或所述比率的平方根值和所述比例(％)的组合，来确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者、或无法期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者。
[2-58]根据所述[2-57]所述的方法，其中，作为能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者，确定为CD3+细胞、Foxp3+T细胞和CD4+T细胞满足以下的数学式所表示的条件的患者：
[数学式72]
a8-1×X8+Y8-1≤a8-2×X8+Y8-2
[式中，所有的符号表示与前项[57]相同的意思]。
[2-59]根据前项[2-58]所述的方法，其中，Y8-1表示约1.17～约1.37的任选数值。
[2-60]根据前项[2-58]或[2-59]所述的方法，其中，Y8-2表示约-6.98～约-4.10的任选数值。
[2-61]根据前项[2-58]或[2-60]所述的方法，其中，Y8-1表示约0.939～约1.17的任选数值。
[2-62]根据前项[2-58]、[2-59]或[2-61]所述的方法，其中，Y8-2表示约-4.10～约-0.654的任选数值。
[2-63]根据前项[2-59]、[2-61]或[2-62]所述的方法，其中，Y8-1为约1.17。
[2-64]根据前项[2-58]、[2-59]、[2-61]或[2-63]所述的方法，其中，Y8-2为约-4.10。
[2-65]一种确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者、或无法期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者的方法，其中，使用流式细胞法或免疫染色法，分别测定来源于恶性肿瘤患者的肿瘤组织或血液的样品中的Foxp3+T细胞和同一样品中的CD8+T细胞各自中的PD-1表达，确定从所述Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI中减去所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI而得的值，基于所述值，来确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者、或无法期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者。
[2-66]根据所述[2-65]所述的方法，其中，作为能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者，确定为所述Foxp3+T细胞和CD8+T细胞满足以下的数学式所表示的条件的患者：
[数学式73]
Y9-1-Y9-2≤a9
[式中，所有的符号表示与前项[65]相同的意思]。
[2-67]根据前项[2-66]所述的药剂，其中，a9表示约-462～约166的任选数值。
[2-68]根据前项[2-66]所述的药剂，其中，a9表示约-716～约-3.96的任选数值。
[2-69]根据前项[2-66]所述的药剂，其中，a9表示约-462～约-3.96的任选数值。
[2-70]根据前项[2-66]所述的药剂，其中，a9为约-208。
[2-71]一种确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者、或无法期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者的方法，其中，使用流式细胞法或免疫染色法，分别测定来源于恶性肿瘤患者的肿瘤组织或血液的样品中的Treg细胞(Fr.II)和相同样品中的CD8+T细胞各自中的PD-1表达，确定从所述Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达的MFI中减去所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI而得的值，基于所述值，确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者、或无法期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者。
[2-72]根据所述[2-71]所述的方法，其中，作为能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者，确定为所述Treg细胞(Fr.II)和CD8+T细胞满足以下的数学式所表示的条件的患者：
[数学式74]
Y10-1-Y10-2≤a10
[式中，所有的符号表示与前项[70]相同的意思]。
[2-73]根据前项[2-72]所述的药剂，其中，a10表示约-505～约133的任选数值。
[2-74]根据前项[2-72]所述的药剂，其中，a10表示约-842～约-2.40的任选数值。
[2-75]根据前项[2-72]所述的药剂，其中，a10表示约-505～约-2.40的任选数值。
[2-76]根据前项[2-72]所述的药剂，其中，a10为约-131。
[2-77]根据前项[2-1]～[2-76]中任一项所述的方法，其中，免疫检查点抑制剂为抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、PD-1拮抗剂、PD-L1/VISTA拮抗剂、PD-L1/TIM3拮抗剂、抗PD-L2抗体、PD-L1融合蛋白、PD-L2融合蛋白、抗CTLA-4抗体、抗LAG-3抗体、LAG-3融合蛋白、抗Tim3抗体、抗KIR抗体、抗BTLA抗体、抗TIGIT抗体、抗VISTA抗体、抗CSF-1R抗体或CSF-1R抑制剂。
[2-78]根据前项[2-77]所述的方法，其中，所述抗PD-1抗体为纳武单抗(Nivolumab)、西米普利单抗(Cemiplimab)、派姆单抗(Pembrolizumab)、斯巴达珠单抗(Spartalizumab)、替雷利珠单抗(Tislelizumab)、多塔利单抗(Dostarlimab)、特瑞普利单抗(Toripalimab)、卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)、杰诺单抗(Genolimzumab)、信迪利单抗(Sintilimab)、洛达利单抗(Lodapolimab)、瑞弗利单抗(Retifanlimab)、巴替利单抗(Balstilimab)、斯鲁利单抗(Serplulimab)、布格利单抗(Budigalimab)、Prolgolimab、萨善利单抗(Sasanlimab)、西利单抗(Cetrelimab)、赛帕利单抗(Zimberelimab)、派安普利单抗(Penpulimab)、AMP-514、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、CS1003、BAT-1306、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、SSI-361、JY034、HX008、ISU 106或CX-188。
[2-79]根据前项[2-77]所述的方法，其中，所述抗PD-L1抗体为阿特珠单抗(Atezolizumab)、阿维鲁单抗(Avelumab)、德瓦鲁单抗(Durvalumab)、玛奈利单抗(Manelimab)、帕克米利单抗(Pacmilimab)、恩沃利单抗(Envafolimab)、柯希利单抗(Cosibelimab)、BMS-936559、STI-1014、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502或JS003。
[2-80]根据前项[2-77]所述的方法，其中，所述抗CTLA-4抗体为伊匹单抗(Ipilimumab)、泽弗利单抗(Zalifrelimab)、诺瑞利单抗(Nurulimab)或曲美木单抗(Tremelimumab)。
[2-81]根据前项[2-1]～[2-80]中任一项所述的方法，其中，所述恶性肿瘤为实体癌或血液癌。
[2-82]根据前项[2-81]所述的方法，其中，所述实体癌为选自恶性黑色素瘤(例如，皮肤、口腔粘膜上皮或眼窝内等处的恶性黑色素瘤)、非小细胞肺癌(例如，扁平非小细胞肺癌和非扁平非小细胞肺癌)、小细胞肺癌、头颈部癌(例如，口腔癌、上咽头癌、中咽头癌、下咽头癌、喉头癌、唾液腺癌和舌癌)、肾细胞癌(例如，透明细胞型肾细胞癌)、乳腺癌、卵巢癌(例如，浆液性卵巢癌和卵巢透明细胞腺癌)、鼻咽头癌、子宫癌(例如，子宫颈癌、子宫内膜癌和子宫体癌)、肛门癌(例如，肛门管癌)、大肠癌(结肠·直肠癌)(例如，MSI-H和/或dMMR阳性结肠·直肠癌)、直肠癌、结肠癌、肝细胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小肠癌、胰脏癌、尿道上皮癌(例如，膀胱癌、上部尿道癌、尿管癌、肾盂癌和尿道癌)、前列腺癌、卵管癌、原发性腹膜癌、恶性胸膜中皮瘤、胆囊癌、胆管癌、胆道癌、皮肤癌(例如，葡萄膜恶性黑色素瘤和默克尔细胞癌)、精巢癌(胚细胞肿瘤)、阴道癌、外阴部癌、阴茎癌、小肠癌、内分泌癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、脊椎肿瘤、脑肿瘤(例如，神经胶质瘤(例如，神经胶质母细胞瘤和神经胶质肉瘤)和髓膜瘤)、鳞状细胞癌、骨·软部肉瘤(例如，尤文肉瘤、小儿横纹肌肉瘤、子宫体部平滑肌肉瘤、软骨肉瘤、肺肉瘤、骨肉瘤和先天性纤维肉瘤)和卡波西肉瘤中的一种以上的癌。
[2-83]根据前项[2-81]所述的方法，其中，所述血液癌为选自多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤(例如，滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、蕈样真菌病、Sézary综合征、慢性或急性淋巴细胞性白血病、末梢性T细胞淋巴瘤、结外性NK/T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病、B细胞淋巴母细胞性白血病、T细胞淋巴母细胞性白血病和淋巴浆细胞性淋巴瘤)和霍奇金淋巴瘤(例如，经典型霍奇金淋巴瘤和结节性淋巴细胞优位型霍奇金淋巴瘤))、白血病(例如，急性骨髓性白血病和慢性骨髓性白血病)、中枢神经类原发恶性淋巴瘤、骨髓增生异常综合征和骨髓增生性综合征中的一种以上的癌。
[2-84]根据前项[2-81]所述的方法，其中，所述恶性肿瘤为非小细胞肺癌或胃癌。
[2-85]根据前项[2-1]～[2-81]中任一项所述的方法，其中，所述恶性肿瘤为小儿癌或原发灶不明癌。
[2-86]根据前项[2-1]～[2-85]中任一项所述的方法，其中，所述恶性肿瘤为基于其他抗恶性肿瘤药的治疗效果不充分或非充分的癌。
[2-87]根据前项[2-1]～[2-86]中任一项所述的方法，其中，所述恶性肿瘤为在基于其他抗恶性肿瘤药的治疗后恶化的癌。
[2-88]根据前项[2-1]～[2-85]中任一项所述的方法，其中，所述恶性肿瘤患者无基于其他抗恶性肿瘤药的治疗史。
[2-89]根据前项[2-1]～[2-88]中任一项所述的方法，其在术后辅助疗法或术前辅助疗法中开处方。
[2-90]根据前项[2-1]～[2-89]中任一项所述的方法，其中，所述恶性肿瘤无法根治或切除，具有转移性、再发性、难治性和/或远隔转移性。
[2-91]根据前项[2-1]～[2-90]中任一项所述的方法，其中，TPS或CPS为50％以上、25％以上、5％以上或1％以上。
[2-92]根据前项[2-1]～[2-90]中任一项所述的方法，其中，TPS或CPS为小于50％、小于25％、小于5％或小于1％。
[2-93]根据前项[2-1]～[2-92]中任一项所述的方法，其中，所述恶性肿瘤具有MSI-H和/或dMMR。
[2-94]根据前项[2-1]～[2-92]中任一项所述的方法，其中，所述恶性肿瘤不具有MSI-H和/或dMMR，或具有MSI-L。
[2-95]根据前项[2-82]～[2-94]中任一项所述的方法，其中，恶性黑色素瘤或非小细胞肺癌为BRAF V600E变异阳性。
[2-96]根据前项[2-82]～[2-94]中任一项所述的方法，其中，恶性黑色素瘤或非小细胞肺癌为BRAF V600野生型。
[2-97]根据前项[2-82]～[2-96]中任一项所述的方法，其中，非小细胞肺癌为EGFR基因变异阳性和/或ALK融合基因阳性。
[2-98]根据前项[2-82]～[2-96]中任一项所述的方法，其中，非小细胞肺癌为EGFR基因变异阴性和/或ALK融合基因阴性。
[2-99]根据前项[2-1]～[2-98]中任一项所述的方法，其中，所述恶性肿瘤的TMB为高频度。
[2-100]根据前项[2-1]～[2-98]中任一项所述的方法，其中，所述恶性肿瘤的TMB为低频度。
[2-101]根据前项[2-1]～[2-100]中任一项所述的方法，其中，所述恶性肿瘤患者为所述免疫检查点抑制剂给药前的患者。
[2-102]根据前项[2-1]～[2-101]中任一项所述的方法，其中，所述肿瘤组织为至少包含肿瘤块本身、肿瘤的浸润性周边部或与肿瘤相邻的淋巴结的组织。
[3-0]一种评价项目、优选为任意2个评价项目的组合作为生物标记的用途，其中，所述评价项目包含选自以下值中的任一者：
(1)恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的CD8+T细胞中的CCR7表达细胞的比例(％)、
(2)所述CD8+T细胞中的PD-1表达细胞数、所述表达细胞数的常用对数值或所述细胞数加1而得的值的常用对数值、
(3)所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI相对于相同来源的Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI的比率或所述比率的平方根值、
(4)相同来源的Treg细胞(Fr.III)中的PD-1表达细胞的比例(％)、
(5)所述Foxp3+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)、
(6)相同来源的Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达细胞的比例(％)、
(7)相同来源的CD4+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)、
(8)所述CD8+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)、
(9)相同来源的CD3+细胞中的PD-1表达的MFI相对于所述Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达的MFI的比率或所述比率的平方根值、
(10)所述CD4+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)、
(11)从所述Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI中减去所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI而得的值、以及
(12)从所述Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达的MFI中减去所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI而得的值，
所述生物标记用于使用免疫检查点抑制剂针对恶性肿瘤进行的进展抑制、再发抑制和/或治疗的有效性预测。
[3-1]一种数值组合作为前项[3-0]所述的生物标记的用途，其中，
所述组合是下述数值(1)和数值(2)的组合：
(1)(i)所述恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的CD8+T细胞中的CCR7表达细胞的比例(％)；或
(ii)所述CD8+T细胞中的PD-1表达细胞数、所述表达细胞数的常用对数值或所述细胞数加1而得的值的常用对数值，
(2)所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI相对于相同来源的Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI的比率或所述比率的平方根值。
[3-2]一种数值组合作为前项[3-0]所述的生物标记的用途，其中，
所述组合是下述数值(1)和数值(2)的组合：
(1)选自(i)所述恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的Treg细胞(Fr.III)中的PD-1表达细胞的比例(％)、
(ii)相同来源的CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI相对于相同来源的Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI的比率或所述比率的平方根值、
(iii)所述Foxp3+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)、
(iv)相同来源的Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达细胞的比例(％)、和
(v)相同来源的CD4+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)中的任一者，
(2)所述CD8+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)。
[3-3]一种数值组合作为前项[3-1]所述的生物标记的用途，其中，
所述组合是下述数值(1)和数值(2)的组合：
(1)所述CD8+T细胞中的CCR7表达细胞的比例(％)，
(2)所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI相对于所述Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI的比率或所述比率的平方根值。
[3-4]一种数值组合作为前项[3-2]所述的生物标记的用途，其中，
所述数值组合为所述Treg细胞(Fr.III)和CD8+T细胞各自中的PD-1表达细胞的各比例(％)的组合。
[3-5]一种数值组合作为前项[3-1]所述的生物标记的用途，其中，
所述组合是下述数值(1)和数值(2)的组合：
(1)所述CD8+T细胞中的PD-1表达细胞数、所述细胞数的常用对数值或所述细胞数加1而得的值的常用对数值，
(2)所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI相对于所述Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI的比率或所述比率的平方根值。
[3-6]一种数值组合作为前项[3-2]所述的生物标记的用途，其中，
所述组合是下述数值(1)和数值(2)的组合：
(1)所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI相对于所述Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI的比率或所述比率的平方根值，
(2)所述CD8+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)。
[3-7]一种数值组合作为前项[3-2]所述的生物标记的用途，其中，
所述数值组合是所述Foxp3+T细胞和CD8+T细胞各自中的PD-1表达细胞的各比例(％)的组合。
[3-8]一种数值组合作为前项[3-2]所述的生物标记的用途，其中，
所述数值组合是所述Treg细胞(Fr.II)和CD8+T细胞各自中的PD-1表达细胞的各比例(％)的组合。
[3-9]一种数值组合作为前项[3-2]所述的生物标记的用途，其中，
所述数值组合是所述CD4+T细胞和CD8+T细胞各自中的PD-1表达细胞的各比例(％)的组合。
[3-10]一种数值组合作为前项[3-0]所述的生物标记的用途，其中，
所述组合是下述数值(1)和数值(2)的组合：
(1)所述CD3+细胞中的PD-1表达的MFI相对于所述Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达的MFI的比率或所述比率的平方根值，
(2)所述CD4+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)。
[3-11]一种数值作为生物标记的用途，其中，
所述数值为从恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI中减去相同来源的CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI而得的值，
所述生物标记用于使用免疫检查点抑制剂针对恶性肿瘤进行的进展抑制、再发抑制和/或治疗的有效性预测。
[3-12]一种数值作为生物标记的用途，其中，
所述数值为从恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达的MFI中减去相同来源的CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI而得的值，
所述生物标记用于使用免疫检查点抑制剂针对恶性肿瘤进行的进展抑制、再发抑制和/或治疗的有效性预测。
[3-13]根据前项[3-0]～[3-12]中任一项所述的用途，其中，所述免疫检查点抑制剂为抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、PD-1拮抗剂、PD-L1/VISTA拮抗剂、PD-L1/TIM3拮抗剂、抗PD-L2抗体、PD-L1融合蛋白、PD-L2融合蛋白、抗CTLA-4抗体、抗LAG-3抗体、LAG-3融合蛋白、抗Tim3抗体、抗KIR抗体、抗BTLA抗体、抗TIGIT抗体、抗VISTA抗体、抗CSF-1R抗体或CSF-1R抑制剂。
[3-14]根据前项[3-13]所述的用途，其中，所述抗PD-1抗体为纳武单抗(Nivolumab)、西米普利单抗(Cemiplimab)、派姆单抗(Pembrolizumab)、斯巴达珠单抗(Spartalizumab)、替雷利珠单抗(Tislelizumab)、多塔利单抗(Dostarlimab)、特瑞普利单抗(Toripalimab)、卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)、杰诺单抗(Genolimzumab)、信迪利单抗(Sintilimab)、洛达利单抗(Lodapolimab)、瑞弗利单抗(Retifanlimab)、巴替利单抗(Balstilimab)、斯鲁利单抗(Serplulimab)、布格利单抗(Budigalimab)、Prolgolimab、萨善利单抗(Sasanlimab)、西利单抗(Cetrelimab)、赛帕利单抗(Zimberelimab)、派安普利单抗(Penpulimab)、AMP-514、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、CS1003、BAT-1306、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、SSI-361、JY034、HX008、ISU106或CX-188。
[3-15]根据前项[3-13]所述的用途，其中，所述抗PD-L1抗体为阿特珠单抗(Atezolizumab)、阿维鲁单抗(Avelumab)、德瓦鲁单抗(Durvalumab)、玛奈利单抗(Manelimab)、帕克米利单抗(Pacmilimab)、恩沃利单抗(Envafolimab)、柯希利单抗(Cosibelimab)、BMS-936559、STI-1014、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502或JS003。
[3-16]根据前项[3-13]所述的用途，其中，所述抗CTLA-4抗体为伊匹单抗(Ipilimumab)、泽弗利单抗(Zalifrelimab)、诺瑞利单抗(Nurulimab)或曲美木单抗(Tremelimumab)。
[3-17]根据前项[3-0]～[3-16]中任一项所述的用途，其中，所述恶性肿瘤为实体癌或血液癌。
[3-18]根据前项[3-17]所述的用途，其中，所述实体癌为选自恶性黑色素瘤(例如，皮肤、口腔粘膜上皮或眼窝内等处的恶性黑色素瘤)、非小细胞肺癌(例如，扁平非小细胞肺癌和非扁平非小细胞肺癌)、小细胞肺癌、头颈部癌(例如，口腔癌、上咽头癌、中咽头癌、下咽头癌、喉头癌、唾液腺癌和舌癌)、肾细胞癌(例如，透明细胞型肾细胞癌)、乳腺癌、卵巢癌(例如，浆液性卵巢癌和卵巢透明细胞腺癌)、鼻咽头癌、子宫癌(例如，子宫颈癌、子宫内膜癌和子宫体癌)、肛门癌(例如，肛门管癌)、大肠癌(结肠·直肠癌)(例如，MSI-H和/或dMMR阳性结肠·直肠癌)、直肠癌、结肠癌、肝细胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小肠癌、胰脏癌、尿道上皮癌(例如，膀胱癌、上部尿道癌、尿管癌、肾盂癌和尿道癌)、前列腺癌、卵管癌、原发性腹膜癌、恶性胸膜中皮瘤、胆囊癌、胆管癌、胆道癌、皮肤癌(例如，葡萄膜恶性黑色素瘤和默克尔细胞癌)、精巢癌(胚细胞肿瘤)、阴道癌、外阴部癌、阴茎癌、小肠癌、内分泌癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、脊椎肿瘤、脑肿瘤(例如，神经胶质瘤(例如，神经胶质母细胞瘤和神经胶质肉瘤)和髓膜瘤)、鳞状细胞癌、骨·软部肉瘤(例如，尤文肉瘤、小儿横纹肌肉瘤、子宫体部平滑肌肉瘤、软骨肉瘤、肺肉瘤、骨肉瘤和先天性纤维肉瘤)和卡波西肉瘤中的一种以上的癌。
[3-19]根据前项[3-17]所述的用途，其中，所述血液癌为选自多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤(例如，滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、蕈样真菌病、Sézary综合征、慢性或急性淋巴细胞性白血病、末梢性T细胞淋巴瘤、结外性NK/T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病、B细胞淋巴母细胞性白血病、T细胞淋巴母细胞性白血病和淋巴浆细胞性淋巴瘤)和霍奇金淋巴瘤(例如，经典型霍奇金淋巴瘤和结节性淋巴细胞优位型霍奇金淋巴瘤))、白血病(例如，急性骨髓性白血病和慢性骨髓性白血病)、中枢神经类原发恶性淋巴瘤、骨髓增生异常综合征和骨髓增生性综合征中的一种以上的癌。
[3-20]根据前项[3-0]～[3-16]中任一项所述的用途，其中，所述恶性肿瘤为小儿癌或原发灶不明癌。
[3-21]根据前项[3-0]～[3-20]中任一项所述的用途，其中，所述恶性肿瘤患者为所述免疫检查点抑制剂给药前的患者。
[3-22]根据前项[3-0]～[3-21]中任一项所述的用途，其中，所述肿瘤组织为至少包含肿瘤块本身、肿瘤的浸润性周边部或与肿瘤相邻的淋巴结的组织。
发明的效果
通过测定本发明所涉及的生物标记，可以确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者。
附图说明
[图1]该图表示：对于接受了基于纳武单抗(Nivolumab)给药的治疗的胃癌患者(29例)和非小细胞肺癌患者(16例)中的应答者组(图中为黑圆印记)和非应答者组(图中为×印记)，将纳武单抗给药前的所述各患者的肿瘤组织中的CD8+T细胞中的CCR7表达细胞的比例(％)设为纵轴，将所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI相对于相同来源的Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI的比率的平方根值设为横轴而在图表上进行绘制的结果。图中的三根实线表示：以加权F值(fα)(Weighted f-measure(fα))为指标，在所述α值为0.5的情况下，以使所述fα的数值最大的方式，通过机器学习而导出的区分直线(识别边界)，图中右侧的阴影区域表示：绘制在所述区域内的癌患者能够期待纳武单抗的效果。
[图2]该图表示：对于接受了基于纳武单抗给药的治疗的胃癌患者(29例)和非小细胞肺癌患者(17例)中的应答者组(图中为黑圆印记)和非应答者组(图中为×印记)，将纳武单抗给药前的所述各患者的肿瘤组织中的Treg细胞(Fr.III)中的PD-1表达细胞的比例(％)设为纵轴，将CD8+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)设为横轴而在图表上进行绘制的结果。图中的两根实线表示：通过与上述同样的机器学习而导出的区分直线，图中左上侧和右下侧的阴影区域表示：绘制在所述区域内的癌患者能够期待纳武单抗的效果。
[图3]该图表示：对于接受了基于纳武单抗给药的治疗的胃癌患者(29例)和非小细胞肺癌患者(17例)中的应答者组(图中为黑圆印记)和非应答者组(图中为×印记)，将纳武单抗给药前的所述各患者的肿瘤组织中的CD8+T细胞中的PD-1表达细胞数加1而得的值的常用对数值设为纵轴，将所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI相对于相同来源的Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI的比率的平方根值设为横轴而在图表上进行绘制的结果。图中的两根实线表示：通过与上述同样的机器学习而导出的区分直线，图中左下侧除外的阴影区域表示：绘制在所述区域内的癌患者能够期待纳武单抗的效果。
[图4]该图表示：对于接受了基于纳武单抗给药的治疗的胃癌患者(29例)和非小细胞肺癌患者(17例)中的应答者组(图中为黑圆印记)和非应答者组(图中为×印记)，将纳武单抗给药前的所述各患者的肿瘤组织中的CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI相对于相同来源的Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI的比率的平方根值设为纵轴，将所述CD8+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)设为横轴进行绘制的结果。图中的两根实线表示：通过与上述同样的机器学习而导出的区分直线，图中左下侧除外的阴影区域表示：绘制在所述区域内的癌患者能够期待纳武单抗的效果。
[图5]该图表示：对于接受了基于纳武单抗给药的治疗的胃癌患者(29例)和非小细胞肺癌患者(17例)中的应答者组(图中为黑圆印记)和非应答者组(图中为×印记)，将纳武单抗给药前的所述各患者的肿瘤组织中的Foxp3+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)设为纵轴，将相同来源的CD8+细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)设为横轴而在图表上进行绘制的结果。图中的实线表示：通过与上述同样的机器学习而导出的区分直线，图中右侧的阴影区域表示：绘制在所述区域内的癌患者能够期待纳武单抗的效果。
[图6]该图表示：对于接受了基于纳武单抗给药的治疗的胃癌患者(29例)和非小细胞肺癌患者(17例)中的应答者组(图中为黑圆印记)和非应答者组(图中为×印记)，将纳武单抗给药前的所述各患者的肿瘤组织中的Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达细胞的比例(％)设为纵轴，将相同来源的CD8+细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)设为横轴而进行绘制的结果。图中的两根实线表示：通过与上述同样的机器学习而导出的区分直线，图中左上侧和右下侧的阴影区域表示：绘制在所述区域内的癌患者能够期待纳武单抗的效果。
[图7]该图表示：对于接受了基于纳武单抗给药的治疗的胃癌患者(29例)和非小细胞肺癌患者(18例)中的应答者组(图中为黑圆印记)和非应答者组(图中为×印记)，将纳武单抗给药前的所述各患者的肿瘤组织中的CD4+细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)设为纵轴，将相同来源的CD8+细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)设为横轴而在图表上进行绘制的结果。图中的两根实线表示：通过与上述同样的机器学习而导出的区分直线，图中左上的区域除外的阴影区域表示：绘制在所述区域内的癌患者能够期待纳武单抗的效果。
[图8]该图表示：对于接受了基于纳武单抗给药的治疗的胃癌患者(29例)和非小细胞肺癌患者(18例)中的应答者组(图中为黑圆印记)和非应答者组(图中为×印记)，将纳武单抗给药前的所述各患者的肿瘤组织中的CD3+细胞中的PD-1表达的MFI相对于相同来源的Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达的MFI的比率的平方根值设为纵轴，将相同来源的CD4+T细胞中PD-1表达细胞的比例(％)设为横轴而在图表上进行绘制的结果。图中的两根实线表示：通过与上述同样的机器学习而导出的区分直线，图中左上侧的阴影区域表示：绘制在所述区域内的癌患者能够期待纳武单抗的效果。
[图9]该图表示：对于接受了基于纳武单抗给药的治疗的胃癌患者(29例)和非小细胞肺癌患者(18例)中的应答者组和非应答者组，将从纳武单抗给药前的所述各患者的肿瘤组织中的Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI中减去相同来源的CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI的值设为纵轴进行绘制的结果。图中的虚线表示：通过ROC分析(Receiver OperatingCharacteristic analysis：受试者工作特征分析)导出的区分线，其表示：显示出所述区分线所示值以下的数值的癌患者，能够期待纳武单抗的效果。
[图10]该图表示：对于接受了基于纳武单抗给药的治疗的胃癌患者(29例)和非小细胞肺癌患者(18例)中的应答者组和非应答者组，将从纳武单抗给药前的所述各患者的肿瘤组织中的Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达的MFI中减去相同来源的CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI的值设为纵轴而进行绘制的结果。图中的虚线表示通过ROC分析导出的区分线，其表示：显示所述区分线所示值以下的数值的癌患者，能够期待纳武单抗的效果。
本发明的具体实施方式
本说明书中的“免疫检查点抑制物质”，例如，可以举出：抗PD-1抗体(例如，纳武单抗、西米普利单抗(Cemiplimab)、派姆单抗(Pembrolizumab)、斯巴达珠单抗(Spartalizumab)、替雷利珠单抗(Tislelizumab)、多塔利单抗(Dostarlimab)、特瑞普利单抗(Toripalimab)、卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)、杰诺单抗(Genolimzumab)、信迪利单抗(Sintilimab)、洛达利单抗(Lodapolimab)、瑞弗利单抗(Retifanlimab)、巴替利单抗(Balstilimab)、斯鲁利单抗(Serplulimab)、布格利单抗(Budigalimab)、Prolgolimab、萨善利单抗(Sasanlimab)、西利单抗(Cetrelimab)、赛帕利单抗(Zimberelimab)、派安普利单抗(Penpulimab)、AMP-514、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、CS1003、BAT-1306、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、SSI-361、JY034、HX008、ISU106或CX-188等)、抗PD-L1抗体(例如，阿特珠单抗(Atezolizumab)、阿维鲁单抗(Avelumab)、德瓦鲁单抗(Durvalumab)、玛奈利单抗(Manelimab)、帕克米利单抗(Pacmilimab)、恩沃利单抗(Envafolimab)、柯希利单抗(Cosibelimab)、BMS-936559、STI-1014、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502和JS003等)、PD-1拮抗剂(例如，AUNP-12、BMS-M1～BMS-M10的各化合物(参照WO2014/151634、WO2016/039749、WO2016/057624、WO2016/077518、WO2016/100285、WO2016/100608、WO2016/126646、WO2016/149351、WO2017/151830和WO2017/176608)、BMS-1、BMS-2、BMS-3、BMS-8、BMS-37、BMS-200、BMS-202、BMS-230、BMS-242、BMS-1001、BMS-1166(参照WO2015/034820、WO2015/160641、WO2017/066227和Oncotarget.2017Sep 22；8(42):72167-72181.)、Incyte-1～Incyte-6的各化合物(参照WO2017/070089、WO2017/087777、WO2017/106634、WO2017/112730、WO2017/192961和WO2017/205464)、CAMC-1～CAMC-4的各化合物(参照WO2017/202273、WO2017/202274、WO2017/202275和WO2017/202276)、RG_1(参照WO2017/118762)和DPPA-1(参照Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,11760-11764)等)、PD-L1/VISTA拮抗剂(例如，CA-170等)、PD-L1/TIM3拮抗剂(例如，CA-327等)、抗PD-L2抗体、PD-L1融合蛋白、PD-L2融合蛋白(例如，AMP-224等)、抗CTLA-4抗体(例如，伊匹单抗(Ipilimumab)、泽弗利单抗(Zalifrelimab)、诺瑞利单抗(Nurulimab)和曲美木单抗(Tremelimumab)等)、抗LAG-3抗体(例如，瑞拉利单抗(Relatlimab)、埃拉利单抗(Ieramilimab)、弗安利单抗(Fianlimab)、安沙利单抗(Encelimab)和玛维泽利单抗(Mavezelimab)等)、LAG-3融合蛋白(例如，IMP321等)、抗Tim3抗体(例如，MBG453和Cobolimab等)、抗KIR抗体(例如，Lirilumab、IPH2101、LY3321367和MK-4280等)、抗BTLA抗体、抗TIGIT抗体(例如，Tiragolumab、Etigilimab、维博利单抗(Vibostolimab)和BMS-986207等)、抗VISTA抗体(例如，奥瓦利单抗(Onvatilimab)等)、抗CSF-1R抗体或CSF-1R抑制剂(例如，Cabiralizumab、Emactuzumab、LY3022855、MCS-110、IMC-CS4、AMG820、Pexidartinib、BLZ945和ARRY-382等)等。此外，在本说明书中，将含有这些物质作为有效成分的药剂称为“免疫检查点抑制剂”。需要说明的是，纳武单抗可以依照WO2006/121168中记载的方法进行制造，派姆单抗可以依照WO2008/156712中记载的方法进行制造，BMS-936559可以依照WO2007/005874中记载的方法进行制造，伊匹单抗可以依照WO2001/014424中记载的方法进行制造。
作为本发明中的“免疫检查点抑制物质”，优选为抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体，作为特别优选的抗PD-1抗体，可以举出：纳武单抗、西米普利单抗、派姆单抗、斯巴达珠单抗、替雷利珠单抗、多塔利单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、杰诺单抗、信迪利单抗、洛达利单抗、瑞弗利单抗、巴替利单抗、斯鲁利单抗、布格利单抗、Prolgolimab、萨善利单抗、西利单抗、赛帕利单抗和派安普利单抗，就抗PD-L1抗体而言，可以举出阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、玛奈利单抗、帕克米利单抗、恩沃利单抗、柯希利单抗和BMS-936559。
作为本发明的生物标记中的“评价项目”，可以举出以下的(1)～(12)，即：
(1)恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的CD8+T细胞中的CCR7表达细胞的比例(％)、
(2)所述CD8+T细胞中的PD-1表达细胞数、所述表达细胞数的常用对数值或所述细胞数加1而得的值的常用对数值、
(3)所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI相对于相同来源的Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI的比率或所述比率的平方根值、
(4)相同来源的Treg细胞(Fr.III)中的PD-1表达细胞的比例(％)、
(5)所述Foxp3+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)、
(6)相同来源的Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达细胞的比例(％)、
(7)相同来源的CD4+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)、
(8)所述CD8+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)、
(9)相同来源的CD3+细胞中的PD-1表达的MFI相对于所述Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达的MFI的比率或所述比率的平方根值、
(10)所述CD4+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)、
(11)从所述Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI中减去所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI而得的值、和
(12)从所述Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达的MFI中减去所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI而得的值。
在本说明书中，CD8+T细胞是指，T细胞中，表面抗原的CD8为阳性的细胞，例如，可以以CD3阳性、CD4阴性和CD8阳性细胞的形式进行鉴定。
在本说明书中，CD4+T细胞是指，T细胞中，CD4为阳性的细胞。
在本说明书中，CD3+细胞是指，CD3为阳性的细胞。
在本说明书中，Foxp3+T细胞是指，T细胞中，Foxp3为阳性的细胞。
在本说明书中，就Treg细胞而言，例如，可以以CD3阳性、CD4阳性、CD8阴性和Foxp3阳性细胞的形式进行鉴定，在本说明书中，“Treg细胞(Fr.II)”(与“Fraction II Treg细胞”或“eTreg细胞”同义)是指Treg细胞中免疫抑制作用特别强、承担免疫抑制活性的效应Treg细胞，例如，可以以CD45RA阴性、CD25阳性和Foxp3强阳性的Treg细胞的形式进行鉴定(参照Immunity,Volume 30,Issue 6,2009,pp.899-911和International Immunology,Volume 28,No.8,2016,pp.401-409)。此外，在本说明书中，就“Treg细胞(Fr.III)”(与“Fraction III Treg细胞”同义)而言，例如，可以以CD45RA阴性、CD25阳性和Foxp3弱阳性的Treg细胞的形式进行鉴定。需要说明的是，本说明书中“阳性”是指，某种标记分子在细胞表面上表达、能够以一定的强度确定到针对所述标记分子的抗体的特异性结合，“阴性”是指，无法以一定的强度确认到针对所述标记分子的抗体的特异性结合。
作为采集构成本发明中各评价项目的免疫细胞的“肿瘤组织”，例如，可以举出至少包含肿瘤块本身、与肿瘤的浸润性周边部或肿瘤相邻的淋巴结等的组织，可以通过公知的方法，例如，镊子活检、穿刺吸引、针活检、外科活检或用于摘出肿瘤的外科手术而采集。此外，在本发明中，作为采集构成各评价项目的免疫细胞的“血液”，例如，可以举出外周血。来源于所述肿瘤组织的样品可以通过公知的方法，在机械粉碎所述肿瘤组织后提取，也可以根据需要，对构成各评价项目的免疫细胞进行分离、进一步纯化。此外，所述肿瘤组织的粉碎可以是通过酶处理进行的。另一方面，来源于所述血液的样品可以是所述血液本身，也可以进一步根据需要，通过比重离心法等，对构成各评价项目的免疫细胞进行分离、进一步纯化。
在本发明中，就CD8+T细胞数、CD4+T细胞数、Foxp3+T细胞数、Treg细胞(Fr.II)和Treg细胞(Fr.III)各自的细胞数以及它们的PD-1表达细胞数以及CCR7表达CD8+T细胞数而言，例如，可以通过流式细胞术或免疫染色法等的测定法进行测定、计算。具体而言，以荧光色素标记抗体对从肿瘤组织和外周血等中分离出的单核细胞进行染色。此处，荧光色素标记抗体也包含以非标记一次抗体和与之对应的进行了荧光色素标记的2次抗体进行染色的方法。用流式细胞术检测以所述抗体进行了染色的单核细胞。此处，各细胞中的PD-1表达细胞是指，表达PD-1到某一阈值以上的细胞集团，例如，在流式细胞术测定中，具有在使用不识别PD-1的阴性对照荧光色素标记抗体的情况下或不使用PD-1的荧光色素标记抗体的情况下无法检测，只在使用抗PD-1荧光色素标记抗体的情况下被检测到的、荧光强度的细胞集团。此外，对于CCR7表达细胞也是同样。
同样地，CD8+T细胞、CD3+细胞、Foxp3+T细胞和Treg细胞(Fr.II)各自中的PD-1表达的MFI，例如，也可以通过流式细胞术法进行测定。此处，也可以用这些MFI代替单个细胞各自的表达数(表达量)，用于它们的比率的计算。需要说明的是，就单个细胞的抗原分子的表达数的确定而言，可以适宜使用下述方法：使用了用于抗原分子定量的校准曲线的制作中使用的荧光标记珠的公知测定法(例如，使用了BD QuantiBRITE(注册商标)PE Kit和Quantum(注册商标)FITC MESF Kit等的方法)。此外，作为这些测定法中使用的细胞表面抗原分子的表达数(表达量)的单位，例如，有时会使用Molecules ofEquivalent SolubleFluorochrome(MESF)。
本说明书中，“CD8+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)”与“CD8+细胞的PD-1表达比率(％)”或“CD8+T细胞中的PD-1表达比例(％)”的记载同义，这些定义的关系在CD4+T细胞、Foxp3+T细胞、Treg细胞(Fr.II)和Treg细胞(Fr.III)的各自中的PD-1表达细胞数的比例(％)中也是同样的。
就本说明书中的“以免疫检查点抑制物质为有效成分的药剂的给药前”或“免疫检查点抑制剂的给药前”而言，除了过去没有基于所述以免疫检查点抑制物质为有效成分的药剂的治疗史，完全是第一次给药的情况之外，也包含：在过去有基于所述免疫检查点抑制剂或其它的抗恶性肿瘤药(也包含所述免疫检查点抑制剂以外的免疫检查点抑制剂)的治疗史的情况下，所述药剂给药前的情况。
本说明书中使用的“约”是指，可以以10％以内的范围在表示的数值上下变化。或者，是指也包含通过四舍五入而变为所述值的情况。
作为构成本发明所涉及的生物标记的优选的二组评价项目的组合，可以举出以下的(A)～(C)中的各组合，即，
(A)(1)(i)恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的CD8+T细胞中的CCR7表达细胞的比例(％)、或
(ii)所述CD8+T细胞中的PD-1表达细胞数、所述表达细胞数的常用对数值或所述细胞数加1而得的值的常用对数值；和
(2)所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI相对于相同来源的Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI的比率或所述比率的平方根值的组合；
(B)(1)选自(i)恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的Treg细胞(Fr.III)中的PD-1表达细胞的比例(％)、
(ii)相同来源的CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI相对于相同来源的Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI的比率或所述比率的平方根值、
(iii)所述Foxp3+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)、
(iv)相同来源的Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达细胞的比例(％)、和
(v)相同来源的CD4+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)中的任一者；以及
(2)所述CD8+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)的组合；以及
(C)(1)恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的CD3+细胞中的PD-1表达的MFI相对于相同来源的Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达的MFI的比率或所述比率的平方根值；和
(2)相同来源的CD4+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)的组合。
并且，在所述给定的二组评价项目的组合中，用于确定能够期待或不能期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者的确定条件可以依照以下的步骤，事先设定。
即，(1)对于给药免疫检查点抑制剂前的恶性肿瘤患者，测定给定的二组评价项目，(2)给药所述免疫检查点抑制剂，(3)通过给定的判定方法，对于各患者，判定所述免疫检查点抑制剂的有效性，(4)对于各自被判定为有效和无效中的任一方的各患者，基于所述二组评价项目的测定值分别绘制，(5)通过机器学习导出：在作为机器学习中的评价指标之一的加权F值(fα)(WeightedF-measure(fα))中的参数：α值(0≤α≤1的数值)所表示的任选数值处，使区分(识别)所述有效组和无效组的一条或多条区分直线(识别边界)变动时，使所述fα的数值最大的区分直线，(6)将关于所述二组评价项目而导出的一条区分直线或多条区分直线的组合，设定为用于通过各生物标记中的各二组评价项目确定所述恶性肿瘤患者的确定条件。
此处，fα可以通过以下的数学式计算：
[数学式75]
Figure BDA0003495190480000451
就所述数学式中的α值而言，例如，在想以尽可能多包含所述有效患者的同时，尽可能不包含所述无效患者的方式区分两者的情况下可以设定为0.5，在有效多数的情况下，例如，在想以尽可能多包含所述有效患者的方式区分两者的情况下，可以将α值设定为0.05，另一方面，在想以尽可能不包含无效患者的方式区分两者的情况下，例如，可以将α值设定为0.95。此处，所述数学式中的“Recall”是指再现率，是指实际有效的患者中，在所述有效性判定中被预测为有效的患者的比例，可以通过以下的数学式计算：
[数学式76]
Figure BDA0003495190480000452
[式中，“True-Positive”表示在以免疫检查点抑制剂是否有效进行分类的二项分类中，所述被预测为有效的患者中预测正确的患者数；“False-Negative”表示所述被预测为无效的患者中，预测错误的患者数]。另一方面，关于所述fα的数学式中的“Precision”是指准确率，是指在所述有效性判定中被预测为有效的患者中，实际有效的患者的比例，可以通过以下的数学式计算：
[数学式77]
Figure BDA0003495190480000453
[式中，“False-Positive”表示在所述二项分类中，所述被预测为有效的患者中，预测错误的患者数，其它的符号表示与上述相同的意思]。
在构成本发明的生物标记的确定条件的设定中，除了所述加权F值f(α)之外，也可以使用正确率(accuracy)、特异性(specificity)或包含它们的合成指标，例如，可以通过ROC分析(Receiver Operating Characteristic analysis：受试者工作特征分析)进行设定(参照临床病理42(6):585-590,1994)。
就所述免疫检查点抑制剂的有效性判定而言，例如，在癌为实体癌的情况下，可以依照RECIST指南(Response Evaluation Criteriain Solid Tumor,2000)进行判定，基于完全缓解(Complete Response:CR)、部分缓解(Partial Response:PR)、进展(ProgressiveDisease:PD)、稳定(Stable Disease:SD)来确定。例如，有将CR、PR和SD的各患者判断为有效(在下文中，有时也记载为“应答者组”)，将PD的各患者判断为无效(在下文中，有时也记载为“非应答者组”)的情况，或，也有将CR和PR的各患者判断为有效，将SD和PD的各患者判断为无效的情况。此外，也有将CR和PR的各患者以及SD至少保持6个月的患者判断为有效，将SD不满6个月的患者和PD的患者判断为无效的情况。就基于该基准的判断而言，例如，从基于免疫检查点抑制剂给药的治疗开始，到12个月的时间点进行即可，优选为10个月的时间点，进一步优选为8个月的时间点，进一步优选为6个月的时间点。此外，也可以根据总缓解率(ORR)、无恶化生存期(PFS)、总生存期(OS)、生存率或生存期的中位数等判断有效或无效。也有将PFS保持70天的患者判断为有效，另一方面，将PFS不满70天的患者判断为无效的情况。
生物标记1
作为所述二组评价项目，选定肿瘤组织内或血液中的CD8+T细胞中的CCR7表达细胞的比例(％)和所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI相对于相同来源的Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI的比率时，可以选择满足以下的条件(1)或条件(2)的恶性肿瘤患者，作为所述能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者；可以选择不满足所述条件的患者，作为无法进一步期待所述免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者，
(1)以下的数学式：
[数学式78]
Y1≥a1-1×X1+Y1-1
[式中，Y1表示所述CD8+T细胞中的CCR7表达细胞的比例(％)，a1-1表示约-637的数值，X1表示所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI相对于所述Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI的比率的平方根值，Y1-1表示约784～约914的任选数值]所表示的条件，
(2)(i)以下的数学式：
[数学式79]
Y1≤a1-2×X1+Y1-2
[式中，a1-2表示约-24.0的数值，Y1-2表示约39.0～约50.9的任选数值，其它的符号表示与上述相同的意思]和(ii)以下的数学式：
[数学式80]
Y1≤a1-3×X1+Y1-3
[式中，a1-3表示约666的数值，Y1-3表示约-652～约-522的任选数值，其它的符号表示与上述相同的意思]所表示的条件。
此处，作为所述式中的Y1-1，优选为约784～约853的任选数值或约853～约914的任选数值，更优选为约853，作为Y1-2，优选为约44.6～约50.9的任选数值或约39.0～约44.6的任选数值，更优选为约44.6，作为Y1-3优选为约-591～约-522的任选数值或约-652～约-591的任选数值，优选为约-591。需要说明的是，在将加权F值(fα)中的α值设为0.95的情况下，Y1-1、Y1-2和Y1-3分别为约914、约39.0和约-652，在将α值设为0.05的情况下，Y1-1、Y1-2和Y1-3分别为约784、约50.9和约-522。在将α值设为0.5的情况下，Y1-1、Y1-2和Y1-3分别为约853、约44.6和约-591，但在选择所述能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者的基础上，在将α值设为0.5的情况下的所述Y1-1、Y1-2和Y1-3的数值所限定的所述条件的组合(图1中的三根实线表示的区分直线的组合)是最优选的。
生物标记2
作为所述二组评价项目，选定肿瘤组织内或血液中的Treg细胞(Fr.III)和CD8+T细胞各自中的PD-1表达细胞的比例(％)时，可以选择满足以下的条件(1)或条件(2)的恶性肿瘤患者，作为所述能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者；可以选择不满足所述条件的患者，作为无法进一步期待所述免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者，
(1)以下的数学式：
[数学式81]
Y2≥a2-1×X2+Y2-1
[式中，Y2表示所述Treg细胞(Fr.III)中的PD-1表达细胞的比例(％)，a2-1表示约0.765的数值，X2表示所述CD8+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)，Y2-1表示约50.6～约59.2的任选数值]所表示的条件，
(2)以下的数学式：
[数学式82]
Y2≤a2-2×X2+Y2-2
[式中，a2-2表示约1.56的数值，Y2-2表示约-44.1～-14.5的任选数值，其它的符号表示与上述相同的意思]所表示的条件。
此处，作为所述式中的Y2-1，优选为约50.6～约54.1的任选数值或约54.1～约59.2的任选数值，更优选为约54.1，作为Y2-2，优选为约-26.6～-14.5的任选数值或约-44.1～约-26.6的任选数值，更优选为约-26.6。需要说明的是，在将加权F值(fα)中的α值设为0.95的情况下，Y2-1和Y2-2分别为约59.2和约-44.1，在将α值设为0.05的情况下，Y2-1和Y2-2分别为约50.6和约-14.5。在将α值设为0.5的情况下，Y2-1和Y2-2分别为约54.1和约-26.6，但在选择所述能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者的基础上，在将α值设为0.5的情况下的所述Y2-1和Y2-2的数值所限定的所述条件的组合(图2中的两根实线表示的区分直线的组合)是最优选的。
生物标记3
作为所述二组评价项目，选定肿瘤组织内或血液中的CD8+T细胞中的PD-1表达细胞数和所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI相对于相同来源的Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI的比率时，可以选择满足以下的条件(1)或条件(2)的恶性肿瘤患者，作为所述能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者；可以选择不满足所述条件的患者，作为无法进一步期待所述免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者，
(1)(i)以下的数学式：
[数学式83]
Log10(Y3+1)≥a3-1×X3+Y3-1
[式中，Y3表示所述CD8+T细胞中的PD-1表达细胞数，a3-1表示约-1.59的数值，X3表示所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI相对于所述Foxp3+T细胞中的同一MFI的比率的平方根值，Y3-1表示约4.09～约4.89的任选数值]或(ii)以下的数学式：
[数学式84]
Log10(Y3)≥a3-1×X3+Y3-1
“式中，所有的符号表示与上述相同的意思]所表示的条件，
(2)(i)以下的数学式：
[数学式85]
Log10(Y3+1)≥a3-2×X3+Y3-2
[式中，a3-2表示约-9.05的数值，Y3-2表示约10.7～13.3的任选数值，其它的符号表示与上述相同的意思]或(ii)以下的数学式：
[数学式86]
Log10(Y3)≥a3-2×X3+Y3-2
[式中，所有其他的符号表示与上述相同的意思]所表示的条件。
此处，作为所述式中的Y3-1，优选为约4.09～约4.42的任选数值或约4.42～约4.89的任选数值，更优选为约4.42，作为Y3-2，优选为约11.7～约13.3的任选数值或约10.7～约11.7的任选数值，更优选为约11.7。需要说明的是，在将加权F值(fα)中的α值设为0.95的情况下，Y3-1和Y3-2分别为约4.89和约13.3，在将α值设为0.05的情况下，Y3-1和Y3-2分别为约4.09和约10.7。在将α值设为0.5的情况下，Y3-1和Y3-2分别为约4.42和约11.7，但在选择所述能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者的基础上，在将α值设为0.5的情况下的所述Y3-1和Y3-2的数值所限定的所述条件的组合(图3中的两根实线表示的区分直线的组合)是最优选的。
生物标记4
作为所述二组评价项目，选定肿瘤组织内或血液中的CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI相对于相同来源的Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI的比率和所述CD8+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)时，可以选择满足以下的条件(1)或条件(2)的恶性肿瘤患者，作为所述能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者；可以选择不满足所述条件的患者，作为无法进一步期待所述免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者，
(1)以下的数学式：
[数学式87]
Y4≥a4-1×X4+Y4-1
[式中，Y4表示所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI相对于所述Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI的比率的平方根值，a4-1表示约-0.00273的数值，X4表示所述CD8+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)，Y4-1表示约0.905～约1.46的任选数值]所表示的条件，
(2)以下的数学式：
[数学式88]
Y4≥a4-2×X4+Y4-2
[式中，a4-2表示约-0.0294的数值，Y4-2表示约2.18～3.31的任选数值，其它的符号表示与上述相同的意思]所表示的条件。
此处，作为所述式中的Y4-1，优选为约0.905～约1.18的任选数值或约1.18～约1.46的任选数值，更优选为约1.18，作为Y4-2，优选为约2.74～约3.31的任选数值或约2.18～约2.74的任选数值，更优选为约2.74。需要说明的是，在将加权F值(fα)中的α值设为0.95的情况下，Y4-1和Y4-2分别为约1.46和约3.31，在将α值设为0.05的情况下，Y4-1和Y4-2分别为约0.905和约2.18。在将α值设为0.5的情况下，Y4-1和Y4-2分别为约1.18和约2.74，但在选择所述能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者的基础上，在将α值设为0.5的情况下的所述Y4-1和Y4-2的数值所限定的所述条件的组合(图4中的两根实线表示的区分直线的组合)是最优选的。
生物标记5
作为所述二组评价项目，选定肿瘤组织内或血液中的Foxp3+T细胞和CD8+T细胞各自中的PD-1表达细胞的比例(％)时，可以选择满足以下的数学式所表示的条件的恶性肿瘤患者，作为所述能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者；可以选择不满足所述条件的患者，作为无法进一步期待所述免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者，所述数学式为：
[数学式89]
Y5≥a5×X5+Y5-1
[式中，Y5表示所述Foxp3+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)，a5表示约2.34的数值，X5表示所述CD8+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)，Y5-1表示约-117～约131的任选数值]。
此处，作为所述式中的Y5-1，优选为约-117～约-54.4的任选数值或约-54.4～约131的任选数值，更优选为约-54.4。需要说明的是，在将加权F值(fα)中的α值设为0.95的情况下，Y5-1为约-117，在将α值设为0.05的情况下，Y5-1为约131。在将α值设为0.5的情况下，Y5-1为约-54.4，但在选择所述能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者的基础上，在将α值设为0.5的情况下的所述Y5-1的数值所限定的所述条件(图5中的实线表示的区分直线)是最优选的。
生物标记6
作为所述二组评价项目，选定肿瘤组织内或血液中的Treg细胞(Fr.II)和CD8+T细胞各自中的PD-1表达细胞的比例(％)时，可以选择满足以下的条件(1)或条件(2)的恶性肿瘤患者，作为所述能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者；可以选择不满足所述条件的患者，作为无法进一步期待所述免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者，
(1)以下的数学式：
[数学式90]
Y6≥a6-1×X6+Y6-1
[式中，Y6表示所述Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达细胞的比例(％)，a6-1表示约1.69的数值，X6表示所述CD8+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)，Y6-1表示约21.4～约44.1的任选数值]所表示的条件，
(2)以下的数学式：
[数学式91]
Y6≤a6-2×X6+Y6-2
[式中，a6-2表示约1.78的数值，Y6-2表示约-80.6～约-21.0的任选数值，其它的符号表示与上述相同的意思]所表示的条件。
此处，作为所述式中的Y6-1，优选为约21.4～约31.8的任选数值或约31.8～约44.1的任选数值，更优选为约31.8，作为Y6-2，优选为约-48.2～约-21.0的任选数值或约-80.6～约-48.2的任选数值，更优选为约-48.2。需要说明的是，在将加权F值(fα)中的α值设为0.95的情况下，Y6-1和Y6-2分别为约44.1和约-80.6，在将α值设为0.05的情况下，Y6-1和Y6-2分别为约21.4和约-21.0。在将α值设为0.5的情况下，Y6-1和Y6-2分别为约31.8和约-48.2，但在选择所述能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者的基础上，在将α值设为0.5的情况下的所述Y6-1和Y6-2的数值所限定的所述条件的组合(图6中的两根实线表示的区分直线的组合)是最优选的。
生物标记7
作为所述二组评价项目，选定肿瘤组织内或血液中的CD4+T细胞和CD8+T细胞各自中的PD-1表达细胞的比例(％)时，可以选择满足以下的条件(1)或条件(2)的恶性肿瘤患者，作为所述能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者；可以选择不满足所述条件的患者，作为无法进一步期待所述免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者，
(1)以下的数学式：
[数学式92]
Y7≤a7-1×X7+Y7-1[式中，Y7表示所述CD4+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)，X7表示所述CD8+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)，a7-1表示约0.227的数值，Y7-1表示约-13.9～约4.03的任选数值]所表示的条件，
(2)以下的数学式：
[数学式93]
Y7≤a7-1×X7+Y7-2
[式中，a7-2表示约3.32的数值，Y7-2表示约-199～约58.2的任选数值，其它的符号表示与上述相同的意思]所表示的条件。
此处，作为所述式中的Y7-1，优选为约-13.9～约-6.56的任选数值或约-6.56～约4.03的任选数值，更优选为约-6.56，作为Y7-2，优选为约-93.5～约58.2的任选数值或约-199～约-93.5的任选数值，更优选为约-93.5。需要说明的是，在将加权F值(fα)中的α值设为0.95的情况下，Y7-1和Y7-2分别为约-13.9和约-199，在将α值设为0.05的情况下，Y7-1和Y7-2分别为约4.03和约58.2。在将α值设为0.5的情况下，Y7-1和Y7-2分别为约-6.56和约-93.5，但在选择所述能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者的基础上，在将α值设为0.5的情况下的所述Y7-1和Y7-2的数值所限定的所述条件的组合(图7中的两根实线表示的区分直线的组合)是最优选的。
生物标记8
作为所述二组评价项目，选定肿瘤组织内或血液中的CD3+细胞中的PD-1表达的MFI相对于相同来源的Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达的MFI的比率和相同来源的CD4+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)时，可以选择满足以下的数学式所表示的条件的恶性肿瘤患者，作为所述能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者；可以选择不满足所述条件的患者，作为无法进一步期待所述免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者，所述数学式为：
[数学式94]
a8-1×X8+Y8-1≤Y8≤a8-2×X8+Y8-2
[式中，Y8表示所述CD3+细胞中的PD-1表达的MFI相对于所述Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达的MFI的比率的平方根值，a8-1表示约-0.00338的数值，a8-2表示约0.270的数值，X8表示所述CD4+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)，Y8-1表示约0.939～约1.37的任选数值，Y8-2表示约-6.98～约-0.654的任选数值]。
此处，作为所述式中的Y8-1，优选为约0.939～约1.17的任选数值或约1.17～约1.37的任选数值，更优选为约1.17，作为Y8-2，优选为约-4.10～约-0.654的任选数值或约-6.98～约-4.10的任选数值，更优选为约-4.10。需要说明的是，在将加权F值(fα)中的α值设为0.95的情况下，Y8-1和Y8-2分别为约1.37和约-6.98，在将α值设为0.05的情况下，Y8-1和Y8-2分别为约0.939和约-0.654。在将α值设为0.5的情况下，Y8-1和Y8-2分别为约1.17和约-4.10，但在选择所述能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者的基础上，在将α值设为0.5的情况下的所述Y8-1和Y8-2的数值所限定的所述条件的组合(图8中的两根实线表示的区分直线的组合)是最优选的。
生物标记9
作为评价项目，选定从肿瘤组织内或血液中的Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI中减去相同来源的CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI而得的值时，可以选择满足以下的数学式所表示的条件的恶性肿瘤患者，作为所述能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者；可以选择不满足所述条件的患者，作为无法进一步期待所述免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者，所述数学式为：
[数学式95]
Y9-1-Y9-2≤a9
[式中，Y9-1表示所述Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI，Y9-2表示所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI，a9表示约-716～约166的任选数值(截断值)]。
此处，作为所述式中的a9，优选为约-462～约166或约-716～约-3.96的任选数值，更优选为约-462～约-3.96的任选数值，进一步优选为约-208。
生物标记10
作为评价项目，选定从肿瘤组织内或血液中的Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达的MFI中减去相同来源的CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI而得的值时，可以选择满足以下的数学式所表示的条件的恶性肿瘤患者，作为所述能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者；可以选择不满足所述条件的患者，作为无法进一步期待所述免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者，所述数学式为：
[数学式96]
Y10-1-Y10-2≤a10
[式中，Y10-1表示所述Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达的MFI，Y10-2表示所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI，a10表示约-842～约133的任选数值(截断值)]。
此处，作为所述式中的a10，优选为约-505～约133或约-842～约-2.40的任选数值，更优选为约-505～约-2.40的任选数值，进一步优选为约-131。
[适用疾病和患者]
作为能够适用本发明的治疗药剂等或患者确定方法的恶性肿瘤，在实体癌的情况下，例如，可以举出选自恶性黑色素瘤(例如，皮肤、口腔粘膜上皮或眼窝内等处的恶性黑色素瘤)、非小细胞肺癌(例如，扁平非小细胞肺癌和非扁平非小细胞肺癌)、小细胞肺癌、头颈部癌(例如，口腔癌、上咽头癌、中咽头癌、下咽头癌、喉头癌、唾液腺癌和舌癌)、肾细胞癌(例如，透明细胞型肾细胞癌)、乳腺癌、卵巢癌(例如，浆液性卵巢癌和卵巢透明细胞腺癌)、鼻咽头癌、子宫癌(例如，子宫颈癌、子宫内膜癌和子宫体癌)、肛门癌(例如，肛门管癌)、大肠癌(结肠·直肠癌)(例如，MSI-H和/或dMMR阳性结肠·直肠癌)、直肠癌、结肠癌、肝细胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小肠癌、胰脏癌、尿道上皮癌(例如，膀胱癌、上部尿道癌、尿管癌、肾盂癌和尿道癌)、前列腺癌、卵管癌、原发性腹膜癌、恶性胸膜中皮瘤、胆囊癌、胆管癌、胆道癌、皮肤癌(例如，葡萄膜恶性黑色素瘤和默克尔细胞癌)、精巢癌(胚细胞肿瘤)、阴道癌、外阴部癌、阴茎癌、小肠癌、内分泌癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、脊椎肿瘤、脑肿瘤(例如，神经胶质瘤(例如，神经胶质母细胞瘤和神经胶质肉瘤)和髓膜瘤)、鳞状细胞癌、骨·软部肉瘤(例如，尤文肉瘤、小儿横纹肌肉瘤、子宫体部平滑肌肉瘤、软骨肉瘤、肺肉瘤、骨肉瘤和先天性纤维肉瘤)和卡波西肉瘤中的一种以上的癌。
另一方面，在血液癌的情况下，例如，可以举出选自多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤(例如，滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、蕈样真菌病、Sézary综合征、慢性或急性淋巴细胞性白血病、末梢性T细胞淋巴瘤、结外性NK/T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病、B细胞淋巴母细胞性白血病、T细胞淋巴母细胞性白血病和淋巴浆细胞性淋巴瘤)和霍奇金淋巴瘤(例如，经典型霍奇金淋巴瘤和结节性淋巴细胞优位型霍奇金淋巴瘤))、白血病(例如，急性骨髓性白血病和慢性骨髓性白血病)、中枢神经类原发恶性淋巴瘤、骨髓增生异常综合征和骨髓增生性综合征中的一种以上的癌。
本说明书中“恶性肿瘤治疗”是指，例如，包含：(i)减少肿瘤细胞的增殖，(ii)减轻恶性肿瘤引起的症状，(iii)提高恶性肿瘤患者的生活质量，(iv)减少已在给药的其他抗恶性肿瘤药或癌治疗辅助药的用量，和/或(v)为了延长恶性肿瘤患者的生存期而进行的治疗，“恶性肿瘤的进展抑制”是指，延迟恶性肿瘤的进展，使与恶性肿瘤关联的症状稳定和使症状的进展缓解。此外，“恶性肿瘤的再发抑制”是指，预防性地抑止通过恶性肿瘤治疗或恶性肿瘤切除手术而使癌病变完全地或实质性地消灭或去除的患者的针对恶性肿瘤的再发。
在本发明中，免疫检查点抑制剂有时对至少满足本发明所涉及的生物标记1～10中的任一生物标记的条件，并且为以下的恶性肿瘤患者，即，(a)基于其他抗恶性肿瘤药的治疗效果不充分或非充分的恶性肿瘤的患者或在基于其他抗恶性肿瘤药的治疗后恶化的恶性肿瘤的患者、(b)不能根治或切除、具有转移性、再发性、难治性和/或远隔转移性的恶性肿瘤的患者、(c)TPS或CPS为50％以上、25％以上、10％以上、5％以上或1％以上的恶性肿瘤的患者、(d)具有MSI-H或dMMR的恶性肿瘤的患者、(e)BRAF V600E变异阳性的恶性黑色素瘤或非小细胞肺癌的患者、(f)EGFR基因变异阳性或ALK融合基因阳性的恶性肿瘤的患者、或(g)TMB为高频度的恶性肿瘤的患者进行处方。
此外，另一方面，在本发明中，有时也存在免疫检查点抑制剂更需要对至少满足本发明所涉及的生物标记1～10中任一生物标记的条件，并且为以下的恶性肿瘤患者，即，(a)无基于其他抗恶性肿瘤药的治疗史的恶性肿瘤患者、(b)TPS或CPS为小于50％、小于25％、小于10％、小于5％或小于1％的恶性肿瘤的患者、(c)不具有MSI-H和/或dMMR、或具有MSI-L的恶性肿瘤的患者、(d)BRAF V600野生型的恶性黑色素瘤或非小细胞肺癌的患者、(e)EGFR基因变异阴性和/或ALK融合基因阴性的非小细胞肺癌的患者、或(f)TMB为低频度的恶性肿瘤的患者进行处方的情况。
并且，也可以作为预防性地抑止恶性肿瘤的外科切除术后的再发或转移的术后辅助疗法或在外科切除前进行的术前辅助疗法进行处方。
此处，作为“其他抗恶性肿瘤药”，可以举出下述关于[组合使用和配合剂]的项中列出的抗恶性肿瘤药，即，作为烷化剂、铂制剂、代谢拮抗剂(例如，叶酸代谢拮抗药、吡啶代谢抑制剂、嘌呤代谢抑制剂)、核糖核苷酸还原酶抑制剂、核苷酸类似物、拓扑异构酶抑制剂、微管聚合抑制剂、微管脱聚合抑制剂、抗肿瘤性抗生素、细胞因子制剂、抗激素药、分子靶向药和癌免疫治疗药而分别例示的药剂。此外，“基于抗恶性肿瘤药的治疗效果不充分或非充分”是指，例如，可以举出在RECIST中，通过基于抗恶性肿瘤药的治疗依然被判定为稳定(SD)或进展(PD)的情况。
[处方]
本发明所涉及的免疫检查点抑制物质的给药量根据年龄、体重、症状、治疗效果、给药方法、处理时间等而有所不同，但通常而言，成人每人每次以1ng到1000mg的范围一天一次到数次进行经口给药，或成人每人每次以0.1ng到100mg的范围一天一次到数次进行非经口给药，或一天以30分钟到24小时的范围向静脉内持续给药。当然如上所述，给药量会因各种条件而变动，也存在以比所述更少的给药量就充分的情况，或需要超过范围进行给药的情况。
例如，在作为抗PD-1抗体的纳武单抗的情况下，以以下的用法·用量进行给药。即，对于成人，就纳武单抗而言可以以(1)1次1mg/kg(体重)、3周间隔；(2)1次3mg/kg(体重)、2周间隔；(3)1次2mg/kg(体重)、3周间隔；(4)1次80mg、3周间隔；(5)1次240mg、2周间隔；(6)1次360mg、3周间隔；或(7)1次480mg、4周间隔的静脉滴注进行给药。
特别是，对于恶性黑色素瘤患者，就纳武单抗而言以1次3mg/kg(体重)、2周间隔或1次2mg/kg(体重)、3周间隔的静脉滴注进行给药，对于非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈部癌、胃癌和恶性胸膜中皮瘤的各患者，就纳武单抗而言，以1次3mg/kg(体重)、2周间隔的静脉滴注进行给药。此外，作为其他用法·用量，例如，对于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、尿道上皮癌、MSI-H或dMMR阳性结肠·直肠癌、胃癌、食道癌、肝细胞癌、小细胞肺癌和恶性胸膜中皮瘤的各患者，就纳武单抗而言以1次240mg、2周间隔；或1次480mg、4周间隔的静脉滴注进行给药。此外，作为其他用法·用量，例如，对于恶性黑色素瘤患者，在与伊匹单抗(以1天1次3mg/kg(体重)、3周间隔进行4次静脉滴注)组合使用的情况下，也存在将纳武单抗以1次1mg/kg(体重)、3周间隔进行4次静脉滴注，然后，将纳武单抗以1次3mg/kg(体重)、2周间隔的静脉滴注进行给药；或将纳武单抗以1次80mg、3周间隔进行4次静脉滴注，然后，将纳武单抗以1次240mg、2周间隔、或1次480mg、4周间隔的静脉滴注进行给药的情况。此外，例如，对于肾细胞癌患者或MSI-H或dMMR阳性结肠·直肠癌，在与伊匹单抗(以1天1次1mg/kg(体重)、3周间隔进行4次静脉滴注)组合使用的情况下，也存在将纳武单抗以1次240mg、3周间隔进行4次静脉滴注，然后，将纳武单抗以1次240mg、2周间隔、或1次480mg、4周间隔的静脉滴注进行给药的情况。
此外，在同样为抗PD-1抗体的派姆单抗的情况下，对于成人，就派姆单抗而言可以以(1)1次200mg、3周间隔；(2)1次400mg、6周间隔；或(3)1次2mg/kg(体重)(1次给药以200mg为上限)、3周间隔的静脉滴注进行给药。特别是，对于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈部癌、MSI-H实体癌或大肠癌、尿道上皮癌、子宫颈癌、子宫体癌、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、肝细胞癌、胃癌、食道癌和默克尔细胞癌的各患者，就派姆单抗而言以1次200mg、3周间隔；或1次400mg、6周间隔的静脉滴注进行给药。此外，作为其他用法·用量，例如，对于2岁以上的小儿的经典型霍奇金淋巴瘤、MSI-H实体癌或大肠癌、原发性纵隔B细胞淋巴瘤和默克尔细胞癌的各患者，就派姆单抗而言以1次2mg/kg(体重)(1次最多200mg)、3周间隔的静脉滴注进行给药。
此外，在同样为抗PD-1抗体的Cemiplimab-rwlc的情况下，对于成人，就Cemiplimab-rwlc而言可以以1次350mg、3周间隔的静脉滴注进行给药。特别是，对于有棘细胞癌患者，以相同用法用量进行给药。
另一方面，在作为抗PD-L1抗体的阿维鲁单抗的情况下，对于成人，就阿维鲁单抗而言可以以1次10mg/kg(体重)、2周间隔的静脉滴注进行给药。特别是，对于默克尔细胞癌患者，就阿维鲁单抗而言以1次10mg/kg(体重)、2周间隔的静脉滴注进行给药。此外，对于肾细胞癌患者，在与阿昔替尼的组合使用中，以相同的用法用量进行给药。在同样为PD-L1抗体的阿特珠单抗的情况下，对于成人，就阿特珠单抗而言以(1)1次840mg、2周间隔；(2)1次1200mg、3周间隔；或(3)1次1680mg、4周间隔的静脉滴注进行给药。特别是，对于已进行化学疗法的非小细胞肺癌或小细胞肺癌患者和尿道上皮癌的各患者，阿特珠单抗以所述相同的用量用法进行给药，此处，对于未进行化学疗法的非小细胞肺癌，在与其他的抗恶性肿瘤剂(贝伐单抗、紫杉醇和卡铂(Carboplatin))组合使用的情况下，还有，对于未进行化学疗法的小细胞肺癌，在与其他的抗恶性肿瘤剂(卡铂和依托泊苷(Etoposide))组合使用的情况下，分别以1次1200mg、3周间隔进行给药。此外，对于三阴性乳腺癌患者，在与紫杉醇组合使用的情况下，就阿特珠单抗而言以1次840mg、2周间隔的静脉滴注进行给药。
并且，在同样为PD-L1抗体的德瓦鲁单抗的情况下，对于非小细胞肺癌和膀胱癌的各患者，就德瓦鲁单抗而言以1次10mg/kg(体重)、2周间隔的静脉滴注进行给药。
此外，在作为抗CTLA-4抗体的伊匹单抗的情况下，对于成人，就伊匹单抗而言以(1)1天1次3mg/kg(体重)或(2)1天1次1mg/kg(体重)、3周间隔、4次静脉滴注进行给药。特别是，对于恶性黑色素瘤患者，在单独使用或与纳武单抗组合使用的情况下，就伊匹单抗而言以1天1次3mg/kg(体重)、3周间隔进行4次静脉滴注，对于肾细胞癌和MSI-H结肠·直肠癌的各患者，在与纳武单抗组合使用的情况下，就伊匹单抗而言以1天1次1mg/kg(体重)、3周间隔进行4次静脉滴注。
[组合使用和配合剂]
本发明的治疗药剂等可以为了：(1)恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗效果的增强；(2)组合使用的其他药剂的给药量的减少和/或(3)组合使用的其他药剂的副作用的减轻，而与用于所述的针对恶性肿瘤的治疗目的的一种以上的其他药剂(主要为抗恶性肿瘤药)一同组合使用。在本发明中，就与其他药剂一同组合处方的情况下的给药方式而言，可以是在1种制剂中配比两种成分的配合剂的方式，或各自制成制剂的给药方式。在将本发明的治疗药剂等与其他药剂分别进行给药的情况下，可以先给药本发明的治疗药剂等，在该给药之后再给药其他药剂；也可以先给药其他药剂，后给药本发明的治疗药剂等，并且在所述给药中，在一定期间内，也可以有同时给药两种药剂的期间。此外，各种药剂的给药方法可以相同也可以不同。根据药剂的性质，也可以以包含本发明的治疗药剂等和其他药剂的试剂盒的形式进行提供。此处，其他药剂的给药量可以以临床上使用的用量为基准适宜选择。此外，也可以将任意2种以上的其他药剂以适宜的比例组合给药。此外，在所述其他药剂中，不仅包含现在已经发现的药物，也包含今后将会发现的药物。
就作为其他药剂的主要的一个例子而举出的抗恶性肿瘤药而言，例如，可以举出：烷化剂(例如，达卡巴嗪(Dacarbazine)、尼莫司汀(Nimustine)、蒂清胶囊(Temozolomide)、福莫司汀(Fotemustine)、苯达莫司汀(bendamustine)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)、异环磷酰胺(Ifosfamide)、卡莫司汀(Carmustine)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)和盐酸丙卡巴肼(Procarbazine)等)、铂制剂(例如，顺铂(Cisplatin)、卡铂、奈达铂(Nedaplatin)和奥沙利铂(Oxaliplatin)等)、代谢拮抗剂(例如，叶酸代谢拮抗药(例如，培美曲塞、亚叶酸和甲氨蝶呤等)、吡啶代谢抑制剂(例如，TS-1(注册商标)、5-氟尿嘧啶、UFT、卡莫氟、多西氟尿苷、FdUrd、阿糖胞苷和卡培他滨等)、嘌呤代谢抑制剂(例如，氟达拉滨、克拉屈滨和奈拉滨等))、核糖核苷酸还原酶抑制剂、核苷酸类似物(例如，吉西他滨等)、拓扑异构酶抑制剂(例如，伊立替康、诺替康和依托泊苷等)、微管聚合抑制剂(例如，长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨和艾日布林等)、微管脱聚合抑制剂(例如，多西他赛和紫杉醇)、抗肿瘤性抗生素(例如，博来霉素、丝裂霉素C、多柔比星、柔红霉素、伊达比星、依托泊苷、米托蒽醌、长春碱、长春新碱、培洛霉素、氨柔比星、阿柔比星和表柔比星等)、细胞因子制剂(例如，IFN-α2a、IFN-α2b、聚乙二醇IFN-α2b、天然型IFN-β和白细胞介素-2等)、抗激素药(例如，他莫昔芬、氟维司群、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、来曲唑和依西美坦等)、分子靶向药、癌免疫治疗药和其它的抗体药物等。
此处，作为分子靶向药，例如，可以举出ALK抑制剂(例如，克唑替尼、色瑞替尼、恩沙替尼、艾乐替尼和洛拉替尼等)、BCR-ABL抑制剂(例如，伊马替尼和达沙替尼等)、EGFR抑制剂(例如，厄洛替尼、EGF816、阿法替尼、甲磺酸奥希替尼、吉非替尼和罗西替尼等)、B-RAF抑制剂(例如，索拉非尼、维罗非尼、TAK-580、达拉非尼、康奈非尼、LXH254、维莫非尼(Emurafenib)和泽布替尼(BGB-3111)等)、VEGFR抑制剂(例如，贝伐单抗、阿帕替尼、乐伐替尼、阿柏西普和阿西替尼等)、FGFR抑制剂(例如，AZD4547、Vofatmab(B-701)、Roblitinib(FGF401)和培美替尼(INCB054828)等)、c-Met抑制剂(例如，萨沃替尼、美瑞替尼、卡马替尼、INC280和格来替尼等)、Axl抑制剂(例如，ONO-7475和Bemcentinib(BGB324)等)、MEK抑制剂(例如，卡比替尼、贝美替尼、司美替尼和曲美替尼等)、CDK抑制剂(例如，Dinaciclib、玻玛西林(Abemaciclib)、帕博西尼和trilaciclib等)、BTK抑制剂(例如，依鲁替尼和阿卡替尼等)、PI3K-δ/γ抑制剂(例如，乌帕拉尼(Umbralisib)(TGR-1202)、Parsaclisib(INCB050465)和IPI-549等)、JAK-1/2抑制剂(例如，Itacitinib和鲁索替尼等)、ERK抑制剂(例如，SCH 900353等)、TGFbR1抑制剂(例如，Galunisertib等)、Cancer cell stemness激酶抑制剂(例如，Amcasertib等)、FAK抑制剂(例如，Defactinib等)、Syk/FLT3dual抑制剂(例如，米伐替尼(TAK-659)等)、ATR抑制剂(例如，Ceralasertib(AZD6738)等)、Wee1激酶抑制剂(例如，Adavosertib(AZD1775)等)、多酪氨酸激酶抑制剂(例如，舒尼替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、瑞格非尼、尼达尼布、Sitravatinib和米哚妥林等)、mTOR抑制剂(例如，替西罗莫司、依维莫司、Vistusertib和伊立替康等)、HDAC抑制剂(例如，伏立诺他、罗米地辛、恩替司他、西达本胺、Mocetinostat、Citarinostat、帕比司他和Valproate等)、PARP抑制剂(例如，尼拉帕尼、奥拉帕尼、维利帕尼、鲁卡帕尼和Beigene-290等)、芳香酶抑制剂(例如，依西美坦和来曲唑等)、EZH2抑制剂(例如，他泽司他等)、半乳糖凝集素3抑制剂(例如，Belapectin(GR-MD-02)等)、STAT3抑制剂(例如，Napabucasin等)、DNMT抑制剂(例如，阿扎胞苷)、BCL-2抑制剂(例如，Navitoclax和维奈克拉(Venetoclax)等)、SMO抑制剂(例如，维莫德吉等)、Hsp90抑制剂(例如，XL888等)、γ-微管蛋白特异的抑制剂(例如，Glaziovianin A和普那布林等)、HIF2α抑制剂(例如，PT2385等)、谷氨酰胺酶抑制剂(例如，CB-839等)、E3连接酶抑制剂(例如，Avadomide等)、Nrf2活化剂(例如，Omaveloxolone等)、精氨酸酶抑制剂(例如，CB-1158等)、细胞周期抑制剂(例如，曲贝替定等)、Ephrin B4抑制剂(例如，sEphB4-HAS等)、IAP拮抗剂(例如，比瑞那帕(Birinapant)等)、抗HER2抗体(例如，曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-美坦新偶联物、曲妥珠单抗β、Trastuzumab deruxtecan、Trastuzumab duocarmazine、帕妥珠单抗、Margetuximab、迪西妥单抗、维迪西妥单抗(Disitamab vedotin)、甘妥单抗、替米妥珠单抗、泽尼达妥单抗、泽妥珠单抗、R48和ZW33等)、抗HER1抗体(例如，西妥昔单抗、帕尼单抗、沙西妥昔单抗(Cetuximab sarotalocan)、迪妥昔珠单抗、玛汀-迪妥昔珠单抗(Depatuxizumab Mafodotin)、伏妥昔单抗、拉妥昔单抗、恩星-拉妥昔单抗、马妥珠单抗、扎妥昔单抗、派森妥单抗、托姆妥昔单抗、罗妥昔珠单抗、维汀-罗妥昔珠单抗、思诺妥单抗、托思诺妥单抗、伊马曲单抗、伏妥昔单抗、扎鲁木单抗、耐昔妥珠单抗和尼妥珠单抗等)、抗HER3抗体(例如，度戈妥珠单抗、依更妥单抗、艾司妥单抗、鲁妥珠单抗、泽妥珠单抗、帕曲妥单抗、德帕瑞妥单抗(Patritumab deruxtecan)和瑟瑞妥单抗等)、抗CD40抗体(例如，布来鲁单抗、达西组单抗、Iscalimab、卢卡木单抗、Mitazalimab、Ravagalimab、塞鲁单抗、替奈昔单抗、ABBV-428和APX005M等)、抗CD70抗体(例如，Cusatuzumab、沃瑟妥珠单抗、玛汀-沃瑟妥珠单抗和ARGX-110等)、抗VEGF抗体(例如，贝伐单抗、贝伐单抗β、雷尼株单抗、Abiciparpegol、阿柏西普、布洛赛珠单抗、Conbercept、迪帕西单抗、Faricimab、那赛昔珠单抗、伐利苏单抗和IMC-1C11等)、抗VEGFR1抗体(例如，艾芦库单抗等)、抗VEGFR2抗体(例如，Ramucirumab、阿拉赛珠单抗、培戈-阿拉赛珠单抗、奥伐西单抗、Pegdinetanib和AMG596等)、抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗、布隆妥维单抗、西依匹莫单抗、替伊莫单抗、奥卡妥珠单抗、奥瑞组单抗、诺非妥莫单抗锝(99mTc)(Technetium(99mTc)nofetumomab merpentan)、托西莫单抗、维妥组单抗、奥法木单抗、诺非妥莫单抗、奥法木单抗、乌妥昔单抗和阿托珠单抗等)、抗CD30抗体(例如，Brentuximab Vedotin和伊妥木单抗等)、抗CD38抗体(例如，达妥木单抗、艾萨妥昔单抗、迈泽妥单抗、AT13/5和MOR202等)、抗TNFRSF10B抗体(例如，贝奴妥单抗、可那木单抗、曲齐妥单抗、来沙木单抗、替加组单抗、依托奈明α和DS-8273a等)、抗TNFRSF10A抗体(例如，马帕木单抗等)、抗MUC1抗体(例如，Cantuzumab、雷坎妥组单抗、克利妥珠单抗、泰坦-克利妥珠单抗、Yttrium(90Y)clivatuzumab tetraxetan、依匹莫单抗、西依匹莫单抗、松妥组单抗、伽妥珠单抗、Nacolomab、他那可单抗、7F11C7、BrE-3、CMB-401、CTM01和HMFG1等)、抗MUC5AC抗体(例如，恩妥昔单抗等)、抗MUC16抗体(例如，奥戈伏单抗、阿巴伏单抗、伊戈伏单抗和维汀-索非妥珠单抗等)、抗DR5抗体(例如，DS-8273a等)、抗CA125抗体(例如，奥戈伏单抗等)、抗DLL4抗体(例如，登赛珠单抗、迪帕西单抗、那赛昔珠单抗和依诺苏单抗等)、抗岩藻糖GM1抗体(例如，BMS-986012等)、抗gpNMB抗体(例如，Glembatumumab vedotin等)、抗间皮素抗体(例如，阿麦妥单抗、雷星-阿奈妥单抗、柯安妥单抗(Anetumabcorixetan)、RG7784和BMS-986148等)、抗MMP9抗体(例如，安德利昔单抗等)、抗GD2抗体(例如，地努妥昔单抗、地努妥昔单抗β、Lorukafusp alfa、那昔妥单抗、14G2a、MORAb-028、Surek、TRBs07和ME361等)、抗c-Met抗体(例如，依玛妥珠单抗、奥那妥组单抗、特立妥珠单抗和维汀-特立妥珠单抗等)、抗FOLR1抗体(例如，法妥组单抗、米妥昔单抗和索星-米妥昔单抗等)、抗CD79b抗体(例如，Iladatuzumab、Iladatuzumab vedotin和Polatuzumab vedotin等)、抗DLL3抗体(例如，洛伐妥珠单抗和特司林-洛伐妥珠单抗等)、抗CD51抗体(例如，阿比妥珠单抗、埃达组单抗和英妥木单抗等)、抗EPCAM抗体(例如阿德木单抗、卡妥索单抗、依决洛单抗、莫妥组单抗(Oportuzumabmonatox)、Citatuzumab bogatox和西莫白介素单抗等)、抗CEACAM5抗体(例如，阿妥莫单抗、阿西莫单抗、阿姆白介素-2-瑟妥珠单抗(Cergutuzumab amunaleukin)、拉贝珠单抗、戈维替康-拉贝妥珠单抗、90Y-cT84.66、AMG211、BW431/26、CE25/B7、COL-1和T84.66M5A等)、抗CEACAM6抗体(例如，替奴瑞利单抗等)、抗FGFR2抗体(例如，阿普卢妥单抗、伊汀-阿普卢妥单抗和贝马里妥珠单抗等)、抗CD44抗体(例如，Bivatuzumab mertansine等)、抗PSMA抗体(例如，Indium(111In)capromab pendetide、177Lu-J591和ES414等)、抗Endoglin抗体(例如，卡罗妥昔单抗等)、抗IGF1R抗体(例如，西妥木单抗、芬妥木单抗、加尼妥单抗、达罗托组单抗、替妥木单抗和罗妥木单抗等)、抗TNFSF11抗体(例如，地舒单抗等)、抗GUCY2C(例如，维汀-英度妥单抗等)、抗SLC39A6抗体(例如，Ladiratuzumab vedotin等)、抗SLC34A2抗体(例如，维汀-利法妥珠单抗等)、抗NCAM1抗体(例如，莫星-洛沃妥珠单抗和N901等)、抗神经节苷脂GD3抗体(例如，依美昔单抗和米妥莫单抗等)、抗AMHR2抗体(例如，莫伦妥单抗等)、抗CD37抗体(例如，利洛托单抗、Lutetium(177lu)lilotomab satetraxetan、那妥昔单抗、恩星-那妥昔单抗和奥乐妥珠单抗等)、抗IL1RAP抗体(例如，尼达利单抗等)、抗PDGFR2抗体(例如，奥拉妥单抗和托维妥单抗等)、抗CD200抗体(例如，沙马组单抗等)、抗TAG-72抗体(例如，马安那莫单抗(Anatumomab mafenatox)、明瑞莫单抗、Indium(111In)satumomab pendetide、CC49、HCC49和M4等)、抗SLITRK6抗体(例如，纬斯妥尤单抗(Sirtratumab vedotin)等)、抗DPEP3抗体(例如，帕他林妥单抗(Tamrintamab pamozirine)等)、抗CD19抗体(例如，Axicabtageneciloleucel、雷星-考妥昔单抗、玛汀-地宁妥珠单抗、英比利珠单抗、朗妥昔单抗、替朗妥昔单抗(Loncastuximab tesirine)、Obexelimab、Tafasitamab、帕他莫单抗(Taplitumomabpaptox)和huAnti-B4等)、抗NOTCH2/3抗体(例如，他瑞妥单抗等)、抗tenascin C抗体(例如，替妥莫单抗等)、抗AXL抗体(例如，Enapotamab、Enapotamab vedotin和替卫妥单抗等)、抗STEAP1抗体(例如，维汀-万多妥珠单抗等)、抗CTAA16抗体(例如，Technetium(99mTc)votumumab等)、CLDN18抗体(例如，Zolbetuximab等)、抗GM3抗体(例如，雷妥莫单抗、FCGR1和H22等)、抗PSCA抗体(例如，MK-4721等)、抗FN extra domain B抗体(例如，AS1409等)、抗HAVCR1抗体(例如，CDX-014等)、抗TNFRSF4抗体(例如，MEDI6383等)、抗FAP抗体/IL-2融合蛋白(例如，RO6874281)、抗CEA抗体/IL-2融合蛋白(例如，阿姆白介素-2-瑟妥珠单抗)、抗HER1-MET双特异性抗体(例如，埃万妥单抗等)、抗EPCAM-CD3双特异性抗体(例如，索利托单抗和卡妥索单抗)、抗Ang2-VEGF双特异性抗体(例如，伐努赛珠单抗)、抗HER2-CD3双特异性抗体(例如，厄妥索单抗)、抗HER3-IGF1R双特异性抗体(例如，艾司妥单抗)、抗PMSA-CD3双特异性抗体(例如，帕妥昔珠单抗)、抗HER1-LGR5双特异性抗体(例如，派森妥单抗)、抗SSTR2-CD3双特异性抗体(例如，泰妥单抗)、抗CD30-CD16A双特异性抗体(例如，AFM13等)、IL3RA-CD3双特异性抗体(例如，伏妥珠单抗和维克妥单抗)、抗GPRC5D-CD3双特异性抗体(例如，Talquetamab)、抗TNFRSF17-CD3双特异性抗体(例如，特立妥单抗)、抗CLEC12A-CD3双特异性抗体(例如，Tepoditamab)、抗HER2-HER3双特异性抗体(例如，泽妥珠单抗)、抗CEA-CD3双特异性抗体(例如，赛必妥单抗和RO6958688)、抗CD3-CD19双特异性抗体(例如，度妥昔珠单抗和兰妥莫单抗等)和抗CD20-CD3双特异性抗体(例如，帕拉莫妥单抗、奥尼妥单抗、Mosunetuzumab、格菲妥单抗、艾可瑞妥单抗和REGN1979等)等。
此外，作为癌免疫治疗药，例如，可以举出抗PD-1抗体(例如，纳武单抗、西米普利单抗(REGN-2810)、派姆单抗(MK-3475)、斯巴达珠单抗(PDR-001)、替雷利珠单抗(BGB-A317)、AMP-514(MEDI0680)、多塔利单抗(ANB011/TSR-042)、特瑞普利单抗(JS001)、卡瑞利珠单抗(SHR-1210)、杰诺单抗(CBT-501)、信迪利单抗(IBI308)、洛达利单抗、瑞弗利单抗、巴替利单抗、斯鲁利单抗、布格利单抗、Prolgolimab、萨善利单抗、西利单抗、赛帕利单抗、派安普利单抗、AMP-514、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM 244C8、GLS010、CS1003、BAT-1306、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、SSI-361、JY034、HX008、ISU106和CX-188等)、抗PD-L1抗体(例如，阿特珠单抗(RG7446/MPDL3280A)、阿维鲁单抗(PF-06834635/MSB0010718C)、德瓦鲁单抗(MEDI4736)、玛奈利单抗、帕克米利单抗、恩沃利单抗、柯希利单抗、BMS-936559、STI-1014、HLX20、SHR-1316、CS1001(WBP3155)、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502(TQB2450)和JS003等)、PD-1拮抗剂(例如，AUNP-12、BMS-M1～BMS-M10的各化合物、BMS-1、BMS-2、BMS-3、BMS-8、BMS-37、BMS-200、BMS-202、BMS-230、BMS-242、BMS-1001、BMS-1166、Incyte-1～Incyte-6的各化合物、CAMC-1～CAMC-4的各化合物、RG_1和DPPA-1等)、PD-L1/VISTA拮抗剂(例如，CA-170等)、PD-L1/TIM3拮抗剂(例如，CA-327等)、抗PD-L2抗体、PD-L1融合蛋白、PD-L2融合蛋白(例如，AMP-224等)、抗CTLA-4抗体(例如，伊匹单抗(MDX-010)、诺瑞利单抗、泽弗利单抗(AGEN1884)和曲美木单抗等)、抗LAG-3抗体(例如，瑞拉利单抗(BMS-986016/ONO-4482)、安沙利单抗、埃拉利单抗(LAG525)、弗安利单抗(REGN3767)和玛维泽利单抗(MK-4280)等)、LAG-3融合蛋白(例如，IMP321等)、抗Tim3抗体(例如，MBG453和考伯利单抗(TSR-022)等)、抗KIR抗体(例如，利瑞鲁单抗(BMS-986015/ONO-4483)、IPH2101、LY3321367和MK-4280等)、抗BTLA抗体、抗TIGIT抗体(例如，替瑞利尤单抗、Etigilimab、维博利单抗(MTIG-7192A/RG-6058/RO-7092284)和BMS-986207(ONO-4686))、抗VISTA抗体(例如，奥瓦利单抗(JNJ-61610588)等)、抗CD137抗体(例如，乌瑞芦单抗(ONO-4481/BMS-663513)和乌托鲁单抗(PF-05082566)等)、抗CSF-1R抗体或CSF-1R抑制剂(例如，卡比利珠单抗(FPA008/BMS-986227/ONO-4687)、依米妥珠单抗(RG7155/RO5509554)、LY3022855、艾克利单抗、MCS-110、IMC-CS4、AMG820、Pexidartinib、BLZ945和ARRY-382等)、抗OX40抗体(例如，MEDI6469、艾沃利单抗(PF-04518600)、MEDI0562、MEDI6383、Efizonerimod、GSK3174998、BMS-986178和MOXR0916等)、抗HVEM抗体、抗CD27抗体(例如，伐立鲁单抗(CDX-1127)等)、抗GITR抗体·GITR融合蛋白(例如，Efaprinermin alfa、Efgivanermin alfa、MK-4166、INCAGN01876、INCAGN01876、GWN323和TRX-518等)、抗CD28抗体、抗CCR4抗体(例如，Mogamulizumab等)、抗B7-H3抗体(例如，依诺妥珠单抗、米佐妥单抗、克米佐妥单抗和Omburtamab等)、抗ICOS激动剂抗体(例如，Vopratelimab(JTX-2011)和GSK3359609等)、抗CD4抗体(例如，MTRX-1011A、TRX-1、伊巴组单抗、huB-F5、扎木单抗、4162W94、克立昔单抗、凯利昔单抗、AD-519、PRO-542、西利珠单抗、TNX-355、达西组单抗、曲利组单抗、普立昔单抗、MDX-CD4、CAMPATH-9和IT1208等)、抗DEC-205抗体/NY-ESO-1融合蛋白(例如，CDX-1401等)、抗SLAMF7抗体(例如，阿妥昔珠单抗、维汀-阿妥昔珠单抗和依妥组单抗等)、抗CD73抗体(例如，奥来鲁单抗和BMS-986179等)、PEG化IL-2(例如，Bempegaldesleukin(NKTR-214)等)、抗CD40激动剂抗体(例如，ABBV-428、APX005M和RO7009789等)、IDO抑制剂(例如，艾卡哚司他、Indoximod和BMS-986205等)、TLR激动剂(例如，Motolimod、CMP-001、G100、Tilsotolimod(IMO-2125)、SD-101和MEDI9197等)、腺苷A2A受容体拮抗剂(例如，Preladenant、AZD4635、PBF 509和CPI-444等)、抗NKG2A抗体(例如，莫那利珠单抗等)、抗CSF-1抗体(例如，PD0360324等)、免疫增强剂(例如，PV-10等)、IL-15超级激动剂(例如，ALT-803等)、可溶性LAG3(例如，Eftilagimod alpha(IMP321)等)、抗CD47抗体·CD47拮抗剂(例如，ALX148等)和IL-12拮抗剂(例如，M9241等)等。
此外，作为其它的抗体药物，例如，可以举出抗IL-1β抗体(例如，卡那津单抗等)和抗CCR2抗体(例如，洛扎利珠单抗等)等。
[制剂]
就本发明所涉及的免疫检查点抑制物质或免疫检查点抑制剂而言，在单独或与其他药剂组合使用而进行给药时，可以以用于经口给药的口服用固体制剂或口服用液体制剂、经口给药中的缓释性制剂或缓控释制剂或用于非经口给药的注射剂、外用剂、吸入剂或栓剂等形态进行使用。
就用于经口给药的口服用固体制剂而言，例如，可以举出锭剂、丸剂、胶囊剂、散剂和颗粒剂等。就胶囊剂而言，可以举出硬胶囊和软胶囊等。
就口服用固体制剂而言，可以以本发明所涉及的免疫检查点抑制物质本身，或根据需要而与赋形剂(例如，乳糖、甘露醇、葡萄糖、微结晶纤维素、淀粉等)、结合剂(例如，羟基丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、偏硅酸铝酸镁等)、崩解剂(例如，纤维素乙醇酸钙等)、润滑剂(例如，硬脂酸镁等)、稳定剂和增溶剂(例如，谷氨酸和天冬氨酸等)等中的任何一种以上混合，依照常规方法进行制剂化而使用。此外，根据需要，可以用涂层剂(例如，白糖、明胶、羟基丙基纤维素和羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等)进行包覆，或包覆2层以上。此外，也可以包含在像明胶这样的易于在体内被吸收的物质的胶囊中。
就用于经口给药的口服用液体制剂而言，根据需要，可以包含药剂上容许的水性剂、悬浮剂、乳化剂、糖浆剂和酏剂等中的任一种以上。此外，所述液体制剂可以进一步包含润湿剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、保存剂和缓冲剂等中的任一种以上。
此外，经口给药中的缓释性制剂除了缓释性基剂之外，也可以包含结合剂和增稠剂等，例如，可以使用阿拉伯树胶、琼脂、聚乙烯基吡咯烷酮、海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、羧基乙烯基聚合物、羧基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、瓜尔豆胶、明胶、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、聚乙烯醇、甲基纤维素或羟基乙基甲基纤维素等。
在作为注射剂或用于点滴的输液而使用的情况下，所述注射剂或输液可以是水溶液、悬浮液或乳浊液中的任一种形态，此外，也可以与药学上可以容许的担体一同，以固体制剂的形式制剂化，通过在使用时添加溶剂而进行溶解、悬浮或乳浊而变为能够使用的状态。作为注射剂或用于点滴的输液中使用的溶剂，例如，可以使用注射用蒸馏水、生理盐水、葡萄糖溶液和等渗液(例如，氯化钠、氯化钾、丙三醇、甘露醇、山梨糖醇、硼酸、硼砂和丙二醇等的溶液)等。
此处，作为药学上可以容许的担体，例如，可以举出稳定剂、增溶剂、悬浮剂、乳化剂、无痛化剂、缓冲剂、保存剂、防腐剂、pH调整剂和抗氧化剂等。作为稳定剂，例如，可以使用各种氨基酸、白蛋白、球蛋白、明胶、甘露醇、葡萄糖、葡聚糖、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、抗坏血酸、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、依地酸钠、柠檬酸钠和二丁基羟基甲苯等。作为增溶剂，例如，可以使用醇(例如，乙醇等)、聚醇(例如，丙二醇和聚乙二醇等)、非离子性表面活性剂(例如，Polysorbate 20(注册商标)、Polysorbate 80(注册商标)和HCO-50等)等。作为悬浮剂，例如，可以使用单硬脂酸丙三醇、单硬脂酸铝、甲基纤维素、羧基甲基纤维素、羟基甲基纤维素和月桂基硫酸钠等。作为乳化剂，例如，可以使用阿拉伯树胶、海藻酸钠和胺黄树胶等。作为无痛化剂，例如，可以使用苯甲醇、氯丁醇和山梨糖醇等。作为缓冲剂，例如，可以使用磷酸缓冲液、乙酸缓冲液、硼酸缓冲液、碳酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、tris缓冲液、谷氨酸缓冲液和ε氨基己酸缓冲液等。作为保存剂，例如，可以使用对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、氯丁醇、苯甲醇、苯扎氯铵、脱氢乙酸钠、依地酸钠、硼酸和硼砂等。作为防腐剂，例如，可以使用苯扎氯铵、对羟基苯甲酸和氯丁醇等。作为pH调整剂，例如，可以使用盐酸、氢氧化钠、磷酸和乙酸等。作为抗氧化剂，例如，可以使用(1)抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和亚硫酸钠等这样的水溶性抗氧化剂；(2)抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等这样的油溶性抗氧化剂以及(3)柠檬酸、乙二胺四乙酸、山梨糖醇、酒石酸和磷酸等这样的金属螯合物剂等。
就注射剂或用于点滴的输液而言，可以在其最终工序中进行灭菌或通过无菌操作法制造，例如，用过滤器等过滤而进行灭菌，接下来充填至无菌的容器中，从而进行制造。此外，就注射剂或用于点滴的输液而言，也可以将通过真空干燥和冷冻干燥而得的无菌粉末(也可以包含药学上可以容许的担体的粉末)在使用时溶解到适当的溶剂中以进行使用。
就用于非经口给药的外用剂而言，例如，可以以喷雾剂、吸入剂、喷洒剂、气雾剂、软膏剂、凝胶剂、霜剂、膏药剂、贴剂、擦剂和滴鼻剂等形态进行使用，可以通过公知的方法或通常使用的处方而制备。
就喷雾剂、吸入剂和喷洒剂而言，除了一般使用的稀释剂之外，也可以含有亚硫酸氢钠这样的稳定剂和赋予等渗性的缓冲剂，例如，氯化钠、柠檬酸钠或柠檬酸这样的等渗剂。就喷洒剂的制造方法而言，例如，在美国专利第2868691号和第3095355号中有详细记载。
就用于非经口给药的吸入剂而言，包含气溶胶剂、吸入用粉末剂或吸入用液体制剂，所述吸入用液体制剂可以是在使用时使其溶解或悬浮在水或其他适当的溶剂中而使用的形态。
这些吸入剂可以依照公知的方法而制造，例如，在吸入用液体制剂的情况下，可以根据需要适宜选择防腐剂(例如，苯扎氯铵和对羟基苯甲酸酯等)、着色剂、缓冲化剂(例如，磷酸钠和乙酸钠等)、等渗化剂(例如，氯化钠和浓丙三醇等)、增稠剂(例如，羧基乙烯基聚合物等)和吸收促进剂等而进行制备。
在吸入用粉末剂的情况下，可以根据需要适宜选择润滑剂(例如，硬脂酸和其盐等)、结合剂(例如，淀粉和糊精等)、赋形剂(例如，乳糖和纤维素等)、着色剂、防腐剂(例如，苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯等)和吸收促进剂等而制备。
在给药吸入用液体制剂时，通常使用喷雾器(例如，喷雾器(atomizer)和雾化器等)，给药吸入用粉末剂时通常使用粉末药剂用吸入给药器。
软膏剂可以通过公知或通常使用的处方而制造，例如，可以使本发明所涉及的免疫检查点抑制物质混合或熔融至基剂中而制备。软膏基剂可以从公知或通常使用的基剂中选择，例如，可以从高级脂肪酸或高级脂肪酸酯(例如，己二酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、己二酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯和油酸酯等)、蜡类(例如，蜂蜡、鲸蜡和地蜡等)、表面活性剂(例如，聚氧乙烯烷基醚磷酸酯等)、高级醇(例如，鲸蜡醇、硬脂醇和鲸蜡硬脂醇等)、硅油(例如，二甲基聚硅氧烷等)、烃类(例如，亲水凡士林、白色凡士林、纯化羊毛脂和液体石蜡等)、二醇类(例如，乙二醇、二乙二醇、丙二醇、聚乙二醇和聚乙二醇(macrogol)等)、植物油(例如，蓖麻油、橄榄油、芝麻油和松节油等)、动物油(例如，貂油、蛋黄油、角鲨烷和角鲨烯等)、水、吸收促进剂或抗皮疹剂中选择1种单独使用或2种以上混合使用。进一步而言，也可以包含保湿剂、保存剂、稳定剂、抗氧化剂或着香剂等。
凝胶剂可以通过公知或通常使用的处方而制造，例如，可以通过使本发明所涉及的免疫检查点抑制物质熔融至基剂中而制备。凝胶基剂可以从公知或通常使用的基剂中选择，例如，可以从低级醇(例如，乙醇和异丙醇等)、凝胶化剂(例如，羧基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素和乙基纤维素等)、中和剂(例如，三乙醇胺和二异丙醇胺等)、表面活性剂(例如，单硬脂酸聚乙二醇等)、胶类、水、吸收促进剂和抗皮疹剂中选择1种单独使用或2种以上混合使用。进一步而言，也可以包含保存剂、抗氧化剂或着香剂等。
霜剂可以通过公知或通常使用的处方制造，例如，可以通过使本发明所涉及的免疫检查点抑制物质熔融或乳化至基剂中而制造。霜基剂可以从公知或通常使用的基剂中选择，例如，可以从高级脂肪酸酯、低级醇、烃类、多元醇(例如，丙二醇和1,3-丁二醇等)、高级醇(例如，2-己基癸醇和鲸蜡醇等)、乳化剂(例如，聚氧乙烯烷基醚类和脂肪酸酯类等)、水、吸收促进剂和抗皮疹剂中选择1种单独使用或2种以上混合使用。进一步而言，也可以包含保存剂、抗氧化剂或着香剂等。
膏药剂可以通过公知或通常使用的处方制造，例如，可以通过将本发明所涉及的免疫检查点抑制物质熔融至基剂中，制成炼合物延展涂布到支撑体上而制造。膏药基剂可以从公知或通常使用的基剂中选择，例如，可以从增稠剂(例如，聚丙烯酸、聚乙烯基吡咯烷酮、阿拉伯树胶、淀粉、明胶和甲基纤维素等)、湿润剂(例如，尿素、丙三醇和丙二醇等)、充填剂(例如，高岭土、氧化锌、滑石粉、钙和镁等)、水、增溶剂、增粘剂和抗皮疹剂中选择1种单独使用或2种以上混合使用。进一步而言，也可以包含保存剂、抗氧化剂或着香剂等。
贴剂可以通过公知或通常使用的处方制造，例如，可以通过使本发明所涉及的免疫检查点抑制物质熔融至基剂中，延展涂布到支撑体上而制造。贴剂用基剂可以从公知或通常使用的基剂中选择，例如，可以从高分子基剂、油脂、高级脂肪酸、增粘剂和抗皮疹剂中选择1种单独使用或2种以上混合使用。进一步而言，也可以包含保存剂、抗氧化剂或着香剂等。
擦剂可以通过公知或通常使用的处方制造，例如，可以通过使本发明所涉及的免疫检查点抑制物质溶解、悬浮或乳化至选自水、醇(例如，乙醇、聚乙二醇等)、高级脂肪酸、丙三醇、肥皂、乳化剂和悬浮剂等1种或2种以上而制备。进一步而言，也可以包含保存剂、抗氧化剂或着香剂等。
作为用于非经口给药的其它的组合物，包含：含有本发明所涉及的免疫检查点抑制物质的、通过常规方法而进行处方的用于直肠内给药的栓剂和用于阴道内给药的阴道栓剂等。
[检查·测定试剂盒]
本发明也包含：涉及用于测定分别构成本发明所涉及的生物标记1～10的评价项目的检查或测定试剂盒的发明。就所述检查或测定试剂盒而言，分别在测定CD8+T细胞、CD3+T细胞、Foxp3+T细胞和Treg细胞(Fr.II)各自中的PD-1表达的MFI的情况下，例如，可以基于流式细胞术，另一方面，在测定CD8+T细胞数、CD4+T细胞数、Foxp3+T细胞数、Treg细胞(Fr.II)和Treg细胞(Fr.III)各自的细胞数以及它们的PD-1表达细胞数以及CCR7表达CD8+T细胞数的情况下，可以基于流式细胞术或免疫染色法。它们中，基于流式细胞术的检查或测定试剂盒是优选的。
在本说明书中，明示地引用的所有专利文献以及非专利文献或者参考文献的内容都可以作为本说明书的一部分而引用。
接下来将通过以下的实施例进一步详细地说明本发明，但本发明的范围不受其限定。本领域技术人员可以基于本发明的记载而进行各种变更、修饰，这些变更、修饰也包含在本发明中。
实施例
实施例1：基于CD8+ T细胞中的CCR7表达细胞的比例(％)和Foxp3+ T细胞和CD8+ T 细胞各自中的PD-1表达的MFI的比率的、纳武单抗有效性判定的生物标记的确认(生物标记 1)
分别通过流式细胞术法测定：来源于给药纳武单抗前的胃癌患者(29例)和非小细胞肺癌患者(16例)的肿瘤组织的CD8+T细胞中的CCR7表达细胞数以及相同来源的CD8+T细胞和Foxp3+T细胞各自中的PD-1表达，算出了CD8+T细胞中的CCR7表达细胞的比例(％)和CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI相对于所述Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI的比率。
分别对于通过给定的处方而给药纳武单抗的所述患者中的应答者组(PFS保持70天的患者：23名)和非应答者组(PFS不满70的患者：22名)，将各患者的所述CCR7表达细胞的比例(％)设为纵轴，所述比率的平方根值设为横轴而进行了绘制(参照图1)。
所述图中的三根实线为：以加权F值(fα)为指标，在所述α值为0.5的情况下，以使得所述fα的数值最大的方式通过机器学习而导出的区分直线，并且确认到了：如果对被绘制在由所述区分直线分隔开的图中右侧的阴影部封闭区域中的22名癌患者给药纳武单抗，其中20名(有效率：90.9％)能够期待其效果。
实施例2：基于Treg细胞(Fr.III)和CD8+ T细胞各自中的PD-1表达细胞的比例 (％)的、纳武单抗有效性判定的生物标记的确认(生物标记2)
用流式细胞术法测定：来源于给药纳武单抗前的胃癌患者(29例)和非小细胞肺癌患者(17例)的肿瘤组织的Treg细胞(Fr.III)和CD8+T细胞各自中的PD-1表达，分别算出了这些细胞中的PD-1表达的比例(％)。
分别对于通过给定的处方给药了纳武单抗的所述患者中的应答者组(23名)和非应答者组(23名)(两组都与实施例1中的定义相同)，将各患者的Treg细胞(Fr.III)中的PD-1表达细胞的比例(％)设为纵轴，将CD8+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)设为横轴而进行了绘制(参照图2)。
所述图中的两根实线为通过与上述同样的机器学习而导出的区分直线，并且确认到了：如果对被绘制在由所述区分直线分隔开的图中左上侧和右下侧的阴影部封闭区域中的27名癌患者给药纳武单抗，其中22名(有效率：81.5％)能够期待其效果。
实施例3：基于CD8+ T细胞中的PD-1表达细胞数以及Foxp3+ T细胞和CD8+ T细胞各 自中的PD-1表达的MFI的比率的、纳武单抗有效性判定的生物标记的确认(生物标记3)
用流式细胞术法分别测定：来源于给药纳武单抗前的胃癌患者(29例)和非小细胞肺癌患者(17例)的肿瘤组织的CD8+T细胞中的PD-1表达细胞数以及相同来源的CD8+T细胞和Foxp3+T细胞各自中的PD-1表达，算出了CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI相对于所述Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI的比率。
分别对于通过给定的处方给药了纳武单抗的所述患者中的应答者组(23名)和非应答者组(23名)(两组都与实施例1中的定义相同)，将各患者的所述PD-1表达细胞数加1而得的值的常用对数设为纵轴，所述比率的平方根值设为横轴而进行了绘制(参照图3)。
所述图中的两根实线为通过与上述同样的机器学习而导出的区分直线，并且确认到了：如果对被绘制在由所述区分直线分隔开的、图中左下侧除外的阴影部封闭区域中的22名癌患者投药纳武单抗，其中19名(有效率：86.4％)能够期待其效果。
实施例4：基于Foxp3+ T细胞和CD8+ T细胞各自中的PD-1表达的MFI的比率和CD8+ T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)的、纳武单抗有效性判定的生物标记的确认(生物标记 4)
用流式细胞术法测定：来源于给药纳武单抗前的胃癌患者(29例)和非小细胞肺癌患者(17例)的肿瘤组织的CD8+T细胞和Foxp3+T细胞各自中的PD-1表达，算出CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI相对于所述Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI的比率和CD8+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)。
分别对于通过给定的处方给药了纳武单抗的所述患者中的应答者组(23名)和非应答者组(23名)(两组都与实施例1中的定义相同)，将各患者的所述比率的平方根值设为纵轴，将所述比例(％)设为横轴而进行了绘制(参照图4)。
所述图中的两根实线为通过与上述同样的机器学习而导出的区分直线，并且确认到了：如果对被绘制在由所述区分直线分隔开的、图中左下侧除外的阴影部封闭区域中的22名癌患者投药纳武单抗，其中18名(有效率：81.8％)能够期待其效果。
实施例5：基于Foxp3+ T细胞和CD8+细胞各自中的PD-1表达细胞的各比例(％)的、 纳武单抗有效性判定的生物标记的确认(生物标记5)
用流式细胞术法分别测定：来源于给药纳武单抗前的胃癌患者(29例)和非小细胞肺癌患者(17例)的肿瘤组织的Foxp3+T细胞和CD8+T细胞各自中的PD-1表达，算出各自中的PD-1表达细胞的比例(％)。
分别对于通过给定的处方给药了纳武单抗的所述患者中的应答者组(23名)和非应答者组(23名)(两组都与实施例1中的定义相同)，将各患者的Foxp3+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)设为纵轴，将CD8+细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)设为横轴而进行了绘制(参照图5)。
所述图中的实线为通过与上述同样的机器学习而导出的区分直线，并且确认到了：如果对被绘制在由所述区分直线分隔开的图中右侧的阴影区域中的28名癌患者投药纳武单抗，其中21名(有效率：75％)能够期待其效果。
实施例6：基于Treg细胞(Fr.II)和CD8+细胞各自中的PD-1表达细胞的各比例(％) 的、纳武单抗有效性判定的生物标记的确认(生物标记6)
用流式细胞术法分别测定：来源于给药纳武单抗前的胃癌患者(29例)和非小细胞肺癌患者(17例)的肿瘤组织的Treg细胞(Fr.II)和CD8+T细胞各自中的PD-1表达，算出各自中的PD-1表达细胞的比例(％)。
分别对于通过给定的处方给药了纳武单抗的所述患者中的应答者组(23名)和非应答者组(23名)(两组都与实施例1中的定义相同)，将各患者的Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达细胞的比例(％)设为纵轴，将CD8+细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)设为横轴而进行了绘制(参照图6)。
所述图中的两根实线为通过与上述同样的机器学习而导出的区分直线，并且确认到了：如果对被绘制在由所述区分直线分隔开的图中左上侧和右下侧的阴影区域中的22名癌患者投药纳武单抗，其中19名(有效率：86.4％)能够期待其效果。
实施例7：基于CD4+细胞和CD8+细胞各自中的PD-1表达细胞的各比例(％)的、纳武 单抗有效性判定的生物标记的确认(生物标记7)
用流式细胞术法分别测定：来源于给药纳武单抗前的胃癌患者(29例)和非小细胞肺癌患者(18例)的肿瘤组织的CD4+细胞和CD8+T细胞各自中的PD-1表达，算出各自中的PD-1表达细胞的比例(％)。
分别对于通过给定的处方给药了纳武单抗的所述患者中的应答者组(24名)和非应答者组(23名)(两组都与实施例1中的定义相同)，将各患者的CD4+细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)设为纵轴，将CD8+细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)设为横轴而进行了绘制(参照图7)。
所述图中的两根实线为通过与上述同样的机器学习而导出的区分直线，并且确认到了：如果对被绘制在由所述区分直线分隔开的、图中左上的区域除外的阴影区域中的29名癌患者投药纳武单抗，其中22名(有效率：75.9％)能够期待其效果。
实施例8：基于Treg细胞(Fr.II)和CD3+细胞各自中的PD-1表达的MFI的比率和CD4+ T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)的、纳武单抗有效性判定的生物标记的确认(生物标记 8)
用流式细胞术法测定：来源于给药纳武单抗前的胃癌患者(29例)和非小细胞肺癌患者(18例)的肿瘤组织的CD3+细胞、Treg细胞(Fr.II)和CD4+T细胞各自中的PD-1表达，算出CD3+细胞中的PD-1表达的MFI相对于所述Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达的MFI的比率和CD4+T细胞中PD-1表达细胞的比例(％)。
分别对于通过给定的处方给药了纳武单抗的所述患者中的应答者组(为CR、PR和SD的患者，22名)和非应答者组(为PD的患者25名)，将各患者的所述比率的平方根值设为纵轴，将所述比例(％)设为横轴而进行了绘制(参照图8)。
所述图中的两根实线为通过与上述同样的机器学习而导出的区分直线，并且确认到了：如果对被绘制在由所述区分直线分隔开的图中左上侧的阴影区域中的21名癌患者投药纳武单抗，其中17名(有效率：81.0％)能够期待其效果。
实施例9：基于Foxp3+ T细胞和CD8+ T细胞各自中的PD-1表达的MFI的、纳武单抗有 效性判定的生物标记的确认(生物标记9)
用流式细胞术法测定：来源于给药纳武单抗前的胃癌患者(29例)和非小细胞肺癌患者(18例)的肿瘤组织的Foxp3+T细胞和CD8+T细胞各自中的PD-1表达的MFI，算出从所述Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI中减去所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI而得的值。
分别对于通过给定的处方给药了纳武单抗的所述患者中的应答者组(为CR或PR的患者12名)和非应答者组(为SD或PD的患者35名)，将各患者的所述数值进行了绘制(参照图9)。
所述图中的虚线为通过ROC分析导出的区分线，并且确认到了：如果对显示所述区分线所示的值(-208)(ROC分析中的敏感性＝0.833；特异性＝0.914)以下的数值的13名癌患者投药纳武单抗，其中10名(有效率：76.9％)能够期待其效果。
实施例10：基于Treg细胞(Fr.II)和CD8+ T细胞各自中的PD-1表达的MFI的、纳武 单抗有效性判定的生物标记的确认(生物标记10)
用流式细胞术法测定：来源于给药纳武单抗前的胃癌患者(29例)和非小细胞肺癌患者(18例)的肿瘤组织的Treg细胞(Fr.II)和CD8+T细胞各自中的PD-1表达的MFI，算出了从所述Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达的MFI中减去所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI而得的值。
分别对于通过给定的处方给药了纳武单抗的所述患者中的应答者组(为CR或PR的患者12名)和非应答者组(为SD或PD的患者35名)，将各患者的所述数值进行了绘制(参照图10)。
所述图中的虚线为通过ROC分析导出的区分线，并且确认到了：如果对显示所述区分线所示的值(-131)(ROC分析中的敏感性＝0.833；特异性＝0.943)以下的数值的12名癌患者投药纳武单抗，其中10名(有效率：83.3％)能够期待其效果。
工业实用性
通过分析本发明的特定的二组评价项目的组合和这些各二组的组合所限定的进行确定的条件，能够确定出能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者。

Claims (55)

1.一种以免疫检查点抑制物质为有效成分的针对恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗药剂，其对恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的CD8+T细胞和Foxp3+T细胞满足以下的条件(1)或条件(2)的恶性肿瘤患者进行给药，
(1)以下的数学式：
[数学式1]
Y1≥a1-1×X1+Y1-1
[式中，Y1表示所述CD8+T细胞中的CCR7表达细胞的比例(％)，a1-1表示约-637的数值，X1表示所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI相对于所述Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI的比率的平方根值，Y1-1表示约784～约914的任选数值]所表示的条件，
(2)(i)以下的数学式：
[数学式2]
Y1≤a1-2×X1+Y1-2
[式中，a1-2表示约-24.0的数值，Y1-2表示约39.0～约50.9的任选数值，其它的符号表示与上述相同的意思]和(ii)以下的数学式：
[数学式3]
Y1≤a1-3×X1+Y1-3
[式中，a1-3表示约666的数值，Y1-3表示约-652～约-522的任选数值，其它的符号表示与上述相同的意思]所表示的条件。
2.根据权利要求1所述的药剂，其中，
Y1-1为约853，Y1-2为约44.6，Y1-3为约-591。
3.一种以免疫检查点抑制物质为有效成分的针对恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗药剂，其对恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的Treg细胞(Fr.III)和CD8+T细胞满足以下的条件(1)或条件(2)的所述恶性肿瘤患者进行给药，
(1)以下的数学式：
[数学式4]
Y2≥a2-1×X2+Y2-1
[式中，Y2表示所述Treg细胞(Fr.III)中的PD-1表达细胞的比例(％)，a2-1表示约0.765的数值，X2表示所述CD8+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)，Y2-1表示约50.6～约59.2的任选数值]所表示的条件，
(2)以下的数学式：
[数学式5]
Y2≤a2-2×X2+Y2-2
[式中，a2-2表示约1.56的数值，Y2-2表示约-44.1～约-14.5的任选数值，其它的符号表示与上述相同的意思]所表示的条件。
4.根据权利要求3所述的药剂，其中，
Y2-1为约54.1，Y2-2为约-26.6。
5.一种以免疫检查点抑制物质为有效成分的针对恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗药剂，其对恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的CD8+T细胞和Foxp3+T细胞满足以下的条件(1)或条件(2)的所述恶性肿瘤患者进行给药，
(1)以下的数学式：
[数学式6]
Log10(Y3+1)≥a3-1×X3+Y3-1
[式中，Y3表示所述CD8+T细胞中的PD-1表达细胞数，a3-1表示约-1.59的数值，X3表示所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI相对于所述Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI的比率的平方根值，Y3-1表示约4.09～约4.89的任选数值]所表示的条件，
(2)以下的数学式：
[数学式7]
Log10(Y3+1)≥a3-2×X3+Y3-2
[式中，a3-2表示约-9.05的数值，Y3-2表示约10.7～约13.3的任选数值，其它的符号表示与上述相同的意思]所表示的条件。
6.根据权利要求5所述的药剂，其中，
Y3-1为约4.42，Y3-2为约11.7。
7.一种以免疫检查点抑制物质为有效成分的针对恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗药剂，其对恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的CD8+T细胞和Foxp3+T细胞满足以下的条件(1)或条件(2)的所述恶性肿瘤患者进行给药，
(1)以下的数学式：
[数学式8]
Y4≥a4-1×X4+Y4-1
[式中，Y4表示所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI相对于所述Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI的比率的平方根值，a4-1表示约-0.00273的数值，X4表示所述CD8+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)，Y4-1表示约0.905～约1.46的任选数值]所表示的条件，
(2)以下的数学式：
[数学式9]
Y4≥a4-2×X4+Y4-2
[式中，a4-2表示约-0.0294的数值，Y4-2表示约2.18～约3.31的任选数值，其它的符号表示与上述相同的意思]所表示的条件。
8.根据权利要求7所述的药剂，其中，
Y4-1为约1.18，Y4-2为约2.74。
9.一种以免疫检查点抑制物质为有效成分的针对恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗药剂，其对恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的Foxp3+T细胞和CD8+T细胞满足以下的数学式所表示的条件的所述恶性肿瘤患者进行给药：
[数学式10]
Y5≥a5×X5+Y5-1
[式中，Y5表示所述Foxp3+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)，a5表示约2.34的数值，X5表示所述CD8+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)，Y5-1表示约-117～约131的任选数值]。
10.根据权利要求9所述的药剂，其中，
Y5-1为约-54.4。
11.一种以免疫检查点抑制物质为有效成分的针对恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗药剂，其对恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的Treg细胞(Fr.II)和CD8+T细胞满足以下的条件(1)或条件(2)的所述恶性肿瘤患者进行给药，
(1)以下的数学式：
[数学式11]
Y6≥a6-1×X6+Y6-1
[式中，Y6表示所述Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达细胞的比例(％)，a6-1表示约1.69的数值，X6表示所述CD8+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)，Y6-1表示约21.4～约44.1的任选数值]所表示的条件，
(2)以下的数学式：
[数学式12]
Y6≤a6-2×X6+Y6-2
[式中，a6-2表示约1.78的数值，Y6-2表示约-80.6～约-21.0的任选数值，其它的符号表示与上述相同的意思]所表示的条件。
12.根据权利要求11所述的药剂，其中，
Y6-1为约31.8，Y6-2为约-48.2。
13.一种以免疫检查点抑制物质为有效成分的针对恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗药剂，其对恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的CD4+T细胞和CD8+T细胞满足以下的条件(1)或条件(2)的所述恶性肿瘤患者进行给药，
(1)以下的数学式：
[数学式13]
Y7≤a7-1×X7+Y7-1
[式中，Y7表示所述CD4+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)，a7-1表示约0.227的数值，X7表示所述CD8+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)，Y7-1表示约-13.9～约4.03的任选数值]所表示的条件，
(2)以下的数学式：
[数学式14]
Y7≤a7-2×X7+Y7-2
[式中，a7-2表示约3.32的数值，Y7-2表示约-199～约58.2的任选数值，其它的符号表示与上述相同的意思]所表示的条件。
14.根据权利要求13所述的药剂，其中，
Y7-1为约-6.56，Y7-2为约-93.5。
15.一种以免疫检查点抑制物质为有效成分的针对恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗药剂，其对恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的CD3+细胞、Treg细胞(Fr.II)和CD4+T细胞满足以下的数学式所表示的条件的所述恶性肿瘤患者进行给药：
[数学式15]
a8-1×X8+Y8-1≤Y8≤a8-2×X8+Y8-2
[式中，Y8表示所述CD3+细胞中的PD-1表达的MFI相对于所述Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达的MFI的比率的平方根值，a8-1表示约-0.00338的数值，a8-2表示约0.270的数值，X8表示所述CD4+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)，Y8-1表示约0.939～约1.37的任选数值，Y8-2表示约-6.98～约-0.654的任选数值]。
16.根据权利要求15所述的药剂，其中，
Y8-1为约1.17，Y8-2为约-4.10。
17.一种以免疫检查点抑制物质为有效成分的针对恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗药剂，其对恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的Foxp3+T细胞和CD8+T细胞满足以下的数学式所表示的条件的所述恶性肿瘤患者进行给药：
[数学式16]
Y9-1-Y9-2≤a9
[式中，Y9-1表示所述Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI，Y9-2表示所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI，a9表示约-716～约166的任选数值]。
18.根据权利要求17所述的药剂，其中，
a9为约-208。
19.一种以免疫检查点抑制物质为有效成分的针对恶性肿瘤的进展抑制、再发抑制和/或治疗药剂，其对恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的Treg细胞(Fr.II)和CD8+T细胞满足以下的数学式所表示的条件的所述恶性肿瘤患者进行给药：
[数学式17]
Y10-1-Y10-2≤a10
[式中，Y10-1表示Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达的MFI，Y10-2表示所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI，a10表示约-842～约133的任选数值]。
20.根据权利要求19所述的药剂，其中，
a10为约-131。
21.根据权利要求1～20中任一项所述的药剂，其中，
所述恶性肿瘤患者为所述以免疫检查点抑制物质为有效成分的药剂给药前的患者。
22.根据权利要求1～21中任一项所述的药剂，其中，
所述免疫检查点抑制物质为抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、PD-1拮抗剂、PD-L1/VISTA拮抗剂、PD-L1/TIM3拮抗剂、抗PD-L2抗体、PD-L1融合蛋白、PD-L2融合蛋白、抗CTLA-4抗体、抗LAG-3抗体、LAG-3融合蛋白、抗Tim3抗体、抗KIR抗体、抗BTLA抗体、抗TIGIT抗体、抗VISTA抗体、抗CSF-1R抗体或CSF-1R抑制剂。
23.根据权利要求22所述的药剂，其中，
所述抗PD-1抗体为纳武单抗(Nivolumab)、西米普利单抗(Cemiplimab)、派姆单抗(Pembrolizumab)、斯巴达珠单抗(Spartalizumab)、替雷利珠单抗(Tislelizumab)、多塔利单抗(Dostarlimab)、特瑞普利单抗(Toripalimab)、卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)、杰诺单抗(Genolimzumab)、信迪利单抗(Sintilimab)、洛达利单抗(Lodapolimab)、瑞弗利单抗(Retifanlimab)、巴替利单抗(Balstilimab)、斯鲁利单抗(Serplulimab)、布格利单抗(Budigalimab)、Prolgolimab、萨善利单抗(Sasanlimab)、西利单抗(Cetrelimab)、赛帕利单抗(Zimberelimab)、派安普利单抗(Penpulimab)、AMP-514、STI-A1110、ENUM 388D4、ENUM244C8、GLS010、CS1003、BAT-1306、AK103、BI 754091、LZM009、CMAB819、Sym021、SSI-361、JY034、HX008、ISU106或CX-188。
24.根据权利要求22所述的药剂，其中，
所述抗PD-L1抗体为阿特珠单抗(Atezolizumab)、阿维鲁单抗(Avelumab)、德瓦鲁单抗(Durvalumab)、玛奈利单抗(Manelimab)、帕克米利单抗(Pacmilimab)、恩沃利单抗(Envafolimab)、柯希利单抗(Cosibelimab)、BMS-936559、STI-1014、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502或JS003。
25.根据权利要求22所述的药剂，其中，
所述抗CTLA-4抗体为伊匹单抗(Ipilimumab)、泽弗利单抗(Zalifrelimab)、诺瑞利单抗(Nurulimab)或曲美木单抗(Tremelimumab)。
26.根据权利要求1～25中任一项所述的药剂，其中，
所述恶性肿瘤为实体癌或血液癌。
27.根据权利要求26所述的药剂，其中，
所述实体癌为选自恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈部癌、肾细胞癌、透明细胞型肾细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、浆液性卵巢癌、卵巢透明细胞腺癌、鼻咽头癌、子宫癌、肛门癌、结肠·直肠癌、直肠癌、结肠癌、肝细胞癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、食道胃接合部癌、小肠癌、胰脏癌、尿道上皮癌、前列腺癌、卵管癌、原发性腹膜癌、恶性胸膜中皮瘤、胆囊癌、胆管癌、胆道癌、皮肤癌、精巢癌、阴道癌、外阴部癌、阴茎癌、小肠癌、内分泌癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、脊椎肿瘤、脑肿瘤、鳞状细胞癌、骨·软部肉瘤和卡波西肉瘤中的一种以上的癌。
28.根据权利要求1～27中任一项所述的药剂，其中，
所述恶性肿瘤患者无其他抗恶性肿瘤药的治疗史。
29.根据权利要求1～28中任一项所述的药剂，其中，
TPS或CPS小于50％、小于25％、小于10％、小于5％或小于1％。
30.根据权利要求1～29中任一项所述的药剂，其中，
所述恶性肿瘤不具有MSI-H和/或dMMR。
31.根据权利要求1～30中任一项所述的药剂，其中，
所述恶性肿瘤的TMB为低频。
32.一种确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者的方法，其中，
使用流式细胞法或免疫染色法，分别测定(1)来源于恶性肿瘤患者的肿瘤组织或血液的样品中的CD8+T细胞数和其中的CCR7表达细胞数以及(2)所述CD8+T细胞和同一样品中的Foxp3+T细胞各自中的PD-1表达，分别确定(1a)所述CD8+T细胞中的CCR7表达细胞的比例(％)和(2a)所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI相对于所述Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI的比率，基于所述比例(％)和所述比率或所述比率的平方根值的组合，来确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者。
33.一种确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者的方法，其中，
使用流式细胞法或免疫染色法，分别测定来源于恶性肿瘤患者的肿瘤组织或血液的样品中的Treg细胞(Fr.III)和CD8+T细胞各自的细胞数以及它们的PD-1表达细胞数，确定所述Treg细胞(Fr.III)和所述CD8+T细胞各自中的PD-1表达细胞的比例(％)，基于这2个比例(％)的组合，来确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者。
34.一种确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者的方法，其中，
使用流式细胞法或免疫染色法，测定(1)来源于恶性肿瘤患者的肿瘤组织或血液的样品中的CD8+T细胞中的PD-1表达细胞数以及(2)所述CD8+T细胞和同一样品中的Foxp3+T细胞各自中的PD-1表达，确定所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI相对于所述Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI的比率，基于(i)所述PD-1表达细胞数、所述细胞数的常用对数值或所述细胞数加1而得的数值的常用对数值和(ii)所述比率或所述比率的平方根值的组合，来确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者。
35.一种确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者的方法，其中，
使用流式细胞法或免疫染色法，分别测定(1)来源于恶性肿瘤患者的肿瘤组织或血液的样品中的CD8+T细胞和Foxp3+T细胞中的PD-1表达和(2)所述CD8+T细胞的细胞数和其中的PD-1表达细胞数，分别确定(1a)所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI相对于所述Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI的比率和(2a)所述CD8+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)，基于所述比率或所述比率的平方根值和所述比例(％)的组合，来确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者。
36.一种确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者的方法，其中，
使用流式细胞法或免疫染色法，分别测定来源于恶性肿瘤患者的肿瘤组织或血液的样品中的Foxp3+T细胞和CD8+T细胞各自的细胞数和它们的PD-1表达细胞数，确定所述Foxp3+T细胞和所述CD8+T细胞各自中的PD-1表达细胞的比例(％)，基于这2个比例(％)的组合，来确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者。
37.一种确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者的方法，其中，
使用流式细胞法或免疫染色法，分别测定来源于恶性肿瘤患者的肿瘤组织或血液的样品中的Treg细胞(Fr.II)和CD8+T细胞各自的细胞数以及它们的PD-1表达细胞数，确定所述Treg细胞(Fr.II)和所述CD8+T细胞各自中的PD-1表达细胞的比例(％)，基于这2个比例(％)的组合，来确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者。
38.一种确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者的方法，其中，
使用流式细胞法或免疫染色法，分别测定来源于恶性肿瘤患者的肿瘤组织或血液的样品中的CD4+T细胞和CD8+T细胞各自的细胞数以及它们的PD-1表达细胞数，确定所述CD4+T细胞和所述CD8+T细胞各自中的PD-1表达细胞的比例(％)，基于这2个比例(％)的组合，来确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者。
39.一种确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者的方法，其中，
使用流式细胞法或免疫染色法，分别测定(1)来源于恶性肿瘤患者的肿瘤组织或血液的样品中的CD3+细胞中的PD-1表达的MFI和Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达的MFI和(2)同一样品中的CD4+T细胞的细胞数和其中的PD-1表达细胞数，分别确定(1a)所述CD3+细胞中的PD-1表达的MFI相对于所述Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达的MFI的比率和(2a)所述CD4+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)，基于所述比率或所述比率的平方根值和所述比例(％)的组合，来确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者。
40.一种确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者的方法，其中，
使用流式细胞法或免疫染色法，分别测定来源于恶性肿瘤患者的肿瘤组织或血液的样品中的Foxp3+T细胞和同一样品中的CD8+T细胞各自中的PD-1表达，确定从所述Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI中减去所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI而得的值，基于所述值来确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者。
41.一种确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者的方法，其中，
使用流式细胞法或免疫染色法，分别测定来源于恶性肿瘤患者的肿瘤组织或血液的样品中的Treg细胞(Fr.II)和同一样品中的CD8+T细胞各自中的PD-1表达，确定从所述Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达的MFI中减去所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI而得的值，基于所述值来确定能够进一步期待免疫检查点抑制剂的效果的恶性肿瘤患者。
42.根据权利要求32～41中任一项所述的方法，其中，
所述恶性肿瘤患者为所述免疫检查点抑制剂给药前的患者。
43.一种数值组合作为生物标记的用途，其中，
所述组合是下述数值(1)和数值(2)的组合：
(1)(i)恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的CD8+T细胞中的CCR7表达细胞的比例(％)、或
(ii)所述CD8+T细胞中的PD-1表达细胞数、所述细胞数的常用对数值或所述细胞数加1而得的值的常用对数值，
(2)所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI相对于相同来源的Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI的比率或所述比率的平方根值，
所述生物标记用于使用免疫检查点抑制剂针对恶性肿瘤进行的进展抑制、再发抑制和/或治疗的有效性预测。
44.一种数值组合作为生物标记的用途，其中，
所述组合是下述数值(1)和数值(2)的组合：
(1)选自(i)恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的Treg细胞(Fr.III)中的PD-1表达细胞的比例(％)、
(ii)相同来源的CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI相对于相同来源的Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI的比率或所述比率的平方根值、
(iii)所述Foxp3+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)、
(iv)相同来源的Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达细胞的比例(％)、和
(v)CD4+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)中的任一者，
(2)CD8+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)，
所述生物标记用于使用免疫检查点抑制剂针对恶性肿瘤进行的进展抑制、再发抑制和/或治疗的有效性预测。
45.一种数值组合作为权利要求43所述的生物标记的用途，其中，
所述组合是下述数值(1)和数值(2)的组合：
(1)所述CD8+T细胞中的CCR7表达细胞的比例(％)，
(2)所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI相对于所述Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI的比率或所述比率的平方根值。
46.一种数值组合作为权利要求44所述的生物标记的用途，其中，
所述组合为所述Treg细胞(Fr.III)和CD8+T细胞各自中的PD-1表达细胞的各比例(％)的组合。
47.一种数值组合作为权利要求43所述的生物标记的用途，其中，
所述组合是下述数值(1)和数值(2)的组合：
(1)所述CD8+T细胞中的PD-1表达细胞数、所述细胞数的常用对数值或所述细胞数加1而得的值的常用对数值，
(2)所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI相对于所述Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI的比率或所述比率的平方根值。
48.一种数值组合作为权利要求44所述的生物标记的用途，其中，
所述组合是下述数值(1)和数值(2)的组合：
(1)所述Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI相对于所述CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI的比率或所述比率的平方根值，
(2)所述CD8+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)。
49.一种数值组合作为权利要求44所述的生物标记的用途，其中，
所述组合是所述Foxp3+T细胞和CD8+T细胞各自中的PD-1表达细胞的各比例(％)的组合。
50.一种数值组合作为权利要求44所述的生物标记的用途，其中，
所述组合是所述Treg细胞(Fr.II)和CD8+T细胞各自中的PD-1表达细胞的各比例(％)的组合。
51.一种数值组合作为权利要求44所述的生物标记的用途，其中，
所述组合是所述CD4+T细胞和CD8+T细胞各自中的PD-1表达细胞的各比例(％)的组合。
52.一种数值作为生物标记的用途，其中，
所述数值为恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的(1)相同来源的CD3+细胞中的PD-1表达的MFI相对于Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达的MFI的比率或所述比率的平方根值和(2)相同来源的CD4+T细胞中的PD-1表达细胞的比例(％)，
所述生物标记用于使用免疫检查点抑制剂针对恶性肿瘤进行的进展抑制、再发抑制和/或治疗的有效性预测。
53.一种数值作为生物标记的用途，其中，
所述数值为从恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的Foxp3+T细胞中的PD-1表达的MFI中减去相同来源的CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI而得的值，
所述生物标记用于使用免疫检查点抑制剂针对恶性肿瘤进行的进展抑制、再发抑制和/或治疗的有效性预测。
54.一种数值作为生物标记的用途，其中，
所述数值为从恶性肿瘤患者的肿瘤组织内或血液中的Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达的MFI中减去相同来源的CD8+T细胞中的PD-1表达的MFI而得的值，
所述生物标记用于使用免疫检查点抑制剂针对恶性肿瘤进行的进展抑制、再发抑制和/或治疗的有效性预测。
55.根据权利要求43～54中任一项所述的用途，其中，
所述恶性肿瘤患者为所述免疫检查点抑制剂给药前的患者。
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