KR20220158613A - 메티오닌을 유효성분으로 함유하는 병용투여를 위한 면역항암용 약학조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 메티오닌을 유효성분으로 함유하는 면역항암용 약학조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 흑색종 마우스 동물 모델에 메티오닌과 AMPK 활성화제를 병용처리한 결과, 메티오닌 또는 AMPK 활성화제가 단독 투여된 대조군과 비교하여 암 성장 속도가 늦춰지고 암의 크기 또한 줄어들었으며, PD-1 발현이 줄어들고, 면역세포의 활성이 증가한 것으로 확인됨에 따라, 메티오닌 및 AMPK 활성화제를 유효성분으로 함유하는 조성물은 병용투여를 위한 면역항암용 약학조성물로 제공될 수 있다.
Description
본 발명은 메티오닌을 유효성분으로 함유하는 면역항암용 약학조성물에 관한 기술이다.
면역 체크포인트 억제제는 면역계 공격에 대한 암의 방어를 극복하는 것을 주요 목표로 한다. 면역계 T 세포는 질병이나 감염의 징후가 있는 지를 확인하기 위해 지속적으로 몸을 순찰하다 다른 세포를 만날 경우 세포의 정체를 나타내는 표식으로 작용하는 특정 단백질을 표면에서 탐침하고 단백질이 세포가 감염되었거나 암이 있다는 것을 나타낼 경우 T 세포는 그 세포를 공격한다.
T 세포의 공격이 시작되면, 면역 체계는 공격으로 인하여 신체의 정상 조직이 손상되는 것을 막기 위해 일련의 추가 분자를 증가시킨다. 이러한 분자를 면역 체크포인트라 한다. 종양 세포는 암 본성을 나타내는 형태의 단백질을 가지고 있는데, 최근 연구에 따르면 암세포는 종종 면역 체계를 억제하고 회피하기 위해 면역 체크포인트 분자를 사용하여 정상적인 단백질을 암세포 표면에 나타내어 T 세포의 공격을 회피하는 것으로 보고되어졌다.
면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 분자를 제거하거나 활성을 억제함으로써, 암세포에 있는 정상 단백질 또는 이들에 반응하는 T 세포상의 단백질을 차단하여 T 세포가 세포를 암으로 인식하고 면역 체계로 하여금 암세포를 공격하도록 유도하는 역할을 한다.
이필리무맙(ipilimumab(Yervoy®)), 펨브로리쥬맙(pembrolizumab(Keytruda®)) 및 니볼루맙(nivolumab(Opdivo®))을 포함하는 3개의 면역 체크포인트 억제제는 암에 대해 미국 FDA으로부터 신속 허가(rapid approval)를 받았다. 이들 및 기타 면역 체크포인트 요법은 오늘날 암 치료에서 가장 유망한 분야 중 하나다.
그러나 면역 체크포인트 억제제는 일반적으로 위장관, 내분비선, 피부 및 간을 해치는 면역 관련 부작용이 있다. 이러한 부작용은 대부분 활성화된 T 림프구에 의한 결과로 면역체계의 이상반응과 연관된 것으로 알려졌다.
또한 면역 체크포인트 억제제는 소수의 환자에게만 효과적이다. 대부분의 진행된 암에서 항 PD-1/PD-L1 단일 요법의 반응률은 약 20 %이며, 항 CTLA-4의 반응률은 약 12 %로 보고되어 졌으며, 이러한 낮은 효능은 기존의 종양 관련 T 세포 면역이 결핍되어 있기 때문일 수 있다. 이에 따라 면역 체크포인트 억제제를 대체하는 새로운 치료방법에 대한 개발이 필요한 실정이다.
본 발명은 메티오닌 및 AMPK(AMP-activated protein kinase) 활성화제를 유효성분으로 함유하는 면역항암용 병용투여를 위한 약학조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 메티오닌을 유효성분으로 함유하는 면역항암용 약학조성물을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 메티오닌 및 AMPK 활성화제를 유효성분으로 함유하는 병용투여를 위한 면역항암용 약학조성물을 제공하고자 한다.
추가로, 본 발명은 메티오닌을 인간을 제외한 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 PD-1 발현 억제 방법을 제공하고자 한다.
더 나아가, 본 발명은 메티오닌을 유효성분으로 함유하는 PD-1 발현 억제용 시약조성물을 제공하고자 한다.
본 발명에 따르면 흑색종 마우스 동물 모델에 메티오닌을 AMPK 활성화제와 병용처리한 결과, 메티오닌 또는 AMPK 활성화제가 단독 투여된 대조군과 비교하여 암의 성장 속도를 낮추고 암 크기가 줄어들었으며, PD-1 발현이 줄어듦에 따라 T 세포 면역 반응의 증가효과가 매우 우수한 것으로 확인됨에 따라, 메티오닌 및 AMPK 활성화제를 유효성분으로 함유하는 조성물은 병용투여를 위한 면역항암용 약학조성물로 제공될 수 있다.
도 1은 메티오닌의 PD-1 발현 억제 효과를 확인한 결과로, 도 1a는 암조직의 CD4 T 세포와 CD8 T 세포에서 PD-1 발현의 증가를 확인한 결과이고, 도 1b는 암조직과 유사하게 영양분이 부족한 배지(Dialyzed Media, DM)에서 PD-1 발현이 증가한 것을 확인한 결과이며, 도 1c는 DM에서 증가한 PD-1 발현이 메티오닌 첨가시 감소한 것을 확인한 결과이고, 도 1d는 메티오닌이 다른 아미노산들과 비교하여 PD-1 발현에 관여하는 정도를 확인한 결과이며, 도 1e는 BCH 약물을 처리하여 세포 내로 메티오닌의 유입을 막은 후 PD-1 발현이 증가한 것을 확인한 결과이다.
도 2는 메티오닌의 면역항암효과를 확인하기 위해, B16 흑색종 이식 마우스에서 항암효과 및 면역세포에 미치는 영향을 확인한 결과로, 도 2a는 메티오닌을 주입한 마우스에서 암의 성장 속도를 확인한 결과이고, 도 2b는 메티오닌을 주입한 마우스에서 CD4 T 세포 및 CD8 T 세포의 유입을 확인한 결과이며, 도 2c는 메티오닌을 주입한 마우스에서 PD-1의 발현 정도를 확인한 결과이고, 도 2d는 항암 효과를 나타내는 인터페론 감마(IFN-γ)를 분비하는 CD4 T 세포와, 인터페론 감마 및 그랜자임 비(Granzyme B)를 분비하는 CD8 T 세포의 발현 수준을 확인한 결과이다.
도 3은 메티오닌의 PD-1 발현 조절 기전을 확인한 결과로, 도 3a는 암조직 내 T 세포에서 AMPK의 발현을 확인한 결과이고, 도 3b 및 도 3c는 아미노산 별 AMPK의 발현 회복 정도를 확인한 결과이며, 도 3d는 AMPK KO(knock-out) T 세포에서 메티오닌에 의한 PD-1 발현에 미치는 영향을 확인한 결과이다.
도 4는 메티오닌과 AMPK 활성화제의 병용투여에 따른 면역항암효과를 확인한 결과로, 도 4a는 암 성장 속도를 확인한 결과이고, 도 4b는 암조직 내 CD4 T 세포와 CD8 T 세포의 유입을 확인한 결과이며, 도 4c는 PD-1의 발현을 확인한 결과이고, 도 4d는 면역항암 효과를 나타내는 인터페론 감마를 분비하는 CD4 T 세포와, 인터페론 감마 및 그랜자임 비를 분비하는 CD8 T 세포의 발현 수준을 확인한 결과이다.
도 2는 메티오닌의 면역항암효과를 확인하기 위해, B16 흑색종 이식 마우스에서 항암효과 및 면역세포에 미치는 영향을 확인한 결과로, 도 2a는 메티오닌을 주입한 마우스에서 암의 성장 속도를 확인한 결과이고, 도 2b는 메티오닌을 주입한 마우스에서 CD4 T 세포 및 CD8 T 세포의 유입을 확인한 결과이며, 도 2c는 메티오닌을 주입한 마우스에서 PD-1의 발현 정도를 확인한 결과이고, 도 2d는 항암 효과를 나타내는 인터페론 감마(IFN-γ)를 분비하는 CD4 T 세포와, 인터페론 감마 및 그랜자임 비(Granzyme B)를 분비하는 CD8 T 세포의 발현 수준을 확인한 결과이다.
도 3은 메티오닌의 PD-1 발현 조절 기전을 확인한 결과로, 도 3a는 암조직 내 T 세포에서 AMPK의 발현을 확인한 결과이고, 도 3b 및 도 3c는 아미노산 별 AMPK의 발현 회복 정도를 확인한 결과이며, 도 3d는 AMPK KO(knock-out) T 세포에서 메티오닌에 의한 PD-1 발현에 미치는 영향을 확인한 결과이다.
도 4는 메티오닌과 AMPK 활성화제의 병용투여에 따른 면역항암효과를 확인한 결과로, 도 4a는 암 성장 속도를 확인한 결과이고, 도 4b는 암조직 내 CD4 T 세포와 CD8 T 세포의 유입을 확인한 결과이며, 도 4c는 PD-1의 발현을 확인한 결과이고, 도 4d는 면역항암 효과를 나타내는 인터페론 감마를 분비하는 CD4 T 세포와, 인터페론 감마 및 그랜자임 비를 분비하는 CD8 T 세포의 발현 수준을 확인한 결과이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 메티오닌과 AMPK 활성화제가 병용처리된 경우, 암의 성장 속도를 낮추고 암 크기가 줄어들었으며, PD-1 발현이 줄어듦에 따른 T 세포 면역 반응의 증가효과가 매우 우수한 것으로 확인됨에 따라, 메티오닌 및 AMPK 활성화제를 유효성분으로 함유하는 조성물을 병용투여를 위한 면역항암용 약학조성물로 제공하고자 한다.
본 발명은 메티오닌을 유효성분으로 함유하는 면역항암용 약학조성물을 제공할 수 있다.
상기 메티오닌은 암조직 내 PD-1의 발현을 억제하고, 암조직 내 줄어든 AMPK의 발현을 회복시키는 것일 수 있다.
상기 PD-1은 T 세포 반응을 조절하는 면역 체크포인트 단백질로 암 면역 요법에서 표적이 되고, 암조직에서 과발현되고 활성화된 세포독성 T 세포에 존재하는 PD-1에 PD-L1이 결합하여 T 세포를 억제하며, 억제된 T 세포는 암조직을 공격하는데 효과가 없으므로 면역요법은 PD-1과 PD-L1 간의 상호작용을 예방하거나 차단하는 것일 수 있다.
상기 메티오닌 및 AMPK는 PD-1의 발현 자체를 감소시켜, PD-1과 PD-L1 간의 상호작용을 차단하고 T 세포의 억제를 막음으로써 T 세포가 암조직을 공격하도록 하는 효과를 갖는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 메티오닌 및 AMPK 활성화제를 유효성분으로 함유하는 병용투여를 위한 면역항암용 약학조성물을 제공할 수 있다.
상기 AMPK 활성화제는 AICAR (5-Aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide), 부포르민(buformin), 티에노피리돈(thienopyridones), 레스베라트롤(resveratrol), 누트카톤(nootkatone), 티아졸(thiazole), 아디포넥틴(adiponectin), 2-데옥시글루코오스(2-deoxyglucose), AAPDs(atypical antipsychotic drugs), 아디포넥틴 이형 폴리펩타이드, 카테친(catechins), 트랜스-10 또는 시스-12 컨쥬게이션된 리놀레산, 코리달린(corydaline), 디티올에티온(dithiolethiones), DNA-PKcs(DNA-dependent protein kinase catalytic subunit)의 억제제, 피브레이트(fibrates), GW2974 (N4-(1-benzyl-1H-indazol-5-yl)-N6,N6-dimethyl-pyrido-[3,4-d]-pyrimidine-4,6-diamine), 호노키올(honokiol), 렙틴(leptin), LKB1(serine/threonine kinase 11), 오보바톨(obovatol, 4′,5-diallyl-2,3-dihydroxybiphenyl ether) 및 피오글리타존(pioglitazone)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
상기 약학조성물과 관련된 질환이 암이고, 상기 암은 비소세포성 폐암, 유방암, 난소암, 자궁암, 췌장암, 폐암, 위암, 간암, 대장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 뇌암, 후두암, 전립선암, 방광암, 식도암, 갑상선암, 신장암 및 직장암으로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다.
상기 약학조성물은 PD-1의 발현을 억제시키고, 면역세포인 CD4 T 세포 및 CD8 T 세포의 발현을 증가시켜 암세포의 성장을 억제하는 것일 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 메티오닌 및 AMPK 활성화제를 유효성분으로 함유하는 병용투여를 위한 면역항암용 약학조성물은 통상적인 방법에 따라 주사제, 과립제, 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 좌제, 겔, 현탁제, 유제, 점적제 및 액제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 제형을 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 상기 약학조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 피복제, 팽창제, 활택제, 향미제, 항산화제, 완충액, 정균제, 희석제, 분산제, 계면활성화제, 결합제 및 윤활제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 사용할 수 있으며, 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기재로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, “약학적으로 유효한 양”은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 상기 유효한 양은 상기 약학조성물 당 약 0.5 ㎍ 내지 약 2 g, 약 1 ㎍ 내지 약 1 g, 약 10 ㎍ 내지 약 500 mg, 약 100 ㎍ 내지 약 100 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 50 mg일 수 있다.
본 발명에 따른 약학조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들은 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 본 발명이 속하는 기술분야에 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 상기 약학조성물은 피하, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 대상체로 투여할 수 있다.
상기 약학조성물의 바람직한 투여량은 대상체의 상태 및 체중, 질환의 종류 및 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 달라질 수 있으며 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 일실시예에 따르면 이에 제한되는 것은 아니지만 1일 투여량이 0.01 내지 200 mg/kg, 구체적으로는 0.1 내지 200 mg/kg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 100 mg/kg 일 수 있다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고 수회로 나누어 투여할 수도 있으며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 메티오닌을 인간을 제외한 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 PD-1 발현 억제 방법을 제공할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 '대상체'는 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 쥐(rat), 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류일 수 있으나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 메티오닌을 유효성분으로 함유하는 PD-1 발현 억제용 시약조성물을 제공할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실시예 1> 메티오닌의 PD-1 발현 억제 효과 확인
암조직에서 PD-1 발현의 정도를 확인하기 위해 C57BL/6 마우스에 동종 흑색종(syngeneic melanoma)인 B16-F10 세포주(cell line)을 1x106 개수로 마우스 옆구리에 피하주사(subcutaneous injection, sc injection)를 주입하여 암세포가 마우스내에서 성장하도록 하였다. 암세포가 500mm3 이상 성장을 하였을 때 암조직을 분리하여 암조직내 면역세포를 분리하였다. 도 1a와 같이 in vivo 실험을 통해 암조직의 CD4 T 세포와 CD8 T 세포에서 PD-1 발현이 증가하는 것을 확인한 후, 이것을 재확인하기 위해 in vitro 실험을 디자인하여 유사 실험을 하였다. 우선 암조직내 영양결핍과 유사한 환경을 만들기 위하여 영양배지에서 투석을 통하여 영양배지의 영양분 성분을 낮추고 CD4 T 세포를 C57BL/6의 비장에서 분리한 후 정상 배지와 투석 배지(Dialyzed Media, DM)에서 배양한 후, 2 ug/ml 농도의 항-CD3 항체(anti-CD3 antibody)와 2 ug/ml 농도의 항-CD28 항체(anti-CD28 antibody)로 T 세포를 3일(72시간)동안 자극하였다. 도 1b와 같이 암조직과 유사하게 영양분이 부족한 배지에서도 PD-1 발현이 증가하는 것을 확인하였다. 도 1c는 동일한 CD4 T 세포를 위와 같은 마우스에서 분리하여 동일한 조건으로 실험을 한 후 메티오닌을 30 uM 농도로 첨가하였다. DM에서 PD-1 발현이 증가하였으나 메티오닌 첨가시 PD-1 발현이 줄어든 것을 확인하였다.
도 1d는 다른 아미노산도 PD-1 발현에 영향을 주는지 확인하기 위해 필수 아미노산을 그림의 표시와 같이 첨가하였다. 메티오닌(30 uM), 류신(380 uM), 아이소류신(380 uM), 라이신(220 uM), 페닐알라닌(90 uM), 트레오닌(170 uM), 트리톱판(110 uM), 발린(170 uM), 히스티딘(100 uM)의 농도로 첨가하였고, 이들 필수아미노산 중에서 메티오닌이 다른 아미노산들과 비교하여 PD-1 발현에 관여하는지 확인해 보니, 메티오닌만 PD-1 발현을 줄이고 다른 필수아미노산은 PD-1 발현에 영향을 주지 못하는 것을 확인하였다.
한편, 메티오닌은 L-아미노산 수송체(L-amino acid transporter)를 이용하여 세포로 유입되며, 상기 L-아미노산 수송체를 통한 메티오닌의 유입을 억제하기 위해 BCH(10 mM) 약물을 이용하였다. 도 1e를 참고하여, BCH 약물을 처리하여 세포 내로 메티오닌의 유입을 막으니 PD-1 발현이 증가함을 확인하였다. 이를 통해, 메티오닌이 PD-1 발현 억제에 중요한 아미노산인 것을 확인하였다.
<실시예 2> 메티오닌의 면역항암효과 확인
메티오닌에 의한 면역항암효과를 확인하기 위하여 C57BL/6J 마우스에 1×106 B16F10 흑색종(melanoma) 세포를 이식한 후 10일 뒤 약물을 주입하였다.
그 결과, 도 2a와 같이 메티오닌 약물을 주입한 마우스에서 암의 성장 속도가 줄어들었고, 암의 크기도 메티오닌에 의해 줄어든 것을 확인하였다. 또한, 도 2b와 같이 메티오닌을 처리한 그룹에서는 암조직 내에 CD4 T 세포와 CD8 T 세포의 유입이 증가하였다.
도 2c와 같이 메티오닌을 처리한 그룹 내에서 암조직 내 T 세포를 분석하여 보니 PD-1 발현이 유의적으로 줄어든 것을 확인하였고, PD-1 발현이 줄어들어 면역세포의 활성이 증가하였다. 도 2d와 같이 CD4 T 세포에서 인터페론 감마(IFN-γ)의 분비가 증가하였고, CD8 T 세포에서도 인터페론 감마와 그랜자임 비(Granzyme B, GZB)의 생산도 증가하였다.
<실시예 3> 메티오닌의 PD-1 발현 조절 기전 확인
도 3은 메티오닌이 어떻게 PD-1 발현을 조절하는지 기전을 밝힌 연구내용이다. 우선 암이 있는 마우스와 건강한 마우스로부터 CD4 T 세포를 분리하였다. 분리된 세포로부터 세포내 단백질들을 얻어 AMPK 단백질 발현량을 웨스턴블랏(Western blot)으로 확인하였다. 도 3a와 같이 암조직 내 T 세포에서 AMPK의 발현이 줄어든 것을 확인하였다. 도 3b와 3c는 도 1d와 같은 조건의 실험을 통해 CD4 T 세포를 필수 아미노산과 함께 2 ug/ml 농도의 항-CD3(anti-CD3) 항체 및 2 ug/ml 농도의 항-CD28(anti-CD28) 항체로 24시간동안 자극을 한 후 AMPK 발현량을 확인하였다. 도 3b 및 도 3c를 참고하면, 줄어든 AMPK의 발현을 다른 아미노산은 회복시키지 못했으나 메티오닌은 AMPK의 발현을 회복시켰음을 확인할 수 있다.
이번에는 AMPK KO(knock-out) T 세포에서 메티오닌에 의한 PD-1 발현 조절을 확인하였다. 도 3d는 CD4 T 세포를 정상 마우스와 AMPK KO 마우스의 비장에서 분리하였다. 그 후, 암세포가 자란 배양액을 이용하여 T 세포를 배양하면서 2 ug/ml 농도의 항-CD3(anti-CD3) 항체와 2 ug/ml 농도의 항-CD28(anti-CD28) 항체로 3일 동안 자극하였다. 도 3d와 같이 정상적인 T 세포에서는 메티오닌에 의해 PD-1 발현이 줄어들었지만, AMPK KO T 세포에서는 메티오닌에 의해 PD-1 발현이 줄지 않고 발현에 영향을 주지 못했다.
따라서, 메티오닌에 의한 PD-1 발현 조절은 AMPK를 통해 조절된다는 것을 알 수 있다. 또한, 도 2와 같이 항암 실험에서도 메티오닌에 의해 항암 효과가 나타나고 PD-1 발현이 줄어들었지만, AMPK 억제제(Compound C, CC)를 메티오닌과 같이 투여한 그룹에서는 항암 효과가 나타나지 않았고, PD-1 발현도 줄지 않았다.
<실시예 4> 메티오닌과 AMPK 활성화제(AICAR)와의 병용투여를 통한 면역항암 효과 확인
메티오닌과 AMPK 활성화제(AICAR)와의 병용투여를 통한 면역항암효과를 확인하였다. 우선, 마우스에 B16-F10 흑색종 암을 1x106 세포수를 피하주사(sc injection)로 주입하고 10일동안 암세포가 자라도록 하였다. 10일 이후부터 메티오닌을 40 mg/kg 농도로 암조직에 직접 주입하였고, AICAR는 500 mg/kg 농도로 복강으로 주입하였다. 이틀에 1번 간격으로 약물을 계속 투입하였고 투여후 10일 이후에 암조직 분석 및 면역세포 분석을 하였다. 도 4a와 같이 메티오닌 또는 AICAR의 단독 투여를 통해서도 암 성장 속도를 낮추었으나, 특히 메티오닌 및 AICAR을 병용투여 했을 경우 유의적으로 암 성장 속도를 낮추었음이 확인하였다. 또한, 암 크기에서도 단독 투여 그룹에서 크기가 줄어들었으나 병용투여 그룹에서 유의적으로 암 크기가 줄어든 것을 확인하였다.
도 4b와 같이 암조직 내에 CD4 T 세포와 CD8 T 세포의 유입이 병용투여 그룹에서 증가한 것을 확인하였다. 또한, 도 4c와 같이 PD-1 발현이 메티오닌 또는 AICAR을 단독 투여 했을 경우에도 줄어드는 것이 확인되었으나, 병용투여 그룹에서는 T 세포에서 PD-1 발현이 상당히 유의미하게 줄어든 것이 확인되었다. PD-1 발현이 줄어든 것과 연계하여 T 세포 면역 반응은 증가하였으며, 도 4d와 같이 CD4 T 세포에서 인터페론 감마가 증가하였고, CD8 T 세포에서도 인터페론 감마와 그랜자임 비가 증가하였다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (8)
- 메티오닌을 유효성분으로 함유하는 면역항암용 약학조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 메티오닌은 암조직 내 PD-1의 발현을 억제하고, 암조직 내 줄어든 AMPK의 발현을 회복시키는 것을 특징으로 하는 면역항암용 약학조성물.
- 메티오닌 및 AMPK 활성화제를 유효성분으로 함유하는 병용투여를 위한 면역항암용 약학조성물.
- 청구항 3에 있어서, 상기 AMPK 활성화제는 AICAR (5-Aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide), 부포르민(buformin), 티에노피리돈(thienopyridones), 레스베라트롤(resveratrol), 누트카톤(nootkatone), 티아졸(thiazole), 아디포넥틴(adiponectin), 2-데옥시글루코오스(2-deoxyglucose), AAPDs(atypical antipsychotic drugs), 아디포넥틴 이형 폴리펩타이드, 카테친(catechins), 트랜스-10 또는 시스-12 컨쥬게이션된 리놀레산, 코리달린(corydaline), 디티올에티온(dithiolethiones), DNA-PKcs(DNA-dependent protein kinase catalytic subunit)의 억제제, 피브레이트(fibrates), GW2974 (N4-(1-benzyl-1H-indazol-5-yl)-N6,N6-dimethyl-pyrido-[3,4-d]-pyrimidine-4,6-diamine), 호노키올(honokiol), 렙틴(leptin), LKB1(serine/threonine kinase 11), 오보바톨(obovatol, 4′,5-diallyl-2,3-dihydroxybiphenyl ether) 및 피오글리타존(pioglitazone)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 병용투여를 위한 면역항암용 약학조성물.
- 청구항 1 또는 청구항 3에 있어서, 상기 약학조성물과 관련된 질환이 암이고, 상기 암은 비소세포성 폐암, 유방암, 난소암, 자궁암, 췌장암, 폐암, 위암, 간암, 대장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 뇌암, 후두암, 전립선암, 방광암, 식도암, 갑상선암, 신장암 및 직장암으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 면역항암용 약학조성물.
- 청구항 1 또는 청구항 3에 있어서, 상기 약학조성물은 PD-1의 발현을 억제시키고, CD4 T 및 CD8 T 세포의 발현을 증가시켜 암세포의 성장을 억제하는 것을 특징으로 하는 면역항암용 약학조성물.
- 메티오닌을 인간을 제외한 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 PD-1 발현 억제 방법.
- 메티오닌을 유효성분으로 함유하는 PD-1 발현 억제용 시약조성물.
Applications Claiming Priority (2)
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-
2022
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Patent Citations (1)
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