KR20220041099A

KR20220041099A - 면역 체크포인트 저해약의 유효성 판정 바이오마커

Info

Publication number: KR20220041099A
Application number: KR1020227003427A
Authority: KR
Inventors: 히로요시 니시카와; 유키야 오야마; 아츠시 혼다; 아츠시 오야기; 도루 가키누마; 마사유키 무라타
Original assignee: 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤; 국립연구개발법인 고쿠리츠간켄큐센터
Priority date: 2019-08-05
Filing date: 2020-08-04
Publication date: 2022-03-31
Also published as: AU2020327251A1; US20220283167A1; EP4011391A4; CA3149537A1; JPWO2021025031A1; IL290266A; MX2022001434A; CN114206386A; BR112022002098A2; EP4011391A1; TW202120692A; WO2021025031A1

Abstract

본 발명의 과제는, 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자를 특정하는 방법 및 그것에 기초한 처방을 특징으로 하는 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제를 제공하는 것에 있다.
본 발명은 복수의 2 세트의 평가 항목의 조합 및 이들 각 2 세트의 조합에 의해 규정되는 특정한 조건에 의해, 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자를 특정하고, 그것에 기초한 처방을 특징으로 하는 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제를 제공한다.

Description

면역 체크포인트 저해약의 유효성 판정 바이오마커

본 발명은 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자를 특정하는 방법(이하, 「본 발명의 환자 특정 방법」이라고 약기하는 경우가 있다.) 및 그것에 기초한 처방을 특징으로 하는 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제에 관한 것이다.

암 면역 요법이란, 외과적 수술, 방사선 요법, 항 악성 종양약이나 분자 표적약에 의한 약물 요법 등의 종래의 치료법과 달리, 악성 종양 환자 자신에게 본래 갖춰져 있는 면역 감시 기구에 작용하여, 악성 종양에 대한 면역력을 강화함으로써, 악성 종양의 진행을 억제 내지 치료하는 요법이다. 최근의 종양 면역 연구에 의해, 악성 종양의 진전에는 종양 국소를 중심으로 한 면역 억제 환경이 관련되어 있고, 종양 자신이 면역 감시 기구를 회피하는 시스템을 이용하고 있는 것이 알려지게 되어 왔다. 그러한 회피 시스템에 이용되는 분자로서, PD-1 혹은 그 리간드인 PD-L1 등의 소위 면역 체크포인트 분자군이 알려져 있고, 이미, 이들 저해약이 임상에 있어서 일정한 성과를 올리고 있다.

그러나, 여전히, 이들 면역 체크포인트 저해약에 의해서도 충분한 치료 효과가 보여지지 않는 악성 종양 환자가 존재하고 있는 것은 사실이며, 그 효과를 기대할 수 있는 환자를 특정할 수 있는 유효성 마커의 특정이 급선무로 되어 있다.

지금까지, 말초혈에 있어서의 CD8⁺ T 세포수와 Treg 세포수의 비율이 악성 종양 환자의 예후에 상관할 가능성을 시사하는 보고(비특허문헌 1)는 있으나, 본 발명에 따른 적어도 2개의 항목의 조합을 평가함으로써, 면역 체크포인트 저해약의 유효성을 투여 전에 예측할 수 있고, 그 바이오마커에 기초하여 특정된 환자에게 상기 면역 체크포인트 저해약을 처방하는 치료법은 보고되어 있지 않다.

비특허문헌 1: Journal of Clinical Oncology 34, no. 8 (March 2016) 833-842.

본 발명의 목적은, 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자를 특정하는 방법 및 그것에 기초한 처방을 특징으로 하는 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제를 제공하는 것에 있다.

본 발명의 발명자들은 예의 검토한 결과, 본 명세서에 기재하는 평가 항목이나 이들의 각 2 세트의 조합에 의해 규정되는 특정한 조건이, 면역 체크포인트 저해약의 유효성을 예측할 수 있는 바이오마커가 될 수 있는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 이하와 같다.

[1] 악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 CD8⁺ T 세포 및 Foxp3⁺ T 세포가, (1) 이하의 수식:

[식 중, Y₁은 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 CCR7 발현 세포의 퍼센티지(%)를 나타내고, a_1-1은 약 -637의 수치를 나타내며, X₁은 상기 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 평균 형광 강도(Mean Fluorescence Intensity(이하, MFI라고 약기한다.))에 대한 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율의 제곱근값을 나타내고, Y_1-1은 약 784∼약 914의 임의의 수치를 나타낸다.]으로 표시되는 조건, 또는 (2) (i) 이하의 수식:

[식 중, Y_1-2는 약 39.0∼약 50.9의 임의의 수치를 나타내고, a_1-2는 약 -24.0의 수치를 나타내며, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.] 및 (ii) 이하의 수식:

[식 중, a_1-3은 약 666의 수치를 나타내고, Y_1-3은 약 -652∼약 -522의 임의의 수치를 나타내며, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 2개의 조건을 만족시키는 악성 종양 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로 하는 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제(여기서의 (1) 및 (2)의 (i) 및 (2)의 (ii)의 식에 있어서 표시되는 조건의 조합을, 이하, 「바이오마커 1」이라고 약기하는 경우가 있다. 또한, 본 명세서에 있어서, 본 발명의 「면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로 하는 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제」를 총칭하여 「본 발명의 치료제 등」이라고 약기하는 경우가 있다.).

[2] Y_1-1이, 약 853∼약 914의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [1]에 기재된 제제.

[3] Y_1-2가, 약 39.0∼약 44.6의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [1] 또는 [2]에 기재된 제제.

[4] Y_1-3이, 약 -652∼약 -591의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [1]∼[3] 중 어느 한 항에 기재된 제제.

[5] Y_1-1이, 약 784∼약 853의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [1], [3] 또는 [4]에 기재된 제제.

[6] Y_1-2가, 약 44.6∼약 50.9의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [1], [2], [4] 또는 [5]에 기재된 제제.

[7] Y_1-3이, 약 -591∼약 -522의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [1]∼[3], [5] 및 [6] 중 어느 한 항에 기재된 제제.

[8] Y_1-1이, 약 853인, 전항 [1], [3], [4], [6] 또는 [7]에 기재된 제제.

[9] Y_1-2가, 약 44.6인, 전항 [1], [2], [4], [5], [7] 또는 [8]에 기재된 제제.

[10] Y_1-3이, 약 -591인, 전항 [1]∼[3], [5], [6], [8] 및 [9] 중 어느 한 항에 기재된 제제.

[11] 악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 CD8⁺ T 세포 및 Foxp3⁺ T 세포가, (1) 이하의 수식:

[식 중, 모든 기호는 전항 [1]과 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건, 또는 (2) (i) 이하의 수식:

[식 중, 모든 기호는 전항 [1]과 동일한 의미를 나타낸다.] 및 (ii) 이하의 수식:

[식 중, 모든 기호는 전항 [1]과 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 2개의 조건을 만족시키는 악성 종양 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로 하는 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제.

[12] 악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 Treg 세포(Fr.III) 및 CD8⁺ T 세포가, (1) 이하의 수식:

[식 중, Y₂는 상기 Treg 세포(Fr.III)에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 나타내고, a_2-1은 약 0.765의 수치를 나타내며, X₂는 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 나타내고, Y_2-1은 약 50.6∼약 59.2의 임의의 수치를 나타낸다.]으로 표시되는 조건, 또는 (2) 이하의 수식:

[식 중, a_2-2는 약 1.56의 수치를 나타내고, Y_2-2는 약 -44.1∼약 -14.5의 임의의 수치를 나타내며, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 상기 악성 종양 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로 하는 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제(여기서의 (1) 및 (2)의 식에 있어서 표시되는 조건의 조합을, 이하, 「바이오마커 2」라고 약기하는 경우가 있다.).

[13] Y_2-1이, 약 54.1∼약 59.2의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [12]에 기재된 제제.

[14] Y_2-2가, 약 -44.1∼약 -26.6의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [12] 또는 [13]에 기재된 제제.

[15] Y_2-1이, 약 50.6∼약 54.1의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [12] 또는 [14]에 기재된 제제.

[16] Y_2-2가, 약 -26.6∼약 -14.5의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [12], [13] 또는 [15]에 기재된 제제.

[17] Y_2-1이, 약 54.1인, 전항 [12], [14] 또는 [16]에 기재된 제제.

[18] Y_2-2가, 약 -26.6인, 전항 [12], [13], [15] 또는 [17]에 기재된 제제.

[19] 악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 Treg 세포(Fr.III) 및 CD8⁺ T 세포가, (1) 이하의 수식:

[식 중, 모든 기호는 전항 [12]와 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건, 또는 (2) 이하의 수식:

[식 중, 모든 기호는 전항 [12]와 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 상기 악성 종양 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로 하는 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제.

[20] 악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 CD8⁺ T 세포 및 Foxp3⁺ T 세포가, (1) (i) 이하의 수식:

[식 중, Y₃은 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포수를 나타내고, a_3-1은 약 -1.59의 수치를 나타내며, X₃은 상기 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율의 제곱근값을 나타내고, Y_3-1은 약 4.09∼약 4.89의 임의의 수치를 나타낸다.] 혹은 (ii) 이하의 수식:

[식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건, 또는 (2) (i) 이하의 수식:

[식 중, a_3-2는 약 -9.05의 수치를 나타내고, Y_3-2는 약 10.7∼약 13.3의 임의의 수치를 나타내며, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.] 혹은 (ii) 이하의 수식:

[식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 상기 악성 종양 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로 하는 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제(여기서의 (1) 및 (2)의 식에 있어서 표시되는 조건의 조합을, 이하, 「바이오마커 3」이라고 약기하는 경우가 있다.).

[21] Y_3-1이, 약 4.42∼약 4.89의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [20]에 기재된 제제.

[22] Y_3-2가, 약 11.7∼약 13.3의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [20] 또는 [21]에 기재된 제제.

[23] Y_3-1이, 약 4.09∼약 4.42의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [20] 또는 [22]에 기재된 제제.

[24] Y_3-2가, 약 10.7∼약 11.7의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [20], [21] 또는 [23]에 기재된 제제.

[25] Y_3-1이, 약 4.42인, 전항 [20], [22] 또는 [24]에 기재된 제제.

[26] Y_3-2가, 약 11.7인, 전항 [20], [21], [23] 또는 [25]에 기재된 제제.

[27] 악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 CD8⁺ T 세포 및 Foxp3⁺ T 세포가, (1) (i) 이하의 수식:

[식 중, 모든 기호는 전항 [20]과 동일한 의미를 나타낸다.] 혹은 (ii) 이하의 수식:

[식 중, 모든 기호는 전항 [20]과 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건, 또는

(2) (i) 이하의 수식:

[식 중, 모든 기호는 전항 [20]과 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 상기 악성 종양 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로 하는 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제.

[28] 악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 CD8⁺ T 세포 및 Foxp3⁺ T 세포가, (1) 이하의 수식:

[식 중, Y₄는 상기 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율의 제곱근값을 나타내고, a_4-1은 약 -0.00273의 수치를 나타내며, X₄는 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 나타내고, Y_4-1은 약 0.905∼1.46의 임의의 수치를 나타낸다.]으로 표시되는 조건, 또는 (2) 이하의 수식:

[식 중, a_4-2는 약 -0.0294의 수치를 나타내고, Y_4-2는 약 2.18∼약 3.31의 임의의 수치를 나타내며, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 상기 악성 종양 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로 하는 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제(여기서의 (1) 및 (2)의 식에 있어서 표시되는 조건의 조합을, 이하, 「바이오마커 4」라고 약기하는 경우가 있다.).

[29] Y_4-1이, 약 1.18∼약 1.46의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [28]에 기재된 제제.

[30] Y_4-2가, 약 2.74∼약 3.31의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [28] 또는 [29]에 기재된 제제.

[31] Y_4-1이, 약 0.905∼약 1.18의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [28] 또는 [30]에 기재된 제제.

[32] Y_4-2가, 약 2.18∼약 2.74의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [28], [29] 또는 [31]에 기재된 제제.

[33] Y_4-1이, 약 1.18인, 전항 [28], [30] 또는 [32]에 기재된 제제.

[34] Y_4-2가, 약 2.74인, 전항 [28], [29], [31] 또는 [33]에 기재된 제제.

[35] 악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 CD8⁺ T 세포 및 Foxp3⁺ T 세포가, (1) 이하의 수식:

[식 중, 모든 기호는 전항 [28]과 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건, 또는 (2) 이하의 수식:

[식 중, 모든 기호는 전항 [28]과 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 상기 악성 종양 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로 하는 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제.

[36] 악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 Foxp3⁺ T 세포 및 CD8⁺ T 세포가, 이하의 수식:

[식 중, Y₅는 상기 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 나타내고, a₅는 약 2.34의 수치를 나타내며, X₅는 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 나타내고, Y_5-1은 약 -117∼약 131의 임의의 수치를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 상기 악성 종양 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로 하는 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제(여기서의 상기 식에 있어서 표시되는 조건을, 이하, 「바이오마커 5」라고 약기하는 경우가 있다.).

[37] Y_5-1이, 약 -117∼약 -54.4의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [36]에 기재된 제제.

[38] Y_5-1이, 약 -54.4∼약 131의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [36]에 기재된 제제.

[39] Y_5-1이, 약 -54.4인, 전항 [36]에 기재된 제제.

[40] 악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 Foxp3⁺ T 세포 및 CD8⁺ T 세포가, 이하의 수식:

[식 중, 모든 기호는 전항 [36]과 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 상기 악성 종양 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로 하는 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제.

[41] 악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 Treg 세포(Fr.II) 및 CD8⁺ T 세포가, (1) 이하의 수식:

[식 중, Y₆은 상기 Treg 세포(Fr.II)에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 나타내고, a_6-1은 약 1.69의 수치를 나타내며, X₆은 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 나타내고, Y_6-1은 약 21.4∼약 44.1의 임의의 수치를 나타낸다.]으로 표시되는 조건, 또는 (2) 이하의 수식:

[식 중, a_6-2는 약 1.78의 수치를 나타내고, Y_6-2는 약 -80.6∼약 -21.0의 임의의 수치를 나타내며, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 상기 악성 종양 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로 하는 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제(여기서의 (1) 및 (2)의 식에 있어서 표시되는 조건의 조합을, 이하, 「바이오마커 6」이라고 약기하는 경우가 있다.).

[42] Y_6-1이, 약 31.8∼약 44.1의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [41]에 기재된 제제.

[43] Y_6-2가, 약 -80.6∼약 -48.2의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [41] 또는 [42]에 기재된 제제.

[44] Y_6-1이, 약 21.4∼약 31.8의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [41] 또는 [43]에 기재된 제제.

[45] Y_6-2가, 약 -48.2∼약 -21.0의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [41], [42] 또는 [44]에 기재된 제제.

[46] Y_6-1이, 약 31.8인, 전항 [41], [43] 또는 [45]에 기재된 제제.

[47] Y_6-2가, 약 -48.2인, 전항 [41], [42], [44] 또는 [46]에 기재된 제제.

[48] 악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 Treg 세포(Fr.II) 및 CD8⁺ T 세포가, (1) 이하의 수식:

[식 중, 모든 기호는 전항 [41]과 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건, 또는 (2) 이하의 수식:

[식 중, 모든 기호는 전항 [41]과 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 상기 악성 종양 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로 하는 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제.

[49] 악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 CD4⁺ T 세포 및 CD8⁺ T 세포가, (1) 이하의 수식:

[식 중, Y₇은 상기 CD4⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 나타내고, a_7-1은 약 0.227의 수치를 나타내며, X₇은 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 나타내고, Y_7-1은 약 -13.9∼4.03의 임의의 수치를 나타낸다.]으로 표시되는 조건, 또는 (2) 이하의 수식:

[식 중, a_7-2는 약 3.32의 수치를 나타내고, Y_7-2는 약 -199∼58.2의 임의의 수치를 나타내며, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 상기 악성 종양 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로 하는 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제(여기서의 (1) 및 (2)의 식에 있어서 표시되는 조건의 조합을, 이하, 「바이오마커 7」이라고 약기하는 경우가 있다.).

[50] Y_7-1이, 약 -13.9∼약 -6.56의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [49]에 기재된 제제.

[51] Y_7-2가, 약 -199∼약 -93.5의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [49] 또는 [50]에 기재된 제제.

[52] Y_7-1이, 약 -6.56∼약 4.03의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [49] 또는 [51]에 기재된 제제.

[53] Y_7-2가, 약 -93.5∼약 58.2의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [49], [50] 또는 [52]에 기재된 제제.

[54] Y_7-1이, 약 -6.56인, 전항 [49], [51] 또는 [53]에 기재된 제제.

[55] Y_7-2가, 약 -93.5인, 전항 [49], [50], [52] 또는 [54]에 기재된 제제.

[56] 악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 CD4⁺ T 세포 및 CD8⁺ T 세포가, (1) 이하의 수식:

[식 중, 모든 기호는 전항 [49]와 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건, 또는 (2) 이하의 수식:

[식 중, 모든 기호는 전항 [49]와 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 상기 악성 종양 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로 하는 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제.

[57] 악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 CD3⁺ 세포, Treg 세포(Fr.II) 및 CD4⁺ T 세포가, 이하의 수식:

[식 중, Y₈은 상기 Treg 세포(Fr.II)에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 상기 CD3⁺ 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율의 제곱근값을 나타내고, a_8-1은 약 -0.00338의 수치를 나타내며, X₈은 상기 CD4⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 나타내고, Y_8-1은 약 0.939∼약 1.37의 임의의 수치를 나타내며, a_8-2는 약 0.270의 수치를 나타내고, Y_8-2는 약 -6.98∼약 -0.654의 임의의 수치를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 상기 악성 종양 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로 하는 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제(여기서의 상기 식에 있어서 표시되는 조건의 조합을, 이하, 「바이오마커 8」이라고 약기하는 경우가 있다.).

[58] Y_8-1이, 약 1.17∼약 1.37의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [57]에 기재된 제제.

[59] Y_8-2가, 약 -6.98∼약 -4.10의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [57] 또는 [58]에 기재된 제제.

[60] Y_8-1이, 약 0.939∼약 1.17의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [57] 또는 [59]에 기재된 제제.

[61] Y_8-2가, 약 -4.10∼약 -0.654의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [57], [58] 또는 [60]에 기재된 제제.

[62] Y_8-1이, 약 1.17인, 전항 [57], [59] 또는 [61]에 기재된 제제.

[63] Y_8-2가, 약 -4.10인, 전항 [57], [58], [60] 또는 [62]에 기재된 제제.

[64] 악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 CD3⁺ 세포, Treg 세포(Fr.II) 및 CD4⁺ T 세포가, 이하의 수식:

[식 중, 모든 기호는 전항 [57]과 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 상기 악성 종양 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로 하는 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제.

[65] 악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 Foxp3⁺ T 세포 및 CD8⁺ T 세포가, 이하의 수식:

[식 중, Y_9-1은 상기 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI를 나타내고, Y_9-2는 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI를 나타내며, a₉는 약 -716∼약 166의 임의의 수치를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 상기 악성 종양 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로 하는 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제(여기서 상기 식에 있어서 표시되는 조건을, 이하, 「바이오마커 9」라고 약기하는 경우가 있다.).

[66] a₉가 약 -462∼약 166의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [65]에 기재된 제제.

[67] a₉가 약 -716∼약 -3.96의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [65]에 기재된 제제.

[68] a₉가 약 -462∼약 -3.96의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [65]에 기재된 제제.

[69] a₉가 약 -208인, 전항 [65]에 기재된 제제.

[70] 악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 Treg 세포(Fr.II) 및 CD8⁺ T 세포가, 이하의 수식:

[식 중, Y_10-1은 상기 Treg 세포(Fr.II)에 있어서의 PD-1 발현의 MFI를 나타내고, Y_10-2는 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI를 나타내며, a₁₀은 약 -842∼약 133의 임의의 수치를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 상기 악성 종양 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로 하는 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제(여기서 상기 식에 있어서 표시되는 조건을, 이하, 「바이오마커 10」이라고 약기하는 경우가 있다.).

[71] a₁₀이 약 -505∼약 133의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [70]에 기재된 제제.

[72] a₁₀이 약 -842∼약 -2.40의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [70]에 기재된 제제.

[73] a₁₀이 약 -505∼약 -2.40의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [70]에 기재된 제제.

[74] a₁₀이 약 -131인, 전항 [70]에 기재된 제제.

[75] 상기 면역 체크포인트 저해 물질이, 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체, PD-1 길항제, PD-L1/VISTA 길항제, PD-L1/TIM3 길항제, 항PD-L2 항체, PD-L1 융합 단백질, PD-L2 융합 단백질, 항CTLA-4 항체, 항LAG-3 항체, LAG-3 융합 단백질, 항Tim3 항체, 항KIR 항체, 항BTLA 항체, 항TIGIT 항체, 항VISTA 항체, 항CSF-1R 항체 또는 CSF-1R 저해제인, 전항 [1]∼[74] 중 어느 한 항에 기재된 제제.

[76] 상기 항PD-1 항체가, 니볼루맙, 세미플리맙, 펨브롤리주맙, 스파탈리주맙, 티스렐리주맙, 도스탈리맙, 토리팔리맙, 캄렐리주맙, 제놀림주맙, 신틸리맙, 로다폴리맙, 레티판리맙, 발스틸리맙, 서플룰리맙, 부디갈리맙, 프로골리맙, 사산리맙, 세트렐리맙, 짐베렐리맙, 펜풀리맙, AMP-514, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, CS1003, BAT-1306, AK103, BI 754091, LZM009, CMAB819, Sym021, SSI-361, JY034, HX008, ISU106 또는 CX-188인, 전항 [75]에 기재된 제제.

[77] 상기 항PD-L1 항체가, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, 마넬리맙, 팍밀리맙, 엔바폴리맙, 코시벨리맙, BMS-936559, STI-1014, HLX20, SHR-1316, CS1001, MSB2311, BGB-A333, KL-A167, AK106, AK104, ZKAB001, FAZ053, CBT-502 또는 JS003인, 전항 [75]에 기재된 제제.

[78] 상기 항CTLA-4 항체가, 이필리무맙, 잘리프렐리맙, 누룰리맙 또는 트레멜리무맙인, 전항 [75]에 기재된 제제.

[79] 상기 악성 종양이, 고형암 또는 혈액암인, 전항 [1]∼[78] 중 어느 한 항에 기재된 제제.

[80] 상기 고형암이, 악성 흑색종(예컨대, 피부, 구강 점막 상피 또는 안와 내 등에 있어서의 악성 흑색종), 비소세포 폐암(예컨대, 편평 비소세포 폐암 및 비편평 비소세포 폐암), 소세포 폐암, 두경부암(예컨대, 구강암, 상인두암, 중인두암, 하인두암, 후두암, 타액선암 및 설암), 신세포암(예컨대, 담명(淡明) 세포형 신세포암), 유방암, 난소암(예컨대, 장액성 난소암 및 난소 명세포선암), 비인두암, 자궁암(예컨대, 자궁경부암, 자궁내막암 및 자궁체암), 항문암(예컨대, 항문관암), 대장암(결장·직장암)(예컨대, 고빈도 마이크로새틀라이트(microsatellite) 불안정성(이하, 「MSI-H」라고 약기한다.) 및/또는 미스매치 수복 결손(이하, 「dMMR」이라고 약기한다.) 양성 결장·직장암), 직장암, 결장암, 간세포암, 식도암, 식도선암, 위암, 식도위 접합부암, 소장암, 췌장암, 요로 상피암(예컨대, 방광암, 상부 요로암, 요관암, 신우암 및 요도암), 전립선암, 난관암, 원발성 복막암, 악성 흉막 중피종, 담낭암, 담관암, 담도암, 피부암(예컨대, 포도막 악성 흑색종 및 메르켈 세포암), 정소암(배세포 종양), 질암, 외음부암, 음경암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 척추 종양, 뇌종양(예컨대, 신경 교종(예컨대, 신경 교아종 및 신경 교육종) 및 수막종), 편평 상피암, 골·연부 육종(예컨대, 유잉 육종, 소아 횡문근 육종, 자궁체부 평활근 육종, 연골 육종, 폐육종, 골육종 및 선천성 섬유 육종) 및 카포시 육종에서 선택되는 1 이상의 암인, 전항 [79]에 기재된 제제.

[81] 상기 혈액암이, 다발성 골수종, 악성 림프종(예컨대, 비호지킨 림프종(예컨대, 여포성 림프종, 미만성 대세포형 B 세포성 림프종, MALT 림프종, 림프 형질 세포성 림프종, 균상 식육증, 세자리 증후군, 만성 또는 급성 림프구성 백혈병, 말초성 T 세포 림프종, 절외성 NK/T 세포 림프종, 성인 T 세포 백혈병, B 세포 림프아구성 백혈병, T 세포 림프아구성 백혈병 및 림프 형질 세포성 림프종) 및 호지킨 림프종(예컨대, 고전적 호지킨 림프종 및 결절성 림프구 우위형 호지킨 림프종)), 백혈병(예컨대, 급성 골수성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병), 중추 신경계 원발 악성 림프종, 골수 이형성 증후군 및 골수 증식 증후군에서 선택되는 1 이상의 암인, 전항 [79]에 기재된 제제.

[82] 상기 악성 종양이, 비소세포 폐암 또는 위암인, 전항 [79]에 기재된 제제.

[83] 상기 악성 종양이, 소아암 또는 원발 불명암인, 전항 [1]∼[79] 중 어느 한 항에 기재된 제제.

[84] 상기 악성 종양이, 다른 항 악성 종양약에 의한 치료 효과가 불충분 혹은 충분하지 않은 악성 종양인, 전항 [1]∼[83] 중 어느 한 항에 기재된 제제.

[85] 상기 악성 종양이, 다른 항 악성 종양약에 의한 치료 후에 증악(增惡)한 악성 종양인, 전항 [1]∼[84] 중 어느 한 항에 기재된 제제.

[86] 악성 종양 환자가, 다른 항 악성 종양약에 의한 치료력(治療歷)이 없는, 전항 [1]∼[83] 중 어느 한 항에 기재된 제제.

[87] 수술 후 보조 요법 또는 수술 전 보조 요법에 있어서 처방되는, 전항 [1]∼[86] 중 어느 한 항에 기재된 제제.

[88] 상기 악성 종양이, 근치 혹은 절제 불능, 전이성, 재발성, 난치성 및/또는 원격 전이성인, 전항 [1]∼[87] 중 어느 한 항에 기재된 제제.

[89] 종양 조직 내의 종양 세포 중 PD-L1을 발현한 종양 세포가 차지하는 퍼센티지(이하, 「TPS」라고 약기한다.) 또는 PD-L1 양성 세포수(종양 세포, 림프구 및 마크로파지)를 총 종양 세포수로 나누고, 100을 곱한 수치(이하, 「CPS」라고 약기한다.)가, 50% 이상, 25% 이상, 10% 이상, 5% 이상 또는 1% 이상인, 전항 [1]∼[88] 중 어느 한 항에 기재된 제제.

[90] TPS 또는 CPS가, 50% 미만, 25% 미만, 10% 미만, 5% 미만 또는 1% 미만인, 전항 [1]∼[88] 중 어느 한 항에 기재된 제제.

[91] 상기 악성 종양이, MSI-H 및/또는 dMMR을 갖는, 전항 [1]∼[90] 중 어느 한 항에 기재된 제제.

[92] 상기 악성 종양이, MSI-H 및/또는 dMMR을 갖지 않거나, 혹은 저빈도 마이크로새틀라이트 불안정성(이하, 「MSI-L」이라고 약기한다.)을 갖는, 전항 [1]∼[90] 중 어느 한 항에 기재된 제제.

[93] 악성 흑색종 또는 비소세포 폐암이, BRAF V600E 변이 양성인, 전항 [80]∼[92] 중 어느 한 항에 기재된 제제.

[94] 악성 흑색종 또는 비소세포 폐암이, BRAF V600 야생형인, 전항 [80]∼[92] 중 어느 한 항에 기재된 제제.

[95] 비소세포 폐암이, EGFR 유전자 변이 양성 및/또는 ALK 융합 유전자 양성인, 전항 [80]∼[94] 중 어느 한 항에 기재된 제제.

[96] 비소세포 폐암이, EGFR 유전자 변이 음성 및/또는 ALK 융합 유전자 음성인, 전항 [80]∼[94] 중 어느 한 항에 기재된 제제.

[97] 상기 악성 종양의 종양 변이 부하(이하, 「TMB」라고 약기한다.)가 고빈도(10⁶ 염기당 변이수가 10개 이상)인, 전항 [1]∼[96] 중 어느 한 항에 기재된 제제.

[98] 상기 악성 종양의 TMB가 저빈도(10⁶ 염기당 변이수가 10개 미만)인, 전항 [1]∼[96] 중 어느 한 항에 기재된 제제.

[99] 또한, 다른 항 악성 종양약과 병용되는, 전항 [1]∼[98] 중 어느 한 항에 기재된 제제.

[100] 상기 다른 항 악성 종양약이, 알킬화약, 백금 제제, 대사 길항제(예컨대, 엽산 대사 길항약, 피리딘 대사 저해약, 퓨린 대사 저해약), 리보뉴클레오티드 리덕타제 저해약, 뉴클레오티드 아날로그, 토포이소머라제 저해약, 미소관 중합 저해약, 미소관 탈중합 저해약, 항종양성 항생 물질, 사이토카인 제제, 항호르몬약, 분자 표적약 및 암 면역 치료약에서 선택되는 1 이상의 약제인, 전항 [84]∼[86] 및 [99] 중 어느 한 효과에 기재된 제제.

[101] 상기 악성 종양 환자가, 상기 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로 하는 약제의 투여 전에 있어서의 환자인, 전항 [1]∼[100] 중 어느 한 항에 기재된 제제.

[102] 상기 종양 조직이, 적어도 종양 덩어리 자체, 종양의 침윤성 주변부 혹은 종양에 인접하는 림프절을 포함하는 조직인, 전항 [1]∼[101] 중 어느 한 항에 기재된 제제.

[1-1] 악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 CD8⁺ T 세포 및 Foxp3⁺ T 세포가, (1) 이하의 수식:

[식 중, 모든 기호는 전항 [1]과 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 2개의 조건을 만족시키는(또는 상기 조건을 만족시키는 것이 확인된) 상기 악성 종양 환자에게, 유효량의 면역 체크포인트 저해약을 투여하는 것을 포함하는, 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 방법.

[1-2] 악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 Treg 세포(Fr.III) 및 CD8⁺ T 세포가, (1) 이하의 수식:

[식 중, 모든 기호는 전항 [12]와 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는(또는 상기 조건을 만족시키는 것이 확인된) 상기 악성 종양 환자에게, 유효량의 면역 체크포인트 저해약을 투여하는 것을 포함하는, 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 방법.

[1-3] 악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 CD8⁺ T 세포 및 Foxp3⁺ T 세포가 (1) (i) 이하의 수식:

[식 중, 모든 기호는 전항 [20]과 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건, 또는 (2) (i) 이하의 수식:

[식 중, 모든 기호는 전항 [20]과 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는(또는 상기 조건을 만족시키는 것이 확인된) 상기 악성 종양 환자에게, 유효량의 면역 체크포인트 저해약을 투여하는 것을 포함하는, 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 방법.

[1-4] 악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 CD8⁺ T 세포 및 Foxp3⁺ T 세포가, (1) 이하의 수식:

[식 중, 모든 기호는 전항 [28]과 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는(또는 상기 조건을 만족시키는 것이 확인된) 상기 악성 종양 환자에게, 유효량의 면역 체크포인트 저해약을 투여하는 것을 포함하는, 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 방법.

[1-5] 악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 Foxp3⁺ T 세포 및 CD8⁺ T 세포가, 이하의 수식:

[식 중, 모든 기호는 전항 [36]과 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는(또는 상기 조건을 만족시키는 것이 확인된) 상기 악성 종양 환자에게, 유효량의 면역 체크포인트 저해약을 투여하는 것을 포함하는, 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 방법.

[1-6] 악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 Treg 세포(Fr.II) 및 CD8⁺ T 세포가, (1) 이하의 수식:

[식 중, 모든 기호는 전항 [41]과 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는(또는 상기 조건을 만족시키는 것이 확인된) 상기 악성 종양 환자에게, 유효량의 면역 체크포인트 저해약을 투여하는 것을 포함하는, 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 방법.

[1-7] 악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 CD4⁺ T 세포 및 CD8⁺ T 세포가, (1) 이하의 수식:

[식 중, 모든 기호는 전항 [49]와 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는(또는 상기 조건을 만족시키는 것이 확인된) 상기 악성 종양 환자에게, 유효량의 면역 체크포인트 저해약을 투여하는 것을 포함하는, 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 방법.

[1-8] 악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 CD3⁺ 세포, Treg 세포(Fr.II) 및 CD4⁺ T 세포가, 이하의 수식:

[식 중, 모든 기호는 전항 [57]과 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는(상기 조건을 만족시키는 것이 확인된) 상기 악성 종양 환자에게, 유효량의 면역 체크포인트 저해약을 투여하는 것을 포함하는, 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 방법.

[1-9] 악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 Foxp3⁺ T 세포 및 CD8⁺ T 세포가, 이하의 수식:

[식 중, 모든 기호는 전항 [65]와 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는(또는 상기 조건을 만족시키는 것이 확인된) 상기 악성 종양 환자에게, 유효량의 면역 체크포인트 저해약을 투여하는 것을 포함하는, 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 방법.

[1-10] 악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 Treg 세포(Fr.II) 및 CD8⁺ T 세포가, 이하의 수식:

[식 중, 모든 기호는 전항 [70]과 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는(또는 상기 조건을 만족시키는 것이 확인된) 상기 악성 종양 환자에게, 유효량의 면역 체크포인트 저해약을 투여하는 것을 포함하는, 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 방법.

또한, 상기 [1-1]∼[1-10]에 있어서의 각 치료 방법에는, 각 바이오마커에 기초하여, 치료 대상으로 하는 악성 종양 환자를 특정하는 프로세스를 포함하는 경우가 있다.

[2-1] 플로우 사이토메트리법 또는 면역 염색법으로, (1) 악성 종양 환자의 종양 조직 또는 혈액에 유래하는 샘플 중의 CD8⁺ T 세포수 및 그 중의 CCR7 발현 세포수 및 (2) 상기 CD8⁺ T 세포 및 동 샘플 중의 Foxp3⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현을 각각 측정하여, (1a) 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 CCR7 발현 세포의 퍼센티지(%) 및 (2a) 상기 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율을 각각 결정하며, 상기 퍼센티지(%) 및 상기 비율 혹은 상기 비율의 제곱근값의 조합에 기초하여, 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자, 혹은 면역 체크포인트 저해약의 효과를 기대할 수 없는 악성 종양 환자를 특정하는 방법.

[2-2] 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자로서, 상기 CD8⁺ T 세포 및 Foxp3⁺ T 세포가, (1) 이하의 수식:

[식 중, 모든 기호는 전항 [1]과 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 2개의 조건을 만족시키는 환자를 특정하는, 전항 [2-1]에 기재된 방법.

[2-3] Y_1-1이, 약 853∼약 914의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [2-2]에 기재된 방법.

[2-4] Y_1-2가, 약 39.0∼약 44.6의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [2-2] 또는 [2-3]에 기재된 방법.

[2-5] Y_1-3이, 약 -652∼약 -591의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [2-2]∼[2-4] 중 어느 한 항에 기재된 방법.

[2-6] Y_1-1이, 약 784∼약 853의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [2-2], [2-4] 또는 [2-5]에 기재된 방법.

[2-7] Y_1-2가, 약 44.6∼약 50.9의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [2-2], [2-3], [2-5] 또는 [2-6]에 기재된 방법.

[2-8] Y_1-3이, 약 -591∼약 -522의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [2-2]∼[2-4], [2-6] 및 [2-7] 중 어느 한 항에 기재된 방법.

[2-9] Y_1-1이, 약 853인, 전항 [2-2], [2-4], [2-5], [2-7] 또는 [2-8]에 기재된 방법.

[2-10] Y_1-2가, 약 44.6인, 전항 [2-2], [2-3], [2-5], [2-6], [2-8] 또는 [2-9]에 기재된 방법.

[2-11] Y_1-3이, 약 -591인, 전항 [2-2]∼[2-4], [2-6], [2-7], [2-9] 및 [2-10] 중 어느 한 항에 기재된 방법.

[2-12] 플로우 사이토메트리법 또는 면역 염색법으로, 악성 종양 환자의 종양 조직 또는 혈액에 유래하는 샘플 중의 Treg 세포(Fr.III) 및 CD8⁺ T 세포의 각 세포수 및 이들 중의 각각의 PD-1 발현 세포수를 각각 측정하여, 상기 Treg 세포(Fr.III) 및 상기 CD8⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 결정하며, 상기 2개의 퍼센티지(%)의 조합에 기초하여, 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자, 혹은 면역 체크포인트 저해약의 효과를 기대할 수 없는 악성 종양 환자를 특정하는 방법.

[2-13] 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자로서, 상기 Treg 세포(Fr.III) 및 CD8⁺ T 세포가, (1) 이하의 수식:

[식 중, 모든 기호는 전항 [12]와 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 환자를 특정하는, 전항 [2-12]에 기재된 방법.

[2-14] Y_2-1이, 약 54.1∼약 59.2의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [2-13]에 기재된 방법.

[2-15] Y_2-2가, 약 -44.1∼약 -26.6의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [2-13] 또는 [2-14]에 기재된 방법.

[2-16] Y_2-1이, 약 50.6∼약 54.1의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [2-13] 또는 [2-15]에 기재된 방법.

[2-17] Y_2-2가, 약 -26.6∼약 -14.5의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [2-13], [2-14] 또는 [2-16]에 기재된 방법.

[2-18] Y_2-1이, 약 54.1인, 전항 [2-13], [2-15] 또는 [2-17]에 기재된 방법.

[2-19] Y_2-2가, 약 -26.6인, 전항 [2-13], [2-14], [2-16] 또는 [2-18]에 기재된 방법.

[2-20] 플로우 사이토메트리법 또는 면역 염색법으로, (1) 악성 종양 환자의 종양 조직 또는 혈액에 유래하는 샘플 중의 CD8⁺ T 세포 중의 PD-1 발현 세포수 및 (2) 상기 CD8⁺ T 세포 및 동 샘플 중의 Foxp3⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현을 측정하여, 상기 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율을 결정하며, (i) 상기 PD-1 발현 세포수, 상기 세포수의 상용 대수값 또는 상기 세포수에 1을 가산한 수치의 상용 대수값 및 (ii) 상기 비율 혹은 상기 비율의 제곱근값의 조합에 기초하여, 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자, 혹은 면역 체크포인트 저해약의 효과를 기대할 수 없는 악성 종양 환자를 특정하는 방법.

[2-21] 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자로서, 상기 CD8⁺ T 세포 및 Foxp3⁺ T 세포가, (1) (i) 이하의 수식:

[식 중, 모든 기호는 전항 [20]과 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 환자를 특정하는, 전항 [2-20]에 기재된 방법.

[2-22] Y_3-1이, 약 4.42∼약 4.89의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [2-21]에 기재된 방법.

[2-23] Y_3-2가, 약 111.7∼약 13.3의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [2-21] 또는 [2-22]에 기재된 방법.

[2-24] Y_3-1이, 약 4.09∼약 4.42의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [2-21] 또는 [2-23]에 기재된 방법.

[2-25] Y_3-2가, 약 10.7∼약 11.7의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [2-21], [2-22] 또는 [2-24]에 기재된 방법.

[2-26] Y_3-1이, 약 4.42인, 전항 [2-21], [2-23] 또는 [2-25]에 기재된 방법.

[2-27] Y_3-2가, 약 11.7인, 전항 [2-21], [2-22], [2-24] 또는 [2-26]에 기재된 방법.

[2-28] 플로우 사이토메트리법 또는 면역 염색법으로, (1) 악성 종양 환자의 종양 조직 또는 혈액에 유래하는 샘플 중의 CD8⁺ T 세포 및 Foxp3⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현 및 (2) 상기 CD8⁺ T 세포의 세포수 및 그 중의 PD-1 발현 세포수를 각각 측정하여, (1a) 상기 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율 및 (2a) 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 각각 결정하며, 상기 비율 혹은 상기 비율의 제곱근값 및 상기 퍼센티지(%)의 조합에 기초하여, 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자, 혹은 면역 체크포인트 저해약의 효과를 기대할 수 없는 악성 종양 환자를 특정하는 방법.

[2-29] 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자로서, 상기 CD8⁺ T 세포 및 Foxp3⁺ T 세포가, (1) 이하의 수식:

[식 중, 모든 기호는 전항 [28]과 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 환자를 특정하는, 전항 [2-28]에 기재된 방법.

[2-30] Y_4-1이, 약 1.18∼약 1.46의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [2-29]에 기재된 방법.

[2-31] Y_4-2가, 약 2.74∼약 3.31의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [2-29] 또는 [2-30]에 기재된 방법.

[2-32] Y_4-1이, 약 0.905∼약 1.18의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [2-29] 또는 [2-31]에 기재된 방법.

[2-33] Y_4-2가, 약 2.18∼약 2.74의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [2-29], [2-30] 또는 [2-32]에 기재된 방법.

[2-34] Y_4-1이, 약 1.18인, 전항 [2-29], [2-31] 또는 [2-33]에 기재된 방법.

[2-35] Y_4-2가, 약 2.74인, 전항 [2-29], [2-30], [2-32] 또는 [2-34]에 기재된 방법.

[2-36] 플로우 사이토메트리법 또는 면역 염색법으로, 악성 종양 환자의 종양 조직 또는 혈액에 유래하는 샘플 중의 Foxp3⁺ T 세포 및 CD8⁺ T 세포의 각 세포수 및 이들의 PD-1 발현 세포수를 각각 측정하여, 상기 Foxp3⁺ T 세포 및 상기 CD8⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 결정하며, 상기 2개의 퍼센티지(%)의 조합에 기초하여, 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자, 혹은 면역 체크포인트 저해약의 효과를 기대할 수 없는 악성 종양 환자를 특정하는 방법.

[2-37] 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자로서 상기 Foxp3⁺ T 세포 및 CD8⁺ T 세포가, 이하의 수식:

[식 중, 모든 기호는 전항 [36]과 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 환자를 특정하는, 전항 [2-36]에 기재된 방법.

[2-38] Y_5-1이, 약 -117∼약 -54.4의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [2-37]에 기재된 방법.

[2-39] Y_5-1이, 약 -54.4∼약 131의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [2-37]에 기재된 방법.

[2-40] Y_5-1이, 약 -54.4인, 전항 [2-37]에 기재된 방법.

[2-41] 플로우 사이토메트리법 또는 면역 염색법으로, 악성 종양 환자의 종양 조직 또는 혈액에 유래하는 샘플 중의 Treg 세포(Fr.II) 및 CD8⁺ T 세포의 각 세포수 및 이들의 PD-1 발현 세포수를 각각 측정하여, 상기 Treg 세포(Fr.II) 및 상기 CD8⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 결정하며, 상기 2개의 퍼센티지(%)의 조합에 기초하여, 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자, 혹은 면역 체크포인트 저해약의 효과를 기대할 수 없는 악성 종양 환자를 특정하는 방법.

[2-42] 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자로서 상기 Treg 세포(Fr.II) 및 CD8⁺ T 세포가, (1) 이하의 수식:

[식 중, 모든 기호는 전항 [41]과 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 환자를 특정하는, 전항 [2-41]에 기재된 방법.

[2-43] Y_6-1이, 약 31.8∼약 44.1의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [2-42]에 기재된 방법.

[2-44] Y_6-2가, 약 -80.6∼약 -48.2의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [2-42] 또는 [2-43]에 기재된 방법.

[2-45] Y_6-1이, 약 21.4∼약 31.8의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [2-42] 또는 [2-44]에 기재된 방법.

[2-46] Y_6-2가, 약 -48.2∼약 -21.0의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [2-42], [2-43] 또는 [2-45]에 기재된 방법.

[2-47] Y_6-1이, 약 31.8인, 전항 [2-42], [2-44] 또는 [2-46]에 기재된 방법.

[2-48] Y_6-2가, 약 -48.2인, 전항 [2-42], [2-43], [2-45] 또는 [2-47]에 기재된 방법.

[2-49] 플로우 사이토메트리법 또는 면역 염색법으로, 악성 종양 환자의 종양 조직 또는 혈액에 유래하는 샘플 중의 CD4⁺ T 세포 및 CD8⁺ T 세포의 각 세포수 및 이들의 PD-1 발현 세포수를 각각 측정하여, 상기 CD4⁺ T 세포 및 상기 CD8⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 결정하며, 상기 2개의 퍼센티지(%)의 조합에 기초하여, 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자, 혹은 면역 체크포인트 저해약의 효과를 기대할 수 없는 악성 종양 환자를 특정하는 방법.

[2-50] 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자로서 상기 CD4⁺ T 세포 및 CD8⁺ T 세포가, (1) 이하의 수식:

[식 중, 모든 기호는 전항 [49]와 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 환자를 특정하는 상기 [2-49]에 기재된 방법.

[2-51] Y_7-1이, 약 -13.9∼약 -6.56의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [2-50]에 기재된 방법.

[2-52] Y_7-2가, 약 -199∼약 -93.5의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [2-50] 또는 [2-51]에 기재된 방법.

[2-53] Y_7-1이, 약 -6.56∼약 4.03의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [2-50] 또는 [2-52]에 기재된 방법.

[2-54] Y_7-2가, 약 -93.5∼약 58.2의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [2-50], [2-51] 또는 [2-53]에 기재된 방법.

[2-55] Y_7-1이, 약 -6.56인, 전항 [2-50], [2-52] 또는 [2-54]에 기재된 방법.

[2-56] Y_7-2가, 약 -93.5인, 전항 [2-50], [2-51], [2-53] 또는 [2-55]에 기재된 방법.

[2-57] 플로우 사이토메트리법 또는 면역 염색법으로, (1) 악성 종양 환자의 종양 조직 또는 혈액에 유래하는 샘플 중의 CD3⁺ 세포 및 상기 Treg 세포(Fr.II) 각각에 있어서의 PD-1 발현 및 (2) 동 샘플 중의 CD4⁺ T 세포의 세포수 및 그 중의 PD-1 발현 세포수를 각각 측정하여, (1a) 상기 Treg 세포(Fr.II)에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 상기 CD3⁺ 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율 및 (2a) 상기 CD4⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 각각 결정하며, 상기 비율 혹은 상기 비율의 제곱근값 및 상기 퍼센티지(%)의 조합에 기초하여, 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자, 혹은 면역 체크포인트 저해약의 효과를 기대할 수 없는 악성 종양 환자를 특정하는 방법.

[2-58] 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자로서 CD3⁺ 세포, Foxp3⁺ T 세포 및 CD4⁺ T 세포가, 이하의 수식:

[식 중, 모든 기호는 전항 [57]과 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 환자를 특정하는 상기 [2-57]에 기재된 방법.

[2-59] Y_8-1이, 약 1.17∼약 1.37의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [2-58]에 기재된 방법.

[2-60] Y_8-2가, 약 -6.98∼약 -4.10의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [2-58] 또는 [2-59]에 기재된 방법.

[2-61] Y_8-1이, 약 0.939∼약 1.17의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [2-58] 또는 [2-60]에 기재된 방법.

[2-62] Y_8-2가, 약 -4.10∼약 -0.654의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [2-58], [2-59] 또는 [2-61]에 기재된 방법.

[2-63] Y_8-1이, 약 1.17인, 전항 [2-59], [2-61] 또는 [2-62]에 기재된 방법.

[2-64] Y_8-2가, 약 -4.10인, 전항 [2-58], [2-59], [2-61] 또는 [2-63]에 기재된 방법.

[2-65] 플로우 사이토메트리법 또는 면역 염색법으로, 악성 종양 환자의 종양 조직 또는 혈액에 유래하는 샘플 중의 Foxp3⁺ T 세포 및 동 샘플 중의 CD8⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현을 각각 측정하여, 상기 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI로부터 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI를 뺀 값을 결정하며, 상기 값에 기초하여, 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자, 혹은 면역 체크포인트 저해약의 효과를 기대할 수 없는 악성 종양 환자를 특정하는 방법.

[2-66] 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자로서, 상기 Foxp3⁺ T 세포 및 CD8⁺ T 세포가, 이하의 수식:

[식 중, 모든 기호는 전항 [65]와 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 환자를 특정하는 상기 [2-65]에 기재된 방법.

[2-67] a₉가 약 -462∼약 166의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [2-66]에 기재된 제제.

[2-68] a₉가 약 -716∼약 -3.96의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [2-66]에 기재된 제제.

[2-69] a₉가 약 -462∼약 -3.96의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [2-66]에 기재된 제제.

[2-70] a₉가 약 -208인, 전항 [2-66]에 기재된 제제.

[2-71] 플로우 사이토메트리법 또는 면역 염색법으로, 악성 종양 환자의 종양 조직 또는 혈액에 유래하는 샘플 중의 Treg 세포(Fr.II) 및 동 샘플 중의 CD8⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현을 각각 측정하여, 상기 Treg 세포(Fr.II)에 있어서의 PD-1 발현의 MFI로부터 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI를 뺀 값을 결정하며, 상기 값에 기초하여, 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자, 혹은 면역 체크포인트 저해약의 효과를 기대할 수 없는 악성 종양 환자를 특정하는 방법.

[2-72] 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자로서, 상기 Treg 세포(Fr.II) 및 CD8⁺ T 세포가, 이하의 수식:

[식 중, 모든 기호는 전항 [70]과 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 환자를 특정하는 상기 [2-71]에 기재된 방법.

[2-73] a₁₀이 약 -505∼약 133의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [2-72]에 기재된 제제.

[2-74] a₁₀이 약 -842∼약 -2.40의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [2-72]에 기재된 제제.

[2-75] a₁₀이 약 -505∼약 -2.40의 임의의 수치를 나타내는, 전항 [2-72]에 기재된 제제.

[2-76] a₁₀이 약 -131인, 전항 [2-72]에 기재된 제제.

[2-77] 면역 체크포인트 저해약이, 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체, PD-1 길항제, PD-L1/VISTA 길항제, PD-L1/TIM3 길항제, 항PD-L2 항체, PD-L1 융합 단백질, PD-L2 융합 단백질, 항CTLA-4 항체, 항LAG-3 항체, LAG-3 융합 단백질, 항Tim3 항체, 항KIR 항체, 항BTLA 항체, 항TIGIT 항체, 항VISTA 항체, 항CSF-1R 항체 또는 CSF-1R 저해제인, 전항 [2-1]∼[2-76] 중 어느 한 항에 기재된 방법.

[2-78] 상기 항PD-1 항체가, 니볼루맙, 세미플리맙, 펨브롤리주맙, 스파탈리주맙, 티스렐리주맙, 도스탈리맙, 토리팔리맙, 캄렐리주맙, 제놀림주맙, 신틸리맙, 로다폴리맙, 레티판리맙, 발스틸리맙, 서플룰리맙, 부디갈리맙, 프로골리맙, 사산리맙, 세트렐리맙, 짐베렐리맙, 펜풀리맙, AMP-514, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, CS1003, BAT-1306, AK103, BI 754091, LZM009, CMAB819, Sym021, SSI-361, JY034, HX008, ISU106 또는 CX-188인 전항 [2-77]에 기재된 방법.

[2-79] 상기 항PD-L1 항체가, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, 마넬리맙, 팍밀리맙, 엔바폴리맙, 코시벨리맙, BMS-936559, STI-1014, HLX20, SHR-1316, CS1001, MSB2311, BGB-A333, KL-A167, AK106, AK104, ZKAB001, FAZ053, CBT-502 또는 JS003인 전항 [2-77]에 기재된 방법.

[2-80] 상기 항CTLA-4 항체가, 이필리무맙, 잘리프렐리맙, 누룰리맙 또는 트레멜리무맙인 전항 [2-77]에 기재된 방법.

[2-81] 상기 악성 종양이, 고형암 또는 혈액암인, 전항 [2-1]∼[2-80] 중 어느 한 항에 기재된 방법.

[2-82] 상기 고형암이, 악성 흑색종(예컨대, 피부, 구강 점막 상피 또는 안와 내 등에 있어서의 악성 흑색종), 비소세포 폐암(예컨대, 편평 비소세포 폐암 및 비편평 비소세포 폐암), 소세포 폐암, 두경부암(예컨대, 구강암, 상인두암, 중인두암, 하인두암, 후두암, 타액선암 및 설암), 신세포암(예컨대, 담명 세포형 신세포암), 유방암, 난소암(예컨대, 장액성 난소암 및 난소 명세포선암), 비인두암, 자궁암(예컨대, 자궁경부암, 자궁내막암 및 자궁체암), 항문암(예컨대, 항문관암), 대장암(결장·직장암)(예컨대, MSI-H 및/또는 dMMR 양성 결장·직장암), 직장암, 결장암, 간세포암, 식도암, 식도선암, 위암, 식도위 접합부암, 소장암, 췌장암, 요로 상피암(예컨대, 방광암, 상부 요로암, 요관암, 신우암 및 요도암), 전립선암, 난관암, 원발성 복막암, 악성 흉막 중피종, 담낭암, 담관암, 담도암, 피부암(예컨대, 포도막 악성 흑색종 및 메르켈 세포암), 정소암(배세포 종양), 질암, 외음부암, 음경암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 척추 종양, 뇌종양(예컨대, 신경 교종(예컨대, 신경 교아종 및 신경 교육종) 및 수막종), 편평 상피암, 골·연부 육종(예컨대, 유잉 육종, 소아 횡문근 육종, 자궁체부 평활근 육종, 연골 육종, 폐육종, 골육종 및 선천성 섬유 육종) 및 카포시 육종에서 선택되는 1 이상의 암인, 전항 [2-81]에 기재된 방법.

[2-83] 상기 혈액암이, 다발성 골수종, 악성 림프종(예컨대, 비호지킨 림프종(예컨대, 여포성 림프종, 미만성 대세포형 B 세포성 림프종, MALT 림프종, 림프 형질 세포성 림프종, 균상 식육증, 세자리 증후군, 만성 또는 급성 림프구성 백혈병, 말초성 T 세포 림프종, 절외성 NK/T 세포 림프종, 성인 T 세포 백혈병, B 세포 림프아구성 백혈병, T 세포 림프아구성 백혈병 및 림프 형질 세포성 림프종) 및 호지킨 림프종(예컨대, 고전적 호지킨 림프종 및 결절성 림프구 우위형 호지킨 림프종)), 백혈병(예컨대, 급성 골수성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병), 중추 신경계 원발 악성 림프종, 골수 이형성 증후군 및 골수 증식 증후군에서 선택되는 1 이상의 암인, 전항 [2-81]에 기재된 방법.

[2-84] 상기 악성 종양이, 비소세포 폐암 또는 위암인, 전항 [2-81]에 기재된 방법.

[2-85] 상기 악성 종양이, 소아암 또는 원발 불명암인, 전항 [2-1]∼[2-81] 중 어느 한 항에 기재된 방법.

[2-86] 상기 악성 종양이, 다른 항 악성 종양약에 의한 치료 효과가 불충분 혹은 충분하지 않은 암인, 전항 [2-1]∼[2-85] 중 어느 한 항에 기재된 방법.

[2-87] 상기 악성 종양이, 다른 항 악성 종양약에 의한 치료 후에 증악한 암인, 전항 [2-1]∼[2-86] 중 어느 한 항에 기재된 방법.

[2-88] 상기 악성 종양 환자가, 다른 항 악성 종양약에 의한 치료력이 없는, 전항 [2-1]∼[2-85] 중 어느 한 항에 기재된 방법.

[2-89] 수술 후 보조 요법 또는 수술 전 보조 요법에 있어서 처방되는, 전항 [2-1]∼[2-88] 중 어느 한 항에 기재된 방법.

[2-90] 상기 악성 종양이, 근치 혹은 절제 불능, 전이성, 재발성, 난치성 및/또는 원격 전이성인, 전항 [2-1]∼[2-89] 중 어느 한 항에 기재된 방법.

[2-91] TPS 또는 CPS가, 50% 이상, 25% 이상, 5% 이상 또는 1% 이상인, 전항 [2-1]∼[2-90] 중 어느 한 항에 기재된 방법.

[2-92] TPS 또는 CPS가, 50% 미만, 25% 미만, 5% 미만 또는 1% 미만인, 전항 [2-1]∼[2-90] 중 어느 한 항에 기재된 방법.

[2-93] 상기 악성 종양이, MSI-H 및/또는 dMMR을 갖는, 전항 [2-1]∼[2-92] 중 어느 한 항에 기재된 방법.

[2-94] 상기 악성 종양이, MSI-H 및/또는 dMMR을 갖지 않거나, 혹은 MSI-L을 갖는, 전항 [2-1]∼[2-92] 중 어느 한 항에 기재된 방법.

[2-95] 악성 흑색종 또는 비소세포 폐암이, BRAF V600E 변이 양성인, 전항 [2-82]∼[2-94] 중 어느 한 항에 기재된 방법.

[2-96] 악성 흑색종 또는 비소세포 폐암이, BRAF V600 야생형인, 전항 [2-82]∼[2-94] 중 어느 한 항에 기재된 방법.

[2-97] 비소세포 폐암이, EGFR 유전자 변이 양성 및/또는 ALK 융합 유전자 양성인, 전항 [2-82]∼[2-96] 중 어느 한 항에 기재된 방법.

[2-98] 비소세포 폐암이, EGFR 유전자 변이 음성 및/또는 ALK 융합 유전자 음성인, 전항 [2-82]∼[2-96] 중 어느 한 항에 기재된 방법.

[2-99] 상기 악성 종양의 TMB가 고빈도인, 전항 [2-1]∼[2-98] 중 어느 한 항에 기재된 방법.

[2-100] 상기 악성 종양의 TMB가 저빈도인, 전항 [2-1]∼[2-98] 중 어느 한 항에 기재된 방법.

[2-101] 상기 악성 종양 환자가, 상기 면역 체크포인트 저해약의 투여 전에 있어서의 환자인, 전항 [2-1]∼[2-100] 중 어느 한 항에 기재된 방법.

[2-102] 상기 종양 조직이, 적어도 종양 덩어리 자체, 종양의 침윤성 주변부 혹은 종양에 인접하는 림프절을 포함하는 조직인, 전항 [2-1]∼[2-101] 중 어느 한 항에 기재된 방법.

[3-0] (1) 악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 CD8⁺ T 세포에 있어서의 CCR7 발현 세포의 퍼센티지(%),

(2) 상기 CD8⁺ T 세포 중의 PD-1 발현 세포수, 상기 발현 세포수의 상용 대수값 혹은 상기 세포수에 1을 가산한 값의 상용 대수값,

(3) 동 유래 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율 혹은 상기 비율의 제곱근값,

(4) 동 유래 Treg 세포(Fr.III)에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%),

(5) 상기 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%),

(6) 동 유래 Treg 세포(Fr.II)에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%),

(7) 동 유래 CD4⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%),

(8) 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%),

(9) 상기 Treg 세포(Fr.II)에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 동 유래 CD3⁺ 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율 혹은 상기 비율의 제곱근값,

(10) 상기 CD4⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%),

(11) 상기 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI로부터 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI를 뺀 값, 및

(12) 상기 Treg 세포(Fr.II)에 있어서의 PD-1 발현의 MFI로부터 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI를 뺀 값에서 선택되는 어느 하나를 포함하는 평가 항목, 바람직하게는 어느 2개의 평가 항목의 조합의, 면역 체크포인트 저해약에 의한 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료의 유효성 예측을 위한 바이오마커로서의 용도.

[3-1] (1) (i) 상기 악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 CD8⁺ T 세포에 있어서의 CCR7 발현 세포의 퍼센티지(%), 또는

(ii) 상기 CD8⁺ T 세포 중의 PD-1 발현 세포수, 상기 발현 세포수의 상용 대수값 혹은 상기 세포수에 1을 가산한 값의 상용 대수값, 및

(2) 동 유래 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율 혹은 상기 비율의 제곱근값의 조합의 전항 [3-0]에 기재된 바이오마커로서의 용도.

[3-2] (1) (i) 상기 악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 Treg 세포(Fr.III)에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%),

(ii) 동 유래 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 동 유래 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율 혹은 상기 비율의 제곱근값,

(iii) 상기 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%),

(iv) 동 유래 Treg 세포(Fr.II)에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%) 및

(v) 동 유래 CD4⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)에서 선택되는 어느 하나, 및

(2) 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)의 조합의 전항 [3-0]에 기재된 바이오마커로서의 용도.

[3-3] (1) 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 CCR7 발현 세포의 퍼센티지(%) 및 (2) 상기 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율 혹은 상기 비율의 제곱근값의 조합의 전항 [3-1]에 기재된 바이오마커로서의 용도.

[3-4] 상기 Treg 세포(Fr.III) 및 CD8⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현 세포의 각 퍼센티지(%)의 조합의 전항 [3-2]에 기재된 바이오마커로서의 용도.

[3-5] (1) 상기 CD8⁺ T 세포 중의 PD-1 발현 세포수, 상기 세포수의 상용 대수값 혹은 상기 세포수에 1을 가산한 값의 상용 대수값 및 (2) 상기 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율 혹은 상기 비율의 제곱근값의 조합의 전항 [3-1]에 기재된 바이오마커로서의 용도.

[3-6] (1) 상기 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율 혹은 상기 비율의 제곱근값 및 (2) 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)의 조합의 전항 [3-2]에 기재된 바이오마커로서의 용도.

[3-7] 상기 Foxp3⁺ T 세포 및 CD8⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현 세포의 각 퍼센티지(%)의 조합의 전항 [3-2]에 기재된 바이오마커로서의 용도.

[3-8] 상기 Treg 세포(Fr.II) 및 CD8⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현 세포의 각 퍼센티지(%)의 조합의 전항 [3-2]에 기재된 바이오마커로서의 용도.

[3-9] 상기 CD4⁺ T 세포 및 CD8⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현 세포의 각 퍼센티지(%)의 조합의 전항 [3-2]에 기재된 바이오마커로서의 용도.

[3-10] (1) 상기 Treg 세포(Fr.II)에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 상기 CD3⁺ 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율 혹은 상기 비율의 제곱근값 및 (2) 상기 CD4⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)의 조합의 전항 [3-0]에 기재된 바이오마커로서의 용도.

[3-11] 악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI로부터 동 유래 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI를 뺀 값의, 면역 체크포인트 저해약에 의한 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료의 유효성 예측을 위한 바이오마커로서의 용도.

[3-12] 악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 Treg 세포(Fr.II)에 있어서의 PD-1 발현의 MFI로부터 동 유래 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI를 뺀 값의, 면역 체크포인트 저해약에 의한 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료의 유효성 예측을 위한 바이오마커로서의 용도.

[3-13] 상기 면역 체크포인트 저해약이, 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체, PD-1 길항제, PD-L1/VISTA 길항제, PD-L1/TIM3 길항제, 항PD-L2 항체, PD-L1 융합 단백질, PD-L2 융합 단백질, 항CTLA-4 항체, 항LAG-3 항체, LAG-3 융합 단백질, 항Tim3 항체, 항KIR 항체, 항BTLA 항체, 항TIGIT 항체, 항VISTA 항체, 항CSF-1R 항체 또는 CSF-1R 저해제인, 전항 [3-0]∼[3-12] 중 어느 한 항에 기재된 용도.

[3-14] 상기 항PD-1 항체가, 니볼루맙, 세미플리맙, 펨브롤리주맙, 스파탈리주맙, 티스렐리주맙, 도스탈리맙, 토리팔리맙, 캄렐리주맙, 제놀림주맙, 신틸리맙, 로다폴리맙, 레티판리맙, 발스틸리맙, 서플룰리맙, 부디갈리맙, 프로골리맙, 사산리맙, 세트렐리맙, 짐베렐리맙, 펜풀리맙, AMP-514, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, CS1003, BAT-1306, AK103, BI 754091, LZM009, CMAB819, Sym021, SSI-361, JY034, HX008, ISU106 또는 CX-188인, 전항 [3-13]에 기재된 용도.

[3-15] 상기 항PD-L1 항체가, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, 마넬리맙, 팍밀리맙, 엔바폴리맙, 코시벨리맙, BMS-936559, STI-1014, HLX20, SHR-1316, CS1001, MSB2311, BGB-A333, KL-A167, AK106, AK104, ZKAB001, FAZ053, CBT-502 또는 JS003인, 전항 [3-13]에 기재된 용도.

[3-16] 상기 항CTLA-4 항체가, 이필리무맙, 잘리프렐리맙, 누룰리맙 또는 트레멜리무맙인, 전항 [3-13]에 기재된 용도.

[3-17] 상기 악성 종양이, 고형암 또는 혈액암인, 전항 [3-0]∼[3-16] 중 어느 한 항에 기재된 용도.

[3-18] 상기 고형암이, 악성 흑색종(예컨대, 피부, 구강 점막 상피 또는 안와 내 등에 있어서의 악성 흑색종), 비소세포 폐암(예컨대, 편평 비소세포 폐암 및 비편평 비소세포 폐암), 소세포 폐암, 두경부암(예컨대, 구강암, 상인두암, 중인두암, 하인두암, 후두암, 타액선암 및 설암), 신세포암(예컨대, 담명 세포형 신세포암), 유방암, 난소암(예컨대, 장액성 난소암 및 난소 명세포선암), 비인두암, 자궁암(예컨대, 자궁경부암, 자궁내막암 및 자궁체암), 항문암(예컨대, 항문관암), 대장암(결장·직장암)(예컨대, MSI-H 및/또는 dMMR 양성 결장·직장암), 직장암, 결장암, 간세포암, 식도암, 식도선암, 위암, 식도위 접합부암, 소장암, 췌장암, 요로 상피암(예컨대, 방광암, 상부 요로암, 요관암, 신우암 및 요도암), 전립선암, 난관암, 원발성 복막암, 악성 흉막 중피종, 담낭암, 담관암, 담도암, 피부암(예컨대, 포도막 악성 흑색종 및 메르켈 세포암), 정소암(배세포 종양), 질암, 외음부암, 음경암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 척추 종양, 뇌종양(예컨대, 신경 교종(예컨대, 신경 교아종 및 신경 교육종) 및 수막종), 편평 상피암, 골·연부 육종(예컨대, 유잉 육종, 소아 횡문근 육종, 자궁체부 평활근 육종, 연골 육종, 폐육종, 골육종 및 선천성 섬유 육종) 및 카포시 육종에서 선택되는 1 이상의 암인, 전항 [3-17]에 기재된 용도.

[3-19] 상기 혈액암이, 다발성 골수종, 악성 림프종(예컨대, 비호지킨 림프종(예컨대, 여포성 림프종, 미만성 대세포형 B 세포성 림프종, MALT 림프종, 림프 형질 세포성 림프종, 균상 식육증, 세자리 증후군, 만성 또는 급성 림프구성 백혈병, 말초성 T 세포 림프종, 절외성 NK/T 세포 림프종, 성인 T 세포 백혈병, B 세포 림프아구성 백혈병, T 세포 림프아구성 백혈병 및 림프 형질 세포성 림프종) 및 호지킨 림프종(예컨대, 고전적 호지킨 림프종 및 결절성 림프구 우위형 호지킨 림프종)), 백혈병(예컨대, 급성 골수성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병), 중추 신경계 원발 악성 림프종, 골수 이형성 증후군 및 골수 증식 증후군에서 선택되는 1 이상의 암인, 전항 [3-17]에 기재된 용도.

[3-20] 상기 악성 종양이, 소아암 또는 원발 불명암인, 전항 [3-0]∼[3-16] 중 어느 한 항에 기재된 용도.

[3-21] 상기 악성 종양 환자가, 상기 면역 체크포인트 저해약의 투여 전에 있어서의 환자인, 전항 [3-0]∼[3-20] 중 어느 한 항에 기재된 용도.

[3-22] 상기 종양 조직이, 적어도 종양 덩어리 자체, 종양의 침윤성 주변부 혹은 종양에 인접하는 림프절을 포함하는 조직인, 전항 [3-0]∼[3-21] 중 어느 한 항에 기재된 용도.

본 발명에 따른 바이오마커를 측정함으로써, 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자를 특정하는 것이 가능해진다.

도 1은 니볼루맙 투여에 의한 치료를 받은 위암 환자(29예) 및 비소세포 폐암 환자(16예) 중의 반응자(Responder)군(도면 중, 검은 동그라미표) 및 무반응자(Non-Responder)군(도면 중, ×표)에 대해, 니볼루맙 투여 전의 상기 각 환자의 종양 조직 중의 CD8⁺ T 세포에 있어서의 CCR7 발현 세포의 퍼센티지(%)를 종축에, 동 유래 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율의 제곱근값을 횡축에 마련한 그래프 상에 플롯한 결과를 나타낸다. 도면 중의 3개의 실선은, 가중 F값(fα)(Weighted f-measure(fα))을 지표로 하여, 상기 α값이 0.5인 경우에, 상기 fα의 수치가 최대가 되도록 기계 학습에 의해 도출된 구분 직선(식별 경계)을 나타내고, 도면 중 우측의 음영부 영역은, 상기 영역에 플롯되는 암 환자에 있어서의 니볼루맙의 효과를 기대할 수 있는 것을 나타낸다.
도 2는 니볼루맙 투여에 의한 치료를 받은 위암 환자(29예) 및 비소세포 폐암 환자(17예) 중의 반응자군(도면 중, 검은 동그라미표) 및 무반응자군(도면 중, ×표)에 대해, 니볼루맙 투여 전의 상기 각 환자의 종양 조직 중의 Treg 세포(Fr.III)에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 종축에, CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 횡축에 마련한 그래프 상에 플롯한 결과를 나타낸다. 도면 중의 2개의 실선은, 상기와 동일한 기계 학습에 의해 도출된 구분 직선을 나타내고, 도면 중 좌상측 및 우하측의 음영부 영역은, 상기 영역에 플롯되는 암 환자에 있어서의 니볼루맙의 효과를 기대할 수 있는 것을 나타낸다.
도 3은 니볼루맙 투여에 의한 치료를 받은 위암 환자(29예) 및 비소세포 폐암 환자(17예) 중의 반응자군(도면 중, 검은 동그라미표) 및 무반응자군(도면 중, ×표)에 대해, 니볼루맙 투여 전의 상기 각 환자의 종양 조직 중의 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포수에 1을 가산한 값의 상용 대수값을 종축에, 동 유래 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율의 제곱근값을 횡축에 마련한 그래프 상에 플롯한 결과를 나타낸다. 도면 중의 2개의 실선은, 상기와 동일한 기계 학습에 의해 도출된 구분 직선을 나타내고, 도면 중 좌하측을 제외한 음영부 영역은, 상기 영역에 플롯되는 암 환자에 있어서의 니볼루맙의 효과를 기대할 수 있는 것을 나타낸다.
도 4는 니볼루맙 투여에 의한 치료를 받은 위암 환자(29예) 및 비소세포 폐암 환자(17예) 중의 반응자군(도면 중, 검은 동그라미표) 및 무반응자군(도면 중, ×표)에 대해, 니볼루맙 투여 전의 상기 각 환자의 종양 조직 중의 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 동 유래 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율의 제곱근값을 종축에, 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 횡축에 플롯한 결과를 나타낸다. 도면 중의 2개의 실선은, 상기와 동일한 기계 학습에 의해 도출된 구분 직선을 나타내고, 도면 중 좌하측을 제외한 음영부 영역은, 상기 영역에 플롯되는 암 환자에 있어서의 니볼루맙의 효과를 기대할 수 있는 것을 나타낸다.
도 5는 니볼루맙 투여에 의한 치료를 받은 위암 환자(29예) 및 비소세포 폐암 환자(17예) 중의 반응자군(도면 중, 검은 동그라미표) 및 무반응자군(도면 중, ×표)에 대해, 니볼루맙 투여 전의 상기 각 환자의 종양 조직 중의 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 종축에, 동 유래 CD8⁺ 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 횡축에 마련한 그래프 상에 플롯한 결과를 나타낸다. 도면 중의 실선은, 상기와 동일한 기계 학습에 의해 도출된 구분 직선을 나타내고, 도면 중 우측의 음영부 영역은, 상기 영역에 플롯되는 암 환자에 있어서의 니볼루맙의 효과를 기대할 수 있는 것을 나타낸다.
도 6은 니볼루맙 투여에 의한 치료를 받은 위암 환자(29예) 및 비소세포 폐암 환자(17예) 중의 반응자군(도면 중, 검은 동그라미표) 및 무반응자군(도면 중, ×표)에 대해, 니볼루맙 투여 전의 상기 각 환자의 종양 조직 중의 Treg 세포(Fr.II)에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 종축에, 동 유래 CD8⁺ 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 횡축에 플롯한 결과를 나타낸다. 도면 중의 2개의 실선은, 상기와 동일한 기계 학습에 의해 도출된 구분 직선을 나타내고, 도면 중 좌상측 및 우하측의 음영부 영역은, 상기 영역에 플롯되는 암 환자에 있어서의 니볼루맙의 효과를 기대할 수 있는 것을 나타낸다.
도 7은 니볼루맙 투여에 의한 치료를 받은 위암 환자(29예) 및 비소세포 폐암 환자(18예) 중의 반응자군(도면 중, 검은 동그라미표) 및 무반응자군(도면 중, ×표)에 대해, 니볼루맙 투여 전의 상기 각 환자의 종양 조직 중의 CD4⁺ 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 종축에, 동 유래 CD8⁺ 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 횡축에 마련한 그래프 상에 플롯한 결과를 나타낸다. 도면 중의 2개의 실선은, 상기와 동일한 기계 학습에 의해 도출된 구분 직선을 나타내고, 도면 중 좌측 위의 영역을 제외한 음영부 영역은, 상기 영역에 플롯되는 암 환자에 있어서의 니볼루맙의 효과를 기대할 수 있는 것을 나타낸다.
도 8은 니볼루맙 투여에 의한 치료를 받은 위암 환자(29예) 및 비소세포 폐암 환자(18예) 중의 반응자군(도면 중, 검은 동그라미표) 및 무반응자군(도면 중, ×표)에 대해, 니볼루맙 투여 전의 상기 각 환자의 종양 조직 중의 Treg 세포(Fr.II)에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 동 유래 CD3⁺ 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율의 제곱근값을 종축에, 동 유래 CD4⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 횡축에 마련한 그래프 상에 플롯한 결과를 나타낸다. 도면 중의 2개의 실선은, 상기와 동일한 기계 학습에 의해 도출된 구분 직선을 나타내고, 도면 중 좌상측의 음영부 영역은, 상기 영역에 플롯되는 암 환자에 있어서의 니볼루맙의 효과를 기대할 수 있는 것을 나타낸다.
도 9는 니볼루맙 투여에 의한 치료를 받은 위암 환자(29예) 및 비소세포 폐암 환자(18예) 중의 반응자군 및 무반응자군에 대해, 니볼루맙 투여 전의 상기 각 환자의 종양 조직 중의 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI로부터 동 유래 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI를 뺀 값을 종축에 플롯한 결과를 나타낸다. 도면 중의 점선은, ROC 해석(Receiver Operating Characteristic analysis: 수신자 동작 특성 해석)에 의해 도출된 구분선을 나타내고, 상기 구분선이 나타내는 값 이하의 수치를 나타내는 암 환자는, 니볼루맙의 효과를 기대할 수 있는 것을 나타낸다.
도 10은 니볼루맙 투여에 의한 치료를 받은 위암 환자(29예) 및 비소세포 폐암 환자(18예) 중의 반응자군 및 무반응자군에 대해, 니볼루맙 투여 전의 상기 각 환자의 종양 조직 중의 Treg 세포(Fr.II)에 있어서의 PD-1 발현의 MFI로부터 동 유래 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI를 뺀 값을 종축에 플롯한 결과를 나타낸다. 도면 중의 점선은, ROC 해석에 의해 도출된 구분선을 나타내고, 상기 구분선이 나타내는 값 이하의 수치를 나타내는 암 환자는, 니볼루맙의 효과를 기대할 수 있는 것을 나타낸다.

본 명세서에 있어서의 「면역 체크포인트 저해 물질」이란, 예컨대, 항PD-1 항체(예컨대, 니볼루맙, 세미플리맙, 펨브롤리주맙, 스파탈리주맙, 티스렐리주맙, 도스탈리맙, 토리팔리맙, 캄렐리주맙, 제놀림주맙, 신틸리맙, 로다폴리맙, 레티판리맙, 발스틸리맙, 서플룰리맙, 부디갈리맙, 프로골리맙, 사산리맙, 세트렐리맙, 짐베렐리맙, 펜풀리맙, AMP-514, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, CS1003, BAT-1306, AK103, BI 754091, LZM009, CMAB819, Sym021, SSI-361, JY034, HX008, ISU106 또는 CX-188 등), 항PD-L1 항체(예컨대, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, 마넬리맙, 팍밀리맙, 엔바폴리맙, 코시벨리맙, BMS-936559, STI-1014, HLX20, SHR-1316, CS1001, MSB2311, BGB-A333, KL-A167, AK106, AK104, ZKAB001, FAZ053, CBT-502 및 JS003 등), PD-1 길항제(예컨대, AUNP-12, BMS-M1∼BMS-M10의 각 화합물(WO2014/151634, WO2016/039749, WO2016/057624, WO2016/077518, WO2016/100285, WO2016/100608, WO2016/126646, WO2016/149351, WO2017/151830 및 WO2017/176608 참조), BMS-1, BMS-2, BMS-3, BMS-8, BMS-37, BMS-200, BMS-202, BMS-230, BMS-242, BMS-1001, BMS-1166(WO2015/034820, WO2015/160641, WO2017/066227 및 Oncotarget. 2017 Sep 22; 8(42): 72167-72181. 참조), Incyte-1∼Incyte-6의 각 화합물(WO2017/070089, WO2017/087777, WO2017/106634, WO2017/112730, WO2017/192961 및 WO2017/205464 참조), CAMC-1∼CAMC-4의 각 화합물(WO2017/202273, WO2017/202274, WO2017/202275 및 WO2017/202276 참조), RG_1(WO2017/118762 참조) 및 DPPA-1(Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 11760-11764 참조) 등), PD-L1/VISTA 길항제(예컨대, CA-170 등), PD-L1/TIM3 길항제(예컨대, CA-327 등), 항PD-L2 항체, PD-L1 융합 단백질, PD-L2 융합 단백질(예컨대, AMP-224 등), 항CTLA-4 항체(예컨대, 이필리무맙, 잘리프렐리맙, 누룰리맙 및 트레멜리무맙 등), 항LAG-3 항체(예컨대, 렐라티맙(Relatlimab), 이에라밀리맙(Ieramilimab), 피안리맙(Fianlimab), 엔셀리맙(Encelimab) 및 마베젤리맙(Mavezelimab) 등), LAG-3 융합 단백질(예컨대, IMP321 등), 항Tim3 항체(예컨대, MBG453 및 코볼리맙(Cobolimab) 등), 항KIR 항체(예컨대, 리릴루맙(Lirilumab), IPH2101, LY3321367 및 MK-4280 등), 항BTLA 항체, 항TIGIT 항체(예컨대, 티라골루맙(Tiragolumab), 에티길리맙(Etigilimab), 비보스톨리맙(Vibostolimab) 및 BMS-986207 등), 항VISTA 항체(예컨대, 온바틸리맙(Onvatilimab) 등), 항CSF-1R 항체 혹은 CSF-1R 저해제(예컨대, 카비랄리주맙(Cabiralizumab), 에막투주맙(Emactuzumab), LY3022855, MCS-110, IMC-CS4, AMG820, 펙시다티닙(Pexidartinib), BLZ945 및 ARRY-382 등) 등을 들 수 있다. 또한, 본 명세서에 있어서, 이들 물질을 유효 성분으로서 포함하는 약제를 「면역 체크포인트 저해약」이라고 한다. 또한, 니볼루맙은, WO2006/121168에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있고, 펨브롤리주맙은, WO2008/156712에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있으며, BMS-936559는, WO2007/005874에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있고, 이필리무맙은, WO2001/014424에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있다.

본 발명에 있어서의 「면역 체크포인트 저해 물질」로서 바람직하게는, 항PD-1 항체 및 항PD-L1 항체이며, 특히, 바람직한 항PD-1 항체로서는, 니볼루맙, 세미플리맙, 펨브롤리주맙, 스파탈리주맙, 티스렐리주맙, 도스탈리맙, 토리팔리맙, 캄렐리주맙, 제놀림주맙, 신틸리맙, 로다폴리맙, 레티판리맙, 발스틸리맙, 서플룰리맙, 부디갈리맙, 프로골리맙, 사산리맙, 세트렐리맙, 짐베렐리맙 및 펜풀리맙을 들 수 있고, 항PD-L1 항체에 대해서는, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, 마넬리맙, 팍밀리맙, 엔바폴리맙, 코시벨리맙 및 BMS-936559를 들 수 있다.

본 발명의 바이오마커에 있어서의 「평가 항목」으로서는, 이하의 (1)∼(12), 즉,

(1) 악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 CD8⁺ T 세포에 있어서의 CCR7 발현 세포의 퍼센티지(%),

(12) 상기 Treg 세포(Fr.II)에 있어서의 PD-1 발현의 MFI로부터 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI를 뺀 값을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, CD8⁺ T 세포란, T 세포 중, 표면 항원의 CD8이 양성인 세포를 의미하고, 예컨대, CD3 양성, CD4 음성 및 CD8 양성 세포로서 동정(同定)할 수 있다.

본 명세서에 있어서, CD4⁺ T 세포란, T 세포 중, CD4가 양성인 세포를 의미한다.

본 명세서에 있어서, CD3⁺ 세포란, CD3이 양성인 세포를 의미한다.

본 명세서에 있어서, Foxp3⁺ T 세포란, T 세포 중, Foxp3이 양성인 세포를 의미한다.

본 명세서에 있어서, Treg 세포란, 예컨대, CD3 양성, CD4 양성, CD8 음성 및 Foxp3 양성 세포로서 동정할 수 있고, 본 명세서에 있어서, 「Treg 세포(Fr.II)」(「Fraction II Treg 세포」 또는 「eTreg 세포」와 같은 뜻이다.)는, Treg 세포 중에서도 특히 면역 억제 작용이 강하여, 면역 억제 활성을 담당하는 이펙터 Treg 세포이며, 예컨대, CD45RA 음성, CD25 양성 및 Foxp3 강양성의 Treg 세포로서 동정할 수 있다(Immunity, Volume 30, Issue 6, 2009, pp.899-911 및 International Immunology, Volume 28, No. 8, 2016, pp.401-409 참조). 또한, 본 명세서에 있어서, 「Treg 세포(Fr.III)」(「Fraction III Treg 세포」와 같은 뜻이다.)는, 예컨대, CD45RA 음성, CD25 양성 및 Foxp3 약양성의 Treg 세포로서 동정할 수 있다. 또한, 본 명세서에 있어서 「양성」이란, 어떤 마커 분자가 세포 표면 상에 발현하고 있고, 상기 마커 분자에 대한 항체에 의한 특이적 결합을 어느 일정한 강도를 가지고 확인할 수 있는 것을 의미하고, 「음성」이란, 상기 마커 분자에 대한 항체에 의한 특이적 결합을 어느 일정한 강도로 확인할 수 없는 것을 의미한다.

본 발명에 있어서 각 평가 항목을 구성하는 면역 세포가 채취되는 「종양 조직」으로서는, 예컨대, 적어도 종양 덩어리 자체, 종양의 침윤성 주변부 혹은 종양에 인접하는 림프절 등을 포함하는 조직을 들 수 있고, 공지된 방법, 예컨대, 겸자 생검, 천자 흡인, 침 생검, 외과적 생검 혹은 종양 적출을 위한 외과적 수술에 의해 채취할 수 있다. 또한, 본 발명에 있어서, 각 평가 항목을 구성하는 면역 세포가 채취되는 「혈액」으로서는, 예컨대, 말초혈을 들 수 있다. 상기 종양 조직에 유래하는 샘플은, 공지된 방법에 의해, 상기 종양 조직을 기계적으로 파쇄한 후 추출한 것이어도 좋고, 또한 필요에 따라, 각 평가 항목을 구성하는 면역 세포를 단리, 또한 정제한 것이어도 좋다. 또한, 상기 종양 조직의 파괴는 효소 처리를 한 것이어도 좋다. 한편, 상기 혈액에 유래하는 샘플은, 상기 혈액 그 자체여도 좋고, 또한 필요에 따라, 비중 원심법 등에 의해, 각 평가 항목을 구성하는 면역 세포가 단리, 나아가서는 정제된 것이어도 좋다.

본 발명에 있어서, CD8⁺ T 세포수, CD4⁺ T 세포수, Foxp3⁺ T 세포수, Treg 세포(Fr.II) 및 Treg 세포(Fr.III)의 각 세포수 및 이들의 PD-1 발현 세포수 및 CCR7 발현 CD8⁺ T 세포수는, 예컨대, 플로우 사이토메트리 또는 면역 염색법 등의 측정법으로 측정하여, 산출할 수 있다. 구체적으로는, 종양 조직 및 말초혈 등으로부터 단리한 단핵구를 형광 색소 표지 항체에 의해 염색한다. 여기서, 형광 색소 표지 항체는, 비표지 1차 항체와 그것에 대한 형광 색소 표지된 2차 항체로 염색하는 것도 포함한다. 상기 항체로 염색된 단핵구를 플로우 사이토메트리로 검출한다. 여기서, 각 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포란, 어떤 임계값 이상으로 PD-1을 발현하는 세포 집단이며, 예컨대, 플로우 사이토메트리 측정에 있어서, PD-1을 인식하지 않는 네거티브 컨트롤 형광 색소 표지 항체를 사용한 경우, 혹은 PD-1의 형광 색소 표지 항체를 사용하지 않는 경우에서는 검출되지 않고, 항PD-1 형광 색소 표지 항체를 사용한 경우에만 검출되는 형광 강도를 갖는 세포 집단이다. 또한, CCR7 발현 세포에 대해서도 마찬가지이다.

마찬가지로, CD8⁺ T 세포, CD3⁺ 세포, Foxp3⁺ T 세포 및 Treg 세포(Fr.II) 각각에 있어서의 PD-1 발현의 MFI도, 예컨대, 플로우 사이토메트리법에 의해 측정할 수 있다. 여기서, 이들 MFI를, 세포당 각각의 발현수(발현량)를 대신하여, 이들의 비율의 산정에 이용해도 좋다. 또한, 세포당 항원 분자의 발현수의 결정에는, 항원 분자 정량을 위한 검량선 작성에 사용하는 형광 표지 비드를 이용한 공지된 측정법(예컨대, BD QuantiBRITE(등록 상표) PE Kit 및 Quantum(등록 상표) FITC MESF Kit 등을 이용한 방법)이 적절히 사용될 수 있다. 또한, 이들 측정법에 있어서 사용되는 세포 표면 항원 분자의 발현수(발현량)의 단위로서, 예컨대, MESF(Molecules of Equivalent Soluble Fluorochrome)가 이용되는 경우가 있다.

본 명세서에 있어서, 「CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)」는, 「CD8⁺ 세포의 PD-1 발현 비율(%)」 혹은 「CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 퍼센티지(%)」라는 기재와 같은 뜻이며, 이들 정의의 관계는, CD4⁺ T 세포, Foxp3⁺ T 세포, Treg 세포(Fr.II) 및 Treg 세포(Fr.III)의 각각에 있어서의 PD-1 발현 세포수의 퍼센티지(%)에 관해서도 마찬가지이다.

본 명세서에 있어서의, 「면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로 하는 약제의 투여 전」 또는 「면역 체크포인트 저해약의 투여 전」이란, 과거에 상기 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로 하는 약제에 의한 치료력이 없고, 완전히 처음으로 투여되는 경우에 더하여, 과거에, 상기 면역 체크포인트 저해약 혹은 그 외의 항 악성 종양약(상기 면역 체크포인트 저해약 이외의 면역 체크포인트 저해약도 포함한다.)에 의한 치료력이 있는 경우에 있어서의 상기 약제의 투여 전이라고 하는 경우도 포함한다.

본 명세서에 있어서 이용되는 「약」이란, 표기되는 수치를 10% 이내의 범위에서 하회하거나, 또는 상회하여 변화해도 좋은 것을 의미한다. 또는, 반올림에 의해 상기 값이 되는 것도 포함하는 것을 의미한다.

본 발명에 따른 바이오마커를 구성하는 바람직한 2 세트의 평가 항목의 조합으로서는, 이하의 (A)∼(C)에 있어서의 각 조합, 즉,

(A) (1) (i) 악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 CD8⁺ T 세포에 있어서의 CCR7 발현 세포의 퍼센티지(%), 또는

(2) 동 유래 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율 혹은 상기 비율의 제곱근값의 조합;

(B) (1) (i) 악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 Treg 세포(Fr.III)에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%),

(2) 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)의 조합; 및

(C) (1) 악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 Treg 세포(Fr.II)에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 동 유래 CD3⁺ 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율 혹은 상기 비율의 제곱근값, 및

(2) 동 유래 CD4⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)의 조합을 들 수 있다.

또한, 상기 소정의 2 세트의 평가 항목의 조합에 있어서, 면역 체크포인트 저해약의 효과를 기대할 수 있는 혹은 기대할 수 없는 악성 종양 환자를 특정하기 위한 특정한 조건은, 이하의 순서에 따라, 미리 정할 수 있다.

즉, (1) 면역 체크포인트 저해약이 투여되기 전의 악성 종양 환자에 대해, 소정의 2 세트의 평가 항목을 측정하고, (2) 상기 면역 체크포인트 저해약을 투여하며, (3) 소정의 판정 방법에 의해, 각 환자에 대해 상기 면역 체크포인트 저해약의 유효성을 판정하고, (4) 각각 유효 및 무효 중 어느 하나로 판정된 각 환자에 대해, 상기 2 세트의 평가 항목의 측정값에 기초하여 각각 플롯하며, (5) 기계 학습에 있어서의 평가 지표의 하나인 가중 F값(fα)(Weighted F-measure(fα))에 있어서의 파라미터: α값(0≤α≤1의 수치)으로 표시되는 임의의 수치에 있어서, 상기 유효군 및 무효군을 구분(식별)하는 하나 또는 복수의 구분 직선(식별 경계)을 변동시켰을 때, 상기 fα의 수치가 최대가 되는 것과 같은 구분 직선을 기계 학습에 의해 도출하고, (6) 상기 2 세트의 평가 항목에 대해 도출된 하나의 구분 직선 또는 복수의 구분 직선의 조합을, 각 바이오마커에 있어서의 각각 2 세트의 평가 항목에 의해 상기 악성 종양 환자를 특정하기 위한 특정한 조건으로서 정한다.

여기서, fα는, 이하의 수식:

에 의해 계산할 수 있으나, 상기 수식에 있어서의 α값은, 예컨대, 상기 유효 환자를 가능한 한 많이 포함하는 한편, 상기 무효 환자를 가능한 한 포함하지 않도록 양자를 구분하는 경우에는 0.5라고 정할 수 있고, 유효 다수가 되는 경우, 예컨대, 상기 유효 환자를 가능한 한 많이 포함하도록 양자를 구분하는 경우에는, α값을 0.05라고 정할 수 있으며, 한편, 무효 환자를 가능한 한 포함하지 않도록 양자를 구분하는 경우에는, 예컨대, α값을 0.95라고 정할 수 있다. 여기서, 상기 수식에 있어서의 「Recall」이란, 재현율을 의미하고, 실제로 유효한 환자 중, 상기 유효성 판정에 있어서 유효하다고 예측된 환자의 퍼센티지를 의미하며, 이하의 수식:

[식 중, 「True-Positive」는, 면역 체크포인트 저해약이 유효한지의 여부로 분류한 2항 분류에 있어서, 상기 유효라고 예측된 환자 중 정확하게 예측된 환자수이고, 「False-Negative」는 상기 무효라고 예측된 환자 중, 잘못 예측된 환자수를 나타낸다.]으로 산출할 수 있다. 한편, 상기 fα에 관한 수식에 있어서의 「Precision」이란, 적합율을 의미하고, 상기 유효성 판정에 있어서 유효하다고 예측된 환자 중, 실제로 유효한 환자의 퍼센티지를 의미하며, 이하의 수식:

[식 중, 「False-Positive」는, 상기 2항 분류에 있어서, 상기 유효라고 예측된 환자 중, 잘못 예측된 환자수를 나타내고, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]으로 산출할 수 있다.

본 발명의 바이오마커를 구성하는 특정한 조건의 설정에 있어서, 전술한 가중 F값 f(α) 이외에, 정해율(accuracy)이나 특이성(specificity) 혹은 이들을 포함하는 합성 지표를 이용할 수도 있고, 예컨대, ROC 해석(Receiver Operating Characteristic analysis: 수신자 동작 특성 해석)에 의해 정할 수 있다(임상 병리 42(6): 585-590, 1994 참조).

상기 면역 체크포인트 저해약의 유효성 판정은, 예컨대, 암이 고형암인 경우, RECIST 가이드라인(Response Evaluation Criteria in Solid Tumor, 2000)에 따라 판정되는, 완전 주효(Complete Response: CR), 부분 주효(Partial Response: PR), 진행(Progressive Disease: PD), 안정(Stable Disease: SD)에 기초하여 결정할 수 있다. 예컨대, CR, PR 및 SD의 각 환자를 유효(이하, 「반응자군」이라고 기재하는 경우가 있다.)라고 판단하고, PD의 각 환자를 무효(이하, 「무반응자군」이라고 기재하는 경우가 있다.)라고 판단하는 경우가 있고, 또는, CR 및 PR의 각 환자를 유효라고 판단하고, SD 및 PD의 각 환자를 무효라고 판단하는 경우도 있다. 또한, CR 및 PR의 각 환자 및 SD가 적어도 6개월 유지된 환자를 유효라고 판단하고, SD가 6개월 미만인 환자 및 PD의 환자를 무효라고 판단하는 경우도 있다. 동 기준에 기초한 판단은, 예컨대, 면역 체크포인트 저해약 투여에 의한 치료 개시로부터, 12개월까지의 시점에서, 바람직하게는 10개월까지의 시점에서, 더욱 바람직하게는 8개월의 시점에서, 더욱 바람직하게는 6개월의 시점에서 행하면 된다. 또한, 전체 주효율(ORR), 무증악 생존 기간(PFS), 전체 생존 기간(OS), 생존율 또는 생존 기간의 중앙값 등에 의해서도 유효 혹은 무효인지를 판단할 수 있다. PFS가 70일간 유지된 환자를 유효, 한편, PFS가 70일간 미만인 환자를 무효라고 판단하는 경우도 있다.

바이오마커 1

상기 2 세트의 평가 항목으로서, 종양 조직 내 또는 혈액 중의 CD8⁺ T 세포에 있어서의 CCR7 발현 세포의 퍼센티지(%) 및 동 유래 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율을 선정했을 때, (1) 이하의 수식:

[식 중, Y₁은 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 CCR7 발현 세포의 퍼센티지(%)를 나타내고, a_1-1은 약 -637의 수치를 나타내며, X₁은 상기 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율의 제곱근값을 나타내고, Y_1-1은 약 784∼약 914의 임의의 수치를 나타낸다.]으로 표시되는 조건, 또는 (2) (i) 이하의 수식:

[식 중, a_1-2는 약 -24.0의 수치를 나타내고, Y_1-2는 약 39.0∼약 50.9의 임의의 수치를 나타내며, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.] 및 (ii) 이하의 수식:

[식 중, a_1-3은 약 666의 수치를 나타내고, Y_1-3은 약 -652∼약 -522의 임의의 수치를 나타내며, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 2개의 조건을 만족시키는 악성 종양 환자를, 상기 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자로서 선택할 수 있고, 상기 조건을 만족시키지 않는 환자를, 상기 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 없는 악성 종양 환자로서 선택할 수 있다.

여기서, 상기 식 중의 Y_1-1로서 바람직하게는, 약 784∼약 853의 임의의 수치 또는 약 853∼약 914의 임의의 수치이고, 보다 바람직하게는 약 853이며, Y_1-2로서 바람직하게는, 약 44.6∼약 50.9의 임의의 수치 또는 약 39.0∼약 44.6의 임의의 수치이고, 보다 바람직하게는 약 44.6이며, Y_1-3으로서 바람직하게는, 약 -591∼약 -522의 임의의 수치 또는 약 -652∼약 -591의 임의의 수치이고, 바람직하게는 약 -591이다. 또한, 가중 F값(fα)에 있어서의 α값을 0.95로 한 경우, Y_1-1, Y_1-2 및 Y_1-3은 각각 약 914, 약 39.0 및 약 -652이고, α값을 0.05로 한 경우, Y_1-1, Y_1-2 및 Y_1-3은 각각 약 784, 약 50.9 및 약 -522이다. α값을 0.5로 한 경우, Y_1-1, Y_1-2 및 Y_1-3은 각각 약 853, 약 44.6 및 약 -591이지만, 상기 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자를 선택하는 데 있어서, α값을 0.5로 한 경우의 상기 Y_1-1, Y_1-2 및 Y_1-3의 수치에 의해 규정되는 상기 조건의 조합(도 1에 있어서의 3개의 실선이 나타내는 구분 직선의 조합)이 가장 바람직하다.

바이오마커 2

상기 2 세트의 평가 항목으로서, 종양 조직 내 또는 혈액 중의 Treg 세포(Fr.III) 및 CD8⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 선정했을 때, (1) 이하의 수식:

[식 중, a_2-2는 약 1.56의 수치를 나타내고, Y_2-2는 약 -44.1∼-14.5의 임의의 수치를 나타내며, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 악성 종양 환자를, 상기 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자로서 선택할 수 있고, 상기 조건을 만족시키지 않는 환자를, 상기 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 없는 악성 종양 환자로서 선택할 수 있다.

여기서, 상기 식 중의 Y_2-1로서 바람직하게는, 약 50.6∼약 54.1의 임의의 수치 또는 약 54.1∼약 59.2의 임의의 수치이고, 보다 바람직하게는 약 54.1이며, Y_2-2로서 바람직하게는, 약 -26.6∼-14.5의 임의의 수치 또는 약 -44.1∼약 -26.6의 임의의 수치이고, 보다 바람직하게는 약 -26.6이다. 또한, 가중 F값(fα)에 있어서의 α값을 0.95로 한 경우, Y_2-1 및 Y_2-2는 각각 약 59.2 및 약 -44.1이고, α값을 0.05로 한 경우, Y_2-1 및 Y_2-2는 각각 약 50.6 및 약 -14.5이다. α값을 0.5로 한 경우, Y_2-1 및 Y_2-2는 각각 약 54.1 및 약 -26.6이지만, 상기 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자를 선택하는 데 있어서, α값을 0.5로 한 경우의 상기 Y_2-1 및 Y_2-2의 수치에 의해 규정되는 상기 조건의 조합(도 2에 있어서의 2개의 실선이 나타내는 구분 직선의 조합)이 가장 바람직하다.

바이오마커 3

상기 2 세트의 평가 항목으로서, 종양 조직 내 또는 혈액 중의 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포수 및 동 유래 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율을 선정했을 때, (1) (i) 이하의 수식:

[식 중, Y₃은 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포수를 나타내고, a_3-1은 약 -1.59의 수치를 나타내며, X₃은 상기 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 동 MFI의 비율의 제곱근값을 나타내고, Y_3-1은 약 4.09∼약 4.89의 임의의 수치를 나타낸다.] 혹은 (ii) 이하의 수식:

「식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건, 또는 (2) (i) 이하의 수식:

[식 중, a_3-2는 약 -9.05의 수치를 나타내고, Y_3-2는 약 10.7∼13.3의 임의의 수치를 나타내며, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.] 혹은 (ii) 이하의 수식:

[식 중, 모든 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 악성 종양 환자를, 상기 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자로서 선택할 수 있고, 상기 조건을 만족시키지 않는 환자를, 상기 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 없는 악성 종양 환자로서 선택할 수 있다.

여기서, 상기 식 중의 Y_3-1로서 바람직하게는, 약 4.09∼약 4.42의 임의의 수치 또는 약 4.42∼약 4.89의 임의의 수치이고, 보다 바람직하게는 약 4.42이며, Y_3-2로서 바람직하게는, 약 11.7∼약 13.3의 임의의 수치 또는 약 10.7∼약 11.7의 임의의 수치이고, 보다 바람직하게는 약 11.7이다. 또한, 가중 F값(fα)에 있어서의 α값을 0.95로 한 경우, Y_3-1 및 Y_3-2는 각각 약 4.89 및 약 13.3이고, α값을 0.05로 한 경우, Y_3-1 및 Y_3-2는 각각 약 4.09 및 약 10.7이다. α값을 0.5로 한 경우, Y_3-1 및 Y_3-2는 각각 약 4.42 및 약 11.7이지만, 상기 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자를 선택하는 데 있어서, α값을 0.5로 한 경우의 상기 Y_3-1 및 Y_3-2의 수치에 의해 규정되는 상기 조건의 조합(도 3에 있어서의 2개의 실선이 나타내는 구분 직선의 조합)이 가장 바람직하다.

바이오마커 4

상기 2 세트의 평가 항목으로서, 종양 조직 내 또는 혈액 중의 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 동 유래 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율 및 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 선정했을 때, (1) 이하의 수식:

[식 중, Y₄는 상기 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율의 제곱근값을 나타내고, a_4-1은 약 -0.00273의 수치를 나타내며, X₄는 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 나타내고, Y_4-1은 약 0.905∼약 1.46의 임의의 수치를 나타낸다.]으로 표시되는 조건, 또는 (2) 이하의 수식:

[식 중, a_4-2는 약 -0.0294의 수치를 나타내고, Y_4-2는 약 2.18∼3.31의 임의의 수치를 나타내며, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 악성 종양 환자를, 상기 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자로서 선택할 수 있고, 상기 조건을 만족시키지 않는 환자를, 상기 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 없는 악성 종양 환자로서 선택할 수 있다.

여기서, 상기 식 중의 Y_4-1로서 바람직하게는, 약 0.905∼약 1.18의 임의의 수치 또는 약 1.18∼약 1.46의 임의의 수치이고, 보다 바람직하게는 약 1.18이며, Y_4-2로서 바람직하게는, 약 2.74∼약 3.31의 임의의 수치 또는 약 2.18∼약 2.74의 임의의 수치이고, 보다 바람직하게는 약 2.74이다. 또한, 가중 F값(fα)에 있어서의 α값을 0.95로 한 경우, Y_4-1 및 Y_4-2는 각각 약 1.46 및 약 3.31이고, α값을 0.05로 한 경우, Y_4-1 및 Y_4-2는 각각 약 0.905 및 약 2.18이다. α값을 0.5로 한 경우, Y_4-1 및 Y_4-2는 각각 약 1.18 및 약 2.74이지만, 상기 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자를 선택하는 데 있어서, α값을 0.5로 한 경우의 상기 Y_4-1 및 Y_4-2의 수치에 의해 규정되는 상기 조건의 조합(도 4에 있어서의 2개의 실선이 나타내는 구분 직선의 조합)이 가장 바람직하다.

바이오마커 5

상기 2 세트의 평가 항목으로서, 종양 조직 내 또는 혈액 중의 Foxp3⁺ T 세포 및 CD8⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 선정했을 때, 이하의 수식:

[식 중, Y₅는 상기 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 나타내고, a₅는 약 2.34의 수치를 나타내며, X₅는 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 나타내고, Y_5-1은 약 -117∼약 131의 임의의 수치를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 악성 종양 환자를, 상기 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자로서 선택할 수 있고, 상기 조건을 만족시키지 않는 환자를, 상기 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 없는 악성 종양 환자로서 선택할 수 있다.

여기서, 상기 식 중의 Y_5-1로서 바람직하게는, 약 -117∼약 -54.4의 임의의 수치 또는 약 -54.4∼약 131의 임의의 수치이고, 보다 바람직하게는 약 -54.4이다. 또한, 가중 F값(fα)에 있어서의 α값을 0.95로 한 경우, Y_5-1은 약 -117이고, α값을 0.05로 한 경우, Y_5-1은 약 131이다. α값을 0.5로 한 경우, Y_5-1은 약 -54.4이지만, 상기 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자를 선택하는 데 있어서, α값을 0.5로 한 경우의 상기 Y_5-1의 수치에 의해 규정되는 상기 조건(도 5에 있어서의 실선이 나타내는 구분 직선)이 가장 바람직하다.

바이오마커 6

상기 2 세트의 평가 항목으로서, 종양 조직 내 또는 혈액 중의 Treg 세포(Fr.II) 및 CD8⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 선정했을 때, (1) 이하의 수식:

[식 중, a_6-2는 약 1.78의 수치를 나타내고, Y_6-2는 약 -80.6∼약 -21.0의 임의의 수치를 나타내며, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 악성 종양 환자를, 상기 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자로서 선택할 수 있고, 상기 조건을 만족시키지 않는 환자를, 상기 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 없는 악성 종양 환자로서 선택할 수 있다.

여기서, 상기 식 중의 Y_6-1로서 바람직하게는, 약 21.4∼약 31.8의 임의의 수치 또는 약 31.8∼약 44.1의 임의의 수치이고, 보다 바람직하게는 약 31.8이며, Y_6-2로서 바람직하게는, 약 -48.2∼약 -21.0의 임의의 수치 또는 약 -80.6∼약 -48.2의 임의의 수치이고, 보다 바람직하게는 약 -48.2이다. 또한, 가중 F값(fα)에 있어서의 α값을 0.95로 한 경우, Y_6-1 및 Y_6-2는 각각 약 44.1 및 약 -80.6이고, α값을 0.05로 한 경우, Y_6-1 및 Y_6-2는 각각 약 21.4 및 약 -21.0이다. α값을 0.5로 한 경우, Y_6-1 및 Y_6-2는 각각 약 31.8 및 약 -48.2이지만, 상기 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자를 선택하는 데 있어서, α값을 0.5로 한 경우의 상기 Y_6-1 및 Y_6-2의 수치에 의해 규정되는 상기 조건의 조합(도 6에 있어서의 2개의 실선이 나타내는 구분 직선의 조합)이 가장 바람직하다.

바이오마커 7

상기 2 세트의 평가 항목으로서, 종양 조직 내 또는 혈액 중의 CD4⁺ T 세포 및 CD8⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 선정했을 때, (1) 이하의 수식:

[식 중, Y₇은 상기 CD4⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 나타내고, X₇은 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 나타내며, a_7-1은 약 0.227의 수치를 나타내고, Y_7-1은 약 -13.9∼약 4.03의 임의의 수치를 나타낸다.]으로 표시되는 조건, 또는 (2) 이하의 수식:

[식 중, a_7-2는 약 3.32의 수치를 나타내고, Y_7-2는 약 -199∼약 58.2의 임의의 수치를 나타내며, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 악성 종양 환자를, 상기 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자로서 선택할 수 있고, 상기 조건을 만족시키지 않는 환자를, 상기 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 없는 악성 종양 환자로서 선택할 수 있다.

여기서, 상기 식 중의 Y_7-1로서 바람직하게는, 약 -13.9∼약 -6.56의 임의의 수치 또는 약 -6.56∼약 4.03의 임의의 수치이고, 보다 바람직하게는 약 -6.56이며, Y_7-2로서 바람직하게는, 약 -93.5∼약 58.2의 임의의 수치 또는 약 -199∼약 -93.5의 임의의 수치이고, 보다 바람직하게는 약 -93.5이다. 또한, 가중 F값(fα)에 있어서의 α값을 0.95로 한 경우, Y_7-1 및 Y_7-2는 각각 약 -13.9 및 약 -199이고, α값을 0.05로 한 경우, Y_7-1 및 Y_7-2는 각각 약 4.03 및 약 58.2이다. α값을 0.5로 한 경우, Y_7-1 및 Y_7-2는 각각 약 -6.56 및 약 -93.5이지만, 상기 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자를 선택하는 데 있어서, α값을 0.5로 한 경우의 상기 Y_7-1 및 Y_7-2의 수치에 의해 규정되는 상기 조건의 조합(도 7에 있어서의 2개의 실선이 나타내는 구분 직선의 조합)이 가장 바람직하다.

바이오마커 8

상기 2 세트의 평가 항목으로서, 종양 조직 내 또는 혈액 중의 Treg 세포(Fr.II)에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 동 유래 CD3⁺ 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율 및 동 유래 CD4⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 선정했을 때, 이하의 수식:

[식 중, Y₈은 상기 Treg 세포(Fr.II)에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 상기 CD3⁺ 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율의 제곱근값을 나타내고, a_8-1은 약 -0.00338의 수치를 나타내며, a_8-2는 약 0.270의 수치를 나타내고, X₈은 상기 CD4⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 나타내며, Y_8-1은 약 0.939∼약 1.37의 임의의 수치를 나타내고, Y_8-2는 약 -6.98∼약 -0.654의 임의의 수치를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 악성 종양 환자를, 상기 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자로서 선택할 수 있고, 상기 조건을 만족시키지 않는 환자를, 상기 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 없는 악성 종양 환자로서 선택할 수 있다.

여기서, 상기 식 중의 Y_8-1로서 바람직하게는, 약 0.939∼약 1.17의 임의의 수치 또는 약 1.17∼약 1.37의 임의의 수치이고, 보다 바람직하게는 약 1.17이며, Y_8-2로서 바람직하게는, 약 -4.10∼약 -0.654의 임의의 수치 또는 약 -6.98∼약 -4.10의 임의의 수치이고, 보다 바람직하게는 약 -4.10이다. 또한, 가중 F값(fα)에 있어서의 α값을 0.95로 한 경우, Y_8-1 및 Y_8-2는 각각 약 1.37 및 약 -6.98이고, α값을 0.05로 한 경우, Y_8-1 및 Y_8-2는 각각 약 0.939 및 약 -0.654이다. α값을 0.5로 한 경우, Y_8-1 및 Y_8-2는 각각 약 1.17 및 약 -4.10이지만, 상기 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자를 선택하는 데 있어서, α값을 0.5로 한 경우의 상기 Y_8-1 및 Y_8-2의 수치에 의해 규정되는 상기 조건의 조합(도 8에 있어서의 2개의 실선이 나타내는 구분 직선의 조합)이 가장 바람직하다.

바이오마커 9

평가 항목으로서, 종양 조직 내 또는 혈액 중의 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI로부터 동 유래 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI를 뺀 값을 선정했을 때, 이하의 수식:

[식 중, Y_9-1은 상기 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI를 나타내고, Y_9-2는 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI를 나타내며, a₉는 약 -716∼약 166의 임의의 수치(컷오프값)를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 악성 종양 환자를, 상기 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자로서 선택할 수 있고, 상기 조건을 만족시키지 않는 환자를, 상기 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 없는 악성 종양 환자로서 선택할 수 있다.

여기서, 상기 식 중의 a₉로서 바람직하게는, 약 -462∼약 166 또는 약 -716∼약 -3.96의 임의의 수치이고, 보다 바람직하게는 약 -462∼약 -3.96의 임의의 수치이며, 더욱 바람직하게는 약 -208이다.

바이오마커 10

평가 항목으로서, 종양 조직 내 또는 혈액 중의 Treg 세포(Fr.II)에 있어서의 PD-1 발현의 MFI로부터 동 유래 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI를 뺀 값을 선정했을 때, 이하의 수식:

[식 중, Y_10-1은 상기 Treg 세포(Fr.II)에 있어서의 PD-1 발현의 MFI를 나타내고, Y_10-2는 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI를 나타내며, a₁₀은 약 -842∼약 133의 임의의 수치(컷오프값)를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 악성 종양 환자를, 상기 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자로서 선택할 수 있고, 상기 조건을 만족시키지 않는 환자를, 상기 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 없는 악성 종양 환자로서 선택할 수 있다.

여기서, 상기 식 중의 a₁₀으로서 바람직하게는, 약 -505∼약 133 또는 약 -842∼약 -2.40의 임의의 수치이고, 보다 바람직하게는 약 -505∼약 -2.40의 임의의 수치이며, 더욱 바람직하게는 약 -131이다.

[적용 질환 및 환자]

본 발명의 치료제 등 혹은 환자 특정 방법을 적용할 수 있는 악성 종양으로서는, 고형암의 경우, 예컨대, 악성 흑색종(예컨대, 피부, 구강 점막 상피 또는 안와 내 등에 있어서의 악성 흑색종), 비소세포 폐암(예컨대, 편평 비소세포 폐암 및 비편평 비소세포 폐암), 소세포 폐암, 두경부암(예컨대, 구강암, 상인두암, 중인두암, 하인두암, 후두암, 타액선암 및 설암), 신세포암(예컨대, 담명 세포형 신세포암), 유방암, 난소암(예컨대, 장액성 난소암 및 난소 명세포선암), 비인두암, 자궁암(예컨대, 자궁경부암, 자궁내막암 및 자궁체암), 항문암(예컨대, 항문관암), 대장암(결장·직장암)(예컨대, MSI-H 및/또는 dMMR 양성 결장·직장암), 직장암, 결장암, 간세포암, 식도암, 식도선암, 위암, 식도위 접합부암, 소장암, 췌장암, 요로 상피암(예컨대, 방광암, 상부 요로암, 요관암, 신우암 및 요도암), 전립선암, 난관암, 원발성 복막암, 악성 흉막 중피종, 담낭암, 담관암, 담도암, 피부암(예컨대, 포도막 악성 흑색종 및 메르켈 세포암), 정소암(배세포 종양), 질암, 외음부암, 음경암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 척추 종양, 뇌종양(예컨대, 신경 교종(예컨대, 신경 교아종 및 신경 교육종) 및 수막종), 편평 상피암, 골·연부 육종(예컨대, 유잉 육종, 소아 횡문근 육종, 자궁체부 평활근 육종, 연골 육종, 폐육종, 골육종 및 선천성 섬유 육종) 및 카포시 육종에서 선택되는 1 이상의 암을 들 수 있다.

한편, 혈액암인 경우, 예컨대, 다발성 골수종, 악성 림프종(예컨대, 비호지킨 림프종(예컨대, 여포성 림프종, 미만성 대세포형 B 세포성 림프종, 원발성 종격 B 세포 림프종, MALT 림프종, 림프 형질 세포성 림프종, 균상 식육증, 세자리 증후군, 만성 또는 급성 림프구성 백혈병, 말초성 T 세포 림프종, 절외성 NK/T 세포 림프종, 성인 T 세포 백혈병, B 세포 림프아구성 백혈병, T 세포 림프아구성 백혈병 및 림프 형질 세포성 림프종) 및 호지킨 림프종(예컨대, 고전적 호지킨 림프종 및 결절성 림프구 우위형 호지킨 림프종)), 백혈병(예컨대, 급성 골수성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병), 중추 신경계 원발 악성 림프종, 골수 이형성 증후군 및 골수 증식 증후군에서 선택되는 1 이상의 암을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서 「악성 종양 치료」란, 예컨대, (i) 종양 세포의 증식을 감소시키는, (ii) 악성 종양에 기인하는 증상을 저감시키는, (iii) 악성 종양 환자의 생활의 질을 향상시키는, (iv) 이미 투여되어 있는 다른 항 악성 종양약 또는 암 치료 보조약의 용량을 저감시키는, 및/또는 (v) 악성 종양 환자의 생존을 연장시키기 위해서 행해지는 치료를 포함하고, 「악성 종양의 진행 억제」란, 악성 종양의 진행을 지연, 악성 종양에 관련된 증상을 안정화 및 증상의 진행을 후퇴시키는 것을 의미한다. 또한, 「악성 종양의 재발 억제」란, 악성 종양 치료 혹은 악성 종양 절제 수술에 의해 암 병변이 완전히 혹은 실질적으로 소멸 혹은 제거된 환자에 있어서의 악성 종양의 재발을 예방적으로 억지(抑止)하는 것을 의미한다.

본 발명에 있어서, 면역 체크포인트 저해약은, 본 발명에 따른 바이오마커 1∼10 중 어느 적어도 하나의 바이오마커의 조건을 만족시키고, 또한 다음의 악성 종양 환자, 즉, (a) 다른 항 악성 종양약에 의한 치료 효과가 불충분 혹은 충분하지 않은 악성 종양의 환자 혹은 다른 항 악성 종양약에 의한 치료 후에 증악한 악성 종양의 환자, (b) 근치 혹은 절제 불능, 전이성, 재발성, 난치성 및/또는 원격 전이성의 악성 종양의 환자, (c) TPS 또는 CPS가 50% 이상, 25% 이상, 10% 이상, 5% 이상 혹은 1% 이상인 악성 종양의 환자, (d) MSI-H 혹은 dMMR을 갖는 악성 종양의 환자, (e) BRAF V600E 변이 양성인 악성 흑색종 혹은 비소세포 폐암의 환자, (f) EGFR 유전자 변이 양성 또는 ALK 융합 유전자 양성인 악성 종양의 환자, 또는 (g) TMB가 고빈도인 악성 종양의 환자에게 처방하는 경우가 있다.

또한, 한편, 본 발명에 있어서, 면역 체크포인트 저해약은, 본 발명에 따른 바이오마커 1∼10 중 어느 적어도 하나의 바이오마커의 조건을 만족시키고, 또한 다음의 악성 종양 환자, 즉, (a) 다른 항 악성 종양약에 의한 치료력이 없는 악성 종양 환자, (b) TPS 또는 CPS가 50% 미만, 25% 미만, 10% 미만, 5% 미만 혹은 1% 미만인 악성 종양의 환자, (c) MSI-H 및/또는 dMMR을 갖지 않거나, 혹은 MSI-L을 갖는 악성 종양의 환자, (d) BRAF V600 야생형인 악성 흑색종 혹은 비소세포 폐암의 환자, (e) EGFR 유전자 변이 음성 및/또는 ALK 융합 유전자 음성인 비소세포 폐암의 환자, 또는 (f) TMB가 저빈도인 악성 종양의 환자에의 처방이 보다 요구되는 경우도 있다.

또한, 악성 종양의 외과적 절제술 후의 재발 혹은 전이를 예방적으로 억지하는 수술 후 보조 요법 또는 외과적 절제 전에 행해지는 수술 전 보조 요법으로서 처방할 수도 있다.

여기서, 「다른 항 악성 종양약」으로서는, 하기의 [병용 및 배합제]에 관한 항에 있어서 열기(列記)된 항 악성 종양약, 즉, 알킬화약, 백금 제제, 대사 길항제(예컨대, 엽산 대사 길항약, 피리딘 대사 저해약, 퓨린 대사 저해약), 리보뉴클레오티드 리덕타제 저해약, 뉴클레오티드 아날로그, 토포이소머라제 저해약, 미소관 중합 저해약, 미소관 탈중합 저해약, 항종양성 항생 물질, 사이토카인 제제, 항호르몬약, 분자 표적약 및 암 면역 치료약으로서 각각 예시된 약제를 들 수 있다. 또한, 「항 악성 종양약에 의한 치료 효과가 불충분 혹은 충분하지 않다」란, 예컨대, RECIST에 있어서, 항 악성 종양약에 의한 치료에 의해서도 안정(SD) 혹은 진행(PD)이라고 판정되는 경우를 들 수 있다.

[처방]

본 발명에 따른 면역 체크포인트 저해 물질의 투여량은, 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 상이하지만, 통상, 성인 1인당, 1회에 대해, 1 ng 내지 1000 ㎎의 범위에서 1일 1회 내지 수회 경구 투여되거나, 또는 성인 1인당, 1회에 대해, 0.1 ng 내지 100 ㎎의 범위에서 1일 1회 내지 수회 비경구 투여되거나, 또는 1일 30분 내지 24시간의 범위에서 정맥 내에 지속 투여된다. 물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 초과하여 투여가 필요한 경우도 있다.

예컨대, 항PD-1 항체인 니볼루맙의 경우에는, 다음의 용법·용량으로 투여되고 있다. 즉, 성인에게는, 니볼루맙으로서 (1) 1회 1 ㎎/㎏(체중)을 3주간 간격으로, (2) 1회 3 ㎎/㎏(체중)을 2주간 간격으로, (3) 1회 2 ㎎/㎏(체중)을 3주간 간격으로, (4) 1회 80 ㎎을 3주간 간격으로, (5) 1회 240 ㎎을 2주간 간격으로, (6) 1회 360 ㎎을 3주간 간격으로, 또는 (7) 1회 480 ㎎을 4주간 간격으로 점적 정맥 내 주사로 투여될 수 있다.

특히, 악성 흑색종 환자에게는, 니볼루맙으로서 1회 3 ㎎/㎏(체중)을 2주간 간격 또는 1회 2 ㎎/㎏(체중)을 3주간 간격으로 점적 정맥 주사 투여되고, 비소세포 폐암, 신세포암, 고전적 호지킨 림프종, 두경부암, 위암 및 악성 흉막 중피종의 각 환자에게는, 니볼루맙으로서 1회 3 ㎎/㎏(체중)을 2주간 간격으로 점적 정맥 주사 투여된다. 또한, 다른 용법·용량으로서, 예컨대, 악성 흑색종, 비소세포 폐암, 신세포암, 요로 상피암, MSI-H 또는 dMMR 양성 결장·직장암, 위암, 식도암, 간세포암, 소세포 폐암 및 악성 흉막 중피종의 각 환자에게는, 니볼루맙으로서 1회 240 ㎎을 2주간 간격으로, 또는 1회 480 ㎎을 4주간 간격으로 점적 정맥 주사 투여된다. 또한, 다른 용법·용량으로서, 예컨대, 악성 흑색종 환자에 대해, 이필리무맙(1일 1회 3 ㎎/㎏(체중)을 3주간 간격으로 4회 점적 정맥 내 주사)과의 병용에 있어서, 니볼루맙으로서 1회 1 ㎎/㎏(체중)을 3주간 간격으로 4회 점적 정맥 주사되고, 그 후, 니볼루맙으로서 1회 3 ㎎/㎏(체중)을 2주간 간격으로 점적 정맥 주사되거나, 혹은 니볼루맙으로서 1회 80 ㎎을 3주간 간격으로 4회 점적 정맥 주사되고, 그 후, 니볼루맙으로서 1회 240 ㎎을 2주간 간격으로, 또는 1회 480 ㎎을 4주간 간격으로 점적 정맥 주사되는 경우가 있다. 또한, 예컨대, 신세포암 환자 또는 MSI-H 또는 dMMR 양성 결장·직장암에 대해, 이필리무맙(1일 1회 1 ㎎/㎏(체중)을 3주간 간격으로 4회 점적 정맥 내 주사)과의 병용에 있어서, 니볼루맙으로서 1회 240 ㎎을 3주간 간격으로 4회 점적 정맥 주사되고, 그 후, 니볼루맙으로서 1회 240 ㎎을 2주간 간격으로, 또는 1회 480 ㎎을 4주간 간격으로 점적 정맥 주사되는 경우도 있다.

또한, 동일한 항PD-1 항체인 펨브롤리주맙의 경우에는, 성인에게는, 펨브롤리주맙으로서 (1) 1회 200 ㎎을 3주간 간격으로, (2) 1회 400 ㎎을 6주간 간격으로, 또는 (3) 1회 2 ㎎/㎏(체중)(1회의 투여는 200 ㎎까지를 상한으로 한다.)을 3주간 간격으로 점적 정맥 내 주사로 투여될 수 있다. 특히, 악성 흑색종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 고전적 호지킨 림프종, 두경부암, MSI-H 고형암 또는 대장암, 요로 상피암, 자궁경부암, 자궁체암, 원발성 종격 B 세포 림프종, 간세포암, 위암, 식도암 및 메르켈 세포암의 각 환자에게는, 펨브롤리주맙으로서 1회 200 ㎎을 3주간 간격으로, 또는 1회 400 ㎎을 6주간 간격으로 점적 정맥 주사 투여된다. 또한, 다른 용법·용량으로서, 예컨대, 2세 이상의 소아의 고전적 호지킨 림프종, MSI-H 고형암 또는 대장암, 원발성 종격 B 세포 림프종 및 메르켈 세포암의 각 환자에게는, 펨브롤리주맙으로서 1회 2 ㎎/㎏(체중)(1회 200 ㎎까지)을 3주간 간격으로 점적 정맥 주사 투여된다.

또한, 동일한 항PD-1 항체인 세미플리맙-rwlc인 경우, 성인에게는, 세미플리맙-rwlc로서 1회 350 ㎎을 3주간 간격으로 점적 정맥 내 주사로 투여될 수 있다. 특히, 유극 세포암 환자에 대해, 동 용법 용량으로 투여된다.

한편, 항PD-L1 항체인 아벨루맙의 경우에는, 성인에게는, 아벨루맙으로서 1회 10 ㎎/㎏(체중)을 2주간 간격으로 점적 정맥 내 주사로 투여될 수 있다. 특히, 메르켈 세포암 환자에게는, 아벨루맙으로서 1회 10 ㎎/㎏(체중)을 2주간 간격으로 점적 정맥 주사 투여된다. 또한, 신세포암 환자에 대해서는, 악시티닙과의 병용에 있어서, 동 용법 용량으로 투여된다. 동일한 PD-L1 항체인 아테졸리주맙의 경우에는, 성인에게는, 아테졸리주맙으로서 (1) 1회 840 ㎎을 2주간 간격으로, (2) 1회 1200 ㎎을 3주간 간격으로, 또는 (3) 1회 1680 ㎎을 4주간 간격으로 점적 정맥 내 주사로 투여된다. 특히, 화학 요법 기치료의 비소세포 폐암 혹은 소세포 폐암 환자 및 요로 상피암의 각 환자에게는, 아테졸리주맙으로서 상기 동 용량 용법으로 투여되고, 여기서, 화학 요법 미치료의 비소세포 폐암에 대해서는, 다른 항악성 종양제(베바시주맙, 파클리탁셀 및 카보플라틴)와의 병용에 있어서, 또한, 화학 요법 미치료의 소세포 폐암에 대해서는, 다른 항악성 종양제(카보플라틴 및 에토포시드(Etoposide))와의 병용에 있어서, 각각 1회 1200 ㎎을 3주간 간격으로 투여된다. 또한, 트리플네거티브 유방암 환자에게는, 파클리탁셀과의 병용에 있어서, 아테졸리주맙으로서 1회 840 ㎎을 2주간 간격으로 점적 정맥 주사 투여된다.

또한, 동일한 PD-L1 항체인 더발루맙의 경우에는, 비소세포 폐암 및 방광암의 각 환자에게는, 더발루맙으로서 1회 10 ㎎/㎏(체중)을 2주간 간격으로 점적 정맥 주사 투여된다.

또한, 항CTLA-4 항체인 이필리무맙의 경우에는, 성인에게는, 이필리무맙으로서 (1) 1일 1회 3 ㎎/㎏(체중)을, 또는 (2) 1일 1회 1 ㎎/㎏(체중)을 3주간 간격으로 4회 점적 정맥 내 주사로 투여된다. 특히, 악성 흑색종 환자에 대해, 단독 혹은 니볼루맙과의 병용에 있어서, 이필리무맙으로서 1일 1회 3 ㎎/㎏(체중)을 3주간 간격으로 4회 점적 정맥 주사되고, 신세포암 및 MSI-H 결장·직장암의 각 환자에게는, 니볼루맙과의 병용에 있어서, 이필리무맙으로서 1일 1회 1 ㎎/㎏(체중)을 3주간 간격으로 4회 점적 정맥 주사된다.

[병용 및 배합제]

본 발명의 치료제 등은, (1) 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료 효과의 증강을 위해서, (2) 조합하여 사용되는 다른 약제의 투여량의 저감 및/또는 (3) 조합하여 사용되는 다른 약제의 부작용의 경감을 위해서, 상기한 악성 종양의 치료 목적으로 사용되는 1종 이상의 다른 약제(주로, 항 악성 종양약)와 함께 조합하여 사용해도 좋다. 본 발명에 있어서, 다른 약제와 함께 조합하여 처방하는 경우의 투여 형태에는, 하나의 제제 중에 양 성분을 배합한 배합제의 형태여도, 또한 각각의 제제로서의 투여 형태여도 좋다. 본 발명의 치료제 등과 다른 약제를 따로따로 투여하는 경우에는, 본 발명의 치료제 등을 먼저 투여하고, 그 투여 후에 다른 약제를 투여해도 좋고, 다른 약제를 먼저 투여하고, 본 발명의 치료제 등을 나중에 투여해도 좋으며, 또한, 상기 투여에 있어서, 일정 기간, 양 약제가 동시에 투여되는 기간이 있어도 좋다. 또한, 각각의 약제의 투여 방법은 동일해도 상이해도 좋다. 약제의 성질에 따라, 본 발명의 치료제 등과 다른 약제를 포함하는 키트로서 제공할 수도 있다. 여기서, 다른 약제의 투여량은, 임상상 이용되고 있는 용량을 기준으로 하여 적절히 선택할 수 있다. 또한, 다른 약제는 임의의 2종 이상을 적절한 퍼센티지로 조합하여 투여해도 좋다. 또한, 상기 다른 약제에는, 현재까지 발견되어 있는 것뿐만이 아니라 금후 발견되는 것도 포함된다.

다른 약제의 주된 일례로서 들 수 있는 항 악성 종양약으로서는, 예컨대, 알킬화약(예컨대, 데카바진(Dacarbazine), 니무스틴(Nimustine), 테모졸로미드(Temozolomide), 포테무스틴(Fotemustine), 벤다무스틴(bendamustine), 시클로포스파미드(Cyclophosphamide), 이포스파미드(Ifosfamide), 카무스틴(Carmustine), 클로람부실(Chlorambucil) 및 프로카바진(Procarbazine) 등), 백금 제제(예컨대, 시플라스틴, 카보플라틴, 네다플라틴(Nedaplatin) 및 옥살리플라틴(Oxaliplatin) 등), 대사 길항제(예컨대, 엽산 대사 길항약(예컨대, 페메트렉세드(Pemetrexed), 류코보린(Leucovorin) 및 메토트렉세이트(Methotrexate) 등), 피리딘 대사 저해약(예컨대, TS-1(등록 상표), 5-플루오로우라실, UFT, 카모푸르(Carmofur), 독시플루리딘(Doxifluridine), FdUrd, 시타라빈(Cytarabine) 및 카페시타빈(Capecitabine) 등), 퓨린 대사 저해약(예컨대, 플루다라빈(Fludarabine), 클라드리빈(Cladribine) 및 넬라라빈(Nelarabine) 등)), 리보뉴클레오티드 리덕타제 저해약, 뉴클레오티드 아날로그(예컨대, 겜시타빈(Gemcitabine) 등), 토포이소머라제 저해약(예컨대, 이리노테칸(Irinotecan), 노기테칸(Nogitecan) 및 에토포시드 등), 미소관 중합 저해약(예컨대, 빈블라스틴(Vinblastine), 빈크리스틴(Vincristine), 빈데신(Vindesine), 비노렐빈(Vinorelbine) 및 에리불린(Eribulin) 등), 미소관 탈중합 저해약(예컨대, 도세탁셀(Docetaxel) 및 파클리탁셀(Paclitaxel)), 항종양성 항생 물질(예컨대, 블레오마이신(Bleomycin), 미토마이신(Mitomycin) C, 독소루비신(Doxorubicin), 다우노루비신(Daunorubicin), 이다루비신(Idarubicin), 에토포시드, 미톡산트론(Mitoxantrone), 빈블라스틴, 빈크리스틴, 펩로마이신(Peplomycin), 암루비신(Amrubicin), 아클라루비신(Aclarubicin) 및 에피루비신(Epirubicin) 등), 사이토카인 제제(예컨대, IFN-α2a, IFN-α2b, 페그 IFN-α2b, 천연형 IFN-β 및 인터류킨-2 등), 항호르몬약(예컨대, 타목시펜(Tamoxifen), 풀베스트란트(Fulvestrant), 고세렐린(Goserelin), 류프로렐린(Leuprorelin), 아나스트로졸(Anastrozole), 레트로졸(Letrozole) 및 엑세메스탄(Exemestane) 등), 분자 표적약, 암 면역 치료약 및 그 외의 항체 의약 등을 들 수 있다.

여기서, 분자 표적약으로서는, 예컨대, ALK 저해제(예컨대, 크리조티닙(Crizotinib), 세리티닙(Ceritinib), 엔사티닙(Ensartinib), 알렉티닙(Alectinib) 및 롤라티닙(Lorlatinib) 등), BCR-ABL 저해제(예컨대, 이마티닙(Imatinib) 및 다사티닙(Dasatinib) 등), EGFR 저해제(예컨대, 엘로티닙(Erlotinib), EGF816, 아파티닙(Afatinib), 오시머티닙 메실레이트(Osimertinib mesilate), 게피티닙(Gefitinib) 및 로실레티닙(Rociletinib) 등), B-RAF 저해제(예컨대, 소라페닙(Sorafenib), 베무라페닙(Vemurafenib), TAK-580, 다브라페닙(Dabrafenib), 엔코라페닙(Encorafenib), LXH254, 에무라페닙(Emurafenib) 및 자누브루티닙(Zanubrutinib)(BGB-3111) 등), VEGFR 저해제(예컨대, 베바시주맙(Bevacizumab), 아파티닙(Apatinib), 렌바티닙(Lenvatinib), 아필버셉트(Aflibercept) 및 악시티닙(Axitinib) 등), FGFR 저해제(예컨대, AZD4547, 보파트맙(Vofatmab)(B-701), 로블리티닙(Roblitinib)(FGF401) 및 페미가티닙(Pemigatinib)(INCB054828) 등), c-Met 저해제(예컨대, 사볼리티닙(Savolitinib), 메레스티닙(merestinib), 캅마티닙(Capmatinib), INC280 및 글레사티닙(Glesatinib) 등), Axl 저해제(예컨대, ONO-7475 및 벰센티닙(Bemcentinib)(BGB324) 등), MEK 저해제(예컨대, 코비메티닙(Cobimetinib), 비니메티닙(Binimetinib), 셀루메티닙(Selumetinib) 및 트라메티닙(Trametinib) 등), CDK 저해제(예컨대, 디나시클립(Dinaciclib), 아베마시클립(Abemaciclib), 팔보시클립(Palbociclib) 및 트릴라시클립(trilaciclib) 등), BTK 저해제(예컨대, 이브루티닙(Ibrutinib) 및 아칼라브루티닙(Acalabrutinib) 등), PI3K-δ/γ 저해제(예컨대, 움브랄리십(Umbralisib)(TGR-1202), 파사클리십(Parsaclisib)(INCB050465) 및 IPI-549 등), JAK-1/2 저해제(예컨대, 이타시티닙(Itacitinib) 및 룩솔리티닙(Ruxolitinib) 등), ERK 저해제(예컨대, SCH 900353 등), TGFbR1 저해제(예컨대, 갈루니서팁(Galunisertib) 등), 암 세포 줄기세포능(stemness) 키나제 저해제(예컨대, 암카서팁(Amcasertib) 등), FAK 저해제(예컨대, 데팍티닙(Defactinib) 등), Syk/FLT3 이중 저해제(예컨대, 미바보티닙(Mivavotinib)(TAK-659) 등), ATR 저해제(예컨대, 세랄라서팁(Ceralasertib)(AZD6738) 등), Wee1 키나제 저해제(예컨대, 아다보서팁(Adavosertib)(AZD1775) 등), 멀티티로신 키나제 저해제(예컨대, 수니티닙(Sunitinib), 파조파닙(Pazopanib), 카보잔티닙(Cabozantinib), 레고라페닙(Regorafenib), 닌테다닙(Nintedanib), 시트라바티닙(Sitravatinib) 및 미도스타우린(Midostaurin) 등), mTOR 저해제(예컨대, 템시롤리무스(Temsirolimus), 에버롤리무스(Everolimus), 빈스투서팁(Vistusertib) 및 이리노테칸 등), HDAC 저해제(예컨대, 보리노스타트(Vorinostat), 로미뎁신(Romidepsin), 엔티노스타트(Entinostat), 치다미드(Chidamide), 모세티노스타트(Mocetinostat), 시타리노스타트(Citarinostat), 파노비노스타트(Panobinostat) 및 발프로에이트(Valproate) 등), PARP 저해제(예컨대, 니라파립(Niraparib), 올라파립(Olaparib), 벨리파립(Veliparib), 루카파립(Rucaparib) 및 베이겐-290(Beigene-290) 등), 아로마타제 저해제(예컨대, 엑세메스탄(Exemestane) 및 레트로졸(Letrozole) 등), EZH2 저해제(예컨대, 타제메토스타트(Tazemetostat) 등), 갈렉틴-3 저해제(예컨대, 벨라펙틴(Belapectin)(GR-MD-02) 등), STAT3 저해제(예컨대, 나파부카신(Napabucasin) 등), DNMT 저해제(예컨대, 아자시티딘(Azacitidine), BCL-2 저해제(예컨대, 나비토클락스(Navitoclax) 및 베네토클락스(Venetoclax) 등), SMO 저해제(예컨대, 비스모데깁(Vismodegib) 등), Hsp90 저해제(예컨대, XL888 등), γ-튜불린 특이적 저해제(예컨대, 글라지오비아닌 A(Glaziovianin A) 및 플리나불린(Plinabulin) 등), HIF2α 저해제(예컨대, PT2385 등), 글루타미나제 저해제(예컨대, CB-839 등), E3 리가제 저해제(예컨대, 아바도미드(Avadomide) 등), Nrf2 활성화제(예컨대, 오마벨록솔론(Omaveloxolone) 등), 아르기나제 저해제(예컨대, CB-1158 등), 세포 주기 저해제(예컨대, 트라벡테딘(Trabectedin) 등), 에프린 B4 저해제(예컨대, sEphB4-HAS 등), IAP 길항제(예컨대, 비리나판트(Birinapant) 등), 항HER2 항체(예컨대, 트라스투주맙(Trastuzumab), 트라스투주맙 엠탄신(Trastuzumab emtansine), 트라스트주맙 베타, 트라스투주맙 데룩스테칸(Trastuzumab deruxtecan), 트라스투주맙 두오카마진(Trastuzumab duocarmazine), 퍼투주맙(Pertuzumab), 마게툭시맙(Margetuximab), 디시타맙(Disitamab), 디시타맙 베도틴(Disitamab vedotin), 간코타맙(Gancotamab), 티미구투주맙(Timigutuzumab), 자니다타맙(Zanidatamab), 제노쿠투주맙(Zenocutuzumab), R48 및 ZW33 등), 항HER1 항체(예컨대, 세툭시맙(Cetuximab), 파니투무맙(Panitumumab), 세툭시맙 사로탈로칸(Cetuximab sarotalocan), 데파툭시주맙(Depatuxizumab), 데파툭시주맙 마포도틴(Depatuxizumab mafodotin), 푸툭시맙(Futuximab), 라프리툭시맙(Laprituximab), 라프리툭시맙 엠탄신, 마투주맙(Matuzumab), 모도툭시맙(Modotuximab), 페토셈타맙(Petosemtamab), 토무조툭시맙(Tomuzotuximab), 로사툭시주맙(Losatuxizumab), 로사툭시주맙 베도틴, 서클루타맙(Serclutamab), 서클루타맙 탈리린(Serclutamab talirine), 임가투주맙(Imgatuzumab), 푸툭시맙, 잘루투무맙(Zalutumumab), 네시투무맙(Necitumumab) 및 니모투주맙(Nimotuzumab) 등), 항HER3 항체(예컨대, 둘리고투주맙(Duligotuzumab), 엘겜투맙(Elgemtumab), 이스티라투맙(Istiratumab), 룸레투주맙(Lumretuzumab), 제노쿠투주맙(Zenocutuzumab), 파트리투맙(Patritumab), 파트리투맙 데룩스테칸 및 세리반투맙(Seribantumab) 등), 항CD40 항체(예컨대, 블레셀루맙(Bleselumab), 다세투주맙(Dacetuzumab), 이스칼리맙(Iscalimab), 루카투무맙(Lucatumumab), 미타잘리맙(Mitazalimab), 라바갈리맙(Ravagalimab), 셀리크렐루맙(Selicrelumab), 테넬릭시맙(Teneliximab), ABBV-428 및 APX005M 등), 항CD70 항체(예컨대, 쿠사투주맙(Cusatuzumab), 보세투주맙(Vorsetuzumab), 보세투주맙 마포도틴 및 ARGX-110 등), 항VEGF 항체(예컨대, 베바시주맙, 베바시주맙 베타, 라니비주맙(Ranibizumab), 아비시파 페골(Abicipar pegol), 아플리버셉트(Aflibercept), 브롤루시주맙(Brolucizumab), 콘버셉트(Conbercept), 딜파시맙(Dilpacimab), 파리시맙(Faricimab), 나비식시주맙(Navicixizumab), 바리사쿠맙(Varisacumab) 및 IMC-1C11 등), 항VEGFR1 항체(예컨대, 이크루쿠맙(Icrucumab) 등), 항VEGFR2 항체(예컨대, 라무시루맙(Ramucirumab), 알라시주맙(Alacizumab), 알리시주맙 페골, 올린바시맙(Olinvacimab), 페그딘타닙(Pegdinetanib) 및 AMG596 등), 항CD20 항체(예컨대, 리툭시맙(Rituximab), 블론투베트맙(Blontuvetmab), 에피투모맙(Epitumomab), 이브리투모맙 티욱세탄(Ibritumomab tiuxetan), 오카라투주맙(Ocaratuzumab), 오크렐리주맙(Ocrelizumab), 테크네튬(⁹⁹mTc) 노페투모맙 머펜탄(nofetumomab merpentan), 토시투모맙(Tositumomab), 벨투주맙(Veltuzumab), 오파투무맙(Ofatumumab), 노페투모맙(Nofetumomab), 오파투무맙, 우블리툭시맙(Ublituximab) 및 오비누투주맙(Obinutuzumab) 등), 항CD30 항체(예컨대, 브렌툭시맙 베도틴(Brentuximab Vedotin) 및 이라투무맙(Iratumumab) 등), 항CD38 항체(예컨대, 다라투무맙(Daratumumab), 이사툭시맙(Isatuximab), 메자기타맙(Mezagitamab), AT13/5 및 MOR202 등), 항TNFRSF10B 항체(예컨대, 베누푸타맙(Benufutamab), 코나투무맙(Conatumumab), 드로지투맙(Drozitumab), 렉사투무맙(Lexatumumab), 티가투주맙(Tigatuzumab), 에프토자너민 알파(Eftozanermin alfa) 및 DS-8273a 등), 항TNFRSF10A 항체(예컨대, 마파투무맙(Mapatumumab) 등), 항MUC1 항체(예컨대, 칸투주맙(Cantuzumab), 칸투주맙 라브탄신(Cantuzumab ravtansine), 클리바투주맙(Clivatuzumab), 클리바투주맙 테트락세탄(Clivatuzumab tetraxetan), 이트륨(⁹⁰Y) 클리바투주맙 테트락세탄, 에피투모맙(Epitumomab), 에피투모맙 시툭세탄(Epitumomab cituxetan), 손투주맙(Sontuzumab), 가티포투주맙(Gatipotuzumab), 나콜로맙(Nacolomab), 나콜로맙 타페나톡스(Nacolomab tafenatox), 7F11C7, BrE-3, CMB-401, CTM01 및 HMFG1 등), 항MUC5AC 항체(예컨대, 엔시툭시맙(Ensituximab) 등), 항MUC16 항체(예컨대, 오레고보맙(Oregovomab), 아바고보맙(Abagovomab), 이고보맙(Igovomab) 및 소피투주맙 베도틴(Sofituzumab vedotin) 등), 항DR5 항체(예컨대, DS-8273a 등), 항CA125 항체(예컨대, 오레고보맙 등), 항DLL4 항체(예컨대, 뎀시주맙(Demcizumab), 딜파시맙(Dilpacimab), 나비식시주맙(Navicixizumab) 및 에노티쿠맙(Enoticumab) 등), 항푸코실 GM1 항체(예컨대, BMS-986012 등), 항gpNMB 항체(예컨대, 글레바투무맙 베도틴(Glembatumumab vedotin) 등), 항메소텔린 항체(예컨대, 아마툭시맙(Amatuximab), 아네투맙 라브탄신(Anetumab ravtansine), 아네투맙 코릭세탄(Anetumab corixetan), RG7784 및 BMS-986148 등), 항MMP9 항체(예컨대, 안데칼릭시맙(Andecaliximab) 등), 항GD2 항체(예컨대, 디누툭시맙(Dinutuximab), 디눅시투맙 베타, 로루카푸스트 알파(Lorukafusp alfa), 낙시타맙(Naxitamab), 14G2a, MORAb-028, 수렉(Surek), TRBs07 및 ME361 등), 항c-Met 항체(예컨대, 에미베투주맙(Emibetuzumab), 오나투주맙(Onartuzumab), 텔리소투주맙(Telisotuzumab) 및 텔리소투주맙 베도틴 등), 항FOLR1 항체(예컨대, 팔레투주맙(Farletuzumab), 미베툭시맙(Mirvetuximab) 및 미베툭시맙 소라브탄신(Mirvetuximab soravtansine) 등), 항CD79b 항체(예컨대, 일라다투주맙(Iladatuzumab), 일라다투주맙 베도틴 및 폴라투주맙 베도틴(Polatuzumab vedotin) 등), 항DLL3 항체(예컨대, 로발피투주맙(Rovalpituzumab) 및 로발피투주맙 테시린(Rovalpituzumab Tesirine) 등), 항CD51 항체(예컨대, 아비투주맙(Abituzumab), 에타라시주맙(Etaracizumab) 및 인테투무맙(Intetumumab) 등), 항EPCAM 항체(예컨대 아데카투무맙(Adecatumumab), 카투막소맙(Catumaxomab), 에드레콜로맙(Edrecolomab), 오포투주맙 모나톡스(Oportuzumab monatox), 시타투주맙 보가톡스(Citatuzumab bogatox) 및 투코투주막 셀몰류킨(Tucotuzumab celmoleukin) 등), 항CEACAM5 항체(예컨대, 알투모맙(Altumomab), 아시투모맙(Arcitumomab), 서구투주맙 아무날류킨(Cergutuzumab amunaleukin), 라베투주맙(Labetuzumab), 라베투주맙 고비테칸(Labetuzumab govitecan), ⁹⁰Y-cT84.66, AMG211, BW431/26, CE25/B7, COL-1 및 T84.66 M5A 등), 항CEACAM6 항체(예컨대, 티누릴리맙(Tinurilimab) 등), 항FGFR2 항체(예컨대, 아프루투맙(Aprutumab), 아프루투맙 익사도틴(Aprutumab ixadotin) 및 베마리투주맙(Bemarituzumab) 등), 항CD44 항체(예컨대, 비바투주맙 머탄신(Bivatuzumab mertansine) 등), 항PSMA 항체(예컨대, 인듐(¹¹¹In) 카프로맙 펜데티드(capromab pendetide), ¹⁷⁷Lu-J591 및 ES414 등), 항엔도글린(Anti-Endoglin) 항체(예컨대, 카로툭시맙(Carotuximab) 등), 항IGF1R 항체(예컨대, 식수투무맙(Cixutumumab), 피기투무맙(Figitumumab), 가니투맙(Ganitumab), 달로투주맙(Dalotuzumab), 테프로투무맙(Teprotumumab) 및 로바투무맙(Robatumumab) 등), 항TNFSF11 항체(예컨대, 데노수맙(Denosumab) 등), 항GUCY2C(예컨대, 인두사투맙 베도틴(Indusatumab vedotin) 등), 항SLC39A6 항체(예컨대, 라디라투주맙 베도틴(Ladiratuzumab vedotin) 등), 항SLC34A2 항체(예컨대, 리파스투주맙 베도틴(Lifastuzumab vedotin) 등), 항NCAM1 항체(예컨대, 로보투주맙 머탄신(Lorvotuzumab mertansine) 및 N901 등), 항강글리오시드 GD3 항체(예컨대, 에크로멕시맙(Ecromeximab) 및 미투모맙(Mitumomab) 등), 항AMHR2 항체(예컨대, 멀렌타맙(Murlentamab) 등), 항CD37 항체(예컨대, 릴로토맙(Lilotomab), 루테튬(¹⁷⁷lu) 릴로토맙 사테트락세탄(lilotomab satetraxetan), 나라툭시맙(Naratuximab), 나라툭시맙 엠탄신 및 오틀러투주맙(Otlertuzumab) 등), 항IL1RAP 항체(예컨대, 니다닐리맙(Nidanilimab) 등), 항PDGFR2 항체(예컨대, 올라라투맙(Olaratumab) 및 토베투맙(Tovetumab) 등), 항CD200 항체(예컨대, 사말리주맙(Samalizumab) 등), 항TAG-72 항체(예컨대, 아나투모맙 마페나톡스(Anatumomab mafenatox), 민레투모맙(Minretumomab), 인듐(¹¹¹In) 사투모맙 펜데티드(satumomab pendetide), CC49, HCC49 및 M4 등), 항SLITRK6 항체(예컨대, 시트라투맙 베도틴(Sirtratumab vedotin) 등), 항DPEP3 항체(예컨대, 탐린타맙 파모지린(Tamrintamab pamozirine) 등), 항CD19 항체(예컨대, 악시카브타젠 실롤류셀(Axicabtagene ciloleucel), 콜툭시맙 라브탄신(Coltuximab ravtansine), 데닌투주맙 마포도틴(Denintuzumab mafodotin), 이네빌리주맙(Inebilizumab), 론카스툭시맙(Loncastuximab), 론카스툭시맙 테시린, 오벡셀리맙(Obexelimab), 타파시타맙(Tafasitamab), 타플리투모맙 팝톡스(Taplitumomab paptox) 및 huAnti-B4 등), 항NOTCH2/3 항체(예컨대, 타렉스투맙(Tarextumab) 등), 항테나신 C 항체(예컨대, 테나투모맙(Tenatumomab) 등), 항AXL 항체(예컨대, 에나포타맙(Enapotamab), 에나포타맙 베도틴 및 틸베스타맙(Tilvestamab) 등), 항STEAP1 항체(예컨대, 반도투주맙 베도틴(Vandortuzumab vedotin) 등), 항CTAA16 항체(예컨대, 타크네튬(⁹⁹mTc) 보투무맙(votumumab) 등), CLDN18 항체(예컨대, 졸베툭시맙(Zolbetuximab) 등), 항GM3 항체(예컨대, 라코투모맙(Racotumomab), FCGR1 및 H22 등), 항PSCA 항체(예컨대, MK-4721 등), 항FN 엑스트라 도메인 B 항체(예컨대, AS1409 등), 항HAVCR1 항체(예컨대, CDX-014 등), 항TNFRSF4 항체(예컨대, MEDI6383 등), 항FAP 항체/IL-2 융합 단백질(예컨대, RO6874281), 항CEA 항체/IL-2 융합 단백질(예컨대, 서구투주맙 아무날류킨), 항HER1-MET 이중 특이성 항체(예컨대, 아미반타맙(Amivantamab) 등), 항EPCAM-CD3 이중 특이성 항체(예컨대, 솔리토맙(Solitomab) 및 카투막소맙(Catumaxomab)), 항Ang2-VEGF 이중 특이성 항체(예컨대, 바누시주맙(Vanucizumab)), 항HER2-CD3 이중 특이성 항체(예컨대, 어투막소밥(Ertumaxomab)), 항HER3-IGF1R 이중 특이성 항체(예컨대, 이스티라투맙(Istiratumab)), 항PMSA-CD3 이중 특이성 항체(예컨대, 파소툭시주맙(Pasotuxizumab)), 항HER1-LGR5 이중 특이성 항체(예컨대, 페토셈타맙(Petosemtamab)), 항SSTR2-CD3 이중 특이성 항체(예컨대, 티두타맙(Tidutamab)), 항CD30-CD16A 이중 특이성 항체(예컨대, AFM13 등), IL3RA-CD3 이중 특이성 항체(예컨대, 플로테투주맙(Flotetuzumab) 및 비베코타맙(Vibecotamab)), 항GPRC5D-CD3 이중 특이성 항체(예컨대, 탈퀘타맙(Talquetamab)), 항TNFRSF17-CD3 이중 특이성 항체(예컨대, 테클리스타맙(Teclistamab)), 항CLEC12A-CD3 이중 특이성 항체(예컨대, 테포디타맙(Tepoditamab)), 항HER2-HER3 이중 특이성 항체(예컨대, 제노쿠투주맙(Zenocutuzumab)), 항CEA-CD3 이중 특이성 항체(예컨대, 시비사타맙(Cibisatamab) 및 RO6958688), 항CD3-CD19 이중 특이성 항체(예컨대, 두보툭시주맙(Duvortuxizumab) 및 블리나투모맙(Blinatumomab) 등) 및 항CD20-CD3 이중 특이성 항체(예컨대, 플라모타맙(Plamotamab), 오드로넥스타맙(Odronextamab), 모수네투주맙(Mosunetuzumab), 글로피타맙(Glofitamab), 엡코리타맙(Epcoritamab) 및 REGN1979 등) 등을 들 수 있다.

또한, 암 면역 치료약으로서는, 예컨대, 항PD-1 항체(예컨대, 니볼루맙, 세미플리맙(REGN-2810), 펨브롤리주맙(MK-3475), 스파탈리주맙(PDR-001), 티스렐리주맙(BGB-A317), AMP-514(MEDI0680), 도스탈리맙(ANB011/TSR-042), 토리팔리맙(JS001), 캄렐리주맙(SHR-1210), 제놀림주맙(CBT-501), 신틸리맙(IBI308), 로다폴리맙, 레티판리맙, 발스틸리맙, 서플룰리맙, 부디갈리맙, 프로골리맙, 사산리맙, 세트렐리맙, 짐베렐리맙, 펜풀리맙, AMP-514, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, CS1003, BAT-1306, AK103, BI 754091, LZM009, CMAB819, Sym021, SSI-361, JY034, HX008, ISU106 및 CX-188 등), 항PD-L1 항체(예컨대, 아테졸리주맙(RG7446/MPDL3280A), 아벨루맙(PF-06834635/MSB0010718C), 더발루맙(MEDI4736), 마넬리맙, 팍밀리맙, 엔바폴리맙, 코시벨리맙, BMS-936559, STI-1014, HLX20, SHR-1316, CS1001(WBP3155), MSB2311, BGB-A333, KL-A167, AK106, AK104, ZKAB001, FAZ053, CBT-502(TQB2450) 및 JS003 등), PD-1 길항제(예컨대, AUNP-12, BMS-M1∼BMS-M10의 각 화합물, BMS-1, BMS-2, BMS-3, BMS-8, BMS-37, BMS-200, BMS-202, BMS-230, BMS-242, BMS-1001, BMS-1166, Incyte-1∼Incyte-6의 각 화합물, CAMC-1∼CAMC-4의 각 화합물, RG_1 및 DPPA-1 등), PD-L1/VISTA 길항제(예컨대, CA-170 등), PD-L1/TIM3 길항제(예컨대, CA-327 등), 항PD-L2 항체, PD-L1 융합 단백질, PD-L2 융합 단백질(예컨대, AMP-224 등), 항CTLA-4 항체(예컨대, 이필리무맙(MDX-010), 누룰리맙, 잘리프렐리맙(AGEN1884) 및 트레멜리무맙 등), 항LAG-3 항체(예컨대, 렐라티맙(BMS-986016/ONO-4482), 엔셀리맙, 이에라밀리맙(LAG525), 피안리맙(REGN3767) 및 마베젤리맙(MK-4280) 등), LAG-3 융합 단백질(예컨대, IMP321 등), 항Tim3 항체(예컨대, MBG453 및 코볼리맙(TSR-022) 등), 항KIR 항체(예컨대, 리릴루맙(BMS-986015/ONO-4483), IPH2101, LY3321367 및 MK-4280 등), 항BTLA 항체, 항TIGIT 항체(예컨대, 티라골루맙, 에티길리맙, 비보스톨리맙(MTIG-7192A/RG-6058/RO-7092284) 및 BMS-986207(ONO-4686)), 항VISTA 항체(예컨대, 온바틸리맙(JNJ-61610588) 등), 항CD137 항체(예컨대, 우렐루맙(Urelumab)(ONO-4481/BMS-663513) 및 우토밀루맙(Utomilumab)(PF-05082566) 등), 항CSF-1R 항체 혹은 CSF-1R 저해제(예컨대, 카비랄리주맙(FPA008/BMS-986227/ONO-4687), 에막투주맙(RG7155/RO5509554), LY3022855, 악사틸리맙(Axatilimab), MCS-110, IMC-CS4, AMG820, 펙시다티닙, BLZ945 및 ARRY-382 등), 항OX40 항체(예컨대, MEDI6469, 이북솔리맙(Ivuxolimab)(PF-04518600), MEDI0562, MEDI6383, 에피조네리모드(Efizonerimod), GSK3174998, BMS-986178 및 MOXR0916 등), 항HVEM 항체, 항CD27 항체(예컨대, 발릴루맙(Varlilumab)(CDX-1127) 등), 항GITR 항체·GITR 융합 단백질(예컨대, 에파프리너민 알파(Efaprinermin alfa), 에프기바너민 알파(Efgivanermin alfa), MK-4166, INCAGN01876, INCAGN01876, GWN323 및 TRX-518 등), 항CD28 항체, 항CCR4 항체(예컨대, 모가물리주맙(Mogamulizumab) 등), 항B7-H3 항체(예컨대, 에노블리투주맙(Enoblituzumab), 미조타맙(Mirzotamab), 미조타맙 클레주토클락스(Mirzotamab clezutoclax) 및 옴부타맙(Omburtamab) 등), 항ICOS 아고니스트 항체(예컨대, 보프라텔리맙(Vopratelimab)(JTX-2011) 및 GSK3359609 등), 항CD4 항체(예컨대, MTRX-1011A, TRX-1, 이발리주맙(Ibalizumab), huB-F5, 자놀리무맙(Zanolimumab), 4162W94, 클레놀릭시맙(Clenoliximab), 켈릭시맙(Keliximab), AD-519, PRO-542, 세델리주맙(Cedelizumab), TNX-355, 다세투주맙(Dacetuzumab), 트레갈리주맙(Tregalizumab), 프릴릭시맙(Priliximab), MDX-CD4, CAMPATH-9 및 IT1208 등), 항DEC-205 항체/NY-ESO-1 융합 단백질(예컨대, CDX-1401 등), 항SLAMF7 항체(예컨대, 아진툭시주맙(Azintuxizumab), 아진툭시주맙 베도틴 및 엘로투주맙 등), 항CD73 항체(예컨대, 올레클루맙(Oleclumab) 및 BMS-986179 등), PEG화 IL-2(예컨대, 벰페갈데스류킨(Bempegaldesleukin)(NKTR-214) 등), 항CD40 아고니스트 항체(예컨대, ABBV-428, APX005M 및 RO7009789 등), IDO 저해제(예컨대, 에파카도스타트(Epacadostat), 인독시모드(Indoximod) 및 BMS-986205 등), TLR 아고니스트(예컨대, 모톨리모드(Motolimod), CMP-001, G100, 틸소톨리모드(Tilsotolimod)(IMO-2125), SD-101 및 MEDI9197 등), 아데노신 A2A 수용체 길항제(예컨대, 프렐라데난트(Preladenant), AZD4635, PBF 509 및 CPI-444 등), 항NKG2A 항체(예컨대, 모날리주맙(Monalizumab) 등), 항CSF-1 항체(예컨대, PD0360324 등), 면역 증강제(예컨대, PV-10 등), IL-15 슈퍼 아고니스트(예컨대, ALT-803 등), 가용성 LAG3(예컨대, 에프틸라기모드 알파(Eftilagimod alpha)(IMP321) 등), 항CD47 항체·CD47 길항제(예컨대, ALX148 등) 및 IL-12 길항제(예컨대, M9241 등) 등을 들 수 있다.

또한, 그 외의 항체 의약으로서는, 예컨대, 항IL-1β 항체(예컨대, 카나키누맙(Canakinumab) 등) 및 항CCR2 항체(예컨대, 플로잘리주맙(Plozalizumab) 등) 등을 들 수 있다.

[제제]

본 발명에 따른 면역 체크포인트 저해 물질 혹은 면역 체크포인트 저해약은, 단독 혹은 이들과 다른 약제의 병용으로 투여할 때, 경구 투여를 위한 내복용 고형제 혹은 내복용 액제, 경구 투여에 있어서의 서방성 제제 혹은 방출 제어 제제 또는 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 흡입제 혹은 좌제 등의 형태로 이용된다.

경구 투여를 위한 내복용 고형제에는, 예컨대, 정제, 환제, 캡슐제, 산제 및 과립제 등을 들 수 있다. 캡슐제에는, 하드 캡슐 및 소프트 캡슐 등을 들 수 있다.

내복용 고형제는, 본 발명에 따른 면역 체크포인트 저해 물질을 그대로나, 또는 필요에 따라, 부형제(예컨대, 락토스, 만니톨, 글루코스, 미결정 셀룰로오스, 전분 등), 결합제(예컨대, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(예컨대, 섬유소 글리콜산칼슘 등), 활택제(예컨대, 스테아르산마그네슘 등), 안정제 및 용해 보조제(예컨대, 글루타민산 및 아스파르트산 등) 등 중 어느 하나 이상과 혼합하고, 통상법에 따라 제제화하여 이용해도 좋다. 또한, 필요에 따라, 코팅제(예컨대, 백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등)로 피복해도 좋고, 또한 2 이상의 층으로 피복해도 좋다. 또한, 젤라틴과 같이 체내 흡수되기 쉬운 물질의 캡슐에 포함해도 좋다.

경구 투여를 위한 내복용 액제는, 필요에 따라, 약제적으로 허용되는 수제(水劑), 현탁화제, 유화제, 시럽제 및 엘릭시르제 등 중 어느 1종 이상을 포함하고 있어도 좋다. 또한, 이 액제는, 습윤제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제 및 완충제 등 중 어느 1종 이상을 더 포함하고 있어도 좋다.

또한, 경구 투여에 있어서의 서방성 제제는, 서방성 기제(基劑)에 더하여, 결합제 및 증점제 등을 포함하고 있어도 좋고, 예컨대, 아라비아 고무, 한천, 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 카르복시비닐 폴리머, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 구아검, 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 메틸셀룰로오스 또는 히드록시에틸메틸셀룰로오스 등이 이용된다.

주사제 또는 점적을 위한 수액으로서 이용하는 경우, 상기 주사제 또는 수액은, 수용액, 현탁액 또는 유탁액의 어느 형태여도 좋고, 또한, 용시에 용제를 첨가함으로써, 용해, 현탁 또는 유탁하여 사용할 수 있도록, 약학적으로 허용할 수 있는 담체와 함께, 고형제로서 제제화되어 있어도 좋다. 주사제 또는 점적을 위한 수액에 사용되는 용제로서, 예컨대, 주사용 증류수, 생리 식염수, 포도당 용액 및 등장액(예컨대, 염화나트륨, 염화칼륨, 글리세린, 만니톨, 소르비톨, 붕산, 붕사 및 프로필렌글리콜 등의 용액) 등을 이용할 수 있다.

여기서, 약학적으로 허용할 수 있는 담체로서는, 예컨대, 안정제, 용해 보조제, 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제, 방부제, pH 조정제 및 항산화제 등을 들 수 있다. 안정제로서는, 예컨대, 각종 아미노산, 알부민, 글로불린, 젤라틴, 만니톨, 글루코스, 덱스트란, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 아스코르브산, 아황산수소나트륨, 티오황산나트륨, 에데트산나트륨, 시트르산나트륨 및 디부틸히드록시톨루엔 등을 이용할 수 있다. 용해 보조제로서는, 예컨대, 알코올(예컨대, 에탄올 등), 폴리알코올(예컨대, 프로필렌글리콜 및 폴리에틸렌글리콜 등), 비이온성 계면 활성제(예컨대, 폴리소르베이트 20(등록 상표), 폴리소르베이트 80(등록 상표) 및 HCO-50 등) 등을 이용할 수 있다. 현탁화제로서는, 예컨대, 모노스테아르산글리세린, 모노스테아르산알루미늄, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스 및 라우릴황산나트륨 등을 이용할 수 있다. 유화제로서는, 예컨대, 아라비아 고무, 알긴산나트륨 및 트래거캔스 등을 이용할 수 있다. 무통화제로서는, 예컨대, 벤질알코올, 클로로부탄올 및 소르비톨 등을 이용할 수 있다. 완충제로서는, 예컨대, 인산 완충액, 아세트산 완충액, 붕산 완충액, 탄산 완충액, 시트르산 완충액, 트리스 완충액, 글루타민산 완충액 및 엡실론 아미노카프론산 완충액 등을 이용할 수 있다. 보존제로서는, 예컨대, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산프로필, 파라옥시벤조산부틸, 클로로부탄올, 벤질알코올, 염화벤잘코늄, 데히드로아세트산나트륨, 에데트산나트륨, 붕산 및 붕사 등을 이용할 수 있다. 방부제로서는, 예컨대, 염화벤잘코늄, 파라옥시벤조산 및 클로로부탄올 등을 이용할 수 있다. pH 조정제로서는, 예컨대, 염산, 수산화나트륨, 인산 및 아세트산 등을 이용할 수 있다. 항산화제로서, 예컨대, (1) 아스코르브산, 시스테인하이드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨 및 아황산나트륨 등과 같은 수용성 항산화제, (2) 아스코르빌팔미테이트, 부틸화하이드록시아니솔, 부틸화하이드록시톨루엔, 레시틴, 프로필갈레이트 및 α-토코페롤 등과 같은 유용성(油溶性) 항산화제 및 (3) 시트르산, 에틸렌디아민사아세트산, 소르비톨, 타르타르산 및 인산 등과 같은 금속 킬레이트제 등을 이용할 수 있다.

주사제 또는 점적을 위한 수액은, 그 최종 공정에 있어서 멸균하거나 혹은 무균 조작법, 예컨대, 필터 등으로 여과하여 멸균하고, 계속해서 무균적인 용기에 충전함으로써 제조할 수 있다. 또한, 주사제 또는 점적을 위한 수액은, 진공 건조 및 동결 건조에 의한 무균 분말(약학적으로 허용할 수 있는 담체의 분말을 포함하고 있어도 좋다.)을, 적절한 용제에 용시 용해하여 사용할 수도 있다.

비경구 투여를 위한 외용제는, 예컨대, 분무제, 흡입제, 스프레이제, 에어졸제, 연고제, 겔제, 크림제, 습포제, 첩부제, 리니먼트제 및 점비제 등의 형태로 이용할 수 있고, 공지된 방법 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 조제된다.

분무제, 흡입제 및 스프레이제는, 일반적으로 이용되는 희석제 이외에 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여하는 것과 같은 완충제, 예컨대, 염화나트륨, 시트르산나트륨 혹은 시트르산과 같은 등장제를 함유하고 있어도 좋다. 스프레이제의 제조 방법은, 예컨대, 미국 특허 제2868691호 및 동 제3095355호에 상세히 기재되어 있다.

비경구 투여를 위한 흡입제로서는, 에어로졸제, 흡입용 분말제 또는 흡입용 액제가 포함되고, 상기 흡입용 액제는 용시에 물 혹은 다른 적당한 매체에 용해 또는 현탁시켜 사용하는 형태여도 좋다.

이들 흡입제는 공지된 방법에 준하여 제조되고, 예컨대, 흡입용 액제의 경우에는, 방부제(예컨대, 염화벤잘코늄 및 파라벤 등), 착색제, 완충화제(예컨대, 인산나트륨 및 아세트산나트륨 등), 등장화제(예컨대, 염화나트륨 및 농(濃)글리세린 등), 증점제(예컨대, 카르복시비닐 폴리머 등) 및 흡수 촉진제 등을 필요에 따라 적절히 선택하여 조제된다.

흡입용 분말제의 경우에는, 활택제(예컨대, 스테아르산 및 그의 염 등), 결합제(예컨대, 전분 및 덱스트린 등), 부형제(예컨대, 젖당 및 셀룰로오스 등), 착색제, 방부제(예컨대, 염화벤잘코늄, 파라벤 등) 및 흡수 촉진제 등을 필요에 따라 적절히 선택하여 조제된다.

흡입용 액제를 투여할 때에는, 통상 분무기(예컨대, 아토마이저 및 네뷸라이저 등)가 사용되고, 흡입용 분말제를 투여할 때에는 통상 분말 약제용 흡입 투여기가 사용된다.

연고제는, 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조할 수 있고, 예컨대, 본 발명에 따른 면역 체크포인트 저해 물질을 기제에 혼화 또는 용융시켜 조제된다. 연고 기제는, 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것에서 선택할 수 있고, 예컨대, 고급 지방산 또는 고급 지방산에스테르(예컨대, 아디프산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 아디프산에스테르, 미리스트산에스테르, 팔미트산에스테르, 스테아르산에스테르 및 올레산에스테르 등), 왁스류(예컨대, 밀랍, 경랍 및 세레신 등), 계면 활성제(예컨대, 폴리옥시에틸렌알킬에테르인산에스테르 등), 고급 알코올(예컨대, 세탄올, 스테아릴알코올 및 세토스테아릴알코올 등), 실리콘유(예컨대, 디메틸폴리실록산 등), 탄화수소류(예컨대, 친수 바셀린, 백색 바셀린, 정제 라놀린 및 유동 파라핀 등), 글리콜류(예컨대, 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 및 마크로골 등), 식물유(예컨대, 피마자유, 올리브유, 참기름 및 테레빈유 등), 동물유(예컨대, 밍크유, 난황유, 스쿠알란 및 스쿠알렌 등), 물, 흡수 촉진제 또는 피부염 방지제에서 선택되는 것이 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 또한, 보습제, 보존제, 안정화제, 항산화제 또는 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.

겔제는, 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조할 수 있고, 예컨대, 본 발명에 따른 면역 체크포인트 저해 물질을 기제에 용융시켜 조제된다. 겔 기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것에서 선택되고, 예컨대, 저급 알코올(예컨대, 에탄올 및 이소프로필알코올 등), 겔화제(예컨대, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 에틸셀룰로오스 등), 중화제(예컨대, 트리에탄올아민 및 디이소프로판올아민 등), 계면 활성제(예컨대, 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜 등), 검류, 물, 흡수 촉진제 및 피부염 방지제에서 선택되는 것이 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 또한, 보존제, 항산화제 또는 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.

크림제는, 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조할 수 있고, 예컨대, 본 발명에 따른 면역 체크포인트 저해 물질을 기제에 용융 또는 유화시켜 제조된다. 크림 기제는, 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것에서 선택할 수 있고, 예컨대, 고급 지방산에스테르, 저급 알코올, 탄화수소류, 다가 알코올(예컨대, 프로필렌글리콜 및 1,3-부틸렌글리콜 등), 고급 알코올(예컨대, 2-헥실데칸올 및 세탄올 등), 유화제(예컨대, 폴리옥시에틸렌알킬에테르류 및 지방산에스테르류 등), 물, 흡수 촉진제 및 피부염 방지제에서 선택되는 것이 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 또한, 보존제, 항산화제 또는 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.

습포제는, 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조할 수 있고, 예컨대, 본 발명에 따른 면역 체크포인트 저해 물질을 기제에 용융시켜, 반죽물(物)로 하여 지지체 상에 전연(展延) 도포하여 제조된다. 습포 기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것에서 선택할 수 있고, 예컨대, 증점제(예컨대, 폴리아크릴산, 폴리비닐피롤리돈, 아라비아 고무, 전분, 젤라틴 및 메틸셀룰로오스 등), 습윤제(예컨대, 요소, 글리세린 및 프로필렌글리콜 등), 충전제(예컨대, 카올린, 산화아연, 탤크, 칼슘 및 마그네슘 등), 물, 용해 보조제, 점착 부여제 및 피부염 방지제에서 선택되는 것이 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 또한, 보존제, 항산화제 또는 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.

첩부제는, 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조할 수 있고, 예컨대, 본 발명에 따른 면역 체크포인트 저해 물질을 기제에 용융시켜, 지지체 상에 전연 도포하여 제조된다. 첩부제용 기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것에서 선택할 수 있고, 예컨대, 고분자 기제, 유지, 고급 지방산, 점착 부여제 및 피부염 방지제에서 선택되는 것이 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 또한, 보존제, 항산화제 또는 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.

리니먼트제는, 공지 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조할 수 있고, 예컨대, 본 발명에 따른 면역 체크포인트 저해 물질을 물, 알코올(예컨대, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜 등), 고급 지방산, 글리세린, 비누, 유화제 및 현탁화제 등에서 선택되는 것이 단독으로 또는 2종 이상으로 용해, 현탁 또는 유화시켜 조제된다. 또한, 보존제, 항산화제 또는 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.

비경구 투여를 위해서 그 외의 조성물로서는, 본 발명에 따른 면역 체크포인트 저해 물질을 포함하고, 통상법에 의해 처방되는 직장 내 투여를 위한 좌제 및 질 내 투여를 위한 페서리 등이 포함된다.

[검사·측정 키트]

본 발명은 본 발명에 따른 바이오마커 1∼10을 각각 구성하는 평가 항목을 측정하기 위한 검사 또는 측정 키트에 관한 발명도 포함한다. 상기 검사 또는 측정 키트는, 각각, CD8⁺ T 세포, CD3⁺ T 세포, Foxp3⁺ T 세포 및 Treg 세포(Fr.II) 각각에 있어서의 PD-1 발현의 MFI를 측정하는 경우에는, 예컨대, 플로우 사이토메트리에 기초한 것이어도 좋고, 한편, CD8⁺ T 세포수, CD4⁺ T 세포수, Foxp3⁺ T 세포수, Treg 세포(Fr.II) 및 Treg 세포(Fr.III)의 각 세포수 및 이들의 PD-1 발현 세포수 및 CCR7 발현 CD8⁺ T 세포수를 측정하는 경우에는, 플로우 사이토메트리 또는 면역 염색법에 기초한 것이어도 좋다. 어느 것에 있어서도, 플로우 사이토메트리에 기초한 검사 또는 측정 키트가 바람직하다.

본 명세서에 있어서, 명시적으로 인용되는 모든 특허문헌 및 비특허문헌 혹은 참고문헌의 내용은, 전부 본 명세서의 일부로서 여기에 인용할 수 있다.

본 발명을 이하의 실시예에 의해 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명의 범위는 이것에 한정되지 않는다. 본 발명의 기재에 기초하여 여러 가지의 변경, 수식이 당업자에게는 가능하고, 이들의 변경, 수식도 본 발명에 포함된다.

실시예

실시예 1: CD8 ⁺ T 세포에 있어서의 CCR7 발현 세포의 퍼센티지(%) 및 Foxp3 ⁺ T 세포 및 CD8 ⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율에 기초한, 니볼루맙 유효성 판정의 바이오마커의 확인(바이오마커 1)

니볼루맙 투여 전에 있어서의 위암 환자(29예) 및 비소세포 폐암 환자(16예)의 종양 조직 유래의 CD8⁺ T 세포에 있어서의 CCR7 발현 세포수 및 동 CD8⁺ T 세포 및 Foxp3⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현을 각각 플로우 사이토메트리법으로 측정하고, CD8⁺ T 세포에 있어서의 CCR7 발현 세포의 퍼센티지(%) 및 상기 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율을 산출하였다.

소정의 처방에 의해 니볼루맙이 투약된 상기 환자 중, 반응자군(PFS가 70일간 유지된 환자: 23명) 및 무반응자군(PFS가 70일 미만이었던 환자: 22명) 각각에 대해, 각 환자의 상기 CCR7 발현 세포의 퍼센티지(%)를 종축에, 상기 비율의 제곱근값을 횡축에 플롯하였다(도 1 참조).

상기 도면 중의 3개의 실선은, 가중 F값(fα)을 지표로 하여, 상기 α값이 0.5인 경우에, 상기 fα의 수치가 최대가 되도록 기계 학습에 의해 도출된 구분 직선이고, 상기 구분 직선에 의해 이격된 도면 중 우측의 음영부 폐영역(閉領域)에 플롯되는 암 환자 22명에게 니볼루맙이 만약 투약되는 경우, 그 중 20명(유효율: 90.9%)에 있어서, 그 효과를 기대할 수 있게 되는 것이 확인되었다.

실시예 2: Treg 세포(Fr.III) 및 CD8 ⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)에 기초한, 니볼루맙 유효성 판정의 바이오마커의 확인(바이오마커 2)

니볼루맙 투여 전에 있어서의 위암 환자(29예) 및 비소세포 폐암 환자(17예)의 종양 조직 유래의 Treg 세포(Fr.III) 및 CD8⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현을 플로우 사이토메트리법으로 측정하고, 각각 이들 세포에 있어서의 PD-1 발현의 퍼센티지(%)를 산출하였다.

소정의 처방에 의해 니볼루맙이 투약된 상기 환자 중, 반응자군(23명) 및 무반응자군(23명)(양 군 모두, 실시예 1에 있어서의 정의와 동일함.) 각각에 대해, 각 환자의 Treg 세포(Fr.III)에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 종축에, CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 횡축에 플롯하였다(도 2 참조).

상기 도면 중의 2개의 실선은, 상기와 동일한 기계 학습에 의해 도출된 구분 직선이고, 상기 구분 직선에 의해 이격된 도면 중 좌상측 및 우하측의 음영부 폐영역에 플롯되는 암 환자 27명에게 니볼루맙이 만약 투약되는 경우, 그 중 22명(유효율: 81.5%)에 있어서, 그 효과를 기대할 수 있게 되는 것이 확인되었다.

실시예 3: CD8 ⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포수 및 Foxp3 ⁺ T 세포 및 CD8 ⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율에 기초한, 니볼루맙 유효성 판정의 바이오마커의 확인(바이오마커 3)

니볼루맙 투여 전에 있어서의 위암 환자(29예) 및 비소세포 폐암 환자(17예)의 종양 조직 유래의 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포수 및 동 CD8⁺ T 세포 및 Foxp3⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현을 플로우 사이토메트리법으로 각각 측정하고, 상기 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율을 산출하였다.

소정의 처방에 의해 니볼루맙이 투약된 상기 환자 중, 반응자군(23명) 및 무반응자군(23명)(양 군 모두, 실시예 1에 있어서의 정의와 동일함.) 각각에 대해, 각 환자의 상기 PD-1 발현 세포수에 1을 가산한 값의 상용 대수를 종축에, 상기 비율의 제곱근값을 횡축에 플롯하였다(도 3 참조).

상기 도면 중의 2개의 실선은, 상기와 동일한 기계 학습에 의해 도출된 구분 직선이고, 상기 구분 직선에 의해 이격된, 도면 중 좌하측을 제외한 음영부 폐영역에 플롯되는 암 환자 22명에게 니볼루맙이 만약 투약되는 경우, 그 중 19명(유효율: 86.4%)에 있어서, 그 효과를 기대할 수 있게 되는 것이 확인되었다.

실시예 4: Foxp3 ⁺ T 세포 및 CD8 ⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율 및 CD8 ⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)에 기초한, 니볼루맙 유효성 판정의 바이오마커의 확인(바이오마커 4)

니볼루맙 투여 전에 있어서의 위암 환자(29예) 및 비소세포 폐암 환자(17예)의 종양 조직 유래의 CD8⁺ T 세포 및 Foxp3⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현을 플로우 사이토메트리법으로 측정하고, 상기 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율 및 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 산출하였다.

소정의 처방에 의해 니볼루맙이 투약된 상기 환자 중, 반응자군(23명) 및 무반응자군(23명)(양 군 모두, 실시예 1에 있어서의 정의와 동일함.) 각각에 대해, 각 환자의 상기 비율의 제곱근값을 종축에, 상기 퍼센티지(%)를 횡축에 플롯하였다(도 4 참조).

상기 도면 중의 2개의 실선은, 상기와 동일한 기계 학습에 의해 도출된 구분 직선이고, 상기 구분 직선에 의해 이격된, 도면 중 좌하측을 제외한 음영부 폐영역에 플롯되는 암 환자 22명에게 니볼루맙이 만약 투약되는 경우, 그 중 18명(유효율: 81.8%)에 있어서, 그 효과를 기대할 수 있게 되는 것이 확인되었다.

실시예 5: Foxp3 ⁺ T 세포 및 CD8 ⁺ 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현 세포의 각 퍼센티지(%)에 기초한, 니볼루맙 유효성 판정의 바이오마커의 확인(바이오마커 5)

니볼루맙 투여 전에 있어서의 위암 환자(29예) 및 비소세포 폐암 환자(17예)의 종양 조직 유래의 Foxp3⁺ T 세포 및 CD8⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현을 플로우 사이토메트리법으로 각각 측정하고, 각각에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 산출하였다.

소정의 처방에 의해 니볼루맙이 투약된 상기 환자 중, 반응자군(23명) 및 무반응자군(23명)(양 군 모두, 실시예 1에 있어서의 정의와 동일함.) 각각에 대해, 각 환자의 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 종축에, CD8⁺ 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 횡축에 플롯하였다(도 5 참조).

상기 도면 중의 실선은, 상기와 동일한 기계 학습에 의해 도출된 구분 직선이고, 상기 구분 직선에 의해 이격된 도면 중 우측의 음영부 영역에 플롯되는 암 환자 28명에게 니볼루맙이 만약 투약되는 경우, 그 중 21명(유효율: 75%)에 있어서, 그 효과를 기대할 수 있게 되는 것이 확인되었다.

실시예 6: Treg 세포(Fr.II) 및 CD8 ⁺ 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현 세포의 각 퍼센티지(%)에 기초한, 니볼루맙 유효성 판정의 바이오마커의 확인(바이오마커 6)

니볼루맙 투여 전에 있어서의 위암 환자(29예) 및 비소세포 폐암 환자(17예)의 종양 조직 유래의 Treg 세포(Fr.II) 및 CD8⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현을 플로우 사이토메트리법으로 각각 측정하고, 각각에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 산출하였다.

소정의 처방에 의해 니볼루맙이 투약된 상기 환자 중, 반응자군(23명) 및 무반응자군(23명)(양 군 모두, 실시예 1에 있어서의 정의와 동일함.) 각각에 대해, 각 환자의 Treg 세포(Fr.II)에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 종축에, CD8⁺ 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 횡축에 플롯하였다(도 6 참조).

상기 도면 중의 2개의 실선은, 상기와 동일한 기계 학습에 의해 도출된 구분 직선이고, 상기 구분 직선에 의해 이격된 도면 중 좌상측 및 우하측의 음영부 영역에 플롯되는 암 환자 22명에게 니볼루맙이 만약 투약되는 경우, 그 중 19명(유효율: 86.4%)에 있어서, 그 효과를 기대할 수 있게 되는 것이 확인되었다.

실시예 7: CD4 ⁺ 세포 및 CD8 ⁺ 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현 세포의 각 퍼센티지(%)에 기초한, 니볼루맙 유효성 판정의 바이오마커의 확인(바이오마커 7)

니볼루맙 투여 전에 있어서의 위암 환자(29예) 및 비소세포 폐암 환자(18예)의 종양 조직 유래의 CD4⁺ 세포 및 CD8⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현을 플로우 사이토메트리법으로 각각 측정하고, 각각에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 산출하였다.

소정의 처방에 의해 니볼루맙이 투약된 상기 환자 중, 반응자군(24명) 및 무반응자군(23명)(양 군 모두, 실시예 1에 있어서의 정의와 동일함.) 각각에 대해, 각 환자의 CD4⁺ 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 종축에, CD8⁺ 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 횡축에 플롯하였다(도 7 참조).

상기 도면 중의 2개의 실선은, 상기와 동일한 기계 학습에 의해 도출된 구분 직선이고, 상기 구분 직선에 의해 이격된, 도면 중 좌측 위의 영역을 제외한 음영부 영역에 플롯되는 암 환자 29명에게 니볼루맙이 만약 투약되는 경우, 그 중 22명(유효율: 75.9%)에 있어서, 그 효과를 기대할 수 있게 되는 것이 확인되었다.

실시예 8: Treg 세포(Fr.II) 및 CD3 ⁺ 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율 및 CD4 ⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)에 기초한, 니볼루맙 유효성 판정의 바이오마커의 확인(바이오마커 8)

니볼루맙 투여 전에 있어서의 위암 환자(29예) 및 비소세포 폐암 환자(18예)의 종양 조직 유래의 CD3⁺ 세포, Treg 세포(Fr.II) 및 CD4⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현을 플로우 사이토메트리법으로 측정하고, 상기 Treg 세포(Fr.II)에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 CD3⁺ 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율 및 CD4⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 산출하였다.

소정의 처방에 의해 니볼루맙이 투약된 상기 환자 중, 반응자군(CR, PR 및 SD였던 환자, 22명) 및 무반응자군(PD였던 환자 25명) 각각에 대해, 각 환자의 상기 비율의 제곱근값을 종축, 상기 퍼센티지(%)를 횡축에 플롯하였다(도 8 참조).

상기 도면 중의 2개의 실선은, 상기와 동일한 기계 학습에 의해 도출된 구분 직선이고, 상기 구분 직선에 의해 이격된 도면 중 좌상측의 음영부 영역에 플롯되는 암 환자 21명에게 니볼루맙이 만약 투약되는 경우, 그 중 17명(유효율: 81.0%)에 있어서, 그 효과를 기대할 수 있게 되는 것이 확인되었다.

실시예 9: Foxp3 ⁺ T 세포 및 CD8 ⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 기초한, 니볼루맙 유효성 판정의 바이오마커의 확인(바이오마커 9)

니볼루맙 투여 전에 있어서의 위암 환자(29예) 및 비소세포 폐암 환자(18예)의 종양 조직 유래의 Foxp3⁺ T 세포 및 CD8⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현의 MFI를 플로우 사이토메트리법으로 측정하고, 상기 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI로부터 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI를 뺀 값을 산출하였다.

소정의 처방에 의해 니볼루맙이 투약된 상기 환자 중, 반응자군(CR 또는 PR이었던 환자 12명) 및 무반응자군(SD 또는 PD였던 환자 35명) 각각에 대해, 각 환자의 상기 수치를 플롯하였다(도 9 참조).

상기 도면 중의 점선은, ROC 해석에 의해 도출된 구분선이고, 상기 구분선이 나타내는 값(-208)(ROC 해석에 있어서의 감도=0.833; 특이성=0.914) 이하의 수치를 나타내는 암 환자 13명에게 니볼루맙이 만약 투약되는 경우, 그 중 10명(유효율: 76.9%)에 있어서, 그 효과를 기대할 수 있게 되는 것이 확인되었다.

실시예 10: Treg 세포(Fr.II) 및 CD8 ⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 기초한, 니볼루맙 유효성 판정의 바이오마커의 확인(바이오마커 10)

니볼루맙 투여 전에 있어서의 위암 환자(29예) 및 비소세포 폐암 환자(18예)의 종양 조직 유래의 Treg 세포(Fr.II) 및 CD8⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현의 MFI를 플로우 사이토메트리법으로 측정하고, 상기 Treg 세포(Fr.II)에 있어서의 PD-1 발현의 MFI로부터 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI를 뺀 값을 산출하였다.

소정의 처방에 의해 니볼루맙이 투약된 상기 환자 중, 반응자군(CR 또는 PR이었던 환자 12명) 및 무반응자군(SD 또는 PD였던 환자 35명) 각각에 대해, 각 환자의 상기 수치를 플롯하였다(도 10 참조).

상기 도면 중의 점선은, ROC 해석에 의해 도출된 구분선이고, 상기 구분선이 나타내는 값(-131)(ROC 해석에 있어서의 감도=0.833; 특이성=0.943) 이하의 수치를 나타내는 암 환자 12명에게 니볼루맙이 만약 투약되는 경우, 그 중 10명(유효율: 83.3%)에 있어서, 그 효과를 기대할 수 있게 되는 것이 확인되었다.

본 발명의 특정한 2 세트의 평가 항목의 조합 및 이들 각 2 세트의 조합에 의해 규정되는 특정한 조건을 해석함으로써, 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자를 특정할 수 있다.

Claims

악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 CD8⁺ T 세포 및 Foxp3⁺ T 세포가, (1) 이하의 수식:

[식 중, Y₁은 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 CCR7 발현 세포의 퍼센티지(%)를 나타내고, a_1-1은 약 -637의 수치를 나타내며, X₁은 상기 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율(ratio)의 제곱근값을 나타내고, Y_1-1은 약 784∼약 914의 임의의 수치를 나타낸다.]으로 표시되는 조건, 또는 (2) (i) 이하의 수식:

[식 중, a_1-2는 약 -24.0의 수치를 나타내고, Y_1-2는 약 39.0∼약 50.9의 임의의 수치를 나타내며, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.] 및 (ii) 이하의 수식:

[식 중, a_1-3은 약 666의 수치를 나타내고, Y_1-3은 약 -652∼약 -522의 임의의 수치를 나타내며, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 2개의 조건을 만족시키는 악성 종양 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로 하는 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제.
제1항에 있어서, Y_1-1이 약 853이고, Y_1-2가 약 44.6이며, Y_1-3이 약 -591인 제제.
악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 Treg 세포(Fr.III) 및 CD8⁺ T 세포가, (1) 이하의 수식:

[식 중, Y₂는 상기 Treg 세포(Fr.III)에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 나타내고, a_2-1은 약 0.765의 수치를 나타내며, X₂는 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 나타내고, Y_2-1은 약 50.6∼약 59.2의 임의의 수치를 나타낸다.]으로 표시되는 조건, 또는 (2) 이하의 수식:

[식 중, a_2-2는 약 1.56의 수치를 나타내고, Y_2-2는 약 -44.1∼약 -14.5의 임의의 수치를 나타내며, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 상기 악성 종양 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로 하는 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제.
제3항에 있어서, Y_2-1이 약 54.1이고, Y_2-2가 약 -26.6인 제제.
악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 CD8⁺ T 세포 및 Foxp3⁺ T 세포가 (1) 이하의 수식:

[식 중, Y₃은 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포수를 나타내고, a_3-1은 약 -1.59의 수치를 나타내며, X₃은 상기 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율의 제곱근값을 나타내고, Y_3-1은 약 4.09∼약 4.89의 임의의 수치를 나타낸다.]으로 표시되는 조건, 또는 (2) 이하의 수식:

[식 중, a_3-2는 약 -9.05의 수치를 나타내고, Y_3-2는 약 10.7∼약 13.3의 임의의 수치를 나타내며, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 상기 악성 종양 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로 하는 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제.
제5항에 있어서, Y_3-1이 약 4.42이고, Y_3-2가 약 11.7인 제제.
악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 CD8⁺ T 세포 및 Foxp3⁺ T 세포가, (1) 이하의 수식:

[식 중, Y₄는 상기 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율의 제곱근값을 나타내고, a_4-1은 약 -0.00273의 수치를 나타내며, X₄는 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 나타내고, Y_4-1은 약 0.905∼약 1.46의 임의의 수치를 나타낸다.]으로 표시되는 조건, 또는 (2) 이하의 수식:

[식 중, a_4-2는 약 -0.0294의 수치를 나타내고, Y_4-2는 약 2.18∼약 3.31의 임의의 수치를 나타내며, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 상기 악성 종양 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로 하는 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제.
제7항에 있어서, Y_4-1이 약 1.18이고, Y_4-2가 약 2.74인 제제.
악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 Foxp3⁺ T 세포 및 CD8⁺ T 세포가, 이하의 수식:

[식 중, Y₅는 상기 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 나타내고, a₅는 약 2.34의 수치를 나타내며, X₅는 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 나타내고, Y_5-1은 약 -117∼약 131의 임의의 수치를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 상기 악성 종양 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로 하는 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제.
제9항에 있어서, Y_5-1이 약 -54.4인 제제.
악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 Treg 세포(Fr.II) 및 CD8⁺ T 세포가, (1) 이하의 수식:

[식 중, Y₆은 상기 Treg 세포(Fr.II)에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 나타내고, a_6-1은 약 1.69의 수치를 나타내며, X₆은 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 나타내고, Y_6-1은 약 21.4∼약 44.1의 임의의 수치를 나타낸다.]으로 표시되는 조건, 또는 (2) 이하의 수식:

[식 중, a_6-2는 약 1.78의 수치를 나타내고, Y_6-2는 약 -80.6∼약 -21.0의 임의의 수치를 나타내며, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 상기 악성 종양 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로 하는 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제.
제11항에 있어서, Y_6-1이 약 31.8이고, Y_6-2가 약 -48.2인 제제.
악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 CD4⁺ T 세포 및 CD8⁺ T 세포가, (1) 이하의 수식:

[식 중, Y₇은 상기 CD4⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 나타내고, a_7-1은 약 0.227의 수치를 나타내며, X₇은 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 나타내고, Y_7-1은 약 -13.9∼약 4.03의 임의의 수치를 나타낸다.]으로 표시되는 조건, 또는 (2) 이하의 수식:

[식 중, a_7-2는 약 3.32의 수치를 나타내고, Y_7-2는 약 -199∼약 58.2의 임의의 수치를 나타내며, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 상기 악성 종양 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로 하는 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제.
제13항에 있어서, Y_7-1이 약 -6.56이고, Y_7-2가 약 -93.5인 제제.
악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 CD3⁺ 세포, Treg 세포(Fr.II) 및 CD4⁺ T 세포가, 이하의 수식:

[식 중, Y₈은 상기 Treg 세포(Fr.II)에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 상기 CD3⁺ 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율의 제곱근값을 나타내고, a_8-1은 약 -0.00338의 수치를 나타내며, a_8-2는 약 0.270의 수치를 나타내고, X₈은 상기 CD4⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 나타내며, Y_8-1은 약 0.939∼약 1.37의 임의의 수치를 나타내고, Y_8-2는 약 -6.98∼약 -0.654의 임의의 수치를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 상기 악성 종양 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로 하는 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제.
제15항에 있어서, Y_8-1이 약 1.17이고, Y_8-2가 약 -4.10인 제제.
악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 Foxp3⁺ T 세포 및 CD8⁺ T 세포가, 이하의 수식:

[식 중, Y_9-1은 상기 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI를 나타내고, Y_9-2는 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI를 나타내며, a₉는 약 -716∼약 166의 임의의 수치를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 상기 악성 종양 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로 하는 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제.
제17항에 있어서, a₉가 약 -208인 제제.
악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 Treg 세포(Fr.II) 및 CD8⁺ T 세포가, 이하의 수식:

[식 중, Y_10-1은 Treg 세포(Fr.II)에 있어서의 PD-1 발현의 MFI를 나타내고, Y_10-2는 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI를 나타내며, a₁₀은 약 -842∼약 133의 임의의 수치를 나타낸다.]으로 표시되는 조건을 만족시키는 상기 악성 종양 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로 하는 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료제.
제19항에 있어서, a₁₀이 약 -131인 제제.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 악성 종양 환자가, 상기 면역 체크포인트 저해 물질을 유효 성분으로 하는 약제의 투여 전에 있어서의 환자인 제제.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 저해 물질이, 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체, PD-1 길항제, PD-L1/VISTA 길항제, PD-L1/TIM3 길항제, 항PD-L2 항체, PD-L1 융합 단백질, PD-L2 융합 단백질, 항CTLA-4 항체, 항LAG-3 항체, LAG-3 융합 단백질, 항Tim3 항체, 항KIR 항체, 항BTLA 항체, 항TIGIT 항체, 항VISTA 항체, 항CSF-1R 항체 또는 CSF-1R 저해제인 제제.
제22항에 있어서, 상기 항PD-1 항체가, 니볼루맙(Nivolumab), 세미플리맙(Cemiplimab), 펨브롤리주맙(Pembrolizumab), 스파탈리주맙(Spartalizumab), 티스렐리주맙(Tislelizumab), 도스탈리맙(Dostarlimab), 토리팔리맙(Toripalimab), 캄렐리주맙(Camrelizumab), 제놀림주맙(Genolimzumab), 신틸리맙(Sintilimab), 로다폴리맙(Lodapolimab), 레티판리맙(Retifanlimab), 발스틸리맙(Balstilimab), 서플룰리맙(Serplulimab), 부디갈리맙(Budigalimab), 프로골리맙(Prolgolimab), 사산리맙(Sasanlimab), 세트렐리맙(Cetrelimab), 짐베렐리맙(Zimberelimab), 펜풀리맙(Penpulimab), AMP-514, STI-A1110, ENUM 388D4, ENUM 244C8, GLS010, CS1003, BAT-1306, AK103, BI 754091, LZM009, CMAB819, Sym021, SSI-361, JY034, HX008, ISU106 또는 CX-188인 제제.
제22항에 있어서, 상기 항PD-L1 항체가, 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab), 더발루맙(Durvalumab), 마넬리맙(Manelimab), 팍밀리맙(Pacmilimab), 엔바폴리맙(Envafolimab), 코시벨리맙(Cosibelimab), BMS-936559, STI-1014, HLX20, SHR-1316, CS1001, MSB2311, BGB-A333, KL-A167, AK106, AK104, ZKAB001, FAZ053, CBT-502 또는 JS003인 제제.
제22항에 있어서, 상기 항CTLA-4 항체가, 이필리무맙(Ipilimumab), 잘리프렐리맙(Zalifrelimab), 누룰리맙(Nurulimab) 또는 트레멜리무맙(Tremelimumab)인 제제.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 악성 종양이, 고형암 또는 혈액암인 제제.
제26항에 있어서, 상기 고형암이, 악성 흑색종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 두경부암, 신세포암, 담명(淡明) 세포형 신세포암, 유방암, 난소암, 장액성 난소암, 난소 명세포선암, 비인두암, 자궁암, 항문암, 결장·직장암, 직장암, 결장암, 간세포암, 식도암, 식도선암, 위암, 식도위 접합부암, 소장암, 췌장암, 요로 상피암, 전립선암, 난관암, 원발성 복막암, 악성 흉막 중피종, 담낭암, 담관암, 담도암, 피부암, 정소암, 질암, 외음부암, 음경암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 척추 종양, 뇌종양, 편평 상피암, 골·연부 육종 및 카포시 육종에서 선택되는 1 이상의 암인 제제.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 악성 종양 환자가 다른 항 악성 종양약에 의한 치료력(治療歷)이 없는 제제.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, TPS 또는 CPS가 50% 미만, 25% 미만, 10% 미만, 5% 미만 또는 1% 미만인 제제.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 악성 종양이 MSI-H 및/또는 dMMR을 갖지 않는 제제.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 악성 종양의 TMB가 저빈도인 제제.
플로우 사이토메트리법 또는 면역 염색법으로, (1) 악성 종양 환자의 종양 조직 또는 혈액에 유래하는 샘플 중의 CD8⁺ T 세포수 및 그 중의 CCR7 발현 세포수 및 (2) 상기 CD8⁺ T 세포 및 동 샘플 중의 Foxp3⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현을 각각 측정하여, (1a) 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 CCR7 발현 세포의 퍼센티지(%) 및 (2a) 상기 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율을 각각 결정하며, 상기 퍼센티지(%) 및 상기 비율 혹은 상기 비율의 제곱근값의 조합에 기초하여, 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자를 특정하는 방법.
플로우 사이토메트리법 또는 면역 염색법으로, 악성 종양 환자의 종양 조직 또는 혈액에 유래하는 샘플 중의 Treg 세포(Fr.III) 및 CD8⁺ T 세포의 각 세포수 및 이들의 PD-1 발현 세포수를 각각 측정하여, 상기 Treg 세포(Fr.III) 및 상기 CD8⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 결정하며, 상기 2개의 퍼센티지(%)의 조합에 기초하여, 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자를 특정하는 방법.
플로우 사이토메트리법 또는 면역 염색법으로, (1) 악성 종양 환자의 종양 조직 또는 혈액에 유래하는 샘플 중의 CD8⁺ T 세포 중의 PD-1 발현 세포수 및 (2) 상기 CD8⁺ T 세포 및 동 샘플 중의 Foxp3⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현을 측정하여, 상기 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율을 결정하며, (i) 상기 PD-1 발현 세포수, 상기 세포수의 상용 대수값 또는 상기 세포수에 1을 가산한 수치의 상용 대수값 및 (ii) 상기 비율 혹은 상기 비율의 제곱근값의 조합에 기초하여, 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자를 특정하는 방법.
플로우 사이토메트리법 또는 면역 염색법으로, (1) 악성 종양 환자의 종양 조직 또는 혈액에 유래하는 샘플 중의 CD8⁺ T 세포 및 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 및 (2) 상기 CD8⁺ T 세포의 세포수 및 그 중의 PD-1 발현 세포수를 각각 측정하여, (1a) 상기 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율 및 (2a) 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 각각 결정하며, 상기 비율 혹은 상기 비율의 제곱근값 및 상기 퍼센티지(%)의 조합에 기초하여, 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자를 특정하는 방법.
플로우 사이토메트리법 또는 면역 염색법으로, 악성 종양 환자의 종양 조직 또는 혈액에 유래하는 샘플 중의 Foxp3⁺ T 세포 및 CD8⁺ T 세포의 각 세포수 및 이들의 PD-1 발현 세포수를 각각 측정하여, 상기 Foxp3⁺ T 세포 및 상기 CD8⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 결정하며, 상기 2개의 퍼센티지(%)의 조합에 기초하여, 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자를 특정하는 방법.
플로우 사이토메트리법 또는 면역 염색법으로, 악성 종양 환자의 종양 조직 또는 혈액에 유래하는 샘플 중의 Treg 세포(Fr.II) 및 CD8⁺ T 세포의 각 세포수 및 이들의 PD-1 발현 세포수를 각각 측정하여, 상기 Treg 세포(Fr.II) 및 상기 CD8⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 결정하며, 상기 2개의 퍼센티지(%)의 조합에 기초하여, 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자를 특정하는 방법.
플로우 사이토메트리법 또는 면역 염색법으로, 악성 종양 환자의 종양 조직 또는 혈액에 유래하는 샘플 중의 CD4⁺ T 세포 및 CD8⁺ T 세포의 각 세포수 및 이들의 PD-1 발현 세포수를 각각 측정하여, 상기 CD4⁺ T 세포 및 상기 CD8⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 결정하며, 상기 2개의 퍼센티지(%)의 조합에 기초하여, 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자를 특정하는 방법.
플로우 사이토메트리법 또는 면역 염색법으로, (1) 악성 종양 환자의 종양 조직 또는 혈액에 유래하는 샘플 중의 CD3⁺ 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI 및 Treg 세포(Fr.II)에 있어서의 PD-1 발현의 MFI 및 (2) 동 샘플 중의 CD4⁺ T 세포의 세포수 및 그 중의 PD-1 발현 세포수를 각각 측정하여, (1a) 상기 Treg 세포(Fr.II)에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 상기 CD3⁺ 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율 및 (2a) 상기 CD4⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)를 각각 결정하며, 상기 비율 혹은 상기 비율의 제곱근값 및 상기 퍼센티지(%)의 조합에 기초하여, 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자를 특정하는 방법.
플로우 사이토메트리법 또는 면역 염색법으로, 악성 종양 환자의 종양 조직 또는 혈액에 유래하는 샘플 중의 Foxp3⁺ T 세포 및 동 샘플 중의 CD8⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현을 각각 측정하여, 상기 Foxp3+ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI로부터 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI를 뺀 값을 결정하며, 상기 값에 기초하여, 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자를 특정하는 방법.
플로우 사이토메트리법 또는 면역 염색법으로, 악성 종양 환자의 종양 조직 또는 혈액에 유래하는 샘플 중의 Treg 세포(Fr.II) 및 동 샘플 중의 CD8⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현을 각각 측정하여, 상기 Treg 세포(Fr.II)에 있어서의 PD-1 발현의 MFI로부터 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI를 뺀 값을 결정하며, 상기 값에 기초하여, 면역 체크포인트 저해약의 효과를 보다 기대할 수 있는 악성 종양 환자를 특정하는 방법.
제32항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 악성 종양 환자가, 상기 면역 체크포인트 저해약의 투여 전에 있어서의 환자인 방법.
(1) (i) 악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 CD8⁺ T 세포에 있어서의 CCR7 발현 세포의 퍼센티지(%), 또는
(ii) 상기 CD8⁺ T 세포 중의 PD-1 발현 세포수, 상기 세포수의 상용 대수값 혹은 상기 세포수에 1을 가산한 값의 상용 대수값, 및
(2) 동 유래 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율 혹은 상기 비율의 제곱근값의 조합의, 면역 체크포인트 저해약에 의한 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료의 유효성 예측을 위한 바이오마커로서의 용도.
(1) (i) 악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 Treg 세포(Fr.III)에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%),
(ii) 동 유래 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 동 유래 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율 혹은 상기 비율의 제곱근값,
(iii) 상기 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%),
(iv) 동 유래 Treg 세포(Fr.II)에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%), 및
(v) CD4⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)에서 선택되는 어느 하나, 및
(2) CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)의 조합의, 면역 체크포인트 저해약에 의한 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료의 유효성 예측을 위한 바이오마커로서의 용도.
제43항에 있어서, (1) 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 CCR7 발현 세포의 퍼센티지(%) 및 (2) 상기 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율 혹은 상기 비율의 제곱근값의 조합의 바이오마커로서의 용도.
제44항에 있어서, 상기 Treg 세포(Fr.III) 및 CD8⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현 세포의 각 퍼센티지(%)의 조합의 바이오마커로서의 용도.
제43항에 있어서, (1) 상기 CD8⁺ T 세포 중의 PD-1 발현 세포수, 상기 세포수의 상용 대수값 혹은 상기 세포수에 1을 가산한 값의 상용 대수값 및 (2) 상기 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율 혹은 상기 비율의 제곱근값의 조합의 바이오마커로서의 용도.
제44항에 있어서, (1) 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 상기 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율 혹은 상기 비율의 제곱근값 및 (2) 상기 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)의 조합의 바이오마커로서의 용도.
제44항에 있어서, 상기 Foxp3⁺ T 세포 및 CD8⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현 세포의 각 퍼센티지(%)의 조합의 바이오마커로서의 용도.
제44항에 있어서, 상기 Treg 세포(Fr.II) 및 CD8⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현 세포의 각 퍼센티지(%)의 조합의 바이오마커로서의 용도.
제44항에 있어서, 상기 CD4⁺ T 세포 및 CD8⁺ T 세포 각각에 있어서의 PD-1 발현 세포의 각 퍼센티지(%)의 조합의 바이오마커로서의 용도.
악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 (1) Treg 세포(Fr.II)에 있어서의 PD-1 발현의 MFI에 대한 동 유래 CD3⁺ 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI의 비율 혹은 상기 비율의 제곱근값 및 (2) 동 유래 CD4⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현 세포의 퍼센티지(%)의, 면역 체크포인트 저해약에 의한 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료의 유효성 예측을 위한 바이오마커로서의 용도.
악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 Foxp3⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI로부터 동 유래 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI를 뺀 값의, 면역 체크포인트 저해약에 의한 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료의 유효성 예측을 위한 바이오마커로서의 용도.
악성 종양 환자의 종양 조직 내 또는 혈액 중의 Treg 세포(Fr.II)에 있어서의 PD-1 발현의 MFI로부터 동 유래 CD8⁺ T 세포에 있어서의 PD-1 발현의 MFI를 뺀 값의, 면역 체크포인트 저해약에 의한 악성 종양의 진행 억제, 재발 억제 및/또는 치료의 유효성 예측을 위한 바이오마커로서의 용도.
제43항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 악성 종양 환자가, 상기 면역 체크포인트 저해약의 투여 전에 있어서의 환자인 용도.