CN102858746B - 3，3- 二甲基四氢喹啉衍生物 - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
式(I)的化合物以及其药用盐，其中R1至R5具有在权利要求1中给出的含义，所述式(I)的化合物及其药用盐可以用作药物。
Description
本发明涉及这样的化合物，其是AMP活化蛋白激酶(AMPK)的活化剂并且可以用于治疗或预防与AMPK调节相关的疾病，诸如肥胖症、异常脂血症、高血糖症、1型或2型糖尿病和癌症。
本发明尤其涉及式(I)的化合物
其中
R1是氢、卤素、羧基、烷氧基羰基、烷基磺酰基氨基羰基或环烷基磺酰基氨基羰基；
R2是氢、卤素或羧基；
R3是氢、卤素、羧基、卤代烷基、氰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基羰基、环烷基磺酰基氨基羰基、羧基烷基氨基(烷基)羰基、烷基(羟基)吡咯烷基羰基或羧基吡咯烷基羰基；
R4是氢、羧基、烷基磺酰基氨基羰基或环烷基磺酰基氨基羰基；
R5是吡啶基、取代的吡啶基、吗啉基吡啶基、苯基或取代的苯基，其中取代的吡啶基和取代的苯基是被独立地选自下列基团的一个或两个取代基取代的吡啶基和苯基：卤素、卤代苯基、烷基、环烷基、烷氧基、氰基、羧基、环烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、苯基氨基磺酰基、卤代苯基磺酰基氨基、苯基、烷基苯基、烷氧基苯基、氰基苯基、烷基氨基羰基苯基、烷基磺酰基苯基、吡咯烷基、吡啶基羰基氨基、吗啉基、烷基吗啉基、哌嗪基、烷基哌嗪基、烷基羰基哌嗪基、烷基苯 基哌嗪基、卤代苯基哌嗪基、氧代吡咯烷基、二氧代咪唑烷基、氧代咪唑烷基、烷基氧代咪唑烷基、苯基氧代咪唑烷基、2-氧代- 唑烷-3-基、烷基-2-氧代- 唑烷-3-基、苯基烷基-2-氧代- 唑烷-3-基、二氧代哌嗪基、烷基二氧代哌嗪基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷氧基烷基氨基羰基、烷基氨基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、烷基吡咯烷基氨基羰基、四氢呋喃基氨基羰基、烷基吡咯烷基烷基氨基羰基、烷氧基羰基氮杂环丁烷基氨基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、烷基磺酰基氨基羰基、环烷基磺酰基氨基羰基、苯基磺酰基氨基羰基、烷基氮杂环丁烷基氨基羰基、卤代氮杂环丁烷基、烷基吡咯烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、吡嗪基氨基羰基、氨基烷氧基烷基、氨基烷氧基、羧基烷氧基、羧基烷氧基烷基、烷基四唑基、苯基烷基四唑基、烷基氨基磺酰基、烷基苯基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、环烯基羰基氨基、苯基羰基氨基、苯基烷基羰基氨基、烷基氨基烷基氨基、7-苄基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基、烷基氨基苯基、烷基氨基、羟基烷基氨基、羧基烷基氨基、羧基环烷基氨基、烷基氨基羰基烷基氨基、氨基羰基(烷基)氨基、吗啉基羰基烷基氨基、烷基哌嗪基羰基烷基氨基、烷基氨基磺酰基氨基、烷基羰基氨基苯基磺酰基氨基、烷基氨基羰基氨基、氨基羰基氨基、吗啉基羰基氨基、吡咯烷基羰基氨基、哌啶基羰基氨基、烷基哌嗪基羰基氨基、苯基烷基氨基羰基氨基、卤代苯基羰基氨基、卤代苯基氨基羰基氨基、吡嗪基羰基氨基、烷基哌嗪基、吡咯烷基磺酰基和烷基吡咯烷基氨基磺酰基；
或其药用盐或酯。
本发明还涉及用于制备这些新化合物的方法和包含它们的药物。本发明的化合物对于AMP(一磷酸腺苷)活化蛋白激酶具有活化作用，其导致降低的血糖和脂质水平。本发明因此还涉及这些化合物在治疗或预防与AMPK调节相关的疾病诸如肥胖症、异常脂血症、高血糖症、1型或2型糖尿病和癌症中的用途。
肥胖症和2型糖尿病、高血压和心血管疾病是以葡萄糖或脂质代谢的 严重紊乱为特征的疾病，其严重影响患者个体的健康和生活质量。另外，癌症代谢已知与正常细胞代谢不同。这些疾病的日益普遍使得寻找用于治疗这些综合征的新的药物靶点成为紧急的任务。
AMP活化蛋白激酶充当细胞的能量感受器和调节器。它通过由代谢压力、激素和营养信号引发的细胞AMP:ATP比率的提高，以及其他细胞机制诸如磷酸化和蛋白-蛋白相互作用而被激活。一旦被激活，通过代谢中关键酶活性的急性调节以及关键转录因子表达的慢性调节，AMPK接通产生ATP的分解代谢通路并关闭消耗ATP的合成代谢通路(Hardie，DG.Nature reviews(自然综述)8(2007b)，774-785；Woods，A等，Molecular and cellular biology(分子细胞生物学)20(2000)，6704-6711)。增加的AMPK对葡萄糖和脂质代谢的调节作用的证据使其成为用于治疗糖尿病、代谢综合征和癌症的潜在药物靶点(Carling，D.Trends Biochem Sci(生物化学科学趋势)29(2004)，18-24；Hardie，DG.Annual review of pharmacology and toxicology(药理学和毒理学年鉴)47(2007a)，185-210；Kahn，BB等，Cell metabolism(细胞代谢)1(2005)，15-25；Long，YC等，The Journal of clinical investigation(临床研究杂志)116(2006)，1776-1783)。
在生理学水平，此概念已经得到两种脂肪因子(adipokine)，瘦蛋白和脂连蛋白的支持，所述两者对葡萄糖和脂质代谢有极好的作用(Friedman，JM和Halaas，JL.Nature(自然)395(1998)，763-770；Muoio，DM等，Diabetes(糖尿病)46(1997)，1360-1363；Yamauchi，T等，Nature medicine(自然-医药)7(2001)，941-946)。最近的研究暗示瘦蛋白和脂连蛋白通过活化AMPK来发挥其抗糖尿病作用。瘦蛋白通过直接活化AMPK并且经由下丘脑肾上腺素能通路来刺激肌肉脂肪酸氧化(Minokoshi，Y等，Nature(自然)415(2002)，339-343)。脂连蛋白通过活化AMPK来在体外刺激葡萄糖摄取和脂肪酸氧化。此外，它通过减小PEPCK和G6Pase表达来发挥它的降血糖作用，而给药显性失活的α1腺病毒在体内逆转该作用(Yamauchi，T等，Nature medicine(自然-医药)8(2002)，1288-1295)。
在药理学水平，AMPK作为用于治疗代谢综合征的潜在靶点的概念已经得到以下发现的进一步支持：两种主要类型的现有抗糖尿病药物，即噻唑烷二酮类(罗格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)和吡格列酮 (pioglitazone))和双胍类(二甲双胍(metformin)和苯乙双胍(phenformin))在培养的细胞中以及在体内活化AMPK。传统上认为罗格列酮是一种PPARγ激动剂并且通过脂肪细胞的分化来发挥它的抗糖尿病作用(Semple，RK等，The Journal of clinical investigation(临床研究杂志)116(2006)，581-589)。最近的发现表明，AMPK可能涉及罗格列酮的抗糖尿病作用(Brunmair，B等，The Journal of biological chemistry(生物化学杂志)277(2002)，25226-25232；Kadowaki，T等，The Journal ofclinical investigation(临床研究杂志)116(2006)，1784-1792)。在二甲双胍(一种作用机制未解释的现有的抗糖尿病药)的情况中，最近的研究证实它能够通过抑制复合物I来在体外和在体内活化AMPK (El-Mir，MY等，The Journal of biologicalchemistry(生物化学杂志)275(2000)，223-228；Owen，MR等，The Biochemical journal(生物化学杂志)348Pt 3(2000)，607-614；Zhou，G等，The Journal of clinical investigation(临床研究杂志)108(2001)，1167-1174)，并且可以通过敲除它的上游激酶LKB1来完全阻止降糖作用，证明了AMPK在介导二甲双胍的抗糖尿病作用中的关键作用(Shaw，RJ等，Science(科学)(New York)N.Y.310(2005)，1642-1646)。
最近，Cool及同事已经鉴别出一种小的直接AMPK活化剂，A-769662，其在体内发挥抗糖尿病作用(Cool，B等，Cell metabolism(细胞代谢)3(2006)，403-416)。Li实验室还已经鉴别出一种小的AMPK活化剂，PT1，其以微摩尔活性激活无活性形式的AMPKα2398和α1394并且发挥一定的细胞作用(Pang，T等，The Journal of biological chemistry(生物化学杂志)283(2008)，16051-16060)。
已经发现，本发明的化合物是有效的AMPK活化剂。因此，本发明的化合物可以用于治疗或预防与AMPK调节相关的疾病，诸如肥胖症、异常脂血症、高血糖症、1型或2型糖尿病和癌症。
当在本文中使用时，术语“烷基”，单独地或组合地，表示包含1至8个，优选1至6个，更优选1至4个碳原子的饱和的、直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的“烷基”是甲基、乙基、异丙基、叔丁基。
术语“环烯基”单独地或组合地表示具有5个、6个或7个碳原子和一个双键的单环烷基。优选的环烯基是环戊烯基和环己烯基。
术语“烷氧基”，单独地或组合地，表示基团烷基-O-，其中“烷基”为以上定义的；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基等。优选的烷氧基是甲氧基和乙氧基并且更优选甲氧基。
术语“环烷基”，单独地或组合地，指包含3至7个碳原子，优选3至6个碳原子的饱和碳环，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。优选的环烷基是环丙基和环戊基，环丙基是尤其优选的。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。卤素优选氟、氯或溴。
术语“卤代苯基”指被卤素取代的苯基。
术语“羧基”，单独地或组合地，指基团-COOH。
术语“羰基”，单独地或组合地，指基团-C(O)-。
术语“氨基”，单独地或组合地，指伯(-NH2-)、仲(-NH-)或叔氨基(-N-)。
术语“羟基”，单独地或组合地，指基团-OH。
术语“磺酰基”，单独地或组合地，指基团-S(O)2-。
根据本发明的化合物可以以其药用盐的形式存在。术语“药用盐”指常规的酸加成盐或碱加成盐，其保持式(I)的化合物的生物学有效性和性质并且由合适的无毒性的有机或无机酸或有机或无机碱形成。酸加成盐包括例如源自无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的那些，以及源自有机酸诸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的那些。碱加成盐包括来源于铵、钾、钠的那些以及氢氧化季胺，诸如例如氢氧化四甲基铵。将药物化合物化学改性成盐是药物化学家熟知的用于获得化合物改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和可溶性的技术。它在例如Bastin R.J.等，Organic Process Research & Development(有机方法研究和发展)2000，4，427-435；或Ansel，H.等，In：Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(药物剂型和药物递送系统)，第6版(1995)，196和1456-1457页中得到描述。优选的是式(I)的化合物的钠盐。
“药用酯”指可以在官能团处将通式(I)的化合物衍生化以提供能够在 体内转变回母体化合物的衍生物。这种化合物的实例包括生理上可接受的和代谢不稳定的酯衍生物，诸如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯和新戊酰氧甲酯。此外，与代谢不稳定酯相似的、能够在体内产生通式(I)的母体化合物的通式(I)的化合物的任何生理上可接受的等效物落入本发明的范围内。优选的是式(I)的化合物的甲酯和乙酯。
本发明尤其涉及式(I)的化合物，其中R1是氢，羧基或烷氧基羰基。
本发明尤其还涉及根据式(I)的化合物，其中R1是氢、羧基或甲氧基羰基。
本发明还涉及式(I)的化合物，其中R2是氢。
式(I)的化合物，其中R3是卤素、羧基、卤代烷基、氰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基羰基或环烷基磺酰基氨基羰基，也是本发明的目的。
式(I)的化合物，其中R3是氟、氯、羧基、三氟甲基、氰基、甲基磺酰基、甲基磺酰基氨基羰基或环丙基磺酰基氨基羰基是本发明的另一个目的。
此外，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4是氢、羧基、甲基磺酰基氨基羰基或环丙基磺酰基氨基羰基。
而且，本发明尤其针对式(I)的化合物，其中R5是取代的苯基，其中取代的苯基是被独立地选自下列基团的一个或两个取代基取代的苯基：卤素、烷基、烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、卤代苯基磺酰基氨基、烷基苯基、吡咯烷基、吗啉基、烷基哌嗪基、烷基苯基哌嗪基、烷基氧代咪唑烷基、烷基-2-氧代- 唑烷-3-基、氨基羰基、烷基氨基烷基氨基羰基、烷基吡咯烷基氨基羰基、苯基磺酰基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基烷基氨基、烷基氨基、羧基烷基氨基、羧基环烷基氨基和烷基氨基羰基烷基氨基。
另外，本发明还涉及式(I)的化合物，其中R5是取代的苯基，其中取代的苯基是被独立地选自下列基团的一个或两个取代基取代的苯基：氟、甲基、甲基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、氟苯基磺酰基氨基、叔丁基苯基、吡咯烷基、吗啉基、甲基哌嗪基、二甲基苯基哌嗪基、甲基苯基哌嗪基、甲基氧代咪唑烷基、异丙基-2-氧代- 唑烷-3-基、氨基羰基、二甲基氨基乙基氨基羰基、甲基吡咯烷基氨基羰基、苯基磺酰基氨基羰基、异丙 基羰基氨基、甲基氨基(乙基)(甲基)氨基、二甲基氨基、羧基丙基氨基、羧基环丙基氨基和甲基氨基羰基丙基氨基有关。
根据本发明的具体的式(I)化合物可以选自：
2-[3-(3-苄基-脲基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
吡嗪-2-甲酸[3-(6-氯-8-环丙烷磺酰基氨基羰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基]-酰胺；
3，3-二甲基-2-{3-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-{3-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-(3-羰基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
N-[3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；
3-(6-甲磺酰基氨基羰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-N-苯基-苯甲酰胺；
丙烷-2-磺酸[3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；
吡嗪-2-甲酸[3-(6-甲磺酰基氨基羰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基]-酰胺；
2-(3-苯甲酰基氨基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-{3-[3-(3-氟-苯基)-脲基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-苯基氨基甲酰基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[3-(1-羧基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-[3-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-[3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[3-(2，5-二氧代-哌嗪-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[3-(2，4-二氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-{3-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-{3-[(哌啶-1-羰基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
{[3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羧基]-甲基-氨基}-乙酸；
1-[3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羧基]-吡咯烷-2-甲酸；
2-(3-(N，N-二甲基氨磺酰基氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-[3-(2-氧代-3-苯基-咪唑烷-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-{3-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[3-(6-甲磺酰基氨基羰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸；
2-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-[3-(三甲基-脲基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-[3-(1-甲基-脲基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[3-(1-异丙基-脲基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[3-(2-氨基-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[3-(4，4-二甲基-2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-{3-[(吡咯烷-1-羰基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[3-(3，3-二乙基-脲基)-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[3-(6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸；
2-[3-(6-氰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸；
2-[3-(6-甲磺酰基氨基羰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2，N-二甲基-丙酰胺；
2-[3-(1-二甲基氨基甲酰基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[3-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-{3-[1，1-二甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
N-异丙基-2-[3-(6-甲磺酰基氨基羰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酰胺；
2-[3-(1-羧基-环丙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[3-(3，3-二甲基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸；
2-[5-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[3-(6-环丙烷磺酰基氨基羰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2，N-二甲基-丙酰胺；
2-[3-(6-甲磺酰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸；
N-[2-(4′-叔丁基-5-氟-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；
N-[2-(3-二甲基氨基-5-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；
2-(4′-氰基-5-氟-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
环丙烷磺酸[2-(3，5-二氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；
2-(2-氟-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
环丙烷磺酸[2-(2-氟-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；
2-(3-氯-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
环丙烷磺酸[2-(3-氯-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；
N-[2-(3-氯-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；
环丙烷磺酸[2-(4-氟-3-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；
N-[2-(4-氟-3-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；
环丙烷磺酸[2-(5-氟-2-甲基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；
N-[2-(3-氟-5-吡咯烷-1-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；
环丙烷磺酸[2-(3-氟-5-吡咯烷-1-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；
3，3-二甲基-2-(3-甲基-5-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
环丙烷磺酸[3，3-二甲基-2-(3-甲基-5-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；
N-[3，3-二甲基-2-(3-甲基-5-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；
2-(3-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
环丙烷磺酸[2-(3-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；
N-[2-(3-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；
N-[2-(3-氰基-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；
环丙烷磺酸[2-(3-环己基-5-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；
2-(3-氟-5-哌嗪-1-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
环丙烷磺酸[3，3-二甲基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；
N-[3，3-二甲基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；
N-{2-[3-氟-5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺；
2-[3-氟-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
N-{2-[3-氟-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺；
2-[3-(1-羧基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯；
6-氯-3，3-二甲基-2-[3-(1-甲基-1-甲基氨基甲酰基-乙基氨基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸；
2-[3-(1-羧基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸；
2-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸；
6-氯-3，3-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸；
N-[2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；
2-(4′-异丙氧基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
N-[2-(4′-异丙氧基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；
环丙烷磺酸[2-(4′-异丙氧基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；
2-{3-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
N-(2-{3-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基)-甲磺酰胺；
2-{3-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
N-(2-{3-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基)-甲磺酰胺；
环丙烷磺酸(2-{3-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基)-酰胺；
6-氟-3，3-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸；
N-(6-氯-2-{3-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基)-甲磺酰胺；
3，3-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸；
6-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸；
N-{3，3-二甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺；
环丙烷磺酸[3，3-二甲基-2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；
乙磺酸[3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；
3，3-二甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
6-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸；
环丙烷磺酸[6-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-酰胺；
3，3-二甲基-2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
N-[3，3-二甲基-2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；
N-[6-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-甲磺酰胺；
环丙烷磺酸{2-[3-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺；
2-[3-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
(3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-[2-(3-甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-甲酮；
3，3-二甲基-2-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-(4′-氯-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
N-{3，3-二甲基-2-[3-(2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺；
8-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸；
8-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-(3-氯-4-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
环丙烷磺酸[3，3-二甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；
N-[8-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；
环丙烷磺酸{3，3-二甲基-2-[3-(2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺；
环丙烷磺酸[6-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-酰胺；
N-[6-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-甲磺酰胺；
2-[3-((S)-4-异丙基-2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-{3-[甲基-(2-甲基氨基-乙基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
6-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸；
2-[3-(R)-4-异丙基-2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
N-{2-[3-((R)4-异丙基-2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺；
2-[3-((S)-4-苄基-2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
环丙烷磺酸{2-[3-((R)4-异丙基-2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺；
3，3-二甲基-2-[3-(4-甲基-2，3-二氧代-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[3-((R)-4-苄基-2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
N-{2-[3-((R)4-苄基-2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺；
环丙烷磺酸{3，3-二甲基-2-[3-(4-甲基-2，3-二氧代-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺；
环丙烷磺酸{2-[3-((R)4-苄基-2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺；
N-{3，3-二甲基-2-[3-(4-甲基-2，3-二氧代-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺；
环丙烷磺酸{2-[3-((S)4-苄基-2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺；
环丙烷磺酸[8-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-酰胺；
7-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸；
N-[7-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-甲磺酰胺；
2-[3-(7-苄基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
8-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-甲酸；
环丙烷磺酸[7-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-酰胺；
环丙烷磺酸{6-氯-3，3-二甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基}-酰胺；
6-氯-2-(4′-异丙基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸；
环丙烷磺酸[6-氯-2-(4′-二甲基氨基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-酰胺；
2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸；
环丙烷磺酸[2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-酰胺；
N-[2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-甲磺酰胺；
环丙烷磺酸{2-[3-(5-乙基-四唑-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺；
N-{2-[3-(5-乙基-四唑-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺；
2-[3-(5-苄基-四唑-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[3-(5-乙基-四唑-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
N-[7-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-甲磺酰胺；
环丙烷磺酸[8-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-酰胺；
2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-6-氟-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸；
3，3-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
环丙烷磺酸{2-[3-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺；
N-{2-[3-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺；
N-{3，3-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺；
环丙烷磺酸[2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-6-氟-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-酰胺；
N-[2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-6-氟-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-甲磺酰胺；
3，3-二甲基-2-苯基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-(4′-异丙基氨基甲酰基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
3′-(6-甲磺酰基氨基羰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-联苯-4-甲酸叔丁基酰胺；
环丙烷磺酸[2-(4′-甲磺酰基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；
2-(4′-叔丁基氨基甲酰基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[2-(1-羧基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[2-(1-羧基-环丙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-(1-甲基乙基亚磺酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-(1-甲基乙基亚磺酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-(四氢呋喃-3-基氨基甲酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(4-(苯基亚磺酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-(4-乙酰氨基苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-(环丙基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-(环丁基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-(异丙基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(4-氟-3-异丁酰氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-(苯基磺酰基氨基甲酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-环丙基磺酰基氨基甲酰基)-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(4-氯-3-异丁酰氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(4-异丁酰氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-(甲基磺酰基氨基甲酰基)-苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(4-氟-3-(吡啶甲酰氨基(picolinamido))-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(4-(4-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(4-(4-氟苯甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(4-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-苯甲酰氨基-4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(4-苯甲酰氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(4-(吡啶甲酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-(环丙烷甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-(环丙烷甲酰氨基)-4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)-4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-(哌啶-1-羰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-(2-甲氧基乙基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(4-(2-苯基乙酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-(环丁烷甲酰氨基)-4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(4-氯-3-(环己烷甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-(环戊烷甲酰氨基)-4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-(吡嗪-2-基氨基甲酰基)-苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯；
2-(4-(环己烷甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-(2-苯基乙酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-氨基甲酰基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-(甲基亚磺酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-苯甲酰氨基-5-氯苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-(2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-乙酰氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(4-氟-3-(3-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(4-氟-3-(2-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-(3-苯基丙酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-(环己烷甲酰氨基)-4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(4-(3-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(4-(2-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(2-(环丙烷甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(4-(环丁烷甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(2-(环丁烷甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(4-(环己-1-烯甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(2-(4-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(2-(2-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(2-(苯基亚磺酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-(N-异丙基氨磺酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(2-(3-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-(1-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-8-甲酸；
3-(6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；
3，3-二甲基-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-(N-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-(N-苯基氨磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-(N，N-二甲基氨磺酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(2-(吡啶甲酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；和
2-(3-(2-羧基丙-2-基氧基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸。
更特别的式(I)化合物可以选自：
2-[2-(1-羧基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[3-(1-羧基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸；
环丙烷磺酸[2-(4′-异丙氧基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；
2-[3-(1-羧基-环丙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[3-(6-甲磺酰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸；
2-(2-(2-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(2-(4-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-[3-(6-甲磺酰基氨基羰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸；
2-[3-(3，3-二甲基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸；
N-[2-(4′-叔丁基-5-氟-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；
2-[3-(6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸；
2-[3-(6-氰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸；
2-(2-(3-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(2-(苯基亚磺酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-[3-(1-羧基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯；
2-[2-(1-羧基-环丙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[3-(1-羧基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸；
环丙烷磺酸[6-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-酰胺；
2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-6-氟-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸；
环丙烷磺酸[2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-6-氟-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-酰胺；
3-(6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；
N-[6-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-甲磺酰胺；
N-[2-(3-氟-5-吡咯烷-1-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；
N-[2-(3-二甲基氨基-5-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；
环丙烷磺酸[2-(3-氟-5-吡咯烷-1-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；
3，3-二甲基-2-[3-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-(3-氨基甲酰基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
6-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-甲基-5-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸；
2-(4-氟-3-异丁酰氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-(1-甲基乙基亚磺酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-(2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
6-氯-3，3-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸；
2-[3-((S)-4-异丙基-2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-{3-[甲基-(2-甲基氨基-乙基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-(苯基磺酰基氨基甲酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；和
N-{3，3-二甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺。
可以通过任何常规方式制备本发明的化合物。用于合成这些化合物的合适方法提供在实施例中。通常，式(I)的化合物可以根据下面图示的方案制备。R6至R33分别在方案中定义，且R是甲基或乙基。除非在下面的方案中另外指定，否则方案1至23中取代的苯基是被独立地选自下列基团的一个或两个取代基取代的苯基：卤素、卤代苯基、烷基、环烷基、烷氧基、氰基、羧基、环烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、苯基氨基磺酰基、卤代苯基磺酰基氨基、苯基、烷基苯基、烷氧基苯基、氰基苯基、烷基氨基羰基苯基、烷基磺酰基苯基、吡咯烷基、吡啶基羰基氨基、吗啉基、烷基吗啉基、哌嗪基、烷基哌嗪基、烷基羰基哌嗪基、烷基苯基哌嗪基、卤代苯基哌嗪基、氧代吡咯烷基、二氧代咪唑烷基、氧代咪唑烷基、烷基氧代咪唑烷基、苯基氧代咪唑烷基、2-氧代- 唑烷-3-基、烷基-2-氧代- 唑烷-3-基、苯基烷基-2-氧代- 唑烷-3-基、二氧代哌嗪基、烷基二氧代哌嗪基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷氧基烷基氨基羰基、烷基氨基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、烷基吡咯烷基氨基羰基、四氢呋喃基氨基羰基、烷基吡咯烷基烷基氨基羰基、烷氧基羰基氮杂环丁烷基氨基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、烷基磺酰基氨基羰基、环烷基磺酰基氨基羰基、苯基磺酰基氨基羰基、烷基氮杂环丁烷基氨基羰基、卤代氮杂环丁烷基、烷基吡咯烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、吡嗪基氨基羰基、氨基烷氧基烷基、氨基烷氧基、羧基烷氧基、羧基烷氧基烷基、烷基四唑基、苯基烷基四唑基、烷基氨基磺酰基、烷基苯基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、环烯基羰基氨基、苯基羰基氨基、苯基烷基羰基氨基、烷基氨基烷基氨基、7-苄基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基、烷基氨基苯基、烷基氨基、羟基烷基氨基、羧基烷基氨基、羧基环烷基氨基、烷基氨基羰基烷基氨基、氨基羰基(烷基)氨基、吗啉基羰基烷基氨基 和烷基哌嗪基羰基烷基氨基、烷基氨基磺酰基氨基、烷基羰基氨基苯基磺酰基氨基、烷基氨基羰基氨基、氨基羰基氨基、吗啉基羰基氨基、吡咯烷基羰基氨基、哌啶基羰基氨基、烷基哌嗪基羰基氨基、苯基烷基氨基羰基氨基、卤代苯基羰基氨基、卤代苯基氨基羰基氨基、吡嗪基羰基氨基、烷基哌嗪基、吡咯烷基磺酰基和烷基吡咯烷基氨基磺酰基。
下面的缩写用于本说明书中。
缩写：
APCI： 大气压化学电离
d： 天数
DMF： 二甲基甲酰胺
DMSO： 二甲亚砜
eq. 当量
g： 克
μg： 微克
h或hr： 小时
hrs： 小时
HATU： o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲 六氟磷酸盐
HPLC： 高效液相色谱
mg： 毫克
min： 分钟
mL： 毫升
mmol： 毫摩尔
mM： 毫摩尔/升
MS(ESI)：质谱(电喷雾电离)
MW： 分子量
NMP： N-甲基吗啉
r.t.或R.T.： 室温
quant.： 定量
μL： 微升
μM： 微摩尔/升
方案1
R6和R7独立地选自氢、卤素、三氟甲基、烷基磺酰基、氰基和烷氧基羰基；R8是吡啶基、苯基或取代的苯基。
式Ia的化合物可以根据方案1制备。苯胺I’与醛II反应生成亚胺III。亚胺III和异丁醛IV之间的Aza-Diels-Alder反应得到4-羟基四氢喹啉V。四氢喹啉V去除羟基得到Ia。
在方案1中概述的方法中，亚胺IV的化合物可以通过取代的苯胺I和取代的醛II在以下条件下的缩合反应而制备：在有机溶剂诸如甲苯、甲醇或乙醇和它们的混合物中，在80-140℃的温度下2至16小时。
亚胺III和异丁醛IV之间的Diels-Alder反应可以在路易斯酸诸如三氟甲磺酸镱(III)(Yb(OTf)3)、三氟甲磺酸钪(III)(Sc(OTf)3)、三氟甲磺酸镧(III)(La(OTf)3)、三氟甲磺酸铟(III)(In(OTf)3)、三氯化铟(InCl3)或三氟化硼乙醚络合物(BF3·Et2O)，或质子酸诸如三氟乙酸(TFA)或对甲苯磺酸的存在下，在溶剂诸如乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、硝基甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、2，2，2-三氟乙醇或它们的混合物中，在25-100℃的温度下进行数小时(参考文献：Kiselyov，A.S.等，Tetrahedron(四面体)54(1998)5089)。
化合物V中羟基的还原可以在三乙基硅烷的存在下在三氟乙酸中在室温下进行数小时以得到生成的化合物Ia。
方案2
R9是氢或卤素；R10是氢、卤素、氰基、甲基、烷氧基；R11和R12是烷基；
或R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成杂环基。
式Ib的化合物可以根据方案2制备。在此方法中，式VI的化合物可以如方案1中所示合成。铜催化的Ullmann偶联反应后进行酯的水解产生化合物Ib。
如方案2中概述的Ullmann偶联反应可以在铜源诸如碘化铜(I)(CuI)或三氟甲磺酸铜(II)和配体诸如2，2’-联吡啶、脯氨酸、N，N’-二甲基甘氨酸或乙二醇的存在下，在合适的碱诸如三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾的存在下进行。该反应可以在合适的溶剂诸如1，4-二 烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮中，在100-130℃的温度下进行10至16小时(参考文献：Ley，S.V.等，Angew.Chem.Int.Ed.42(2003)5400)。
酯VIII至生成的产物Ib的水解可以在无机碱水溶液诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的存在下，在溶剂诸如甲醇、1，4-二 烷或四氢呋喃中在室温或回流下进行数小时。
方案3
R11和R12是烷基；或R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成环胺或酰胺。
式Ic的化合物可以根据方案3制备。在此方法中，式IX的化合物可以如方案1中所示合成，铜催化的Ullmann偶联反应，然后进行酯的水解产生化合物Ic。
如方案3中概述的Ullmann偶联反应可以在铜源诸如碘化铜(I)(CuI)或三氟甲磺酸铜(II)和配体诸如2，2’-联吡啶、脯氨酸、N，N’-二甲基甘氨酸或乙二醇的存在下，在合适的碱诸如三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾的存在下进行。该反应可以在合适的溶剂诸如1，4-二 烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮中，在100-130℃的温度下进行10至16小时(参考文献：Ley，S.V.等，Angew.Chem.Int.Ed.42(2003)5400)。
酯X至生成的产物Ic的水解可以在无机碱水溶液诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的存在下，在溶剂诸如甲醇、1，4-二 烷或四氢呋喃中在室温或回流下进行数小时。
方案4
R9是氢或卤素；R10是氢、卤素、氰基、甲基或烷氧基；R14是卤素、烷基、烷氧基、氰基、烷基磺酰基、烷基氨基或氨基羰基。
式Id的化合物可以根据方案4制备。在此方法中，式VI的化合物可以如方案1中所示合成。使用钯作为催化剂进行Suzuki偶联，然后进行酯的水解，得到生成的化合物Id。
Suzuki偶联反应可以容易地在钯催化剂诸如[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(PdCl2(dppf))或四(三苯基膦)钯(0)，和碱诸如叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸铯或氢氧化钠的存在下，在惰性溶剂诸如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，在微波照射下在100-180℃的温度下进行15至30分钟(Lee S.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.15(2005)2998)。备选地，反应可以在不使用微波的情况下在加热的温度诸如130℃下持续较长的反应时间来进行。
酯XII至生成的产物Id的水解可以在无机碱水溶液诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的存在下在溶剂诸如甲醇、1，4-二 烷、四氢呋喃或它们的混合物中在室温或回流下进行数小时。
方案5
R14是卤素、烷基、烷氧基、氰基、烷基磺酰基、烷基氨基或氨基羰基。
式Ie的化合物可以根据方案5制备。在此方法中，式XIII的化合物可以如方案1中所示合成。使用钯作为催化剂进行Suzuki偶联，然后进行酯的水解，得到生成的化合物Ie。
Suzuki偶联反应可以容易地在钯催化剂诸如[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(PdCl2(dppf))或四(三苯基膦)钯(0)，和碱诸如叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸铯或氢氧化钠的存在下，在惰性溶剂诸如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，在微波照射下在100-180℃的温度下进行15至30分钟(Lee S.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.15(2005)2998)。备选地，反应可以在不使用微波的情况下在加热的温度诸如130℃下持续较长的反应时间来进行。
酯XV至生成的产物Ie的水解可以在无机碱水溶液诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的存在下在溶剂诸如甲醇、1，4-二 烷、四氢呋喃或它们的混合物中在室温或回流下进行数小时。
方案6
R15是氢或卤素；R16是氢或卤素；R17是烷基、苯基、卤代苯基或吡啶基。
式If的化合物可以根据方案6制备。在此方法中，式XVI的化合物可以如方案1中所示合成。硝基还原为胺，在偶联剂的存在下形成酰胺，接着水解酯得到生成的化合物If。
硝基化合物XVI还原为相应的胺衍生物XVII可以使用本领域技术人员熟知的方法实现。该反应典型地在酸性条件下通过使用在乙醇和水的混合物中的盐酸或氯化铵在回流下进行数小时。
可以使用本领域技术人员熟知的方法来容易地实现胺XVII与合适的羧酸XVIII或碳酰氯XIX向相应的酰胺XIX的转变。该反应通常在偶联剂诸如二环己基碳二亚胺(DCC)、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基 六氟磷酸盐(PyBop)、o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 六氟磷酸盐(HATU)、o-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 六氟磷酸盐(HBTU)或1-乙基-3-(3’-二甲基氨基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)的存在下，在羟基苯并三唑(HOBt)的存在或不存在下，在碱诸如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺或N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下进行。该反应可以在溶剂诸如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中在室温进行数小时(参考文献：Montalbetti，C.A.G.N.等，Tetrahedron(四面体)61(2005)10827)。
酯XX至生成的产物If的水解可以在无机碱水溶液诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的存在下在溶剂诸如甲醇、1，4-二 烷、四氢呋喃或它们的混合物中在室温或回流下进行数小时。
方案7
R15是氢或卤素；R16是氢或卤素；R18是烷基、苯基或卤代苯基。
式Ig的化合物可以如方案7中所示合成。形成磺酰胺，接着水解酯得到生成的化合物Ig。
化合物XXII可以容易地使用本领域技术人员熟知的方法来实现。该反应典型地在碱诸如三乙胺、吡啶、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠或二甲基-吡啶-4-基-胺的存在下，在合适的惰性溶剂诸如二氯甲烷，乙腈、1，4-二 烷、四氢呋喃或它们的混合物中，在室温下进行数小时。
酯XXII至生成的产物Ig的水解可以在无机碱水溶液诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的存在下在溶剂诸如甲醇、1，4-二 烷、四氢呋喃或它们的混合物中在室温或回流下进行数小时。
方案8
R19和R20独立地选自氢、烷基、氨基烷基、苯基、卤代苯基、吡啶基和吡嗪基，条件是R19和R20不同时为氢。
式Ih的化合物可以根据方案8制备。在此方法中，式XXIII的化合物可以如方案1中所示合成。移除苄基，在偶联剂的存在下形成酰胺，接着水解酯得到生成的化合物Ih。
化合物XXIII中苄基的移除可以使用本领域技术人员熟知的方法来实现。该反应典型地在钯催化剂的存在下，在酸性条件下通过使用乙酸、盐酸或氯化铵，在合适的溶剂诸如甲醇、乙醇、四氢呋喃、水或它们的混合物中，在室温和所使用的溶剂的回流温度之间的温度下进行数小时。
可以使用本领域技术人员熟知的方法来容易地实现羧酸XXIV与合适的胺XXVI向相应的酰胺XXV的转变。该反应典型在偶联剂诸如二环己基碳二亚胺(DCC)、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基 六氟磷酸盐(PyBop)、o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 六氟磷酸盐(HATU)、o-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 六氟磷酸盐(HBTU)或1-乙基-3-(3’-二甲基氨基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)的存在下，在羟基苯并三唑(HOBt)的存在或不存在下，在碱诸如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺或N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下进行。该反应可以在溶剂诸如二氯甲烷 或N，N-二甲基甲酰胺中在室温进行数小时(参考文献：Montalbetti，C.A.G.N.等，Tetrahedron(四面体)61(2005)10827)。
酯XXVI至生成的产物Ih的水解可以在无机碱水溶液诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的存在下在溶剂诸如甲醇、1，4-二 烷、四氢呋喃或它们的混合物中在室温或回流下进行数小时。
方案9
R21是烷基或苯基。
式Ii的化合物可以如方案9中所示，从化合物XXIV起始来合成。形成乙酰基磺酰胺，接着水解酯得到生成的化合物Ii。
化合物XXVIII可以通过用由磺酰胺和钠在N，N-二甲基甲酰胺中生成的钠盐在室温下处理由羧酸XXIV和1，1′-羰基二咪唑生成的乙酰基咪唑数小时来合成。
酯XXVIII至生成的产物Ii的水解可以在无机碱水溶液诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的存在下在溶剂诸如甲醇、1，4-二 烷、四氢呋喃或它们的混合物中在室温或回流下进行数小时。
方案10
R22是氢或卤素；R23是苯基。
式Ij的化合物可以根据方案10制备。在此方法中，式XXVI的化合物可以如方案6中所示合成。胺XXIX与异氰化物XXX反应，接着水解酯得到生成的化合物Ij。
胺XXIX向脲XXXI的转变可以在四氢呋喃中的三乙胺的存在下在室温下进行数小时。
酯XXXI至生成的产物Ij的水解可以在无机碱水溶液诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的存在下在溶剂诸如甲醇、1，4-二 烷、四氢呋喃或它们的混合物中在室温或回流下进行数小时。
方案11
式Ik的化合物可以根据方案11制备。在此方法中，式XXXII的化合物可以如方案1中所示合成。水解酯得到生成的化合物Ik。
酯XXXII至生成的产物Ik的水解可以在无机碱水溶液诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的存在下在溶剂诸如甲醇、1，4-二 烷、四氢呋喃或它们的混合物中在室温或回流下进行数小时。
方案12.
R24是烷基；R25和R26是烷基；或R25和R26与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基。
式Il的化合物可以根据方案12制备。在此方法中，式XXXIII的化合物可以如方案2中所示合成。形成脲，接着水解酯得到化合物Il。
脲XXXV可以容易地通过在室温下在二氯甲烷中的吡啶的存在下用碳酰氯XXXIV处理胺XXXIII数小时来合成。
酯XXXV至生成的产物Il的水解可以在无机碱水溶液诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的存在下在溶剂诸如甲醇、1，4-二 烷、四氢呋喃或它们的混合物中在室温或回流下进行数小时。
方案13
式Im的化合物可以根据方案13制备。在此方法中，式XXXVI的化合物可以如方案2中所示合成。形成酰胺，接着水解酯得到生成的化合物Im。
可以使用本领域技术人员熟知的方法来容易地实现羧酸XXXVI与合适的氨基酯XXXVII向相应的酰胺XXXVIII的转变。该反应典型在偶联剂诸如二环己基碳二亚胺(DCC)、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基 六氟磷酸盐(PyBop)、o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 六氟磷酸盐(HATU)、o-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 六氟磷酸盐(HBTU)或1-乙基-3-(3’-二甲基氨基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)的存在下，在羟基苯并三唑(HOBt)的存在或不存在下，在碱诸如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺或N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下进行。该反应可以在溶剂诸如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中在室温进行数小时(参考文献：Montalbetti，C.A.G.N.等，Tetrahedron(四面体)61(2005)10827)。
酯XXXVIII至生成的产物Im的水解可以在无机碱水溶液诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的存在下在溶剂诸如甲醇、1，4-二 烷、四氢呋喃或它们的混合物中在室温或回流下进行数小时。
方案14
式In的化合物可以根据方案14制备。在此方法中，式XXXIX的化合物可以如方案6中所示合成。形成磺酰胺，接着水解酯得到化合物In。
磺酰胺XLI可以容易地通过在室温下在二氯甲烷中的吡啶的存在下用二甲基氨磺酰氯XL处理胺XXXIX数小时来合成。
酯XLI至生成的产物In的水解可以在无机碱水溶液诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的存在下在溶剂诸如甲醇、1，4-二 烷、四氢呋喃或它们的混合物中在室温或回流下进行数小时。
方案15
式Io和Ip的化合物可以根据方案15制备。在此方法中，式XLII的化合物可以如方案1中所示合成。水解酯，接着进行Ullmann偶联得到化合物Io和Ip。
酯XLII至生成的产物XLIII的水解可以在无机碱水溶液诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的存在下在溶剂诸如甲醇、1，4-二 烷、四氢呋喃或它们的混合物中在室温或回流下进行数小时。
Ullmann偶联反应可以在铜源诸如碘化铜(I)(CuI)或三氟甲磺酸铜(II)和配体诸如2，2’-联吡啶、脯氨酸、N，N’-二甲基甘氨酸或乙二醇的存在下，在合适的碱诸如三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾的存在下进行。反应可以在合适的溶剂诸如1，4-二 烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮中，在100-130℃的温度下进行10至16小时(参考文献：Ley，S.V.等，Angew.Chem.Int.Ed.42(2003)5400)。
方案16
R24是烷基。
式Iq的化合物可以根据方案16制备。在此方法中，式XXXIII的化合物可以如方案2中所示合成。形成脲，接着水解酯得到化合物Iq。
脲XLVI可以容易地通过以下方式来合成：在乙酸的存在下，在水中在30-50℃的温度下用氰酸钠XLV处理胺XXXIII数小时。
酯XLVI至生成的产物Iq的水解可以在无机碱水溶液诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的存在下在溶剂诸如甲醇、1，4-二 烷、四氢呋喃或它们的混合物中在室温或回流下进行数小时。
方案17
R27和R28独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、烷基磺酰基和烷氧基羰基。
式Ir的化合物可以根据方案16制备。烷基化化合物XLVII，接着水解酯得到生成的化合物Ir(路线A)。Ir还可以通过直接偶联L和氨基酸LI来合成。式XLVII的化合物可以如方案6中所示合成。式L的化合物可以如方案1中所示合成。
式XLVII的烷基化可以容易地使用本领域技术人员熟知的方法来实现。该反应典型地在碱诸如三乙胺、吡啶、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠或二甲基-吡啶-4-基-胺的存在下，在合适的惰性溶剂诸如二氯甲烷、乙腈、1，4-二 烷、四氢呋喃或它们的混合物中，在室温下进行数小时。
Ullmann偶联反应可以在铜源诸如碘化铜(I)(CuI)或三氟甲磺酸铜(II)和配体诸如2，2’-联吡啶、脯氨酸、N，N’-二甲基甘氨酸或乙二醇的存在下，在合适的碱诸如三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾的存在下进行。反应可以在合适的溶剂诸如1，4-二 烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮中，在100-130℃的温度下进行10至16小时(参考文献：Ley，S.V.等，Angew.Chem.Int.Ed.42(2003)5400)。
酯XLIX至生成的产物Ir的水解可以在无机碱水溶液诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的存在下在溶剂诸如甲醇、1，4-二 烷、四氢呋喃或它们的混合物中在室温或回流下进行数小时。
方案18
R27和R28独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、烷基磺酰基和烷氧基羰基；
R19和R20独立地选自氢、烷基、氨基烷基、苯基、卤代苯基、吡啶基和吡嗪基，条件是R19和R20不同时是氢。
式Is的化合物可以根据方案18通过形成酰胺来制备。在此方法中，式Ir的化合物可以如方案17中所示合成。
可以使用本领域技术人员熟知的方法来容易地实现羧酸Ir与合适的胺XXV向相应的酰胺Is的转变。该反应典型在偶联剂诸如二环己基碳二亚胺(DCC)、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基 六氟磷酸盐(PyBop)、o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 六氟磷酸盐(HATU)、o-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 六氟磷酸盐(HBTU)或1-乙基-3-(3’-二甲基氨基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)的存在下，在羟基苯并三唑(HOBt)的存在或不存在下，在碱诸如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺或N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下进行。该反应可以在溶剂诸如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中在室温进行数小时(参考文献：Montalbetti，C.A.G.N.等，Tetrahedron(四面体)61(2005)10827)。
方案19
R19和R20独立地选自氢、烷基、氨基烷基、苯基、卤代苯基、吡啶基和吡嗪基，条件是R19和R20不同时是氢；R21是烷基或苯基。
式It的化合物可以如方案19中所示来合成。式LII的化合物可以根据方案18合成。水解化合物LII中的酯，接着形成乙酰基磺酰胺得到生成的化合物It。
酯LII至生成的产物LIII的水解可以在无机碱水溶液诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的存在下在溶剂诸如甲醇、1，4-二 烷、四氢呋喃或它们的混合物中在室温或回流下进行数小时。
羧酸LIII向乙酰基磺酰胺It的转变可以通过用由磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中生成的钠盐在室温下处理由羧酸LIII和1，1′-羰基二咪唑生成的乙酰基咪唑数小时来实现。
方案20
R21是烷基或苯基；R29是氢或卤素。
式Iu的化合物可以如方案20中所示合成。式LIV的化合物可以根据方案1合成。Negishi偶联，水解酯，接着形成乙酰基磺酰胺得到生成的化合物Iu。
Negishi偶联反应可以在钯催化剂诸如[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(PdCl2(dppf))或四(三苯基膦)钯(0)的存在下，在惰性溶剂诸如N，N-二甲基甲酰胺或二 烷中，在微波照射下在70-100℃的温度下进行15至30分钟。
酯LVI向生成的产物LVII的水解可以在无机碱水溶液诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的存在下在溶剂诸如甲醇、1，4-二 烷、四氢呋喃或它们的混合物中在室温或回流下进行数小时。
羧酸LVII向乙酰基磺酰胺Iu的转变可以通过用由磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中生成的钠盐在室温下处理由羧酸LVII和1，1′-羰基二咪唑生成的乙酰基咪唑数小时来实现。
方案21
R8是吡啶基、苯基或取代的苯基；R29是氢或卤素；R30和R31独立地是烷基；或R30和R31与它们所连接的氮原子一起形成杂环基。
式Iv的化合物可以如方案21中所示合成。式LVIII的化合物可以根据方案1合成。水解酯，接着形成酰胺得到生成的化合物Iv。
酯LVIII向生成的产物LIX的水解可以在无机碱水溶液诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的存在下在溶剂诸如甲醇、1，4-二 烷、四氢呋喃或它们的混合物中在室温或回流下进行数小时。
可以使用本领域技术人员熟知的方法容易地实现羧酸LIX与合适的胺LX向相应的酰胺Iv的转变。该反应典型在偶联剂诸如二环己基碳二亚胺(DCC)、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基 六氟磷酸盐(PyBop)、o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 六氟磷酸盐(HATU)、o-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 六氟磷酸盐(HBTU)或1-乙基-3-(3’-二甲基氨基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)的存在下，在羟基苯并三唑(HOBt)的存在或不存在下，在碱诸如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺或N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下进行。该反应可以在溶剂诸如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中在室温进行数小时(参考文献：Montalbetti，C.A.G.N.等，Tetrahedron(四面体)61(2005)10827)。
方案22
R32是烷基或苯基烷基。
式Iw的化合物可以如方案22中所示合成。式LXI的化合物可以根据方案6合成。形成四唑，接着水解酯得到生成的化合物Iw。
反向酰胺LXI向四唑LXII的转变可以通过用乙腈中的叠氮化钠和四氯硅烷在室温下处理反向酰胺数小时来实现。
酯LXII向生成的产物Iw的水解可以在无机碱水溶液诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的存在下在溶剂诸如甲醇、1，4-二 烷、四氢呋喃或它们的混合物中在室温或回流下进行数小时。
方案23
R8是吡啶基、苯基或取代的苯基；R21是烷基或苯基；R33是氢或卤素。
式Ix的化合物可以如方案23中所示通过乙酰基磺酰胺形成来合成。式LXIII的化合物可以根据方案2，3，4，5，6，8，10，12和22合成。
羧酸LXIII向乙酰基磺酰胺Ix的转变可以通过用由磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中生成的钠盐在室温下处理由羧酸LXIII和1，1′-羰基二咪唑生成的乙酰基咪唑数小时来实现。
本发明还涉及用于制备式(I)的化合物的方法，其包括下列步骤之一：
a)式(A)的化合物
在三乙基硅烷和酸的存在下的反应；
b)式(B)的化合物
在碱的存在下的反应；
c)式(C)的化合物
在碱的存在下的反应；
d)式(D)的化合物
在碱的存在下的反应；
e)式(E)的化合物
在碱的存在下的反应；
f)式(F)的化合物
在碱的存在下的反应；
g)式(G)的化合物
在碱的存在下的反应；
h)式(H)的化合物
在碱的存在下的反应；
i)式(IA)的化合物
在碱的存在下的反应；
j)式(J)的化合物
在碱的存在下的反应；
k)式(K)的化合物
在碱的存在下的反应；
l)式(L)的化合物
在铜源、配体和碱的存在下的反应；
m)式(M1)或(M2)的化合物
在碱的存在下的反应；
n)式(N1)或(N2)的化合物
在NHR19R20、偶联剂和碱的存在下的反应；
o)式(O1)或(O2)的化合物
与R21SO2NH2在1，1′-羰基二咪唑和碱的存在下的反应；
p)式(P)的化合物
与R21SO2NH2在1，1′-羰基二咪唑和碱的存在下的反应；
q)式(Q)的化合物
与NHR30R31在偶联剂和碱的存在下的反应；
r)式(R)的化合物
在碱的存在下的反应；
s)式(S)的化合物
与NH2SO2R21在1，1′-羰基二咪唑和碱的存在下的反应；
t)式(T)的化合物
在碱的存在下的反应；
u)式(U1)或(U2)的化合物
在碱的存在下的反应；
v)式(V)的化合物
在碱的存在下的反应；或
w)式(W)的化合物
与H2NC(CH3)2CH2OH在铜源、配体和碱的存在下的反应；
其中R6和R7独立地选自氢、卤素、三氟甲基、烷基磺酰基、氰基和烷氧基羰基；R8是吡啶基、苯基或取代的苯基；R9、R15、R16、R22、R29和R33独立地选自氢和卤素；R10是氢、卤素、氰基、甲基或烷氧基；R11和R12独立地选自烷基或R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成环胺或酰胺；R14是卤素、烷基、烷氧基、氰基、烷基磺酰基、烷基氨基或氨基羰基；R17是烷基、苯基、被卤素取代的苯基或吡啶基；R18是烷基、苯基或被卤素取代的苯基；R19和R20独立地选自烷基、氨基烷基、苯基卤代苯基、吡啶基和吡嗪基；R21是烷基或苯基；R23是苯基；R24是烷基；R27和R28独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、烷基磺酰基和烷氧基羰基；R30和R31独立地选自烷基或R30和R31与它们所连接的氮原子一起形成环胺；R32是烷基或苯基烷基；R34和R35独立地选自氢和烷基；R34和R35与它们所连接的氮原子一起形成环胺；且R是甲基或乙基。
在步骤(a)中，酸可以例如是三氟乙酸。
在步骤(b)-(k)、(m)、(r)和(t)-(v)中，碱可以例如独立地选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
在步骤(l)中，铜源可以例如是碘化铜(I)(CuI)或三氟甲磺酸铜(II)。配体可以例如是2，2’-联吡啶、脯氨酸、N，N’-二甲基甘氨酸或乙二醇。反应可以在溶剂诸如1，4-二 烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮中，在100-130℃的温度下进行10至16小时。碱可以例如是三乙胺、碳酸钠、碳酸钾等。
在步骤(n)中，偶联剂可以例如是二环己基碳二亚胺(DCC)、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基 六氟磷酸盐(PyBop)、o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 六氟磷酸盐(HATU)、o-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 六氟磷酸盐(HBTU)或1-乙基-3-(3’-二甲基氨基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)。该反应可以在溶剂诸如二氯甲烷或N，N-二甲基 甲酰胺中在室温进行数小时。碱可以例如是三乙胺或N，N-二异丙基乙胺或N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)。
在步骤(o)、(p)、s)中，碱可以例如是氢化钠。
在步骤(q)中，偶联剂可以例如是二环己基碳二亚胺(DCC)、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基 六氟磷酸盐(PyBop)、o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 六氟磷酸盐(HATU)、o-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 六氟磷酸盐(HBTU)或1-乙基-3-(3’-二甲基氨基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)。该反应可以在溶剂诸如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中在室温进行数小时。碱可以例如是三乙胺或N，N-二异丙基乙胺或N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)。
在步骤(w)中，铜源可以例如是碘化铜(I)(CuI)或三氟甲磺酸铜(II)。配体可以例如是2，2’-联吡啶、脯氨酸、N，N’-二甲基甘氨酸或乙二醇。反应可以在溶剂诸如1，4-二 烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮中，在100-130℃的温度下进行10至16小时。碱可以例如是三乙胺、碳酸钠、碳酸钾等。
本发明还涉及用作治疗活性物质的式(I)的化合物。
本发明还涉及包含式(I)的化合物和治疗惰性载体的药物组合物。
式(I)的化合物用于制备药物的用途是本发明的一个目的，所述药物可用于治疗或预防与AMPK调节相关的疾病。
本发明尤其涉及式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防肥胖症、异常脂血症、高血糖症、1型或2型糖尿病，尤其是2型糖尿病。
可以经口地给药所述药物(例如以药物制剂的形式)，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂(dragées)、硬和软的明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式。然而，也可以经直肠给药，例如以栓剂的形式，或经肠胃外给药，例如以具有有效量的如上所述的化合物的注射液的形式。
可以通过将根据本发明的化合物与药物惰性无机或有机载体一起加工来获得上述药物组合物。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为这种用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体。适用于软明胶胶囊的载体例如有植物油、蜡、脂肪、半固体和液 体多元醇等。然而取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况中通常不需要载体。适用于制备溶液剂和糖浆剂的载体例如有水、多元醇、甘油、植物油等。适用于栓剂的载体例如有天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物组合物可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、食用香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们仍然还可以包含其他有治疗价值的物质。
剂量取决于多种因素诸如给药方式、物种、年龄和/或个体的健康状况。每日将被给药的剂量大约是5-400mg/kg，优选大约10-100mg/kg，并且其可以被单次服用或分散在若干次给药中。
根据以上方法制备的式(I)的化合物也是本发明的一个目的。
此外，本发明还涉及用于治疗或预防与AMPK调节相关的疾病的方法，所述方法包括给药有效量的式(I)的化合物。
本发明进一步涉及用于治疗或预防肥胖症、异常脂血症、高血糖症、1型或2型糖尿病(尤其是2型糖尿病)的方法，所述方法包括给药有效量的式(I)的化合物。
此外，本发明还涉及用于制备可用于治疗与AMPK调节相关的癌症的药物的式(I)的化合物，并且提供用于治疗与AMPK调节相关的癌症的方法。
将通过以下非限制性实施例来说明本发明。除非另外明确说明，所有反应、反应条件、缩写和符号具有为有机化学领域技术人员所熟知的含义。
实施例
材料和仪器
通过急骤色谱法使用以下仪器之一来纯化中间体和最终化合物：i)Biotage SPl系统和Quad 12/25 Cartridge模块。ii)ISCO combi-flash色谱仪。硅胶品牌和孔径大小：i)KP-SIL 60 粒度：40-60μM；ii)CAS注册号：硅胶：63231-67-4，粒度：47-60微米硅胶；iii)来自Qingdao Haiyang Chemical Co.，Ltd的ZCX，孔：200-300或300-400。
通过制备型HPLC在反相柱上使用X BridgeTM Perp C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱或SunFireTM Perp C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱来对中间体和最终化合物进行纯化。
使用MicroMass Plateform LC(WatersTM alliance 2795-ZQ2000)获得LC/MS谱。标准LC/MS条件如下(运行时间6min)：
酸性条件：A：溶于H2O的0.1％甲酸；B：溶于乙腈的0.1％甲酸；
碱性条件：A：溶于H2O的0.01％NH3·H2O；B：乙腈；
中性条件：A：H2O；B：乙腈。
质谱(MS)：通常只报告指示母体(parent)质量的离子，并且除非另外说明，被引用的质量离子是正质量离子-(M+H)+。
微波辅助反应在Biotage Initiator Sixty中进行。
使用Bruke Avance 400MHz获得NMR谱。
所有涉及空气敏感试剂的反应都在氩气氛下进行。除非另外说明，试剂如从供应商获得时那样被使用而不经进一步的纯化。
实施例1
2-[3-(3-苄基-脲基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
4-氨基-苯甲酸乙酯(16.5g，100mmol)、3-硝基-苯甲醛(16.6g，110mmol)和对甲苯磺酸(380mg，2mmol)在甲苯(300mL)中的混合物加热至回流3h。然后反应混合物冷却至室温。真空移除溶剂并用乙醚洗涤残余 物得到为浅黄色固体的4-[(3-硝基-亚苄基)-氨基]-苯甲酸乙酯(28.4g，95％)：LC/MS m/e计算值C16H14N2O4(M+H)+：299.30，实测值：299.0。
向25℃的4-[(3-硝基-亚苄基)-氨基]-苯甲酸乙酯(28.4g，95mmol)和三氟甲磺酸镱(III)水合物(5.9g，9.5mmol)在无水四氢呋喃(200mL)中的混合物逐滴加入异丁醛(9.6mL，105mmol)和水(1.7mL，95mmol)。反应混合物在25C搅拌16h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡黄色油的4-羟基-3，3-二甲基-2-(3-硝基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(30g，85％)：LC/MS m/e计算值C20H22N2O5(M+H)+：371.41，实测值：353.0。
向25℃的4-羟基-3，3-二甲基-2-(3-硝基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(30g，81mmol)和三乙基硅烷(60mL)的混合物逐滴加入三氟乙酸(30mL)。生成的混合物在25℃搅拌3h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(2x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物用甲醇磨碎。收集生成的沉淀物，真空干燥得到为白色固体的3，3-二甲基-2-(3-硝基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(12g，41％)：LC/MS m/e计算值C20H22N2O4(M+H)+：355.41，实测值：355.1。
向3，3-二甲基-2-(3-硝基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(10g，28mmol)在乙醇95％(150mL)和10％盐酸(20mL)中的混合物加入铁(4.74g，85mmol)。反应混合物在95℃搅拌4h。然后滤出不溶性固体并将滤液真空浓缩。残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用30％氢氧化钠水溶液洗涤(2x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为浅黄色固体的2-(3-氨基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(8.7g，95％)：LC/MS m/e计算值C20H24N2O2(M+H)+：325.43，实测值：325.2。
将在甲醇(80mL)和四氢呋喃(100mL)中的2-(3-氨基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(8.7g，26.8mmol)，30％氢氧化钠水溶液(50mL)的混合物在60℃搅拌16h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到为褐色固体的2-(3-氨基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲 酸(7g，88％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C18H20N2O2(M+H)+：297.37，实测值：297.2。
向2-(3-氨基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(500mg，1.69mmol)在四氢呋喃(5mL)和三乙胺(0.47mL，3.38mmol)中的溶液逐滴加入异氰酸根合甲基-苯(0.25mL，2.03mmol)。反应混合物在25℃搅拌3h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x50mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的2-[3-(3-苄基-脲基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(215mg，29％)：LC/MS m/e计算值C26H27N3O3(M+H)+：430.52，实测值：430.1。
实施例2
吡嗪-2-甲酸[3-(6-氯-8-环丙烷磺酰基氨基羰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基]-酰胺
2-氨基-5-氯-苯甲酸甲酯(5.55g，30mmol)和3-硝基-苯甲醛(4.99g，33mmol)在乙醇(100mL)中的混合物加热至回流2h。然后反应混合物冷却至室温。真空移除溶剂并用乙醚洗涤残余物得到为白色固体的5-氯-2-[(3-硝基-亚苄基)-氨基]-苯甲酸甲酯(7.2g，75％)：LC/MS m/e计算值C15H11ClN2O4(M+H)+：319.72，实测值：319.0。
向25℃的5-氯-2-[(3-硝基-亚苄基)-氨基]-苯甲酸甲酯(7.2g，23mmol)和三氟甲磺酸镱(III)水合物(1.43g，2.3mmol)在无水四氢呋喃(50mL)中的混合物逐滴加入异丁醛(2.27mL，25mmol)和水(0.42mL，23mmol)。反应混合物在25℃搅拌5h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x 200mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡黄色油的6-氯-4-羟基-3，3-二甲基-2-(3-硝基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(7.8g，86％)：LC/MS m/e计算值C19H19ClN2O5(M+H)+：391.83，实测值：373.0。
向25℃的6-氯-4-羟基-3，3-二甲基-2-(3-硝基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(7.8g，20mmol)和三乙基硅烷(30mL)的混合物逐滴加入三氟乙酸(15mL)。生成的混合物在25℃搅拌1h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(2x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(10％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的6-氯-3，3-二甲基-2-(3-硝基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(1g，13％)：LC/MS m/e计算值C19H19ClN2O4(M+H)+：375.83，实测值：375.1。
向6-氯-3，3-二甲基-2-(3-硝基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(1g，2.7mmol)在乙醇95％(100mL)和10％盐酸(5mL)中的混合物加入铁(0.23g，4mmol)。反应混合物在95℃搅拌4h。然后滤出不溶性固体且将滤液真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用30％氢氧化钠水溶液(2x100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为白色固体的2-(3-氨基-苯基)-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(0.8g，86％)：LC/MS m/e计算值C19H21ClN2O2(M+H)+：345.84，实测值：345.1。
将在甲醇(50mL)和四氢呋喃(100mL)中的2-(3-氨基-苯基)-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(0.8g，2.3mmol)，在水(20mL)中的30％氢氧化钠的混合物在60℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到为褐色固体的2-(3-氨基-苯基)-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(0.75g，65％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C18H19ClN2O2(M+H)+：331.82，实测值：331.1。
吡嗪-2-甲酸(0.412g，3.3mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.7g，4.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在70℃搅拌1h。加入2-(3-氨基-苯基)-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(0.75g，2.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mm x 100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为淡黄色固体的6-氯-3，3-二甲基-2-{3-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4- 四氢-喹啉-8-甲酸(228mg，15％)：LC/MS m/e计算值C23H21ClN4O3(M+H)+：437.90，实测值：437.1。
向环丙烷磺酸酰胺(182mg，1.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混悬液加入氢化钠(57mg，1.43mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。6-氯-3，3-二甲基-2-{3-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(65mg，0.15mmol)和1，1′-羰基二咪唑(49mg，0.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液在70℃搅拌1h，加入上述环丙烷磺酸酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液，并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mm x 100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的吡嗪-2-甲酸[3-(6-氯-8-环丙烷磺酰基氨基羰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基]-酰胺(40mg，49％)：LC/MS m/e计算值C26H26ClN5O4S(M+H)+：541.05，实测值：540.0。
实施例3
3，3-二甲基-2-{3-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
烟酸(42mg，0.34mmol)和1，1′-羰基二咪唑(72mg，0.44mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液在70℃搅拌。在70℃搅拌1h后，加入2-(3-氨基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(100mg，0.34mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的3，3-二甲基-2-{3-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(21mg，15％)：LC/MS m/e计算值C24H23N3O3(M+H)+：402.47，实测值：402.1。
实施例4
3，3-二甲基-2-{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
吡啶-2-甲酸(1.26g，10mmol)和1，1′-羰基二咪唑(2.14g，13mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液在70℃搅拌1h。然后加入2-(3-氨基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(2.4g，8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为淡黄色固体的3，3-二甲基-2-{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(1.85g，57％)：LC/MS m/e计算值C24H23N3O3(M+H)+：402.47，实测值：402.5。
实施例5
3，3-二甲基-2-{3-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
吡嗪-2-甲酸(1.26g，10mmol)和1，1′-羰基二咪唑(2.14g，13mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液在70℃搅拌1h。然后加入2-(3-氨基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(3g，10mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为淡黄色固体的3，3-二甲基-2-{3-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(1.82g，45％)：LC/MS m/e计算值C23H22N4O3(M+H)+：403.46，实测值：403.5。
实施例6
2-[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
3-氟-苯甲酸(119mg，0.85mmol)和1，1′-羰基二咪唑(179mg，1.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液在70℃搅拌1h。然后加入2-(3-氨基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(200mg，0.68mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液并将混合物在50℃搅拌3h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的2-[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(40mg，14％)：LC/MS m/e计算值C25H23FN2O3(M+H)+：419.47，实测值：419.1。
实施例7
2-(3-羰基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
4-氨基-苯甲酸乙酯(16.5g，100mmol)，3-甲酰基-苯甲酸甲酯(18g，110mmol)和对甲苯磺酸(380mg，2mmol)在甲苯(300mL)中的混合物。反应混合物加热至回流4h。然后反应混合物冷却至室温。真空移除溶剂并用乙醚洗涤残余物得到为白色固体的(E)-甲基-3-((4-(乙氧基羰基)苯基亚氨基)甲基)苯甲酸酯(26.9g，86％)：LC/MS m/e计算值C18H17NO4(M+H)+：312.34，实测值：312.0。
向25℃的(E)-甲基-3-((4-(乙氧基羰基)苯基亚氨基)甲基)苯甲酸酯(12.44g，40mmol)和三氟甲磺酸镱(III)水合物(2.48g，4mmol)在无水四氢呋喃(60mL)中的混合物逐滴加入异丁醛(3.66mL，40mmol)和水(0.72mL，40mmol)。反应混合物在25℃搅拌3h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡黄色油的4-羟基-2-(3-甲氧基羰基-苯基)-3，3-二甲基 -1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(13g，84％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C22H25NO5(M+H)+：384.35，实测值：366.1。
向25℃的4-羟基-2-(3-甲氧基羰基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(13g，34mmol)和三乙基硅烷(20mL)的混合物逐滴加入三氟乙酸(10mL)。生成的混合物在25℃搅拌2h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(2x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物用甲醇磨碎。收集生成的沉淀物，真空干燥得到为白色固体的2-(3-甲氧基羰基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(3.16g，25％)：LC/MS m/e计算值C22H25NO4(M+H)+：368.45，实测值：368.1。
将在甲醇(20mL)和四氢呋喃(50mL)中的2-(3-甲氧基羰基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(2g，5.45mmol)，在水(20mL)中的30％氢氧化钠的混合物在50℃搅拌24h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的2-(3-羰基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(500mg，28％)：LC/MS m/e计算值C19H19NO4(M+H)+：326.27，实测值：326.0。
实施例8
N-[3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺
4-氨基-苯甲酸乙酯(33g，200mmol)，3-溴-苯甲醛(25.7mL，220mmol)和对甲苯磺酸(760mg，4mmol)在甲苯(600mL)中的混合物加热至回流12h。然后反应混合物冷却至室温。真空移除溶剂并用乙醚洗涤残余物得到为浅黄色固体的4-[(3-溴-亚苄基)-氨基]-苯甲酸乙酯(34g，51％)：LC/MS m/e计算值C16H14BrNO2(M+H)+：333.20，实测值：332.0。
向25℃的4-[(3-溴-亚苄基)-氨基]-苯甲酸乙酯(29g，87mmol)和三氟甲磺酸镱(III)水合物(5.4g，8.7mmol)在无水四氢呋喃(200mL)中的混合物逐滴加入异丁醛(8.8mL，96mmol)和水(1.6mL，87mmol)。反应混合物在25℃搅拌16h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡黄色油的2-(3-溴-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(30g，85％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C20H22BrNO3(M+H)+：405.31，实测值：388.0。
向25℃的2-(3-溴-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(30g，74mmol)和三乙基硅烷(50mL)的混合物逐滴加入三氟乙酸(15mL)。生成的混合物在25℃搅拌4h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(2x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物用甲醇磨碎。收集生成的沉淀物，真空干燥得到为白色固体的2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(15g，78％)：LC/MS m/e计算值C20H22BrNO2(M+H)+：389.31，实测值：390.0。
2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(5.7g，14.7mmol)，吗啉(12.8mL，147mmol)，碘化铜(I)(1.68g，8.8mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(1.58g，11.8mmol)和碳酸钾(6.1g，44.1mmol)在二甲亚砜(30mL)中的混合物在120℃搅拌16h。然后反应混合物冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x150mL)，用水(2x50mL)和饱和氯化铵水溶液(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到为白色固体的3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(5.6g，96％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C24H30N2O3(M+H)+：395.52，实测值：395.2。
将在甲醇(50mL)和四氢呋喃(100mL)中的3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(5.6g，14.2mmol)，在水(30mL)中的30％氢氧化钠的混合物在60℃搅拌6h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到为白色固体的3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四 氢-喹啉-6-甲酸(3.6g，69％)：LC/MS m/e计算值C22H26N2O3(M+H)+：367.46，实测值：367.1。
向甲磺酰胺(4.75g，50mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混悬液添加氢化钠(1.98g，49.5mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(3.66g，10mmol)和1，1′-羰基二咪唑(3.24g，20mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(7mL)中的溶液在70℃搅拌1h。然后加入上述甲磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的N-[3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺(0.99g，22％)：LC/MS m/e计算值C23H29N3O4S(M+H)+：444.57，实测值：444.1。
实施例9
3-(6-甲磺酰基氨基羰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-N-苯基-苯甲酰胺
向甲磺酰胺(237mg，2.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混悬液添加氢化钠(100mg，2.48mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。3，3-二甲基-2-(3-苯基氨基甲酰基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(200mg，0.5mmol)和1，1′-羰基二咪唑(162mg，1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液在70℃搅拌1h。然后加入上述甲磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的3-(6-甲磺酰基氨基羰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-N-苯基-苯甲酰胺(100mg，18％)：LC/MS m/e计算值C26H27N3O4S(M+H)+：478.59，实测值：478.2。
实施例10
丙烷-2-磺酸[3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺
向丙烷-2-磺酸酰胺(168mg，1.37mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混悬液添加氢化钠(52mg，1.3mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(100mg，0.27mmol)和1，1′-羰基二咪唑(89mg，0.55mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液在70℃搅拌1h。然后添加上述丙烷-2-磺酸酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的丙烷-2-磺酸[3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺(23mg，18％)：LC/MS m/e计算值C25H33N3O4S(M+H)+：472.62，实测值：472.1。
实施例11
吡嗪-2-甲酸[3-(6-甲磺酰基氨基羰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基]-酰胺
将在甲醇(15mL)和四氢呋喃(30mL)中的3，3-二甲基-2-(3-硝基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(2g，5.65mmol)，在水(15mL)中的30％氢氧化钠的混合物在60℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到为褐色固体的3，3-二甲基-2-(3-硝基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6- 甲酸(1.79g，97％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C18H18N2O4(M+H)+：327.37，实测值：327.1。
向甲磺酰胺(2.6g，27.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混悬液添加氢化钠(1.1g，27.5mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。3，3-二甲基-2-(3-硝基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(1.79g，5.5mmol)和1，1′-羰基二咪唑(1.78g，11mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在70℃搅拌1h。然后加入上述甲磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到为褐色固体的N-[3，3-二甲基-2-(3-硝基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺(2g，90％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C19H21N3O5S(M+H)+：404.46，实测值：404.1。
向N-[3，3-二甲基-2-(3-硝基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺(2g，5mmol)在乙醇95％(100mL)和10％盐酸(20mL)中的混合物加入铁(0.84g，15mmol)。反应混合物在95℃搅拌1h。然后滤出不溶性固体且将滤液真空浓缩，并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用30％氢氧化钠水溶液洗涤(2x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为褐色油的N-[2-(3-氨基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺(1.5g，80％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C19H23N3O3S(M+H)+：374.48，实测值：374.1。
吡嗪-2-甲酸(42mg，0.34mmol)和1，1′-羰基二咪唑(72mg，0.44mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液在70℃搅拌1h。然后添加N-[2-(3-氨基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺(130mg，0.34mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的吡嗪-2-甲酸[3-(6-甲磺酰基氨基羰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基]-酰胺(12mg，7％)：LC/MSm/e计算值C24H25N5O4S(M+H)+：480.56，实测值：480.2。
实施例12
2-(3-苯甲酰基氨基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
2-(3-氨基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(745mg，2.3mmol)，苯甲酸(337mg，2.76mmol)和o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲 六氟磷酸盐(1.31g，3.45mmol)在二氯甲烷(10mL)和三乙基-胺(0.8mL，5.75mmol)中的混合物在25℃搅拌12h。然后反应混合物用二氯甲烷萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为褐色油的2-(3-苯甲酰基氨基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(984mg，100％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C27H28N2O3(M+H)+：429.54，实测值：429.1。
将在甲醇(15mL)和四氢呋喃(20mL)中的2-(3-苯甲酰基氨基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(984mg，2.3mmol)，在水(10mL)中的30％氢氧化钠的混合物在50℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的2-(3-苯甲酰基氨基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(494mg，44％)：LC/MS m/e计算值C25H24N2O3(M+H)+：401.48，实测值：401.2。
实施例13
2-{3-[3-(3-氟-苯基)-脲基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
向2-(3-氨基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(220mg，0.74mmol)在四氢呋喃(5mL)和三乙基-胺(0.2mL，1.48mmol)中的溶液逐滴添加异氰酸3-氟苯酯(0.1mL，0.89mmol)。反应混合物在25℃搅拌 1h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x30mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的2-{3-[3-(3-氟-苯基)-脲基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(67mg，20％)：LC/MS m/e计算值C25H24FN3O3(M+H)+：434.49，实测值：434.1。
实施例14
3，3-二甲基-2-(3-苯基氨基甲酰基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
将在四氢呋喃(40mL)中的2-(3-甲氧基羰基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(1.16g，1mmol)，在水(20mL)中的2M氢氧化锂的混合物在25℃搅拌48h。混合物用3N盐酸水溶液中和，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到为白色固体的2-(3-羰基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(1.1g，98％)：LC/MS m/e计算值C21H23NO4(M+H)+：354.42，实测值：354.0。
2-(3-羰基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(720mg，2mmol)，苯胺(224mg，2.4mmol)和o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲 六氟磷酸盐(1.14g，3mmol)在二氯甲烷(5mL)和三乙基-胺(0.7mL，5mmol)中的混合物在25℃搅拌12h。然后反应混合物用二氯甲烷萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为褐色油的3，3-二甲基-2-(3-苯基氨基甲酰基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.8g，93％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C27H28N2O3(M+H)+：429.54，实测值：429.1。
将在甲醇(15mL)和四氢呋喃(20mL)中的3，3-二甲基-2-(3-苯基氨基甲酰基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.8g，1.87mmol)，在水(10mL)中的30％氢氧化钠的混合物在45℃搅拌48h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥 并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的3，3-二甲基-2-(3-苯基氨基甲酰基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(350mg，46％)：LC/MS m/e计算值C25H24N2O3(M+H)+：401.48，实测值：401.1.
实施例15
2-[3-(1-羧基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
2-(3-氨基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.52g，1.6mmol)，2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(0.58g，3.2mmol)和碳酸钾(1.1g，8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物在25℃搅拌72h。然后反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为褐色油的2-[3-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(678mg，100％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C25H32N2O4(M+H)+：425.54，实测值：425.2。
将在甲醇(10mL)和四氢呋喃(30mL)中的2-[3-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(678mg，1.6mmol)，在水(10mL)中的30％氢氧化钠的混合物在60℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的2-[3-(1-羧基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(30mg，4％)：LC/MS m/e计算值C22H26N2O4(M+H)+：383.46，实测值：383.1。
实施例16
3，3-二甲基-2-[3-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
将在甲醇(25mL)和四氢呋喃(100mL)中的2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(7g，18mmol)，在水(20mL)中的30％氢氧化钠的混合物在60℃搅拌56h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到为褐色固体的2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(6.4g，88％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C18H18BrNO2(M+H)+：361.25，实测值：360.2。
2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(360mg，1mmol)，1-甲基-咪唑啉-2-酮(300mg，3mmol)，碘化铜(I)(115mg，0.6mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(112g，0.8mmol)和碳酸钾(415mg，3mmol)在二甲亚砜(5mL)中的混合物在120℃搅拌12h。然后反应混合物冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x150mL)，用水(2x50mL)和饱和氯化铵水溶液(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的3，3-二甲基-2-[3-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(4mg，1％)：LC/MS m/e计算值C22H25N3O3(M+H)+：380.46，实测值：380.1。
实施例17
3，3-二甲基-2-[3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(360mg，1mmol)，咪唑啉-2-酮(430mg，5mmol)，碘化铜(I)(115mg，0.6mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(112g，0.8mmol)和碳酸钾(415mg，3mmol)在二甲亚砜(5 mL)中的混合物在120℃搅拌12h。然后反应混合物冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x150mL)，用水(2x50mL)和饱和氯化铵水溶液(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的3，3-二甲基-2-[3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(22mg，6％)：LC/MS m/e计算值C21H23N3O3(M+H)+：366.44，实测值：366.1。
实施例18
2-[3-(2，5-二氧代-哌嗪-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(360mg，1mmol)，哌嗪-2，5-二酮(570mg，5mmol)，碘化铜(I)(115mg，0.6mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(112g，0.8mmol)和碳酸钾(415mg，3mmol)在二甲亚砜(5mL)中的混合物在120℃搅拌12h。然后反应混合物冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x150mL)，用水(2x50mL)和饱和氯化铵水溶液(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为灰色固体的2-[3-(2，5-二氧代-哌嗪-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(46mg，11％)：LC/MS m/e计算值C22H23N3O4(M+H)+：394.45，实测值：394.1。
实施例19
2-[3-(2，4-二氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(360mg，1mmol)，咪唑啉-2，4-二酮(500mg，5mmol)，碘化铜(I)(115mg，0.6mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(112g，0.8mmol)和碳酸钾(415mg，3mmol)在二甲亚砜(5mL)中的混合物在120℃搅拌12h。然后反应混合物冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x150mL)，用水(2x50mL)和饱和氯化铵水溶液(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为浅黄色固体的2-[3-(2，4-二氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(145mg，38％)：LC/MS m/e计算值C21H21N3O4(M+H)+：380.42，实测值：380.0。
实施例20
2-[3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
4-氟-苯甲酸(119mg，0.85mmol)和1，1′-羰基二咪唑(179mg，1.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液在70℃搅拌1h。然后添加2-(3-氨基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(200mg，0.68mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液并将混合物在50℃搅拌3h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的2-[3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(44mg，15％)：LC/MS m/e计算值C25H23FN2O3(M+H)+：419.47，实测值：419.1。
实施例21
3，3-二甲基-2-{3-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
在0℃向2-(3-氨基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(324mg，1mmol)在二氯甲烷(5mL)和吡啶(0.5mL，6mmol)中的溶液逐滴添加吗啉-4-碳酰氯(0.12mL，1mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。反应混合物在25℃搅拌5h。然后反应混合物用二氯甲烷萃取(2x50mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为褐色油的3，3-二甲基-2-{3-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(437mg，100％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C25H31N3O4(M+H)+：438.54，实测值：438.2。
将在甲醇(10mL)和四氢呋喃(20mL)中的3，3-二甲基-2-{3-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(437mg，1mmol)，在水(10mL)中的30％氢氧化钠的混合物在55℃搅拌32h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的3，3-二甲基-2-{3-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(90mg，22％)：LC/MS m/e计算值C23H27N3O4(M+H)+：410.49，实测值：410.2。
实施例22
3，3-二甲基-2-{3-[(哌啶-1-羰基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
在0℃向2-(3-氨基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(648mg，2mmol)在二氯甲烷(5mL)和吡啶(1mL，12mmol)中的溶液逐滴添加哌啶-1-碳酰氯(0.275mL，2.2mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。反应混合物在25℃搅拌5h。然后反应混合物用二氯甲烷萃取(2x50mL)， 用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为褐色油的3，3-二甲基-2-{3-[(哌啶-1-羰基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(870mg，100％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C26H33N3O3(M+H)+：436.57，实测值：436.2。
将在甲醇(15mL)和四氢呋喃(20mL)中的3，3-二甲基-2-{3-[(哌啶-1-羰基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(870mg，2mmol)，在水(10mL)中的30％氢氧化钠的混合物在60℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的3，3-二甲基-2-{3-[(哌啶-1-羰基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(365mg，44％)：LC/MS m/e计算值C24H29N3O3(M+H)+：408.52，实测值：408.2。
实施例23
{[3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羧基]-甲基-氨基}-乙酸
3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(100mg，0.27mmol)，甲基氨基-乙酸乙酯(51mg，0.33mmol)和o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲 六氟磷酸盐(156mg，0.41mmol)在二氯甲烷(3mL)和三乙基-胺(0.12mL，0.82mmol)中的混合物在25℃搅拌12h。然后反应混合物用二氯甲烷萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为褐色油的{[3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羧基]-甲基-氨基}-乙酸乙酯(120mg，95％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C27H35N3O4(M+H)+：466.60，实测值：466.2。
在甲醇(2mL)和四氢呋喃(10mL)中的{[3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羧基]-甲基-氨基}-乙酸乙酯(120mg，0.26 mmol)，在水(8mL)中的2M氢氧化锂的混合物在50℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的{[3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羧基]-甲基-氨基}-乙酸(45mg，39％)：LC/MS m/e计算值C25H31N3O4(M+H)+：438.54，实测值：438.5。
实施例24
1-[3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羧基]-吡咯烷-2-甲酸
制备3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(100mg，0.27mmol)，吡咯烷-2-甲酸甲酯(55mg，0.33mmol)和o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲 六氟磷酸盐(156mg，0.41mmol)在二氯甲烷(3mL)和三乙基-胺(0.12mL，0.82mmol)中的混合物。反应混合物在25℃搅拌12h。然后反应混合物用二氯甲烷萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为褐色油的1-[3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羧基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯(125mg，96％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C28H35N3O4(M+H)+：478.61，实测值：478.2。
在四氢呋喃(10mL)中的1-[3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羧基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯(125mg，0.26mmol)和在水(8mL)中的2M氢氧化锂的混合物在50℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的1-[3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基- 苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羧基]-吡咯烷-2-甲酸(65mg，54％)：LC/MS m/e计算值C27H33N3O4(M+H)+：464.58，实测值：463.9。
实施例25
2-(3-(N，N-二甲基氨磺酰基氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
在0℃向2-(3-氨基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(648mg，2mmol)在二氯甲烷(5mL)和吡啶(0.97mL，2.2mmol)中的溶液逐滴添加二甲基氨磺酰氯(0.24mL，2.2mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。反应混合物在25℃搅拌16h。然后反应混合物用二氯甲烷萃取(2x50mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为褐色油的2-(3-(N，N-二甲基氨磺酰基氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(862mg，100％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C22H29N3O4S(M+H)+：432.56，实测值：432.2。
制备在甲醇(10mL)和四氢呋喃(20mL)中的2-(3-(N，N-二甲基氨磺酰基氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(862mg，2mmol)，在水(10mL)中的30％氢氧化钠的混合物。反应混合物在60℃搅拌5h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的2-(3-(N，N-二甲基氨磺酰基氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸(45mg，5％)：LC/MS m/e计算值C20H25N3O4S(M+H)+：404.50，实测值：404.1.
实施例26
3，3-二甲基-2-[3-(2-氧代-3-苯基-咪唑烷-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(720mg，2mmol)，咪唑啉-2-酮(861mg，10mmol)，碘化铜(I)(229mg，1.2mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(224g，1.6mmol)和碳酸钾(829mg，6mmol)在二甲亚砜(5mL)中的混合物在120℃搅拌12h。然后反应混合物冷却至室温。添加碘-苯(2.17mL，20mmol)，碘化铜(I)(229mg，1.2mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(224g，1.6mmol)和碳酸钾(829mg，6mmol)。反应混合物在120℃搅拌12h。然后反应混合物冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用水(2x50mL)和饱和氯化铵水溶液(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的3，3-二甲基-2-[3-(2-氧代-3-苯基-咪唑烷-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(82mg，9％)：LC/MS m/e计算值C27H27N3O3(M+H)+：442.53，实测值：442.1。
实施例27
3，3-二甲基-2-{3-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
在0℃向2-(3-氨基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(441mg，1.36mmol)在二氯甲烷(5mL)和吡啶(1.1mL，13.6mmol)中的溶液添加4-甲基-哌嗪-1-碳酰氯盐酸盐(297mg，1.49mmol)。反应混合物在25℃搅拌5h。然后反应混合物用二氯甲烷萃取(2x50mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为褐色油的3，3-二甲基-2-{3-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(612mg， 100％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C26H34N4O3(M+H)+：451.59，实测值：451.2。
将在甲醇(15mL)和四氢呋喃(20mL)中的3，3-二甲基-2-{3-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(612mg，1.36mmol)，在水(10mL)中的30％氢氧化钠的混合物在60℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的3，3-二甲基-2-{3-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(90mg，22％)：LC/MS m/e计算值C24H30N4O3(M+H)+：423.53，实测值：423.2。
实施例28
2-[3-(6-甲磺酰基氨基羰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸
N-[2-(3-氨基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺(0.37g，1mmol)，2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(0.39mL，3mmol)和碳酸钾(690mg，5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物在25℃搅拌96h。然后反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为褐色油的2-[3-(6-甲磺酰基氨基羰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸乙酯(47mg，10％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C24H31N3O5S(M+H)+：474.60，实测值：474.1。
将在甲醇(10mL)和四氢呋喃(30mL)中的2-[3-(6-甲磺酰基氨基羰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸乙酯(47mg，0.1mmol)，在水(5mL)中的30％氢氧化钠的混合物在50℃搅拌5h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经 无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的2-[3-(6-甲磺酰基氨基羰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸(4mg，8％)：LC/MS m/e计算值C23H29N3O5S(M+H)+：460.57，实测值：460.0。
实施例29
2-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(360mg，1mmol)，2-氨基-2-甲基-丙-1-醇(0.48mL，5mmol)，碘化铜(I)(115mg，0.6mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(112g，0.8mmol)和碳酸钾(415mg，3mmol)在二甲亚砜(5mL)中的混合物在120℃搅拌16h。然后反应混合物冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x150mL)，用水(2x50mL)和饱和氯化铵水溶液(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色粉末的2-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(8mg，2％)：LC/MS m/e计算值C22H28N2O3(M+H)+：369.48，实测值：369.1。
实施例30
3，3-二甲基-2-[3-(三甲基-脲基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(970mg，2.5mmol)，盐酸甲胺(844mg，12.5mmol)，碘化铜(I)(285mg，1.5mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(280g，2mmol)和碳酸钾(3.455g，25mmol)在二甲亚砜(15mL)中的混合物在120℃搅拌16h。然后反应混合物冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x150mL)，用水(2x50mL)和饱和氯化铵水溶液(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到为浅黄色固体的3，3-二甲基-2-(3-甲基氨基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(761mg，90％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C21H26N2O2(M+H)+：339.45，实测值：339.2。
在0℃向3，3-二甲基-2-(3-甲基氨基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(338mg，1mmol)在二氯甲烷(5mL)和吡啶(0.5mL，6mmol)中的溶液逐滴添加二甲基氨基甲酰氯(0.1mL，1.1mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。反应混合物在25℃搅拌12h。然后反应混合物用二氯甲烷萃取(2x50mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为褐色油的3，3-二甲基-2-[3-(三甲基-脲基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(409mg，100％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C24H31N3O3(M+H)+：410.53，实测值：410.1。
将在甲醇(5mL)和四氢呋喃(10mL)中的3，3-二甲基-2-[3-(三甲基-脲基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(409mg，1mmol)，在水(5mL)中的30％氢氧化钠的混合物在60℃搅拌36h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为黄色固体的3，3-二甲基-2-[3-(三甲基-脲基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(100mg，26％)：LC/MS m/e计算值C22H27N3O3(M+H)+：382.48，实测值：382.1。
实施例31
3，3-二甲基-2-[3-(1-甲基-脲基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
在35℃向3，3-二甲基-2-(3-甲基氨基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(169mg，0.5mmol)在乙酸(2mL)和水(4mL)中的溶液逐滴添加氰酸钠(65mg，1mmol)在水(2mL)中的溶液。反应混合物在35℃搅拌3h。然后反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x50mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为褐色油的3，3-二甲基-2-[3-(1-甲基-脲基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(190mg，100％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C22H27N3O3(M+H)+：382.48，实测值：382.1。
将在甲醇(5mL)和四氢呋喃(10mL)中的3，3-二甲基-2-[3-(1-甲基-脲基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(190mg，0.5mmol)，在水(10mL)中的30％氢氧化钠的混合物在60℃搅拌36h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的3，3-二甲基-2-[3-(1-甲基-脲基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(28mg，15％)：LC/MS m/e计算值C20H23N3O3(M+H)+：354.42，实测值：354.1。
实施例32
2-[3-(1-异丙基-脲基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(970mg，2.5mmol)，异丙胺(1mL，12.5mmol)，碘化铜(I)(285mg，1.5mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(280g，2mmol)，和碳酸钾(3.455g，25mmol)在二甲亚砜(15mL)中的混合物在120℃搅拌16h。然后反应混合物冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x150mL)，用水(2x50mL)和饱和氯化铵 水溶液(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到浅黄色固体的2-(3-异丙基氨基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(915mg，90％)为，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C23H30N2O2(M+H)+：367.51，实测值：367.2。
在40℃向2-(3-异丙基氨基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(310mg，0.85mmol)在乙酸(2mL)和水(2mL)中的溶液逐滴添加氰酸钠(110mg，1.7mmol)在水(2mL)中的溶液。反应混合物在40℃搅拌4h。然后反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x50mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为褐色油的2-[3-(1-异丙基-脲基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(347mg，100％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C24H31N3O3(M+H)+：410.53，实测值：410.1。
将在甲醇(5mL)和四氢呋喃(10mL)中的2-[3-(1-异丙基-脲基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(347mg，0.85mmol)，在水(10mL)中的30％氢氧化钠的混合物在60℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的2-[3-(1-异丙基-脲基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(29mg，8％)：LC/MS m/e计算值C22H27N3O3(M+H)+：382.48，实测值：382.1。
实施例33
2-[3-(2-氨基-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(360mg，1mmol)，2-氨基-2-甲基-丙-1-醇(0.48mL，5mmol)，碘化铜(I)(115mg，0.6mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(112g，0.8mmol)和碳酸钾(415mg，3mmol)在 二甲亚砜(5mL)中的混合物在120℃搅拌16h。然后反应混合物冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x150mL)，用水(2x50mL)和饱和氯化铵水溶液(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色粉末的2-[3-(2-氨基-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(7mg，2％)：LC/MS m/e计算值C22H28N2O3(M+H)+：369.48，实测值：369.1。
实施例34
2-[3-(4，4-二甲基-2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(360mg，1mmol)，4，4-二甲基- 唑烷-2-酮(575mg，5mmol)，碘化铜(I)(115mg，0.6mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(112g，0.8mmol)，和碳酸钾(415mg，3mmol)在二甲亚砜(5mL)中的混合物在120℃搅拌16h。然后反应混合物冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x150mL)，用水(2x50mL)和饱和氯化铵水溶液(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为淡黄色油的2-[3-(4，4-二甲基-2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(3mg，0.4％)：LC/MS m/e计算值C23H26N2O4(M+H)+：395.47，实测值：395.1。
实施例35
3，3-二甲基-2-{3-[(吡咯烷-1-羰基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
在0℃向2-(3-氨基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(648mg，2mmol)在二氯甲烷(5mL)和吡啶(1mL，12mmol)中的溶液逐滴添加吡咯烷-1-碳酰氯(0.243mL，2.2mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。反应混合物在25℃搅拌16h。然后反应混合物用二氯甲烷萃取(2x50mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为褐色油的3，3-二甲基-2-{3-[(吡咯烷-1-羰基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(842mg，100％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C25H31N3O3(M+H)+：422.54，实测值：422.2。
将在甲醇(10mL)和四氢呋喃(20mL)中的3，3-二甲基-2-{3-[(吡咯烷-1-羰基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(842mg，2mmol)，在水(10mL)中的30％氢氧化钠的混合物在60℃搅拌6h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的3，3-二甲基-2-{3-[(吡咯烷-1-羰基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(350mg，44％)：LC/MS m/e计算值C23H27N3O3(M+H)+：394.49，实测值：394.2。
实施例36
2-[3-(3，3-二乙基-脲基)-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
在0℃向2-(3-氨基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(648mg，2mmol)在二氯甲烷(5mL)和吡啶(1mL，12mmol)中的溶液逐滴添加二乙基氨基甲酰氯(0.28mL，2.2mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。反应混合物在25℃搅拌16h。然后反应混合物用二氯甲烷萃取(2x50mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为褐色油的2-[3-(3，3-二乙基-脲基)-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(846mg，100％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C25H33N3O3(M+H)+：424.56，实测值：424.2。
将在甲醇(10mL)和四氢呋喃(15mL)中的2-[3-(3，3-二乙基-脲基)-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(846mg，2mmol)，在水(10mL)中的30％氢氧化钠的混合物在60℃搅拌16h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的2-[3-(3，3-二乙基-脲基)-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(80mg，10％)：LC/MS m/e计算值C23H29N3O3(M+H)+：396.51，实测值：396.2。
实施例37
2-[3-(6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸
制备4-氯-苯胺(6.4g，50mmol)和3-硝基-苯甲醛(8.31g，55mmol)在乙醇(100mL)中的混合物。反应混合物加热至回流3h。然后反应混合物冷却至室温。真空移除溶剂并用乙醚洗涤残余物得到为淡黄色油的(4-氯-苯基)-(3-硝基-亚苄基)-胺(12g，92％)：LC/MS m/e计算值C13H9ClN2O2(M+H)+：261.68，实测值：261.0。
向25℃的(4-氯-苯基)-(3-硝基-亚苄基)-胺(12g，46mmol)和三氟甲磺酸镱(III)水合物(2.85g，4.6mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的混合物逐滴添加异丁醛(4.64mL，51mmol)和水(0.83mL，46mmol)。反应混合物在25℃搅拌3h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡黄色油的6-氯-3，3-二甲基-2-(3-硝基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-醇(14.3g，93％)：LC/MS m/e计算值C17H17ClN2O3(M+H)+：333.79，实测值：315.0。
向25℃的6-氯-3，3-二甲基-2-(3-硝基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-醇(14.3g，43mmol)和三乙基硅烷(20mL)的混合物中逐滴添加三氟乙酸(5mL)。生成的混合物在25℃搅拌1h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(2x100mL)， 经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(10％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的6-氯-3，3-二甲基-2-(3-硝基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉(10.5g，77％)：LC/MS m/e计算值C17H17ClN2O2(M+H)+：317.79，实测值：317.0。
向6-氯-3，3-二甲基-2-(3-硝基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉(10.5g，33mmol)在乙醇95％(150mL)和10％盐酸(10mL)中的混合物加入铁(3.72g，66mmol)。反应混合物在95℃搅拌3h。然后滤出不溶性固体且将滤液真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用30％氢氧化钠水溶液(2x100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为黄色固体的3-(6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯胺(7.8g，82％)：LC/MS m/e计算值C17H19ClN2(M+H)+：287.81，实测值：287.0。
3-(6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯胺(1.5g，5.25mmol)，2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(2.85g，15.7mmol)和碳酸钾(3.62g，26.25mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在25℃搅拌5d。然后反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(30％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为褐色油的2-[3-(6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸甲酯(450mg，22％)：LC/MS m/e计算值C22H27ClN2O2(M+H)+：387.93，实测值：387.1。
在四氢呋喃(30mL)中的2-[3-(6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸甲酯(450mg，1.16mmol)，在水(15mL)中的2M氢氧化锂的混合物在25℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的2-[3-(6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸(50mg，11％)：LC/MS m/e计算值C21H25ClN2O2(M+H)+：373.90，实测值：373.1。
实施例38
2-[3-(6-氰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸
制备4-氨基-苄腈(11.8g，100mmol)和3-硝基-苯甲醛(16.6g，110mmol)在乙醇(100mL)中的混合物。反应混合物加热至回流3h。然后反应混合物冷却至室温。真空移除溶剂并用乙醚洗涤残余物得到为白色固体的4-[(3-硝基-亚苄基)-氨基]-苄腈(21g，83％)：LC/MS m/e计算值C14H9N3O2(M+H)+：252.25，实测值：252.1。
向25℃的4-[(3-硝基-亚苄基)-氨基]-苄腈(21g，84mmol)和三氟甲磺酸镱(III)水合物(5.21g，8.4mmol)在无水四氢呋喃(150mL)中的混合物逐滴添加异丁醛(8.4mL，92mmol)和水(1.5mL，84mmol)。反应混合物在25℃搅拌15h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡黄色油的4-羟基-3，3-二甲基-2-(3-硝基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲腈(25g，92％)：LC/MS m/e计算值C18H17N3O3(M+H)+：324.35，实测值：324.1。
向25℃的4-羟基-3，3-二甲基-2-(3-硝基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲腈(25g，77mmol)和三乙基硅烷(50mL)的混合物中逐滴添加三氟乙酸(25mL)。生成的混合物在25℃搅拌1h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(2x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(10％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的3，3-二甲基-2-(3-硝基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲腈(4g，16％)：LC/MS m/e计算值C18H17N3O2(M+H)+：308.36，实测值：308.1。
向3，3-二甲基-2-(3-硝基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲腈(4g，13mmol)在乙醇95％(150mL)和10％盐酸(10mL)中的混合物加入铁(2.18g，39.2mmol)。反应混合物在95℃搅拌6h。然后滤出不溶性固体且将滤液真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用30％氢氧化钠水溶液洗涤(2x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为黄色固体的2-(3-氨 基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲腈(0.9g，25％)：LC/MS m/e计算值C18H19N3(M+H)+：278.37，实测值：278.1。
2-(3-氨基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲腈(0.64g，2.3mmol)，2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(1.25g，6.9mmol)和碳酸钾(1.59g，11.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物在25℃搅拌5d。然后反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(30％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为褐色油的2-[3-(6-氰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸甲酯(500mg，43％)：LC/MS m/e计算值C23H27N3O2(M+H)+：378.49，实测值：378.2。
制备在四氢呋喃(30mL)中的2-[3-(6-氰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸甲酯(500mg，1.32mmol)，在水(15mL)中的2M氢氧化锂的混合物。反应混合物在25℃搅拌36h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的2-[3-(6-氰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸(36mg，7％)：LC/MS m/e计算值C22H25N3O2(M+H)+：364.46，实测值：364.1。
实施例39
2-[3-(6-甲磺酰基氨基羰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2，N-二甲基-丙酰胺
2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(388mg，1mmol)，2-氨基-2-甲基-丙酸(516mg，5mmol)，碘化铜(I)(114mg，0.6mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(112g，0.8mmol)和碳酸钾(415mg，3mmol)在二甲亚砜(10mL)中的混合物在120℃搅拌12h。然后反应混合物冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x150mL)，用水(2x50mL) 和饱和氯化铵水溶液(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到为淡黄色油的2-[3-(1-羧基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(410mg，100％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C24H30N2O4(M+H)+：411.52，实测值：411.1。
2-[3-(1-羧基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(410mg，1mmol)，盐酸甲胺(203mg，3mmol)和o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲 六氟磷酸盐(570mg，1.5mmol)在二氯甲烷(5mL)和三乙基-胺(0.5mL，3mmol)中在25℃搅拌12h。然后反应混合物用二氯甲烷萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为褐色油的3，3-二甲基-2-[3-(1-甲基-1-甲基氨基甲酰基-乙基氨基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.4g，94％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C25H33N3O3(M+H)+：424.56，实测值：424.1。
将在甲醇(10mL)和四氢呋喃(20mL)中的3，3-二甲基-2-[3-(1-甲基-1-甲基氨基甲酰基-乙基氨基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.4g，0.95mmol)，在水(5mL)中的30％氢氧化钠的混合物在50℃搅拌16h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的3，3-二甲基-2-[3-(1-甲基-1-甲基氨基甲酰基-乙基氨基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(130mg，34％)：LC/MS m/e计算值C23H29N3O3(M+H)+：396.51，实测值：396.2。
向甲磺酰胺(85mg，0.89mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混悬液添加氢化钠(36mg，0.89mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。3，3-二甲基-2-[3-(1-甲基-1-甲基氨基甲酰基-乙基氨基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(50mg，0.127mmol)和1，1′-羰基二咪唑(41mg，0.253mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液在70℃搅拌1h。然后加入上述甲磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理 器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的2-[3-(6-甲磺酰基氨基羰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2，N-二甲基-丙酰胺(15mg，25％)：LC/MS m/e计算值C24H32N4O4S(M+H)+：473.61，实测值：473.1。
实施例40
2-[3-(1-二甲基氨基甲酰基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
2-[3-(1-羧基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(820mg，2mmol)，盐酸二甲胺(490mg，6mmol)和o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲 六氟磷酸盐(1140mg，3mmol)在二氯甲烷(5mL)和三乙基-胺(1.7mL，12mmol)中在25℃搅拌12h。然后反应混合物用二氯甲烷萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为褐色油的2-[3-(1-二甲基氨基甲酰基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.8g，91％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C26H35N3O3(M+H)+：438.59，实测值：438.2。
将在甲醇(10mL)和四氢呋喃(20mL)中的2-[3-(1-二甲基氨基甲酰基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.8g，1.8mmol)，在水(10mL)中的30％氢氧化钠的混合物在50℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的2-[3-(1-二甲基氨基甲酰基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(45mg，6％)：LC/MS m/e计算值C24H31N3O3(M+H)+：410.53，实测值：410.1。
实施例41
2-[3-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
2-[3-(1-羧基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(820mg，2mmol)，吗啉(0.53mL，6mmol)和o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲 六氟磷酸盐(1140mg，3mmol)在二氯甲烷(10mL)和三乙基-胺(1.7mL，12mmol)中在25℃搅拌36h。然后反应混合物用二氯甲烷萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为褐色油的2-[3-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.87g，91％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C28H37N3O4(M+H)+：480.62，实测值：480.1。
将在甲醇(10mL)和四氢呋喃(20mL)中的2-[3-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.87g，1.8mmol)，在水(10mL)中的30％氢氧化钠的混合物在50℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为浅黄色固体的2-[3-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(35mg，4％)：LC/MS m/e计算值C26H33N3O4(M+H)+：452.57，实测值：452.1。
实施例42
2-{3-[1，1-二甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
2-[3-(1-羧基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(820mg，2mmol)，1-甲基-哌嗪(0.67mL，6mmol)和o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲 六氟磷酸盐(1140mg，3mmol)在二氯甲烷(10mL)和三乙基-胺(1.7mL，12mmol)中在25℃搅拌24h。然后反应混合物用二氯甲烷萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为褐色油的2-{3-[1，1-二甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.895g，91％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C29H40N4O3(M+H)+：493.67，实测值：493.2。
将在甲醇(10mL)和四氢呋喃(20mL)中的2-{3-[1，1-二甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.895g，1.8mmol)，在水(5mL)中的30％氢氧化钠的混合物在50℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的2-{3-[1，1-二甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(4mg，0.4％)：LC/MS m/e计算值C27H36N4O3(M+H)+：465.61，实测值：465.2。
实施例43
N-异丙基-2-[3-(6-甲磺酰基氨基羰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酰胺
2-[3-(1-羧基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(820mg，2mmol)，异丙胺(0.5mL，6mmol)和o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲 六氟磷酸盐(1140mg，3mmol)在二氯甲烷(10mL)和三乙基-胺(0.84mL，6mmol)中在25℃搅拌5h。然后反应混合物用二氯甲烷萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓 缩得到为褐色油的2-[3-(1-异丙基氨基甲酰基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.85g，94％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C27H37N3O3(M+H)+：452.61，实测值：452.2。
将在甲醇(10mL)和四氢呋喃(20mL)中的2-[3-(1-异丙基氨基甲酰基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.85g，1.88mmol)，在水(10mL)中的30％氢氧化钠的混合物在50℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的2-[3-(1-异丙基氨基甲酰基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(260mg，30％)：LC/MS m/e计算值C25H33N3O3(M+H)+：424.56，实测值：424.1。
向甲磺酰胺(158mg，1.66mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混悬液添加氢化钠(66mg，1.66mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。2-[3-(1-异丙基氨基甲酰基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(100mg，0.236mmol)和1，1′-羰基二咪唑(77mg，0.473mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液在70℃搅拌1h。然后添加上述甲磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌12h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的N-异丙基-2-[3-(6-甲磺酰基氨基羰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酰胺(25mg，21％)：LC/MS m/e计算值C26H36N4O4S(M+H)+：501.67，实测值：501.1。
实施例44
2-[3-(1-羧基-环丙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(500mg，1.39mmol)，1-氨基-环丙烷羧酸(700mg，6.95mmol)，碘化铜(I)(159mg，0.85mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(155g，1.11mmol)和碳酸钾(577mg，4.17mmol)在二甲亚砜(5mL)中的混合物在120℃搅拌12h。然后反应混合物冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x150mL)，用水(2x50mL)和饱和氯化铵水溶液(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的2-[3-(1-羧基-环丙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(410mg，77％)：LC/MS m/e计算值C22H24N2O4(M+H)+：381.45，实测值：381.2。
实施例45
2-[3-(3，3-二甲基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸
制备4-三氟甲基-苯胺(2.6mL，21mmol)和3-硝基-苯甲醛(3.44g，23mmol)在乙醇(100mL)中的混合物。反应混合物加热至回流3h。然后反应混合物冷却至室温。真空移除溶剂并用乙醚洗涤残余物得到为淡黄色油的(3-硝基-亚苄基)-(4-三氟甲基-苯基)-胺(5.88g，95％)：LC/MS m/e计算值C14H9F3N2O2(M+H)+：295.24，实测值：295.1。
向25℃的(3-硝基-亚苄基)-(4-三氟甲基-苯基)-胺(5.88g，20mmol)和三氟甲磺酸镱(In)水合物(1.24g，2mmol)在无水四氢呋喃(50mL)中的混合物逐滴添加异丁醛(2mL，22mmol)和水(0.36mL，20mmol)。反应混合物在25℃搅拌72h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯 萃取(2x200mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡黄色油的3，3-二甲基-2-(3-硝基-苯基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-醇(7.1g，96％)：LC/MS m/e计算值C18H17F3N2O3(M+H)+：367.34，实测值：349.0。
向25℃的3，3-二甲基-2-(3-硝基-苯基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-醇(7.1g，19mmol)和三乙基硅烷(20mL)的混合物逐滴添加三氟乙酸(5mL)。生成的混合物在25℃搅拌1h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(2x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(10％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的3，3-二甲基-2-(3-硝基-苯基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉(2.4g，36％)：LC/MS m/e计算值C18H17F3N2O2(M+H)+：351.34，实测值：351.1。
向3，3-二甲基-2-(3-硝基-苯基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉(2.4g，6.8mmol)在乙醇95％(100mL)和10％盐酸(5mL)中的混合物加入铁(1.2g，20mmol)。反应混合物在95℃搅拌3h。然后滤出不溶性固体且将滤液真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用30％氢氧化钠水溶液洗涤(2x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为褐色固体的3-(3，3-二甲基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯胺(1.8g，86％)：LC/MS m/e计算值C18H19F3N2(M+H)+：321.36，实测值：321.1。
3-(3，3-二甲基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯胺(1.5g，4.7mmol)，2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(2.55g，14.1mmol)和碳酸钾(3.24g，23.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(12mL)中的混合物在25℃搅拌5d。然后反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤硅胶色谱纯化(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(30％乙酸乙酯/己烷)得到为褐色油的2-[3-(3，3-二甲基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸甲酯(400mg，20％)。LC/MS m/e计算值C23H27F3N2O2(M+H)+：421.48，实测值：421.1。
在四氢呋喃(30mL)中的2-[3-(3，3-二甲基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸甲酯(400mg，0.95mmol)，在水(15mL)中的2M氢氧化锂的混合物在25℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为淡黄色油的2-[3-(3，3-二甲基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸(3mg，0.7％)：LC/MS m/e计算值C22H25F3N2O2(M+H)+：407.45，实测值：407.2。
实施例46
2-[5-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
4-氨基-苯甲酸乙酯(8.06g，49mmol)，5-溴-吡啶-3-甲醛(10g，54mmol)和对甲苯磺酸(190mg，1mmol)在甲苯中(300mL)中的混合物加热至回流12h。然后反应混合物冷却至室温。真空移除溶剂并用乙醚洗涤残余物得到为浅黄色固体的4-[(5-溴-吡啶-3-基亚甲基)-氨基]-苯甲酸乙酯(16.3g，100％)：LC/MS m/e计算值C15H13BrN2O2(M+H)+：334.19，实测值：334.1。
向25℃的4-[(5-溴-吡啶-3-基亚甲基)-氨基]-苯甲酸乙酯(16.3g，49mmol)和三氟甲磺酸镱(III)水合物(3.1g，49mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的混合物逐滴添加异丁醛(4.98mL，55mmol)和水(0.89mL，49mmol)。反应混合物在25℃搅拌12h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡黄色油的2-(5-溴-吡啶-3-基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(16g，80％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C19H21BrN2O3(M+H)+：406.29，实测值：405.1。
向25℃的2-(5-溴-吡啶-3-基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(16g，39.5mmol)和三乙基硅烷(40mL)的混合物逐滴添加三 氟乙酸(20mL)。生成的混合物在25℃搅拌5h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(2x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(30％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为黄色固体的2-(5-溴-吡啶-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(4.4g，28％)：LC/MS m/e计算值C19H21BrN2O2(M+H)+：390.30，实测值：390.9。
向2-(5-溴-吡啶-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(778mg，2mmol)，4-叔丁基苯基硼酸(358mg，2mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(232mg，0.2mmol)在二 烷(10mL)中的混合物添加在水(2mL)中的2M碳酸钠溶液。生成的混合物在110℃微波照射1h。混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mLX2)、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩，得到为黄色固体的2-[5-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(880mg，99％)：LC/MS m/e计算值C29H34N2O2(M+H)+：443.61，实测值：443.2。
将在甲醇(20mL)和四氢呋喃(20mL)中的2-[5-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(880mg，1.99mmol)，在水(10mL)中的30％氢氧化钠的混合物在60℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。残余物从甲醇中重结晶得到为黄色固体的2-[5-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(800mg，97％)：LC/MS m/e计算值C27H30N2O2(M+H)+：415.55，实测值：415.1。
实施例47
2-[3-(6-环丙烷磺酰基氨基羰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2，N-二甲基-丙酰胺
向环丙烷磺酸酰胺(108mg，0.89mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混悬液添加氢化钠(36mg，0.89mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。3，3-二甲基-2-[3-(1-甲基-1-甲基氨基甲酰基-乙基氨基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(50mg，0.127mmol)和1，1′-羰基二咪唑(41mg，0.253mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液在70℃搅拌1h。然后添加上述甲磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的2-[3-(6-环丙烷磺酰基氨基羰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2，N-二甲基-丙酰胺(5mg，7％)：LC/MS m/e计算值C26H34N4O4S(M+H)+：499.65，实测值：499.1。
实施例48
2-[3-(6-甲磺酰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸
制备4-甲磺酰基-苯胺(5.6g，33mmol)和3-硝基-苯甲醛(5.45g，36mmol)在乙醇(100mL)中的混合物。反应混合物加热至回流16h。然后反应混合物冷却至室温。真空移除溶剂并用乙醚洗涤残余物得到为白色固体的(4-甲磺酰基-苯基)-(3-硝基-亚苄基)-胺(10g，99％)：LC/MS m/e计算值C14H12N2O4S(M+H)+：305.33，实测值：305.1。
向25℃的(4-甲磺酰基-苯基)-(3-硝基-亚苄基)-胺(10g，33mmol)和三氟甲磺酸镱(nI)水合物(2.05g，3.3mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的混合物逐滴添加异丁醛(3.3mL，36.3mmol)和水(0.6mL，33mmol)。反应混合物在25℃搅拌16h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡黄色油的6-甲磺酰基-3，3-二甲基-2-(3-硝基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4- 醇(10g，92％)：LC/MS m/e计算值C18H20N2O5S(M+H)+：377.43，实测值：376.8。
向25℃的6-甲磺酰基-3，3-二甲基-2-(3-硝基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-醇(10g，27mmol)和三乙基硅烷(20mL)的混合物逐滴添加三氟乙酸(10mL)。生成的混合物在25℃搅拌1h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(2x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(50％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为黄色固体的6-甲磺酰基-3，3-二甲基-2-(3-硝基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉(6.5g，16％)：LC/MS m/e计算值C18H20N2O4S(M+H)+：361.44，实测值：360.8。
向6-甲磺酰基-3，3-二甲基-2-(3-硝基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉(6.5g，18mmol)在乙醇95％(100mL)和10％盐酸(10mL)中的混合物加入铁(3.04g，54mmol)。反应混合物在95℃搅拌5h。然后滤出不溶性固体且将滤液真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用30％氢氧化钠水溶液洗涤(2x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为黄色固体的3-(6-甲磺酰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯胺(3.7g，25％)：LC/MS m/e计算值C18H22N2O2S(M+H)+：331.45，实测值：331.1。
3-(6-甲磺酰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯胺(1g，3mmol)，2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(1.65g，9mmol)和碳酸钾(2.07g，15mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在25℃搅拌10d。然后反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SDcompany)(30％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为褐色油的2-[3-(6-甲磺酰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸甲酯(100mg，7％)：LC/MS m/e计算值C23H30N2O4S(M+H)+：431.57，实测值：431.1。
将在四氢呋喃(20mL)中的2-[3-(6-甲磺酰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸甲酯(100mg，0.23mmol)，在水(10mL)中的2M氢氧化锂的混合物在25℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且 然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的2-[3-(6-甲磺酰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸(19mg，7％)：LC/MS m/e计算值C22H28N2O4S(M+H)+：417.54，实测值：417.0。
实施例49
N-[2-(4′-叔丁基-5-氟-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺
4-氨基-苯甲酸乙酯(1.65g，10mmol)和3-溴-5-氟-苯甲醛(2.03g，10mmol)在乙醇(20mL)中的混合物加热至回流2h。然后反应混合物冷却至室温。真空移除溶剂并用乙醚洗涤残余物得到为白色固体的4-{[1-(3-溴-5-氟-苯基)-亚甲基]-氨基}-苯甲酸乙酯(2.25g，64％)：LC/MS m/e计算值C16H13BrFNO2M+：350.2，实测值：350.2，352.2。
向25℃的4-{[1-(3-溴-5-氟-苯基)-亚甲基]-氨基}-苯甲酸乙酯(2.25g，6.43mmol)和三氟甲磺酸镱(III)水合物(0.40g，0.64mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的混合物逐滴添加异丁醛(0.59mL，6.43mmol)和水(0.12mL，6.43mmol)。反应混合物在25℃搅拌5h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡黄色油的2-(3-溴-5-氟-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(2.33g，86％)：LC/MS m/e计算值C20H21BrFNO3M+：422.3，实测值：404.3，406.3。
向25℃的2-(3-溴-5-氟-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(3.3g，7.9mmol)和三乙基硅烷(5mL)的混合物逐滴添加三氟乙酸(5mL)。生成的混合物在25℃搅拌1h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x20mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(2x10mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(10％乙酸乙酯/ 己烷)纯化得到为白色固体的2-(3-溴-5-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(1.2g，16％)：LC/MS m/e计算值C20H21BrFNO2M+：406.3，实测值：406.2，408.2。
2-(3-溴-5-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.41g，1.0mmol)，4-叔丁基苯硼酸(0.36g，2.0mmol)，二(三苯基膦)氯化钯(II)(70.2mg，0.1mmol)和2M碳酸钠(1.5mL，3.0mmol)在二 烷(5mL)中的混合物在120℃加热3小时。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯(50mL)处理和用水洗涤(20mL)。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(10％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的2-(4′-叔丁基-5-氟-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.17g，37％)：LC/MSm/e计算值C30H34FNO2(M+H)+：460.6，实测值：460.3。
将在乙醇(3mL)和四氢呋喃(5mL)中的2-(4′-叔丁基-5-氟-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.17g，0.37mmol)，30％氢氧化钠水溶液(1mL)的混合物在60℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x50mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到为白色固体的2-(4′-叔丁基-5-氟-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(0.13g，80％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C28H30FNO2(M+H)+：432.6，实测值：432.3；
2-(4′-叔丁基-5-氟-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(30mg，0.07mmol)，盐酸1-3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(20mg，0.10mmol)，4-二甲基氨基吡啶(12.2mg，0.10mmol)，甲磺酰胺(20mg，0.21mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物回流12小时。移除溶剂得到油残余物。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为淡黄色固体的N-[2-(4′-叔丁基-5-氟-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺(11mg，30％)：LC/MSm/e计算值C29H33FN2O3S(M+H)+：509.66，实测值：509.2。
实施例50
N-[2-(3-二甲基氨基-5-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺
2-(3-溴-5-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.41g，1.0mmol)，盐酸二甲胺(0.41g，5mmol)，碘化铜(I)(0.12g，0.6mmol)和氢氧化钾(0.34，6.0mmol)在DMSO(5mL)中的混合物在120℃加热3小时。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯(50mL)处理并用水(20mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(20％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的2-(3-二甲基氨基-5-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.11g，30％)：LC/MS m/e计算值C22H27FN2O2(M+H)+：371.47，实测值：371.3。
2-(3-二甲基氨基-5-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.11g，0.3mmol)，氢氧化锂水合物(0.12g，3.0mmol)，水(2mL)在甲醇(3mL)和四氢呋喃(10mL)中的混合物在60℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x50mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到为白色固体的2-(3-二甲基氨基-5-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(35mg，30％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C20H23FN2O2(M+H)+：343.2，实测值：343.1。
2-(3-二甲基氨基-5-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(10mg，0.03mmol)，盐酸1-3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(8.4mg，0.044mmol)，4-二甲基氨基吡啶(5.4mg，0.044mmol)，甲磺酰胺(8.3mg，0.09mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物回流12小时。移除溶剂得到油残余物。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为淡黄色固体的N-[2-(3-二甲基氨基-5-氟-苯 基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺(5mg，42％)：LC/MSm/e计算值C21H26FN3O3S(M+H)+：420.5，实测值：420.1。
实施例51
2-(4′-氰基-5-氟-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
2-(3-溴-5-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.41g，1.0mmol)，4-氰基苯硼酸(0.29g，2.0mmol)，二(三苯基膦)氯化钯(II(70.2mg，0.1mmol)和2M碳酸钠(1.5mL，3.0mmol)在二 烷(4mL)中的混合物在120℃加热3小时。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯(50mL)处理和用水(20mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SDcompany)(10％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的2-(4′-氰基-5-氟-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.15g，35％)：LC/MSm/e计算值C27H25FN2O2(M+H)+：429.5，实测值：429.3。
2-(4′-氰基-5-氟-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.15g，0.35mmol)，氢氧化锂水合物(0.15g，3.5mmol)，水(1mL)在甲醇(3mL)和四氢呋喃(10mL)中的混合物在60℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x 50mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的2-(4′-氰基-5-氟-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(50mg，36％)：LC/MS m/e计算值C25H21FN2O2(M+H)+：401.5，实测值：401.3。
实施例52
环丙烷磺酸[2-(3，5-二氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺
4-氨基-苯甲酸乙酯(3.3g，20mmol)和3，5-二氟-苯甲醛(2.84g，20mmol)在乙醇(50mL)中的混合物加热至回流2h。然后反应混合物冷却至室温。真空移除溶剂并用乙醚洗涤残余物得到为白色固体的4-{[1-(3，5-二氟-苯基)-亚甲基]-氨基}-苯甲酸乙酯(4.27g，74％)：LC/MS m/e计算值C16H13F2NO2(M+H)+：290.3，实测值：290.2。
向25℃的4-{[1-(3，5-二氟-苯基)-亚甲基]-氨基}-苯甲酸乙酯(4.27g，14.8mmol)和三氟甲磺酸镱(III)水合物(0.92g，1.48mmol)在无水四氢呋喃(50mL)中的混合物逐滴添加异丁醛(1.34mL，14.8mmol)和水(0.27mL，14.8mmol)。反应混合物在25℃搅拌5h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡黄色油的2-(3，5-二氟-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(5.34g，100％)：LC/MS m/e计算值C20H21F2NO3M+：361.4，实测值：344.2。
向25℃的2-(3，5-二氟-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(5.34g，14.8mmol)和三乙基硅烷(20mL)的混合物逐滴添加三氟乙酸(5mL)。生成的混合物在25℃搅拌1h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(2x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(10％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的2-(3，5-二氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(2.0g，41％)：LC/MS m/e计算值C20H21F2NO2(M+H)+：346.4，实测值：346.1。
2-(3，5-二氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(2.0g，6.1mmol)，氢氧化锂水合物(2.57g，61mmol)，水(5mL)在甲醇(10mL)和四氢呋喃(20mL)中的混合物在60℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x50mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到为白色固体的2-(3，5-二氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四 氢-喹啉-6-甲酸(0.84g，44％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C18H17F2NO2(M+H)+：318.3，实测值：318.2。
向环丙烷磺酸酰胺(650mg，5.36mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混悬液添加氢化钠(210mg，5.36mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。2-(3，5-二氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(210mg，0.67mmol)和1，1′-羰基二咪唑(220mg，1.34mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液在70℃搅拌1h。然后添加上述环丙烷磺酸酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的环丙烷磺酸[2-(3，5-二氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺(40mg，15％)：LC/MS m/e计算值C21H22F2N2O3S(M+H)+：421.5，实测值：421.2。
实施例53
2-(2-氟-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
4-氨基-苯甲酸乙酯(1.65g，10mmol)和5-溴-2-氟-苯甲醛(2.03g，10mmol)在乙醇(20mL)中的混合物加热至回流2h。然后反应混合物冷却至室温。真空移除溶剂并用乙醚洗涤残余物得到为白色固体的4-{[1-(5-溴-2-氟-苯基)-亚甲基]-氨基}-苯甲酸乙酯(2.76g，79％)：LC/MS m/e计算值C16H13BrFNO2M+：350.2，实测值：350.1，352.1。
向25℃的4-{[1-(5-溴-2-氟-苯基)-亚甲基]-氨基}-苯甲酸乙酯(2.76g，7.9mmol)和三氟甲磺酸镱(III)水合物(0.49g，0.79mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的混合物逐滴添加异丁醛(0.72mL，7.9mmol)和水(0.14mL，7.9mmol)。反应混合物在25℃搅拌5h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡黄色油的2-(5-溴-2-氟-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢 -喹啉-6-甲酸乙酯(3.33g，100％)：LC/MS m/e计算值C20H21BrFNO3M+：422.3，实测值：404.2，406.2。
向25℃的2-(5-溴-2-氟-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(3.33g，7.9mmol)和三乙基硅烷(5mL)中的混合物逐滴添加三氟乙酸(1mL)。生成的混合物在25℃搅拌1h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x20mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(2x10mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(10％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的2-(5-溴-2-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.76g，24％)：LC/MS m/e计算值C20H21BrFNO2M+：406.3，实测值：406.3，408.2。
2-(5-溴-2-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.76g，1.87mmol)，吗啉(1.63g，18.7mmol)，碘化铜(I)(0.21g，1.1mmol)，L-脯氨酸(0.11g，0.94mmol)和碳酸钾(0.78，5.61mmol)在DMSO(3mL)中的混合物在120℃加热4小时。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯(50mL)处理和用水洗涤(20mL)。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(20％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的2-(2-氟-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.12g，16％)：LC/MSm/e计算值C24H29FN2O3(M+H)+：413.5，实测值：413.4。
2-(2-氟-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.12g，0.29mmol)，氢氧化锂水合物(0.12g，0.29mmol)，水(2mL)在甲醇(3mL)和四氢呋喃(10mL)中的混合物在60℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x50mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到油残余物。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的2-(2-氟-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(40mg，36％)：LC/MS m/e计算值C22H25FN2O3(M+H)+：385.5，实测值：385.3。
实施例54
环丙烷磺酸[2-(2-氟-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺
向环丙烷磺酸酰胺(78.7mg，0.65mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混悬液添加氢化钠(26mg，0.65mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。2-(2-氟-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(50mg，0.13mmol)和1，1′-羰基二咪唑(42mg，0.26mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液在70℃搅拌1h。然后添加上述环丙烷磺酸酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的环丙烷磺酸[2-(2-氟-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺(19mg，30％)：LC/MS m/e计算值C25H30FN3O4S(M+H)+：488.6，实测值：488.4。
实施例55
2-(3-氯-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
4-氨基-苯甲酸乙酯(8.3g，50.3mmol)和3-溴-5-氯-苯甲醛(11.0g，50.3mmol)在乙醇(100mL)中的混合物加热至回流2小时。然后反应混合物冷却至室温。真空移除溶剂并用乙醚洗涤残余物得到为白色固体的4-{[1-(3-溴-5-氯-苯基)-亚甲基]-氨基}-苯甲酸乙酯(6.4g，35％)：LC/MSm/e计算值C16H13BrClNO2M+：366.6，实测值：366.6。
向25℃的4-{[1-(3-溴-5-氯-苯基)-亚甲基]-氨基}-苯甲酸乙酯(6.4g，17.5mmol)和三氟甲磺酸镱(HI)水合物(1.08g，1.75mmol)在无水四氢呋喃(50mL)中的混合物逐滴添加异丁醛(1.59mL，17.5mmol)和水(0.32mL， 17.5mmol)。反应混合物在25℃搅拌5h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡黄色油的2-(3-溴-5-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(7.67g，100％)：LC/MS m/e计算值C20H21BrClNO3M+：438.8，实测值：438.8，440.8。
向25℃的2-(3-溴-5-氯-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(7.67g，17.5mmol)和三乙基硅烷(10mL)的混合物逐滴添加三氟乙酸(5mL)。生成的混合物在25℃搅拌1h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(2x 50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(10％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的2-(3-溴-5-氯-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(3.12g，42％)：LC/MS m/e计算值C20H21BrClNO2M+：422.8，实测值：422.0，424.0。
2-(3-溴-5-氯-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(1.56g，3.7mmol)，吗啉(1.60g，18.5mmol)，碘化铜(I)(0.42g，2.2mmol)，L-脯氨酸(0.25g，2.2mmol)和氢氧化钾(0.12，2.2mmol)在DMSO(20mL)中的混合物在120℃加热4小时。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯(50mL)处理和用水洗涤(20mL)。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(20％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的2-(3-氯-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.70g，44％)：LC/MSm/e计算值C24H29ClN2O3(M+H)+：430.0，实测值：429.3。
2-(3-氯-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.7g，1.63mmol)，氢氧化锂水合物(0.69g，16.3mmol)，水(5mL)在乙醇(20mL)和四氢呋喃(20mL)中的混合物在60℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x50mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到油残余物。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的 2-(3-氯-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(200mg，31％)：LC/MS m/e计算值C22H25ClN2O3M+：400.9，实测值：401.2。
实施例56
环丙烷磺酸[2-(3-氯-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺
2-(3-氯-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(100mg，0.25mmol)，盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(72mg，0.38mmol)，4-二甲基氨基吡啶(46mg，0.38mmol)，环丙烷磺酰胺(91mg，0.75mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物在65℃加热12小时。移除溶剂得到油残余物。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为淡黄色固体的环丙烷磺酸[2-(3-氯-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺(37.8mg，30％)：LC/MS m/e计算值C25H30ClN3O4S(M+H)+：504.1，实测值：504.2。
实施例57
N-[2-(3-氯-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺
2-(3-氯-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(100mg，0.25mmol)，盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(72mg，0.38mmol)，4-二甲基氨基吡啶(46mg，0.38mmol)，甲磺酰胺(47.5mg，0.50mmol)在二氯甲烷(4mL)中的混合物在65℃加热12小时。移除溶剂得到油残余物。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和 0.1％甲酸水溶液)纯化得到为淡黄色固体的N-[2-(3-氯-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺(35.8mg，30％)：LC/MS m/e计算值C23H28ClN3O4S(M+H)+：479.1，实测值：478.2。
实施例58
环丙烷磺酸[2-(4-氟-3-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺
4-氨基-苯甲酸乙酯(1.65g，10mmol)和3-溴-4-氟-苯甲醛(2.03g，10mmol)在乙醇(100mL)中的混合物加热至回流2小时。然后反应混合物冷却至室温。真空移除溶剂并用乙醚洗涤残余物得到为白色固体的4-{-1-(3-溴-4-氟-苯基)-亚甲基]-氨基}-苯甲酸乙酯(1.6g，46％)：LC/MS m/e计算值C16H13BrCFNO2M+：350.2，实测值：350.2，352.2。
向25℃的4-{[1-(3-溴-4-氟-苯基)-亚甲基]-氨基}-苯甲酸乙酯(1.6g，4.57mmol)和三氟甲磺酸镱(III)水合物(0.28g，0.457mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的混合物逐滴添加异丁醛(0.42mL，4.57mmol)和水(82mg，4.57mmol)。反应混合物在25℃搅拌5h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x50mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡黄色油的2-(3-溴-4-氟-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(1.93g，100％)：LC/MS m/e计算值C20H21BrFNO3M+：422.3，实测值：404.2。
向25℃的2-(3-溴-4-氟-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(1.93g，4.57mmol)和三乙基硅烷(5mL)中的混合物逐滴添加三氟乙酸(1mL)。生成的混合物在25℃搅拌1h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x50mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(2x20mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(10％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的2-(3-溴-4-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢- 喹啉-6-甲酸乙酯(0.63g，34％)：LC/MS m/e计算值C20H21BrFNO2M+：406.3，实测值：406.2，408.2。
2-(3-溴-4-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.63g，1.55mmol)，吗啉(1.35g，15.5mmol)，碘化铜(I)(0.18g，0.93mmol)，L-脯氨酸(89mg，0.78mmol)和碳酸钾(0.64，4.65mmol)在DMSO(3mL)中的混合物在120℃加热4小时。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯(50mL)处理和用水洗涤(20mL)。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(20％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的2-(4-氟-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.11g，17％)：LC/MSm/e计算值C24H29FN2O3(M+H)+：413.5，实测值：413.4。
2-(4-氟-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.11g，0.27mmol)，氢氧化锂水合物(0.11g，2.7mmol)，水(2mL)在四氢呋喃(10mL)中的混合物在60℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x 50mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到油残余物。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的2-(4-氟-3-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(60mg，57％)：LC/MS m/e计算值C22H25FN2O3(M+H)+：385.5，实测值：385.3。
向环丙烷磺酸酰胺(190mg，1.55mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混悬液添加氢化钠(62mg，1.55mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。2-(4-氟-3-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(120mg，0.31mmol)和1，1′-羰基二咪唑(100mg，0.62mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液在70℃搅拌1h。然后添加上述环丙烷磺酸酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的环丙烷磺酸[2-(4-氟-3-吗啉-4-基-苯 基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺(38mg，25％)：LC/MS m/e计算值C25H30FN3O4S(M+H)+：488.6，实测值：488.5。
实施例59
N-[2-(4-氟-3-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺
向甲磺酰胺(150mg，1.55mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混悬液添加氢化钠(62mg，1.55mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。2-(4-氟-3-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(120mg，0.31mmol)和1，1′-羰基二咪唑(100mg，0.62mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液在70℃搅拌1h。然后添加上述甲磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的N-[2-(4-氟-3-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺(36mg，25％)：LC/MS m/e计算值C23H28FN3O4S(M+H)+：462.6，实测值：462.4。
实施例60
环丙烷磺酸[2-(5-氟-2-甲基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺
4-氨基-苯甲酸乙酯(1.65g，10mmol)和5-氟-2-甲基-苯甲醛(1.38g，10mmol)在乙醇(10mL)中的混合物加热至回流2小时。然后反应混合物冷却至室温。真空移除溶剂并用乙醚洗涤残余物得到为白色固体的 4-{[1-(5-氟-2-甲基-苯基)-亚甲基]-氨基}-苯甲酸乙酯(2.0g，70％)：LC/MS m/e计算值C17H16FNO2(M+H)+：285.3，实测值：286.3。
向25℃的4-{[1-(5-氟-2-甲基-苯基)-亚甲基]-氨基}-苯甲酸乙酯(3.01g，10.6mmol)和三氟甲磺酸镱(III)水合物(0.66g，1.06mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的混合物逐滴添加异丁醛(0.96mL，10.6mmol)和水(190mg，10.6mmol)。反应混合物在25℃搅拌5h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x50mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡黄色油的2-(5-氟-2-甲基-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(3.78g，100％)：LC/MS m/e计算值C21H24FNO3M+：357.4，实测值：340.3。
向25℃的2-(5-氟-2-甲基-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(3.78g，10.6mmol)和三乙基硅烷(10mL)的混合物逐滴添加三氟乙酸(2mL)。生成的混合物在25℃搅拌1h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x50mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(2x20mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(10％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的2-(5-氟-2-甲基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.70g，19％)：LC/MS m/e计算值C21H24FNO2(M+H)+：342.4，实测值：342.3。
2-(5-氟-2-甲基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.70g，2.05mmol)，氢氧化锂水合物(0.86g，20.5mmol)，水(3mL)在四氢呋喃(30mL)中的混合物在60℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x50mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到油残余物。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的2-(5-氟-2-甲基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(260mg，40％)：LC/MS m/e计算值C19H20FNO2(M+H)+：314.4，实测值：314.3。
向环丙烷磺酸酰胺(250mg，2.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混悬液添加氢化钠(84mg，2.1mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1 小时。2-(5-氟-2-甲基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(130mg，0.42mmol)和1，1′-羰基二咪唑(130mg，0.84mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液在70℃搅拌1h。然后添加上述环丙烷磺酸酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的环丙烷磺酸[2-(5-氟-2-甲基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺(40mg，23％)：LC/MS m/e计算值C22H25FN2O3S(M+H)+：417.5，实测值：417.3。
实施例61
N-[2-(3-氟-5-吡咯烷-1-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺
2-(3-溴-5-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.41g，1.0mmol)，吡咯烷(0.21g，3.0mmol)，碘化铜(I)(0.11g，0.6mmol)和氢氧化钾(33.6mg，0.6mmol)在DMSO(2mL)中的混合物在120℃加热3小时。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯处理(50mL)和用水洗涤(20mL)。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(20％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的2-(3-氟-5-吡咯烷-1-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.18g，45％)：LC/MS m/e计算值C24H29FN2O2(M+H)+：397.5，实测值：397.3。
2-(3-氟-5-吡咯烷-1-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.18g，0.45mmol)，氢氧化锂水合物(0.19g，4.5mmol)，水(1mL)在甲醇(3mL)和四氢呋喃(10mL)中的混合物在60℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x50mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到为白色固体的2-(3-氟-5-吡咯烷-1-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(100mg，60％)，其用于下一步骤 而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C22H25FN2O2(M+H)+：369.5，实测值：369.2。
2-(3-氟-5-吡咯烷-1-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(50mg，0.14mmol)，盐酸1-3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(39mg，0.20mmol)，4-二甲基氨基吡啶(24.4mg，0.20mmol)，甲磺酰胺(40mg，0.42mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物在60℃加热12小时。移除溶剂得到油残余物。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为淡黄色固体的N-[2-(3-氟-5-吡咯烷-1-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺(22mg，35％)：LC/MS m/e计算值C23H28FN3O3S(M+H)+：446.6，实测值：446.2。
实施例62
环丙烷磺酸[2-(3-氟-5-吡咯烷-1-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺
2-(3-氟-5-吡咯烷-1-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(50mg，0.14mmol)，盐酸1-3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(39mg，0.20mmol)，4-二甲基氨基吡啶(24.4mg，0.20mmol)，环丙烷磺酸酰胺(51mg，0.42mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物在60℃加热12小时。移除溶剂得到油残余物。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为淡黄色固体的环丙烷磺酸[2-(3-氟-5-吡咯烷-1-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺(13mg，20％)：LC/MS m/e计算值C25H30FN3O3S(M+H)+：472.6，实测值：472.2。
实施例63
3，3-二甲基-2-(3-甲基-5-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
制备4-氨基-苯甲酸乙酯(8.3g，50.3mmol)和3-溴-5-甲基-苯甲醛(11.0g，50.3mmol)在乙醇(100mL)中的混合物。反应混合物加热至回流2小时。然后反应混合物冷却至室温。真空移除溶剂并用乙醚洗涤残余物得到为白色固体的4-{[1-(3-溴-5-甲基-苯基)-亚甲基]-氨基}-苯甲酸乙酯(7.3g，50％)：LC/MS m/e计算值C17H16BrNO2M+：346.2，实测值：346.1。
向25℃的4-{[1-(3-溴-5-甲基-苯基)-亚甲基]-氨基}-苯甲酸乙酯(2.5g，7.3mmol)和三氟甲磺酸镱(III)水合物(0.45g，0.73mmol)在无水四氢呋喃(15mL)中的混合物逐滴添加异丁醛(0.53g，7.3mmol)和水(0.13mL，7.3mmol)。反应混合物在25℃搅拌5h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡黄色油的2-(3-溴-5-甲基-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(3.1g，100％)：LC/MS m/e计算值C21H24BrNO3M+：418.3，实测值：400.1。
向25℃的2-(3-溴-5-甲基-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(6.1g，14.6mmol)和三乙基硅烷(20mL)的混合物逐滴添加三氟乙酸(10mL)。生成的混合物在25℃搅拌1h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(2x50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(10％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的2-(3-溴-5-甲基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(3.12g，42％)：LC/MS m/e计算值C21H24BrNO2M+：402.3，实测值：402.1，404.1。
2-(3-溴-5-甲基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(1.0g，2.5mmol)，吗啉(2.2g，25mmol)，碘化铜(I)(0.29g，1.5mmol)，N，N-二甲基甘氨酸(0.28g，2.0mmol)和碳酸钾(1.04g，7.5mmol)在DMSO(6mL)中的混合物在120℃加热4小时。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯(50mL)处理和用水洗涤(20mL)。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤 硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(20％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的3，3-二甲基-2-(3-甲基-5-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.52g，51％)：LC/MSm/e计算值C25H32N2O3(M+H)+：409.6，实测值：409.2。
3，3-二甲基-2-(3-甲基-5-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.52g，1.3mmol)，氢氧化锂水合物(0.54g，13mmol)，水(1mL)在甲醇(2mL)和四氢呋喃(10mL)中的混合物在60℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x50mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到油残余物。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的3，3-二甲基-2-(3-甲基-5-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(200mg，31％)：LC/MS m/e计算值C23H28N2O3(M+H)+：381.5，实测值：381.2。
实施例64
环丙烷磺酸[3，3-二甲基-2-(3-甲基-5-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺
3，3-二甲基-2-(3-甲基-5-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(150mg，0.39mmol)，盐酸1-3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(110mg，0.59mmol)，4-二甲基氨基吡啶(72mg，0.59mmol)，环丙烷磺酰胺(140mg，1.17mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物在65℃加热12小时。移除溶剂得到油残余物。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为淡黄色固体的环丙烷磺酸[3，3-二甲基-2-(3-甲基-5-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺(45mg，25％)：LC/MS m/e计算值C26H33N3O4S(M+H)+：484.6，实测值：484.2。
实施例65
N-[3，3-二甲基-2-(3-甲基-5-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺
3，3-二甲基-2-(3-甲基-5-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(150mg，0.39mmol)，盐酸1-3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(110mg，0.59mmol)，4-二甲基氨基吡啶(72mg，0.59mmol)，甲磺酰胺(110mg，1.17mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物在65℃加热12小时。移除溶剂得到油残余物。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为淡黄色固体的N-[3，3-二甲基-2-(3-甲基-5-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺(71mg，40％)：LC/MS m/e计算值C24H31N3O4S(M+H)+：458.6，实测值：458.2。
实施例66
2-(3-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
制备4-氨基-苯甲酸乙酯(6.1g，36.9mmol)和3-溴-5-甲氧基-苯甲醛(8.0g，36.9mmol)在乙醇(100mL)中的混合物。反应混合物加热至回流2小时。然后反应混合物冷却至室温。真空移除溶剂并用乙醚洗涤残余物得到为白色固体的4-{[1-(3-溴-5-甲氧基-苯基)-亚甲基]-氨基}-苯甲酸乙酯(4.5g，34％)：LC/MS m/e计算值C17H16BrNO3M+：362.2，实测值：362.1。
向25℃的4-{[1-(3-溴-5-甲氧基-苯基)-亚甲基]-氨基}-苯甲酸乙酯(4.5g，12.4mmol)和三氟甲磺酸镱(III)水合物(0.77g，1.24mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中的混合物逐滴添加异丁醛(0.89g，12.4mmol)和水(0.22mL，12.4mmol)。反应混合物在25℃搅拌5h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干 燥并真空浓缩得到为淡黄色油的2-(3-溴-5-甲氧基-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(5.4g，100％)：LC/MS m/e计算值C21H24BrNO4M+：434.3，实测值：418.1。
向25℃的2-(3-溴-5-甲氧基-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(5.4g，12.4mmol)和三乙基硅烷(10mL)的混合物逐滴添加三氟乙酸(10mL)。生成的混合物在25℃搅拌1h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(2x50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(10％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的2-(3-溴-5-甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(2.7g，52％)：LC/MS m/e计算值C21H24BrNO3M+：418.3，实测值：418.1，420.1。
2-(3-溴-5-甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.85g，2.0mmol)，吗啉(1.77g，20mmol)，碘化铜(I)(0.23g，1.2mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(0.22g，1.6mmol)和碳酸钾(0.83g，6.0mmol)在DMSO(5mL)中的混合物在120℃加热4小时。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯处理(50mL)和用水洗涤(20mL)。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(20％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的3，3-二甲基-2-(3-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.30g，36％)：LC/MS m/e计算值C25H32N2O4(M+H)+：425.5，实测值：425.3。
3，3-二甲基-2-(3-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.30g，0.71mmol)，氢氧化锂水合物(0.30g，7.1mmol)，水(1mL)在甲醇(2mL)和四氢呋喃(10mL)中的混合物在60℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x50mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到油残余物。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的3，3-二甲基-2-(3-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(200mg，31％)：LC/MS m/e计算值C23H28N2O4(M+H)+：397.5，实测值：397.3。
实施例67
环丙烷磺酸[2-(3-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺
3，3-二甲基-2-(3-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(120mg，0.3mmol)，盐酸1-3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(87mg，0.45mmol)，4-二甲基氨基吡啶(55mg，0.45mmol)，环丙烷磺酰胺(109mg，0.9mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在65℃加热12小时。移除溶剂得到油残余物。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为淡黄色固体的环丙烷磺酸[3，3-二甲基-2-(3-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺(52mg，35％)：LC/MS m/e计算值C26H33N3O5S(M+H)+：500.6，实测值：500.2。
实施例68
N-[2-(3-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺
3，3-二甲基-2-(3-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(120mg，0.3mmol)，盐酸1-3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(87mg，0.45mmol)，4-二甲基氨基吡啶(55mg，0.45mmol)，甲磺酰胺(86mg，0.9mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在65℃加热12小时。移除溶剂得到油残余物。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为淡黄色固体的N-[3，3-二甲基-2-(3-甲氧基-5- 吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺(57mg，40％)：LC/MS m/e计算值C24H31N3O5S(M+H)+：474.6，实测值：474.0。
实施例69
N-[2-(3-氰基-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺
2-(3-氯-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(100mg，0.25mmol)，氰化钠(24.5mg，0.5mmol)，溴化镍(II)(54.6mg，0.25mmol)在NMP(0.5mL)中的混合物用微波在200℃搅拌10分钟。移除固体后，残余物通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的2-(3-氰基-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(39mg，40％)：LC/MS m/e计算值C23H25N3O3(M+H)+：392.5，实测值：392.2。
2-(3-氰基-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(60mg，0.15mmol)，盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(44mg，0.23mmol)，4-二甲基氨基吡啶(28mg，0.23mmol)，甲磺酰胺(43mg，0.45mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在65℃加热12小时。移除溶剂得到油残余物。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为淡黄色固体的N-[2-(3-氰基-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺(21mg，30％)：LC/MS m/e计算值C24H28N4O4S(M+H)+：469.6，实测值：469.2。
实施例70
环丙烷磺酸[2-(3-环己基-5-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺
2-(3-溴-5-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.41g，1.0mmol)，在四氢呋喃中的0.5M环己基溴化锌溶液(3.0mL，1.5mmol)，1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯合钯(II)(41mg，0.05mmol)和DMF(0.5mL)在二 烷(3mL)中的混合物在70℃搅拌2小时。然后用饱和氯化铵(20mL)处理，用醚(100mL)萃取。移除溶剂后，残余物经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(10％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的2-(3-环己基-5-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.21g，51％)：LC/MS m/e计算值C26H32FNO2M+：410.6，实测值：410.1。
2-(3-环己基-5-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.21g，0.51mmol)，氢氧化锂水合物(0.22g，5.1mmol)，水(1mL)在甲醇(2mL)和四氢呋喃(10mL)中的混合物在60℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x50mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到油残余物。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的2-(3-环己基-5-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(120mg，62％)：LC/MS m/e计算值C24H28FNO2(M+H)+：382.5，实测值：382.2。
2-(3-环己基-5-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(60mg，0.16mmol)，盐酸1-3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(45mg，0.24mmol)，4-二甲基氨基吡啶(29mg，0.24mmol)，环丙烷磺酰胺(58mg，0.48mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在65℃加热12小时。移除溶剂得到油残余物。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为淡黄色固体的环丙烷磺酸[2-(3-环己基-5-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺(16mg，20％)：LC/MS m/e计算值C27H33FN2O3S(M+H)+：485.6，实测值：485.3。
实施例71
2-(3-氟-5-哌嗪-1-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
2-(3-溴-5-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(0.41g，1.0mmol)，哌嗪(0.26g，3.0mmol)，碘化铜(I)(110mg，0.6mmol)，L-脯氨酸(69mg，0.6mmol)和氢氧化钾(33.6mg，0.6mmol)在DMSO(2mL)中的混合物在120℃搅拌2小时。然后用饱和氯化铵(20mL)处理，用醚(100mL)萃取。移除溶剂后，残余物经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(40％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的2-(3-氟-5-哌嗪-1-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.18g，43％)：LC/MS m/e计算值C24H30FN3O2(M+H)+：412.5，实测值：412.3。
2-(3-氟-5-哌嗪-1-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.18g，0.43mmol)，氢氧化锂水合物(0.18g，4.3mmol)，水(2mL)在甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)中的混合物在60℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x50mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到油残余物。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的2-(3-氟-5-哌嗪-1-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(49mg，30％)：LC/MS m/e计算值C22H26FN3O2(M+H)+：384.5，实测值：384.1。
实施例72
3，3-二甲基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
制备4-氨基-苯甲酸乙酯(4.5g，27mmol)和4-溴-苯甲醛(5.0g，27mmol)在乙醇(150mL)中的混合物。反应混合物加热至回流2h。然后反应混合物冷却至室温。真空移除溶剂并用乙醚洗涤残余物得到为白色固体的4-{[1-(4-溴-苯基)-亚甲基]-氨基}-苯甲酸乙酯(6.3g，70％)：LC/MSm/e计算值C16H14BrNO2M+：332.2，实测值：332.2，334.2。
向25℃的4-{[1-(4-溴-苯基)-亚甲基]-氨基}-苯甲酸乙酯(9.8g，29.5mmol)和三氟甲磺酸镱(III)水合物(1.83g，2.95mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中的混合物逐滴添加异丁醛(2.1g，29.5mmol)和水(0.53mL，29.5mmol)。反应混合物在25℃搅拌5h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡黄色油的2-(4-溴-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(11.9g，100％)：LC/MS m/e计算值C20H22BrNO3M+：404.3，实测值：404.1，406.1。
向25℃的2-(4-溴-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(11.9g，29.5mmol)和三乙基硅烷(10mL)的混合物逐滴添加三氟乙酸(10mL)。生成的混合物在25℃搅拌1h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(2x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(10％乙酸乙酯/己烷)纯化成为白色固体的2-(4-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(6.9g，60％)：LC/MS m/e计算值C20H22BrNO2M+：388.3，实测值：388.1，390.1。
2-(4-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(1.0g，2.6mmol)，吗啉(2.24g，25.8mmol)，碘化铜(I)(0.29g，1.55mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(0.29g，2.06mmol)和碳酸钾(1.07，7.74mmol)在DMSO(10mL)的混合物在120℃加热3小时。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯(50mL)处理和用水洗涤(20mL)。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(20％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的3，3-二 甲基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.20g，20％)：LC/MS m/e计算值C24H30N2O3(M+H)+：395.5，实测值：395.2。
3，3-二甲基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.20g，0.51mmol)，氢氧化锂水合物(0.21g，5.1mmol)，水(1mL)在甲醇(2mL)和四氢呋喃(10mL)中的混合物在60℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x50mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到油残余物。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的3，3-二甲基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(56mg，30％)：LC/MS m/e计算值C22H26N2O3(M+H)+：367.5，实测值：367.1。
实施例73
环丙烷磺酸[3，3-二甲基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺
3，3-二甲基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(70mg，0.19mmol)，盐酸1-3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(55mg，0.29mmol)，4-二甲基氨基吡啶(35mg，0.29mmol)，环丙烷磺酰胺(69mg，0.57mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在65℃加热12小时。移除溶剂得到油残余物。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为浅黄色固体的环丙烷磺酸[3，3-二甲基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺(24mg，27％)：LC/MSm/e计算值C25H31N3O4S(M+H)+：470.6，实测值：470.3。
实施例74
N-[3，3-二甲基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺
3，3-二甲基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(70mg，0.19mmol)，盐酸1-3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(55mg，0.29mmol)，4-二甲基氨基吡啶(35mg，0.29mmol)，甲磺酰胺(54mg，0.57mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在65℃加热12小时。移除溶剂得到油残余物。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为淡黄色固体的N-[3，3-二甲基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺(34mg，40％)：LC/MS m/e计算值C23H29N3O4S(M+H)+：444.6，实测值：444.2。
实施例75
N-{2-[3-氟-5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺
2-(3-溴-5-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(0.41g，1.0mmol)，1-异丙基哌嗪(0.64g，5.0mmol)，碘化铜(I)(120mg，0.6mmol)，L-脯氨酸(69mg，0.6mmol)和氢氧化钾(33.6mg，0.6mmol)在DMSO(2mL)中的混合物在120℃搅拌2小时。然后用饱和氯化铵(20mL)处理，用乙醚(100mL)萃取。移除溶剂后，残余物经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(40％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的2-[3-氟-5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.27g，60％)：LC/MS m/e计算值C27H36FN3O2(M+H)+：454.6，实测值：454.3。
2-[3-氟-5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.27g，0.60mmol)，氢氧化锂水合物(0.25g，6.0mmol)，水 (2mL)在甲醇(3mL)和四氢呋喃(10mL)中的混合物在60℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x50mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到油残余物。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的2-[3-氟-5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(89mg，35％)：LC/MS m/e计算值C25H32FN3O2(M+H)+：426.6，实测值：426.3。
向甲磺酸酰胺(266mg，2.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混悬液添加氢化钠(112mg，2.8mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。2-[3-氟-5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(120mg，0.28mmol)，和1，1′-羰基二咪唑(91.5mg，0.56mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液在70℃搅拌1h。加入上述甲磺酸酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的N-{2-[3-氟-5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}甲磺酰胺(20mg，14％)：LC/MSm/e计算值C26H35FN4O3S(M+H)+：503.7，实测值：503.3。
实施例76
2-[3-氟-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
2-(3-溴-5-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(0.41g，1.0mmol)，吡咯烷-2-酮(0.24g，3.0mmol)，碘化铜(I)(110mg，0.6mmol)，L-脯氨酸(69mg，0.6mmol)和氢氧化钾(33.6mg，0.6mmol)在DMSO(2mL)中的混合物在120℃搅拌2小时。然后用饱和氯化铵(20mL)处理，用醚(100mL)萃取。移除溶剂后，残余物经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao， 200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(20％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的2-[3-氟-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.25g，61％)：LC/MS m/e计算值C24H27FN2O3(M+H)+：411.5，实测值：411.3。
2-[3-氟-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.25g，0.61mmol)，氢氧化锂水合物(0.26g，6.1mmol)，水(2mL)在甲醇(3mL)和四氢呋喃(10mL)中的混合物在60℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x50mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到油残余物。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的2-[3-氟-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(77mg，33％)：LC/MS m/e计算值C22H23FN2O3(M+H)+：383.4，实测值：383.2。
实施例77
N-{2-[3-氟-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺
2-[3-氟-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(130mg，0.34mmol)，盐酸1-3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(98mg，0.51mmol)，4-二甲基氨基吡啶(62mg，0.51mmol)，甲磺酰胺(97mg，1.02mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在65℃加热12小时。移除溶剂得到油残余物。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为淡黄色固体的N-{2-[3-氟-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺(45mg，29％)：LC/MS m/e计算值C23H26FN3O4S(M+H)+：460.5，实测值：460.2。
实施例78
2-[3-(1-羧基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯
2-氨基-5-氯-苯甲酸甲酯(11.7g，63mmol)和3-溴-苯甲醛(11.7g，63mmol)在乙醇(200mL)中的混合物。该反应混合物加热至回流2小时。然后反应混合物冷却至室温。真空移除溶剂并用乙醚洗涤残余物得到为白色固体的2-{[1-(3-溴-苯基)-亚甲基]-氨基}-5-氯-苯甲酸甲酯(5.3g，24％)：LC/MS m/e计算值C15H11BrClNO2M+：353.6，实测值：353.6。
向25℃的2-{[1-(3-溴-苯基)-亚甲基]-氨基}-5-氯-苯甲酸甲酯(5.3g，15mmol)和三氟甲磺酸镱(III)水合物(0.93g，1.5mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的混合物逐滴添加异丁醛(1.08g，15mmol)和水(0.27mL，15mmol)。反应混合物在25℃搅拌5h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡黄色油的2-(3-溴-苯基)-6-氯-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(6.4g，100％)：LC/MS m/e计算值C19H19BrClNO3M+：424.7，实测值：408.0。
向25℃的2-(3-溴-苯基)-6-氯-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(6.4g，15mmol)和三乙基硅烷(10mL)的混合物逐滴添加三氟乙酸(10mL)。生成的混合物在25℃搅拌1h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(2x50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(5％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的2-(3-溴-苯基)-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(2.51g，41％)：LC/MS m/e计算值C19H19BrClNO2M+：408.7，实测值：408.8。
2-(3-溴-苯基)-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(1.2g，2.94mmol)，2-氨基异丁酸(1.20g，12mmol)，碘化铜(I)(0.34g，1.76 mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(0.33g，2.35mmol)和碳酸钾(1.22，8.82mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在120℃加热4小时。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯(50mL)处理和用水洗涤(20mL)。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的2-[3-(1-羧基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(300mg，24％)：LC/MS m/e计算值C23H27ClN2O4(M+H)+：431.9，实测值：431.1。
实施例79
6-氯-3，3-二甲基-2-[3-(1-甲基-1-甲基氨基甲酰基-乙基氨基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸
2-[3-(1-羧基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(73mg，0.17mmol)，盐酸1-3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(65mg，0.34mmol)，4-二甲基氨基吡啶(41.5mg，0.34mmol)，在四氢呋喃中的甲胺(0.26mL，0.52mmol)和三乙胺(34mg，0.34mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物搅拌48小时。移除溶剂得到粗产物6-氯-3，3-二甲基-2-[3-(1-甲基-1-甲基氨基甲酰基-乙基氨基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(75mg，100％)，其用于下一步骤中而无需纯化：LC/MS m/e计算值C24H30ClN3O3(M+H)+：444.98，实测值：444.1。
6-氯-3，3-二甲基-2-[3-(1-甲基-1-甲基氨基甲酰基-乙基氨基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(75mg，0.17mmol)，氢氧化锂水合物(71mg，1.7mmol)，水(0.5mL)在甲醇(1mL)和四氢呋喃(5mL)中的混合物在60℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x50mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到油残余物。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的6-氯-3，3-二甲基-2-[3-(1-甲基-1-甲基氨基甲酰 基-乙基氨基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(24mg，33％)：LC/MS m/e计算值C23H28ClN3O3(M+H)+：430.95，实测值：430.1。
实施例80
2-[3-(1-羧基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸
2-[3-(1-羧基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(100mg，0.23mmol)，氢氧化锂水合物(98mg，2.3mmol)，水(0.5mL)在甲醇(1mL)和四氢呋喃(5mL)中的混合物在60℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x50mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到油残余物。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的2-[3-(1-羧基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(24mg，25％)：LC/MS m/e计算值C22H25ClN2O4(M+H)+：417.91，实测值：417.0。
实施例81
2-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸
向2-(3-溴-苯基)-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(410mg，1mmol)，乙酸钯(6.73mg，0.03mmol)，碳酸铯(0.65g，2mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(xantphos)(23mg，0.04mmol)和N-乙酰基哌嗪(192mg，1.5mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在120℃搅拌12小时。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用饱和氯化钠水溶液洗涤(2x50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤硅胶 色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(20％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的2-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(0.25g，54％)：LC/MS m/e计算值C25H30ClN3O3M+：455.99，实测值：456.1。
2-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(247mg，0.54mmol)，氢氧化锂水合物(230mg，5.4mmol)，水(1.0mL)在甲醇(2mL)和四氢呋喃(10mL)中的混合物在60℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x50mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到油残余物。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的2-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(62mg，26％)：LC/MS m/e计算值C24H28ClN3O3M+：441.96，实测值：442.0。
实施例82
6-氯-3，3-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸
向2-(3-溴-苯基)-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(410mg，1mmol)，乙酸钯(6.73mg，0.03mmol)，碳酸铯(0.65g，2mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(23mg，0.04mmol)和盐酸1-(邻-甲苯基)哌嗪(320mg，1.5mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在120℃搅拌12小时。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用饱和氯化钠水溶液洗涤(2x50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(20％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的6-氯-3，3-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(0.36g，73％)：LC/MS m/e计算值C30H34ClN3O2M+：505.08，实测值：504.2。
6-氯-3，3-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(0.36g，0.73mmol)，氢氧化锂水合物(310mg，7.3mmol)，水(2.0mL)在甲醇(3mL)和四氢呋喃(10mL)中的混合物在60℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x50mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到油残余物。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的6-氯-3，3-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(150mg，42％)：LC/MS m/e计算值C29H32ClN3O2M+：490.05，实测值：490.1。
实施例83
N-[2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺
4-氨基-苯甲酸乙酯(16.5g，100mmol)和3-溴-苯甲醛(18.5g，100mmol)在乙醇(100mL)中的混合物加热至回流2h。然后反应混合物冷却至室温。真空移除溶剂并用乙醚洗涤残余物得到为白色固体的4-{[1-(3-溴-苯基)-亚甲基]-氨基}-苯甲酸乙酯(20g，60％)：LC/MS m/e计算值C16H14BrNO2M+：332.2，实测值：332.0，334.0。
向25℃的4-{[1-(3-溴-苯基)-亚甲基]-氨基}-苯甲酸乙酯(6.7g，20.1mmol)和三氟甲磺酸镱(III)水合物(1.25g，2.01mmol)在无水四氢呋喃(15mL)中的混合物逐滴添加异丁醛(1.45g，20.1mmol)和水(0.36mL，20.1mmol)。反应混合物在25℃搅拌5h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡黄色油的2-(3-溴-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(8.12g，100％)：LC/MS m/e计算值C20H22BrNO3M+：404.3，实测值：404.0，406.0。
向25℃的2-(3-溴-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(8.12g，20.1mmol)和三乙基硅烷(10mL)的混合物逐滴添加三氟乙酸(10mL)。生成的混合物在25℃搅拌1h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(2x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(10％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(2.9g，37％)：LC/MS m/e计算值C20H22BrNO2M+：388.3，实测值：388.0，390.0。
2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.50g，1.29mmol)，4-叔丁基苯硼酸(0.46g，2.58mmol)，二(三苯基膦)氯化钯(II)(91mg，0.13mmol)和2M碳酸钠(1.3mL，2.6mmol)在二 烷(5mL)中的混合物在120℃加热3小时。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯(50mL)处理和用水洗涤(20mL)。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(10％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.28g，49％)：LC/MS m/e计算值C30H35NO2(M+H)+：442.6，实测值：442.2。
将在甲醇(7mL)和四氢呋喃(5mL)中的2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.28g，0.63mmol)，在水(0.5mL)中的氢氧化锂水合物(0.27g，6.3mmol)的混合物在60℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x50mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到为白色固体的2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(0.18g，70％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C28H31NO2(M+H)+：414.6，实测值：414.1；
2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(90mg，0.22mmol)，盐酸1-3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(63mg，0.33mmol)，4-二甲基氨基吡啶(40mg，0.33mmol)，甲磺酰胺(63mg，0.66mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物回流12小时。移除溶剂得到油残余物。通 过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为淡黄色固体的N-[2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺(30mg，28％)：LC/MS m/e计算值C29H34N2O3S(M+H)+：491.67，实测值：491.2。
实施例84
2-(4′-异丙氧基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.43g，1.1mmol)，4-异丙氧基苯硼酸(0.40g，2.2mmol)，二(三苯基膦)氯化钯(II)(77mg，0.11mmol)和2M碳酸钠(1.6mL，3.2mmol)在二 烷(10mL)中的混合物在120℃加热3小时。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯(50mL)处理和用水洗涤(20mL)。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(10％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的2-(4′-异丙氧基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.30g，62％)：LC/MSm/e计算值C29H33NO3(M+H)+：444.6，实测值：444.1。
将在甲醇(2mL)和四氢呋喃(15mL)中的2-(4′-异丙氧基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.30g，0.68mmol)，在水(1.0mL)中的氢氧化锂水合物(0.28g，6.8mmol)的混合物在60℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x50mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的2-(4′-异丙氧基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(0.18g，65％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C27H29NO3(M+H)+：416.5，实测值：416.1。
实施例85
N-[2-(4′-异丙氧基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺
2-(4′-异丙氧基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(90mg，0.22mmol)，盐酸1-3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(63mg，0.33mmol)，4-二甲基氨基吡啶(40mg，0.33mmol)，甲磺酰胺(63mg，0.66mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物回流12小时。移除溶剂得到油残余物。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为淡黄色固体的N-[2-(4′-异丙氧基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺(30mg，28％)：LC/MS m/e计算值C28H32N2O4S(M+H)+：493.64，实测值：493.5。
实施例86
环丙烷磺酸[2-(4′-异丙氧基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺
2-(4′-异丙氧基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(90mg，0.22mmol)，盐酸1-3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(63mg，0.33mmol)，4-二甲基氨基吡啶(40mg，0.33mmol)，环丙烷磺酰胺(80mg，0.66mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物回流12小时。移除溶剂得到油残余物。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为淡黄色固体的环丙烷磺酸[2-(4′-异丙氧基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺(25mg，22％)：LC/MS m/e计算值C30H34N2O4S(M+H)+：519.68，实测值：519.4。
实施例87
2-{3-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
向2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(388mg，1mmol)，乙酸钯(6.73mg，0.03mmol)，碳酸铯(0.65g，2mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(23mg，0.04mmol)和盐酸1-(4-氯-苯基)-哌嗪(350mg，1.5mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在120℃搅拌12小时。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用饱和氯化钠水溶液洗涤(2x50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(20％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的2-{3-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.20g，40％)：LC/MS m/e计算值C30H34ClN3O2M+：504.08，实测值：504.2。
2-{3-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.20g，0.40mmol)，氢氧化锂水合物(167mg，4.0mmol)，水(0.5mL)在甲醇(1mL)和四氢呋喃(10mL)中的混合物在60℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x50mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到油残余物。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的2-{3-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(100mg，53％)：LC/MS m/e计算值C28H30ClN3O2M+：476.02，实测值：476.3。
实施例88
N-(2-{3-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基)-甲磺酰胺
2-{3-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(100mg，0.21mmol)，盐酸1-3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(60.5mg，0.32mmol)，4-二甲基氨基吡啶(39mg，0.32mmol)，甲磺酰胺(60mg，0.63mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物回流12小时。移除溶剂得到油残余物。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为淡黄色固体的N-(2-{3-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-羰基)-甲磺酰胺(30mg，26％)：LC/MS m/e计算值C29H33ClN4O3S M+：553.13，实测值：553.2。
实施例89
2-{3-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
向2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(388mg，1mmol)，乙酸钯(6.73mg，0.03mmol)，碳酸铯(0.65g，2mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(23mg，0.04mmol)和盐酸1-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪(285mg，1.5mmol)在甲苯中(10mL)中的混合物在120℃搅拌12小时。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用饱和氯化钠水溶液洗涤(2x50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(20％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的2-{3-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.20g，40％)：LC/MS m/e计算值C32H39N3O2(M+H)+：498.7，实测值：498.9。
2-{3-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.20g，0.40mmol)，氢氧化锂水合物(167mg，4.0mmol)，水(0.5mL)在甲醇(1mL)和四氢呋喃(10mL)中的混合物在60℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x50mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到油残余物。通过 Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的2-{3-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(150mg，80％)：LC/MS m/e计算值C30H35N3O2(M+H)+：470.6，实测值：470.4。
实施例90
N-(2-{3-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基)-甲磺酰胺
2-{3-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(100mg，0.21mmol)，盐酸1-3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(61mg，0.32mmol)，4-二甲基氨基吡啶(39mg，0.32mmol)，甲磺酰胺(60mg，0.63mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物回流12小时。移除溶剂得到油残余物。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为淡黄色固体的N-(2-{3-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4四氢-喹啉-6-羰基)-甲磺酰胺(34mg，30％)：LC/MS m/e计算值C31H38N4O3S(M+H)+：547.7，实测值：547.2。
实施例91
环丙烷磺酸(2-{3-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基)-酰胺
2-{3-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(100mg，0.21mmol)，盐酸1-3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二 亚胺(61mg，0.32mmol)，4-二甲基氨基吡啶(39mg，0.32mmol)，环丙烷磺酰胺(76mg，0.63mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物回流12小时。移除溶剂得到油残余物。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为淡黄色固体的环丙烷磺酸(2-{3-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基)-酰胺(30mg，25％)：LC/MS m/e计算值C33H40N4O3S(M+H)+：573.8，实测值：573.3。
实施例92
6-氟-3，3-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸
2-氨基-5-氟-苯甲酸甲酯(15g，89mmol)和3-溴-苯甲醛(16.4g，89mmol)在乙醇(200mL)中的混合物加热至回流2小时。然后反应混合物冷却至室温。真空移除溶剂并用乙醚洗涤残余物得到为白色固体的2-{[1-(3-溴-苯基)-亚甲基]-氨基}-5-氟-苯甲酸甲酯(15.3g，52％)：LC/MS m/e计算值C15H11BrFNO2M+：336.2，实测值：336.2。
向25℃的2-{[1-(3-溴-苯基)-亚甲基]-氨基}-5-氟-苯甲酸甲酯(50g，59.8mmol)和三氟甲磺酸镱(III)水合物(3.7g，5.95mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的混合物逐滴添加异丁醛(4.3g，59.5mmol)和水(1.1mL，59.5mmol)。反应混合物在25℃搅拌5h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡黄色油的2-(3-溴-苯基)-6-氟-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(24.3g，100％)：LC/MS m/e计算值C19H19BrFNO3M+：408.3，实测值：408.1。
向25℃的2-(3-溴-苯基)-6-氟-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(24.3g，59.5mmol)和三乙基硅烷(20mL)的混合物逐滴添加三氟乙酸(20mL)。生成的混合物在25℃搅拌1h。然后反应混合物真空浓 缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(2x50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(5％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的2-(3-溴-苯基)-6-氟-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(10g，43％)：LC/MS m/e计算值C19H19BrFNO2 M+：392.3，实测值：391.9，393.9。
向2-(3-溴-苯基)-6-氟-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(1.0g，2.6mmol)，乙酸钯(17.5mg，0.078mmol)，碳酸铯(1.7g，5.2mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(60.2mg，0.10mmol)和盐酸1-(邻-甲苯基)哌嗪(830mg，3.9mmol)在甲苯(30mL)中的混合物在120℃搅拌12小时。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用饱和氯化钠水溶液洗涤(2x50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(20％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的6-氟-3，3-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(0.80g，63％)：LC/MS m/e计算值C30H34FN3O2(M+H)+：488.6，实测值：488.3。
6-氟-3，3-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(0.80g，1.64mmol)，氢氧化锂水合物(690mg，16.4mmol)，水(1.0mL)在甲醇(5mL)和四氢呋喃(20mL)中的混合物在60℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x50mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到油残余物。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的6-氟-3，3-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(400mg，52％)：LC/MS m/e计算值C29H32FN3O2(M+H)+：474.6，实测值：474.3。
实施例93
N-(6-氯-2-{3-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基)-甲磺酰胺
向2-(3-溴-苯基)-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(410mg，1mmol)，乙酸钯(6.73mg，0.03mmol)，碳酸铯(0.65g，2mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(23mg，0.04mmol)和盐酸1-(4-氯-苯基)哌嗪(350mg，1.5mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在120℃搅拌12小时。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用饱和氯化钠水溶液洗涤(2x50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(20％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的6-氯-2-{3-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(0.13g，25％)：LC/MS m/e计算值C29H31Cl2N3O2M+：524.5，实测值：524.0。
6-氯-2-{3-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(0.13g，0.25mmol)，氢氧化锂水合物(104mg，2.5mmol)，水(0.5mL)在甲醇(1mL)和四氢呋喃(5mL)中的混合物在60℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x50mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到油残余物。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的6-氯-2-{3-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(100mg，80％)：LC/MS m/e计算值C28H29Cl2N3O2M+：510.5，实测值：510.0；
2-{3-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(100mg，0.2mmol)，盐酸1-3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(56mg，0.3mmol)，4-二甲基氨基吡啶(37mg，0.3mmol)，甲磺酰胺(57mg，0.6mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物回流12小时。移除溶剂得到油残余物。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和 0.1％甲酸水溶液)纯化得到为淡黄色固体的N-(6-氯-2-{3-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基)-甲磺酰胺(44mg，37％)：LC/MS m/e计算值C29H32Cl2N4O3S(M+H)+：588.6，实测值：589.2。
实施例94
3，3-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸
向2-(3-溴-苯基)-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(410mg，1mmol)，乙酸钯(6.73mg，0.03mmol)，碳酸铯(0.65g，2mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(23mg，0.04mmol)和盐酸1-(邻-甲苯基)哌嗪(320mg，1.5mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在120℃搅拌12小时。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用饱和氯化钠水溶液洗涤(2x50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经急骤硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(20％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的3，3-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(0.10g，21％)：LC/MS m/e计算值C30H35N3O2(M+H)+：470.6，实测值：470.6。
3，3-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(0.10g，0.21mmol)，氢氧化锂水合物(88mg，2.1mmol)，水(0.5mL)在甲醇(1mL)和四氢呋喃(5mL)中的混合物在60℃搅拌12h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x20mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到油残余物。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化得到为白色固体的3，3-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(30mg，31％)：LC/MS m/e计算值C29H33N3O2(M+H)+：456.6，实测值：456.3。
实施例95
6-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸
在0℃向5-氨基-2-氯-苯甲酸(50g，291mmol)在甲醇(300mL)中的搅拌溶液逐滴添加亚硫酰氯(45mL，605mmol)。然后混合物溶液回流12小时，然后冷却至室温。然后反应混合物真空浓缩，并将残余物溶解在乙酸乙酯(500mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(3x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡白色固体的5-氨基-2-氯-苯甲酸甲酯(54g，定量)：LC/MS m/e计算值C8H8ClNO2(M+H)+：186.61，实测值：185.9。
5-氨基-2-氯-苯甲酸甲酯(21g，113.2mmol)，3-溴-苯甲醛(21g，113.2mmol)和对甲苯磺酸(431mg，2.2mmol)在甲苯(200mL)中的混合物溶液加热至回流12小时。然后反应混合物冷却至室温。真空移除溶剂并用乙醚洗涤残余物得到为淡白色固体的5-[(3-溴-亚苄基)-氨基]-2-氯-苯甲酸甲酯(39.8g，定量)：MS计算值C15H11BrClNO2353.62，实测值(ESI+)[(M+H)+]351.9 & 353.9。
向25℃的5-[(3-溴-亚苄基)-氨基]-2-氯-苯甲酸甲酯(39.8g，113.2mmol)和三氟甲磺酸镱(III)水合物(10.5g，16.9mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的搅拌混合物溶液逐滴添加异丁醛(10.4mL，113.2mmol)和水(2.1mL，113.2mmol)。反应混合物在25℃搅拌16h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡黄色油的2-(3-溴-苯基)-6-氯-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸甲酯(48g，定量)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C19H19BrClNO3(M+H)+：425.73，实测值：405.9 & 407.9。
向25℃的2-(3-溴-苯基)-6-氯-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸甲酯(48g，113.2mmol)和三乙基硅烷(60mL)的搅拌混合物溶液逐滴添加三氟乙酸(30mL)。生成的搅拌溶液在25℃搅拌3小时。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(4x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物用甲醇磨碎。收集生成的沉淀物，真空干燥得到为白色固体的2-(3-溴-苯基)-6- 氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸甲酯(15g，32.6％)：LC/MS m/e计算值C19H19BrClNO2(M+H)+：409.73，实测值：407.9 & 409.9。
2-(3-溴-苯基)-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸甲酯(1.2g，2.94mmol)，吗啉(1.3mL，14.7mmol)，碘化铜(I)(140mg，0.7mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(206mg，1.5mmol)和碳酸钾(1.2g，8.8mmol)在二甲亚砜(15mL)中的混合物在120℃搅拌16h。然后反应混合物冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x150mL)，用水(2x50mL)和饱和氯化铵水溶液(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到为白色固体的6-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸甲酯(973mg，80％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C23H27ClN2O3(M+H)+：415.94，实测值：415.1。
向6-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸甲酯(200mg，0.5mmol)在甲醇(5.0mL)和四氢呋喃(5.0mL)中的搅拌混合物溶液添加50％氢氧化钠水溶液(1.0mL)。反应混合物在70℃搅拌6小时。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQmass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到浅黄色固体的6-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸(180mg，90％)：LC/MS m/e计算值C22H25ClN2O3(M+H)+：401.91，实测值：401.1。
实施例96
N-{3，3-二甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺
在室温下向60％氢化钠(187mg，4.7mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混悬液添加甲磺酰胺(451mg，4.8mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。3，3-二甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉 -6-甲酸(180mg，0.47mmol)和1，1′-羰基二咪唑(155mg，1.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌。在70℃搅拌1h后，加入上述甲磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的N-{3，3-二甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺(68mg，32％)：LC/MSm/e计算值C24H32N4O3S(M+H)+：457.61，实测值：456.9。
实施例97
环丙烷磺酸[3，3-二甲基-2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺
在室温下向60％氢化钠(196mg，4.9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混悬液添加环丙烷磺酰胺(605mg，5.0mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。3，3-二甲基-2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(180mg，0.5mmol)和1，1′-羰基二咪唑(162mg，1.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌。在70℃搅拌1h后，加入上述环丙烷磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为浅黄色固体的环丙烷磺酸[3，3-二甲基-2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺(74mg，32％)：LC/MS m/e计算值C25H32N4O3S(M+H)+：469.61，实测值：469.0。
实施例98
乙磺酸[3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺
在室温下向60％氢化钠(745mg，18.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混悬液添加乙磺酰胺(2.3g，19mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(690mg，1.9mmol)和1，1′-羰基二咪唑(650mg，3.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌。在70℃搅拌1h后，加入上述乙磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的乙磺酸[3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺(347mg，40％)：LC/MS m/e计算值C24H31N3O4S(M+H)+：458.61，实测值：458.0。
实施例99
3，3-二甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
4-氨基-苯甲酸乙酯(33g，200mmol)，3-溴-苯甲醛(25.7mL，220mmol)和对甲苯磺酸(760mg，4mmol)在甲苯(600mL)中的混合物加热至回流12h。然后反应混合物冷却至室温。真空移除溶剂并用乙醚洗涤残余物得到为浅黄色固体的4-[(3-溴-亚苄基)-氨基]-苯甲酸乙酯(34g，51％)：LC/MS m/e计算值C16H14BrNO2(M+H)+：333.20，实测值：332.0 & 334.0。
向25℃的4-[(3-溴-亚苄基)-氨基]-苯甲酸乙酯(29g，87mmol)和三氟甲磺酸镱(III)水合物(5.4g，8.7mmol)在无水四氢呋喃(200mL)中的混合物逐滴添加异丁醛(8.8mL，96mmol)和水(1.6mL，87mmol)。反应混合物在25℃搅拌16h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡黄色油的2-(3-溴-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(30g，85％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C20H22BrNO3(M+H)+：405.31，实测值：386.0 & 388.0。
向25℃的2-(3-溴-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(30g，74mmol)和三乙基硅烷(50mL)的混合物逐滴添加三氟乙酸(15mL)。生成的混合物在25℃搅拌4h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(2x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物用甲醇磨碎。收集生成的沉淀物，真空干燥得到为白色固体的2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(15g，78％)：LC/MS m/e计算值C20H22BrNO2(M+H)+：389.31，实测值：388.0&390.0。
2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(4.0g，10.3mmol)，1-甲基-哌嗪(3.5mL，30.9mmol)，碘化铜(I)(785mg，4.1mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(1.2g，8.2mmol)和碳酸钾(6.1g，44.1mmol)在二甲亚砜(30mL)中的混合物在120℃搅拌16小时。然后反应混合物冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用水(2x50mL)和饱和氯化铵水溶液(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到为淡黄色油的3，3-二甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(3.4g，80％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MSm/e计算值C25H33N3O2(M+H)+：408.56，实测值：408.2。
向3，3-二甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(1.0g，2.5mmol)在甲醇(5.0mL)和四氢呋喃(6.0mL)中的搅拌混合物溶液添加50％氢氧化钠水溶液(2.0mL)。反应混合物在70℃搅拌6小时。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQmass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的3，3-二甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(840mg，90％)：LC/MS m/e计算值C23H29N3O2(M+H)+：380.51，实测值：380.0。
实施例100
6-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸
在0℃向2-氨基-5-氯-苯甲酸(50g，291mmol)在甲醇(300mL)中的搅拌溶液逐滴添加亚硫酰氯(45mL，605mmol)。然后混合物溶液回流12小时，然后冷却至室温。然后反应混合物真空浓缩并将残余物溶解在乙酸乙酯(500mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(3x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡白色固体的2-氨基-5-氯-苯甲酸甲酯(54g，定量)：LC/MS m/e计算值C8H8ClNO2(M+H)+：186.61，实测值：185.9。
2-氨基-5-氯-苯甲酸甲酯(21g，113.2mmol)，3-溴-苯甲醛(21g，113.2mmol)和对甲苯磺酸(431mg，2.2mmol)在甲苯(200mL)中的混合物溶液加热至回流12小时。然后反应混合物冷却至室温。真空移除溶剂并用乙醚洗涤残余物得到为淡白色固体的2-[(3-溴-亚苄基)-氨基]-5-氯-苯甲酸甲酯(39.8g，定量)：MS计算值C15H11BrClNO2353.62，实测值(ESI+)[(M+H)+]351.9&353.9。
向25℃的2-[(3-溴-亚苄基)-氨基]-5-氯-苯甲酸甲酯(39.8g，113.2mmol)和三氟甲磺酸镱(III)水合物(10.5g，16.9mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的搅拌混合物溶液逐滴添加异丁醛(10.4mL，113.2mmol)和水(2.1mL，113.2mmol)。反应混合物在25℃搅拌16h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡黄色油的2-(3-溴-苯基)-6-氯-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(48g，定量)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C19H19BrClNO3(M+H)+：425.73，实测值：405.9 & 407.9。
向25℃的2-(3-溴-苯基)-6-氯-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(48g，113.2mmol)和三乙基硅烷(60mL)的搅拌混合物溶液逐滴添加三氟乙酸(30mL)。生成的搅拌溶液在25℃搅拌3小时。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(4x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物用甲醇磨碎。收集生成的沉淀物，真空干燥得到为白色固体的2-(3-溴-苯基)-6- 氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(23.1g，50％)：LC/MS m/e计算值C19H19BrClNO2(M+H)+：409.73，实测值：407.9&409.9。
2-(3-溴-苯基)-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(5.6g，13.7mmol)，吗啉(12mL，137mmol)，碘化铜(I)(1.1g，5.4mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(1.5g，10.9mmol)和碳酸钾(5.7g，41.1mmol)在二甲亚砜(35mL)中的混合物在120℃搅拌16h。然后反应混合物冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x150mL)，用水(2x50mL)和饱和氯化铵水溶液(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到为黄色固体的6-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(4.5g，80％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C23H27ClN2O3(M+H)+：415.94，实测值：415.1。
向6-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(400mg，1.0mmol)在甲醇(15.0mL)和四氢呋喃(15.0mL)中的搅拌混合物溶液添加50％氢氧化钠水溶液(2.0mL)。反应混合物在70℃搅拌6小时。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQmass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为浅黄色固体的6-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(360mg，90％)：LC/MS m/e计算值C22H25ClN2O3(M+H)+：401.91，实测值：401.1。
实施例101
环丙烷磺酸[6-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-酰胺
在室温下向60％氢化钠(294mg，7.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混悬液添加环丙烷磺酰胺(908mg，7.5mmol)。生成的混合物 在25℃搅拌1h。6-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(300mg，0.75mmol)和1，1′-羰基二咪唑(244mg，1.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌。在70℃搅拌1h后，添加上述环丙烷磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的环丙烷磺酸[6-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-酰胺(113mg，30％)：LC/MS m/e计算值C25H30ClN3O4S(M+H)+：505.05，实测值：504.0。
实施例102
3，3-二甲基-2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(4.0g，10.3mmol)，哌嗪(4.5g，51.6mmol)，碘化铜(I)(785mg，4.1mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(1.2g，8.2mmol)和碳酸钾(4.3g，30.9mmol)在二甲亚砜(20mL)中的混合物在120℃搅拌16小时。然后反应混合物冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用水(2x50mL)和饱和氯化铵水溶液(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到为浅黄色固体的3，3-二甲基-2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(3.2g，80％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C24H31N3O2(M+H)+：394.53，实测值：394.1。
向3，3-二甲基-2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(1.0g，2.5mmol)在甲醇(5.0mL)和四氢呋喃(6.0mL)中的搅拌混合物溶液添加50％氢氧化钠水溶液(2.0mL)。反应混合物在70℃搅拌6小时。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的 3，3-二甲基-2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(820mg，90％)：LC/MS m/e计算值C22H27N3O2(M+H)+：366.48，实测值：366.0。
实施例103
N-[3，3-二甲基-2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺
在室温下向60％氢化钠(196mg，4.9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混悬液添加甲磺酰胺(475mg，5mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。3，3-二甲基-2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(180mg，0.5mmol)和1，1′-羰基二咪唑(162mg，1.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液在70℃搅拌。在70℃搅拌1h后，添加上述甲磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的N-[3，3-二甲基-2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺(66mg，30％)：LC/MS m/e计算值C23H30N4O3S(M+H)+：443.58，实测值：442.9。
实施例104
N-[6-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-甲磺酰胺
在室温下向60％氢化钠(294mg，7.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混悬液添加甲磺酰胺(713mg，7.5mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。6-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(300mg，0.75mmol)和1，1′-羰基二咪唑(244mg，1.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌。在70℃搅拌1h后，添加上述甲磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅 拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的N-[6-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-甲磺酰胺(107mg，30％)：LC/MS m/e计算值C25H30ClN3O4S(M+H)+：505.05，实测值：504.0。
实施例105
环丙烷磺酸{2-[3-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺
在室温下向60％氢化钠(149mg，3.7mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混悬液添加环丙烷磺酰胺(460mg，3.8mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。2-[3-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(150mg，0.38mmol)和1，1′-羰基二咪唑(125mg，0.76mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液在70℃搅拌。在70℃搅拌1h后，添加上述环丙烷磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的环丙烷磺酸{2-[3-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺(56mg，30％)：LC/MS m/e计算值C27H35N3O4S(M+H)+：498.66，实测值：498.0.
实施例106
2-[3-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(4.0g，10.3mmol)，2，6-二甲基-吗啉(6.4mL，51.6mmol)，碘化铜(I)(785mg，4.1mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(1.2g，8.2mmol)和碳酸钾(4.3g，30.9mmol)在二甲亚砜(20mL)中的混合物在120℃搅拌16小时。然后反应混 合物冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用水(2x50mL)和饱和氯化铵水溶液(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到为白色固体的2-[3-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(3.5g，80％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C26H34N2O3(M+H)+：423.57，实测值：423.0。
向2-[3-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.9g，2.1mmol)在甲醇(5.0mL)和四氢呋喃(6.0mL)中的搅拌混合物溶液添加50％氢氧化钠水溶液(2.0mL)。反应混合物在70℃搅拌6h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQmass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的2-[3-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(745mg，90％)：LC/MS m/e计算值C24H30N2O3(M+H)+：395.52，实测值：395.0。
实施例107
(3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-[2-(3-甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-甲酮
4-氨基-苯甲酸甲酯(10.0g，66.2mmol)，3-甲氧基-苯甲醛(10.1g，72.7mmol)和对甲苯磺酸(225mg，1.32mmol)在甲苯(200mL)中的混合物溶液加热至回流12小时。然后反应混合物冷却至室温。真空移除溶剂并用乙醚洗涤残余物得到为淡白色固体的4-[(3-甲氧基-亚苄基)-氨基]-苯甲酸甲酯(17.8g，定量)：MS计算值C16H15NO3(M+H)+：270.3，实测值(ESI+)[(M+H)+]270.1。
向25℃的4-[(3-甲氧基-亚苄基)-氨基]-苯甲酸甲酯(2.7g，10.0mmol)和三氟甲磺酸镱(III)水合物(620.3mg，1.0mmol)在无水四氢呋喃(10mL) 中的搅拌混合物溶液逐滴添加异丁醛(0.93mL，10.2mmol)和水(0.2mL，10.2mmol)。反应混合物在25℃搅拌16h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡黄色油的4-羟基-2-(3-甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(3.4g，定量)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C20H23NO4(M+H)+：342.41，实测值：324.2&342.2。
向25℃的4-羟基-2-(3-甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(3.4g，10.2mmol)和三乙基硅烷(6.0mL)的搅拌混合物溶液逐滴添加三氟乙酸(3.0mL)。生成的搅拌溶液在25℃搅拌3h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(4x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物用甲醇磨碎。收集生成的沉淀物，真空干燥得到为白色固体的2-(3-甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(1.6g，50％)：LC/MS m/e计算值C20H23NO3(M+H)+：326.41，实测值：326.2。
向2-(3-甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(1.5，4.6mmol)在甲醇(5.0mL)和四氢呋喃(5.0mL)中的搅拌混合物溶液添加50％氢氧化钠水溶液(1.0mL)。反应混合物在70℃搅拌6h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色泡沫的2-(3-甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(1.2g，90％)：LC/MS m/e计算值C19H21NO3(M+H)+：312.38，实测值：312.2。
在室温下向2-(3-甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(100mg，0.32mmol)，2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲 六氟磷酸盐甲胺 (HATU)(243mg，0.64mmol)和三乙胺(0.36mL，1.28mmol)在二氯甲烷中的搅拌溶液添加3-甲基-吡咯烷-3-醇(66mg，0.38mmol)并在室温下搅拌过夜。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色泡沫的(3-羟基-3-甲基-吡咯烷 -1-基)-[2-(3-甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-甲酮(63mg，50％)：LC/MS m/e计算值C24H30N2O3(M+H)+：395.52，实测值：395.2。
实施例108
3，3-二甲基-2-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
4-氨基-苯甲酸乙酯(33g，200mmol)，吡啶-3-甲醛(24.0g，220mmol)和对甲苯磺酸(760mg，4mmol)在甲苯(600mL)中的混合物加热至回流12h。然后反应混合物冷却至室温。真空移除溶剂并用乙醚洗涤残余物得到为浅黄色固体的4-[(吡啶-3-基亚甲基)-氨基]-苯甲酸乙酯(51g，定量)：LC/MS m/e计算值C15H14N2O2(M+H)+：255.29，实测值：255.4。
向25℃的4-[(吡啶-3-基亚甲基)-氨基]-苯甲酸乙酯(51g，200mmol)和三氟甲磺酸镱(III)水合物(12.4g，20mmol)在无水四氢呋喃(200mL)中的混合物逐滴添加异丁醛(18.2mL，200mmol)和水(3.6mL，200mmol)。反应混合物在25℃搅拌16h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡黄色油的4-羟基-3，3-二甲基-2-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(65.2g，定量)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C19H22N2O3(M+H)+：327.40，实测值：309.0。
向25℃的4-羟基-3，3-二甲基-2-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(62.5g，200mmol)和三乙基硅烷(50mL)的混合物逐滴添加三氟乙酸(25mL)。生成的混合物在25℃搅拌4h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(2x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物用甲醇磨碎。收集生成的沉淀物，真空干燥得到为白色固体的3，3-二甲基-2-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(15g，24％)：LC/MS m/e计算值C19H22N2O2(M+H)+：311.40，实测值：311.1。
向3，3-二甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(2.3g，7.5mmol)在甲醇(15.0mL)和四氢呋喃(16.0mL)中的搅 拌混合物溶液添加50％氢氧化钠水溶液(2.0mL)。反应混合物在70℃搅拌6h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQmass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的3，3-二甲基-2-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(1.9g，90％)：LC/MS m/e计算值C17H18N2O2(M+H)+：283.35，实测值：283.1。
实施例109
2-(4′-氯-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
向2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(4.0g，10.3mmol)，4-氯苯基硼酸(2.1g，13.4mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(1.2g，1.1mmol)在二 烷(10mL)中的混合物添加2M碳酸钠水溶液(10mL，20mmol)。生成的混合物在110℃微波照射60min。混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(30mLX2)、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过快速硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(10％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的2-(4′-氯-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(3.4g，80％)：LC/MS m/e计算值C26H26ClNO2(M+H)+：420.96，实测值：420.5。
向2-(4′-氯-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(1.5g，3.6mmol)在甲醇(15.0mL)和四氢呋喃(16.0mL)中的搅拌混合物溶液添加50％氢氧化钠水溶液(2.0mL)。反应混合物在70℃搅拌6h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的2-(4′-氯-联苯 -3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(1.3g，90％)：LC/MS m/e计算值C24H22ClNO2(M+H)+：392.9，实测值：392.2。
实施例110
N-{3，3-二甲基-2-[3-(2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺
向2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(15g，38.7mmol)在甲醇(50.0mL)和四氢呋喃(50.0mL)中的搅拌混合物溶液添加50％氢氧化钠水溶液(8.0mL)。反应混合物在70℃搅拌6h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到为浅黄色固体的2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(12.5g，90％)：LC/MS m/e计算值C18H18BrNO2(M+H)+：361.25，实测值：360.0 & 362.0。
2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(600mg，1.7mmol)， 唑烷-2-酮(322mg，2.5mmol)，碘化铜(I)(96mg，0.5mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(140mg，1.0mmol)和碳酸钾(923mg，6.7mmol)在二甲亚砜(5mL)中的混合物在120℃搅拌16h。然后反应混合物冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x150mL)，用水(2x50mL)和饱和氯化铵水溶液(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的3，3-二甲基-2-[3-(2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(498mg，80％)：LC/MS m/e计算值C21H22N2O4(M+H)+：367.42，实测值：367.1。
在室温下向60％氢化钠(106mg，2.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混悬液添加甲磺酰胺(257mg，2.7mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。3，3-二甲基-2-[3-(2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(100mg，0.27mmol)和1，1′-羰基二咪唑(87mg，0.55mmol)在 N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌。在70℃搅拌1h后，添加上述甲磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的N-{3，3-二甲基-2-[3-(2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺(24mg，20％)：LC/MS m/e计算值C22H25N3O5S(M+H)+：444.53，实测值：444.1。
实施例111
8-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸
在0℃向3-氨基-4-氯-苯甲酸(50g，291mmol)在甲醇(300mL)中的搅拌溶液逐滴添加亚硫酰氯(45mL，605mmol)。然后混合物溶液回流12小时，然后冷却至室温。然后反应混合物真空浓缩并将残余物溶解在乙酸乙酯(500mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(3x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡白色固体的3-氨基-4-氯-苯甲酸甲酯(54g，定量)：LC/MS m/e计算值C8H8ClNO2(M+H)+：186.61，实测值：185.9。
3-氨基-4-氯-苯甲酸甲酯(21g，113.2mmol)，3-溴-苯甲醛(21g，113.2mmol)和对甲苯磺酸(431mg，2.2mmol)在甲苯(200mL)中的混合物溶液加热至回流12小时。然后反应混合物冷却至室温。真空移除溶剂并用乙醚洗涤残余物得到为淡白色固体的3-[(3-溴-亚苄基)-氨基]-4-氯-苯甲酸甲酯(39.8g，定量)：MS计算值C15H11BrClNO2353.62，实测值(ESI+)[(M+H)+]351.9 & 353.9。
向25℃的3-[(3-溴-亚苄基)-氨基]-4-氯-苯甲酸甲酯(39.8g，113.2mmol)和三氟甲磺酸镱(III)水合物(10.5g，16.9mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的搅拌混合物溶液逐滴添加异丁醛(10.4mL，113.2mmol)和水(2.1mL，113.2mmol)。反应混合物在25℃搅拌16h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡黄色油的2-(3-溴-苯基)-8-氯-4-羟基-3，3-二甲基 -1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸甲酯(48g，定量)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C19H19BrClNO3(M+H)+：425.73，实测值：405.9 & 407.9。
向25℃的2-(3-溴-苯基)-8-氯-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸甲酯(48g，113.2mmol)和三乙基硅烷(60mL)的搅拌混合物溶液逐滴添加三氟乙酸(30mL)。生成的混合物溶液在25℃搅拌3h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(4x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物用甲醇磨碎。收集生成的沉淀物，真空干燥得到为白色固体的2-(3-溴-苯基)-8-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸甲酯(23.1g，50％)：LC/MS m/e计算值C19H19BrClNO2(M+H)+：409.73，实测值：407.9&409.9。
2-(3-溴-苯基)-8-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸甲酯(1.2g，2.94mmol)，吗啉(1.3mL，14.7mmol)，碘化铜(I)(140mg，0.7mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(206mg，1.5mmol)和碳酸钾(1.2g，8.8mmol)在二甲亚砜(15mL)中的混合物在120℃搅拌16h。然后反应混合物冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x150mL)，用水(2x50mL)和饱和氯化铵水溶液(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到为白色固体的8-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸甲酯(973mg，80％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C23H27ClN2O3(M+H)+：415.94，实测值：415.1。
向8-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸甲酯(200mg，0.5mmol)在甲醇(5.0mL)和四氢呋喃(5.0mL)中的搅拌混合物溶液添加50％氢氧化钠水溶液(1.0mL)。反应混合物在70℃搅拌6h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为浅黄色固体的8-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸(180mg，90％)：LC/MS m/e计算值C22H25ClN2O3(M+H)+：401.91，实测值：401.1。
实施例112
8-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
在0℃向4-氨基-3-氯-苯甲酸(50g，291mmol)在甲醇(300mL)中的搅拌溶液逐滴添加亚硫酰氯(45mL，605mmol)。然后混合物溶液回流12小时，然后冷却至室温。然后反应混合物真空浓缩并将残余物溶解在乙酸乙酯(500mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(3x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡白色固体的4-氨基-3-氯-苯甲酸甲酯(54g，定量)：LC/MS m/e计算值C8H8ClNO2(M+H)+：186.61，实测值：185.9。
4-氨基-3-氯-苯甲酸甲酯(21g，113.2mmol)，3-溴-苯甲醛(21g，113.2mmol)和对甲苯磺酸(431mg，2.2mmol)在甲苯(200mL)中的混合物溶液加热至回流12小时。然后反应混合物冷却至室温。真空移除溶剂并用乙醚洗涤残余物得到为淡白色固体的4-[(3-溴-亚苄基)-氨基]-3-氯-苯甲酸甲酯(39.8g，定量)：MS计算值C15H11BrClNO2353.62，实测值(ESI+)[(M+H)+]351.9 & 353.9。
向25℃的4-[(3-溴-亚苄基)-氨基]-3-氯-苯甲酸甲酯(39.8g，113.2mmol)和三氟甲磺酸镱(III)水合物(10.5g，16.9mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的搅拌混合物溶液逐滴添加异丁醛(10.4mL，113.2mmol)和水(2.1mL，113.2mmol)。反应混合物在25℃搅拌16h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡黄色油的2-(3-溴-苯基)-8-氯-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(48g，定量)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C19H19BrClNO3(M+H)+：425.73，实测值：405.9 & 407.9。
向25℃的2-(3-溴-苯基)-8-氯-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(48g，113.2mmol)和三乙基硅烷(60mL)的搅拌混合物溶液逐滴添加三氟乙酸(30mL)。生成的搅拌溶液在25℃搅拌3h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用饱和碳酸氢钠 水溶液洗涤(4x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物用甲醇磨碎。收集生成的沉淀物，真空干燥得到为白色固体的2-(3-溴-苯基)-8-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(23.1g，50％)：LC/MS m/e计算值C19H19BrClNO2(M+H)+：409.73，实测值：407.9&409.9。
2-(3-溴-苯基)-8-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(1.2g，2.94mmol)，吗啉(1.3mL，14.7mmol)，碘化铜(I)(140mg，0.7mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(206mg，1.5mmol)和碳酸钾(1.2g，8.8mmol)在二甲亚砜(15mL)中的混合物在120℃搅拌16h。然后反应混合物冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x150mL)，用水(2x50mL)和饱和氯化铵水溶液(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到为白色固体的8-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(973mg，80％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C23H27ClN2O3(M+H)+：415.94，实测值：415.1。
向8-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(700mg，1.8mmol)在甲醇(5.0mL)和四氢呋喃(5.0mL)中的搅拌混合物溶液添加50％氢氧化钠水溶液(1.0mL)。反应混合物在70℃搅拌6h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为浅黄色固体的8-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(630mg，90％)：LC/MS m/e计算值C22H25ClN2O3(M+H)+：401.91，实测值：401.1。
实施例113
2-(3-氯-4-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
4-氨基-苯甲酸乙酯(16.5g，100mmol)，3-氯-4-氟-苯甲醛(16.1g，100mmol)和对甲苯磺酸(384mg，2.0mmol)在甲苯(200mL)中的混合物溶液 加热至回流12小时。然后反应混合物冷却至室温。真空移除溶剂并用乙醚洗涤残余物得到为淡白色固体的4-[(3-氯-4-氟-亚苄基)-氨基]-苯甲酸乙酯(30.8g，定量)：MS计算值C16H13ClFNO2 306.74，实测值(ESI+)[(M+H)+]306.1。
向25℃的4-[(3-氯-4-氟-亚苄基)-氨基]-苯甲酸乙酯(3.1g，10.2mmol)和三氟甲磺酸镱(III)水合物(944mg，1.5mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的搅拌混合物溶液逐滴添加异丁醛(0.93mL，10.2mmol)和水(0.2mL，10.2mmol)。反应混合物在25℃搅拌16h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡黄色油的2-(3-氯-4-氟-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(3.8g，定量)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C20H21ClFNO3(M+H)+：378.85，实测值：360.1 &378.1。
向25℃的2-(3-氯-4-氟-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸乙酯(3.8g，10.2mmol)和三乙基硅烷(6.0mL)的搅拌混合物溶液逐滴添加三氟乙酸(3.0mL)。生成的混合物溶液在25℃搅拌3h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(4x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物用甲醇磨碎。收集生成的沉淀物，真空干燥得到为白色固体的2-(3-氯-4-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(1.8g，50％)：LC/MS m/e计算值C20H21ClFNO2(M+H)+：362.85，实测值：362.2。
向2-(3-氯-4-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(1.0，2.8mmol)在甲醇(5.0mL)和四氢呋喃(5.0mL)中的搅拌混合物溶液添加50％氢氧化钠水溶液(1.0mL)。反应混合物在70℃搅拌6h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色泡沫的2-(3-氯-4-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(840mg，90％)：LC/MS m/e计算值C18H17ClFNO2(M+H)+：334.79，实测值：334.1。
实施例114
环丙烷磺酸[3，3-二甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺
4-氨基-苯甲酸乙酯(16.5g，100mmol)，5-溴-吡啶-3-甲醛(18.6g，100mmol)和对甲苯磺酸(380mg，2mmol)在甲苯(200mL)中的混合物加热至回流12h。然后反应混合物冷却至室温。真空移除溶剂并用乙醚洗涤残余物得到为浅黄色固体的4-[(5-溴-吡啶-3-基亚甲基)-氨基]-苯甲酸乙酯(33.8g，定量)：LC/MS m/e计算值C15H13BrN2O2(M+H)+：334.19，实测值：332.9 & 335.0。
向25℃的4-[(5-溴-吡啶-3-基亚甲基)-氨基]-苯甲酸乙酯(33.8g，100mmol)和三氟甲磺酸镱(III)水合物(6.2g，10mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的混合物逐滴添加异丁醛(9.2mL，100mmol)和水(1.8mL，100mmol)。反应混合物在25℃搅拌16h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡黄色油的2-(5-溴-吡啶-3-基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(42.2g，定量)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C19H21BrN2O3(M+H)+：406.29，实测值：405.0&406.9。
向25℃的2-(5-溴-吡啶-3-基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(42.2g，100mmol)和三乙基硅烷(30mL)的混合物逐滴添加三氟乙酸(15mL)。生成的混合物在25℃搅拌4h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(2x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物用甲醇磨碎。收集生成的沉淀物，真空干燥得到为白色固体的2-(5-溴-吡啶-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(11g，28.3％)：LC/MS m/e计算值C19H21BrN2O2(M+H)+：390.40，实测值：389.0&391.0。
2-(5-溴-吡啶-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(8.5g，21.94mmol)，吗啉(19.1mL，219.3mmol)，碘化铜(I)(1.7g，8.8mmol)， N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(2.5g，17.5mmol)和碳酸钾(9.1g，65.8mmol)在二甲亚砜(35mL)中的混合物在120℃搅拌16h。然后反应混合物冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x150mL)，用水(2x50mL)和饱和氯化铵水溶液(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到为白色固体的3，3-二甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(3.5g，40.4％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C23H29N3O3(M+H)+：396.53，实测值：396.1。
向3，3-二甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(2.5g，6.5mmol)在甲醇(15.0mL)和四氢呋喃(16.0mL)中的搅拌混合物溶液添加50％氢氧化钠水溶液(2.0mL)。反应混合物在70℃搅拌6h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的3，3-二甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(2.1g，90％)：LC/MS m/e计算值C21H25N3O3(M+H)+：368.45，实测值：368.1。
在室温下向60％氢化钠(535mg，13.7mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混悬液添加环丙烷磺酰胺(1.65g，13.8mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。3，3-二甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(500mg，1.38mmol)和1，1′-羰基二咪唑(442mg，2.76mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌。在70℃搅拌1h后，添加上述环丙烷磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的环丙烷磺酸[3，3-二甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺(256mg，40％)：LC/MS m/e计算值C24H30N4O4S(M+H)+：471.6，实测值：471.1。
实施例115
N-[8-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺
在室温下向60％氢化钠(118mg，2.9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混悬液添加甲磺酰胺(285mg，3.0mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。8-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(120mg，0.3mmol)和1，1′-羰基二咪唑(98mg，0.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌。在70℃搅拌1h后，添加上述甲磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的N-[8-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺(43mg，30％)：LC/MS m/e计算值C23H28ClN3O4S(M+H)+：479.05，实测值：478.1。
实施例116
环丙烷磺酸{3，3-二甲基-2-[3-(2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺
在室温下向60％氢化钠(106mg，2.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混悬液添加环丙烷磺酰胺(327mg，2.7mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。3，3-二甲基-2-[3-(2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(100mg，0.27mmol)和1，1′-羰基二咪唑(87mg，0.55mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌。在70℃搅拌1h后，添加上述环丙烷磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的环丙烷磺酸{3，3-二甲基-2-[3-(2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺(25mg，20％)：LC/MS m/e计算值C24H27N3O5S(M+H)+：470.53，实测值：470.4。
实施例117
环丙烷磺酸[6-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-酰胺
在室温下向60％氢化钠(102mg，2.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混悬液添加环丙烷磺酰胺(315mg，2.6mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。6-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸(100mg，0.26mmol)和1，1′-羰基二咪唑(106mg，0.65mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌。在70℃搅拌1h后，添加上述环丙烷磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的环丙烷磺酸[6-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-酰胺(25.3mg，20％)：LC/MS m/e计算值C25H30FN3O4S(M+H)+：488.60，实测值：488.1。
实施例118
N-[6-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-甲磺酰胺
在室温下向60％氢化钠(102mg，2.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混悬液添加甲磺酰胺(247mg，2.6mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。6-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸(100mg，0.26mmol)和1，1′-羰基二咪唑(106mg，0.65mmol)在N，N- 二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌。在70℃搅拌1h后，添加上述甲磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的N-[6-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-甲磺酰胺(36mg，30％)：LC/MS m/e计算值C23H28FN3O4S(M+H)+：462.56，实测值：462.1。
实施例119
2-[3-((S)-4-异丙基-2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
向2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(15g，38.7mmol)在甲醇(50.0mL)和四氢呋喃(50.0mL)中的搅拌混合物溶液添加50％氢氧化钠水溶液(8.0mL)。反应混合物在70℃搅拌6h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到为浅黄色固体的2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(12.5g，90％)：LC/MS m/e计算值C18H18BrNO2(M+H)+：361.25，实测值：360.0 & 362.0。
2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(600mg，1.7mmol)，(S)-4-异丙基-2- 唑烷酮(322mg，2.5mmol)，碘化铜(I)(96mg，0.5mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(140mg，1.0mmol)和碳酸钾(923mg，6.7mmol)在二甲亚砜(5mL)中的混合物在120℃搅拌16h。然后反应混合物冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x150mL)，用水(2x50mL)和饱和氯化铵水溶液(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的2-[3-((S)-4-异丙基-2-氧代 唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(555mg，80％)：LC/MS m/e计算值C24H28N2O4(M+H)+：409.50，实测值：409.1。
实施例120
3，3-二甲基-2-{3-[甲基-(2-甲基氨基-乙基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(600mg，1.7mmol)，N，N′-二甲基-乙烷-1，2-二胺(0.37mL，3.4mmol)，碘化铜(I)(96mg，0.5mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(140mg，1.0mmol)和碳酸钾(923mg，6.7mmol)在二甲亚砜(5mL)中的混合物在120℃搅拌16h。然后反应混合物冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x150mL)，用水(2x50mL)和饱和氯化铵水溶液(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的3，3-二甲基-2-{3-[甲基-(2-甲基氨基-乙基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(500mg，80％)：LC/MS m/e计算值C22H29N3O2(M+H)+：368.50，实测值：368.1。
实施例121
6-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸
在0℃向5-氨基-2-氟-苯甲酸(25g，161mmol)在甲醇(300mL)中的搅拌溶液逐滴添加亚硫酰氯(30mL，403mmol)。然后混合物溶液回流12小时，然后冷却至室温。然后反应混合物真空浓缩并将残余物溶解在乙酸乙酯(500mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(3x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡白色固体的5-氨基-2-氟-苯甲酸甲酯(27.5g，定量)：LC/MS m/e计算值C8H8FNO2(M+H)+：170.16，实测值：169.9。
5-氨基-2-氟-苯甲酸甲酯(26g，153.8mmol)，3-溴-苯甲醛(28.5g，153.8mmol)和对甲苯磺酸(590mg，3.2mmol)在甲苯(200mL)中的混合物溶液加热至回流12小时。然后反应混合物冷却至室温。真空移除溶剂并用乙醚洗涤残余物得到为淡白色固体的5-[(3-溴-亚苄基)-氨基]-2-氟-苯甲酸甲酯(51.7g，定量)：MS计算值C15H11BrFlNO2337.16，实测值(ESI+)[(M+H)+]336.0 & 338.0。
向25℃的5-[(3-溴-亚苄基)-氨基]-2-氟-苯甲酸甲酯(51.7g，153.8mmol)和三氟甲磺酸镱(III)水合物(14.3g，23.1mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的搅拌混合物溶液逐滴添加异丁醛(14mL，153.8mmol)和水(2.8mL，153.8mmol)。反应混合物在25℃搅拌16h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡黄色油的2-(3-溴-苯基)-6-氟-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸甲酯(63.0g，定量)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C19H19BrFNO3(M+H)+：409.27，实测值：390.0&392.0。
向25℃的2-(3-溴-苯基)-6-氟-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸甲酯(63.0g，154mmol)和三乙基硅烷(60mL)的搅拌混合物溶液逐滴添加三氟乙酸(30mL)。生成的搅拌溶液在25℃搅拌3h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(4x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物用甲醇磨碎。收集生成的沉淀物，真空干燥得到为黄色油的2-(3-溴-苯基)-6-氟-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸甲酯(30.2g，50％)：LC/MS m/e计算值C19H19BrFNO2(M+H)+：393.27，实测值：392.0&394.0。
2-(3-溴-苯基)-6-氟-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸甲酯(6.0g，15.3mmol)，吗啉(13.3mL，153mmol)，碘化铜(I)(874mg，4.6mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(1.3g，9.2mmol)和碳酸钾(8.5g，61.2mmol)在二甲亚砜(15mL)中的混合物在120℃搅拌16h。然后反应混合物冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x150mL)，用水(2x50mL)和饱和氯化铵水溶液(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到为白色固体的6-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸 甲酯(4.8g，80％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C23H27FN2O3(M+H)+：399.48，实测值：399.1。
向6-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸甲酯(400mg，1.0mmol)在甲醇(5.0mL)和四氢呋喃(5.0mL)中的搅拌混合物溶液添加50％氢氧化钠水溶液(1.0mL)。反应混合物在70℃搅拌6h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为浅黄色固体的6-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸(345mg，90％)：LC/MS m/e计算值C22H25FN2O3(M+H)+：385.45，实测值：385.1。
实施例122
2-[3-(R)-4-异丙基-2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
向2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(15g，38.7mmol)在甲醇(50.0mL)和四氢呋喃(50.0mL)中的搅拌混合物溶液添加50％氢氧化钠水溶液(8.0mL)。反应混合物在70℃搅拌6h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到为浅黄色固体的2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(12.5g，90％)：LC/MS m/e计算值C18H18BrNO2(M+H)+：361.25，实测值：360.0&362.0。
2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(600mg，1.7mmol)，(R)-4-异丙基-2- 唑烷酮(322mg，2.5mmol)，碘化铜(I)(96mg，0.5mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(140mg，1.0mmol)和碳酸钾(923mg，6.7mmol)在二甲亚砜(5mL)中的混合物在120℃搅拌16h。然后反应混合物冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x150mL)，用水(2x50 mL)和饱和氯化铵水溶液(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的2-[3-((R)-4-异丙基-2-氧代 唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(555mg，80％)：LC/MS m/e计算值C24H28N2O4(M+H)+：409.50，实测值：409.1。
实施例123
N-{2-[3-((R)4-异丙基-2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺
在室温下向60％氢化钠(290mg，7.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混悬液添加甲磺酰胺(703mg，7.4mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。2-[3-((R)-4-异丙基-2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(300mg，0.74mmol)和1，1′-羰基二咪唑(300mg，1.84mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌。在70℃搅拌1h后，添加上述甲磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的N-{2-[3-((R)4-异丙基-2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺(71mg，20％)：LC/MS m/e计算值C25H31N3O5S(M+H)+：486.61，实测值：486.1。
实施例124
2-[3-((S)-4-苄基-2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(600mg，1.7mmol)，(S)-4-苄基- 唑烷-2-酮(592mg，3.34mmol)，碘化铜(I)(96mg，0.5mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(140mg，1.0mmol)和碳酸钾(923mg，6.7mmol)在二甲亚砜(5mL)中的混合物在120℃搅拌16h。然后反应混合物冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x150mL)，用水(2x50mL)和饱和氯化铵水溶液(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的2-[3-((S)-4-苄基-2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(609mg，80％)：LC/MS m/e计算值C28H28N2O4(M+H)+：457.55，实测值：457.1。
实施例125
环丙烷磺酸{2-[3-((R)4-异丙基-2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺
在室温下向60％氢化钠(290mg，7.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混悬液添加环丙烷磺酰胺(895mg，7.4mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。2-[3-((R)-4-异丙基-2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(300mg，0.74mmol)和1，1′-羰基二咪唑(300mg，1.84mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌。在70℃搅拌1h后，添加上述环丙烷磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的环丙烷磺酸 {2-[3-((R)4-异丙基-2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺(75mg，20％)：LC/MS m/e计算值C27H33N3O5S(M+H)+：512.65，实测值：512.1。
实施例126
3，3-二甲基-2-[3-(4-甲基-2，3-二氧代-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(500mg，1.4mmol)，1-甲基-哌嗪-2，3-二酮(267mg，2.1mmol)，碘化铜(I)(80mg，0.4mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(117mg，0.8mmol)和碳酸钾(769mg，5.6mmol)在二甲亚砜(5mL)中的混合物在120℃搅拌16h。然后反应混合物冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x150mL)，用水(2x50mL)和饱和氯化铵水溶液(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的3，3-二甲基-2-[3-(4-甲基-2，3-二氧代-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(456mg，80％)：LC/MS m/e计算值C23H25N3O4(M+H)+：408.47，实测值：408.1。
实施例127
2-[3-((R)-4-苄基-2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(600mg，1.7mmol)，(R)-4-苄基- 唑烷-2-酮(592mg，3.34mmol)，碘化铜(I)(96mg，0.5mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(140mg，1.0mmol)和碳酸钾(923mg，6.7mmol)在二甲亚砜(5mL)中的混合物在120℃搅拌16h。然后反应混合 物冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x150mL)，用水(2x50mL)和饱和氯化铵水溶液(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的2-[3-((R)-4-苄基-2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(609mg，80％)：LC/MS m/e计算值C28H28N2O4(M+H)+：457.55，实测值：457.1。
实施例128
N-{2-[3-((R)4-苄基-2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺
在室温下向60％氢化钠(301mg，7.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混悬液添加甲磺酰胺(730mg，7.7mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。2-[3-((R)-4-苄基-2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(350mg，0.77mmol)和1，1′-羰基二咪唑(310mg，1.9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌。在70℃搅拌1h后，添加上述甲磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的N-{2-[3-((R)4-苄基-2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺(82mg，20％)：LC/MS m/e计算值C29H31N3O5S(M+H)+：534.65，实测值：534.1。
实施例129
环丙烷磺酸{3，3-二甲基-2-[3-(4-甲基-2，3-二氧代-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺
在室温下向60％氢化钠(192mg，4.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混悬液添加环丙烷磺酰胺(593mg，4.9mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。3，3-二甲基-2-[3-(4-甲基-2，3-二氧代-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(200mg，0.5mmol)和1，1′-羰基二咪唑(200mg，1.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌。在70℃搅拌1h后，添加上述环丙烷磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的环丙烷磺酸{3，3-二甲基-2-[3-(4-甲基-2，3-二氧代-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺(51mg，20％)：LC/MS m/e计算值C26H30N4O5S(M+H)+：511.62，实测值：511.2。
实施例130
环丙烷磺酸{2-[3-((R)4-苄基-2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺
在室温下向60％氢化钠(301mg，7.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混悬液添加环丙烷磺酰胺(930mg，7.7mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。2-[3-((R)-4-苄基-2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(350mg，0.77mmol)和1，1′-羰基二咪唑(310mg，1.9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌。在70℃搅拌1h后，添加上述甲磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系： 乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的环丙烷磺酸{2-[3-((R)4-苄基-2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺(86mg，20％)：LC/MS m/e计算值C31H33N3O5S(M+H)+：560.65，实测值：560.1。
实施例131
N-{3，3-二甲基-2-[3-(4-甲基-2，3-二氧代-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺
在室温下向60％氢化钠(192mg，4.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混悬液添加甲磺酰胺(466mg，4.9mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。3，3-二甲基-2-[3-(4-甲基-2，3-二氧代-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(200mg，0.5mmol)和1，1′-羰基二咪唑(200mg，1.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌。在70℃搅拌1h后，添加上述甲磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的N-{3，3-二甲基-2-[3-(4-甲基-2，3-二氧代-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺(51mg，20％)：LC/MS m/e计算值C24H28N4O5S(M+H)+：485.58，实测值：485.2。
实施例132
环丙烷磺酸{2-[3-((S)-4-苄基-2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺
在室温下向60％氢化钠(301mg，7.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混悬液添加环丙烷磺酰胺(930mg，7.7mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。2-[3-((S)-4-苄基-2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(350mg，0.77mmol)和1，1′-羰基二咪唑(310mg，1.9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌。在70℃搅拌1h后，添加上述甲磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的环丙烷磺酸{2-[3-((S)4-苄基-2-氧代- 唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺(86mg，20％)：LC/MS m/e计算值C31H33N3O5S(M+H)+：560.65，实测值：560.1。
实施例133
环丙烷磺酸[8-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-酰胺
在室温下向60％氢化钠(50mg，1.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混悬液添加环丙烷磺酰胺(151mg，1.3mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。8-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸(50mg，0.13mmol)和1，1′-羰基二咪唑(41mg，0.25mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌。在70℃搅拌1h后，添加上述环丙烷磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的环丙烷磺酸-[8-氯-3，3-二甲基-2-(3- 吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-酰胺(13mg，20％)：LC/MS m/e计算值C25H30ClN3O4S(M+H)+：505.05，实测值：504.1。
实施例134
7-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸
在0℃向3-氨基-5-氟-苯甲酸(25g，161mmol)在甲醇(300mL)中的搅拌溶液逐滴添加亚硫酰氯(30mL，403mmol)。然后混合物溶液回流12小时，然后冷却至室温。然后反应混合物真空浓缩并将残余物溶解在乙酸乙酯(500mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(3x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡白色固体的3-氨基-5-氟-苯甲酸甲酯(27.5g，定量)：LC/MS m/e计算值C8H8FNO2(M+H)+：170.16，实测值：169.9。
3-氨基-5-氟-苯甲酸甲酯(26g，153.8mmol)，3-溴-苯甲醛(28.5g，153.8mmol)和对甲苯磺酸(590mg，3.2mmol)在甲苯(200mL)中的混合物溶液加热至回流12小时。然后反应混合物冷却至室温。真空移除溶剂并用乙醚洗涤残余物得到为淡白色固体的3-[(3-溴-亚苄基)-氨基]-5-氟-苯甲酸甲酯(51.7g，定量)：MS计算值C15H11BrFlNO2337.16，实测值(ESI+)[(M+H)+]336.0 & 338.0。
向25℃的3-[(3-溴-亚苄基)-氨基]-5-氟-苯甲酸甲酯(51.7g，153.8mmol)和三氟甲磺酸镱(III)水合物(14.3g，23.1mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的搅拌混合物溶液逐滴添加异丁醛(14mL，153.8mmol)和水(2.8mL，153.8mmol)。反应混合物在25℃搅拌16h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡黄色油的2-(3-溴-苯基)-7-氟-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸甲酯(63.0g，定量)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C19H19BrFNO3(M+H)+：409.27，实测值：390.0 & 392.0。
向25℃的2-(3-溴-苯基)-7-氟-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸甲酯(63.0g，154mmol)和三乙基硅烷(60mL)的搅拌混合物溶液逐 滴添加三氟乙酸(30mL)。生成的搅拌溶液在25℃搅拌3h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(4x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物用甲醇磨碎。收集生成的沉淀物，真空干燥得到为黄色油的2-(3-溴-苯基)-7-氟-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸甲酯(30.2g，50％)：LC/MS m/e计算值C19H19BrFNO2(M+H)+：393.27，实测值：392.0&394.0。
2-(3-溴-苯基)-7-氟-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸甲酯(6.0g，15.3mmol)，吗啉(13.3mL，153mmol)，碘化铜(I)(874mg，4.6mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(1.3g，9.2mmol)和碳酸钾(8.5g，61.2mmol)在二甲亚砜(15mL)中的混合物在120℃搅拌16h。然后反应混合物冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x150mL)，用水(2x50mL)和饱和氯化铵水溶液(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到为白色固体的7-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸甲酯(4.8g，80％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C23H27FN2O3(M+H)+：399.48，实测值：399.1。
向7-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸甲酯(400mg，1.0mmol)在甲醇(5.0mL)和四氢呋喃(5.0mL)中的搅拌混合物溶液添加50％氢氧化钠水溶液(1.0mL)。反应混合物在70℃搅拌6h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为浅黄色固体的7-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸(345mg，90％)：LC/MS m/e计算值C22H25FN2O3(M+H)+：385.45，实测值：385.1。
实施例135
N-[7-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-甲磺酰胺
在室温下向60％氢化钠(200mg，5.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混悬液添加甲磺酰胺(494mg，5.2mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。7-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸(200mg，0.52mmol)和1，1′-羰基二咪唑(170mg，1.04mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌。在70℃搅拌1h后，添加上述甲磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的N-[7-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-甲磺酰胺(48mg，20％)：LC/MS m/e计算值C23H28FN3O4S(M+H)+：462.56，实测值：462.1。
实施例136
2-[3-(7-苄基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(360mg，1.0mmol)，7-苄基-5，6，7，8-四氢-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮(300mg，1.3mmol)，碘化铜(I)(80mg，0.4mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(117mg，0.8mmol)和碳酸钾(769mg，5.6mmol)在二甲亚砜(5mL)中的混合物在120℃搅拌16h。然后反应混合物冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x150mL)，用水(2x50mL)和饱和氯化铵水溶液(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的 2-[3-(7-苄基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(320mg，61％)：LC/MS m/e计算值C32H32N4O3(M+H)+：521.64，实测值：521.2。
实施例137
8-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-甲酸
在0℃向3-氨基-2-氟-苯甲酸(25g，161mmol)在甲醇(300mL)中的搅拌溶液逐滴添加亚硫酰氯(30mL，403mmol)。然后混合物溶液回流12小时，然后冷却至室温。然后反应混合物真空浓缩并将残余物溶解在乙酸乙酯(500mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(3x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡白色固体的3-氨基-2-氟-苯甲酸甲酯(27.5g，定量)：LC/MS m/e计算值C8H8FNO2(M+H)+：170.16，实测值：169.9。
3-氨基-2-氟-苯甲酸甲酯(26g，153.8mmol)，3-溴-苯甲醛(28.5g，153.8mmol)和对甲苯磺酸(590mg，3.2mmol)在甲苯(200mL)中的混合物溶液加热至回流12小时。然后反应混合物冷却至室温。真空移除溶剂并用乙醚洗涤残余物得到为淡白色固体的3-[(3-溴-亚苄基)-氨基]-2-氟-苯甲酸甲酯(51.7g，定量)：MS计算值C15H11BrFlNO2 337.16，实测值(ESI+)[(M+H)+]336.0 & 338.0。
向25℃的3-[(3-溴-亚苄基)-氨基]-2-氟-苯甲酸甲酯(51.7g，153.8mmol)和三氟甲磺酸镱(III)水合物(14.3g，23.1mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的搅拌混合物溶液逐滴添加异丁醛(14mL，153.8mmol)和水(2.8mL，153.8mmol)。反应混合物在25℃搅拌16h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡黄色油的2-(3-溴-苯基)-8-氟-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-甲酸甲酯(63.0g，定量)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C19H19BrFNO3(M+H)+：409.27，实测值：390.0 & 392.0。
向25℃的2-(3-溴-苯基)-8-氟-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-甲酸甲酯(63.0g，154mmol)和三乙基硅烷(60mL)的搅拌混合物溶液逐滴添加三氟乙酸(30mL)。生成的混合物溶液在25℃搅拌3h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(4x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物用甲醇磨碎。收集生成的沉淀物，真空干燥得到为黄色油的2-(3-溴-苯基)-8-氟-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-甲酸甲酯(30.2g，50％)：LC/MS m/e计算值C19H19BrFNO2(M+H)+：393.27，实测值：392.0&394.0。
2-(3-溴-苯基)-8-氟-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-甲酸甲酯(6.0g，15.3mmol)，吗啉(13.3mL，153mmol)，碘化铜(I)(874mg，4.6mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(1.3g，9.2mmol)和碳酸钾(8.5g，61.2mmol)在二甲亚砜(15mL)中的混合物在120℃搅拌16h。然后反应混合物冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x150mL)，用水(2x50mL)和饱和氯化铵水溶液(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到为白色固体的8-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-甲酸甲酯(4.8g，80％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C23H27FN2O3(M+H)+：399.48，实测值：399.1。
向8-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-甲酸甲酯(400mg，1.0mmol)在甲醇(5.0mL)和四氢呋喃(5.0mL)中的搅拌混合物溶液添加50％氢氧化钠水溶液(1.0mL)。反应混合物在70℃搅拌6h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为浅黄色固体的8-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-甲酸(345mg，90％)：LC/MS m/e计算值C22H25FN2O3(M+H)+：385.45，实测值：385.1。
实施例138
环丙烷磺酸[7-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-酰胺
在室温下向60％氢化钠(200mg，5.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混悬液添加环丙烷磺酰胺(630mg，5.2mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。7-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸(200mg，0.52mmol)和1，1′-羰基二咪唑(170mg，1.04mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌。在70℃搅拌1h后，添加上述环丙烷磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的环丙烷磺酸[7-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-酰胺(100mg，40％)：LC/MS m/e计算值C25H30FN3O4S(M+H)+：488.60，实测值：488.1。
实施例139
环丙烷磺酸{6-氯-3，3-二甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基}-酰胺
2-(3-溴-苯基)-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(1.5g，3.7mmol)，1-甲基-哌嗪(2.5g，14.7mmol)，碘化铜(I)(282mg，1.48mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(413mg，2.96mmol)和碳酸钾(5.6g，40.7mmol)在二甲亚砜(8.0mL)中的混合物溶液在120℃搅拌16小时。然后反应混合物冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用水(2x50mL)和饱和氯化铵水溶液(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到为淡黄色油的6-氯-3，3-二甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯 基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(1.3g，80％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C24H30ClN3O2(M+H)+：428.98，实测值：428.1。
向6-氯-3，3-二甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(1.0g，2.4mmol)在甲醇(5.0mL)和四氢呋喃(6.0mL)中的搅拌混合物溶液添加50％氢氧化钠水溶液(2.0mL)。反应混合物在70℃搅拌6h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQmass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的6-氯-3，3-二甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(892mg，90％)：LC/MS m/e计算值C23H28ClN3O2(M+H)+：414.95，实测值：414.1。
在室温下向60％氢化钠(114mg，2.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混悬液添加环丙烷磺酰胺(350mg，2.9mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。6-氯-3，3-二甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(120mg，0.3mmol)和1，1′-羰基二咪唑(118mg，0.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌。在70℃搅拌1h后，添加上述环丙烷磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的环丙烷磺酸{6-氯-3，3-二甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基}-酰胺(62mg，40％)：LC/MS m/e计算值C26H33ClN4O3S(M+H)+：517.0，实测值：517.1。
实施例140
6-氯-2-(4′-异丙基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸
向2-(3-溴-苯基)-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(680mg，1.67mmol)，4-异丙基苯基硼酸(320mg，2.0mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(193mg，0.17mmol)在二 烷(5.0mL)中的混合物添加2M碳酸钠水溶液(1.7mL)。生成的混合物在110℃微波照射2h。混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mLX2)、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过快速硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(10％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的6-氯-2-(4′-异丙基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(400mg，53.4％)：LC/MS m/e计算值C28H30ClNO2(M+H)+：449.01，实测值：448.1。
向6-氯-2-(4′-异丙基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(400mg，0.9mmol)在甲醇(5.0mL)和四氢呋喃(6.0mL)中的搅拌混合物溶液添加50％氢氧化钠水溶液(2.0mL)。反应混合物在70℃搅拌6h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的6-氯-2-(4′-异丙基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(351mg，90％)：LC/MS m/e计算值C27H28ClNO2(M+H)+：434.98，实测值：434.0。
实施例141
环丙烷磺酸[6-氯-2-(4′-二甲基氨基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-酰胺
向2-(3-溴-苯基)-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(680mg，1.67mmol)，4-二甲基氨基苯基硼酸(358mg，1.3mmol)和四(三苯基膦) 钯(0)(193mg，0.17mmol)在二 烷(5.0mL)中的混合物添加2M碳酸钠水溶液(1.7mL)。生成的混合物在110℃微波照射2h。混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mLX2)、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过快速硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(10％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的6-氯-2-(4′-二甲基氨基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(524mg，70.0％)：LC/MS m/e计算值C27H29ClN2O2(M+H)+：450.01，实测值：449.1。
向6-氯-2-(4′-二甲基氨基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(400mg，0.9mmol)在甲醇(5.0mL)和四氢呋喃(6.0mL)中的搅拌混合物溶液添加50％氢氧化钠水溶液(2.0mL)。反应混合物在70℃搅拌6h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQmass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的6-氯-2-(4′-二甲基氨基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(351mg，90％)：LC/MS m/e计算值C26H27ClN2O2(M+H)+：435.98，实测值：435.0。
在室温下向60％氢化钠(91mg，2.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混悬液添加环丙烷磺酰胺(280mg，2.3mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。6-氯-2-(4′-二甲基氨基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(100mg，0.23mmol)和1，1′-羰基二咪唑(94mg，0.58mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌。在70℃搅拌1h后，添加上述环丙烷磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的环丙烷磺酸[6-氯-2-(4′-二甲基氨基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-酰胺(49mg，40％)：LC/MS m/e计算值C29H32ClN3O3S(M+H)+：539.11，实测值：538.1。
实施例142
2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸
向2-(3-溴-苯基)-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(1.0g，2.5mmol)，4-叔丁基苯基硼酸(582mg，3.3mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(289mg，0.25mmol)在二 烷(5.0mL)中的混合物溶液添加2M碳酸钠水溶液(2.5mL)。生成的混合物在110℃微波照射2h。混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mLX2)、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过快速硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(10％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(924mg，80％)：LC/MS m/e计算值C29H32ClNO2(M+H)+：463.04，实测值：463.1。
向2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(600mg，1.3mmol)在甲醇(5.0mL)和四氢呋喃(6.0mL)中的搅拌混合物溶液添加50％氢氧化钠水溶液(2.0mL)。反应混合物在70℃搅拌6h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(524mg，90％)：LC/MS m/e计算值C28H30ClNO2(M+H)+：449.01，实测值：448.1。
实施例143
环丙烷磺酸[2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-酰胺
在室温下向60％氢化钠(128mg，3.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混悬液添加环丙烷磺酰胺(400mg，3.3mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(150mg，0.33mmol))和1，1′-羰基二咪唑(136mg，0.84mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌。在70℃搅拌1h后，添加上述环丙烷磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的环丙烷磺酸[2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-酰胺(72mg，40％)：LC/MS m/e计算值C31H35ClN2O3S(M+H)+：552.11，实测值：551.1。
实施例144
N-[2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-甲磺酰胺
在室温下向60％氢化钠(128mg，3.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混悬液添加甲磺酰胺(314mg，3.3mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(150mg，0.33mmol)和1，1′-羰基二咪唑(136mg，0.84mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌。在70℃搅拌1h后，添加上述甲磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器 2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的N-[2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-甲磺酰胺(69mg，40％)：LC/MS m/e计算值C29H33ClN2O3S(M+H)+：526.11，实测值：525.1。
实施例145
环丙烷磺酸{2-[3-(5-乙基-四唑-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺
在室温下向60％氢化钠(160mg，3.9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混悬液添加环丙烷磺酰胺(484mg，4.0mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。2-[3-(5-乙基-四唑-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(150mg，0.4mmol)和1，1′-羰基二咪唑(136mg，0.84mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌。在70℃搅拌1h后，添加上述环丙烷磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的环丙烷磺酸{2-[3-(5-乙基-四唑-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺(77mg，40％)：LC/MS m/e计算值C24H28N6O3S(M+H)+：481.59，实测值：481.1。
实施例146
N-{2-[3-(5-乙基-四唑-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺
在室温下向60％氢化钠(160mg，3.9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混悬液添加甲磺酰胺(380mg，4.0mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。2-[3-(5-乙基-四唑-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(150mg，0.4mmol)和1，1′-羰基二咪唑(136mg，0.84mmol)在N，N- 二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌。在70℃搅拌1h后，添加上述甲磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的N-{2-[3-(5-乙基-四唑-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺(72mg，40％)：LC/MSm/e计算值C22H26N6O3S(M+H)+：455.55，实测值：455.2。
实施例147
2-[3-(5-苄基-四唑-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
在室温下向苯基乙酸(850mg，6.2mmol)，2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲 六氟磷酸盐甲胺 (HATU)(3.5g，9.3mmol)和三乙胺(2.6mL，18.6mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液添加2-(3-氨基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(2.0g，6.2mmol)并在室温下搅拌过夜。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为浅黄色固体的3，3-二甲基-2-(3-苯基乙酰基氨基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(2.7g，定量)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C28H30N2O3(M+H)+：443.56，实测值：443.1。
在室温下向四氯硅烷(6.0mL，52mmol)，叠氮化钠(5.1g，78.1mmol)在无水乙腈(20mL)中的搅拌溶液添加3，3-二甲基-2-(3-苯基乙酰基氨基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(2.3g，5.2mmol)。然后混合物溶液在室温下搅拌过夜。LC/MS显示反应完全完成。将反应混合物倒入至冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(40％乙酸乙酯/己烷)得到为白色固体的2-[3-(5-苄基-四唑-1-基)-苯基]-3，3-二甲基 -1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(1.4g，58.3％)：LC/MS m/e计算值C28H29N5O2(M+H)+：468.58，实测值：468.1。
向2-[3-(5-苄基-四唑-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(1.4g，3.0mmol)在甲醇(10.0mL)和四氢呋喃(10.0mL)中的搅拌混合物溶液添加50％氢氧化钠水溶液(2.0mL)。反应混合物在70℃搅拌6h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的2-[3-(5-苄基-四唑-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(1.2g，90％)：LC/MS m/e计算值C26H25N5O2(M+H)+：440.52，实测值：440.2。
实施例148
2-[3-(5-乙基-四唑-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
在0℃向溶于无水二氯甲烷(20mL)中的2-(3-氨基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(2.3g，7.1mmol)和吡啶(0.86mL，10.7mmol)的搅拌溶液添加丙酸酐(1.1mL，7.8mmol)。然后混合物溶液在室温下搅拌1小时，LC/MS显示反应完全完成。反应混合物用乙酸乙酯萃取并用硫酸铜(II)溶液和盐水依次洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为浅黄色固体的3，3-二甲基-2-(3-丙酰基氨基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(2.7g，定量)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C23H28N2O3(M+H)+：381.49，实测值：381.2。
在室温下向四氯硅烷(5.3mL，46.3mmol)，叠氮化钠(5.6g，87mmol)在无水乙腈(20mL)中的搅拌溶液添加3，3-二甲基-2-(3-丙酰基氨基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(2.2g，5.8mmol)。然后混合物溶液在室温下搅拌过夜。LC/MS显示反应完全完成。反应混合物倒入至冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用盐水洗涤，经无 水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(30％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的2-[3-(5-乙基-四唑-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(1.5g，66％)：LC/MS m/e计算值C23H27N5O2(M+H)+：406.50，实测值：406.2。
向2-[3-(5-乙基-四唑-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(1.5g，3.7mmol)在甲醇(10.0mL)和四氢呋喃(10.0mL)中的搅拌混合物溶液添加50％氢氧化钠水溶液(2.0mL)。反应混合物在70℃搅拌6h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQmass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为灰黄色的2-[3-(5-乙基-四唑-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(1.3g，90％)：LC/MS m/e计算值C21H23N5O2(M+H)+：378.45，实测值：378.2。
实施例149
N-[7-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-甲磺酰胺
在0℃向3-氨基-5-氯-苯甲酸(50g，291mmol)在甲醇(300mL)中的搅拌溶液逐滴添加亚硫酰氯(45mL，605mmol)。然后混合物溶液回流12小时，然后冷却至室温。然后反应混合物真空浓缩并将残余物溶解在乙酸乙酯(500mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(3x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡白色固体的3-氨基-5-氯-苯甲酸甲酯(54g，定量)：LC/MS m/e计算值C8H8ClNO2(M+H)+：186.61，实测值：185.9。
3-氨基-5-氯-苯甲酸甲酯(21g，113.2mmol)，3-溴-苯甲醛(21g，113.2mmol)和对甲苯磺酸(431mg，2.2mmol)在甲苯(200mL)的混合物溶液加 热至回流12小时。然后反应混合物冷却至室温。真空移除溶剂并用乙醚洗涤残余物得到为淡白色固体的3-[(3-溴-亚苄基)-氨基]-5-氯-苯甲酸甲酯(39.8g，定量)：MS计算值C15H11BrClNO2 353.62，实测值(ESI+)[(M+H)+]351.9&353.9.。
向25℃的3-[(3-溴-亚苄基)-氨基]-5-氯-苯甲酸甲酯(39.8g，113.2mmol)和三氟甲磺酸镱(III)水合物(10.5g，16.9mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的搅拌混合物溶液逐滴添加异丁醛(10.4mL，113.2mmol)和水(2.1mL，113.2mmol)。反应混合物在25℃搅拌16h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡黄色油的2-(3-溴-苯基)-7-氯-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸甲酯(48g，定量)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C19H19BrClNO3(M+H)+：425.73，实测值：405.9&407.9。
向25℃的2-(3-溴-苯基)-7-氯-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸甲酯(48g，113.2mmol)和三乙基硅烷(60mL)的搅拌混合物溶液逐滴添加三氟乙酸(30mL)。生成的混合物溶液在25℃搅拌3h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(4x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物用甲醇磨碎。收集生成的沉淀物，真空干燥得到为白色固体的2-(3-溴-苯基)-7-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸甲酯(15g，32.6％)：LC/MS m/e计算值C19H19BrClNO2(M+H)+：409.73，实测值：407.9&409.9。
2-(3-溴-苯基)-7-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸甲酯(1.2g，2.94mmol)，吗啉(1.3mL，14.7mmol)，碘化铜(I)(140mg，0.7mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(206mg，1.5mmol)和碳酸钾(1.2g，8.8mmol)在二甲亚砜(15mL)中的混合物在120℃搅拌16h。然后反应混合物冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x150mL)，用水(2x50mL)和饱和氯化铵水溶液(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到为白色固体的7-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸甲酯(973mg，80％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C23H27ClN2O3(M+H)+：415.94，实测值：415.1。
向7-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸甲酯(800mg，0.5mmol)在甲醇(5.0mL)和四氢呋喃(5.0mL)中的搅拌混合物溶液添加50％氢氧化钠水溶液(1.0mL)。反应混合物在70℃搅拌6h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为浅黄色固体的7-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸(720mg，90％)：LC/MS m/e计算值C22H25ClN2O3(M+H)+：401.91，实测值：401.1。
在室温下向60％氢化钠(200mg，5.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混悬液添加甲磺酰胺(494mg，5.2mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。7-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸(200mg，0.5mmol)和1，1′-羰基二咪唑(170mg，1.04mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌。在70℃搅拌1h后，添加上述甲磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的N-[7-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-甲磺酰胺(48mg，20％)：LC/MS m/e计算值C23H28ClN3O4S(M+H)+：478.01，实测值：478.1。
实施例150
环丙烷磺酸[8-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-酰胺
在0℃向3-氨基-4-氟-苯甲酸(25g，161mmol)在甲醇(300mL)中的搅拌溶液逐滴添加亚硫酰氯(30mL，403mmol)。然后混合物溶液回流12小时，然后冷却至室温。然后反应混合物真空浓缩并将残余物溶解在乙酸乙酯(500mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(3x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡白色固体的3-氨基-4-氟-苯甲酸甲酯(27.5g，定量)：LC/MS m/e计算值C8H8FNO2(M+H)+：170.16，实测值：169.9。
3-氨基-4-氟-苯甲酸甲酯(26g，153.8mmol)，3-溴-苯甲醛(28.5g，153.8mmol)和对甲苯磺酸(590mg，3.2mmol)在甲苯(200mL)中的混合物溶液加热至回流12小时。然后反应混合物冷却至室温。真空移除溶剂并用乙醚洗涤残余物得到为淡白色固体的3-[(3-溴-亚苄基)-氨基]-4-氟-苯甲酸甲酯(51.7g，定量)：MS计算值C15H11BrFlNO2337.16，实测值(ESI+)[(M+H)+]336.0&338.0。
向25℃的3-[(3-溴-亚苄基)-氨基]-4-氟-苯甲酸甲酯(51.7g，153.8mmol)和三氟甲磺酸镱(III)水合物(14.3g，23.1mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的搅拌混合物溶液逐滴添加异丁醛(14mL，153.8mmol)和水(2.8mL，153.8mmol)。反应混合物在25℃搅拌16h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡黄色油的2-(3-溴-苯基)-8-氟-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸甲酯(63.0g，定量)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C19H19BrFNO3(M+H)+：409.27，实测值：390.0&392.0。
向25℃的2-(3-溴-苯基)-8-氟-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸甲酯(63.0g，154mmol)和三乙基硅烷(60mL)的搅拌混合物溶液逐滴添加三氟乙酸(30mL)。生成的搅拌溶液在25℃搅拌3h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(4x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物用甲醇磨碎。收集生成的沉淀物，真空干燥得到为黄色油的2-(3-溴-苯基)-8-氟-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸甲酯(30.2g，50％)：LC/MS m/e计算值C19H19BrFNO2(M+H)+：393.27，实测值：392.0&394.0。
2-(3-溴-苯基)-8-氟-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸甲酯(6.0g，15.3mmol)，吗啉(13.3mL，153mmol)，碘化铜(I)(874mg，4.6mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(1.3g，9.2mmol)和碳酸钾(8.5g，61.2mmol)在二甲亚砜(15mL)中的混合物在120℃搅拌16h。然后反应混合物冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x150mL)，用水(2x50mL)和饱和氯化铵水溶液(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到为白色固体的8-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸甲酯(4.8g，80％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C23H27FN2O3(M+H)+：399.48，实测值：399.1。
向8-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸甲酯(400mg，1.0mmol)在甲醇(5.0mL)和四氢呋喃(5.0mL)中的搅拌混合物溶液添加50％氢氧化钠水溶液(1.0mL)。反应混合物在70℃搅拌6h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为浅黄色固体的8-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸(345mg，90％)：LC/MS m/e计算值C22H25FN2O3(M+H)+：385.45，实测值：385.1。
在室温下向60％氢化钠(200mg，5.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混悬液添加环丙烷磺酰胺(630mg，5.2mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。8-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸(200mg，0.52mmol)和1，1′-羰基二咪唑(170mg，1.04mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌。在70℃搅拌1h后，添加上述环丙烷磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的环丙烷磺酸[8-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-酰胺 (100mg，40％)：LC/MS m/e计算值C25H30FN3O4S(M+H)+：488.60，实测值：488.1。
实施例151
2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-6-氟-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸
向2-(3-溴-苯基)-6-氟-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸甲酯(1.0g，2.6mmol)，4-叔丁基苯基硼酸(590mg，3.3mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(289mg，0.25mmol)在二 烷(5.0mL)中的混合物溶液添加2M碳酸钠水溶液(2.5mL)。生成的混合物在110℃微波照射2h。混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mLX2)、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过快速硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(10％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-6-氟-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(926mg，80％)：LC/MS m/e计算值C29H32FNO2(M+H)+：446.58，实测值：446.1。
向2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-6-氟-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(600mg，1.3mmol)在甲醇(5.0mL)和四氢呋喃(6.0mL)中的搅拌混合物溶液添加50％氢氧化钠水溶液(2.0mL)。反应混合物在70℃搅拌6h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-6-氟-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(524mg，90％)：LC/MS m/e计算值C28H30FNO2(M+H)+：432.56，实测值：432.1。
实施例152
3，3-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(1.2g，3.1mmol)，1-邻-甲苯基-哌嗪(987mg，4.6mmol)，碘化铜(I)(180mg，0.93mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(260mg，1.86mmol)和碳酸钾(1.3g，9.3mmol)在二甲亚砜(10mL)中的混合物在120℃搅拌16小时。然后反应混合物冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用水(2x50mL)和饱和氯化铵水溶液(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到为淡黄色油的3，3-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(1.2g，80％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C31H37N3O2(M+H)+：484.56，实测值：484.2。
向3，3-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(1.0g，2.1mmol)在甲醇(5.0mL)和四氢呋喃(6.0mL)中的搅拌混合物溶液添加50％氢氧化钠水溶液(2.0mL)。反应混合物在70℃搅拌6h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQmass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的3，3-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(850mg，90％)：LC/MS m/e计算值C29H33N3O2(M+H)+：456.61，实测值：456.2。
实施例153
环丙烷磺酸{2-[3-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺
2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(1.2g，3.3mmol)，3-氟-氮杂环丁烷(740mg，6.6mmol)，碘化铜(I)(190mg，1.0mmol)，N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(280mg，2.0mmol)和碳酸钾(1.8g，13.2mmol)在二甲亚砜(10mL)中的混合物在120℃搅拌16小时。然后反应混合物冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用水(2x50mL)和饱和氯化铵水溶液(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到为淡黄色油的2-[3-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(934mg，80％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C21H23FN2O2(M+H)+：355.43，实测值：355.1。
在室温下向60％氢化钠(165mg，4.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混悬液添加环丙烷磺酰胺(510mg，4.2mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。2-[3-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(150mg，0.42mmol)和1，1′-羰基二咪唑(170mg，1.04mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌。在70℃搅拌1h后，添加上述环丙烷磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的环丙烷磺酸{2-[3-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺(38mg，20％)：LC/MS m/e计算值C24H28FN3O3S(M+H)+：458.57，实测值：458.1。
实施例154
N-{2-[3-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺
在室温下向60％氢化钠(165mg，4.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混悬液添加甲磺酰胺(400mg，4.2mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。2-[3-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢- 喹啉-6-甲酸(150mg，0.42mmol)，和1，1′-羰基二咪唑(170mg，1.04mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌。在70℃搅拌1h后，添加上述甲磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的N-{2-[3-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺(36mg，20％)：LC/MS m/e计算值C22H26FN3O3S(M+H)+：432.51，实测值：432.1。
实施例155
N-{3，3-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺
在室温下向60％氢化钠(172mg，4.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混悬液添加甲磺酰胺(418mg，4.4mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。3，3-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(200mg，0.44mmol)，和1，1′-羰基二咪唑(170mg，1.04mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌。在70℃搅拌1h后，添加上述甲磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的N-{3，3-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}甲磺酰胺(46mg，20％)：LC/MS m/e计算值C30H36N4O3S(M+H)+：533.71，实测值：533.2。
实施例156
环丙烷磺酸[2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-6-氟-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-酰胺
在室温下向60％氢化钠(75mg，1.86mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混悬液添加环丙烷磺酰胺(242mg，1.9mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-6-氟-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸(80mg，0.19mmol)和1，1′-羰基二咪唑(65mg，0.38mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌。在70℃搅拌1h后，添加上述环丙烷磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的环丙烷磺酸[2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-6-氟-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-酰胺(21mg，20％)：LC/MS m/e计算值C31H35FN2O3S(M+H)+：535.70，实测值：535.1。
实施例157
N-[2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-6-氟-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-甲磺酰胺
在室温下向60％氢化钠(75mg，1.86mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混悬液添加甲磺酰胺(181mg，1.9mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-6-氟-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸(80mg，0.19mmol)和1，1′-羰基二咪唑(65mg，0.38mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌。在70℃搅拌1h后，添加上述甲磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767， 泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的N-[2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-6-氟-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-甲磺酰胺(19mg，20％)：LC/MS m/e计算值C29H33FN2O3S(M+H)+：509.66，实测值：509.1。
实施例158
3，3-二甲基-2-苯基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
4-氨基-苯甲酸乙酯(3.3g，20.0mmol)，苯甲醛(2.4g，22.0mmol)和对甲苯磺酸(76mg，0.4mmol)在甲苯(60.0mL)中的混合物加热至回流12h。然后反应混合物冷却至室温。真空移除溶剂并用乙醚洗涤残余物得到为浅黄色固体的4-(亚苄基-氨基)-苯甲酸乙酯(5.1g，定量)：LC/MS m/e计算值C16H15NO2(M+H)+：254.3，实测值：254.1。
向25℃的4-(亚苄基-氨基)-苯甲酸乙酯(5.1g，20.0mmol)和三氟甲磺酸镱(III)水合物(1.3g，2.0mmol)在无水四氢呋喃(20.0mL)中的混合物逐滴添加异丁醛(18.2mL，200mmol)和水(0.36mL，20.0mmol)。反应混合物在25℃搅拌16h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x 200mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡黄色油的4-羟基-3，3-二甲基-2-苯基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(6.6g，定量)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C20H23NO3(M+H)+：326.40，实测值：308.0。
向25℃的4-羟基-3，3-二甲基-2-苯基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(6.5g，20.0mmol)和三乙基硅烷(5.0mL)的混合物逐滴添加三氟乙酸(2.5mL)。生成的混合物在25℃搅拌4h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x 200mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(2x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物用甲醇磨碎。收集生成的沉淀物，真空干燥得到为白色固体的3，3-二甲基-2-苯基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(1.5g，24％)：LC/MS m/e计算值C20H23NO2(M+H)+：310.40，实测值：310.1。
向3，3-二甲基-2-苯基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(230mg，0.75mmol)在甲醇(2.5mL)和四氢呋喃(3.0mL)中的搅拌混合物溶液添加50％氢氧化钠水溶液(2.0mL)。反应混合物在70℃搅拌6h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的3，3-二甲基-2-苯基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(190mg，90％)：LC/MS m/e计算值C18H19NO2(M+H)+：282.35，实测值：282.1。
实施例159
2-(4′-异丙基氨基甲酰基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
向2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(4.0g，10.3mmol)，4-羧基苯基硼酸(2.5g，15.4mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(1.2g，1.1mmol)在二 烷(10mL)中的混合物添加2M碳酸钠水溶液(10mL，20mmol)。生成的混合物在110℃微波照射60min。混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(30mLX2)、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(10％乙酸乙酯/己烷)得到为白色固体的2-(4′-羧基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(3.4g，80％)：LC/MS m/e计算值C27H27NO4(M+H)+：430.52，实测值：430.1。
在室温下向2-(4′-羧基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(860mg，2mmol)，2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲 六氟磷酸盐甲胺 (HATU)(1.2g，3mmol)和三乙胺(0.86mL，6mmol)在二氯甲烷中的搅拌溶液添加异丙胺(0.66mL，8mmol)并在室温下搅拌过夜。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为浅黄色固体的2-(4′-异 丙基氨基甲酰基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(940mg，定量)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C30H34N2O3(M+H)+：471.62，实测值：471.2。
向2-(4′-异丙基氨基甲酰基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(940mg，2mmol)在甲醇(15.0mL)和四氢呋喃(16.0mL)中的搅拌混合物溶液添加50％氢氧化钠水溶液(2.0mL)。反应混合物在70℃搅拌6h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQmass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的2-(4′-异丙基氨基甲酰基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(795mg，90％)：LC/MS m/e计算值C28H30N2O3(M+H)+：443.56，实测值：443.1。
实施例160
3′-(6-甲磺酰基氨基羰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-联苯-4-甲酸叔丁基酰胺
在室温下向60％氢化钠(87mg，2.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混悬液添加甲磺酰胺(210mg，2.2mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。2-(4′-叔丁基氨基甲酰基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(100mg，0.22mmol)和1，1′-羰基二咪唑(72mg，0.44mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌。在70℃搅拌1h后，添加上述甲磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的3′-(6-甲磺酰基氨基羰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-联苯-4-甲酸叔丁基酰胺(23mg，20％)：LC/MSm/e计算值C30H35N3O4S(M+H)+：534.70，实测值：534.1。
实施例161
环丙烷磺酸[2-(4′-甲磺酰基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺
向2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(720mg，2.0mmol)，4-(甲磺酰基)苯基硼酸(600mg，3.0mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(347mg，0.3mmol)在二 烷(6mL)中的混合物添加2M碳酸钠水溶液(4mL，8mmol)。生成的混合物在110℃微波照射60min。混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(30mLX2)、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过快速硅胶色谱(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD company)(10％乙酸乙酯/己烷)纯化得到为白色固体的2-(4′-甲磺酰基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(696mg，80％)：LC/MS m/e计算值C25H25NO4S(M+H)+：436.55，实测值：436.1。
在室温下向60％氢化钠(91mg，2.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混悬液添加环丙烷磺酰胺(278mg，2.3mmol)。生成的混合物在25℃搅拌1h。2-(4′-甲磺酰基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(100mg，0.23mmol)和1，1′-羰基二咪唑(75mg，0.46mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌。在70℃搅拌1h后，添加上述环丙烷磺酰胺和氢化钠在N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液并将混合物在25℃搅拌1h。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的环丙烷磺酸[2-(4′-甲磺酰基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺(25mg，20％)：LC/MS m/e计算值C28H30N2O5S2(M+H)+：539.69，实测值：539.1。
实施例162
2-(4′-叔丁基氨基甲酰基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
在室温下向2-(4′-羧基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(860mg，2mmol)，2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲 六氟磷酸盐甲胺 (HATU)(1.2g，3mmol)和三乙胺(0.86mL，6mmol)在二氯甲烷中的搅拌溶液添加叔丁胺(0.86mL，8mmol)并在室温下搅拌过夜。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为浅黄色固体的2-(4′-叔丁基氨基甲酰基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(968mg，定量)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C31H36N2O3(M+H)+：485.62，实测值：485.2。
向2-(4′-叔丁基氨基甲酰基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(968mg，2mmol)在甲醇(15.0mL)和四氢呋喃(16.0mL)中的搅拌混合物溶液添加50％氢氧化钠水溶液(2.0mL)。反应混合物在70℃搅拌6h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQmass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的2-(4′-叔丁基氨基甲酰基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(820mg，90％)：LC/MS m/e计算值C29H32N2O3(M+H)+：457.56，实测值：457.1。
实施例163
2-[2-(1-羧基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
4-氨基-苯甲酸乙酯(33g，200mmol)，2-溴-苯甲醛(25.7mL，220mmol)和对甲苯磺酸(760mg，4mmol)在甲苯(600mL)中的混合物加热至回流12h。然后反应混合物冷却至室温。真空移除溶剂并用乙醚洗涤残余 物得到为浅黄色固体的4-[(2-溴-亚苄基)-氨基]-苯甲酸乙酯(34g，51％)：LC/MS m/e计算值C16H14BrNO2(M+H)+：333.20，实测值：332.0&334.0。
向25℃的4-[(2-溴-亚苄基)-氨基]-苯甲酸乙酯(29g，87mmol)和三氟甲磺酸镱(III)水合物(5.4g，8.7mmol)在无水四氢呋喃(200mL)中的混合物逐滴添加异丁醛(8.8mL，96mmol)和水(1.6mL，87mmol)。反应混合物在25℃搅拌16h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到为淡黄色油的2-(2-溴-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(30g，85％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化：LC/MS m/e计算值C20H22BrNO3(M+H)+：405.31，实测值：386.0&388.0。
向25℃的2-(2-溴-苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(30g，74mmol)和三乙基硅烷(50mL)的混合物逐滴添加三氟乙酸(15mL)。生成的混合物在25℃搅拌4h。然后反应混合物真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯萃取(2x200mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(2x100mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物用甲醇磨碎。收集生成的沉淀物，真空干燥得到为白色固体的2-(2-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(15g，78％)：LC/MS m/e计算值C20H22BrNO2(M+H)+：389.31，实测值：388.0 & 390.0。
向2-(2-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(1.5g，3.8mmol)在甲醇(5.0mL)和四氢呋喃(5.0mL)中的搅拌混合物溶液添加50％氢氧化钠水溶液(1.0mL)。反应混合物在70℃搅拌6h。混合物用3N盐酸水溶液中和并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩得到为浅黄色固体的2-(2-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(1.3g，90％)：LC/MS m/e计算值C18H18BrNO2(M+H)+：361.25，实测值：360.0 & 362.0。
2-(2-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(150mg，0.42mmol)，碘化铜(I)(24mg，0.13mmol)，2-甲基丙氨酸(170mg，1.7mmol)，和碳酸钾(174mg，1.26mmol)在二甲亚砜(3mL)中的混合物在120℃搅拌16h。然后反应混合物冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x150mL)，用水(2x50mL)和饱和氯化铵水溶液(2x50mL)洗涤，经无水硫酸 钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的2-[2-(1-羧基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(128mg，80％)：LC/MS m/e计算值C22H26N2O4(M+H)+：383.46，实测值：383.0。
实施例164
2-[2-(1-羧基-环丙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸
2-(2-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(150mg，0.42mmol)，碘化铜(I)(24mg，0.13mmol)，1-氨基环丙烷-1-甲酸酯(170mg，1.7mmol)和碳酸钾(174mg，1.26mmol)在二甲亚砜(3mL)中的混合物在120℃搅拌16h。然后反应混合物冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2x150mL)，用水(2x50mL)和饱和氯化铵水溶液(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且然后真空浓缩。通过Waters自动急骤系统(柱：Xterra 30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测仪：ZQ mass和UV 2487，溶剂体系：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)纯化得到为白色固体的2-[2-(1-羧基-环丙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(128mg，80％)：LC/MS m/e计算值C22H24N2O4(M+H)+：381.46，实测值：381.1。
实施例165
3，3-二甲基-2-(3-(1-甲基乙基亚磺酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
3-甲酰基苯甲酸甲酯(6.15g，37.46mmol)在甲醇(61.5mL)和2M氢氧化钠水溶液(37.5mL，75mmol)中的混合物在室温下搅拌1h，薄层色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示反应完全。反应混合物用80mL 1M盐酸水溶液酸化至pH＝2并将生成的混合物真空浓缩。残余物用乙酸乙酯萃取 3次，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空移除溶剂得到为白色固体的5.59g 3-甲酰基苯甲酸。收率：99.5％。
在室温下在氮气中向3-甲酰基苯甲酸(8.15g，54.3mmol，1.0eq.)，4-二甲基氨基吡啶(0.66g，5.43mmol，0.1eq.)在二氯甲烷(122.5mL)中的混悬液添加在二氯甲烷(81.5mL)中的二环己基碳二亚胺(12.3g，59.71mmol，1.1eq.)(其置于滴液漏斗中)。在完成添加后，生成的白色混悬液搅拌另外1小时。薄层色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)显示反应完成。反应混合物冷却至0℃并过滤。滤液用水、10％冰醋酸/水的水溶液(1次)和水(4次)洗涤。合并的有机层经无水硫酸钠干燥。真空移除溶剂并将残余物通过柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到为无色油的10.63g 3-甲酰基苯甲酸苄酯，收率：81.5％。
向4-氨基苯甲酸甲酯(7.94g，52.5mmol)在乙醇(100mL)中的溶液添加在乙醇(50mL)中的3-甲酰基苯甲酸苄酯，并将生成的混合物在室温下搅拌2h。通过过滤收集沉淀的白色固体并用乙醇洗涤，真空干燥(50℃)得到为白色固体的15.6g 3-((4-(甲氧基羰基)苯基亚氨基)甲基)苯甲酸(E)-苄酯。
在四颈烧瓶中向3-((4-(甲氧基羰基)苯基亚氨基)甲基)苯甲酸(E)-苄酯(15.0g，40.1mmol，1.0eq.)，三氟甲磺酸镱(III)(0.5g，0.8mmol，0.02eq.)在四氢呋喃(85mL)中的溶液经注射器添加异丁醛(3.18g，44.2mmol，1.1eq.)。反应混合物在室温下在氮气中搅拌过夜。薄层色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)显示反应完成。反应混合物用水洗涤并将水层用乙酸乙酯萃取(两次)。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空移除溶剂并将残余物通过柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，然后2∶1)纯化得到为黄色固体的14.2g 2-(3-(苄氧基羰基)苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯，其在下一步骤中使用而无需进一步纯化。收率：78.9％.MS(ESI+APCI)M-17＝428.1.
2-(3-(苄氧基羰基)苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(14.0g，31.4mmol，1.0eq.)，三乙基硅烷(10.6g，91.4mmol，2.91eq.)在二氯甲烷(240mL)中的溶液(其置于滴液漏斗中)，在0℃以下在氮气中1h无色溶液逐渐变成黄色。使生成的混合物自然升温回室温过夜。薄层 色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)显示反应完成。反应混合物用固体碳酸钠碱化至pH＝7并过滤。滤液真空浓缩并将残余物通过柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到为黄色油的10.2g 2-(3-(苄氧基羰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯，收率：75.6％.MS(ESI+APCI)M+1＝430.2.
2-(3-(苄氧基羰基)-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(10.2g，23.7mmol，1.0eq.)，甲醇/四氢呋喃中(V/V＝1/1，102mL)的2.04gPd/C的混合物用H2在室温下处理过夜。薄层色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)显示反应完成。混合物通过过滤分离且将滤液真空浓缩得到为白色固体的7.35g 3-(6-(甲氧基羰基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)苯甲酸，收率：91.2％。MS(ESI+APCI)M+1＝340.1。
向3-(6-(甲氧基羰基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)苯甲酸(150mg，0.44mmol.)在二氯甲烷(10mL)中的混悬液添加N-羟基苯并三唑(89.2mg，0.66mmol)和盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(253mg，1.32mmol)，接着添加4-甲基吗啉(133.5mg，1.32mmol)，并将生成的混合物在室温下搅拌1h。然后将1-甲基吡咯烷-3-胺(66.1mg，0.66mmol)添加至烧瓶中并将反应混合物在氮气中搅拌过夜。薄层色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)和LC-MS显示反应完成。反应用水猝灭并用二氯甲烷萃取(两次)。合并的有机层用2％氢氧化钠水溶液(两次)和水(3次)洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空移除溶剂得到224mg白色固体，其溶解于甲醇中并用硼氢化钠(24mg，0.63mmol)处理另外3h。LC-MS显示反应完成。反应用水猝灭并用乙酸乙酯/四氢呋喃萃取，经无水硫酸钠干燥。减压移除溶剂得到为白色固体的163mg 3，3-二甲基-2-(3-(1-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯，其足够纯以用于下一步骤而无需进一步纯化。
3，3-二甲基-2-(3-(1-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(150mg，0.36mmol)在甲醇(6mL)和1N氢氧化钠水溶液(5.3mL，5.3mmol)中的混合物加热至回流4h，LC-MS显示反应完成。真空移除溶剂并将残余物用1N盐酸溶液酸化至pH＝6。沉淀的白色固体通过过滤收集并用丙酮、二氯甲烷和乙醚相继洗涤得到为白色固体的78mg 3，3-二甲基-2-(3-(1-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸。收率：53.8％，LC-MS(M+1)＝408.2.
实施例166
3，3-二甲基-2-(3-(1-甲基乙基亚磺酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
2-(3-氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(100mg，0.32mmol)和氢氧化钠(0.2g，5mmol)溶解于甲醇/水(10mL/2mL)中并使反应混合物回流1.5h。薄层色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，Rf＝0.1)显示反应完成。真空移除溶剂并将残余物用1M盐酸溶液酸化至pH＝6。沉淀的灰白色固体通过过滤收集并溶解于50ml丙酮中，经硫酸钠干燥。过滤和浓缩，残余物从二氯甲烷/己烷中重结晶得到78mg 2-(3-氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸，收率：82.1％，MS(ES+APCI)M+1＝297.1。
2-(3-氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸(100mg，0.34mmol)在氮气中溶解于2mL无水吡啶。然后丙烷-2-磺酰氯(0.1mL，0.89mmol)逐滴添加至反应混合物。使反应混合物搅拌过夜。薄层色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，Rf＝0.5)显示反应完成。真空移除吡啶并将残余物通过柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到50mg 3，3-二甲基-2-(3-(1-甲基乙基亚磺酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸。收率：36.8％.MS(ES+APCI)M+1＝403.1。
实施例167
3，3-二甲基-2-(3-(四氢呋喃-3-基氨基甲酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
向3-(6-(甲氧基羰基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)苯甲酸(150mg，0.44mmol.)在二氯甲烷(10mL)中的混悬液添加N-羟基苯并三唑 (89.2mg，0.66mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺.盐酸(253mg，1.32mmol.)，接着添加4-甲基吗啉(133.5mg，1.32mmol)并将生成的混合物在室温下搅拌1h。然后将四氢呋喃-3-胺(57.5mg，0.66mmol)添加至烧瓶并将反应混合物在氮气中搅拌过夜。薄层色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)和LC-MS显示反应完成。反应用水猝灭并用二氯甲烷萃取(两次)。合并的有机层用2％氢氧化钠水溶液(两次)和水(3次)洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空移除溶剂得到为白色固体的236mg 3，3-二甲基-2-(3-(四氢呋喃-3-基氨基甲酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯，其溶解于甲醇并用硼氢化钠(24mg，0.63mmol)处理另外2h。LC-MS显示反应完成。反应用水猝灭并用乙酸乙酯/四氢呋喃萃取，经无水硫酸钠干燥。减压移除溶剂得到为白色固体的192mg所需产物，其足够纯以用于下一步骤而无需进一步纯化。
3，3-二甲基-2-(3-(四氢呋喃-3-基氨基甲酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(185mg，0.44mmol)在甲醇(7.4mL)和1N氢氧化钠水溶液(6.6mL，6.6mmol)中的混合物加热至回流1h，LC-MS显示反应完成。真空移除溶剂并将残余物用1N盐酸溶液酸化至pH＝6。沉淀的白色固体通过过滤收集并用二氯甲烷/乙醚洗涤得到为白色固体的125mg 3，3-二甲基-2-(3-(四氢呋喃-3-基氨基甲酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸。收率：70％.LC-MS(M+1)＝395.2。
实施例168
3，3-二甲基-2-(4-(苯基亚磺酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
向2-(4-氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(500mg，1.61mmol)在甲醇(10mL)和水(5mL)中的混合物添加氢氧化钠(1100mg，27.4mmol)在水(15mL)中的溶液。生成的混合物加热回流直到反应完成(通过薄层色谱监测)。真空移除甲醇。残余物用2M盐酸酸化至pH＝1。 沉淀物通过过滤收集得到为黄色固体的2-(4-氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸，430mg，收率94％。
经注射器在冰冷却的条件下向2-(4-氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸(100mg，0.34mmol)在吡啶(5mL)中的溶液添加苯磺酰氯(0.05mL，0.38mmol)。在添加结束后，使生成的混合物升温回室温并搅拌24h。LC-MS显示反应完成。真空移除吡啶并将残余物通过制备型薄层色谱纯化得到为白色固体的81mg 3，3-二甲基-2-(4-(苯基亚磺酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸。收率：65％；MS(ESI+APCI)M+1＝437.54。
实施例169
2-(3-(4-乙酰氨基苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
2-(3-氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸(100mg，0.34mmol)在氮气中溶解于2mL无水吡啶。然后将4-乙酰氨基苯-1-磺酰氯(209mg，0.85mmol)逐滴添加至反应混合物。使反应混合物搅拌20h。薄层色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，Rf＝0.5)显示反应完成。真空移除吡啶并将残余物通过柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到85mg 2-(3-(4-乙酰氨基苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸。收率：51％。MS(ES+APCI)M+1＝494.2。
实施例170
2-(3-(环丙基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
向3-(6-(甲氧基羰基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)苯甲酸(150mg，0.44mmol.)在二氯甲烷(10mL)中的混悬液添加N-羟基苯并三唑(89.2mg，0.66mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺.盐酸(253 mg，1.32mmol.)，接着添加4-甲基吗啉(133.5mg，1.32mmol)并将生成的混合物在室温下搅拌1h。然后将环丙胺(57.5mg，0.66mmol)添加至烧瓶并将反应混合物在氮气中搅拌过夜。薄层色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)和LC-MS显示反应完成。反应用水猝灭并用二氯甲烷萃取(两次)。合并的有机层用2％氢氧化钠水溶液(两次)和水(3次)洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空移除溶剂得到黄色油，其通过从二氯甲烷/己烷/乙醚中重结晶纯化得到为白色晶体的118mg 2-(3-(环丙基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯。收率：70.5％。
2-(3-(环丙基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(115mg，0.30mmol)在甲醇(4.6mL)和1N氢氧化钠水溶液(4.5mL，4.5mmol)中的混合物加热至回流1.5h，LC-MS显示反应完成。真空移除溶剂并将残余物用1N盐酸溶液酸化至pH＝6，用乙酸乙酯/四氢呋喃萃取。合并的有机层用盐水洗涤和经无水硫酸钠干燥。真空移除溶剂得到110mg白色固体，其用二氯甲烷洗涤得到为白色粉末的70mg 2-(3-(环丙基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸。收率：63.2％。LC-MS(M+1)＝365.2。
实施例171
3，3-二甲基-2-(3-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
向3-(6-(甲氧基羰基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)苯甲酸(150mg，0.44mmol.)在二氯甲烷(10mL)中的混悬液添加N-羟基苯并三唑(89.2mg，0.66mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺.盐酸(253mg，1.32mmol.)，接着添加4-甲基吗啉(133.5mg，1.32mmol)并将生成的混合物在室温下搅拌1h。然后将吡咯烷(46.9mg，0.66mmol)添加至烧瓶并将反应混合物在氮气中搅拌过夜。薄层色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)和LC-MS显示反应完成。反应用水猝灭并用二氯甲烷萃取(两次)。合并的有机层用2％氢氧化钠水溶液(两次)和水(3次)洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空移除溶剂得到196mg黄色油，其溶解于甲醇(3mL)并用硼氢化钠 (24mg，0.63mmol)处理另外3h。LC-MS显示反应完成。反应用水猝灭并用乙酸乙酯/四氢呋喃萃取，经无水硫酸钠干燥。减压移除溶剂得到153mg白色固体，其从二氯甲烷/己烷/乙醚中重结晶得到125mg甲基-3，3-二甲基-2-(3-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸酯。收率：69.4％。MS(ESI+APCI)M+1＝393.2。
3，3-二甲基-2-(3-(吡咯烷-1-羰基)-苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(120mg，0.31mmol)在甲醇(4.8mL)和1N氢氧化钠水溶液(4.58mL，4.58mmol)中的混合物加热至回流2h，LC-MS显示反应完成。真空移除溶剂并将残余物用1N盐酸溶液酸化至pH＝6。沉淀的白色固体通过过滤收集并用二氯甲烷洗涤得到为白色粉末的70mg 3，3-二甲基-2-(3-(吡咯烷-1-羰基)-苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸。收率：60.5％。LC-MS(M+1)＝379.2。
实施例172
2-(3-(环丁基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
向3-(6-(甲氧基羰基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)苯甲酸(150mg，0.44mmol.)在二氯甲烷(10mL)中的混悬液添加N-羟基苯并三唑(89.2mg，0.66mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺.盐酸(253mg，1.32mmol.)，接着添加4-甲基吗啉(133.5mg，1.32mmol)并将生成的混合物在室温下搅拌1h。然后将环丁胺(47mg，0.66mmol)添加至烧瓶并将反应混合物在氮气中搅拌过夜。薄层色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)和LC-MS显示反应完成。反应用水猝灭并用二氯甲烷萃取(两次)。合并的有机层用2％氢氧化钠水溶液(两次)和水(3次)洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空移除溶剂得到290mg黄色油，其溶解于甲醇(3mL)并用硼氢化钠(24mg，0.63mmol)处理另外3h。LC-MS显示反应完成。反应用水猝灭并用乙酸乙酯/四氢呋喃萃取，经无水硫酸钠干燥。减压移除溶剂得到186mg甲基-2-(3-(环丁基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸酯，其在下一步骤中使用而无需进一步纯化。收率：定量。MS(ESI+APCI)M+1＝393.2，2M+1＝785.3。
2-(3-(环丁基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(173mg，0.44mmol)在甲醇(6.9mL)和1N氢氧化钠水溶液(8.8mL，8.8mmol)中的混合物加热至回流2h，LC-MS显示反应完成。真空移除溶剂并将残余物用1N盐酸溶液酸化至pH＝6，用乙酸乙酯/四氢呋喃萃取。合并的有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。真空移除溶剂得到159mg白色固体，其用二氯甲烷/乙醚洗涤得到为白色粉末的85mg 2-(3-(环丁基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸。MS(ESI+APCI)M+1＝379.2。
实施例173
2-(3-(异丙基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
向3-(6-(甲氧基羰基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)-苯甲酸(150mg，0.44mmol.)在二氯甲烷(10mL)中的混悬液添加N-羟基苯并三唑(89.2mg，0.66mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺.盐酸(253mg，1.32mmol.)，接着添加4-甲基吗啉(133.5mg，1.32mmol)并将生成的混合物在室温下搅拌1h。然后将丙-2-胺(39mg，0.66mmol)添加至烧瓶并将反应混合物在氮气中搅拌过夜。薄层色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)和LC-MS显示反应完成。反应用水猝灭并用二氯甲烷萃取(两次)。合并的有机层用2％氢氧化钠水溶液(两次)和水(3次)洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空移除溶剂得到230mg黄色油，其溶解于甲醇(3mL)并用硼氢化钠(23mg，0.6mmol)处理另外1h。LC-MS显示反应完成。反应用水猝灭并用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥。减压移除溶剂得到175mg白色固体，其从乙醚/己烷中重结晶得到为白色晶体的137mg 2-(3-(异丙基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯。收率：81.4％(2步)。MS(ESI+APCI)M+1＝381.2。
2-(3-(异丙基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(120mg，0.315mmol)在甲醇(4.8mL)和2N氢氧化钠水溶液(3.2mL，6.4mmol)中的混合物加热至回流2h。薄层色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1) 和LC-MS显示反应完成。真空移除溶剂得到白色固体，其溶解于水并用1N盐酸溶液酸化至pH＝6，用乙酸乙酯/四氢呋喃萃取，用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。真空移除溶剂得到为白色固体的92mg 2-(3-(异丙基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸。收率：80％。LC-MS(M+1)＝367.2。
实施例174
2-(4-氟-3-异丁酰氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
经注射器在冰冷却的条件下向2-(4-氟-3-硝基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(150mg，0.46mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.91mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液添加异丁酰氯(0.053mL，0.50mmol)。生成的混合物搅拌另外20h。真空移除溶剂并将残余物通过柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到183mg甲基-2-(4-氟-3-异丁酰氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸酯。收率：97％。
甲基-2-(4-氟-3-异丁酰氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸酯(183mg，0.46mmol)，氢氧化钠(312mg，7.8mmol)在甲醇/水(10mL/4mL)中的混合物加热至回流1.5h。LC-MS指示起始原料完全被消耗。真空移除溶剂并用2M盐酸溶液将残余物酸化至Ph＝5。沉淀的白色固体通过过滤收集并溶解于丙酮，经无水硫酸镁干燥。真空移除溶剂得到2-(4-氟-3-异丁酰氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸，其通过从二氯甲烷/甲醇/己烷中重结晶纯化得到140mg灰白色晶体。收率：79.3％.LC-MS(M+1)＝385。
实施例175
3，3-二甲基-2-(3-(苯基磺酰基氨基甲酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
3-(6-(甲氧基羰基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)-苯甲酸(150mg，0.44mmol，1.0eq.)和1，1’-羰基二咪唑(214mg，1.32mmol，3.0eq.)在四氢呋喃(3mL)中的溶液加热至60℃2h，然后冷却至室温并用苯磺酰胺(89.6mg，0.57mmol，1.3eq.)处理。搅拌10min后，通过逐滴添加1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(221mg，1.45mmol，3.3eq.)在四氢呋喃(1mL)中的溶液处理反应混合物。添加结束后，将生成的混合物搅拌过夜。薄层色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示反应完成。反应混合物用盐水猝灭并用1N盐酸溶液酸化至pH＝6，用乙酸乙酯萃取(两次)。合并的有机层用盐水洗涤3次，经无水硫酸镁干燥。真空移除溶剂得到为白色固体的252mg3，3-二甲基-2-(3-(苯基磺酰基氨基甲酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯，其足够纯以用于下一步骤而无需进一步纯化。MS(ESI+APCI)M+1＝479.2。
3，3-二甲基-2-(3-(苯基磺酰基氨基甲酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(250mg，0.44mmol，1.0eq.)在甲醇(8mL)和1N氢氧化钠水溶液(6.6mL，6.6mmol，15.0eq.)中的混合物加热至回流1h，薄层色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)和LC-MS显示反应完成。反应混合物减压浓缩并用1M盐酸溶液将残余物酸化至pH＝3。通过过滤收集沉淀的白色固体并用丙酮洗涤得到为灰白色固体的100mg 3，3-二甲基-2-(3-(苯基磺酰基氨基甲酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸，收率：50.4％。LC-MS(M+1)＝465.1。
实施例176
2-(3-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
3-(6-(甲氧基羰基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)苯甲酸(150mg，0.44mmol)和1，1’-羰基二咪唑(214mg，1.32mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液加热至60℃1.5h，然后冷却至室温并用环丙烷磺酰胺(69.1mg，0.57mmol)处理。搅拌10min后，通过逐滴添加1，8-二氮杂双环[5.4.0]十 一碳-7-烯(221mg，1.45mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液处理反应混合物。添加结束后，生成的混合物搅拌另外3h，薄层色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示反应完成。反应混合物用盐水猝灭并用1N盐酸溶液酸化至pH＝6，用乙酸乙酯萃取(两次)。合并的有机层用盐水洗涤3次，经无水硫酸镁干燥。真空移除溶剂得到为白色固体的216mg 2-(3-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯，其足够纯以用于下一步骤而无需进一步纯化。MS (ESI+APCI)M+1＝443.2。
2-(3-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(209mg，0.44mmol理论值)在甲醇(8mL)和1N氢氧化钠水溶液(6.6mL，6.6mmol)中的混合物加热至回流1h。薄层色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)和LC-MS显示反应完成。反应混合物减压浓缩并用1M盐酸溶液将残余物酸化至pH＝3。沉淀的白色固体通过过滤获得并溶解于二氯甲烷，过滤。滤液真空浓缩得到175mg为白色固体的产物，其用丙酮洗涤得到65mg 2-(3-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸，收率：34.5％。MS(ESI+APCI)M+1＝429.1。
实施例177
2-(4-氯-3-异丁酰氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
向4-氯-3-硝基苯甲醛(5.0g，27mmol)在42mL乙醇中的溶液添加4-氨基苯甲酸甲酯(4.07g，27mmol)，并将反应混合物搅拌一个周末。过滤黄色沉淀物，并获得8.47g 4-(4-氯-3-硝基亚苄基氨基)苯甲酸(E)-甲酯，黄色固体。(收率＝98％)。
4-(4-氯-3-硝基亚苄基氨基)苯甲酸(E)-甲酯(8.47g，26.6mmol)和三氟甲磺酸镱(III)(800mg，1.33mmol)溶解于无水四氢呋喃(100mL)，然后冷却至0℃以下。在0℃以下添加异丁醛(2.30g，31.9mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。薄层色谱显示大部分起始原料被消耗。50mL乙酸乙酯和50mL水添加至混合物中，并将分离的有机层再次用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并在硅胶上纯化得到4.9g 2-(4-氯-3-硝基苯基)-4-羟 基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯。(收率＝47％)。MS(ESI+APCI)M+1＝373。
向2-(4-氯-3-硝基苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(8.2g，21mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液(其在氮气气氛中冷却至-10℃)添加三乙基硅烷(7.08g，60.9mmol)和三氟乙酸(9.82g，86.1mmol)。生成的反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物用20g碳酸氢钠中和。过滤固体并蒸发滤液以移除溶剂。残余物溶解于甲醇，且不溶的固体是粗产物(3.0g)。滤液在硅胶上纯化得到170mg 2-(4-氯-3-硝基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯。
向2-(4-氯-3-硝基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(2.82g，7.53mmol)在乙醇/水(30mL/7.5mL)中的溶液添加0.5mL浓盐酸溶液和铁粉(4.21g，75.3mmol)。生成的混合物搅拌并加热至回流4h。LC-MS显示反应完成。反应混合物冷却至室温并过滤。蒸发滤液并将残余物在硅胶上通过柱色谱纯化得到为固体的400mg 2-(3-氨基-4-氯苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯。收率：15％。
在冰冷却的条件下向2-(3-氨基-4-氯苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(182mg，0.53mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液添加N，N-二异丙基乙胺(136mg，1.06mmol)，接着经注射器添加二氯甲烷(2mL)中的异丁酰氯(84mg，0.8mmol)。生成的混合物在室温下搅拌过夜。薄层色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)显示反应完成。混合物通过制备型薄层色谱分离得到240mg 2-(4-氯-3-异丁酰氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯，其用于下一步骤中而无需进一步纯化。
2-(4-氯-3-异丁酰氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(216mg，0.52mmol)在甲醇(8mL)和4.2mL氢氧化钠水溶液(1M，4.2mmol)中的混合物在回流下搅拌2h。薄层色谱指示起始原料完全被消耗。减压移除甲醇和并用1M盐酸溶液将残余物酸化至pH＝6。沉淀的白色固体通过过滤收集并溶解于乙酸乙酯，经无水硫酸钠干燥。真空移除溶剂得到为白色固体的120mg 2-(4-氯-3-异丁酰氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸。LC-MS(M+1)＝383。
实施例178
2-(4-异丁酰氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
向2-(4-氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(70mg，0.23mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.09mL，0.52mmol，)在二氯甲烷(5mL)中的溶液添加异丁酰氯(0.04mL，0.34mmol)。生成的混合物在室温下在氮气中搅拌16hrs。移除溶剂并将残余物用二氯甲烷/石油醚洗涤，收集沉淀物得到为黄色固体的2-(4-异丁酰氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯，61mg，收率：68％。
向2-(4-异丁酰氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(46mg，0.12mmol)在甲醇(3mL)和水(1.5mL)中的混合物添加氢氧化钠(82mg，2.06mmol.)在水(1.5mL)中的溶液。生成的混合物加热至回流直至反应完成(通过薄层色谱监测)。真空移除甲醇。残余物用2M盐酸酸化至pH＝1。沉淀物通过过滤收集得到为黄色固体的2-(4-异丁酰氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸，40mg，92％收率；MS(ESI+APCI)M+1＝367.6。
实施例179
3，3-二甲基-2-(3-(甲基磺酰基氨基甲酰基)-苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
3-(6-(甲氧基羰基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)苯甲酸(150mg，0.44mmol)和1，1’-羰基二咪唑(214mg，1.32mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液加热至60℃2h，然后冷却至室温并用甲磺酰胺(54.2mg，0.57mmol，1.3eq.)处理。搅拌10min后，通过逐滴添加1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(221mg，1.45mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液处理反应混合物。添加结束后，将生成的混合物搅拌过夜。薄层色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示反应完成。反应混合物用盐水猝灭并用1N盐酸溶液酸化 至pH＝5，用乙酸乙酯萃取(两次)。合并的有机层用盐水洗涤3次，经无水硫酸钠干燥。真空移除溶剂得到为白色固体的205mg 3，3-二甲基-2-(3-(甲基磺酰基氨基甲酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯，其通过柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)得到58mg白色固体，用于下一步骤中。
3，3-二甲基-2-(3-(甲基磺酰基氨基甲酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(58mg，0.14mmol，1.0eq.)在甲醇(2.5mL)和1N氢氧化钠水溶液(2.1mL，2.1mmol，15.0eq.)中的混合物加热至回流1h。薄层色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)和LC-MS显示反应完成。反应混合物减压浓缩并将残余物用1N盐酸溶液酸化至pH＝5。沉淀的白色固体溶解于乙酸乙酯并分离。水层用乙酸乙酯萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空移除溶剂以定量的收率得到为黄色固体的56mg 3，3-二甲基-2-(3-(甲基磺酰基氨基甲酰基)-苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸。MS(ESI+APCI)M+1＝403.1。
实施例180
2-(4-氟-3-(吡啶甲酰氨基)-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
在冰冷却的条件下向2-(4-氟-3-硝基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸酯(150mg，0.46mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.91mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液添加氯甲酰基吡啶(77mg，0.54mmol)。添加结束后，使生成的混合物搅拌20h。真空移除溶剂并将残余物通过柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到84mg 2-(4-氟-3-(吡啶甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯。收率：42.4％。
2-(4-氟-3-(吡啶甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(84mg，0.19mmol)和氢氧化钠(62mg，1.55mmol)在四氢呋喃(10mL)，水(2mL)中的混合物加热至回流20h。LC-MS显示反应完成。真空移除溶剂并用1M盐酸溶液将残余物酸化至pH＝5-6。沉淀的白色固体通过过滤收集并溶解于丙酮，经无水硫酸镁干燥。真空移除溶剂得到粗产 物，其通过从二氯甲烷/己烷/四氢呋喃中重结晶纯化得到30mg 2-(4-氟-3-(吡啶甲酰氨基)-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸。收率：42.1％。MS(ES+APCI)M+1＝420.1。
实施例181
2-(4-(4-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
在冰冷却的条件下向2-(4-氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸(80mg，0.27mmol)在吡啶(5mL)中的溶液添加4-氟苯-1-磺酰氯(57mg，0.30mmol)。在添加结束后，使生成的混合物升温回室温并搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。真空移除吡啶并将残余物通过制备型薄层色谱纯化得到为黄色粉末的74mg 2-(4-(4-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸。收率：63％；MS(ESI+APCI)M+1＝455.46。
实施例182
2-(4-(4-氟苯甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
4-氨基苯甲酸甲酯(1.51g，10mmol)和4-硝基苯甲醛(1.51g，10mmol)在乙醇(30mL)中的混合物搅拌过夜得到黄色浆料。收集沉淀的灰白色固体并真空干燥得到4-(4-硝基亚苄基氨基)苯甲酸(E)-甲酯(2.93g，95％收率)。
向4-(4-硝基亚苄基氨基)苯甲酸(E)-甲酯(284mg 1mmol)和三氟甲磺酸钇(III)(62mg，0.1mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液添加异丁醛(72mg，1.5mmol)。生成的混合物在室温下搅拌16h。薄层色谱显示起始原料完全被消耗。反应混合物用水猝灭并分离。水溶液用二氯甲烷萃取并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。真空移除溶剂得到粗产物，其通过柱色谱 纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)得到为黄色固体的70mg 4-羟基-3，3-二甲基-2-(4-硝基苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯。收率：20％。
在0℃以下向4-羟基-3，3-二甲基-2-(4-硝基苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(61mg 0.18mmol)和三乙基硅烷(0.06mL，0.34mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液逐滴添加三氟乙酸(0.04mL，0.51mol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。添加结束后，生成的混合物在室温下搅拌24h，然后用碳酸氢钠溶液猝灭并分离。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过柱色谱纯化得到为黄色固体的50mg 3，3-二甲基-2-(4-硝基苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯，收率：78％。
甲基-3，3-二甲基-2-(4-硝基苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸酯(110mg，0.32mmol)溶解于甲醇/水的溶液，加入铁粉(25mg，3.2mmol)。反应混合物加热至回流2hr。过滤混合物，浓缩滤液并在硅胶上通过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)得到为黄色固体的95mg 2-(4-氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯。(收率：96％)。MS(ESI+APCI)M+1＝311.5。
向2-(4-氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(70mg，0.23mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.09mL，0.52mmol，)在二氯甲烷(5mL)中的溶液添加4-氟苯甲酰氯(54mg，0.34mmol)。生成的混合物在氮气中在室温下搅拌16hrs。真空移除溶剂并用二氯甲烷/石油醚洗涤残余物，收集沉淀物得到为黄色固体的2-(4-(4-氟苯甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯，43mg，收率：37％。
向2-(4-(4-氟苯甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(43mg，0.01mmol)在甲醇(3mL)和水(1.5mL)中的混合物加入氢氧化钠(68mg，0.17mmol.)在水(1.5mL)中的溶液。生成的混合物加热至回流直至反应完成(通过薄层色谱监测)。真空移除甲醇。残余物用2M盐酸酸化至pH＝1。沉淀物通过过滤收集得到为黄色固体的2-(4-(4-氟苯甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸，40mg，收率95％MS(ESI+APCI)M+1＝419.6。
实施例183
3，3-二甲基-2-(4-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
在冰冷却的条件下向2-(4-氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸(80mg，0.27mmol)在吡啶(5mL)中的溶液添加4-甲基苯-1-磺酰氯(57mg，0.30mmol)。在添加结束后，使生成的混合物升温回室温并搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。真空移除吡啶并将残余物通过制备型薄层色谱纯化得到为黄色粉末的70mg 3，3-二甲基-2-(4-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸。收率：69％；MS(ESI+APCI)M+1＝451.20。
实施例184
2-(3-苯甲酰氨基-4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
4-氨基苯甲酸甲酯(4.57g，30.2mmol)和4-氟-3-硝基苯甲醛(5.00g，29.6mmol)在乙醇(30mL)中的混合物在室温下搅拌16小时(在30min内形成沉淀物)。固体产物通过过滤收集并将痕量的溶剂真空移除。获得为黄色固体的8.32g(83％)4-(4-氟-3-硝基亚苄基氨基)苯甲酸(E)-甲酯。
向4-(4-氟-3-硝基亚苄基氨基)苯甲酸(E)-甲酯(3.62g，12.0mmol)在四氢呋喃(24mL)中的混悬液，在室温下在氮气中加入三氟甲磺酸钇(III)(75mg，0.12mmol)和异丁醛(0.87g，12.0mmol)。生成的混合物在室温下搅拌20小时(在10min内变澄清)。将水添加至反应混合物并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。移除溶剂并通过柱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1，硅胶)得到为黄色固体的2-(4-氟-3-硝基苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯3.15g(70％)。
在3小时期间向2-(4-氟-3-硝基苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(3.39g，9.06mmol)和三乙基硅烷(3.06g，26.3mmol)在二氯甲烷(180mL)中的冰冷的混合物逐滴添加三氟乙酸(4.24g，37.1 mmol)在二氯甲烷(90mL)中的溶液。添加后，移除冰浴并将反应混合物在室温下搅拌44小时。加入固体碳酸钠并搅拌15分钟，过滤并浓缩。油残余物通过柱纯化(硅胶，由于溶解度差，石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至1∶1)得到为黄色固体的2-(4-氟-3-硝基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯2.44mg (75％)。
向装有回流冷凝器的烧瓶投入2-(4-氟-3-硝基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(2.44g，6.81mmol)，还原铁(4.09g)，乙醇(50mL)，水(10mL)和三滴浓盐酸。混合物加热回流2小时。通过过滤移除铁。浓缩滤液，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥。移除溶剂并通过柱纯化残余物(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)得到为黄色固体的2-(4-氟-3-硝基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯1.90g(85％)。
在0℃在氮气中向2-(4-氟-3-硝基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(105mg，0.32mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液添加N，N-二异丙基乙胺(83mg，0.64mmol)，接着加入苯甲酰氯(49mg，0.35mmol)。反应混合物然后在室温下搅拌16小时。移除溶剂并将残余物通过制备型薄层色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)得到为浅黄色固体的2-(3-苯甲酰氨基-4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯130mg(94％)。MS(ESI+APCI)M+1＝433。
在圆底烧瓶中，2-(3-苯甲酰氨基-4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(130mg，0.30mmol)在甲醇(3mL)和水(0.6mL)中的混合物用氢氧化钠(204mg，5.1mmol)在水(0.6mL)中的溶液处理。生成的混合物加热回流1h。真空移除甲醇。残余物用1M盐酸酸化至pH＝5。沉淀物通过过滤收集，通过制备型薄层色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，5％甲醇)得到为无色固体的55mg(44％)2-(3-苯甲酰氨基-4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸。MS(ESI+APCI)M+1＝419。
实施例185
2-(4-苯甲酰氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
在冰冷却的条件下向2-(4-氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(100mg，0.32mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.11mL，0.64mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液添加苯甲酰氯(0.04mL，0.35mmol)。添加结束后，使生成的溶液升温回室温并搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。真空移除溶剂并将残余物通过制备型薄层色谱纯化得到为白色固体的70mg 2-(4-苯甲酰氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯。收率：53％。MS(ESI+APCI)M+1＝415.20。
2-(4-苯甲酰氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(67mg，0.16mmol)在甲醇(8mL)和氢氧化钠水溶液(1M，1.2mL，1.2mmol)中的混合物加热至回流5h，LC-MS显示反应完成。真空移除溶剂并用2M盐酸溶液将残余物酸化直至大量黄色固体沉淀，其通过过滤收集得到51mg 2-(4-苯甲酰氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸，80％收率。MS(ESI+APCI)M+1＝401。
实施例186
3，3-二甲基-2-(4-(吡啶甲酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
在冰冷却的条件下向2-(4-氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(100mg，0.32mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.11mL，0.64mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液添加刚制备的氯甲酰基吡啶(56mg，0.35mmol)。添加结束后，使生成的深蓝色溶液升温回室温并搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。真空移除溶剂并将残余物通过制备型薄层色谱纯化得到为白色固体的70mg 3，3-二甲基-2-(4-(吡啶甲酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯。收率：52％。MS (ESI+APCI)M+1＝416.20。
3，3-二甲基-2-(4-(吡啶甲酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(67mg，0.16mmol)在甲醇(8mL)和氢氧化钠水溶液(1M，1.2mL，1.2mmol)中的混合物加热至回流5h，LC-MS显示反应完成。真空移除溶剂并用2M盐酸溶液将残余物酸化直至大量黄色固体沉淀，其通过过滤收集得到51mg 3，3-二甲基-2-(4-(吡啶甲酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸。收率：80％。MS(ESI+APCI)M+1＝402。
实施例187
3，3-二甲基-2-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
向3-(6-(甲氧基羰基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)苯甲酸(100mg，0.30mmol.)在二氯甲烷(6.7mL)中的混悬液添加N-羟基苯并三唑(59.7mg，0.44mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺.盐酸(169.7mg，0.44mmol.)，接着添加4-甲基吗啉(89.5mg，0.89mmol)并将生成的混合物在室温下搅拌1h，然后将盐酸甲胺(29.7mg，0.44mmol)添加至烧瓶并将反应混合物在氮气中搅拌过夜。薄层色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)和LC-MS显示反应完成。反应用水猝灭并用二氯甲烷萃取(两次)。合并的有机层用2％氢氧化钠水溶液(两次)和水(3次)洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空移除溶剂得到为灰白色固体的122mg粗产物，其溶解于甲醇(3mL)并用硼氢化钠(37.8mg，1.0mmol)处理另外19h。LC-MS显示反应完成。反应用水猝灭并用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥。减压移除溶剂得到105mg白色固体，其进一步通过制备型薄层色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到为白色晶体的87mg 3，3-二甲基-2-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯。收率：83.8％。
3，3-二甲基-2-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(85mg，0.24mmol)在甲醇(4.6mL)和1N氢氧化钠水溶液(3.6mL，3.6mmol)中的混合物加热至回流1h。LC-MS显示反应完成。真空移除溶剂得到白色固体，其溶解于水并用1N盐酸溶液酸化至pH＝2。沉淀的白色固体通过过滤收集并回溶在氢氧化钠水溶液中，然后用1M盐酸溶液再次 酸化至pH＝7。沉淀的白色固体通过过滤收集并真空干燥得到35mg 3，3-二甲基-2-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸。收率：42.9％。LC-MS(M+1)＝339.2。
实施例188
2-(3-(环丙烷甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
向2-(3-氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(150mg，0.48mmol)，环丙烷羧酸(86.1mg，0.73mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.16mL，0.96mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冰冷的混合物添加磷酰氯(0.08mL，0.82mmol)的溶液。然后反应混合物在室温下搅拌2.5h。LC-MS指示起始原料完全被消耗。真空移除溶剂并将残余物通过制备型薄层色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)得到为浅黄色固体的109mg 2-(3-(环丙烷甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯；收率：59.8％；
在圆底烧瓶中，向2-(3-(环丙烷甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(109mg，0.29mmol)在甲醇(5mL)和水(2.5mL)中的混合物添加氢氧化钠(196mg，4.90mmol)在水(2.5mL)中的溶液。生成的混合物加热回流1.5小时。真空移除甲醇。残余物用2M盐酸酸化至pH＝5-6。沉淀物通过过滤收集，通过制备型薄层色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)得到为固体产物的2-(3-(环丙烷甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸。(61mg，收率：58.2％).MS(ESI+APCI)M+1＝347.2。
实施例189
2-(3-(环丙烷甲酰氨基)-4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
向2-(4-氟-3-硝基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(0.3mmol，1.0eq.)，环丙烷羧酸(0.46mmol，1.5eq.)，N，N-二异丙基乙胺(0.6 mmol，2.0eq.)在二氯甲烷(5mL)中的冰冷的混合物添加磷酰氯(0.36mmol，1.2eq.)的溶液。然后反应混合物在室温下搅拌2.5小时。LC-MS指示起始原料完全被消耗。反应通过20mL水猝灭，用乙酸乙酯萃取(20mLx2)。浓缩合并的有机层并将残余物通过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)得到为浅黄色固体的105mg 2-(3-(环丙烷甲酰氨基)-4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯；收率：89％。MS(ESI+APCI)M+1＝397.2。
2-(3-(环丙烷甲酰氨基)-4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(0.26mmol，1.0eq)和4.5mL氢氧化钠(1mol/L)在3mL甲醇中的混合物在回流下搅拌1-2h。LC-MS指示起始原料完全被消耗。减压移除甲醇。残余物用1M盐酸酸化至pH5-6。形成大量沉淀物并通过过滤收集得到为白色固体的71mg 2-(3-(环丙烷甲酰氨基)-4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；收率：72％。MS(ESI+APCI)M+1＝383。
实施例190
2-(3-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)-4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
在氮气中向2-(4-氟-3-硝基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(170mg，0.52mmol)和N，N-二异丙基乙胺(140mg，1.03mmol)在5mL二氯甲烷中的冰冷的混合物逐滴添加2-氯-4-氟苯甲酰氯(120mg，0.62mmol)在3mL二氯甲烷中的溶液。然后生成的混合物在室温下搅拌过夜。薄层色谱和LC-MS指示起始原料完全被消耗。通过旋转蒸发移除溶剂。残余物通过硅胶(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)纯化得到为黄色固体的189mg 2-(3-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)-4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯；收率：76％。MS (ESI+APCI)M+1＝485。
2-(3-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)-4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(100mg，0.2mmol)，3.1mL氢氧化钠水溶液(124mg，3.1mmol)在5mL甲醇中的混合物在回流下搅拌1h。LC-MS指示起始原料完全被消耗。减压移除溶剂。残余物通过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝ 1∶1)得到为浅黄色固体的68mg 2-(3-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)-4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；收率：72.3％.MS(ESI+APCI)M+1＝471。
实施例191
3，3-二甲基-2-(3-(哌啶-1-羰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
向3-(6-(甲氧基羰基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)苯甲酸(100mg，0.30mmol.)在二氯甲烷(6.7mL)中的混悬液添加N-羟基苯并三唑(59.7mg，0.44mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺.盐酸(169.7mg，0.44mmol.)，接着添加4-甲基吗啉(89.5mg，0.89mmol)并将生成的混合物在室温下搅拌1h。然后将哌啶(30.1mg，0.44mmol)添加至烧瓶并将反应混合物在氮气中搅拌过夜。薄层色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)和LC-MS显示反应完成。反应用水猝灭并用二氯甲烷萃取(两次)。合并的有机层用2％氢氧化钠水溶液(两次)和水(3次)洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空移除溶剂得到为灰白色固体的147mg粗产物，其溶解于甲醇(3mL)并用硼氢化钠(37.8mg，1.0mmol)处理另外27h。LC-MS显示反应完成。反应用水猝灭并用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥。减压移除溶剂得到105mg白色固体，其通过从甲醇中重结晶进一步纯化得到为白色晶体的69mg甲基-3，3-二甲基-2-(3-(哌啶-1-羰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸酯。收率：57.5％。
3，3-二甲基-2-(3-(哌啶-1-羰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(68mg，0.24mmol)在甲醇(6mL)和1N氢氧化钠水溶液(2.5mL，2.5mmol)中的混合物加热至回流1h。LC-MS显示反应完成。真空移除溶剂得到白色固体，其溶解于水并用1N盐酸溶液酸化至pH＝2。沉淀的白色固体通过过滤收集并回溶在氢氧化钠水溶液中，然后用1M盐酸溶液再次酸化至pH＝7。沉淀的白色固体通过过滤收集并真空干燥得到55mg 3，3-二甲基-2-(3-(哌啶-1-羰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸。收率：83.8％。LC-MS(M+1)＝393.2。
实施例192
2-(3-(2-甲氧基乙基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
向3-(6-(甲氧基羰基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)苯甲酸(100mg，0.30mmol.)在二氯甲烷(6.7mL)中的混悬液添加N-羟基苯并三唑(59.7mg，0.44mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺.盐酸(169.7mg，0.44mmol.)，接着添加4-甲基吗啉(89.5mg，0.89mmol)并将生成的混合物在室温下搅拌1h。然后将2-甲氧基乙胺(26.6mg，0.44mmol)添加至烧瓶并将反应混合物在氮气中搅拌过夜。薄层色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)和LC-MS显示反应完成。反应用水猝灭并用二氯甲烷萃取(两次)。合并的有机层用2％氢氧化钠水溶液(两次)和水(3次)洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空移除溶剂得到为黄色油的130mg粗产物，其溶解于甲醇(3mL)并用硼氢化钠(20mg，0.53mmol)处理另外3h。LC-MS显示反应完成。反应用水猝灭并用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥。减压移除溶剂得到粗产物，其通过柱色谱从甲醇中进一步纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到为白色晶体的100mg 2-(3-(2-甲氧基乙基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯。收率：85.6％。
2-(3-(2-甲氧基乙基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(100mg，0.25mmol)在甲醇(4.5mL)和1N氢氧化钠水溶液(3.7mL，3.7mmol)中的混合物加热至回流1h。LC-MS显示反应完成。真空移除溶剂得到白色固体，其溶解于水并用1N盐酸溶液酸化至pH＝2。沉淀的白色固体通过过滤收集和用水洗涤，真空干燥得到69mg 2-(3-(2-甲氧基乙基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸。收率：71.9％。LC-MS(M+1)＝383.2。
实施例193
3，3-二甲基-2-(4-(2-苯基乙酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
向2-(4-氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(80mg，0.26mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.09mL，0.52mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液添加2-苯基乙酰氯(0.05mL，0.34mmol)。生成的混合物在氮气中在室温下搅拌16小时。移除溶剂并用二氯甲烷/石油醚洗涤残余物，收集沉淀物得到为黄色固体的3，3-二甲基-2-(4-(2-苯基乙酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯，90mg，收率：81％。
向3，3-二甲基-2-(4-(2-苯基乙酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(90mg，0.21mmol)在甲醇(3mL)和水(1.5mL)中的混合物添加氢氧化钠(143mg，3.57mmol.)在水(1.5mL)中的溶液。生成的混合物加热至回流直至反应完成(通过薄层色谱监测)。真空移除甲醇。残余物用2M盐酸酸化至pH＝1。沉淀物通过过滤收集得到为黄色固体的3，3-二甲基-2-(4-(2-苯基乙酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸，75mg，收率85％。MS(ESI+APCI)M+1＝415.6。
实施例194
2-(3-(环丁烷甲酰氨基)-4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
向2-(4-氟-3-硝基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(0.3mmol，1.0eq.)，环丁烷甲酸(0.46mmol，1.5eq.)，N，N-二异丙基乙胺(0.6mmol，2.0eq.)在二氯甲烷(5mL)中的冰冷的混合物添加磷酰氯(0.36mmol，1.2eq.)的溶液。然后反应混合物在室温下搅拌2.5小时。LC-MS指示起始原料完全被消耗。反应通过20mL水猝灭，用乙酸乙酯萃取(20mLx2)。浓缩合并的有机层并将残余物通过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)得 到为浅黄色固体的2-(3-(环丁烷甲酰氨基)-4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯；收率：89％；MS (ESI+APCI)M+1＝411。
2-(3-(环丁烷甲酰氨基)-4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(0.26mmol，1.0eq.)和4.5mL氢氧化钠(1mol/L)在3mL甲醇中的混合物在回流下搅拌1-2h。LC-MS指示起始原料完全被消耗。减压移除甲醇。残余物用1M盐酸酸化至pH 5-6。形成大量沉淀物并通过过滤收集得到为白色固体的2-(3-(环丁烷甲酰氨基)-4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；收率：80％；MS(ESI+APCI)M+1＝397。
实施例195
2-(4-氯-3-(环己烷甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
在氮气气氛中向2-(3-氨基-4-氯苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(200mg，0.58mmol)在8mL二氯甲烷中的溶液添加N，N-二异丙基乙胺(150mg，1.16mmol)。然后在冰浴的条件下经注射器添加环己烷碳酰氯(127mg，0.87mmol)的溶液。混合物搅拌1.5h。混合物通过柱色谱纯化得到为粗产物的250mg 2-(4-氯-3-(环己烷甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯。(收率：95％)。
向2-(4-氯-3-(环己烷甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(380mg，0.835mmol)在甲醇(15mL)中的溶液添加氢氧化钠(270mg，6.68mmol)在水(6.8mL)中的溶液。将混合物搅拌并加热至回流5h。将混合物蒸发，并将残余物溶解在15mL水中。水溶液用1M盐酸酸化至pH＝3。沉淀的固体通过过滤收集，并溶解于乙酸乙酯，有机层经硫酸钠干燥。蒸发后，混合物在硅胶上纯化得到为灰白色固体的50mg 2-(4-氯-3-(环己烷甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸。(收率：14％)MS(ESI+APCI)M+1＝423.2，M-1＝441.0。
实施例196
2-(3-(环戊烷甲酰氨基)-4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
向2-(4-氟-3-硝基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(0.3mmol，1.0eq.)，环戊烷甲酸(0.46mmol，1.5eq.)，N，N-二异丙基乙胺(0.6mmol，2.0eq.)在二氯甲烷(5mL)中的冰冷的混合物添加磷酰氯(0.36mmol，1.2eq.)的溶液。然后反应混合物在室温下搅拌2.5小时。LC-MS指示起始原料完全被消耗。反应通过20mL水猝灭，用乙酸乙酯萃取(20mLx2)。浓缩合并的有机层并将残余物通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)纯化得到为浅黄色固体的2-(3-(环戊烷甲酰氨基)-4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯；收率：90％；MS(ESI+APCI)M+1＝425。
2-(3-(环戊烷甲酰氨基)-4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(0.26mmol，1.0eq.)和4.5mL氢氧化钠(1mol/L)在3mL甲醇中的混合物在回流下搅拌1-2h。LC-MS指示起始原料完全被消耗。减压移除甲醇。残余物用1M盐酸酸化至pH 5-6。形成大量沉淀物并通过过滤收集得到为白色固体的2-(3-(环戊烷甲酰氨基)-4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；收率：70％；MS (ESI+APCI)M+1＝411。
实施例197
3，3-二甲基-2-(3-(吡嗪-2-基氨基甲酰基)-苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯
3-(6-(甲氧基羰基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)苯甲酸(330mg，0.88mmol)和1，1’-羰基二咪唑(500mg，3.08mmol)在四氢呋喃(6mL)中的溶液加热至60℃2h，然后冷却至室温并用吡嗪-2-胺(92.2mg，0.97mmol，)处理。搅拌20min，通过逐滴添加1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(670mg，4.4mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液处理反应混合物。添加结束后，将生成的混合物搅拌过夜。薄层色谱(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝5∶1)显示反应几乎完成。反应混合物用盐水猝灭并用1N盐酸溶液酸化至pH＝ 6，用乙酸乙酯萃取(两次)。合并的有机层用盐水洗涤3次，经无水硫酸镁干燥。真空移除溶剂得到粗产物，其通过柱色谱纯化(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝5∶1)得到为白色固体的175mg 3，3-二甲基-2-(3-(吡嗪-2-基氨基甲酰基)-苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯。收率：47.5％。MS(ESI+APCI)M+1＝417.2。
实施例198
2-(4-(环己烷甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
在0℃以下经注射器向2-(4-氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(50mg，0.16mmol)，环己烷羧酸(0.03mL，0.24mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.05mL，0.32mmol，)在二氯甲烷(5mL)中的溶液添加磷酰氯(0.02mL，0.24mmol)。混合物在氮气中在室温下搅拌16h。移除溶剂并用二氯甲烷/石油醚洗涤残余物，收集沉淀物得到为黄色固体的2-(4-(环己烷甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯，42mg，收率：53％。
向2-(4-(环己烷甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(53mg，0.11mmol)在甲醇(3mL)和水(1.5mL)中的混合物添加氢氧化钠(123mg，2.83mmol.)在水(1.5mL)中的溶液。生成的混合物加热回流直到反应完成(通过薄层色谱监测)。真空移除甲醇。残余物用2M盐酸酸化至pH＝1。沉淀物通过过滤收集得到为黄色固体的2-(4-(环己烷甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸，黄色固体，50mg，95％收率；MS(ESI+APCI)M+1＝429.11。
实施例199
3，3-二甲基-2-(3-(2-苯基乙酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
在冰冷却的条件下向2-(3-氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(150mg，0.48mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.16mL，0.97mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液添加2-苯基乙酰氯(0.1mL，0.63mmol)。生成的混合物在0℃保持10h。薄层色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，Rf＝0.4)显示反应完成。真空移除溶剂并将残余物通过制备型薄层色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到为灰白色固体的139mg甲基-3，3-二甲基-2-(3-(2-苯基乙酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸酯。收率：67.1％.MS(ES+APCI)M+1-CH3O＝397.1。
向3，3-二甲基-2-(3-(2-苯基乙酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(139mg，0.32mmol)在甲醇(5mL)和水(2.5mL)中的混合物添加氢氧化钠(220mg，5.50mmol)在水(2.5mL)中的溶液。生成的混合物加热回流1.5小时。真空移除甲醇。残余物用2M盐酸酸化至pH＝5。沉淀物通过过滤收集，通过制备型薄层色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)得到为固体的3，3-二甲基-2-(3-(2-苯基乙酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸。(70mg，收率：52.2％)。MS(ESI+APCI)M+1-OH＝397.2。
实施例200
2-(3-氨基甲酰基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
向3-(6-(甲氧基羰基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)苯甲酸(100mg，0.29mmol，1.0eq.)在二氯甲烷(6.7ml)中的混悬液添加N-羟基苯并三唑(59.7mg，0.44mmol，1.5eq.)和盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(169.7mg，0.88mmol，3.0eq.)，接着添加4-甲基吗啉(89.5mg，0.88mmol)并将生成的混合物在室温下搅拌30min。然后将氢氧化铵(40mg，0.59mmol，2.0eq.)添加至烧瓶并将反应混合物搅拌另外30min，LC-MS显示仅形成很少的产物，因此将另外的1.0mL铵水溶液(1.0mL，14.7mmol，50.0eq.)添加至烧瓶并将生成的混合物搅拌另外7h，LC-MS显示反应完成。反应用水猝灭，分离并将水层用二氯甲烷萃取(两次)。将合并的有机层用2％氢氧化钠水溶液(两次)和盐水(3次)洗涤，经无水硫酸镁干 燥。真空移除溶剂得到粗产物，其从二氯甲烷/己烷重结晶得到为白色晶体的85mg 2-(3-氨基甲酰基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯。收率：85.1％。
2-(3-氨基甲酰基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(84mg，0.25mmol)在甲醇(4.5mL)和1M氢氧化钠水溶液(3.2mL，3.2mmol，13.0eq.)中的混合物加热至回流30min，LC-MS显示反应完成，并仅形成所需的产物。真空浓缩溶剂并将残余物溶解在水中并用1M盐酸溶液酸化至pH＝6。沉淀的白色固体通过过滤收集并真空干燥得到为白色固体的50mg 2-(3-氨基甲酰基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸。收率：62.1％。MS(ESI+APCI)M+1＝325.1。
实施例201
3，3-二甲基-2-(3-(甲基亚磺酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
在圆底烧瓶中，甲磺酰氯(0.07mL，0.84mmol)逐滴添加至2-(3-氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸(0.1g，0.34mmol)在无水吡啶(2mL)中的溶液，使其在室温下搅拌1h。真空移除吡啶。残余物通过柱色谱纯化(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到为白色固体的3，3-二甲基-2-(3-(甲基亚磺酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸(27mg，收率：21.3％)；MS(ES+APCI)M+1＝375.1。
实施例202
2-(3-苯甲酰氨基-5-氯苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
向3-氯-5-硝基苯甲醛(371mg，0.1mmol)在乙醇(6mL)中的溶液添加4-氨基苯甲酸甲酯(302mg，2.0mmol)。稍后，从生成的澄清黄色溶液中沉淀出固体。过滤沉淀的固体并获得为黄色固体的346mg 4-(3-氯-5-硝基亚苄基氨基)苯甲酸(E)-甲酯。收率＝54％。
向4-(3-氯-5-硝基亚苄基氨基)苯甲酸(E)-甲酯(346mg，1.09mmol)在无水四氢呋喃(4mL)中的溶液添加三氟甲磺酸钇(III)(34mg，0.054mmol)。混合物在氮气气氛中搅拌。然后经注射器添加异丁醛(95mg，1.30mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液。混合物搅拌过夜。反应混合物通过柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得到为粗产物的250mg 2-(3-氯-5-硝基苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯。(收率＝59％)。MS(ESI+APCI)M+1-水＝373。
在氮气气氛中在冰浴的条件下向2-(3-氯-5-硝基苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(250mg，0.64mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液缓慢添加(1.5-2h)三氟乙酸(300mg，0.8mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。生成的混合物在室温下搅拌3h。混合物用1g碳酸氢钠处理并过滤。浓缩滤液，并在制备型薄层色谱上纯化得到为黄色固体的125mg 2-(3-氯-5-硝基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯。收率＝52％。
向2-(3-氯-5-硝基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(124mg，0.33mmol)在乙醇/水(2mL/0.5mL)中的溶液添加2滴浓盐酸和铁(370mg，6.62mmol)。将混合物搅拌并加热至回流4h。LC-MS显示大部分SM被消耗。混合物经硅胶干燥并通过短柱用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1洗涤得到为褐色固体的95mg 2-(3-氨基-5-氯苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯。(收率＝83％)。MS(ESI+APCI)M+1＝345。
在氮气中经注射器缓慢地向2-(3-氨基-5-氯苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(100mg，0.29mmol)和N，N-二异丙基乙胺(75mg，0.58mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液添加苯甲酰氯(49mg，0.35mmol)。混合物在室温下搅拌1h。固体沉淀并通过过滤收集得到为白色固体的65mg 2-(3-苯甲酰氨基-5-氯苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯。收率：50％；MS(ESI+APCI)M+1-水＝431。
向2-(3-苯甲酰氨基-5-氯苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(61mg，0.14mmol)在甲醇(4mL)中的溶液添加1M氢氧化钠溶液(1.63mL，1.63mmol)。将混合物搅拌并加热至回流3h。混合物浓缩，溶解在水中并酸化至pH＝5-6。沉淀的固体通过过滤收集，溶解在四氢呋喃中，并 经无水硫酸镁干燥。蒸发有机溶剂后，残余物通过柱色谱纯化(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到为白色固体的54mg 2-(3-苯甲酰氨基-5-氯苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸。收率：91％；MS(ESI+APCI)M+1＝417。
实施例203
2-(3-(2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
向3-(6-(甲氧基羰基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)苯甲酸(150mg，0.44mmol，1.0eq.)在二氯甲烷(10.0ml)中的混悬液添加N-羟基苯并三唑(89.2mg，0.66mmol，1.5eq.)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸(253.0mg，1.32mmol，3.0eq.)，接着添加4-甲基吗啉(133.5mg，1.32mmol)并将生成的混合物在室温下搅拌40min。然后将N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺(42.7mg，0.48mmol，1.1eq.)添加至烧瓶并将反应混合物搅拌另外40min，LC-MS显示反应完成。反应用水猝灭，分离并将水层用二氯甲烷萃取(两次)。合并的有机层用2％氢氧化钠水溶液(两次)和盐水(3次)洗涤，经无水硫酸镁干燥。真空移除溶剂得到为灰白色固体的191mg 2-(3-(2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯，其用己烷洗涤并通过过滤收集得到为白色固体的162mg产物。收率：89.5％。
2-(3-(2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(157mg，0.38mmol)在甲醇(6.5mL)和1M氢氧化钠水溶液(5.1mL，5.1mmol，13.0eq.)中的混合物加热至回流30min，LC-MS显示反应完成并仅形成所需的产物。真空浓缩溶剂并将残余物溶解在水中且用1M盐酸溶液酸化至pH＝6。沉淀的白色固体通过过滤收集并真空干燥得到为白色固体的122mg 2-(3-(2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸。收率：80.5％。MS(ESI+APCI)M+1＝396.2。
实施例204
2-(3-乙酰氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
在冰冷却的条件下向2-(3-氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸酯(150mg，0.48mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.16mL，0.97mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液添加乙酰氯(0.04mL，0.58mmol)。生成的混合物保持0℃过夜。薄层色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，Rf＝0.4)显示反应完成。真空移除溶剂并将残余物通过制备型薄层色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到为灰白色固体的129mg 2-(3-乙酰氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯。收率：71.1％。
向2-(3-乙酰氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(129mg，0.37mmol)在甲醇(10mL)和水(5mL)中的混合物添加氢氧化钠(249mg，6.22mmol)在水(5mL)中的溶液。生成的混合物加热至回流1.5小时。真空移除甲醇。残余物用2M盐酸酸化至pH＝5-6。沉淀物通过过滤收集，通过制备型薄层色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)得到为固体的2-(3-乙酰氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸。(41mg，收率：33.1％)。MS(ES+APCI)M+1＝339.1。
实施例205
2-(3-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
向3-(6-(甲氧基羰基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)苯甲酸(100mg，0.29mmol，1.0eq.)在二氯甲烷(6.7ml)中的混悬液添加N-羟基苯并三唑(59.7mg，0.44mmol，1.5eq.)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸(169.7mg，0.88mmol，3.0eq.)，接着添加4-甲基吗啉(89.5mg，0.88mmol)并将生成的混合物在室温下搅拌40min。然后将(1-乙基吡咯烷-2-基)甲胺(0.33mmol，1.1eq.)添加至烧瓶并将反应混合物搅拌另外30min， LC-MS显示反应完成。反应用水猝灭，分离并将水层用二氯甲烷萃取(两次)。合并的有机层用2％氢氧化钠水溶液(两次)和盐水(3次)洗涤，经无水硫酸镁干燥。真空移除溶剂得到为黄色油的160mg 2-(3-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯，其通过柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝8∶1)得到为黄色粉末的45mg所需产物，收率：34.0％。
2-(3-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(44mg，0.1mmol)在甲醇(1.6mL)和1M氢氧化钠水溶液(1.27mL，1.27mmol)中的混合物加热至回流30min，LC-MS显示反应完成并仅形成所需的产物。真空浓缩溶剂并将残余物溶解在水中并用1M盐酸溶液酸化。沉淀的灰白色固体通过过滤收集得到为白色固体的25mg 2-(3-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸。收率：58.7％。MS (ESI+APCI)M+1＝436.3。
实施例206
2-(4-氟-3-(3-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
在氮气中向2-(3-氨基-4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸(0.19mmol，1.0eq.)在吡啶(5mL)中的冰冷的混合物添加3-氟苯-1-磺酰氯(0.29mmol，1.5eq.)。然后反应混合物在室温下搅拌2小时。薄层色谱和LC-MS指示起始原料完全被消耗。反应用20mL水猝灭，用乙酸乙酯萃取(20mLx2)。浓缩合并的有机层并将残余物通过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)得到为浅黄色固体的2-(4-氟-3-(3-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；收率：65％；MS(ESI+APCI)M+1＝473。
实施例207
2-(3-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
向3-(6-(甲氧基羰基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)苯甲酸(150mg，0.44mmol，1.0eq.)在二氯甲烷(10.0ml)中的混悬液添加N-羟基苯并三唑(89.2mg，0.66mmol，1.5eq.)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸(253.0mg，1.32mmol，3.0eq.)，接着添加4-甲基吗啉(133.5mg，1.32mmol)并将生成的混合物在室温下搅拌30min。然后将3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(90.9mg，0.53mmol，1.2eq.)添加至烧瓶并将反应混合物搅拌另外30min。LC-MS显示反应完成。反应用水猝灭，分离并将水层用二氯甲烷萃取(两次)。合并的有机层用2％氢氧化钠水溶液(两次)和盐水(3次)洗涤，经无水硫酸镁干燥。真空移除溶剂得到为白色固体的234mg 2-(3-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯，其用于下一步骤中而无需进一步纯化。
2-(3-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(234mg，0.44mmol理论值)在甲醇(6.8mL)和1M氢氧化钠水溶液(5.3mL，5.3mmol，12.0eq.)中的混合物加热至回流60min，LC-MS显示反应完成并仅形成所需的产物。真空浓缩溶剂并将残余物溶解在水中且用1M盐酸溶液酸化至pH＝6。沉淀的白色固体用四氢呋喃萃取(两次)。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。移除溶剂得到为白色固体的209mg产物，其通过柱色谱纯化(纯乙酸乙酯)得到为白色固体的78mg 2-(3-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸。收率：37.2％。MS(ESI+APCI)M+1＝480.2。
实施例208
3，3-二甲基-2-(3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
向3-(6-(甲氧基羰基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)苯甲酸(100mg，0.29mmol)在二氯甲烷(6.7mL)中的混悬液添加N-羟基苯并三唑(59.7mg，0.44mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·盐酸(169.7mg，0.88mmol)，接着添加4-甲基吗啉(89.5mg，0.88mmol)并将生成的混合物在室温下搅拌40min。然后将1-甲基氮杂环丁烷-3-胺(30.5mg，0.35mmol)添加至烧瓶并将反应混合物搅拌另外60min，LC-MS显示反应完成。反应用水猝灭，分离并将水层用二氯甲烷萃取(两次)。合并的有机层用2％氢氧化钠水溶液(两次)和盐水(3次)洗涤，经无水硫酸镁干燥。真空移除溶剂得到为白色固体的129mg 3，3-二甲基-2-(3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯，其用乙醚洗涤得到为白色粉末的103mg所需产物，收率：85.8％。
3，3-二甲基-2-(3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(100mg，0.25mmol)在甲醇(3.75mL)和1M氢氧化钠水溶液(2.94mL，2.94mmol)中的混合物加热至回流1.5h，LC-MS显示反应完成并仅形成所需的产物。真空浓缩溶剂并将残余物溶解在水中并用1M盐酸溶液酸化。沉淀的白色固体通过过滤收集得到为白色固体的59mg 3，3-二甲基-2-(3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸。收率：61.4％。MS (ESI+APCI)M+1＝394.2。
实施例209
2-(4-氟-3-(2-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
2-(4-氟-3-硝基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(0.5g，0.52mmol)在甲醇(10mL)和1M氢氧化钠水溶液(26mL，26mmol)中的混合物加热至回流3h。LC-MS显示反应完成。真空移除溶剂并将残余物用1M盐酸溶液酸化至pH＝6。沉淀的白色固体通过过滤收集并用水洗涤，真空干燥以定量的收率得到0.48g 2-(3-氨基-4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸。
在氮气中向2-(3-氨基-4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸(0.19mmol，1.0eq.)在吡啶(5mL)中的冰冷的混合物添加2-氟苯-1-磺酰氯(0.29mmol，1.5eq.)。然后反应混合物在室温下搅拌2小时。薄层色谱和LC-MS指示起始原料完全被消耗。反应用20mL水猝灭，用乙酸乙酯萃取(20mLx2)。浓缩合并的有机层并将残余物通过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)得到为浅黄色固体的2-(4-氟-3-(2-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；收率：69％；MS(ESI+APCI)M+1＝473。
实施例210
3，3-二甲基-2-(3-(3-苯基丙酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
向2-(3-氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸酯(150mg，0.48mmol)，3-苯基丙酸(95mg，0.73mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.20mL，1.16mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冰冷的混合物添加磷酰氯(0.06mL，0.63mmol)的溶液。然后反应混合物在室温下搅拌过夜。LC-MS指示起始原料完全被消耗。真空移除溶剂并将残余物通过制备型薄层色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)得到为浅黄色固体的220mg 3，3-二甲基-2-(3-(3-苯基丙酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯；收率：90％。
向3，3-二甲基-2-(3-(3-苯基丙酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(222mg，0.50mmol)在甲醇(6mL)和水(3mL)中的混合物添加氢氧化钠(341mg，8.53mmol)在水(3mL)中的溶液。生成的混合物加热至回流1小时。真空移除甲醇。残余物用2M盐酸酸化至pH＝5-6。沉淀物通过过滤收集，通过制备型薄层色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)得到为固体的3，3-二甲基-2-(3-(3-苯基丙酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸。(134mg，收率：66.1％)；MS(ES+APCI)M+1-水＝411.1。
实施例211
2-(3-(环己烷甲酰氨基)-4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
向2-(4-氟-3-硝基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸酯(0.3mmol，1.0eq.)，环己烷甲酸(0.46mmol，1.5eq.)，N，N-二异丙基乙胺(0.6mmol，2.0eq.)在二氯甲烷(5mL)中的冰冷的混合物添加磷酰氯(0.36mmol，1.2eq.)的溶液。然后反应混合物在室温下搅拌2.5小时。LC-MS指示起始原料完全被消耗。反应通过20mL水猝灭，用乙酸乙酯萃取(20mLx2)。浓缩合并的有机层并将残余物通过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)得到为浅黄色固体的2-(3-(环己烷甲酰氨基)-4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯；收率：86％；MS (ESI+APCI)M+1＝439。
2-(3-(环己烷甲酰氨基)-4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(0.26mmol，1.0eq.)和4.5mL氢氧化钠(1mol/L)在3mL甲醇中的混合物在回流下搅拌1-2h。LC-MS指示起始原料完全被消耗。减压移除甲醇。残余物用1M盐酸酸化至pH 5-6。形成大量沉淀物并通过过滤收集得到为白色固体的2-(3-(环己烷甲酰氨基)-4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；收率：74％；MS(ESI+APCI)M-1＝423。
实施例212
2-(4-(3-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
在0℃以下向2-(4-氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸(50mg，0.17mmol)在5mL吡啶中的溶液添加3-氟苯-1-磺酰氯(41mg0.21mmol)。混合物在室温下在氮气中搅拌过夜。真空移除吡啶并将残余物通过制备型薄层色谱纯化得到为黄色固体的2-(4-(3-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸，43mg，收率：62％.MS(ESI+APCI)M+1＝455.50。
实施例213
2-(4-(2-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
在0℃以下向2-(4-氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸(50mg，0.17mmol)在5mL吡啶中的溶液添加2-氟苯-1-磺酰氯(41mg0.21mmol)。混合物在室温下在氮气中搅拌过夜。真空移除吡啶并将残余物通过制备型薄层色谱纯化得到为黄色固体的2-(4-(2-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸，43mg，收率：62％。MS(ESI+APCI)M+1＝455.50。
实施例214
2-(2-(环丙烷甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
用Dean-Stark分离器将4-氨基苯甲酸甲酯(4.0g，26.5mmol)和2-硝基苯甲醛(4.2g，27.7mmol)在甲苯(50mL)中的混合物加热至回流过夜。1HNMR显示反应完成。反应混合物冷却至室温并形成大量黄色固体，其通过过滤收集得到6.3g 4-(2-硝基亚苄基氨基)苯甲酸(E)-甲酯。收率：84％。
在室温下在氮气中向4-(2-硝基亚苄基氨基)苯甲酸(E)-甲酯(3.26g，11.5mmol)和三氟甲磺酸钇(III)(140mg，0.27mmol)在四氢呋喃(28mL)中的混合物添加异丁醛(1.9mL，20.6mmol)，然后将生成的混合物在室温下搅拌过夜。薄层色谱和LC-MS显示起始原料完全被消耗。反应用水猝灭并分离。水层用乙酸乙酯萃取两次并将合并的有机层真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)得到为黄色固体的1.34g 4-羟基-3，3-二甲基-2-(2-硝基苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯。收率：32.7％。
在45min内在氮气中向4-羟基-3，3-二甲基-2-(2-硝基苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(1.5g，4.2mmol)和三乙基硅烷(1.48g，12.6mmol)在 二氯甲烷(150mL)中的冰冷的混合物逐滴添加三氟乙酸(1.92g，16.8mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。混合物保持在0℃，在室温下12h。薄层色谱和LC-MS显示起始原料完全被消耗。将固体碳酸钠(2.0g)添加至反应混合物并搅拌10分钟，过滤。浓缩滤液并通过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)得到为黄色固体的1.26g 2-(2-氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯。收率：86％。
向2-(2-氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(1.26g，3.7mmol)和铁粉(4.2g，74mmol)在乙醇(30mL)中的混合物添加催化量的浓盐酸溶液，生成的混合物加热至回流3h。薄层色谱显示反应完成并将反应混合物通过过滤分离。滤饼用乙酸乙酯洗涤并将合并的滤液真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)得到为黄色固体的1.04g 2-(2-氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯。收率：90％。
向2-(2-氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(80mg，0.26mmol，1.0eq.)，环丙烷甲酸(33mg，0.34mmol，1.5eq.)，N，N-二异丙基乙胺(63mg，0.51mmol，2.0eq.)在二氯甲烷(4mL)中的冰冷的混合物添加磷酰氯(45mg，0.31mmol，1.2eq.)的溶液。然后反应混合物在室温下搅拌30min。薄层色谱和LC-MS指示起始原料完全被消耗。反应用20mL水猝灭，并用乙酸乙酯萃取(20mLx2)。合并的有机层真空浓缩并将残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)得到为浅黄色固体的57mg 2-(2-(环丙烷甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯；收率：58％。MS (ESI+APCI)M+1＝379。
2-(2-(环丙烷甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(57mg，0.15mmol，1.0eq.)和1.8mL氢氧化钠水溶液(2M，3.76mmol，25eq.)在四氢呋喃(3mL)中的混合物在回流下搅拌3h。薄层色谱指示起始原料完全被消耗。减压移除四氢呋喃并用1M盐酸将残余物酸化至pH5-6。然后形成大量白色沉淀物并通过过滤收集得到为白色固体的47mg2-(2-(环丙烷甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；收率：86％。MS(ESI+APCI)M+1＝365。
实施例215
2-(4-(环丁烷甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
在0℃以下经注射器向2-(4-氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(50mg，0.16mmol)，环丁烷甲酸(0.025mL，0.24mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.05mL，0.32mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液添加磷酰氯(0.02mL，0.24mmol)。混合物在室温下在氮气中搅拌16小时。移除溶剂并用二氯甲烷/石油醚洗涤残余物，收集沉淀物得到为黄色固体的2-(4-(环丁烷甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯，42mg，收率：67％。
2-(4-(环丁烷甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(42mg，0.21mmol)在甲醇(3mL)和水(1.5mL)中的混合物用氢氧化钠(133mg，2.63mmol)在水(1.5mL)中的溶液处理。生成的混合物加热至回流直至反应完成(通过薄层色谱监测)。真空移除甲醇。残余物用2M盐酸酸化至pH＝1。沉淀物通过过滤收集得到为黄色固体的30mg 2-(4-(环丁烷甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸，收率：84％。MS(ESI+APCI)M+1＝379.2。
实施例216
2-(2-(环丁烷甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
向2-(2-氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(80mg，0.26mmol，1.0eq.)，环丁烷甲酸(36mg，0.34mmol，1.5eq.)，N，N-二异丙基乙胺(63mg，0.51mmol，2.0eq.)在二氯甲烷(4mL)中的冰冷的混合物添加磷酰氯(45mg，0.31mmol，1.2eq.)的溶液。然后反应混合物在室温下搅拌30min。薄层色谱和LC-MS指示起始原料完全被消耗。反应用20mL水猝灭，并用乙酸乙酯萃取(20mLx2)。真空浓缩合并的有机层并将残余物在硅胶上通过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)得到浅黄色固体的54 mg 2-(2-(环丁烷甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯；收率：53％。MS(ESI+APCI)M+1＝393.2。
2-(2-(环丁烷甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(54mg，0.14mmol，1.0eq.)和1.8mL氢氧化钠水溶液(2M，3.57mmol，25eq.)在四氢呋喃(3mL)中的混合物在回流下搅拌3h。薄层色谱指示起始原料完全被消耗。减压移除四氢呋喃并用1M盐酸将残余物酸化至pH5-6。然后形成大量白色沉淀物，并通过过滤收集得到为白色固体的40mg2-(2-(环丁烷甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；收率：76％。MS(ESI+APCI)M+1＝379。
实施例217
2-(4-(环己-1-烯甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
在0℃以下经注射器向2-(4-氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(150mg，0.48mmol)，环己-1-烯甲酸(73mg，0.58mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.2mL，1.2mmol，)在二氯甲烷(5mL)中的溶液添加磷酰氯(0.06mL，0.58mmol)。混合物在室温下在氮气中搅拌16小时。移除溶剂并用二氯甲烷/石油醚洗涤残余物，收集沉淀物得到为黄色固体的2-(4-(环己-1-烯甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯，130mg，收率：60％。
2-(4-(环己-1-烯甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(217mg，0.52mmol)在甲醇(3mL)和水(1.5mL)中的混合物用氢氧化钠(353mg，2.63mmol)在水(1.5mL)中的溶液处理，加热至回流直至反应完成(通过薄层色谱监测)。真空移除甲醇。残余物用2M盐酸酸化至pH＝1。沉淀物通过过滤收集得到为黄色固体的100mg 2-(4-(环己-1-烯甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸，收率：53％。MS(ESI+APCI)M+1＝405.2。
实施例218
2-(2-(4-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
在氮气中向2-(2-氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(60mg，0.19mmol，1.0eq.)和吡啶(0.3mL，3.8mmol，20eq.)在二氯甲烷(5mL)中的冰冷的混合物添加4-氟苯-1-磺酰氯(51mg，0.29mmol，1.5eq.)。然后反应混合物在室温下搅拌2小时。薄层色谱和LC-MS指示起始原料完全被消耗。反应用20mL水猝灭，用乙酸乙酯萃取(20mLx2)。浓缩合并的有机层并将残余物通过硅胶纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)得到为浅黄色固体的66mg 2-(2-(4-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯；收率：74％；MS (ESI+APCI)M+1＝469。
2-(2-(4-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(66mg，0.14mmol，1.0eq.)和1.4mL氢氧化钠水溶液(2M，2.8mmol，20eq.)在四氢呋喃(4mL)中的混合物在回流下搅拌3h。薄层色谱指示起始原料完全被消耗。减压移除四氢呋喃并用1M盐酸将残余物酸化至pH5-6。然后形成大量白色沉淀物，并通过过滤收集得到为白色固体的48mg2-(2-(4-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；收率：76％。MS(ESI+APCI)M+1＝455。
实施例219
2-(2-(2-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
在氮气中向2-(2-氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(60mg，0.19mmol，1.0eq.)和吡啶(0.3mL，3.8mmol，20eq.)在二氯甲烷(5mL)中的冰冷的混合物添加2-氟苯-1-磺酰氯(51mg，0.29mmol，1.5eq.)。然后反应混合物在室温下搅拌2小时。薄层色谱和LC-MS指示起始原料完全被消耗。反应用20mL水猝灭，用乙酸乙酯萃取(20mLx2)。浓缩合并的有机层并将残余物通过硅胶纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)得到为浅黄 色固体的62mg 2-(2-(2-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯；收率：70％；MS (ESI+APCI)M+1＝469。
2-(2-(2-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(62mg，0.13mmol，1.0eq.)和1.4mL氢氧化钠水溶液(2M，2.7mmol，20eq.)在四氢呋喃(4mL)中的混合物在回流下搅拌3h。薄层色谱指示起始原料完全被消耗。减压移除四氢呋喃并用1M盐酸将残余物酸化至pH5-6。然后形成大量白色沉淀物，并通过过滤收集得到为白色固体的47mg2-(2-(2-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；收率：79％.MS(ESI+APCI)M+1＝455。
实施例220
3，3-二甲基-2-(2-(苯基亚磺酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
在氮气中向2-(2-氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(60mg，0.19mmol，1.0eq.)和吡啶(0.3mL，3.8mmol，20eq.)在二氯甲烷(5mL)中的冰冷的混合物添加苯磺酰氯(51mg，0.29mmol，1.5eq.)。然后反应混合物在室温下搅拌2小时。薄层色谱和LC-MS指示起始原料完全被消耗。反应用20mL水猝灭，用乙酸乙酯萃取(20mLx2)。浓缩合并的有机层并将残余物通过硅胶纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)得到为浅黄色固体的70mg 3，3-二甲基-2-(2-(苯基亚磺酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯；收率：85％；MS (ESI+APCI)M+1＝451。
3，3-二甲基-2-(2-(苯基亚磺酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(70mg，0.16mmol，1.0eq.)和1.6mL氢氧化钠水溶液(2M，3.3mmol，20eq.)在四氢呋喃(4mL)中的混合物在回流下搅拌3h。薄层色谱指示起始原料完全被消耗。减压移除四氢呋喃并用1M盐酸将残余物酸化至pH5-6。然后形成大量白色沉淀物并通过过滤收集得到为白色固体的58mg3，3-二甲基-2-(2-(苯基亚磺酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；收率：83％。MS(ESI+APCI)M+1＝437。
实施例221
2-(3-(N-异丙基氨磺酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
用二氧化硫气体向氯化亚铜(90mg，0.91mmol)在乙酸(60mL)中的搅拌溶液在室温下鼓泡6h。2-(3-氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(992mg，3.20mmol)在浓盐酸(30mL)和乙酸(10mL)中的混合物搅拌1小时。冷却至-10℃后，在-10℃以下逐滴添加亚硝酸钠(334mg，4.84mmol)在水(7mL)中的溶液。生成的混合物在-10℃搅拌1h。在-10℃之上将已制备的二氧化硫-盐溶液添加至该溶液。添加后，混合物在室温下搅拌24h。反应混合物在100g碎冰上骤冷。混合物用二氯甲烷萃取(40mL，4次)。合并的有机层用水(40mL，两次)、饱和碳酸氢钠水溶液(30mL，两次)和饱和盐水(40mL)洗涤并经无水硫酸镁干燥。通过过滤移除无水硫酸镁，并减压蒸发有机溶剂得到1.0g 2-(3-(氯磺酰基)苯基)-3，3-二甲基-3，4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯。MS(ESI+APCI)M+1＝394。
向2-(3-(氯磺酰基)苯基)-3，3-二甲基-3，4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯(393mg，1.0mmol)在二氯甲烷(4mL)中的搅拌溶液添加丙-2-胺(60mg，1.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(258mg，2.0mmol)。将生成的混合物搅拌过夜。混合物在制备型薄层色谱上纯化得到245mg 2-(3-(N-异丙基氨磺酰基)苯基)-3，3-二甲基-3，4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯，其直接使用。
向2-(3-(N-异丙基氨磺酰基)苯基)-3，3-二甲基-3，4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯(245mg，0.59mmol)在甲醇(5mL)中的搅拌溶液添加10％Pd/C(130mg)。混合物通过H2气球氢化。过滤后，浓缩滤液并在制备型薄层色谱上纯化得到为浆状的120mg 2-(3-(N-异丙基氨磺酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯。(收率：28％，三步。)
向2-(3-(N-异丙基氨磺酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(120mg，0.288mmol)在甲醇/四氢呋喃(4mL/4mL)中的搅拌溶液添加1N氢氧化钠(4.32mL)。生成的混合物加热至回流1.5h。移除有机溶剂并将残余物溶解在水中。水层酸化至pH＝4。沉淀物被过滤，并重新溶解在四氢呋喃中，经无水硫酸镁干燥。移除无水硫酸镁，并在蒸发后， 残余物用二氯甲烷处理得到33mg 2-(3-(N-异丙基氨磺酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸(收率：28％)。MS(ESI+APCI)M+1＝403.1。
实施例222
2-(2-(3-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
在0℃向2-(2-氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(1.0g，3.22mmol，1.0eq.)在吡啶(5mL)和二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液逐滴添加3-氟苯-1-磺酰氯(940mg，4.83mmol，1.5eq.)在二氯甲烷(30mL)中的溶液。混合物在室温下搅拌6h。薄层色谱和LC-MS显示反应完成。混合物用50mL水猝灭，并用乙酸乙酯萃取(100mLx3)。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并蒸发得到为浅黄色固体的1.987g 2-(2-(3-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(包括吡啶)，其在下一步骤中使用而无需进一步纯化。
向2-(2-(3-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(1.99g，4.2mmol，1.0eq.)在四氢呋喃/甲醇(25mL/25mL)中的搅拌溶液添加氢氧化钠(24mL，22.63mmol，5.4eq.)。混合物加热至回流并搅拌5h。LC-MS指示2005467-032-01被消耗。浓缩混合物并将残余物溶解在水中。水层通过1M盐酸碱化至pH＝4。沉淀被过滤，用水洗涤并干燥得到为灰白色固体的1.357g 2-(2-(3-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸。收率：92.7％(对于两步)。MS(ESI+APCI)M+1＝455.2。
实施例223
3，3-二甲基-2-(2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
在0℃向2-(2-氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(1.0g，3.22mmol，1.0eq.)在吡啶(5mL，0.0644mL，20.0eq.)和二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液逐滴添加甲磺酰氯在二氯甲烷(30mL)中的溶液。混合物在室温下搅拌4h。薄层色谱和LC-MS显示反应完成。混合物用50mL水猝灭，并用乙酸乙酯萃取(100mLx2)。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并蒸发得到为浅黄色固体的1.475g 3，3-二甲基-2-(2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(包括吡啶)，其在下一步骤中使用而无需进一步纯化。
向3，3-二甲基-2-(2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(1.475g，3.769mmol)在四氢呋喃/甲醇(30mL/30mL)中的搅拌溶液添加氢氧化钠(26.5mL，53.126mmol，14.1eq.)。混合物加热至回流并搅拌0.5h。LC-MS指示反应完成。浓缩混合物并将残余物溶解在水中。水层通过1M盐酸碱化至pH＝4。沉淀被过滤，用水洗涤并干燥得到为灰白色固体的1.45g 3，3-二甲基-2-(2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸，收率：86.3％(对于两步)。MS(ESI+APCI)M+1＝375.1。
实施例224
3，3-二甲基-2-(3-(1-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-8-甲酸
向2-氨基苯甲酸甲酯(0.77g，5.1mmol)和3-甲酰基苯甲酸苄酯(1.23g，5.1mmol)在四氢呋喃(20.5mL)中的混合物添加异丁醛(0.48g，6.68mmol)，接着添加三氟甲磺酸钇(III)(159mg，0.26mmol)，反应混合物在室温下在氮气气氛中搅拌23h，薄层色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)显示反应几乎完成。反应通过盐水猝灭并分离。水层用乙酸乙酯萃取(两次)并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥。真空移除溶剂并将残余物通过柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)得到为黄色油的0.66g 2-(3-(苄氧基羰基)苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-甲酸甲酯，其用于下一步骤中而无需进一步纯化。
在冰冷却的条件下在氮气中向2-(3-(苄氧基羰基)苯基)-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-甲酸甲酯(0.66g，1.49mmol)，三乙基硅烷(0.5g，4.3mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液添加三氟乙酸(0.69g，6.1mmol)的溶液(其置于滴液漏斗中)。添加结束后，使生成的混合物自然升温回室温过夜。薄层色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)显示反应完成。反应混合物用固体碳酸钠碱化至pH＝6并过滤。滤液真空浓缩并将残余物通过柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝25∶1)得到为灰黄色的109mg 2-(3-(苄氧基羰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-甲酸甲酯，收率：39.6％。
2-(3-(苄氧基羰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-甲酸甲酯(108mg，0.25mmol)，Pd/C(31.6mg)在甲醇/四氢呋喃(V/V＝1/1，10mL)中的混合物用H2在室温下处理19h。薄层色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)显示反应完成。混合物通过过滤分离且将滤液真空浓缩得到73mg白色固体，其从二氯甲烷/己烷中重结晶得到为白色粉末的63mg 3-(8-(甲氧基羰基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)苯甲酸。收率：73.8％。
向3-(8-(甲氧基羰基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)苯甲酸(63mg，0.19mmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的混悬液添加N-羟基苯并三唑(37.6mg，0.28mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺.盐酸(106.7mg，0.56mmol)，接着添加4-甲基吗啉(56.3mg，0.56mmol)并将生成的混合物在室温下搅拌1h，然后将1-甲基吡咯烷-3-胺(27.9mg，0.28mmol)添加至烧瓶并将反应混合物搅拌另外1h。LC-MS显示反应完成。反应用水猝灭并分离。水层用二氯甲烷萃取(两次)并将合并的有机层用5％氢氧化钠水溶液(两次)和水(3次)洗涤，经无水硫酸镁干燥。真空移除溶剂得到为白色固体的76mg 3，3-二甲基-2-(3-(1-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-8-甲酸甲酯，其在下一步骤中使用而无需进一步纯化。
3，3-二甲基-2-(3-(1-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-8-甲酸甲酯(76mg，0.18mmol)在甲醇(2.7mL)和氢氧化钠水溶液(1M，2.34mL，2.34mmol)中的混合物加热至回流1.5h，LC-MS显示反应完成。真空移除溶剂并用1M盐酸溶液将残余物酸化直至大量白色固体沉淀，沉淀通过过滤收集并用水洗涤，真空干燥得到为白色固体的28mg 3，3-二甲 基-2-(3-(1-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-8-甲酸。收率：38％。MS(ESI+APCI)M+1＝408.2。
实施例225
3-(6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺
向4-氯苯胺(512mg，2mmol)和3-甲酰基苯甲酸苄酯(960mg，2mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液添加异丁醛(158mg，2.4mmol，1.2eq.)，接着添加三氟化硼乙醚络合物(0.16mL，0.2mmol，0.1eq.)。生成的混合物搅拌24小时。反应混合物用水猝灭并分离。有机层干燥并真空蒸发得到粗产物，其通过柱色谱使用石油醚/乙酸乙酯＝20∶1作为洗脱剂纯化得到为黄色固体的产物456mg 3-(6-氯-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)苯甲酸苄酯(34％收率)。MS(ESI+APCI)M+1＝422.4。
向密封管中添加3-(6-氯-4-羟基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)苯甲酸苄酯(1.98g，4.70mmol)，二氯甲烷(25ml)和三乙基硅烷(1.10g，9.40mmol，2.0eq.)，接着添加三氟乙酸(1.61g，14.11mmol，3.0eq.)。该密封管在60加热16h并冷却至室温。反应混合物用饱和碳酸氢钠洗涤并分离。干燥有机层，残余物通过柱色谱使用石油醚/乙酸乙酯＝20∶1纯化得到为黄色固体的3-(6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)苯甲酸苄酯914mg(47.9％收率)。MS(ESI+APCI)M+1＝406.2。
3-(6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)苯甲酸苄酯(914mg，2.25mmol)在甲醇(30mL)和氢氧化钠水溶液(2M，17mL，34mmol)中的混合物加热至回流2h。真空移除溶剂并将残余物用2N盐酸溶液酸化至pH＝2。收集沉淀的白色固体得到为白色粉末的539mg 3-(6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)苯甲酸(收率：76％)。
向3-(6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)苯甲酸(361mg，1.07mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混悬液添加N-羟基苯并三唑(218mg，1.61mmol，1.5eq.)，接着添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，盐酸 (616mg，3，22mmol，3.0eq.)和4-甲基吗啉(326mg，3.22mmol，3.0eq.)。40min后，加入形成的活性中间体并搅拌另外2小时。加入水以猝灭反应，并将有机层用1N氢氧化钠洗涤，然后用盐水洗涤。将分离的有机层干燥并蒸发得到398mg混合物3-(6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)-N-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺(85％)和3-(6-氯-3，3-二甲基-3，4-二氢喹啉-2-基)-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺(15％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化。
向3-(6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺(85％)和3-(6-氯-3，3-二甲基-3，4-二氢喹啉-2-基)-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺(15％)(300mg)在甲醇/四氢呋喃(7.5mL/7.5mL)中的混合物添加硼氢化钠(0.5g)。混合物搅拌2小时并真空移除溶剂。残余物溶解于四氢呋喃，用盐水洗涤并分离。干燥并浓缩有机层。残余物通过制备型薄层色谱使用二氯甲烷/甲醇＝10∶1纯化得到为浅黄色固体的3-(6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺80mg(32％收率)。MS(ESI+APCI)M+1＝398.2。
实施例226
3，3-二甲基-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
二氧化硫-乙酸溶液的制备氯化亚铜(60mg，0.60mmol)溶解于乙酸(60mL)，然后使二氧化硫继续通过反应混合物2小时以上。反应混合物的颜色变蓝。
重氮盐的合成在冰浴中将2-(4-氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(624mg，2.01mmol)溶解在乙酸(6mL)和浓盐酸(18mL)中，冷却至-15℃。然后将溶于水(4mL)中的亚硝酸钠(208mg，3.02mmol)逐滴添加至反应混合物。强力搅拌1小时以上，保持温度在-10℃以下。
在冰浴中将二氧化硫-乙酸溶液逐滴添加至重氮盐的反应混合物中，冷却至-10℃。添加结束后，使反应混合物升温至室温持续3天。反应混合物逐滴添加至大量冰水中。沉淀出大量黄色固体。过滤，并用冰水洗涤 滤饼。黄色固体是所需产物2-(4-(氯磺酰基)苯基)-3，3-二甲基-3，4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯(603mg，收率：76.6％)。MS(ES+APCI)M+1＝392.1。
向圆底烧瓶中，2-(4-(氯磺酰基)苯基)-3，3-二甲基-3，4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯(396mg，1.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物逐滴添加至盐酸甲胺(68mg，1.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.54mL，3.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物。使生成的混合物在室温下搅拌10小时。反应混合物用水洗涤数次，经无水硫酸镁干燥。过滤并浓缩得到为黄色油的3，3-二甲基-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)-3，4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯(190mg)。MS(ES+APCI)M+1＝389.1。
向圆底烧瓶中，将Pd/C(100mg，40％)添加至3，3-二甲基-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)-3，4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯(230mg，0.81mmol)在四氢呋喃(10mL)和甲醇(10mL)中的溶液。在H2压力下使生成的混合物在室温下搅拌10小时。过滤并浓缩得到为白色固体的3，3-二甲基-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(190mg)。MS(ES+APCI)M+1＝389.1。
在圆底烧瓶中，3，3-二甲基-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(190mg，0.49mmol)在甲醇(20mL)和水(2mL)中的混合物用氢氧化钠(332mg，8.3mmol)在水(3mL)中的溶液处理。生成的混合物加热回流1.5小时。真空移除甲醇。残余物用2M盐酸酸化至pH＝5-6。沉淀物通过过滤收集，通过制备型薄层色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)得到3，3-二甲基-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸(40mg，收率：21.9％)。MS(ES+APCI)M+1＝375.1。
实施例227
3，3-二甲基-2-(3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
向吡咯烷(38mg，0.54mmol)和N，N-二异丙基乙胺(116mg，0.90mmol)在二氯甲烷(4mL)中的搅拌溶液逐滴添加2-(3-(氯磺酰基)苯基)-3，3-二甲基-3，4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯(175mg，0.45mmol)。生成的黄色 溶液在室温下搅拌3h。混合物在制备型薄层色谱上纯化得到163mg 3，3-二甲基-2-(3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)-3，4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯，其直接使用。
3，3-二甲基-2-(3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)-3，4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯(140mg，0.328mmol)在甲醇/四氢呋喃(6mL/6mL)中的混合物在室温下用H2处理过夜。C-MS显示反应完成。混合物通过过滤分离并将滤液真空浓缩得到110.9mg 3，3-二甲基-2-(3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯，收率：78.9％。
向3，3-二甲基-2-(3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(57mg，0.133mmol)在甲醇/四氢呋喃(2mL/mL)中的搅拌溶液添加1M水溶液(2.0mL，2.0mmol)，LC-MS指示2005467-009-01被消耗。浓缩混合物并将残余物溶解在水中。水层用1M盐酸溶液碱化至pH＝4。沉淀的固体被过滤并干燥得到为白色固体的35.5mg 3，3-二甲基-2-(3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸。收率：64.4％。MS(ESI+APCI)M+1＝415.1。
实施例228
3，3-二甲基-2-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
3，3-二甲基-2-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基)-3，4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯(175mg，0.438mmol)在甲醇/四氢呋喃(9.5mL/9.5mL)中的混合物在室温下用H2处理过夜。LC-MS显示反应完成。混合物通过过滤分离并将滤液真空浓缩，将残余物通过柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到143.2mg 3，3-二甲基-2-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯，收率：81.2％。
向3，3-二甲基-2-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(75mg，0.19mmol)在四氢呋喃/甲醇(2.5mL/2.5mL)中的搅拌溶液添加1M氢氧化钠水溶液(2.89mL，2.89mmol)。混合物加热至回流并搅拌1.5h。LC-MS指示2005467-012-01被消耗。浓缩混合物并将残余物溶解 在水中。水层用1M盐酸溶液碱化至pH＝4。沉淀的固体被过滤并干燥得到为白色固体的56.7mg 3，3-二甲基-2-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸。收率：78.5％。MS (ESI+APCI)M+1＝375.2。
实施例229
3，3-二甲基-2-(3-(N-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
向1-甲基吡咯烷-3-胺(52mg，0.52mmol)和N，N-二异丙基乙胺(112mg，0.86mmol)在二氯甲烷(4mL)中的搅拌溶液分批添加2-(3-(氯磺酰基)苯基)-3，3-二甲基-3，4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯(170mg，0.43mmol)。生成的黄色溶液在室温下搅拌3h。混合物在制备型薄层色谱上纯化得到152mg3，3-二甲基-2-(3-(N-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨磺酰基)苯基)-3，4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯，其直接使用。
3，3-二甲基-2-(3-(N-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨磺酰基)苯基)-3，4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯(152mg，0.33mmol)和10％Pd/C(100mg)在甲醇(3mL)和四氢呋喃(3mL)中的混合物在30℃通过H2气球氢化。过滤后，浓缩滤液并在制备型薄层色谱上纯化得到为白色固体的140mg 3，3-二甲基-2-(3-(N-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯。(收率：92％)。
向3，3-二甲基-2-(3-(N-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(140mg，0.31mmol)在甲醇/四氢呋喃(5mL/5mL)中的搅拌溶液添加1N氢氧化钠(4.59mL)。生成的混合物加热至回流2.5h。移除有机溶剂并将残余物溶解在水中。水层酸化至pH＝4。沉淀物被过滤并溶解于四氢呋喃，经无水硫酸镁干燥。移除无水硫酸镁，在蒸发后，残余物用乙酸乙酯处理得到40mg 3，3-二甲基-2-(3-(N-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸。(收率：29％)。MS(ESI+APCI)M+1＝444.2。
实施例230
3，3-二甲基-2-(3-(N-苯基氨磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
向苯胺(50mg，0.52mmol)和N，N-二异丙基乙胺(122mg，0.86mmol)在二氯甲烷(4mL)中的搅拌溶液添加在二氯甲烷(2mL)中的2-(3-(氯磺酰基)苯基)-3，3-二甲基-3，4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯(170mg，0.43mmol)。混合物在室温下搅拌18h并在制备型薄层色谱上纯化得到170mg 3，3-二甲基-2-(3-(N-苯基氨磺酰基)苯基)-3，4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯，其直接使用。
3，3-二甲基-2-(3-(N-苯基氨磺酰基)苯基)-3，4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯(170mg，0.38mmol)和10％Pd/C(150mg)在甲醇(4mL)和四氢呋喃(5mL)中的混合物在30℃通过H2气球氢化。过滤后，浓缩滤液并在制备型薄层色谱上纯化得到130mg 3，3-二甲基-2-(3-苯基氨磺酰基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯。
向3，3-二甲基-2-(3-(N-苯基氨磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(130mg，0.29mmol)在甲醇/四氢呋喃(5mL/5mL)中的搅拌溶液添加1N氢氧化钠(4.33mL)。生成的混合物加热至回流2.5h。移除有机溶剂并将残余物溶解在水中。水层酸化至pH＝4。沉淀物被过滤并溶解于四氢呋喃，经无水硫酸镁干燥。移除无水硫酸镁，在蒸发后，残余物在制备型薄层色谱上纯化得到80mg粗产物，其从二氯甲烷和乙醚中重结晶得到40mg 3，3-二甲基-2-(3-(N-苯基氨磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸。(收率：32％)。MS(ESI+APCI)M+1＝437.1。
实施例231
2-(3-(N，N-二甲基氨磺酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
向盐酸二甲胺(82mg，1.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(388mg，3.0mmol)在二氯甲烷(4mL)中的搅拌溶液添加2-(3-(氯磺酰基)苯基)-3，3-二甲基-3，4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯(394mg，粗产物)在二氯甲烷(4mL)中的溶 液。混合物在制备型薄层色谱上纯化得到100mg 2-(3-(N，N-二甲基氨磺酰基)苯基)-3，3-二甲基-3，4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯，其直接使用。
2-(3-(N，N-二甲基氨磺酰基)苯基)-3，3-二甲基-3，4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯(100mg，0.25mmol)和10％Pd/C(100mg)在甲醇(3mL)和四氢呋喃(3mL)中的混合物在30℃通过H2气球氢化。过滤后，浓缩滤液并在制备型薄层色谱上纯化得到为粗产物的80mg 2-(3-(N，N-二甲基氨磺酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯。
向2-(3-(N，N-二甲基氨磺酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(149mg，0.37mmol)在甲醇/四氢呋喃(5mL/5mL)中的搅拌溶液添加1N氢氧化钠(5.6mL)。生成的混合物加热至回流2.5h。移除有机溶剂并将残余物溶解在水中。水层酸化至pH＝4。沉淀物被过滤并溶解于四氢呋喃，经无水硫酸镁干燥。移除无水硫酸镁，并在蒸发后，残余物用乙酸乙酯处理得到29mg 2-(3-(N，N-二甲基氨磺酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸。(收率：20％)。MS(ESI+APCI)M+1＝389.1。
实施例232
3，3-二甲基-2-(2-(吡啶甲酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
向2-(2-氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(60mg，0.19mmol，1.0eq.)和N，N-二异丙基乙胺(50mg，0.38mmol，2.0eq.)在4mL二氯甲烷中的冰冷的混合物逐滴添加氯甲酰基吡啶(40mg，0.29mmol，1.5eq.)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。然后生成的混合物在室温下搅拌30min。薄层色谱和LC-MS指示起始原料完全被消耗。减压移除溶剂并将残余物通过柱色谱在硅胶上(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)纯化得到为灰色固体的44mg 3，3-二甲基-2-(2-(吡啶甲酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯；收率：60％。MS (ESI+APCI)M+1＝416.2。
3，3-二甲基-2-(2-(吡啶甲酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(44mg，0.1mmol，1.0eq.)和1.3mL氢氧化钠水溶液(2M，2.6mmol，25eq.)在四氢呋喃(3mL)中的混合物在回流下搅拌3h。薄层色谱指示起始原料 完全被消耗。减压移除四氢呋喃并用1M盐酸将残余物酸化至pH5-6。然后形成大量白色沉淀物，并通过过滤收集得到为白色固体的30mg 3，3-二甲基-2-(2-(吡啶甲酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；收率：65％。MS(ESI+APCI)M+1＝402。
实施例233
2-(3-(2-羧基丙-2-基氧基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸
向4-氨基苯甲酸甲酯(381mg，2.5mmol)和2-(3-甲酰基苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯(555mg，2.5mmol)在甲苯中(30mL)中的搅拌溶液加入大致4A MS，并装配Dean-Stark分离器。将混合物搅拌并加热至回流1.5h。 1H NMR指示起始原料的消耗。蒸发溶剂，并将残余物直接用于下一步骤。
在氮气中向4-(3-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基氧基)亚苄基氨基)苯甲酸(E)-甲酯(888mg，2.5mmol)和三氟甲磺酸钇(III)(5mL)在四氢呋喃(6mL)中的溶液添加异丁醛(216mg，3.0mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液。混合物在室温下搅拌17h。混合物通过柱色谱纯化得到为白色固体的510mg 4-羟基-2-(3-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基氧基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯。(收率：48％，2步)。
4-羟基-2-(3-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基氧基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(510mg，1.19mmol)和三乙基硅烷(400mg，3.44mmol)在二氯甲烷(6mL)中的混合物搅拌并用冰浴冷却。三氟乙酸(554mg，4.86mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液缓慢地添加至混合物。反应混合物用碳酸钠处理，并搅拌30min。过滤混合物，浓缩滤液并通过柱色谱纯化(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)得到230mg 2-(3-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基氧基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯。(收率：47％)。
向2-(3-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基氧基)苯基)-3，3-二甲基-3，4-二氢喹啉-6-甲酸甲酯(230mg，0.56mmol)在甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL) 中的溶液添加10％Pd/C(100mg)。混合物通过H2气球氢化13h。Pd/C通过过滤移除。浓缩滤液得到为浆状的216mg 2-(3-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基氧基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯。(收率：93％)。
向2-(3-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基氧基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(216mg，0.52mmol)在甲醇(8mL)和四氢呋喃(8mL)中的溶液添加1M氢氧化钠溶液(7.87mL)。将混合物搅拌并加热至回流1.5h。混合物浓缩，溶解在水中并用1M盐酸酸化至pH＝4。过滤沉淀的固体并重新溶解在四氢呋喃中，且有机层经无水硫酸镁干燥。蒸发有机溶剂后，残余物用二氯甲烷处理得到为白色固体的60mg2-(3-(2-羧基丙-2-基氧基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸。分离的收率：30％；MS(ESI+APCI)M+1＝384。
实施例234
对AMPK激活物的ADP QuestTM测定
此方法通过使用ADP Quest试剂盒检测ADP产物的积累并测定小分子AMPK激活物的E30值来评价AMP-激活的蛋白激酶(AMPK)活性。ADPQuest试剂盒(DiscoveRx，Fremont，CA)在使用前在-20℃保存。在实验前，将试剂盒(包括测定缓冲液、ADP标准溶液、试剂A和试剂B)解冻并平衡至室温。将ADP Quest试剂分配成一次性使用等分试样并在-20℃保存。化合物浓度的范围典型地为以2倍稀释度从0μM至100μM。AMP浓度范围为0.98μM至1mM作为参考对照。在测定中，在使用前，将测定缓冲液、试剂A和试剂B解冻并平衡至室温30分钟。混合ATP、SAMS肽底物和化合物，并将它们置于384-孔测定板中。根据测定试剂盒实验方案添加试剂A和B。在添加混合物后将测定板在室温下孵育30分钟，接着添加AMPK蛋白(Invitrogen，CA)，以引起AMPK磷酸化反应。同时，将在缺少酶的条件下与AMPK激活物AMP的反应被包括作为空白对照。监测反应荧光信号并以动力学模式记录在Envision上，激发波长为530nm且发射波长为590nm。使用Prism 5.0计算并分析E30值，E30值定义为在不具有和具有浓度为30μM的激活物的情况下AMPK激活以磷酸化SAMS肽的倍数。
式(I)的化合物具有1-20的E30值。优选的化合物具有1-5的E30值；进一步优选的化合物具有1.5-5的E30值；还进一步优选的化合物具有2-5的E30值。
实施例1-233的化合物具有下列的E30。
实施例A
可以本身已知的方式将式(I)的化合物用作制备具有以下组成的片剂的活性成分：
实施例B
可以本身已知的方式将式(I)的化合物用作制备具有以下组成的胶囊的活性成分：
Claims (14)
1.式(I)的化合物
其中
R1是氢、卤素、羧基、烷氧基羰基、烷基磺酰基氨基羰基或环烷基磺酰基氨基羰基；
R2是氢、卤素或羧基；
R3是氢、卤素、羧基、卤代烷基、氰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基羰基、环烷基磺酰基氨基羰基、羧基烷基氨基(烷基)羰基、烷基(羟基)吡咯烷基羰基或羧基吡咯烷基羰基；
R4是氢、羧基、烷基磺酰基氨基羰基或环烷基磺酰基氨基羰基；
R5是吡啶基、取代的吡啶基、吗啉基吡啶基、苯基或取代的苯基，其中取代的吡啶基和取代的苯基是被独立地选自下列基团的一个或两个取代基取代的吡啶基和苯基：卤素、卤代苯基、烷基、环烷基、烷氧基、氰基、羧基、环烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、苯基氨基磺酰基、卤代苯基磺酰基氨基、苯基、烷基苯基、烷氧基苯基、氰基苯基、烷基氨基羰基苯基、烷基磺酰基苯基、吡咯烷基、吡啶基羰基氨基、吗啉基、烷基吗啉基、哌嗪基、烷基哌嗪基、烷基羰基哌嗪基、烷基苯基哌嗪基、卤代苯基哌嗪基、氧代吡咯烷基、二氧代咪唑烷基、氧代咪唑烷基、烷基氧代咪唑烷基、苯基氧代咪唑烷基、2-氧代-唑烷-3-基、烷基-2-氧代-唑烷-3-基、苯基烷基-2-氧代-唑烷-3-基、二氧代哌嗪基、烷基二氧代哌嗪基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷氧基烷基氨基羰基、烷基氨基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、烷基吡咯烷基氨基羰基、四氢呋喃基氨基羰基、烷基吡咯烷基烷基氨基羰基、烷氧基羰基氮杂环丁烷基氨基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、烷基磺酰基氨基羰基、环烷基磺酰基氨基羰基、苯基磺酰基氨基羰基、烷基氮杂环丁烷基氨基羰基、卤代氮杂环丁烷基、烷基吡咯烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、吡嗪基氨基羰基、氨基烷氧基烷基、氨基烷氧基、羧基烷氧基、羧基烷氧基烷基、烷基四唑基、苯基烷基四唑基、烷基氨基磺酰基、烷基苯基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、环烯基羰基氨基、苯基羰基氨基、苯基烷基羰基氨基、烷基氨基烷基氨基、7-苄基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基、烷基氨基苯基、烷基氨基、羟基烷基氨基、羧基烷基氨基、羧基环烷基氨基、烷基氨基羰基烷基氨基、氨基羰基(烷基)氨基、吗啉基羰基烷基氨基、烷基哌嗪基羰基烷基氨基、烷基氨基磺酰基氨基、烷基羰基氨基苯基磺酰基氨基、烷基氨基羰基氨基、氨基羰基氨基、吗啉基羰基氨基、吡咯烷基羰基氨基、哌啶基羰基氨基、烷基哌嗪基羰基氨基、苯基烷基氨基羰基氨基、卤代苯基羰基氨基、卤代苯基氨基羰基氨基、吡嗪基羰基氨基、烷基哌嗪基、吡咯烷基磺酰基和烷基吡咯烷基氨基磺酰基；
其中“烷基”，单独地或组合地，表示包含1至8个碳原子的饱和的、直链或支链烷基；
“烷氧基”，单独地或组合地，表示基团烷基-O-，其中“烷基”为以上定义的；
“环烷基”，单独地或组合地，指包含3至7个碳原子的饱和碳环；
“环烯基”单独地或组合地表示具有5个、6个或7个碳原子和一个双键的单环烷基；
或其药用盐，
条件是不包括3，3-二甲基-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氢、羧基或烷氧基羰基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是氢、羧基或甲氧基羰基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2是氢。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R3是卤素、羧基、卤代烷基、氰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基羰基或环烷基磺酰基氨基羰基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R3是氟、氯、羧基、三氟甲基、氰基、甲基磺酰基、甲基磺酰基氨基羰基或环丙基磺酰基氨基羰基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R4是氢、羧基、甲基磺酰基氨基羰基或环丙基磺酰基氨基羰基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R5是取代的苯基，其中取代的苯基是被独立地选自下列基团的一个或两个取代基取代的苯基：卤素、烷基、烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、卤代苯基磺酰基氨基、烷基苯基、吡咯烷基、吗啉基、烷基哌嗪基、烷基苯基哌嗪基、烷基氧代咪唑烷基、烷基-2-氧代-唑烷-3-基、氨基羰基、烷基氨基烷基氨基羰基、烷基吡咯烷基氨基羰基、苯基磺酰基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基烷基氨基、烷基氨基、羧基烷基氨基、羧基环烷基氨基和烷基氨基羰基烷基氨基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R5是取代的苯基，其中取代的苯基是被独立地选自下列基团的一个或两个取代基取代的苯基：氟、甲基、甲基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、氟苯基磺酰基氨基、叔丁基苯基、吡咯烷基、吗啉基、甲基哌嗪基、二甲基苯基哌嗪基、甲基苯基哌嗪基、甲基氧代咪唑烷基、异丙基-2-氧代-唑烷-3-基、氨基羰基、二甲基氨基乙基氨基羰基、甲基吡咯烷基氨基羰基、苯基磺酰基氨基羰基、异丙基羰基氨基、甲基氨基(乙基)(甲基)氨基、二甲基氨基、羧基丙基氨基、羧基环丙基氨基和甲基氨基羰基丙基氨基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其选自：
2-[3-(3-苄基-脲基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
吡嗪-2-甲酸[3-(6-氯-8-环丙烷磺酰基氨基羰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基]-酰胺；
3，3-二甲基-2-{3-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-{3-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-(3-羰基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
N-[3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；3-(6-甲磺酰基氨基羰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-N-苯基-苯甲
酰胺；
丙烷-2-磺酸[3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；
吡嗪-2-甲酸[3-(6-甲磺酰基氨基羰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基]-酰胺；
2-(3-苯甲酰基氨基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-{3-[3-(3-氟-苯基)-脲基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-苯基氨基甲酰基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[3-(1-羧基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-[3-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-[3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[3-(2，5-二氧代-哌嗪-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[3-(2，4-二氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-{3-[(吗啉-4-羰基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-{3-[(哌啶-1-羰基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
{[3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羧基]-甲基-氨基}-乙酸；
1-[3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羧基]-吡咯烷-2-甲酸；
2-(3-(N，N-二甲基氨磺酰基氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-[3-(2-氧代-3-苯基-咪唑烷-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-{3-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[3-(6-甲磺酰基氨基羰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸；
2-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-[3-(三甲基-脲基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-[3-(1-甲基-脲基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[3-(1-异丙基-脲基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[3-(2-氨基-1，1-二甲基-乙氧基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[3-(4，4-二甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-{3-[(吡咯烷-1-羰基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[3-(3，3-二乙基-脲基)-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[3-(6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸；
2-[3-(6-氰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸；
2-[3-(6-甲磺酰基氨基羰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2，N-二甲基-丙酰胺；
2-[3-(1-二甲基氨基甲酰基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[3-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-{3-[1，1-二甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
N-异丙基-2-[3-(6-甲磺酰基氨基羰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酰胺；
2-[3-(1-羧基-环丙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[3-(3，3-二甲基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸；
2-[5-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[3-(6-环丙烷磺酰基氨基羰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2，N-二甲基-丙酰胺；
2-[3-(6-甲磺酰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸；
N-[2-(4′-叔丁基-5-氟-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；
N-[2-(3-二甲基氨基-5-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；
2-(4′-氰基-5-氟-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
环丙烷磺酸[2-(3，5-二氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；
2-(2-氟-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
环丙烷磺酸[2-(2-氟-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；
2-(3-氯-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
环丙烷磺酸[2-(3-氯-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；
N-[2-(3-氯-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；
环丙烷磺酸[2-(4-氟-3-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；
N-[2-(4-氟-3-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；
环丙烷磺酸[2-(5-氟-2-甲基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；
N-[2-(3-氟-5-吡咯烷-1-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；
环丙烷磺酸[2-(3-氟-5-吡咯烷-1-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；
3，3-二甲基-2-(3-甲基-5-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
环丙烷磺酸[3，3-二甲基-2-(3-甲基-5-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；
N-[3，3-二甲基-2-(3-甲基-5-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；
2-(3-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
环丙烷磺酸[2-(3-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；
N-[2-(3-甲氧基-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；
N-[2-(3-氰基-5-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；
环丙烷磺酸[2-(3-环己基-5-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；
2-(3-氟-5-哌嗪-1-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
环丙烷磺酸[3，3-二甲基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；
N-[3，3-二甲基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；
N-{2-[3-氟-5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺；
2-[3-氟-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
N-{2-[3-氟-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺；
2-[3-(1-羧基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯；
6-氯-3，3-二甲基-2-[3-(1-甲基-1-甲基氨基甲酰基-乙基氨基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸；
2-[3-(1-羧基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸；
2-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸；
6-氯-3，3-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸；
N-[2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；
2-(4′-异丙氧基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
N-[2-(4′-异丙氧基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；
环丙烷磺酸[2-(4′-异丙氧基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；
2-{3-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
N-(2-{3-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基)-甲磺酰胺；
2-{3-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
N-(2-{3-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基)-甲磺酰胺；
环丙烷磺酸(2-{3-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基)-酰胺；
6-氟-3，3-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸；
N-(6-氯-2-{3-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基)-甲磺酰胺；
3，3-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸；
6-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸；
N-{3，3-二甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺；
环丙烷磺酸[3，3-二甲基-2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；
乙磺酸[3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；
3，3-二甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
6-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸；
环丙烷磺酸[6-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-酰胺；
3，3-二甲基-2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
N-[3，3-二甲基-2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；
N-[6-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-甲磺酰胺；
环丙烷磺酸{2-[3-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺；
2-[3-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
(3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-[2-(3-甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-甲酮；
3，3-二甲基-2-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-(4′-氯-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
N-{3，3-二甲基-2-[3-(2-氧代-唑烷-3-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺；
8-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸；
8-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-(3-氯-4-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
环丙烷磺酸[3，3-二甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；
N-[8-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；
环丙烷磺酸{3，3-二甲基-2-[3-(2-氧代-唑烷-3-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺；
环丙烷磺酸[6-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-酰胺；
N-[6-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-甲磺酰胺；
2-[3-((S)-4-异丙基-2-氧代-唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-{3-[甲基-(2-甲基氨基-乙基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
6-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸；
2-[3-(R)-4-异丙基-2-氧代-唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
N-{2-[3-((R)4-异丙基-2-氧代-唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺；
2-[3-((S)-4-苄基-2-氧代-唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
环丙烷磺酸{2-[3-((R)4-异丙基-2-氧代-唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺；
3，3-二甲基-2-[3-(4-甲基-2，3-二氧代-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[3-((R)-4-苄基-2-氧代-唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
N-{2-[3-((R)4-苄基-2-氧代-唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺；
环丙烷磺酸{3，3-二甲基-2-[3-(4-甲基-2，3-二氧代-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺；
环丙烷磺酸{2-[3-((R)4-苄基-2-氧代-唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺；
N-{3，3-二甲基-2-[3-(4-甲基-2，3-二氧代-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺；
环丙烷磺酸{2-[3-((S)4-苄基-2-氧代-唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺；
环丙烷磺酸[8-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-酰胺；
7-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸；
N-[7-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-甲磺酰胺；
2-[3-(7-苄基-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
8-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-甲酸；
环丙烷磺酸[7-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-酰胺；
环丙烷磺酸{6-氯-3，3-二甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基}-酰胺；
6-氯-2-(4′-异丙基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸；
环丙烷磺酸[6-氯-2-(4′-二甲基氨基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-酰胺；
2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸；
环丙烷磺酸[2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-酰胺；
N-[2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-甲磺酰胺；
环丙烷磺酸{2-[3-(5-乙基-四唑-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺；
N-{2-[3-(5-乙基-四唑-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺；
2-[3-(5-苄基-四唑-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[3-(5-乙基-四唑-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
N-[7-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-甲磺酰胺；
环丙烷磺酸[8-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-酰胺；
2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-6-氟-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸；
3，3-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；环丙烷磺酸{2-[3-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺；
N-{2-[3-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺；
N-{3，3-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺；
环丙烷磺酸[2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-6-氟-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-酰胺；
N-[2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-6-氟-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-甲磺酰胺；
3，3-二甲基-2-苯基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-(4′-异丙基氨基甲酰基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
3′-(6-甲磺酰基氨基羰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-联苯-4-甲酸叔丁基酰胺；
环丙烷磺酸[2-(4′-甲磺酰基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；
2-(4′-叔丁基氨基甲酰基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[2-(1-羧基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[2-(1-羧基-环丙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-(1-甲基乙基亚磺酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-(1-甲基乙基亚磺酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-(四氢呋喃-3-基氨基甲酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(4-(苯基亚磺酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-(4-乙酰氨基苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-(环丙基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-(环丁基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-(异丙基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(4-氟-3-异丁酰氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-(苯基磺酰基氨基甲酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(4-氯-3-异丁酰氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(4-异丁酰氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-(甲基磺酰基氨基甲酰基)-苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(4-氟-3-(吡啶甲酰氨基)-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(4-(4-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(4-(4-氟苯甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(4-(4-甲基苯基亚磺酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-苯甲酰氨基-4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(4-苯甲酰氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(4-(吡啶甲酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-(环丙烷甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-(环丙烷甲酰氨基)-4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)-4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-(哌啶-1-羰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-(2-甲氧基乙基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(4-(2-苯基乙酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-(环丁烷甲酰氨基)-4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(4-氯-3-(环己烷甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-(环戊烷甲酰氨基)-4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-(吡嗪-2-基氨基甲酰基)-苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯；
2-(4-(环己烷甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-(2-苯基乙酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-氨基甲酰基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-(甲基亚磺酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-苯甲酰氨基-5-氯苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-(2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-乙酰氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(4-氟-3-(3-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基氨基甲酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(4-氟-3-(2-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-(3-苯基丙酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-(环己烷甲酰氨基)-4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(4-(3-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(4-(2-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(2-(环丙烷甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(4-(环丁烷甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(2-(环丁烷甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(4-(环己-1-烯甲酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(2-(4-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(2-(2-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(2-(苯基亚磺酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-(N-异丙基氨磺酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(2-(3-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-(1-甲基吡咯烷-3-基氨基甲酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-8-甲酸；
3-(6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；
3，3-二甲基-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-(N-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-(N-苯基氨磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-(N，N-二甲基氨磺酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(2-(吡啶甲酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；和
2-(3-(2-羧基丙-2-基氧基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸。
11.根据权利要求1至10中任-项所述的化合物，其选自：
2-[2-(1-羧基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[3-(1-羧基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸；
环丙烷磺酸[2-(4′-异丙氧基-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；
2-[3-(1-羧基-环丙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[3-(6-甲磺酰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸；
2-(2-(2-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(2-(4-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-[3-(6-甲磺酰基氨基羰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸；
2-[3-(3，3-二甲基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸；
N-[2-(4′-叔丁基-5-氟-联苯-3-基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；
2-[3-(6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸；
2-[3-(6-氰基-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸；
2-(2-(3-氟苯基亚磺酰氨基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(2-(甲基亚磺酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(2-(苯基亚磺酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-[3-(1-羧基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯；
2-[2-(1-羧基-环丙基氨基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-[3-(1-羧基-1-甲基-乙基氨基)-苯基]-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸；
环丙烷磺酸[6-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-酰胺；
2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-6-氟-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸；
环丙烷磺酸[2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-6-氟-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-酰胺；
3-(6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；
N-[6-氟-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-羰基]-甲磺酰胺；
N-[2-(3-氟-5-吡咯烷-1-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；
N-[2-(3-二甲基氨基-5-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；
环丙烷磺酸[2-(3-氟-5-吡咯烷-1-基-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；
3，3-二甲基-2-[3-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-(3-氨基甲酰基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
6-氯-3，3-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-5-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-甲基-5-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-6-氯-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸；
2-(4-氟-3-异丁酰氨基苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-(1-甲基乙基亚磺酰氨基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
2-(3-(2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酰基)苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；
6-氯-3，3-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸；
2-[3-((S)-4-异丙基-2-氧代-唑烷-3-基)-苯基]-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-{3-[甲基-(2-甲基氨基-乙基)-氨基]-苯基}-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸；
3，3-二甲基-2-(3-(苯基磺酰基氨基甲酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸；和
N-{3，3-二甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺。
12.用于制备根据权利要求1至11中任一项所述的化合物的方法，其包括下列步骤之一：
a)式(A)的化合物
在三乙基硅烷和酸的存在下的反应；
b)式(B)的化合物
在碱的存在下的反应；
c)式(C)的化合物
在碱的存在下的反应；
d)式(D)的化合物
在碱的存在下的反应；
e)式(E)的化合物
在碱的存在下的反应；
f)式(F)的化合物
在碱的存在下的反应；
g)式(G)的化合物
在碱的存在下的反应；
h)式(H)的化合物
在碱的存在下的反应；
i)式(IA)的化合物
在碱的存在下的反应；
j)式(J)的化合物
在碱的存在下的反应；
k)式(K)的化合物
在碱的存在下的反应；
1)式(L)的化合物
在铜源、配体和碱的存在下的反应；
m)式(M1)或(M2)的化合物
在碱的存在下的反应；
n)式(N1)或(N2)的化合物
在NHR19R20、偶联剂和碱的存在下的反应；
o)式(O1)或(O2)的化合物
与R21SO2NH2在1，1′-羰基二咪唑和碱的存在下的反应；
p)式(P)的化合物
与R21SO2NH2在1，1′-羰基二咪唑和碱的存在下的反应；
q)式(Q)的化合物
与NHR30R31在偶联剂和碱的存在下的反应；
r)式(R)的化合物
在碱的存在下的反应；
s)式(S)的化合物
与NH2SO2R21在1，1′-羰基二咪唑和碱的存在下的反应；
t)式(T)的化合物
在碱的存在下的反应；
u)式(U1)或(U2)的化合物
在碱的存在下的反应；
v)式(V)的化合物
在碱的存在下的反应；或
w)式(W)的化合物
与H2NC(CH3)2CH2OH在铜源、配体和碱的存在下的反应；
其中R6和R7独立地选自氢、卤素、三氟甲基、烷基磺酰基、氰基和烷氧基羰基；R8是吡啶基、苯基或取代的苯基；R9、R15、R16、R22、R29和R33独立地选自氢和卤素；R10是氢、卤素、氰基、甲基或烷氧基；R11和R12独立地选自烷基或R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成环胺或酰胺；R14是卤素、烷基、烷氧基、氰基、烷基磺酰基、烷基氨基或氨基羰基；R17是烷基、苯基、被卤素取代的苯基或吡啶基；R18是烷基、苯基或被卤素取代的苯基；R19和R20独立地选自烷基、氨基烷基、苯基卤代苯基、吡啶基和吡嗪基；R21是烷基或苯基；R23是苯基；R24是烷基；R27和R28独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、烷基磺酰基和烷氧基羰基；R30和R31独立地选自烷基或R30和R31与它们所连接的氮原子一起形成环胺；R32是烷基或苯基烷基；R34和R35独立地选自氢和烷基；R34和R35与它们所连接的氮原子一起形成环胺；且R是甲基或乙基。
13.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-11中任一项所述的化合物和治疗惰性载体。
14.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防肥胖症、高血糖症或2型糖尿病。
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| Identification and characterization of a small molecule AMPK activator that treats key components of type 2 diabetes and the metabolic syndrome;Barbara Cool, et al.;《CELL METABOLISM》;20060630;403-416 * |
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| RitaAnnunziata et al..Poly(ethylene glycol)-Supported 4-Alkylthio-Substituted Aniline 2 a Useful Starting Material for the Soluble Polymer-Supported Synthesis of Imines and 1 |
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Chen Li Inventor after: Feng Lichun Inventor after: Huang Mengwei Inventor after: Liu Yongfu Inventor after: Wu Guolong Inventor after: Wu Zheng Inventor after: Zhou Mingwei Inventor before: Chen Li Inventor before: Feng Lichun Inventor before: Huang Mengwei Inventor before: Liu Yongfu Inventor before: Wu Guolong Inventor before: Wu Zheng Inventor before: Zhou Mingwei |
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Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1176608 Country of ref document: HK |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1176608 Country of ref document: HK |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20170113 Address after: Cayman Islands Grand Cayman Patentee after: HUA MEDICINE Address before: Basel Patentee before: Hoffmann La Roche |
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| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: Cayman Islands Grand Cayman Patentee after: Hua Yiyao Address before: Cayman Islands Grand Cayman Patentee before: HUA MEDICINE |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140716 Termination date: 20190408 |