JPS58213762A - ５−フルオロウラシル誘導体及びその製法 - Google Patents
５−フルオロウラシル誘導体及びその製法Info
- Publication number
- JPS58213762A JPS58213762A JP57096709A JP9670982A JPS58213762A JP S58213762 A JPS58213762 A JP S58213762A JP 57096709 A JP57096709 A JP 57096709A JP 9670982 A JP9670982 A JP 9670982A JP S58213762 A JPS58213762 A JP S58213762A
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- JP
- Japan
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- fluorouracil
- alkoxy
- ethyl ester
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
（但し Ｒ１は低級アルコキシ址、低級アルコキシ１！
ｍ 低、ｔ、＋にアルコキシ基、低級シへロアルキル
八。
ｍ 低、ｔ、＋にアルコキシ基、低級シへロアルキル
八。
低級シクロアル牛ルオキシ基、低級アルコキシカルボニ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルボキシル基、
ハロゲン原子、ハロゲ′）１換低級アルケニル基、低級
アルカノイルアミノ７％、Ｎ−低級アルｈノイルーｒ１
−低級γルキル了ミノ基、テトラ艦ドロフリル基又Ｉｊ
スクシンイミド基を表わ１、 ＨＲは水素原子には低級
アルキル基を層ゎし。
ル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルボキシル基、
ハロゲン原子、ハロゲ′）１換低級アルケニル基、低級
アルカノイルアミノ７％、Ｎ−低級アルｈノイルーｒ１
−低級γルキル了ミノ基、テトラ艦ドロフリル基又Ｉｊ
スクシンイミド基を表わ１、 ＨＲは水素原子には低級
アルキル基を層ゎし。
ａは低級アルキル鰍ヲ表わし、Ａｌ−を低級アルキレン
基を表わす。） で示される５−フルオロウラシル誘導体及び七の薬理的
ｔζ許容しつる１項、１１νびにその一法に関ｒる。
基を表わす。） で示される５−フルオロウラシル誘導体及び七の薬理的
ｔζ許容しつる１項、１１νびにその一法に関ｒる。
本発明の化合物（Ｔ）は新現化合物であり、優れた抗腫
瘍作用を有する有用な医薬化合物である。
瘍作用を有する有用な医薬化合物である。
一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物と１．ては、例
えばＲ１がメトキシ域、エトキシ基、プロポキシ基、イ
ンプロポキシ基、１−メチルプロポキシ基、ブト半シ盾
、インブトキシ基の如き低級アルコキシへ；メトキシエ
トキシ基の如き低級アルコキシ置換低級アルコキシ仄；
シクロプロピル基。
えばＲ１がメトキシ域、エトキシ基、プロポキシ基、イ
ンプロポキシ基、１−メチルプロポキシ基、ブト半シ盾
、インブトキシ基の如き低級アルコキシへ；メトキシエ
トキシ基の如き低級アルコキシ置換低級アルコキシ仄；
シクロプロピル基。
シ〃［１ブチル基、シクロペンチルへ、シクロヘキＳ／
ル＾の如き低ヘシクロアルキル基；シクロペンチルオキ
シノ４の如き低級シクロアルキルオキシ基；メトキシカ
ルボニルへ、エトキシカルボニル基の如き低級アルコキ
シカルボニル基；ベンジルオキシカルボニルへ；カルボ
キシル基；塩素、臭素、フッ素の如きハロゲン原子；１
−クロルビニル基、２−クロル−１〜プロペニル基の如
〜ハロゲ／ｌｌ￥ｍ低級了ルケニル基ｔＹセタミド基の
如き低級アルカノイルアミノ基；Ｎ−丁セートルーＮ−
メ千ル了ミノへの如きＮ−低級γルカノイルーＮ−低級
アルキルアミ７基；テトラヒドロ７リル塙；又ｃ１スク
パノンイミド基であり、Ｒが７に素原子″ｓ（ｉ；ｔメ
チル１人、工千ルへ、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基の如きイバ級アルキル基であり
Ｒ３がメチル毫、エチル基、プ・−１ビル基、ブチル−
基、イソブチル基の如き低級アルキル基であり、Ａがメ
チレン賊、エチレン裁、プロピレン基、イソプロピレン
様の如き低級アルキレン基である化合物があげられる。
ル＾の如き低ヘシクロアルキル基；シクロペンチルオキ
シノ４の如き低級シクロアルキルオキシ基；メトキシカ
ルボニルへ、エトキシカルボニル基の如き低級アルコキ
シカルボニル基；ベンジルオキシカルボニルへ；カルボ
キシル基；塩素、臭素、フッ素の如きハロゲン原子；１
−クロルビニル基、２−クロル−１〜プロペニル基の如
〜ハロゲ／ｌｌ￥ｍ低級了ルケニル基ｔＹセタミド基の
如き低級アルカノイルアミノ基；Ｎ−丁セートルーＮ−
メ千ル了ミノへの如きＮ−低級γルカノイルーＮ−低級
アルキルアミ７基；テトラヒドロ７リル塙；又ｃ１スク
パノンイミド基であり、Ｒが７に素原子″ｓ（ｉ；ｔメ
チル１人、工千ルへ、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基の如きイバ級アルキル基であり
Ｒ３がメチル毫、エチル基、プ・−１ビル基、ブチル−
基、イソブチル基の如き低級アルキル基であり、Ａがメ
チレン賊、エチレン裁、プロピレン基、イソプロピレン
様の如き低級アルキレン基である化合物があげられる。
ｋ：、配化合物のうち好ましい化合物は Ｒ１が低級ア
ルコキシ基、低級シクロγルキル基、ハロゲノＪ喚低級
アルケニル基、テトラヒドロフリル基又は低級アルコキ
シカルボニル基であり、 Ｒ”５（水素＋ｇ子又は低級
アルキル基であり Ｒ３が低級アルキル基である化合物
があげられる。
ルコキシ基、低級シクロγルキル基、ハロゲノＪ喚低級
アルケニル基、テトラヒドロフリル基又は低級アルコキ
シカルボニル基であり、 Ｒ”５（水素＋ｇ子又は低級
アルキル基であり Ｒ３が低級アルキル基である化合物
があげられる。
本発明疹こよれば、目的化合物ＣＩ］は下記反応式で示
される方去により裂することかで〜る。
される方去により裂することかで〜る。
（Ａ法）
（＋Ｌ） （ｉｆｆ） （［−ａ
）（８法） （＋Ｖ） （Ｖ） （［−ｂ＋
（Ｃ法） （Ｉ−ｃ） （Ｉ−ｄ
）（但し Ｒ２、Ｒ３及びＡは前記と同一意味を有し。
）（８法） （＋Ｖ） （Ｖ） （［−ｂ＋
（Ｃ法） （Ｉ−ｃ） （Ｉ−ｄ
）（但し Ｒ２、Ｒ３及びＡは前記と同一意味を有し。
Ｒ４は低級アルコキシ坂、低級Ｙルコキシ置換低級アル
コキシ籠、低級シクロアルキル基、低級シクロアルキル
オキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキ
シカルボニル基、ハロゲン原子、ハロゲ′）ｄｔ換低級
Ｔルケニル基、テトラヒドロフリル八にはスクシンイミ
ド基を表わし Ｒ５は低級アルカノイル基８表ｉ Ｌ
、 Ｒ’は低級γルコキシ基、低吸シクロＹルキル基、
低級アルカノイル了ミ７篭、Ｎ−低級了ルカッイル−Ｎ
−低級アルキルアミ７基には１Ｅｋ級アルコキシｉ＃を
憤低級了ルコキシ基を表１’） ’４−． １ 即ち、２．４−ビストリメチルシリル−１５−フルオロ
ウラシル〔１丁〕と一般式〔Ｉ「〕で示さＩ］る化合物
とをルイス酸の存在ｔに反応させることにより。
コキシ籠、低級シクロアルキル基、低級シクロアルキル
オキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキ
シカルボニル基、ハロゲン原子、ハロゲ′）ｄｔ換低級
Ｔルケニル基、テトラヒドロフリル八にはスクシンイミ
ド基を表わし Ｒ５は低級アルカノイル基８表ｉ Ｌ
、 Ｒ’は低級γルコキシ基、低吸シクロＹルキル基、
低級アルカノイル了ミ７篭、Ｎ−低級了ルカッイル−Ｎ
−低級アルキルアミ７基には１Ｅｋ級アルコキシｉ＃を
憤低級了ルコキシ基を表１’） ’４−． １ 即ち、２．４−ビストリメチルシリル−１５−フルオロ
ウラシル〔１丁〕と一般式〔Ｉ「〕で示さＩ］る化合物
とをルイス酸の存在ｔに反応させることにより。
５−フルオロウラシル誘導体ＣＩ−Ａ）を製することが
でき、又５−フルオロウラシルＣ■）と一般式（Ｖ）で
示される化合物とを水素化アルカリ金属の存在下に反応
させることにより５−フルオロウラシル誘導体（Ｉ−ｂ
）を製することができる。更に、前記化合物（Ｔ−ａ
）中Ｒ４がベンジル７オキシカルボニル基である化合物
（Ｉ−０）を接触還元に付すことにより５−フルオロウ
ラシル誘導体（Ｉ−ｄ ）を製することがでルる。
でき、又５−フルオロウラシルＣ■）と一般式（Ｖ）で
示される化合物とを水素化アルカリ金属の存在下に反応
させることにより５−フルオロウラシル誘導体（Ｉ−ｂ
）を製することができる。更に、前記化合物（Ｔ−ａ
）中Ｒ４がベンジル７オキシカルボニル基である化合物
（Ｉ−０）を接触還元に付すことにより５−フルオロウ
ラシル誘導体（Ｉ−ｄ ）を製することがでルる。
以下、詳しく説明する。
Ａ法について
５−フルオロウラシル誘導体（ニー＆）は、適当な溶媒
中でルイス酸の存在丁番こ２，４−ビストリメチルシリ
ル−５−フルオロウラシル（ＩＩ）と化合物（Ｉ［）と
を反応させることにより製することができる。ルイス酸
としては１例えば四填化賜があげられる。反応溶媒とし
ては５例えばアセトニトリル、ジクロルメタン、ジクロ
ルエタン等を好適に使用できる。反応は冷却乃至室温下
にて好適に進行する。かくして生成する化合物（Ｉ−８
）は１例えば反応終了液Ｉこ炭酸水素ナトリウムと水と
の混合液を加え、有機溶媒層を分取し、溶媒を留去して
得られる残金につき、適当な溶媒により抽出、再結晶す
るか、あるいは更にシリカゲルクロマトグラフィー等の
公知精製操作により容易１こ単離することができる。
中でルイス酸の存在丁番こ２，４−ビストリメチルシリ
ル−５−フルオロウラシル（ＩＩ）と化合物（Ｉ［）と
を反応させることにより製することができる。ルイス酸
としては１例えば四填化賜があげられる。反応溶媒とし
ては５例えばアセトニトリル、ジクロルメタン、ジクロ
ルエタン等を好適に使用できる。反応は冷却乃至室温下
にて好適に進行する。かくして生成する化合物（Ｉ−８
）は１例えば反応終了液Ｉこ炭酸水素ナトリウムと水と
の混合液を加え、有機溶媒層を分取し、溶媒を留去して
得られる残金につき、適当な溶媒により抽出、再結晶す
るか、あるいは更にシリカゲルクロマトグラフィー等の
公知精製操作により容易１こ単離することができる。
Ｂ法について
５−フルオロウラシル誘導体（Ｉ−ｂ）は、適当な溶媒
中で水素化アルカリ金属の存在下に５−フルオロウラシ
ル（ＩＶ）と化合物（Ｖ）とを反応させることにより製
することができる。水素化アルカリ金Ｉ＾としては９例
えば゛水素化ナトリウムがあげられる。反応溶媒として
は１例えばジメチルホルム了ミド、ジメチルアセタミド
等の如き非プロトン性の極性溶媒を適宜使用することが
できる。反応は冷却乃至室温下にて好適に進行する。か
くして生成する目的化合物（Ｉ−ｂ）は０例えば反応終
了液より溶媒を留去シ２．得られる残金につき適当な溶
媒により抽出、再結晶するか、あるいは更にシリカゲル
クロマトグラフ５の公知精製操作によ（］Ｂ法こついて ５−フルオロウラシル誘導体（ｉ−ｄ）は、接触還元の
常法もこ従い、化合物（Ｉ−ｃ）を適当な溶媒に溶解し
、接触還元用触媒の存在下に水素気流中で【、んとう−
ｆることにより製することができる。
中で水素化アルカリ金属の存在下に５−フルオロウラシ
ル（ＩＶ）と化合物（Ｖ）とを反応させることにより製
することができる。水素化アルカリ金Ｉ＾としては９例
えば゛水素化ナトリウムがあげられる。反応溶媒として
は１例えばジメチルホルム了ミド、ジメチルアセタミド
等の如き非プロトン性の極性溶媒を適宜使用することが
できる。反応は冷却乃至室温下にて好適に進行する。か
くして生成する目的化合物（Ｉ−ｂ）は０例えば反応終
了液より溶媒を留去シ２．得られる残金につき適当な溶
媒により抽出、再結晶するか、あるいは更にシリカゲル
クロマトグラフ５の公知精製操作によ（］Ｂ法こついて ５−フルオロウラシル誘導体（ｉ−ｄ）は、接触還元の
常法もこ従い、化合物（Ｉ−ｃ）を適当な溶媒に溶解し
、接触還元用触媒の存在下に水素気流中で【、んとう−
ｆることにより製することができる。
前記触媒としては１例えば酸化白金などの白金系触媒、
パラジウム・炭素などのパラジウム系触媒、ラネーニッ
ケルなどのニッケル系触媒などをあげることができるが
、とりわけパラジウム・炭素を用いて実施するのが好ま
しい。又９反応溶媒としては０例えばメタノール、エタ
ノール、テトラヒドロ７ラン、ジオキサン等を適宜便用
することができる。反応は、常温虜圧下に好適に進行す
る。かくして生成する１、：目的化合物（Ｉ−ｄ）は９
例えば反応終了液から触媒をろ去［７１こ（＆溶媒を留
去して得た残金を適当な溶媒より再結晶することにより
容易に単離することができる。
パラジウム・炭素などのパラジウム系触媒、ラネーニッ
ケルなどのニッケル系触媒などをあげることができるが
、とりわけパラジウム・炭素を用いて実施するのが好ま
しい。又９反応溶媒としては０例えばメタノール、エタ
ノール、テトラヒドロ７ラン、ジオキサン等を適宜便用
することができる。反応は、常温虜圧下に好適に進行す
る。かくして生成する１、：目的化合物（Ｉ−ｄ）は９
例えば反応終了液から触媒をろ去［７１こ（＆溶媒を留
去して得た残金を適当な溶媒より再結晶することにより
容易に単離することができる。
本発明化合物（１）を医薬として用いる場合、遊離塩基
のオまでも又その薬理的に許容しつる塩としても用いる
ことができる。塩としては０例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩があげられる
。
のオまでも又その薬理的に許容しつる塩としても用いる
ことができる。塩としては０例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩があげられる
。
本発明化合物（Ｉ）を医薬として投与する場合。
経口的にも非経口的にも投与することができる。
経口的に投与する場合は１例えば錠剤、火剤、散剤、ｈ
プセル剤、顆粒剤の如き固形製剤或いは溶液、けん＠液
の如き液状製剤として用いることができ、又非経口的に
投与する場合は注射剤或いは点滴注射側などとして用い
ることができ４）。
プセル剤、顆粒剤の如き固形製剤或いは溶液、けん＠液
の如き液状製剤として用いることができ、又非経口的に
投与する場合は注射剤或いは点滴注射側などとして用い
ることができ４）。
以下、実験例及び実施例をあげて本発明を説明する。面
、Ａ明細蕾中低級アルコ′キシ、低級シクロアル＋ル、
低級アルキレン、低級γルカ／イルはそれぞれ炭素数１
〜５のアルコキシ、炭素数３〜６のシクロアルキル−ｆ
ｊｌ素数１〜５のアルキレフ 、 炭素数２〜５のアル
カ／イルを意味するものとする。
、Ａ明細蕾中低級アルコ′キシ、低級シクロアル＋ル、
低級アルキレン、低級γルカ／イルはそれぞれ炭素数１
〜５のアルコキシ、炭素数３〜６のシクロアルキル−ｆ
ｊｌ素数１〜５のアルキレフ 、 炭素数２〜５のアル
カ／イルを意味するものとする。
実験例
［マウス経口投与によるサルコーマ１８０ ｖｌ！！
ニ対する増殖抑制効果〕 ＩＣＲ系雌性マウス（本市：１９〜２３５’）５匹を１
群とし、これにサルコーマ１８０１ｋＭ瘍細１ｊ；４（
３Ｘ１０’個）を風４部皮Ｆに移植する。横体化合物は
、ニラコールＨＣＯ−６００，１喘含何生聞的食塩水１
こけん濁ｌ２．これを移植２４時間後から１日（こ１度
連続７日間経口投与、する。投与終丁後３日月に腫瘍を
摘出して重厩を測定［７０次式によって増殖抑制効果（
抑制率）を判定し１こ。
ニ対する増殖抑制効果〕 ＩＣＲ系雌性マウス（本市：１９〜２３５’）５匹を１
群とし、これにサルコーマ１８０１ｋＭ瘍細１ｊ；４（
３Ｘ１０’個）を風４部皮Ｆに移植する。横体化合物は
、ニラコールＨＣＯ−６００，１喘含何生聞的食塩水１
こけん濁ｌ２．これを移植２４時間後から１日（こ１度
連続７日間経口投与、する。投与終丁後３日月に腫瘍を
摘出して重厩を測定［７０次式によって増殖抑制効果（
抑制率）を判定し１こ。
〔結 果１
Ａ青采＋ｉ Ｆ Ｒ己表の１由りである。
籍 化 学 名Ｉ Ｎ
−Ｔヒ千ルー２−インプロポキシメチル−２−（５−フ
ルオｏ ウランルー ｒ−４ル） ’Ｉクリシンエチル
エステル Ｎ−アビチル−２−メト鼾シメナルー“４
’−（５−シルｒ１コウラシルー１−イル）グリシンエ
チルエステル３ Ｎ−ブチリル−２−エトＬジメチル
−２−（５−）ｌレオロウラシル−１−イル）グリシン
エチルエステル４ Ｎ−ブチリル−２−イソプロポキ
シメチル−２−（５−−フルオロウラシル−１−イル）
グリシンエチルエステル５ Ｎ−アセチル−２−テ
トラヒドロフルフリル−２−（５−フルオロウラツルー
１−イル）クリシンエチルエステル ６ Ｎ−プロピオニル−２−テトラヒドロフルフリル
−２−（５−フルオロウラシル−１−イルングリンンエ
ナルエステル ７、 Ｎ−ブチリル−２−テトラヒドロフルフリル−
２−（ｈ−フルをロウラシル−１−イル）グリシンエチ
ルエステル ８、 Ｎ−アセチル−２−（２−イソプロポキンエ
チル）−２−、（５−フルオロウラシル−１−イル）ク
リシンエチルエステル ９、 Ｎ−丁−１？千Ｊｌ−２−シンロヘキシルメチ
ル−２−（Ｆｉ−フルオロウラシル−１−イル）グリシ
ンエチルエステル１０、 Ｎ−アセチル−２−シクロ
プロビルメ千ルー：’−（５−フルオロ１７ラシルー１
−イル）グリシンエチルエステル１１、 Ｎ−ホルミ
ル−′、シーシクロペンチルメチルー２−（５−７１１
／ ｊ Ｏウラシル−１−イル）グリＳノンエチルエス
テル１２、Ｎ−アせチル−“２−（２−クロル−゛！−
プロペニル）＝２−（５−フル十ロウラシルー１−イル
）グリＳンエチルエステル １３、 Ｎ−ア［！チル−１−メ千「レ−２−（５−フ
ルオロウラ・／ルー１−イル）クルタミン酸ジエチルエ
ステル了ミド８０ｍ１＋こ１８解し、ついで油性水素化
ナトリー２−Ｔセト千シー２−（イソプロポキシメチル
）グリシンニードルエステルＩＯ，７Ｐをノ１０え／ｌ
）、５−７℃で２・１１１１？間がく拌後酢酸工千ル３
５０．ｎ／を加を不溶物をセライトＦでろ去する。ろ？
ｆりを水洗し１．乾燥後溶媒を両力４−ろ。桟程を酢酸
エチル・ヘキサンｌ昆液、」゛り再結晶し７て、無色針
状晶。）Ｎ−γセチルー１１−インプロポキシメチル−
？−（５−７）Ｌｔ−４０つ７ シル１ ４ ル） ’
Ｉリシンエナルエステル５．８７を得ろ。１１フイーく
： ４３％Ｍ、Ｐ、 １３ｎ ”Ｃ（Ｌ７）解）ｕｖ
λ”ｕＨ２６５ｎｍ （６＝ ｌ ’ｌ ５Ｑ １’
７１１ＴｌａＸ。
−Ｔヒ千ルー２−インプロポキシメチル−２−（５−フ
ルオｏ ウランルー ｒ−４ル） ’Ｉクリシンエチル
エステル Ｎ−アビチル−２−メト鼾シメナルー“４
’−（５−シルｒ１コウラシルー１−イル）グリシンエ
チルエステル３ Ｎ−ブチリル−２−エトＬジメチル
−２−（５−）ｌレオロウラシル−１−イル）グリシン
エチルエステル４ Ｎ−ブチリル−２−イソプロポキ
シメチル−２−（５−−フルオロウラシル−１−イル）
グリシンエチルエステル５ Ｎ−アセチル−２−テ
トラヒドロフルフリル−２−（５−フルオロウラツルー
１−イル）クリシンエチルエステル ６ Ｎ−プロピオニル−２−テトラヒドロフルフリル
−２−（５−フルオロウラシル−１−イルングリンンエ
ナルエステル ７、 Ｎ−ブチリル−２−テトラヒドロフルフリル−
２−（ｈ−フルをロウラシル−１−イル）グリシンエチ
ルエステル ８、 Ｎ−アセチル−２−（２−イソプロポキンエ
チル）−２−、（５−フルオロウラシル−１−イル）ク
リシンエチルエステル ９、 Ｎ−丁−１？千Ｊｌ−２−シンロヘキシルメチ
ル−２−（Ｆｉ−フルオロウラシル−１−イル）グリシ
ンエチルエステル１０、 Ｎ−アセチル−２−シクロ
プロビルメ千ルー：’−（５−フルオロ１７ラシルー１
−イル）グリシンエチルエステル１１、 Ｎ−ホルミ
ル−′、シーシクロペンチルメチルー２−（５−７１１
／ ｊ Ｏウラシル−１−イル）グリＳノンエチルエス
テル１２、Ｎ−アせチル−“２−（２−クロル−゛！−
プロペニル）＝２−（５−フル十ロウラシルー１−イル
）グリＳンエチルエステル １３、 Ｎ−ア［！チル−１−メ千「レ−２−（５−フ
ルオロウラ・／ルー１−イル）クルタミン酸ジエチルエ
ステル了ミド８０ｍ１＋こ１８解し、ついで油性水素化
ナトリー２−Ｔセト千シー２−（イソプロポキシメチル
）グリシンニードルエステルＩＯ，７Ｐをノ１０え／ｌ
）、５−７℃で２・１１１１？間がく拌後酢酸工千ル３
５０．ｎ／を加を不溶物をセライトＦでろ去する。ろ？
ｆりを水洗し１．乾燥後溶媒を両力４−ろ。桟程を酢酸
エチル・ヘキサンｌ昆液、」゛り再結晶し７て、無色針
状晶。）Ｎ−γセチルー１１−インプロポキシメチル−
？−（５−７）Ｌｔ−４０つ７ シル１ ４ ル） ’
Ｉリシンエナルエステル５．８７を得ろ。１１フイーく
： ４３％Ｍ、Ｐ、 １３ｎ ”Ｃ（Ｌ７）解）ｕｖ
λ”ｕＨ２６５ｎｍ （６＝ ｌ ’ｌ ５Ｑ １’
７１１ＴｌａＸ。
実施例 ２〜７
実施例１と同様に処浬伯ることによりド記番こ示す化合
＠を寿る。
＠を寿る。
＋２１ ＋４−アセ千ルー２−メトキシ〆ナル−２−
（５−’フルオロウラツルーｌ−イル）クリシンエナ
ル エ ス テ ル １４Ｐ、 １ ７ １．ｉｉ ℃ＩＩ Ｖ
Ａ ”Ｏｌ（”） ０ ５ ｎ １ｎ
ｆ ε ＝８７ＷＯ１【１１ｄλ、 ＋ （：３＋ Ｎ−ブチリル−２−メト；トシメチル−２
−（５−フルオロウラシル−１−イル）グリシンエチル
エステル Ｍ、Ｐ、１７１ ℃ （４）Ｎ−ブチ＋１ルー２−エトキシメチル−２−（５
−フル１０ウラシル−１−イル）グリシンエチルエステ
ル Ｍ、Ｐ、１４’Ｊ℃ ｅＯＨ 口 Ｖ λ ｍｌ（ｘ、 ２ ６ ５ｎｍ
（ε −８５３０）（５）Ｎ−ブチリル−２−インプ
ロポキシメチル−２−（Ｆｌ−フルオロウラシル−１−
イル）グリシンエチルエステル Ｍ、Ｐ、１２５℃（分解） ｅＯＨ ＬＩＶ λ ２ｆｉ５ｎｍ（ε ＝８６００
）ｍａＸ。
（５−’フルオロウラツルーｌ−イル）クリシンエナ
ル エ ス テ ル １４Ｐ、 １ ７ １．ｉｉ ℃ＩＩ Ｖ
Ａ ”Ｏｌ（”） ０ ５ ｎ １ｎ
ｆ ε ＝８７ＷＯ１【１１ｄλ、 ＋ （：３＋ Ｎ−ブチリル−２−メト；トシメチル−２
−（５−フルオロウラシル−１−イル）グリシンエチル
エステル Ｍ、Ｐ、１７１ ℃ （４）Ｎ−ブチ＋１ルー２−エトキシメチル−２−（５
−フル１０ウラシル−１−イル）グリシンエチルエステ
ル Ｍ、Ｐ、１４’Ｊ℃ ｅＯＨ 口 Ｖ λ ｍｌ（ｘ、 ２ ６ ５ｎｍ
（ε −８５３０）（５）Ｎ−ブチリル−２−インプ
ロポキシメチル−２−（Ｆｌ−フルオロウラシル−１−
イル）グリシンエチルエステル Ｍ、Ｐ、１２５℃（分解） ｅＯＨ ＬＩＶ λ ２ｆｉ５ｎｍ（ε ＝８６００
）ｍａＸ。
（６）Ｎ−アセナル−２−（２−メトキシエトキシメチ
ル）−２−（５−フルオロウラシル−１−イル）クリシ
ンエチルエステル Ｍ、Ｐ、 １２０−１３０℃ ｅＯｔｌ ＵＶλｍａｘ、 ２６５ｎｍｉ ＆＝１２５００ ）１
’７１ Ｎ−ブチリル−２−（２−メトキシエトキシ
メチル）−２−（５−フルオロウランルー１−イル）グ
リシンエチルエステル Ｍ、Ｐ、 １ １ ５Ｓ１ １ ８ ℃ｕｖλ”
０Ｈ２６５１１ｎ （Ｅ ＝９７ ！Ｉ Ｕ ）ｍｎＫ
。
ル）−２−（５−フルオロウラシル−１−イル）クリシ
ンエチルエステル Ｍ、Ｐ、 １２０−１３０℃ ｅＯｔｌ ＵＶλｍａｘ、 ２６５ｎｍｉ ＆＝１２５００ ）１
’７１ Ｎ−ブチリル−２−（２−メトキシエトキシ
メチル）−２−（５−フルオロウランルー１−イル）グ
リシンエチルエステル Ｍ、Ｐ、 １ １ ５Ｓ１ １ ８ ℃ｕｖλ”
０Ｈ２６５１１ｎ （Ｅ ＝９７ ！Ｉ Ｕ ）ｍｎＫ
。
実施例 ８
２．４−ビストリメチルシリル−５−フルオロウラシル
１１．３７及びＮ−７セ千ルー２−アセトキシ−２−（
テトラヒドロフルフリル）グリシンエチルエステル１１
．７８ ／を無水了セトニトリル１２０ ＋ｎｔ に溶
解し、５〜１０℃に冷却して四坂化錫４．７３−を滴下
する。同温度で４時間かく拌後。
１１．３７及びＮ−７セ千ルー２−アセトキシ−２−（
テトラヒドロフルフリル）グリシンエチルエステル１１
．７８ ／を無水了セトニトリル１２０ ＋ｎｔ に溶
解し、５〜１０℃に冷却して四坂化錫４．７３−を滴下
する。同温度で４時間かく拌後。
反応溶液に炭酸水素ナト１１ウムに巾計の水を加え１ご
スラリーｔ［口える。有Ｉ３１溶媒１−をシ）取し、乾
燥後、Ｉ＃媒を減圧下に留去する。残置をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製することによ゛すＮ −
７セチル−２−テトラヒドロフルフリル−２−（５−フ
ルオロウラシル−１−イル）クリシンエチルエステル１
．７６７を得る。収率：１１％Ｍ、ｆ’、］ｆｉＯ〜１
６ ｆｉ ”Ｃ（分解）Ｕ ｖＡ＋ｒｖｔ：：、 ２６
６ ”” （６＝ １１４０ （Ｊ ）実施例 ９〜２
０ 実施例８と同様に処理することによりド記に示す化合物
とｖ４ｉる。
スラリーｔ［口える。有Ｉ３１溶媒１−をシ）取し、乾
燥後、Ｉ＃媒を減圧下に留去する。残置をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製することによ゛すＮ −
７セチル−２−テトラヒドロフルフリル−２−（５−フ
ルオロウラシル−１−イル）クリシンエチルエステル１
．７６７を得る。収率：１１％Ｍ、ｆ’、］ｆｉＯ〜１
６ ｆｉ ”Ｃ（分解）Ｕ ｖＡ＋ｒｖｔ：：、 ２６
６ ”” （６＝ １１４０ （Ｊ ）実施例 ９〜２
０ 実施例８と同様に処理することによりド記に示す化合物
とｖ４ｉる。
（９） Ｎ−プロピオニル−２−テトラヒドロフルフ
リル−２−（５−フルオロウラシル−１−イル）グリシ
ンエチルエステル Ｍ、Ｐ、１４６℃（分解） ｊｅｏｉ（ ｕｖλｍａｘ、 ２６６ｎｍ （ε＝ ９２４ ｔ）
）＋ＩＯ） Ｎ−プ千すルー２−テトラヒドロフルフ
リル−２−（５−フルオロウラシル−１−イル）グリシ
ンエチルエステル Ｍ、Ｐ、 １３７’ＣＣ号解） Ｕ Ｖ Ｊ’ＲＦ、２６６ｒｖｏｔ ε＝ｆｉ８９０
）１１１１ Ｎ−了セチル−２−（２−インプロポキ
シエチル）−２−（５−フルオロウランル−イル）グリ
シンエチルエステル 、Ｍ、Ｐ、１６６℃（分解） ｕｖλ正’ｒ、 ２６６ｎｍ （ε−９５’ｊＯ）１１
３ Ｎ−ブチ１ツルー２−（２−インプロポキシエチ
ル）−２−（５−フルオロウラシル−１−イル−）クリ
シンエチルエステル Ｍ、Ｐ、１３８℃（分解） ｕｖ λｗａｘ、２６ｂｎｏ＋（ｓ＝１５（１００）＋
１３１ Ｎ−丁セチル−２−（２−メトキシエチル）
−２−（５−フルオロウラシル−１−イル）グリシンエ
チルエステル ＋１・Ｐ・ １４８℃（分解） ＵＶ λ、ｎａｘ、 ２６６ｎｍ（Ｅ ＝ ９４３
０ ）＋１４） Ｎ−了セチル−２−（２−ブロポ
キシェナル）−２−（５−フルオ〔Ｊウラシル−１−イ
ル）グリシンエ・トルエステル （４，Ｐ・ １６４℃（分解］ ｕｖλｎａｘ、２６６”’（６＝１２８００ ）０５）
Ｎ−アセナル−２−インブトキシメチル−２−（５
−フルオロウラシル−１−イル）クリシンエ・トルエス
テル Ｍ、Ｐ、１６２℃（分解） ｕｖλｏ＋ａｘ、２６５ｎｍ （ε−９９６０）＋Ｉｂ
ｌ Ｎ−１チリル−２−イソブトキシメチル−２−（５
−フルオロウラシル−１−イル）クリシンエチルエステ
ル ＬＰ、１３５℃（分解） ｕｖ λ＋ａａｘ、２ ｆｉ ５ｎ＋ｎ （ε−１０
７００）＋１７１ Ｎ−アセチル−２−（ｌ−メチル
１０ポキシメチル）’−２−（５−フルオロウランルー
１−イル）グリシンエチルエステル Ｍ、Ｐ・ １３０〜１３：う℃ ロ Ｖ λ ｍａｔ、 ２ ６ ５口ｍ
（ε −Ｉｔ）７００１＋Ｉ８） Ｎ−ブチリ
ル−２−（１−メチルプロポ牛ジメチル）−２−（５−
フルオロウラシル−鳳−イル）クリシンエチルエステル 非結晶性物ａ ＬＩｖλｕ＋ａｘ、２６６”” （Ｅ ＝ ９８１０
）・１（支） Ｎ−アセチル−゛２−シクロペンチルオ
キシメチル−２−（５−フルオロウラシル−１−イル）
クリシンエチルエステル ｖ、 ｐ、９０ Ｃ（５＋解］ ａｙ λ１ｎａｘ、 ２６５ ｎ＋ｎ （Ｅ＝１０８
００３ｍ Ｎ−ブチリル−２−シクロペンチルオキシ
メチル−２−（５７フルオロウラシルーｌ−イル）グリ
シンエチルエステル Ｍ、Ｐ、１２０〜１２５℃ 起ＩＡ！４９！＋ ２１ ５−フルオ【１゛！ラシル２．３！ｊｆ をジメ＋ル
ホルムアミド４０ ｎｉｌ溶ＩＩＩ＜に溶ｆｊｖし、つ
いで油性水素化すトリウム（ｔｉ ３％）伝７ノを１ｊ
１１え、５０〜６０℃で３０汁間ハ）く拌後、５〜１０
℃に冷却してＮ−丁セ千ルー２−アピトキシ−２−（シ
クロヘキシルメチル）グリシンエチル−［ステル５．５
ＰをＩＪｆｌえて同温度で２時間、更に室温で１３時間
かく拌する。酢酸工１子η帖Ｏｎｌ／を８口えて不溶物
をろ去し、ろ液を水ｌ＋、？＆乾燥する。−）いて溶媒
を減圧下に留去し、残置をノリカゲ′ルカラムクロマト
グラ７４−によって精製する。得られた結晶をエタノー
ルより再結晶することによりＮ−７セチルー２−シクロ
ヘキシルメチル−２−（５−フルオロウラシル−１−イ
ル）グリシンエチルエステル１．１１を無色針状晶とし
て得る。収率：１３−ＡＭ、Ｐ、１３９℃（分解） ｕｖλフ、”−２６ｆｉｎｎｃ （ε＝１０１００）実
施例２２〜２５ 実施例２１と同様に処理することぶこより下記に不す化
合物を得る 、υ Ｎ−−ｆチリル−２−シクロヘキシルメチル−２
−（５−フルオロウラシル−１−イル）グリシンエチル
エステル Ｍ、Ｐ、１５７℃（分解） ｕ ｖ ２ ＭａＯ″２６６．５ｎｒｎ（＃＝１１５０
０ ）ｍａｘ。
リル−２−（５−フルオロウラシル−１−イル）グリシ
ンエチルエステル Ｍ、Ｐ、１４６℃（分解） ｊｅｏｉ（ ｕｖλｍａｘ、 ２６６ｎｍ （ε＝ ９２４ ｔ）
）＋ＩＯ） Ｎ−プ千すルー２−テトラヒドロフルフ
リル−２−（５−フルオロウラシル−１−イル）グリシ
ンエチルエステル Ｍ、Ｐ、 １３７’ＣＣ号解） Ｕ Ｖ Ｊ’ＲＦ、２６６ｒｖｏｔ ε＝ｆｉ８９０
）１１１１ Ｎ−了セチル−２−（２−インプロポキ
シエチル）−２−（５−フルオロウランル−イル）グリ
シンエチルエステル 、Ｍ、Ｐ、１６６℃（分解） ｕｖλ正’ｒ、 ２６６ｎｍ （ε−９５’ｊＯ）１１
３ Ｎ−ブチ１ツルー２−（２−インプロポキシエチ
ル）−２−（５−フルオロウラシル−１−イル−）クリ
シンエチルエステル Ｍ、Ｐ、１３８℃（分解） ｕｖ λｗａｘ、２６ｂｎｏ＋（ｓ＝１５（１００）＋
１３１ Ｎ−丁セチル−２−（２−メトキシエチル）
−２−（５−フルオロウラシル−１−イル）グリシンエ
チルエステル ＋１・Ｐ・ １４８℃（分解） ＵＶ λ、ｎａｘ、 ２６６ｎｍ（Ｅ ＝ ９４３
０ ）＋１４） Ｎ−了セチル−２−（２−ブロポ
キシェナル）−２−（５−フルオ〔Ｊウラシル−１−イ
ル）グリシンエ・トルエステル （４，Ｐ・ １６４℃（分解］ ｕｖλｎａｘ、２６６”’（６＝１２８００ ）０５）
Ｎ−アセナル−２−インブトキシメチル−２−（５
−フルオロウラシル−１−イル）クリシンエ・トルエス
テル Ｍ、Ｐ、１６２℃（分解） ｕｖλｏ＋ａｘ、２６５ｎｍ （ε−９９６０）＋Ｉｂ
ｌ Ｎ−１チリル−２−イソブトキシメチル−２−（５
−フルオロウラシル−１−イル）クリシンエチルエステ
ル ＬＰ、１３５℃（分解） ｕｖ λ＋ａａｘ、２ ｆｉ ５ｎ＋ｎ （ε−１０
７００）＋１７１ Ｎ−アセチル−２−（ｌ−メチル
１０ポキシメチル）’−２−（５−フルオロウランルー
１−イル）グリシンエチルエステル Ｍ、Ｐ・ １３０〜１３：う℃ ロ Ｖ λ ｍａｔ、 ２ ６ ５口ｍ
（ε −Ｉｔ）７００１＋Ｉ８） Ｎ−ブチリ
ル−２−（１−メチルプロポ牛ジメチル）−２−（５−
フルオロウラシル−鳳−イル）クリシンエチルエステル 非結晶性物ａ ＬＩｖλｕ＋ａｘ、２６６”” （Ｅ ＝ ９８１０
）・１（支） Ｎ−アセチル−゛２−シクロペンチルオ
キシメチル−２−（５−フルオロウラシル−１−イル）
クリシンエチルエステル ｖ、 ｐ、９０ Ｃ（５＋解］ ａｙ λ１ｎａｘ、 ２６５ ｎ＋ｎ （Ｅ＝１０８
００３ｍ Ｎ−ブチリル−２−シクロペンチルオキシ
メチル−２−（５７フルオロウラシルーｌ−イル）グリ
シンエチルエステル Ｍ、Ｐ、１２０〜１２５℃ 起ＩＡ！４９！＋ ２１ ５−フルオ【１゛！ラシル２．３！ｊｆ をジメ＋ル
ホルムアミド４０ ｎｉｌ溶ＩＩＩ＜に溶ｆｊｖし、つ
いで油性水素化すトリウム（ｔｉ ３％）伝７ノを１ｊ
１１え、５０〜６０℃で３０汁間ハ）く拌後、５〜１０
℃に冷却してＮ−丁セ千ルー２−アピトキシ−２−（シ
クロヘキシルメチル）グリシンエチル−［ステル５．５
ＰをＩＪｆｌえて同温度で２時間、更に室温で１３時間
かく拌する。酢酸工１子η帖Ｏｎｌ／を８口えて不溶物
をろ去し、ろ液を水ｌ＋、？＆乾燥する。−）いて溶媒
を減圧下に留去し、残置をノリカゲ′ルカラムクロマト
グラ７４−によって精製する。得られた結晶をエタノー
ルより再結晶することによりＮ−７セチルー２−シクロ
ヘキシルメチル−２−（５−フルオロウラシル−１−イ
ル）グリシンエチルエステル１．１１を無色針状晶とし
て得る。収率：１３−ＡＭ、Ｐ、１３９℃（分解） ｕｖλフ、”−２６ｆｉｎｎｃ （ε＝１０１００）実
施例２２〜２５ 実施例２１と同様に処理することぶこより下記に不す化
合物を得る 、υ Ｎ−−ｆチリル−２−シクロヘキシルメチル−２
−（５−フルオロウラシル−１−イル）グリシンエチル
エステル Ｍ、Ｐ、１５７℃（分解） ｕ ｖ ２ ＭａＯ″２６６．５ｎｒｎ（＃＝１１５０
０ ）ｍａｘ。
乃ｒＩ−ブチリルー２−シクロブチルメチル−２−（５
−フルよ１１ウラシル−１−イル）グリシンエチルエス
テル ｌｔ、１．１８７ｃ ｕｖ λｍａｘ、２ ｆｉ ６口ｍ （ε＝７２３０３
（ン４１Ｉｉ−了セチ１ル−２−シクロプロピルメチル
−シンエチルエステル Ｍ．Ｐ，１６５℃（分解） ＵＶλ″”’ ２ ６ ６口ｍ ｔ ε＝１４６ＬＪＯ
）１１１８に。
−フルよ１１ウラシル−１−イル）グリシンエチルエス
テル ｌｔ、１．１８７ｃ ｕｖ λｍａｘ、２ ｆｉ ６口ｍ （ε＝７２３０３
（ン４１Ｉｉ−了セチ１ル−２−シクロプロピルメチル
−シンエチルエステル Ｍ．Ｐ，１６５℃（分解） ＵＶλ″”’ ２ ６ ６口ｍ ｔ ε＝１４６ＬＪＯ
）１１１８に。
＋Ｊ Ｎ−ブチリル−２−シクロプロピルメチル−２
−（５−フルオロウラシル−１−イル）グリシンエチル
エステル Ｍ．Ｅ’．１８７ ℃（ 分解） ｕｖλ：＊Ｏ．Ｈ． ２ （ｉ ６ ｎｌ１１ （ε−
８７７（口実施例 ２６ ２、４−ピスト１１メチルシリル−５−フルオロウラシ
ル３．１３ｙ及びＮ−界ルミルー２ーアセトキシ−２−
（シクロペンナルメチル）グリシンエチルニス−？ール
３．１ｉｉ１４ジクロルエタン４ｏＩｎ１ｇ故に溶解り
．５−１０Ｔ：で四塩化４ Ｕ． ６ ｆｉ ｍｌ １
７）ジｌ。
−（５−フルオロウラシル−１−イル）グリシンエチル
エステル Ｍ．Ｅ’．１８７ ℃（ 分解） ｕｖλ：＊Ｏ．Ｈ． ２ （ｉ ６ ｎｌ１１ （ε−
８７７（口実施例 ２６ ２、４−ピスト１１メチルシリル−５−フルオロウラシ
ル３．１３ｙ及びＮ−界ルミルー２ーアセトキシ−２−
（シクロペンナルメチル）グリシンエチルニス−？ール
３．１ｉｉ１４ジクロルエタン４ｏＩｎ１ｇ故に溶解り
．５−１０Ｔ：で四塩化４ Ｕ． ６ ｆｉ ｍｌ １
７）ジｌ。
ルＪＣ ヌ７ ２ ｒｎｌ＃Ｊ Ｈ ｉ ｍ Ｆ ｒ
ル。同温度で４ ５ ＊ｓく拌後．炭酸水素ナトｌウム
のスラリーを加え。
ル。同温度で４ ５ ＊ｓく拌後．炭酸水素ナトｌウム
のスラリーを加え。
さら番こ酢績工千ルエステル２００ｍｊをＪＪＯえる。
有機ｊ１をシナ取し．水能し．乾味戊減圧ドに一縮する
。残★にイソグロビルエーテルヲ１１０えて結晶化し、
ろ取Ｃる。結晶７＆：酔ｅエチルエステル・石油ニー
ｆ ル混＊＋こて再結晶すること番こよりＮ − ホ／
Ｌ／ ミル−２−シタ１」べ／チルメチルー２＝＜５−
フルオロウラシル−１−イル）グリノンエチルエステル
１．７８Ｎを無色軒状晶とし一Ｃ得る。
。残★にイソグロビルエーテルヲ１１０えて結晶化し、
ろ取Ｃる。結晶７＆：酔ｅエチルエステル・石油ニー
ｆ ル混＊＋こて再結晶すること番こよりＮ − ホ／
Ｌ／ ミル−２−シタ１」べ／チルメチルー２＝＜５−
フルオロウラシル−１−イル）グリノンエチルエステル
１．７８Ｎを無色軒状晶とし一Ｃ得る。
収率：４６％
Ｍ．）’．１６８℃（分解）
ＭθＯＨ
［Ｊ ｖ ！ ｒｎａＸ、 ２ ６ ６ｎ＋＋＋
（６＝ １ υ ６００ ）実施例２７〜３４ 実施例２６と同様に処理することＧこよりＦ記に示す化
合物を得る。
（６＝ １ υ ６００ ）実施例２７〜３４ 実施例２６と同様に処理することＧこよりＦ記に示す化
合物を得る。
ｄ／ｌ ＮニアＩｆ−ルー２−シクロペンチルメチル
−２−（５−フルオロウラシル−１−イル）グリシン１
チルエステル Ｍ、Ｐ、１７２℃（分解） ｕｖ λＭｅ ＬＪ日 ｍａｘ 、 ノ ５ ５ｎｍ （ε ＝ ！Ｊ
３ ５ ｉ３ ’）１慕斗−プロビオニル−２
−シクロペンチルメチル−２−（５−フルオロウラジノ
ビー１−イル）グリシンエチルエステＩし ｌＡ、Ｐ、１７８°Ｃ（分解） ：４小」Ｈ ＵＶλ ２６６ｒｏｎ（６＝１０４１ｊＯ）１１’ｌ
ａＸ。
−２−（５−フルオロウラシル−１−イル）グリシン１
チルエステル Ｍ、Ｐ、１７２℃（分解） ｕｖ λＭｅ ＬＪ日 ｍａｘ 、 ノ ５ ５ｎｍ （ε ＝ ！Ｊ
３ ５ ｉ３ ’）１慕斗−プロビオニル−２
−シクロペンチルメチル−２−（５−フルオロウラジノ
ビー１−イル）グリシンエチルエステＩし ｌＡ、Ｐ、１７８°Ｃ（分解） ：４小」Ｈ ＵＶλ ２６６ｒｏｎ（６＝１０４１ｊＯ）１１’ｌ
ａＸ。
（３Ｎ−ブ手Ｊルー２−シクロベアチルメチル−２−（
５−７ｊＬ、ｊζロウフシル−墨−イル）クリシンエチ
ルエステル ｉａ、ｐ、 １２３ ℃ （分野）ｕｖ λ＋Ｊｅ
ｌＪＨ２６７１ＴＯ（ε ＝１２９００）１１１１Ｘ。
５−７ｊＬ、ｊζロウフシル−墨−イル）クリシンエチ
ルエステル ｉａ、ｐ、 １２３ ℃ （分野）ｕｖ λ＋Ｊｅ
ｌＪＨ２６７１ＴＯ（ε ＝１２９００）１１１１Ｘ。
（Ｊ Ｎ−丁セチルー２−シクロブ千ルメチルー２−
（５−フルオロウラシル−１−イル）グリシンエチルエ
ステル ＩＪ、Ｐ、 １９１℃（分解） ＩＩ Ｖ Ａ ’ｍ：ｇ’、 ２６ ｂ ’Ｉｎ （ｂ
＝ ８９１０ ）（３１） Ｎ−プロピオニル−２
−シクロブチルメチル−２−（５−フルオロウラシルー
１− （ル）グリシンエチルエステル １４、Ｐ、１６８℃（’ｔｉ解） ｕｖＪＭ１３”２６６１ｍ（ε＝９９ｑＯ１ｎｉａｘ。
（５−フルオロウラシル−１−イル）グリシンエチルエ
ステル ＩＪ、Ｐ、 １９１℃（分解） ＩＩ Ｖ Ａ ’ｍ：ｇ’、 ２６ ｂ ’Ｉｎ （ｂ
＝ ８９１０ ）（３１） Ｎ−プロピオニル−２
−シクロブチルメチル−２−（５−フルオロウラシルー
１− （ル）グリシンエチルエステル １４、Ｐ、１６８℃（’ｔｉ解） ｕｖＪＭ１３”２６６１ｍ（ε＝９９ｑＯ１ｎｉａｘ。
（３２１Ｎ−ホルミル−２−シクロへ半シルメチル−２
−（５−フルすＩコウラシルー１−イル）グリシンエチ
ルエステル Ｍ、ｌ’、１６９℃（分解） Ｍｅｉ）Ｈ ＵＶλ、ＴＢｘ、２６６””ｌ（ε＝１１５３０ ）Ｃ
（３１Ｎ−フロピオニル−２−シクロヘキシルメチル−
２−（５−フルオロ１′〕７シルー１−イル）グリシン
エチルエステル Ｍ、Ｐ、１ｅｊ４℃（分解） ＵＶλ盟７ｊｔｉ６１ＴＯ（５＝１３３ｆ）０）（３４
）Ｎ−イセチル−２−ブロモメチル−２−（５−フルオ
ロウラシル−１−イル）グリシンエチルエステル Ｍ、ｌ’、１２９℃（５＋解） ｅＯ−１ ＵＶλ ２ｆｉ２ｎｏ＋（ε＝１３０００ ）ｍａｘ
。
−（５−フルすＩコウラシルー１−イル）グリシンエチ
ルエステル Ｍ、ｌ’、１６９℃（分解） Ｍｅｉ）Ｈ ＵＶλ、ＴＢｘ、２６６””ｌ（ε＝１１５３０ ）Ｃ
（３１Ｎ−フロピオニル−２−シクロヘキシルメチル−
２−（５−フルオロ１′〕７シルー１−イル）グリシン
エチルエステル Ｍ、Ｐ、１ｅｊ４℃（分解） ＵＶλ盟７ｊｔｉ６１ＴＯ（５＝１３３ｆ）０）（３４
）Ｎ−イセチル−２−ブロモメチル−２−（５−フルオ
ロウラシル−１−イル）グリシンエチルエステル Ｍ、ｌ’、１２９℃（５＋解） ｅＯ−１ ＵＶλ ２ｆｉ２ｎｏ＋（ε＝１３０００ ）ｍａｘ
。
実施例 ３５
２．４−ビストリメチルシリル−５−フルオロウラシル
１３．ＯＦとＮ−アセチル−２−アセトキシー２−（２
−クロル−２−プロペニル）クリシンエチルエステル１
３．２Ｎの了セトニトリル１００ｍ１．溶ｌ夜にθ〜５
”Ｃでかく拌しながら四塩化偏５．４６ ｎＪ ’ｉ
： ｒｔｓ下する。同温度で２０号間かく拌し、更に室
温で２４時間かく拌後、炭酸水素ナトリウムのスラリー
を加える。有１表層を分取し、／に層を酢酸エチルエス
テルで抽出する。
１３．ＯＦとＮ−アセチル−２−アセトキシー２−（２
−クロル−２−プロペニル）クリシンエチルエステル１
３．２Ｎの了セトニトリル１００ｍ１．溶ｌ夜にθ〜５
”Ｃでかく拌しながら四塩化偏５．４６ ｎＪ ’ｉ
： ｒｔｓ下する。同温度で２０号間かく拌し、更に室
温で２４時間かく拌後、炭酸水素ナトリウムのスラリー
を加える。有１表層を分取し、／に層を酢酸エチルエス
テルで抽出する。
Ｎ Ｉ！ｌ ＩＩと酢酸エチルエステル抽出液を合し、
乾燥後減圧ドに溶媒を留去する。残置をエタノールから
再結晶することによりＮ−了セチル−２−（２−クロル
−２−プロペニル）−２−（５−フルオロウラシル−１
−イル）グリシンエチルエステル１３．５Ｐ％無色針状
品として得る。
乾燥後減圧ドに溶媒を留去する。残置をエタノールから
再結晶することによりＮ−了セチル−２−（２−クロル
−２−プロペニル）−２−（５−フルオロウラシル−１
−イル）グリシンエチルエステル１３．５Ｐ％無色針状
品として得る。
収率：８２幅
Ｍ、Ｐ、 １５５ｅ（分解）
槌ａＯＨ
ＵＶ λ ｔｎａＸ、２６５ｎ０１ （６＝＝１
２５００ ）実施例 ３６〜３Ｂ 実施例３５と同様に処理することにより下記に示す化合
物を得る。
２５００ ）実施例 ３６〜３Ｂ 実施例３５と同様に処理することにより下記に示す化合
物を得る。
（３６） Ｉｒ−ブチリル−２−（２−クロル−２−
プロペニル）−２−（５−フルをロウラシル−１−イル
）グリシン１チルエステル Ｍ、Ｐ、１７１℃（分解） Ｕ Ｖ Ｊ”０Ｈ２６５ｎｎ （６＝１ ２ ５
０（１）ｍａｘ 。
プロペニル）−２−（５−フルをロウラシル−１−イル
）グリシン１チルエステル Ｍ、Ｐ、１７１℃（分解） Ｕ Ｖ Ｊ”０Ｈ２６５ｎｎ （６＝１ ２ ５
０（１）ｍａｘ 。
（３７） Ｎ−アセナル−２−（Ａ−クロル−２−ブ
テニル）−２−（５−フルオロウラシル−１−イル）ク
リシンエチルエステル Ｃシ、Ｐ、１６１℃（分解） ｕｖ λ ′。０日 ２ ｈ ｂｎｍ （
ε −１０２００３１ｎａＸ。
テニル）−２−（５−フルオロウラシル−１−イル）ク
リシンエチルエステル Ｃシ、Ｐ、１６１℃（分解） ｕｖ λ ′。０日 ２ ｈ ｂｎｍ （
ε −１０２００３１ｎａＸ。
（３８） Ｎ−ブチリル−２−（３−クロル−２−ブ
テニル）−２・−（５−フルオロウラシル−１−イＩし
）グリシンエチルエステル 祉、Ｐ、１３８℃（分解） ｕｖＡ−Ｆｘ、 ２ ｆｉ ６ ｕｍ （’ ＝１２５
２０ ）実施例 ３９ ２．４−ビストリメチルシリル−５−フルオロウラシル
３．５６＆とＮ−ブチリルー２−了セトキシ＝２−（ス
クシンイミドメチル）グリシンエチルエステル４．１３
’のジクロルエタン５０ｍｊｇｌｌＷｉこ５〜１０℃で
かく拌Ｆ四塩化４２．４２艷のジクロルエタン５ｄ溶液
を滴下する。同温度で２０汁間かく拌し、更に室温で２
４時間かく拌後、炭酸水素ナトリウムのスラリーと酢酸
ニジ１ζ４ｖ智ｏ ＋４５：加える。有機層を分収し、
水洗、乾燥後減ｌｆ’ＦＩＣ溶媒を留去する。得られる
残置にエーテルを加えて結晶化し、史にメタ／−ルより
・再結晶相することによりＮ−ブチリル−２−スクシン
イミドメチル−２−（５−フルオロウラシル−１−イル
コグリシンエチルエステル１．３７を無色プリズム晶ニ
して得る。収率：２４％ 駄、Ｐ、１８８℃（分解） 実施例 ４０ 実施例３９と同様−こ処理することにより゛ド記に示す
化合物を得る。
テニル）−２・−（５−フルオロウラシル−１−イＩし
）グリシンエチルエステル 祉、Ｐ、１３８℃（分解） ｕｖＡ−Ｆｘ、 ２ ｆｉ ６ ｕｍ （’ ＝１２５
２０ ）実施例 ３９ ２．４−ビストリメチルシリル−５−フルオロウラシル
３．５６＆とＮ−ブチリルー２−了セトキシ＝２−（ス
クシンイミドメチル）グリシンエチルエステル４．１３
’のジクロルエタン５０ｍｊｇｌｌＷｉこ５〜１０℃で
かく拌Ｆ四塩化４２．４２艷のジクロルエタン５ｄ溶液
を滴下する。同温度で２０汁間かく拌し、更に室温で２
４時間かく拌後、炭酸水素ナトリウムのスラリーと酢酸
ニジ１ζ４ｖ智ｏ ＋４５：加える。有機層を分収し、
水洗、乾燥後減ｌｆ’ＦＩＣ溶媒を留去する。得られる
残置にエーテルを加えて結晶化し、史にメタ／−ルより
・再結晶相することによりＮ−ブチリル−２−スクシン
イミドメチル−２−（５−フルオロウラシル−１−イル
コグリシンエチルエステル１．３７を無色プリズム晶ニ
して得る。収率：２４％ 駄、Ｐ、１８８℃（分解） 実施例 ４０ 実施例３９と同様−こ処理することにより゛ド記に示す
化合物を得る。
（４０１Ｎ−γセチルー２−スクシンイミドメチル−２
−（５−フルオロウラシン−１−イル）グリシンエチル
エステル Ｍ、Ｐ、１４２ ℃（汁ｈダ ） ｕｖＡＩＩＩＩＩＸ、 ２６５ ｎｍ （’−９８ｈ
Ｏ）実施例 ４１ ５−フルオロウラツル３．９８ｆ！をジメチルホルムア
ミド６０ｒｎｌに溶解し、油性水素化ナトリウム、 Ｉ
Ｊ）（押下にＮ−アセチル−２−γロト千シー２−（ア
セタミドメチル）グリシンエチルエステル８．４ノのジ
メチルｊ毫ルムアミド５１Ｊ溶Ｍを８口えて室温で２時
間かく拌する。反応液に酢酸工うｅ５０−を加えて不溶
物をろ去し、ろ液を減王ドに＃農縮し残置にクロロホル
ム２００ｍｊ、を加える。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮
する。残量にエーテル１００ｒｎｌを加えて結晶化し、
ろ取することによりＮ−丁セチルー２−アセタミドメチ
ル−２−（５−フル４−ロウラシル−１−イル）グリシ
ンエチルエステル３．１２Ｆを粉末状結晶として得る。
−（５−フルオロウラシン−１−イル）グリシンエチル
エステル Ｍ、Ｐ、１４２ ℃（汁ｈダ ） ｕｖＡＩＩＩＩＩＸ、 ２６５ ｎｍ （’−９８ｈ
Ｏ）実施例 ４１ ５−フルオロウラツル３．９８ｆ！をジメチルホルムア
ミド６０ｒｎｌに溶解し、油性水素化ナトリウム、 Ｉ
Ｊ）（押下にＮ−アセチル−２−γロト千シー２−（ア
セタミドメチル）グリシンエチルエステル８．４ノのジ
メチルｊ毫ルムアミド５１Ｊ溶Ｍを８口えて室温で２時
間かく拌する。反応液に酢酸工うｅ５０−を加えて不溶
物をろ去し、ろ液を減王ドに＃農縮し残置にクロロホル
ム２００ｍｊ、を加える。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮
する。残量にエーテル１００ｒｎｌを加えて結晶化し、
ろ取することによりＮ−丁セチルー２−アセタミドメチ
ル−２−（５−フル４−ロウラシル−１−イル）グリシ
ンエチルエステル３．１２Ｆを粉末状結晶として得る。
収率：３０呪
Ｍ、Ｐ、１３６℃（分解）
ｕｖＡ−？、”、 ２６５ ｎｎｃ （ε＝９７５０
＞実施例４２〜４３ 実施例４１と同様に処理すること番こより下記に示す化
合物を得る。
＞実施例４２〜４３ 実施例４１と同様に処理すること番こより下記に示す化
合物を得る。
（４２）Ｎ−ブチリル−２−アセタミドメチル−２−（
５−フルオロウラシル−１−イル）グリシン工千ルエス
テ”ル Ｍ、Ｐ・ １３９℃（分解） ｕｖλ’、、：’Ｆ、２６６ｎｍ（６＝１１２００）（
４３ｈ−ブチリル−２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルア
ミ／メチル）−２−（５−フルオロウラシン−１−イル
）グリシンエチルエステルＭ、Ｐ、１３：℃（分解） 実施例 ４４ ２．４−ビストリメチルシリル−５−フルオロウラシン
９．３１とＮ−ブチリル−２−アセトキシグルタミン酸
ジエチルエステル１１．３ｇのジクロルエタン１００ｍ
１溶液を５〜１０℃に冷却ドかく拌し、そこへ四層化＄
１．９５１ｎｌのジクロルエタン５−溶液を滴下「る。
５−フルオロウラシル−１−イル）グリシン工千ルエス
テ”ル Ｍ、Ｐ・ １３９℃（分解） ｕｖλ’、、：’Ｆ、２６６ｎｍ（６＝１１２００）（
４３ｈ−ブチリル−２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルア
ミ／メチル）−２−（５−フルオロウラシン−１−イル
）グリシンエチルエステルＭ、Ｐ、１３：℃（分解） 実施例 ４４ ２．４−ビストリメチルシリル−５−フルオロウラシン
９．３１とＮ−ブチリル−２−アセトキシグルタミン酸
ジエチルエステル１１．３ｇのジクロルエタン１００ｍ
１溶液を５〜１０℃に冷却ドかく拌し、そこへ四層化＄
１．９５１ｎｌのジクロルエタン５−溶液を滴下「る。
同温度で３０か間かく拌後。
炭酸水素ナトリウムのスラリーと酢酸エチ毫口％Ｏｍｌ
を加えて少く拌する。有機層を一分取し、水洗−フルオ
ロ喝シラシル−１−イル）グルタミン酸ジエチルエステ
ル６．４ｖを無色針状晶として得る。
を加えて少く拌する。有機層を一分取し、水洗−フルオ
ロ喝シラシル−１−イル）グルタミン酸ジエチルエステ
ル６．４ｖを無色針状晶として得る。
収率：４７％
Ｍ、Ｐ、１４３℃（分解）
Ｕ Ｖ １ ｍａｘ、 ２５５ ｎ＋ｎ （ε＝１１３
００）実施例 ４５〜４７ 実６１例４４と同わ蚤こ処理することによりＦ記番こ示
す化合物を得る。
００）実施例 ４５〜４７ 実６１例４４と同わ蚤こ処理することによりＦ記番こ示
す化合物を得る。
（４５１Ｎ−γ仁チルー４−メチルー２−（５−フルＡ
°ロウラシルー１−イル）グルタミン酸ジエチルーエス
テル ）Ｊ、Ｐ、１３５℃ ＭθＯＨ 口 Ｖ λ ２ １ｉ ５
ｎＩｎ （ε ＝８６２０）ｏＩａｘ。
°ロウラシルー１−イル）グルタミン酸ジエチルーエス
テル ）Ｊ、Ｐ、１３５℃ ＭθＯＨ 口 Ｖ λ ２ １ｉ ５
ｎＩｎ （ε ＝８６２０）ｏＩａｘ。
（４６１Ｎ−アセチルー２−（２−ペンジルオキジカル
ボニルプロピル）−２−（５−フルオロウラシル−１−
イル）グリシンエチルエステルＭ、Ｐ、 １ ５
′／ ’Ｃ（）） ｌＩＶ ）（４７） Ｎ−
ブトルー２−（２−ベンジ°ルオキシノＪルポニルブロ
ピル）−２−（５−フルオロウラシル−１−イル）グリ
シンエチルエステルＭ、Ｅ’、１２１”Ｃ ＋ Ｕθ０１ｌ ｕｙ Ａ ＩＩＩＭＸ、 ２ ｆｉ ５
０ｍ （ｊ＝１１２７０３実施例 ４８ ト１−ｒセチル−２−（２−ペンジルオキシ力ルポニル
プｐビル）−２−（５７フルオロウラシルー１−イル）
グリシンエチルエステル６．８９のエタ／−ル１５０・
、１１溶欣に１０＜パラジウム・炭素を加え、水素・〉
（流中で接触還元する。水素の吸収が停止した後、ｌ！
ｌ！に媒をろ去し、ろ液をＩＲ縮することによりＮ−７
七チルー２−（２−カルボキシプロピル）−２−（５−
フルオロウラシル−１−イル）グリシンエチルエステル
５．３０ｇを１１１４ ａ 軒状品として得る。収４１
： ９８％ Ｍ、Ｐ、 １７ Ｆ’Ｃ（分解） Ｕ Ｖ λ −；？賢 ２ ６６０ｍ （ε−８
７６０）実施例 ４９ 実施例４８と同様に処理するＣどによりｆ泥層こ示す化
合物を得？）。
ボニルプロピル）−２−（５−フルオロウラシル−１−
イル）グリシンエチルエステルＭ、Ｐ、 １ ５
′／ ’Ｃ（）） ｌＩＶ ）（４７） Ｎ−
ブトルー２−（２−ベンジ°ルオキシノＪルポニルブロ
ピル）−２−（５−フルオロウラシル−１−イル）グリ
シンエチルエステルＭ、Ｅ’、１２１”Ｃ ＋ Ｕθ０１ｌ ｕｙ Ａ ＩＩＩＭＸ、 ２ ｆｉ ５
０ｍ （ｊ＝１１２７０３実施例 ４８ ト１−ｒセチル−２−（２−ペンジルオキシ力ルポニル
プｐビル）−２−（５７フルオロウラシルー１−イル）
グリシンエチルエステル６．８９のエタ／−ル１５０・
、１１溶欣に１０＜パラジウム・炭素を加え、水素・〉
（流中で接触還元する。水素の吸収が停止した後、ｌ！
ｌ！に媒をろ去し、ろ液をＩＲ縮することによりＮ−７
七チルー２−（２−カルボキシプロピル）−２−（５−
フルオロウラシル−１−イル）グリシンエチルエステル
５．３０ｇを１１１４ ａ 軒状品として得る。収４１
： ９８％ Ｍ、Ｐ、 １７ Ｆ’Ｃ（分解） Ｕ Ｖ λ −；？賢 ２ ６６０ｍ （ε−８
７６０）実施例 ４９ 実施例４８と同様に処理するＣどによりｆ泥層こ示す化
合物を得？）。
（４９） ＋４−ブチリル−２−（２−カルボキシプ
ロピル）−２−（５−フルオロウラシル−１−イル）グ
リシンエチルエステル Ｍ、Ｌ）、 １６４ ℃ （シ）解 ）ＩＪ Ｖ
λｌｎａ、、２６ｆｉｎｍ（＃＝８３４０ ）第１頁の
続き ０発 明 者 岩崎為雄 西宮市樋之池町２７番１４−１１ ０発 明 者 西谷喬 吹田市青山台１丁目２番Ｃ２１− ０９ ０発 明 者 新井淑久 浦和市前地３丁目１７番１号
ロピル）−２−（５−フルオロウラシル−１−イル）グ
リシンエチルエステル Ｍ、Ｌ）、 １６４ ℃ （シ）解 ）ＩＪ Ｖ
λｌｎａ、、２６ｆｉｎｍ（＃＝８３４０ ）第１頁の
続き ０発 明 者 岩崎為雄 西宮市樋之池町２７番１４−１１ ０発 明 者 西谷喬 吹田市青山台１丁目２番Ｃ２１− ０９ ０発 明 者 新井淑久 浦和市前地３丁目１７番１号
Claims (3)
- （１）一般式 （但し Ｒ１は低扱了ルコキシ蟻、低級了ルコキシ置換
低級アル」キン基、低級シクロアルキル基。 低級シクロγルキルオキシｘ、低ｉγルコキシ力ルボニ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｈルボキシル基、
ハロゲン原子、ハロゲノ置換低級アルケニル基、低級ア
ルカ／イルアミノＭ、Ｎ−低級γルカノイルーＮ−低級
アルキルアミ７基、テトラヒドロフリル基又はスクシン
イミド基を表わし Ｒ２は水素原子又は低級アルキル堰
を表わし２゜Ｒ３は低級アルキル硫を表わし、Ａは低級
アルキレン基を表わす。） で示さＪする５−フルオロウラシル誘導体もしくはその
楽坤的に許容しつる塩。 - （２）一般式（Ｉ）ｉこおいて Ｒ１が低級アルコキシ
基、低級シクロアルキル基、ハロゲノ置換低級アルケニ
ル基、テトラヒドロフリル基又は低級アルコキシカルボ
ニル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物 - （３）一般民 Ｈ５ Ｒゝ−Ａ−ｆｃ−ｃｏｏＲ３ ＮＨＣＯＲ” （但し Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基を表わし
Ｒ８は低級アルキル基を表わし Ｒ４は低級アルコキシ
法、低級γルコキシ置換低級アルコキシ基、低級シクロ
アルキル基、低級シクロ−ｒルキルオキシ！、低級アル
コキシカルボニル基、べ／ジルオキシカルボニル基、ハ
ロゲン原子、ハロゲ２）置換低級アルケニル基、テトラ
ヒドロフリル基又はスクシンイミド拭を表わし、Ｒ５は
低級γルカノイル篭を浸わ【７．Ａは低級アルキレン基
を表わす。）で示される化合物と２．４−ビストリメチ
ルシリル−５−フルオロウラシルとをルイス酸の存在下
に反応させ中、所望により生成物をその薬理的に許容し
うる塩とすることを特徴とする一般式（但し、Ｒａ 、
Ｒ８、Ｒ４及びＡは前記と同一意味を有する。） で示される５−フルオロウラシル誘導体又はその薬理的
に許容しうる塩の製法。 １４） 一般式 ％式％ （ （但し ＨＲは水素原子又は低級Ｔルキル基を表わし
Ｒ３は低級アルキル基を表わし Ｒ１１は低級Ｔルカノ
イル基を表わし、Ｒ６は低級Ｔルコ牛シ基、低級シクロ
アルキル篭、低級Ｔルカ／イルアミ７基、低級Ｔルコキ
シ置換低級アルコキシ基又はＮ−低級Ｔシカ低級アルキ
ルアミ耽基キルアミ／基を表わし、Ａは低級アルキレン
基を表わす。）で示される化合物と５−フルオロウラシ
ルとを水素化アルカリ金属の存在下に反応させ、所望に
より生成物をその薬理的に許容しつる塩とするこｉを特
徴とする一般式 （但し、Ｒ２、Ｒ３、ｎ ＠及びＡは前記と同一意味を
有する。） で示される５−フルオロウラシル誘導体又はその薬理的
＋Ｃ許容しつる塩の製法。 （５１−禮式 く但Ｌ 、♂は水素原子又は低級γルキル基を表わし、
Ｒａは低級アルキル基を表わ【１．Ａは低級アル成物を
その傳理的に許容ｌ、うる塩とすることを特徴とする一
般式 （但し Ｒ１、＋（！及びＡは前記と同一意味を有する
。 ） で示されろ５−フルオロウラシル誘導体又＋−ｔその薬
理的に許容しうる塩の一法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57096709A JPS58213762A (ja) | 1982-06-04 | 1982-06-04 | ５−フルオロウラシル誘導体及びその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57096709A JPS58213762A (ja) | 1982-06-04 | 1982-06-04 | ５−フルオロウラシル誘導体及びその製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58213762A true JPS58213762A (ja) | 1983-12-12 |
Family
ID=14172269
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57096709A Pending JPS58213762A (ja) | 1982-06-04 | 1982-06-04 | ５−フルオロウラシル誘導体及びその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58213762A (ja) |
-
1982
- 1982-06-04 JP JP57096709A patent/JPS58213762A/ja active Pending
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