CZ288896B6 - 3-substituované pyrido 3,4,5,6,7,8-hexahydro-pyrido (4´,3´:4,5) thieno (2,3-d) pyrimidinové deriváty a jejich použití - Google Patents
3-substituované pyrido 3,4,5,6,7,8-hexahydro-pyrido (4´,3´:4,5) thieno (2,3-d) pyrimidinové deriváty a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288896B6 CZ288896B6 CZ1999759A CZ75999A CZ288896B6 CZ 288896 B6 CZ288896 B6 CZ 288896B6 CZ 1999759 A CZ1999759 A CZ 1999759A CZ 75999 A CZ75999 A CZ 75999A CZ 288896 B6 CZ288896 B6 CZ 288896B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- thieno
- pyrido
- hexahydro
- pyrimidin
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
3-substituovan 3,4,5,6,7,8-hexahydro-pyrido (4',3':4,5) thieno (2,3-d) pyrimidinov deriv ty vzorce I, kde substituenty maj specifick v²znamy, a jejich soli s fyziologicky p°ijateln²mi kyselinami. Tyto slou eniny se pou vaj k v²rob l iv, pro l en depres a pro inhibici zp tn absorpce serotoninu, a d le se pou vaj jako selektivn antagonist .\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká 3-substituovaných pyrido (4',3':4,5) thieno (2,3-d) pyrimidinových derivátů a jejich použití k výrobě farmaceuticky účinných látek.
Dosavadní stav techniky
Klasická antidepresiva a také nový selektivní serotoninový inhibitor (SSRIs) zajišťují své antidepresivní účinky mezi jiným inhibici aktivního opětovného přenosu ztransmitoru na presynaptické nervy. Bohužel přitom nastává antidepresivní účinek teprve po ošetřování během alespoň tří týdnů, kromě toho je 30 % pacientů therapeuticky resistentních.
Blokování presynaptických serotoninových autoreceptorů zvyšuje nárůstem negativního spojení serotoninové uvolňování a tím aktuální transmitorové koncentrace platí jako účinný antidepresivní princip. Tento činný mechanismus se odlišuje od již známých antidepresiv, které nejprve aktivují presynaptické a somatodendritické autoreceptory a proto teprve po desensibilizaci těchto autoreceptorů vedou ke zpomalenému projevu účinku. Přímé blokování autoreceptorů tento efekt obchází.
Podle současných poznatků se u presynaptických serotoninových autoreceptorů jedná o 5HTJB-Subtyp (Fink a kolektiv, Arch, Pharmacol. 352 (1995), str. 451). Jejich selektivní blokování pomocí 5-HTiB/d antagonistů zvyšuje uvolňování serotoninu v mozku, viz G. W. Price a kolektiv, Behavioural Brain Research 73 (1996), str. 79 až 82, P. H. Hutson a kolektiv, Neuropharmacology Vol. 34, č. 4 (1995), str. 383 až 392.
Selektivní 5-HTiB antagonista GR 127 935 vak zabraňuje překvapivě serotoninovému uvolňování v cortexu po systémové dávce. Vysvětlením by mohla být stimulace somatodendritických 5-HTjA-receptorů v regionu pomocí uvolněného serotoninu, který inhibuje bezpečnostní partii serotonergních neuronů a tím vylití serotoninu (M. Skingle a kolektiv, Neuropharmacology svazek 34, č. 4 (1995), str. 377 až 382, str. 393 až 402).
První strategie k obejití autoinhibičních efektů v serotonergní oblasti původu tedy sleduje blokování presynaptických 5-HTiB receptorů. Tato hypotéza je podpořena zjištěním, že vliv paroxetinů na uvolňování serotoninu v dorsálním části nuklea krysy se umocňuje pomocí 5-HT1B-receptorů antagonistů GR 127 935 (Davidson a Stamford, Neuroscience Letts., 188 (1995),41).
Druhá strategie spojuje blokování obou typů autoreceptorů, totiž 5-HTiA-receptorů k zesílení neuronálních podnětů a 5-HTiB-receptorů ke zvýšení uvolňování terminálního serotoninu (Starkey a Skingle, Neuropharmacology 33 (3-4) (1994), 393).
Podstata vynálezu
5-HTiB/D-antagonisty samy nebo sdruženy s antagonickou komponentou 5-HTiA-receptoru by měli proto značně zvýšit uvolňování serotoninu v mozku a mohli by proto přinášet výhody v terapii deprese a ovlivňovat příbuzná psychická onemocnění.
-1 CZ 288896 B6
Bylo zjištěno, že 3-substituované 3,4,5,6,7,8-hexahydro-pyrido (4',3':4,5)-thieno (2,3—d) pyrimidinové deriváty vzorce I
kde
R1 značí atom vodíku, Ci-4-alkylové skupiny, acetylové nebo benzoylové skupiny, C1-C4fenylalkyl, přičemž aromát je případně substituován halogenem, Ci-C4-alkylovými a trifluormethylovými skupinami, hydroxyskupinami, Ci-C4-alkoxylovými aminovými a kyanovými skupinami, nebo nitroskupinami; Ci-C3-naftylalkyl, C2-C3-fenylalkanon nebo Cr-fenylkarbamoylalkyl, přičemž fenylová skupina může být substituovaná halogenem,
R2 představuje fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou nebo pyrazinylovou skupinu případně mono-, di- nebo trisubstituované atomy halogenu, Ci-C4-alkylovými a trifluormethylovými skupinami, trifluormethoxyskupinami, hydroxyskupinami, Ci-C4alkoxyskupinami, aminovými, monomethylaminovými, dimethylaminovými, kyanovými skupinami nebo nitroskupinami, která případně může být kondenzována s benzenovým jádrem, které případně může být mono- nebo disubstituované atomy halogenu, Ci-C4-alkylovými skupinami, hydroxyskupinami, trifluormethylovými skupinami, Ci-C4-alkoxyskupinami, aminovými a kyanovými skupinami nebo nitroskupinami a případně může obsahovat 1 atom dusíku, nebo 5 až 6 členným kruhem, který může obsahovat 1 až 2 atomy kyslíku, nebo může být substituována fenyl-Ci-Cr-alkylovou skupinou, respektive fenyl-Ci~C2-alkoxylovou skupinou, přičemž fenylový zbytek může být substituován halogenem, methylovou, trifluormethylovou nebo methoxylovou skupinou,
A značí NH nebo atom kyslíku,
B znamená vodík nebo methyl,
C představuje vodík, methyl nebo hydroxy,
X znamená atom dusíku,
Y značí CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 nebo CHz-CH,
Z představuje atom dusíku, atom uhlíku nebo CH, přičemž vazba mezi Y a Z může také být dvojná a n značí číslo 2, 3 nebo 4, a jejich soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami mají mnohé farmakologické vlastnosti.
-2CZ 288896 B6
Přednostní jsou zejména pyrimidinové deriváty, v nichž značí
R1 methyl, ethyl, isopropyl, benzyl, fenethyl a chlorem, případně methoxyskupinou a případně aminoskupinou substituovaný benzyl,
R2 o-methoxyfenyl, 1-naftyl, pyrimidin-2-yl, 2-methoxy-l-nafty 1, 2-methyl-l-naftyl,
A NH nebo atom kyslíku,
X atom dusíku,
Y CH2-CH2, CH2-CH,
Z atom dusíku, atom uhlíku nebo CH a n číslo 2 a 3.
Sloučeniny podle vynálezu vzorce I lze vyrobit tím, že sloučenina vzorce II
ve které má R1 shora uvedený význam, R3 představuje kyanové skupiny nebo seskupení esterů kyseliny Ci_3-alkylkarboxylové, R4 znamená C]_3-alkyl a C přestavuje vodík, methyl nebo hydroxy reaguje s primárním aminem vzorce ΙΠ
B / λ ZTTT X (CH)B--X Z-- R2 (Hi,) kde R2 a B má shora uvedený význam a takto získaná sloučenina se případně převede na sůl fyziologicky spolehlivé kyseliny.
Reakce nastává přednostně v inertním organickém rozpouštědle, zejména v alkoholech, například methanolu nebo ethanolu, nebo v cyklických nasycených esterech, zejména v tetrahydrofuranu nebo dioxanu nebo bez rozpouštědla.
Reakce nastává zpravidla při teplotách 20 až 190 °C, zejména 60 až 90 °C a je obvykle ukončena během 1 až 10 hodin.
-3CZ 288896 B6
Nebo se zreaguje sloučenina vzorce II
(II,) ve které má R1 shora uvedený význam, R3 představuje kyanové skupiny nebo seskupení esterů kyseliny Ci_3-alkylkarboxylové, R4 znamená Ci_3-alkyl a C představuje vodík, methyl nebo hydroxy reaguje s primárním aminem vzorce IV (IV,) kde B má shora uvedený význam, v inertním rozpouštědle, například alkoholech jako například ethanolu, při teplotách mezi 60 až 120 °C na cyklizovaný produkt V
který se následně převede halogenizačním prostředkem, jako například thionylchloridem nebo kyselinou bromovodíkovou, v organickém rozpouštědle, jako halogenouhlovodík, nebo bez rozpouštědla při teplotách mezi pokojovou teplotou a 100 °C na příslušný halogenový derivát produktu vzorce V (Cl, Br). Následně zreaguje halogenový derivát vzorce V (D = C1, Br) s aminem obecného vzorce VI i—\
HX Z — R2 (VI,) \ /
Y kde X, Y, Z a R2 mají shora uvedený význam, na koncový produkt podle vynálezu vzorce I. Tato reakce probíhá nejlépe v inertním organickém rozpouštědle, přednostně toluenu nebo xylenu, za
-4CZ 288896 B6 přítomnosti zásady, jako například uhličitanu draselného nebo hydroxidu draselného, při teplotách mezi 60 a 150 °C.
Sloučeniny vzorce I se mohou překrystalizovat buď překrystalizací z obvyklých organických rozpouštědel, přednostně z alkoholu, jako ethanol, nebo se mohou čistit sloupcovou chromatografií.
Volné 3-substituované pyrido (4',3':4,5) thieno (2,3-d)-pyrimidinové deriváty vzorce I se mohou převést obvyklou cestou do solí roztoku se stechiometrickým množstvím příslušné kyseliny. Farmaceuticky snášenlivé kyseliny jsou například kyselina solná, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina amidosulfonová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina oxalová, kyselina vínová a kyselina citrónová.
Vynález se týká také terapeutického prostředku charakterizovaného obsahem sloučeniny vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli jako účinné látky vedle obvyklého nosiče nebo prostředku ke snížení koncentrace a rovněž použití nových sloučenin při léčení nemocí.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou aplikovat obvyklým způsobem orálně nebo parenterálně, intravenosně nebo intramuskulámě.
Dávkování závisí na stáří, stavu a hmotnosti pacientů a rovněž na druhu aplikace. Zpravidla činí denní dávka účinné látky mezi 1 a 100 mg/kg tělesné hmotnosti při orálním dávkování a mezi 0,1 a 10 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním dávkování.
Nové sloučeniny se mohou používat pevné nebo tekuté v obvyklých galenických aplikačních podobách, například jako tablety, kapsle, prášek, granuláty, dražé, čípky, roztoky, masti, krémy nebo spreje. Tyto aplikační podoby se mohou vyrobit obvyklým způsobem. Účinné látky se přitom mohou zpracovat s obvyklými galenickými pomocnými prostředky, jako tabletovými pojivý, plnivy, konservačními prostředky, tabletovými bubřidly, regulačními prostředky tekutosti, změkčovadly, zesíťovacími prostředky, dispergačními prostředky, emulgátory, rozpouštědly, retardačními prostředky, antioxidanty a/nebo hnacími plyny (viz H. Sucker a kolektiv Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Tak lze získat aplikační podoby obsahující běžně účinnou látku v množství 1 až 99 hmotn. %.
Substance vzorce II a III, potřebné jako výchozí látky pro syntézu nových sloučenin, jsou známé nebo je lze syntetizovat z analogických výchozích materiálů podle způsobů výroby, popsaných v literatuře (F. Sauter a P. Stanetty, Monatsch. Chem. (1975), 106(5), 1111 a 1116. K. Gewald a kolektiv, Chem. Ber. 99, 94 až 100 (1966)).
Sloučeniny podle vynálezu mají vysokou afinitu k serotoninovým receptorům 5-HTib, 5-HTid a5-HT]A. Afinita k těmto receptorům je přitom stejně velká, alespoň ve stejném velikostním rozsahu. Kromě toho mají některé ze sloučenin podle vynálezu dobrou inhibici obnovené absorpce serotoninu, princip, který je realizován u mnohých antidepresiv.
Tyto sloučeniny jsou vhodné jako léčiva k ošetřování chorobných stavů, u nichž je snížena koncentrace serotoninu a u nichž se v rámci therapie umožňuje cílené blokování aktivity presynaptických receptorů 5-HT1B, 5-HTjA, 5-HTiD, aniž přitom silně ovlivňují jiné receptory. Takovým chorobným stavem je například deprese.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou také použít pro lékařské ošetřování duševních nemocí podmíněných centrální nervovou soustavou, jako saisonální afektivní poškození a dysthymie. K tomu patří stavy strachu, jako generalizovaný strach, případy paniky, sociofóbie, vnucená neurosa a posttraumatické stresové symptomy, poruchy paměti, včetně demence, amnesie a úbytek paměti podmíněný stářím a rovněž psychogenní poruchy potravy, jako anorexia nervosa a bulimia nervosa.
-5CZ 288896 B6
Sloučeniny podle vynálezu se mohou kromě toho použít pro léčení endokrinních onemocnění, jako hyperprolaktinemie a rovněž pro léčení cévních poruch (zejména mozkových cév), hypertonie a gastrointestiálních poruch, které souvisí s poruchami hybnosti a vylučování. Další oblastí použití jsou sexuální poruchy.
Příklady provedení vynálezu
K objasnění vynálezu slouží následující příklady:
A Výroba výchozích materiálů vzorce II, V a VI
Jako výchozí materiály použité 2-amino-3-karboethoxy-(kyano)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno (2,3-c) pyridiny se 6-stálou methylovou, benzylovou, acetylovou a benzoylovou skupinou nebo nesubstituovanou 6-poIohou jsou z literatury známé (K. Gewald a kolektiv).
a) 2-ethoxymethylen-amino-3-kyano-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno (2,3-c) pyridin
K 46,0 g (238 mM) 2-amino-3-kyano-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno (2,3-c) pyridinu v 250 ml triethylorthomravenčanu bylo přidáno 3,5 ml anhydridu kyseliny octové a bylo vařeno pod dusíkem 4 hodiny na reflux. Potom se za tepla odsála přes nuč usazenina a filtrát se zcela koncentroval při 80 °C na rotačním odpamíku. Zbytek se zavedl do 300 ml methyl-t- butyletheru a ohřál se k varu. Po odsátí nerozpuštěných pevných tělísek vykrystalizovalo za míchání v ledové lázni 45,4 g (77 %) produktu. Z matečného louhu se obdrželo ještě 1,7 g (3 %) produktu jako druhé frakce. Teplota tání činila 88 až 89 °C.
b) 2-ethoxymethylen-amino-3-karboethoxy-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno (2,3-c) pyridin
K 40,0 g (167 mM) 2-amino-3-karboxyethoxy-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno (2,3-c) pyridinu v 250 ml triethylorthomravenčanu bylo přidáno 3,2 ml anhydridu kyseliny octové a bylo vařeno pod dusíkem 3 hodiny na reflux. Potom se usazenina koncentrovala při 80 °C na rotačním odpamíku. Izolovalo se 48,0 g (97 %) surového produktu jako tmavého oleje, který je dostatečně čistý pro další reakci.
c) 2-amino-3-karboethoxy-6-(4-chlor)-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno (2,3-c) pyridin
K 20,4 g (90,2 mM) 2-amino-3-karboxyethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno (2,3-c) pyridinu v 250 ml triethylorthomravenčanu bylo přidáno 25,6 ml (204 mM) 4-chlor-benzylchloridu a 12,4 g (90 mM) jemně práškovitého uhličitanu draselného a bylo vařeno 3 hodiny na reflux. Potom se usazenina koncentrovala na rotačním odpamíku. Zbytek se rozdělil na methyl-t-butylether a vodu, alkalizoval se hydroxidem sodným, pral se vodou a koncentroval se. Surový produkt se rozpustil ve 100 ml horkého ethanolu a za míchání se krystalizoval. Izolovalo se
20,5 g (65 %) surového produktu s teplotou tání 134 až 135 °C.
d) 2-ethoxymethylen-amino-3-karboethoxy-6-(4-chlor)-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno (2,3-c) pyridin
K 19,3 g (55,0 mM) 2-amino-3-karboxyethoxy-6-(p-chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno (2,3-c) pyridinu ve 125 ml triethylorthomravenčanu bylo přidáno 2,0 ml anhydridu kyseliny octové a bylo vařeno pod dusíkem 1 hodinu na reflux. Potom se usazenina koncentrovala při 80 °C na rotačním odpamíku. Izolovalo se 21,9 g (98 %) surového produktu jako tmavého oleje, který je dostatečně čistý pro další reakci.
-6CZ 288890 B6
e) 2-amino-3-karboethoxy-6-(3-fenyl)-propyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno (2,3-c) pyridin
K 10,0 g (44,2 mM) 2-amino-3-karboxyethoxy-6-4,5,6,7-tetrahydro-thieno (2,3-c) pyridinu ve 100 ml xylenu bylo přidáno 9,0 g (45 mM) l-fenyl-3-brom-propanu, 400 mg jodidu draselného a 6,1 g (44,2 mM) jemně práškovitého uhličitanu draselného a bylo vařeno 6 hodin na reflux. Po koncentraci na rotačním odpamíku se převedl zbytek do vody, nastavilo se pH = 10 a dvakrát se extrahovalo methylenchloridem. Po usušení a koncentraci organické fáze se zamíchal surový produkt do 50 ml isopropanolu. Odsála se světlá pevná tělíska a pralo se isopropanolem. Izolovalo se 7,8 g (51 %) produktu s teplotou tání 108 až 110 °C.
Analogicky jako c) a e) se vyrobily další deriváty:
4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(2,3-c) pyridinu, substituované v 6-poloze, například:
2-amino-3-karboethoxy-6-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(2,3-c) pyridin, teplota tání 74 až 76 °C,
2-amino-3-karboethoxy-6-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno~(2,3-c) pyridin,
2-amino-3-karboethoxy-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(2,3-c) pyridin, teplota tání 116 ažll8°C,
2-amino-3-karboethoxy-6-(4-methyl)-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(2,3-c) pyridin,
2-amino-3-karboethoxy-6-(4-nitro)-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(2,3-c) pyridin, teplota tání 170 až 172 °C,
2-amino-3-karboethoxy-6-(4-methoxy)-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(2,3-c) pyridin, teplota tání 154 až 156 °C,
2-amino-3-karboethoxy-6-(2-fenyl)-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(2,3-c) pyridin, teplota tání 80 až 83 °C,
2-amino-3-karboethoxy-6-(2-(4-methoxy-fenyl)-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(2,3-c) pyridin, teplota tání 76 až 78 °C,
2-amino-3-karboethoxy-6-(2-(4-chlor-fenyl)-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(2,3-c) pyridin, teplota tání 102 až 105 °C,
2-amino-3-karboethoxy-6-(3-(4-chlor-fenyl)-propyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(2,3-c) pyridin,
2-amino-3-karboethoxy-6-(4-fenyl)-butyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(2,3-c)pyridin,
2-amino-3-karboethoxy-6-(3-benzoly)-propyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(2,3-c)pyridin,
2-amino-3-karboethoxy-6-(2-benzoyl)-amino)-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(2,3-c) pyridin, teplota tání 190 až 192 °C,
2-amino-3-karboethoxy-6-(3-benzoyl-amino)-propyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(2,3-c) pyridin.
-7CZ 288896 B6
f) ethylester kyseliny N-(3-karboethoxy-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(2,3-c) pyridin-2-yl)-ethanimidové
K 3,0 g (12,5 mM) 2-amino-3-karboxyethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno (2,3-c) pyridinu ve 25 ml triethylorthoacetátu bylo přidáno 0,8 ml anhydridu kyseliny octové, a bylo vařeno pod dusíkem 2 hodiny na reflux. Potom se zcela koncentrovala usazenina při 80 °C na rotačním odpamíku. Izolovalo se 3,6 g (93 %) surového produktu jako tmavého oleje, který je dostatečně čistý pro další reakci.
g) 2-karboethoxy-amino-3-karboethoxy-6-acetyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno (2,3-c) pyridin
K 5,0 g (18,6 mM) 2-amino-3-karboxyethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno (2,3-c) pyridinu v 50 ml toluenu bylo přidáno 3,0 g (28 mM) esteru kyseliny chloromravenčí a 2,6 g (18,6) mM) jemně práškovitého uhličitanu draselného a bylo vařeno 2 hodiny na reflux. Potom se převedla reakční směs do směsi led/voda, oddělila se toluenová fáze a vodná fáze se extrahovala toluenem. Spojené organické fáze byly po sušení koncentrovány. Izolovalo se 5,8 g (92 %) produktu jako oleje, který pomalu krystalizoval.
h) 3,4,5,6,7,8-hexahydro-3-(2-hydroxy)-ethyl-7-methyl-pyrido(4',3/:4,5)thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on
K 86,4 g (292 mM) 2-ethoxymethylen-amino-3-karboxy-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c)pyridinu ve 200 ml ethanolu bylo přidáno 17,6 ml (292 mM) ethanolaminu a bylo vařeno 2 hodiný na reflux. Následně se usazenina koncentrovala ve vakuu a zbytek se absorboval za míchání ve 30 ml octanu. Odsála se pevná tělíska usazená přes noc a prala se octanem. Po překrystalizaci z ethanolu bylo izolováno 48,0 g (62 %) produktu s teplotou tavení 163 až 165 °C.
i) 3,4,5,6,7,8-hexahydro-3-(2-chlor)-ethyl-7-methyl-pyrido(4',3':4,5)thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on
42,0 g (158 mM) 3,4,5,6,7,8-hexahydro-3-(2-hydroxy)-ethyl-7-methyl-pyrido(4',3':4,5)thieno(2,3-c)pyrimidinu-4-on ve 240 ml 1,2-dichlorethanu bylo ohřáto na reflux a následně bylo přikapáno 12,7 ml (175 mM) thionylchloridu ve 20 ml 1,2-dichlorethanu. Po 2 hodinách varu na reflux se reakční směs ochladila a nalila se na směs ledu s vodou. Při pH 10 se rozdělila mezi methylenchlorid a vodu a vodná fáze se extrahovala methylenchloridem. Po usušení se spojené organické fáze koncentrovaly. Surový produkt (40 g) se překrystalizoval ze 400 ml isopropanolu. Izolovalo se 30,5 g (68%) produktu s teplotu tání 159 až 161 °C.
Analogicky jako h) a i) se vyrobily:
3.4.5.6.7- hexahydro-3-(l-hydroxy)-prop-2-yl-7-methyl-pyrido(4',3':4,5)thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on
3.4.5.6.7- hexahydro-3-(l-chlor)-prop-2-yl-7-methyl-pyrido(4',3':4,5)thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on
3.4.5.6.7- hexahydro-3-(2-hydroxy)-propyl-7-methyl-pyrido(4',3':4,5)thieno(2,3-d)pyrimidin-
4-on, teplota tání 158 až 160 °C
3.4.5.6.7- hexahydro-3-(2-chlor)-propyl-7-methyl-pyrido(4',3':4,5)thieno(2,3-d)pyrimidin-4on
-8CZ 288896 B6
k) N-(l-naftyl)-piperazin
Ke směsi z 5,4 g (24,2 mM) octanu palladia a 14,7 g (48,3 mM) tri-o-tolylfosfmu v 500 ml xylenu bylo přidáno 83,2 g (966 mM) piperazinu, 38,0 g (339 mM) terciárního butylátu draslíku a 50,0 g (241 mM) 1-bromnaftalenu a reakční směs byla 10 hodin za dobrého míchání a pod dusíkovou atmosférou ohřívána na reflux. Potom se usazenina zředila methylenchloridem, odfiltrovaly se nerozpustné zbytky a koncentroval se filtrát. Surový produkt se čistil sloupcovou chromatografií (křemičitý gel, oběhový prostředek THP/methanol/amoniak 85/13/2). Izolovalo se
21,5 g (42 %) produktu s teplotou tání 84 až 86 °C.
l) N-(2-methyl-l-naftyl)piperazin
K 13,0 g (82,7 mM) l-amino-2-methyl-naftalenu ve 100 ml chlorbenzenu bylo přidáno 14,7 g (82,7 mM) bis(2-chlorethyl)-aminu x HC1 a 90 hodin vařeno pod dusíkem při refluxu. Následně se koncentrovala usazenina, rozdělila se při pH 9 mezi methylenchlorid a vodu a po vysušení se organická fáze koncentrovala. Surový produkt se čistil sloupcovou chromatografií (křemičitý gel, oběhový prostředek THP/methanol/amoniak 85/13/2). Izolovalo se 11,6 g (62 %) produktu.
m) 4-piperazin-l-yl-isochinolin
Bylo smícháno 4,51 g (21,7 mM) 4-bromisochinolinu, 4,65 g (25,0 mM) t-butylesteru kyseliny piperazin-N-karboxylové, 0,1 g (0,11 mM) tris-(dibenzyldenaceton)-dipalladia, 0,11 g (0,18 mM) 2,2'-bis-(difenylfosfmo)-l,l'-binafiylu a 2,92 g (30,4 mM) t-butylátu sodného v toluenu a 2 hodiny se míchá při 75 °C. Reakční směs se přidala na směs led/jedlá sůl, extrahovala se octanem organická fáze se sušila pomocí síranu sodného a na rotačním výpamíku se oddělilo rozpouštědlo. Produkt krystalizoval, odsál se a vypral se pentanem. Obsahoval 5,5 g (81 %) piperazinu (teplota tavení 111 °C). 5,2 g (16,6 mM) této substance bylo při 0 °C pomalu přidáno do 17 ml dichlormethanu a při 0 °C pomalu přidáno 17 ml (0,22 mM) kyseliny trifluoroctové. Směs se 4 hodiny při 0 °C míchala, nalila se na ledovou vodu a extrahovala dichlormethanem. Vodná fáze byla filtrována, alkalizována a extrahována dichlormethanem. Po vysušení pomocí simíku sodného a oddělení rozpouštědla se zředila diethyletherem a etherickou kyselinou solnou se uvolnil hydrochlorid. Získalo se 3,2 g (67 %) produktu s teplotou tání 293 až 294 °C.
Analogicky ke k), 1) a m) se vyrobily další piperazinové deriváty (viz příklady), pokud nebyly známé z literatury (viz také přihlášku vynálezu DE 19636769.7).
B Výroba koncových produktů
Příklad 1
3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-(2-methoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)-ethyl)-pyrido(3',4':4,5) thieno (2,3-d) pyrimidin-4-imin x 3 HC1
Ke 3,0 g (12,1 mM) 2-ethoxymethylen-amino-3-kyano-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c)pyridinu v 60 ml ethanolu bylo přidáno 3,3 g (12,1 mM) l-(2-amino-ethyl)-4-(2-methoxy-fenyl)-piperazinu a 3 hodiny bylo vařeno na reflux. Potom byla usazenina koncentrována na rotačním odpamíku a zbytek přidán do 100 ml octanu. Za míchání s přídavkem etherické jedlé soli se vysrážel trihydrochlorid, pod dusíkem se odsál produkt a vypral se octanem. Po sušení při 50 °C ve vakuové skříni se izolovalo 3,6 g (55 %) produktu s teplotou rozkladu 282 až 284 °C.
-9CZ 288896 B6
Příklad 2
3.4.5.6.7.8- hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-(2-methoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)-ethyl)-pyrido- (4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4-on x 3 HC1
Ke 3,0 g (12,1 mM) 2-ethoxymethylen-amino-3-karboethoxy-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridinu v 50 ml ethanolu bylo přidáno 2,4 g (10,2 mM) l-(2-amino-ethyl)-4-(2methoxy-fenyl)-piperazinu a 3 hodiny bylo vařeno na reflux. Potom byla usazenina 10 koncentrována na rotačním odpamíku a surový produkt čištěn sloupcovou chromatografíí (křemičitý gel, oběhový prostředek methylenchlorid/methanol 93/7). Volné zásady se převedly na trihydrochlorid (3,2 g, 48 %) s teplotou rozkladu 288 až 290 °C.
Příklad 3
3.4.5.6.7.8- hexahydro-7-(4-chlorbenzyl)-3-(2-(4-(2-methoxyfenyl)-piperazin-l-yl)-ethyl)pyrido(4',3':4,5)thieno (2,3-d) pyrimidin-4-on x 3 HC1
Ke 3,5 g (8,6 mM) 2-ethoxymethylen-amino-3-karboethoxy-6-(4-chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c) pyridinu v 60 ml ethanolu bylo přidáno 2,0 g (8,6 mM) l-(2-amino-ethyl)4-(2-methoxy-fenyl)-piperazinu a 4 hodiny bylo vařeno na reflux. Potom byla usazenina koncentrována na rotačním odpamíku a surový produkt čištěn sloupcovou chromatografíí (křemičitý gel, oběhový prostředek methylenchlorid/methanol 95/5). Volná zásada se převedla na 25 trihydrochlorid (3,2 g, 57 %) s teplotou rozkladu 293 až 293 °C.
Příklad 4
3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(3-(4-(2-methoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)-propyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on x 3 HC1 x 2 H2O
Ke 3,5 g (ll,8mM) 2-ethoxymethylen-amino-3-karboethoxy-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c)pyridinu ve 40 ml ethanolu bylo přidáno 3,0 g (11,8 mM) l-(3-amino-ethyl)-4-(235 methoxy-fenyl)-piperazinu a 2 hodiny bylo vařeno na reflux. Potom byla usazenina koncentrována na rotačním odpamíku a surový produkt čištěn sloupcovou chromatografíí (křemičitý gel, oběhový prostředek methylenchlorid/methanol 93/7). Volná zásada se převedla na trihydrochlorid (3,1 g, 44 %) s teplotou rozkladu 122 až 124 °C.
Příklad 5
3.4.5.6.7.8- hexahydro-7-methyl-3-(3-(4-pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl)-propyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on x 4 HC1 x H2O
Ke 3,0 g (12,1 mM) 2-ethoxymethylen-amino-3-kyano-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c)pyridinu v 60 ml ethanolu bylo přidáno 2,65 g (12,1 mM) l-(3-amino-propyl)-4-(2-ylpiperazinu a 6 hodin bylo vařeno na reflux. Potom byla usazenina koncentrována na rotačním odpamíku a surový produkt byl přenesen do 100 ml octanu. Přes noc kiystalizující pevná tělíska 50 byla převedena do tetrahydrochloridu. Izolovalo se 2,7 g (38 %) produktu s teplotou rozkladu 261 až 264 °C.
-10CZ 288896 B6
Příklad 6
3.4.5.6.7.8- hexahydro-7-methyl-3-(3-(4-thiomethyl-fenyl)-piperazin-l-yl)-propyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno(2,3-d)pyrimidin-4-imin x 3 HC1
Ke 3,0 g (12,1 mM) 2-ethoxymethylen-amino-3-kyano-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c)pyridinu v 50 ml ethanolu bylo přidáno 3,2 g (12,1 mM) l-(3-amino-propyl)-4-(2thiomethyl-fenyl)piperazinu a 4 hodin bylo vařeno na reflux. Potom byla usazenina koncentrována na rotačním odpamíku a zbytek byl přenesen do 100 ml octanu za ohřevu na teplotu varu. Po ochlazení se odfiltrovaly nerozpustné podíly, ve filtrátu se vysrážel za míchání přídavkem etherické kyseliny solné trihydrochlorid, produkt se odsál pod dusíkem a pral se octanem. Surový produkt byl následně překrystalizován z methanolu. Izolovalo se 3,8 g (54 %) produktu s teplotou tání 306 až 307 °C.
Příklad 7
3.4.5.6.7.8- hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-pyridin-2-yl-piperazin-l-yl)-ethyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on x 3 HC1 x H2O
Ke 2,2 g (7,8 mM) 3,4,5,6,7,8-hexahydro-3-(2-chlor)-ethyl-7-methyl-pyrido(4',3':4,5)thieno(2,3-d)pyrimidin-4-onu v 50 ml xylenu bylo přidáno 1,6 g (10,0 mM) l-(2-pyridyl)-piperazinu, 1,4 g (10,0 mM) jemně práškovitého uhličitanu draselného a rovněž 400 mg jodidu draselného a 24 hodin bylo vařeno na reflux. Potom se usazenina koncentrovala na rotačním výpamíku a při pH 10 se zbytek rozdělil mezi methylenchlorid a vodu. Vodnatá fáze se ještě jednou extrahovala methylenchloridem a po sušení se spojení organické fáze koncentrovaly. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií (křemičitý gel, oběhový prostředek aceton). Izolovalo se 2,3 g (72 %) produktu, který se rozpustil ve 100 ml octanu a převedl se roztokem HCl/octan na hydrochlorid s teplotou tání 233 až 235 °C.
Příklad 8
3.4.5.6.7.8- hexahydro-7-methyl-3-(l-(4-(l-naftyl)-piperazin-l-yl)-prop-2-yl)-pyrido(4',3':4,5) thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on x 3 HC1 x 2H2O
Ke 2,7 g (9,0 mM) 3,4,5,6,7,8-hexahydro-3-(l-chlor)-prop-2-yl-7-methyl-pyrido(4',3/:4,5) thieno(2,3-d)pyrimidin-4-onu v 50 ml xylenu bylo přidáno 2,1 g (10,0 mM) 1—(1—naftyl)— piperazinu, 1,4 g (10,0 mM) jemně práškovitého uhličitanu draselného a rovněž 250 mg jodidu draselného a 70 hodin bylo vařeno na reflux. Potom se usazenina koncentrovala na rotačním výpamíku a při pH 10 se zbytek rozdělil mezi methylenchlorid a vodu. Vodnatá fáze se ještě jednou extrahovala methylenchloridem a po sušení se spojené organické fáze koncentrovaly. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií (křemičitý gel, oběhový prostředek aceton). Izolovalo se 1,6 g (38 %) produktu, který se rozpustil v octanu a převedl se roztokem HCl/octan na hydrochlorid s teplotou tání 242 až 244 °C.
Příklad 9
3.4.5.6.7.8- hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-(2methoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)-propyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on x 3 HC1
Ke 2,9 g (8,9 mM) 3,4,5,6,7,8-hexahydro-3-(2-chlor)propyl-7-methyl-pyrido(4/,3/:4,5)thieno(2,3-d)pyrimidin-4-onu v 60 ml xylenu bylo přidáno 3,5 g (18,0 mM) l-(2-methoxyfenyl)
-11CZ 288896 B6 piperazinu, 1,4 g (10,0 mM) jemně práškovitého uhličitanu draselného a rovněž 40 mg jodidu draselného a 100 hodin bylo vařeno na reflux. Potom se usazenina koncentrovala na rotačním výpamíku a při pH 10 se zbytek rozdělil mezi methylenchlorid a vodu. Vodnatá fáze se ještě jednou extrahovala methylenchloridem a po sušení se spojené organické fáze koncentrovaly. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií (křemičitý gel, oběhový prostředek aceton). Izolovalo se 1,0 g (25 %) produktu, který se rozpustil ve 100 ml octanu a převedl se roztokem HCl/octan na hydrochlorid s teplotou tání 190 až 192 °C.
Příklad 10
3.4.5.6.7.8- hexahydro-2,7-dimethyl-3-(2-(4-(2 methoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)-ethyl)-pyrido(4/,3':4,5)thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on
K 1,9 g (6,2 mM) ethylesteru kyseliny N-(3-karboethoxy-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-d) pyridin-2-yl)ethanimidové v 30 ml ethanolu bylo přidáno 1,5 g (6,2 mM) l-(2-aminoethyl)-4-(2-methoxy-fenyl)-piperazinu a 7 hodin bylo vařeno na reflux. Potom se usazenina koncentrovala na rotačním výpamíku a zbytek se zachytil ve 20 ml octanu. Přes noc vykrystalizovalo 2,1 g surového produktu, který se odsál a čistil pomocí sloupcové chromatografie (křemičitý gel, oběhový prostředek methylenchlorid/methanol 92/8) se Izolovalo se 0,8 g (29 %) produktu.
Přikladli
3.4.5.6.7.8- hexahydro-2-hydroxy-7-acetyl-3-(2-(4~(2 methoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)ethyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on
2,5 g (7,3 mM) 2-karboethoxy-amino-3-karboethoxy-6-acetyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3d) pyridinu bylo s 1,7 g (7,3 mM) l-(2-amino-ethyl)-4-(2-methoxy-fenyl)-piperazinu ohřáto pod dusíkem a za dobrého míchání taveniny na 180 °C. Po ochlazení se surový produkt čistil pomocí sloupcové chromatografie (křemičitý gel, oběhový prostředek methylenchlorid/methanol 95/5). Izolovalo se 0,7 g (20 %) produktu s teplotou tání 135 až 137 °C.
Příklad 12
3.4.5.6.7.8- hexahydro-7-acetyl-3-(2-(4-(2methoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)-ethyl-pyrido(4',3':4,5) thieno(2,3-pyrimidin-4-on
K. 5,8 g (23,4 mM) 2-ethoxymethylen-amino-3-karboethoxy-6-acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-d) pyridinu v 50 ml ethanolu bylo přidáno 5,5 g (23,4 mM) l-(2-amino-ethyl)-4-(2methoxy-fenylý-piperazinu a 2 hodiny vařeno na reflux. Potom se usazenina koncentrovala na rotačním odpamíku a zbytek se zachytil v 30 ml octanu, ohřál se k varu a za míchání se ochladil. Vykrystalizovaná pevná tělíska byla po ochlazení v ledové lázni odsáta a vyprána octanem. Izolovalo se 8,7 g (80 %) produktu s teplotou tání 170 až 172 °C.
Příklad 13
3.4.5.6.7.8- hexahydro-3-(2-(4-(2-methoxy-fenyl)-piperazin—l-yl)-ethyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno(2,3-d)-pyrimidin-4-on
4,0 g (8,6 mM) 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-acetyl-3-(2-(4-(2-methoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)ethyl)-pyrido(4',3':4,5)-thieno(2,3-d) pyrimidin-4-onu bylo rozpuštěno v 80 ml 10% kyseliny
-12CZ Z»»»V0 B6 solné a 2 hodiny mícháno při teplotě lázně 100 °C. Potom se na usazeniny nalil octan, koncentrovaným hydroxidem sodným se alkalizovaly a dvakrát se extrahovaly methylenchloridem. Vyčištěné organické fáze se vysuší a koncentrují. Izolovalo se 3,7 g surového produktu, který byl překrystalizován z 50 ml isopropanolu. Obdrželo se 2,4 g (66 %) produktu s teplotou tání 168 až 170 °C.
Příklad 14
3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(2-(l-naftyl)-ethyl)-3-(2-(4-(2-methoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)ethyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on x 3 HC1
K 1,0 g (2,3 mM) 3,4,5,6,7,8-hexahydro-3-(2-(4-(2-methoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)-ethyl)pyrido(4',3':4,5)-thieno-(2,3-<l) pyrimidin-4-onu v 35 ml xylenu bylo přidáno 0,8 g (3,4 mM) 2-brom-l-naft-l-yl-ethanu a rovněž 0,3 g (2,4 mM) jemně práškovitého uhličitanu draselného a 12 hodin vařeno na reflux. Potom se usazenina koncentrovala na rotačním výpamíku a zbytek se rozdělí při pH=10mezi methylenchlorid a vodu. Vodnatá fáze se znovu extrahovala methylenchloridem. Vyčištěné organické fáze se po vysušení koncentrovaly. Získalo se 2,7 g surového produktu jako tmavého oleje, který se čistil pomocí sloupcové chromatografie (křemičitý gel, oběhový prostředek methylenchlorid/aceton 7/3). Izoloval se po převedení do hydrochloridu v octanu 1,0 g (63 %) produktu s teplotou tání 293 až 295 °C.
Analogicky s příklady 1 až 14 byly vyrobeny:
15. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-(2-methoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)-propyl)pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d)-pyrimidin-4-imin, teplota tání 112 až 114 °C
16. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-benzyl-3-(2-(4-(2-methoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)-propyl)pyrido(4',3':4,5) thieno(2,3-d)pyrimidin-4-imin x 2 HC1, teplota tání 258 až 261 °C
17. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-benzyl-3-(2-(4—fenyl-piperazin-l-yl)-ethyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d) pyrimidin-4-imin, teplota tání 168 až 270 °C
18. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-benzyl-3-(3-(4-(2-methoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)-propyl)pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4-on, teplota tání 66 až 67 °C
19. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-benzyl-3-(2-(4-fenyl-piperazin-l-yl)-ethyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d) pyrimidin-4-on, teplota tání 70 až 71 °C
20. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-l-yl)-ethyl)-pyrido(4',3Z:4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4-imin trivinan, teplota tání 112 až 114 °C
21. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(3-(4-(3-methoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)-propyl)pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4-imin x 3 HCI x 2 H2O, teplota tání 268 až 270 °C
22. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(3-(4-naft-l-yl-piperazin-l-yl)-propyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d) pyrimidin-4-imin x 3 HCI, teplota tání 250 až 253 °C
23. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(3-(4-(2-nitro-fenyl)-piperazin-l-yl)-propyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4-imin x 3 HCI X 2 H2O, teplota tání 271 až 273 °C
24. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(3-(4-(2-methyl)-piperazin-l-yl)-propyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d) pyrimidin-4—imin x 3 HCI, teplota tání 280 až 282 °C
-13CZ 288896 B6
25. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(3-(4-(2-amino-fenyl)-piperazin-l-yl)-propyl)pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4-imin x HC1 x 4 H2O, teplota tání 113 až 115 °C
26. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(3-(4-(2-chlor-fenyl)-piperazin-l-yl)-propyl)pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4-imin x 3 HC1, teplota tání 261 až 263 °C
27. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-l-yl)-ethyl}-pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4-on, teplota tání 146 až 148 °C
28. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(3-(4-benzyl-piperidin-l-yl)-propyl)-pyrido(4',3/:4,5) thieno (2,3-d) pyrimidin-4-imin x 3HC1, teplota tání 295 až 297 °C
29. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(3-(4-(2-hydroxy-fenyl)-piperazin-l-yl)-propyl)pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4-imin, teplota tání 164 až 166 °C
30. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(4-(4-(2-methoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)-butyl)pyrido(4',3/:4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4-imin x HC1 x 3 H2O, teplota tání 272 až 274 °C
31. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(3-(4-(2-ethoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)-propyl)pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4-imin x 3 HC1 x 3 H2O, teplota tání 284 až 286 °C
32. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(3-(4-(2-ethyl-fenyl)-piperazin-l-yl)-propyl)pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4-imin x 3 HC1, teplota tání 303 až 305 °C
33. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyI-3-(3-(4-(2-kyano-fenyl)-piperazin-l-yl)-propyl)pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4-on x 2 HC1 x H2O, teplota tání 136 až 138 °C
34. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(3-(4-fenyl)-piperazin-l-yl)-propyl)-pyrido(4/,3':4,5) thieno (2,3-d) pyrimidin-4—imin x 3 HC1, teplota tání 280 až 282 °C
35. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(3-(4-pyrazin-2-yl-piperazin-l-yl)-propyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d) pyrimidin-4-imin x 4 HC1 x H2O, teplota tání 284 až 286 °C
36. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(3-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-l-yl)-propyl)pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d) pyrimidin-4-imin, teplota tání 161 až 163 °C
37. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(3-(4-(2-kyano-fenyl)-piperazin-l-yl)-propyl)pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4-imin, teplota tání 148 až 150 °C
38. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-benzyl-3-(3-(4-(2-methoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)-ethyl)pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4-on x 3 HC1 x H2O, teplota tání 288 až 290 °C
39. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(3-(4-(3,4—methylendioxy-fenyl)-piperazin-1 -yl)propyl)-pyrido(4/,3/:4,5) thieno (2,3-d) pyrimidin-4-imin x 3 HC1, teplota tání 288 až 290 °C
40. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-(2-methyl-fenyl)-piperazin-l-yl)-ethyl)pyrido(4',3':4,5) thieno-(2,3-d)pyrimidin-4-on x 2 HC1 x H2O, teplota tání >300 °C
41. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-(2-chlor-fenyl)-piperazin-l-yl)-ethyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno-(2,3-d)pyrimidin-4-on x 2 HC1 x H2O, teplota tání >300 °C
-14CZ 288896 B6
42. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-(3,4-dimethyl-fenyl)-piperazin-l-yl)-ethyl)pyrido(4',3':4,5) thieno-(2,3-d) pyrimidin-4-on x 2 HC1, teplota tání 307 až 310 °C
43. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-(2,6-dimethyl-fenyl)-piperazin-l-yl)-ethyl)pyrido(4',3':4,5) thieno-(2,3-d) pyrimidin-4-on x 2 HC1, teplota tání 297 až 300 °C
44. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-(2,3-dimethyl-fenyl)-piperazin-l-yl)-ethyl)pyrido(4',3':4,5) thieno-(2,3-d) pyrimidin-4-on, teplota tání 163 až 167 °C
45. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-(2,4-dimethyl-fenyl)-piperazin-l-yl)-ethyl)pyrido(4',3':4,5) thieno-(2,3-d) pyrimidin-4-on x 2 HC1, teplota tání 300 až 303 °C
46. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-(3,5-dichlor-fenyl)-piperazin-l-yl)-ethyl)pyrido(4',3':4,5) thieno-(2,3-d) pyrimidin-4-on, teplota tání 97 až 100 °C
47. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-(2,4-dimethoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)-ethyl)pyrido(4',3':4,5) thieno-(2,3-d) pyrimidin-4-on x 2 HC1, teplota tání 287 až 290 °C
48. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-(3-trifluormethyl-fenyl)-piperazin-l-yl)-ethyl)pyrido(4',3':4,5) thieno-(2,3-d) pyrimidin-4-on x 2 HC1, teplota tání 309 až 312 °C
49. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-naft-l-yl-piperazin-l-yl)-ethyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno(2,3-d) pyrimidin-4-on x 2 HC1 x H2O, teplota tání 298 až 300 °C
50. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(3-(4-(3-hydroxy-fenyl)-piperazin-1 -ylj-propyl)pyrido(4',3':4,5) thieno(2,3-d)pyrimidin-4-imin x 2 HC1 x 2 H2O, teplota tání 182 až 184 °C
51. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-(2-methoxy-5-chlorfenyl)-piperazin-l-yl)ethyl)-pyrido(4',3':4,5)thieno-(2,3-d) pyrimidin-4-on x 3 HC1, teplota tání 170 až 172 °C
52. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-(2,5-dimethoxy-fenyI)-piperazin-l-yl)-ethyl)pyrido(4',3':4,5)thieno-(2,3-d) pyrimidin-4-on x 3 HC1 x 2 H2O, teplota tání 176 až 178 °C
53. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-(2-methoxy-5-fenyl)-piperazin-l-yl)-ethyl)pyrido(4/,3':4,5)thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on x H2O, teplota tání 79 až 80 °C
54. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-(2-methoxy-fenyl)-3,4-dehydro-piperidin-lyl)-ethyl)-pyrido(4',3':4,5)thieno(2,3-d) pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 2 H2O, teplota tání 79 až 80 °C
55. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-(2-hydroxy-fenyl)-piperazin-l-yl)-ethyl)pyrido(4',3':4,5) thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 2 H2O, teplota tání 281 až 283 °C
56. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-(7-methoxy-naft-l-yl)-piperazin-l-yl)-ethyl)pyrido (4',3':4,5) thieno-(2,3-d) pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 2 H2O, teplota tání 272 až 274 °C
57. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-naft-1 -yl)-piperazin-1 -yl)-ethyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d) pyrimidin-4-imin x 3 HC1, teplota tání 288 až 289 °C
58. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-(4,5-methylendioxy-benzyl)-piperazin-l-yl)ethyl)-pyrido(4,,3,:4,5) thieno-(2,3-d) pyrimidin-4-imin x 4 HC1 x H2O, teplota tání 249 až 251 °C
-15CZ 288896 B6
59. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-(6-isopropyl-pyrimidin-4-yl)-piperazin-l-yl)ethyl)-pyrido (4',3':4,5)thieno (2,3-d) pyrimidin-4-imin x 3 HC1 x 2 H2O, teplota tání 250 až 253 °C
60. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-(2-methoxy-naft-l-yl)-piperazin-l-yl)-ethyl)pyrido (4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 2 H2O, teplota tání 241 až 243 °C
61. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-(2-methoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)-ethyl)pyrido (4',3':4,5) thieno (2,3-d) pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 2 H2O, teplota tání 299 až 301 °C
62. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-(3,4-dimethoxy-fenyl)-piperazm-l-yl)-ethyl)pyrido (4',3':4,5) thieno-(2,3-d)pyrimidin-4-on, teplota tání 153 až 154 °C
63. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(3-(4-naft-l-yl-piperazin-l-yl)-propyl}-pyrido (4',3':4,5) thieno-(2,3-d) pyrimidin-4-on x 3 HC1 x 2 H2O, teplota tání 206 až 208 °C
64. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(3-(4-pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl)-propyl)pyrido (4',3':4,5) thieno (2,3-d) pyrimidin-4-on, teplota tání 161 až 163 °C
65. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-chinolin-2-yl-piperazin-l-yl)-ethyl)-pyrido (4',3':4,5) thieno (2,3-d) pyrimidin-4-on, teplota tání 143 až 145 °C
66. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-(2-inethyl-naft-l-yl)-ethyl)-pyrido (4',3':4,5) thieno (2,3-d) pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 2 H2O, teplota tání 295 až 297 °C
67. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-(2-inethoxy-3,5-dichlor-fenyl)-piperazin-lyl)-ethyl)-pyrido (4',3':4,5) thieno (2,3-d) pyrimidin-4-on x 2 HC1 x H2O, teplota tání 264 až 267°C
68. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-(2-kyano-fenyl)-piperazin-l-yl)-ethyl)-pyrido (4',3':4,5) thieno-(2,3-d) pyrimidin-4-on, teplota tání 162 až 164 °C
69. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-(2-chlor-fenyl}-piperazin-l-yl)-ethyl)-pyrido (4',3':4,5) thieno (2,3-d) pyrimidin—4-on, teplota tání 165 až 167 °C
70. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-pyridin-2-yl-piperazin-l-yl)-ethyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4-on x 3 HCl x 2 H2O, teplota tání 232 až 234 °C
71. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-l-yl)-ethyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4-on x 3 HCl x 2 H2O, teplota tání 270 až 272 °C
72. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-(5-methoxy-pyrimidin-4-yl)-piperazin-l-yl)ethyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4-on x 3 HCl x 4 H2O, teplota tání 266 až 268 °C
73. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-naft-2-yl-piperazin-l-yl)-ethyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4-on, teplota tání 140 až 141 °C
74. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-pyrazin-2-yl-piperazin-l-yl)-ethyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4-on x 3 HCl x 3 H2O, teplota tání 170 až 172 °C
-16CZ 288896 B6
75. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-tetralin-5-y 1-piperazin-1 -yl)-ethyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4-on x 3 HC1 x 2 H2O, teplota tání 285 až 287 °C
76. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-indan-l-yl-piperazin-l-yl)-ethyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4-on x 3 HC1 x 2 H2O, teplota tání 300 až 301 °C
ΊΊ. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(2-methoxy-4-nitro-5-methyl-fenyl)-piperazin-lyl}-ethyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 2 H2O, teplota tání 210 až212°C
78. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-isochinolin-4-yl-piperazin-l-yl)-ethyl)-pyrido (4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4-on x 3 HC1 x 3 H2O, teplota tání 290 až 292 °C
79. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-(2-methoxy-4-chlor-5-methyl-fenyl)-piperazin-l-yl)-ethyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 2 H2O, teplota tání 293 až 294 °C
80. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-(2,4-dimethoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)-ethyl)pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyrimídin-4-on x 3 HC1 x 3 H2O, teplota tání 290 až 291 °C
81. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-chinazolin-4-yl-piperazin-l-yl)-ethyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4—on x 3 HC1 x 4 H2O, teplota tání 258 až 260 °C
82. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-(3-trifluormethyl-4-€hlor-fenyl)-piperazin-lyl)-ethyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 3 H2O, teplota tání 311 až312°C
83. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(4-chlor-benzyl)-3-(2-(4-(2-methoxy-fenyl}-piperazin-l-yl)ethyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4-on x 3 HC1 x H2O, teplota tání 290 až 292 °C
84. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-ethyl-3-(2-(4-(2-methoxy-fenyl)-pi-perazin-l-yl)-ethyl)pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4-on x 3 HC1 x H2O, teplota tání 295 až 297 °C
85. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-isopropyl-3-(2-(4-(2-methoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)-ethyl)pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4-on x 3 HC1 x H2O, teplota tání 300 až 302 °C
86. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(4-nitro)-benzyl-3-(2-(4-(2-methoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)ethyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4-on x 3 HC1 x H2O, teplota tání 214 až 217 °C
87. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(4-methoxy)-benzyl-3-(2-(4-(2-methoxy-fenyl)-piperazin-lyl)-ethyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4-on x 3 HC1 x H2O, teplota tání 278 až 281°C
88. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(2-fenyl)-ethyl-3-(2-(4-(2-methoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)ethyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4-on x 3 HC1 x H2O, teplota tání 305 až 306 °C
89. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(3-benzoyl}-propyl-3-(2-(4-(2-methoxy-fenyl)-piperazin-lyl)-ethyl)-pyrido(4',3':4,5)thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on x 3 HC1 x H2O, teplota tání 124 až 126 °C
-17CZ 288896 B6
90. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(4-amino)-benzyl-3-(2-(4-(2-methoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)ethyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4-on x HC1 x 3 H2O, teplota tání 280 až 282 °C
91. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(3-fenyl)-propyl-3-(2-(4-(2-methoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)ethyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 3 H2O, teplota tání 301 až
302 °C
92. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(3-fenyl)-propyl-3-(2-(4-naft-l-yl)-piperazin-l-yl)-ethyl)pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 2 H2O, teplota tání 306 až 307 °C
93. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(2-(4-methoxy)-fenyl)-ethyl)-3-(2-(4-naft-l-yl)-piperazin-lyl)-ethyl)-pyrido(4/,3/:4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 3 H2O, teplota tání 306 až 308 °C
94. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(2-(4-chlor)-fenyl)-ethyl-3-(2-(4-naft-l-yl)-piperazin-l-yl)ethyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 3 H2O, teplota tání 300 až
303 °C
95. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(2-fenyl)-ethyl)-3-(2-(4-naft-l-yl)-piperazin-l-yl)-ethyl)pyrido(4',3':4,5)thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 3 H2O, teplota tání 295 až 298 °C
96. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(2-(4-hydroxy)-fenyl)-ethyl-3-(2-(4-naft-l-yl)-piperazin-lyl)-ethyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 2 H2O, teplota tání 254 až 256°C
97. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(2-(4-chlor)-fenyl)-ethyl-3-(2-(4-(2-methoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)-ethyl)-pyrido(4',3':4,5)thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on x 3 HC1 x 2 H2O, teplota tání 304 až 306 °C
98. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(2-naft-1 -yl)-ethyl-3-(2-(4-(2-methoxyfenyl)-piperazin-l-yl)ethyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 2 H2O, teplota tání 293 až 295 °C
99. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(2-benzoyI-amino)-ethyl-3-(2-(4-naft-l-yl)-piperazin-l-yl)ethyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 2 H2O, teplota tání 292 až 294 °C
100.3.4.5.6.7.8- hexahydro-7-(2-benzoyl-aniino)“-ethyl)-3-(2-(4-(2-methoxyfenyl)-piperazin-l-yl)-ethyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 3 H2O, teplota tání 202 až 204 °C
101.3.4.5.6.7.8- hexahydro-7-(3-benzoyl-amino)-propyl-3-(2-(4-(2-methoxyfenyl)-piperazin-l-yl)-ethyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on x 3 HC1 x 2 H2O, teplota tání 182 až 183 °C
102.3.4.5.6.7.8- hexahydro-7-(3-benzoyl-amino)-propyl-3-(2-(4-naft-l-yl)-piperazin-l-yl)ethyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on x 3 HC1 x H2O, teplota tání 128 až 130 °C
103.3.4.5.6.7.8- hexahydro-7-(4-fenyl)-butyl-3-(2-(4-(2-methoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)ethyl)-pyrido (4',3':4,5) thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on x 3 HC1 x H2O, teplota tání 311 až 312 °C
-18CZ 288896 B6
104.3.4.5.6.7.8- hexahydro-7-(4-fenyl)-butyl-3-(2-(4-naft-l-yl)-piperazin-l-yl)-ethyl)pyrido(4',3':4,5)thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on x 3 HC1 x H2O, teplota tání 312 až 314 °C
105. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(4-methoxy)-benzyl-3-(2-(4-naft-l-yl)-piperazin-l-yl)ethyl)-pyrido(4,,3'’:4,5)thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on x 3 HC1 x H2O, teplota tání 275 až 277 °C
106.3.4.5.6.7.8- hexahydro-7-(4-methoxy)-fenyl)-ethyl)-3-(2-(4-(2-niethoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)-ethyl)-pyrido(4',3':4,5)thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on x 3 HC1 x 3 H2O, teplota tání 297 až 298 °C
107.3.4.5.6.7.8- hexahydro-7-(2-fenyl)-ethyl-3-(3-(4-naft-l-yl)-piperazin-l-yl)-propyl)pyrido (4',3':4,5)thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on, teplota tání 153 až 155 °C
108.3.4.5.6.7.8- hexahydro-7-(2-fenyl)-ethyl-3-(2-(4-pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl)ethyl)-pyrido (4',3':4,5)thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 3 H2O, teplota tání 304 až 305 °C
109.3.4.5.6.7.8- hexahydro-7-(2-fenyl)-ethyl-3-(2-(4-pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl)propyl)-pyrido (4/,3':4,5)thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on x 3 HC1 x 2 H2O, teplota tání 302 až 303 °C
110.3.4.5.6.7.8- hexahydro-7-(3-benzoyl-amino)-propyl-3-(2-(4-pyrimidin-2-yl)-piperazinl-yl)-ethyl)-pyrido (4/,3':4,5)thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on x 3 HC1 x 3 H2O, teplota tání 125 až 127 °C
111.3.4.5.6.7.8- hexahydro-7-(4-fenyl)-butyl-3-(2-(4-pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl)ethyl)-pyrido (4',3':4,5)thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on x 3 HC1 x 3 H2O, teplota tání 317 až 319 °C
112.3.4.5.6.7.8- hexahydro-7-(2-(4-methoxy)-fenyl-ethyl-3-(2-(4-pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl)-ethyl)-pyrido (4',3':4,5) thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on, teplota tání 165 až 167 °C
113.3.4.5.6.7.8- hexahydro-7-acetyl-3-(3-(4-(2-methoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)-propyl)pyrido (4',3':4,5)thieno(2,3-d)pyrimidin-4-imin x 2 HC1, teplota tání 265 až 268 °C
114.3.4.5.6.7.8- hexahydro-7-acetyl-3-(3-(4-(2-methoxy-fenyl)-piperazin-l-yi)-propyl)pyrido (4',3':4,5)thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 2 H2O, teplota tání 264 až 267 °C
115.3.4.5.6.7.8- hexahydro-3-(2-(4-(2-methoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)-ethyl)-pyrido (4',3/:4,5)thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on, teplota tání 168 až 170 °C
116.3.4.5.6.7.8- hexahydro-7-acetyl-3-(2-(4-(2-methoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)-ethyl)pyrido (4',3':4,5) thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on, teplota tání 170 až 172 °C
117.3.4.5.6.7.8- hexahydro-7-benzoyl-3-(2-(4-(2-methoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)-ethyl)pyrido (4',3':4,5) thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on x 2 HC1 x 2 H2O, teplota tání 185 až 187 °C
118.3.4.5.6.7.8- hexahydro-7-benzoyl-3-(2-(4-naft-l-yl)-piperazin-l-yl)-ethyl)-pyrido (4',3':4,5)thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on, teplota tání 195 až 197 °C
119.3.4.5.6.7.8- hexahydro-7-benzoyl-3-(2-(4-pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl)-ethyl)-pyrido (4',3z:4,5) thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on, teplota tání 130 až 132 °C
-19CZ 288896 B6
120.3.4.5.6.7.8- hexahydro-2,7-dimethyl-3-(2-(4-(2-methoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)-ethyl)pyrido (4',3':4,5) thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on, teplota tání 176 až 178 °C
121.3.4.5.6.7.8- hexahydro-7-acetyl-2-hydroxy-3-(2-(4-(2-methoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)ethyl)-pyrido (4',3':4,5)thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on, teplota tání 135 až 137 °C
122.3.4.5.6.7.8- hexahydro-7-methyl)-3-(l-(4-(2-methoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)-prop-2yl)-pyrido(4',3':4,5)thieno(2,3-d)pyrimidin-4—on, teplota tání 184 až 186 °C
123.3.4.5.6.7.8- hexahydro-(l-(4-naft-l-yl-piperazin-l-yl)-prop-2-yl)-pyrido(4',3':4,5)thieno(2,3-d) pyrimidin-4-on, teplota tání 242 až 244 °C
124.3.4.5.6.7.8- hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-(2-methoxy-fenyl)-piperazin-l-yl)-propyl)pyrido(4',3':4,5) thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on x 3 HC1 x 3 H2O, teplota tání 190 až 192 °C
C Měření receptorových vazeb
Preparace buněčných membrán nesoucích receptor
Studie receptorových vazeb byly provedeny pomocí „membránových preparací“, které byly získány z buněčných kultur lidských embryonálních ledvinových buněčných linií, do kterých je nakloňován specifický subtyp serotoninového receptoru (hŠHTlA, h5HTlB nebo h5HTlD) a které jsou permanentně exprimovány.
Růst buněk proběhl v médiu RPMI 1640 (Life Technologies), které přídavně obsahovalo 10 % telecího séra (FCS), 2 mmol/1 L-glutaminu a 400 mg/1 genecitinu G 418. Buňky byly až k docílení uzavřené, monomolekulámí buněčné vrstvy inkubovány v líhni na vzduchu s 5 % CO2 při teplotě 37 °C. Buňky byly následně za použití pufru následujícího složení odtrženy z nádob s kulturou: (údaje z literatury) tiypsin 10 mg, EDTA 4 mg, EGTA 200 mg, KC1200mg, KH2PO4 200 mg, Na2HPO4 1,15 g NaCI 8,0 g, pH 7,4. Buněčné suspenze byly resuspendovány peletizačně v Dulbeccově solance (PBS) a nastaveny na buněčnou hustotu cca 108 buněk/ml. Po nové peletizaci byla PBS nahrazena v tomtéž objemu ledovým pufrem (5mmol/l tris, 10 % glycerinu, pH 7,4) a po dobu 30 min při teplotě 4 °C byly inkubovány. Buňky byly alikvotovány a k použití ve studiích receptorových vazeb uloženy v tekutém dusíku. Alikvotní množství k množství pro preparaci se používá ke stanovení obsahu proteinu.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují vysokou afinitu (K, á 30 nM) k humánním typům receptorů
5-HT1A, 5-HTIB a 5-HT1D, které jsou exprimovány do klonovaných buněk.
Zkouška receptorové vazby
Studie receptorových vazeb byly provedeny v 1 ml Makrowellových trubičkách, které obsahovaly následující komponenty:
- 50 μΐ testované substance v různých koncentracích pro kompetizační měření nebo 50 μΙ Assayova pufru nebo 50 μΐ neznačkovaného serotoninu (lpmol/l finálního množství) ke stanovení úplné, respektive nespecifické kontroly vazby
- 200 μΐ buněčné suspenze příslušného receptorového typu s obsahem proteinu 200 pg/trubička
- 250 μΐ roztoku radioligandy ((3H)5-karboxamidotryptamin (5-CT) pro h5HT!B-receptory a h5HTlD-receptory nebo (3H)8-hydroxy-dipropylaminotetralin (8-OH-DPAT) pro
-20CZ 288896 B6 h5HTlA-receptory. Konečné koncentrace ligandy byly nastaveny na 3 nmol/1, respektive 0,3nmol/l.
Assayuv pufr (pH 7,4) měl následující složení (na litr): Tris 6,057 g, CaCl2x2H2O = 5,88 g, kyselina askorbinová 1 g, pargylin 1,96 mg.
Vsázka Assayova pufru byla 30 min při teplotě 25 °C inkubována a následně filtrována přes filtr ze skelných vláken (Whatman GF/B) pomocí zařízení Skatron a filtr vyprán 5 až 9 ml pufru. Filtry byly spojeny v scintilačních příložkách 5 ml tekutinového scintilátoru Ultima GoldxR, 1 hodinu natřásány a následně byla stanovena v beta snímači (Wallac) radioaktivita. Měřená data byla vyhodnocena pomocí interaktivní nelineární regresní analýzy systémem „Statistical Analysis Systém“ (SAS), který se podobá programu „LIGAND“ popsaným Munsonem a Rodberdem (Anal. Biochem: 107, 220 (1980). Kompetizační konstanty (Kj) byly uvedeny v nmol/1.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (6)
1. 3-Substituované 3,4,5,6,7,8-hexahydro-pyrido (4',3':4,5)-thieno (2,3-d) pyrimidinové deriváty obecného vzorce I
R1 kde
R1 značí atom vodíku, Ci-C4-alkylovou skupinu, acetylovou nebo benzoylovou skupinu, Ci-Cr-fenylalkyl, přičemž aromát je případně substituován halogenem, C]-C4-a!kylovými a trifluormethylovými skupinami, hydroxyskupinami, C]-C4-alkoxylovými, aminovými akyanovými skupinami nebo nitroskupinami; Ci-Cí-naftylaiky 1, zbytek C2-C3-fenylalkanonu nebo C^fenylkarbamoylalkyl, přičemž fenylová skupina je případně substituovaná halogenem,
R2 značí fenylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou nebo pyrazinylovou skupinu, případně mono-, di- nebo trisubstituovanou atomy halogenu, Ci-C4-alkylovými, trifluormethylovými skupinami, trifluormethoxyskupinami, hydroxyskupinami, Ci-C4-alkoxyskupinami, aminovými, monomethylaminovými, dimethylaminovými, kyanovými skupinami nebo nitroskupinami, která je případně kondenzována s benzenovým jádrem, které je případně mono- a nebo disubstituované atomy halogenu, Ci-C4-alkylovými skupinami, hydroxyskupinami, trifluormethylovými skupinami, Ci-C4-alkoxy-skupinami, amino- akyanoskupinami nebo nitroskupinami a případně obsahuje 1 atom dusíku, nebo s 5 až 6 členným kruhem, který případně obsahuje 1 až 2 atomy kyslíku, nebo je případně substituována fenyl-C1-C2-alkylovou, respektive fenyl-Ci-Cr-alkoxylovou skupinou, přičemž fenylový zbytek je případně substituován halogenem, methylovou a trifluormethylovou skupinou nebo methoxyskupinou,
-21CZ 288896 B6
A znační NH nebo atom kyslíku,
B znamená vodík nebo methyl,
C značí vodík, methyl nebo hydroxy,
X znamená atom dusíku,
Y značí CH2, CH2-CH2, CHr-CH2-CH2 nebo CHr-CH,
Z značí atom dusíku, atom uhlíku nebo CH, přičemž vazba mezi Y a Z je případně dvojná a n značí číslo 2,3 nebo 4, a jejich soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
2. Pyrimidinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde značí
R1 methyl, ethyl, isopropyl, benzyl, fenethyl a chlorem, případně methoxyskupinou a případně aminoskupinou substituovaný benzyl,
R2 o-methoxyfenyl, 1-naffyl, pyrimidin-2-yl, 2-methoxy-l-naftyl, 2-methyl-l-naftyl,
A NH nebo atom kyslíku,
X atom dusíku,
Y CHr-CH2, CHr-CH,
Z atom dusíku, atom uhlíku nebo CH a n číslo 2 a 3.
3. Použití derivátu podle nároků 1 nebo 2 pro přípravu léčiva pro léčení depresí a příbuzných onemocnění.
4. Použití derivátu podle nároků 1 nebo 2 pro přípravu léčiva, které je selektivním antagonistou.
5. Použití derivátu podle nároků 1 nebo 2 pro přípravu léčiva pro inhibici zpětné absorpce serotoninu.
6. Použití podle nároku 5, pro přípravu léčiva, které je selektivním serotoninovým antagonistou a zároveň inhibuje zpětnou absorpci serotoninu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19636769A DE19636769A1 (de) | 1996-09-10 | 1996-09-10 | 3-Substituierte Pyrido [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ75999A3 CZ75999A3 (cs) | 1999-06-16 |
| CZ288896B6 true CZ288896B6 (cs) | 2001-09-12 |
Family
ID=7805168
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1999759A CZ288896B6 (cs) | 1996-09-10 | 1997-08-22 | 3-substituované pyrido 3,4,5,6,7,8-hexahydro-pyrido (4´,3´:4,5) thieno (2,3-d) pyrimidinové deriváty a jejich použití |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6222034B1 (cs) |
| EP (1) | EP0927184B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001500138A (cs) |
| KR (1) | KR20000035987A (cs) |
| CN (2) | CN1230962A (cs) |
| AR (1) | AR009572A1 (cs) |
| AT (1) | ATE252587T1 (cs) |
| AU (1) | AU736678B2 (cs) |
| BG (1) | BG63602B1 (cs) |
| BR (1) | BR9711724A (cs) |
| CA (1) | CA2265509A1 (cs) |
| CO (1) | CO4900071A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ288896B6 (cs) |
| DE (2) | DE19636769A1 (cs) |
| DK (1) | DK0927184T3 (cs) |
| ES (1) | ES2210570T3 (cs) |
| HK (1) | HK1043593A1 (cs) |
| HR (1) | HRP970484A2 (cs) |
| HU (1) | HUP9904107A3 (cs) |
| ID (1) | ID18260A (cs) |
| IL (1) | IL128142A0 (cs) |
| NO (1) | NO991132L (cs) |
| NZ (1) | NZ334350A (cs) |
| PL (1) | PL332144A1 (cs) |
| PT (1) | PT927184E (cs) |
| RU (1) | RU2198888C2 (cs) |
| SK (1) | SK283039B6 (cs) |
| TR (1) | TR199900503T2 (cs) |
| TW (1) | TW480264B (cs) |
| UA (1) | UA54449C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998011110A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA978081B (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19724979A1 (de) * | 1997-06-13 | 1998-12-17 | Basf Ag | 3-substituierte Pyrido [3,4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE19724980A1 (de) * | 1997-06-13 | 1998-12-17 | Basf Ag | 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE19734444A1 (de) * | 1997-08-08 | 1999-02-11 | Basf Ag | 3-Substituierte 3,4,5,7-Tetrahydro-pyrrolo(3',4':4,5) thieno (2,3-d) pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE19900545A1 (de) | 1999-01-11 | 2000-07-13 | Basf Ag | Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie |
| DE19900673A1 (de) * | 1999-01-11 | 2000-07-13 | Basf Ag | Verwendung von Bindungspartnern für 5-HT5-Rezeptoren zur Behandlung neurodegenerativer und neuropsychiatrischer Störungen |
| FR2791980B1 (fr) * | 1999-04-09 | 2001-07-06 | Sod Conseils Rech Applic | Pyrido-thieno-diazepines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| DE10031389A1 (de) * | 2000-07-03 | 2002-01-17 | Knoll Ag | Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie |
| DE10031390A1 (de) * | 2000-07-03 | 2002-01-17 | Knoll Ag | Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie |
| ES2291329T3 (es) * | 2000-07-18 | 2008-03-01 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Inhibidores de la recaptacion de serotonina. |
| DE10259382A1 (de) * | 2002-12-18 | 2004-07-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| ATE511511T1 (de) * | 2003-03-31 | 2011-06-15 | Trovis Pharmaceuticals Llc | Neue piperidinylaminothienoä2,3-dü pyrimidinverbindungen |
| US7612078B2 (en) * | 2003-03-31 | 2009-11-03 | Epix Delaware, Inc. | Piperidinylamino-thieno[2,3-D] pyrimidine compounds |
| US20050222175A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-06 | Dhanoa Dale S | New piperidinylamino-thieno[2,3-D] pyrimidine compounds |
| US20050165025A1 (en) * | 2004-01-22 | 2005-07-28 | Recordati Ireland Ltd. | Combination therapy with 5HT 1A and 5HT 1B-receptor antagonists |
| US7488736B2 (en) * | 2004-05-17 | 2009-02-10 | Epix Delaware, Inc. | Thienopyridinone compounds and methods of treatment |
| US7598265B2 (en) * | 2004-09-30 | 2009-10-06 | Epix Delaware, Inc. | Compositions and methods for treating CNS disorders |
| US7407966B2 (en) * | 2004-10-07 | 2008-08-05 | Epix Delaware, Inc. | Thienopyridinone compounds and methods of treatment |
| US7576211B2 (en) * | 2004-09-30 | 2009-08-18 | Epix Delaware, Inc. | Synthesis of thienopyridinone compounds and related intermediates |
| EP2445877B1 (en) * | 2008-12-03 | 2014-07-23 | Nanotherapeutics, Inc. | Bicyclic compounds and methods of making and using same |
| ES2605005T3 (es) * | 2010-04-14 | 2017-03-10 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Procedimiento para la preparación de ditiino-tetracarboximidas |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE272088C (cs) * | ||||
| DE272086C (cs) * | ||||
| DE272079C (cs) * | ||||
| DE1937459A1 (de) * | 1968-08-02 | 1970-02-05 | Ciba Geigy | Neue Pyrimidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US3823151A (en) * | 1968-08-02 | 1974-07-09 | Ciba Geigy Corp | 4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-d)pyridines |
| JPS60146891A (ja) * | 1984-01-05 | 1985-08-02 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | 〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン誘導体およびその塩 |
| WO1987004928A1 (en) * | 1986-02-24 | 1987-08-27 | Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. | Agents for treating neurophathy |
| US5001130A (en) | 1988-02-18 | 1991-03-19 | Bristol-Myers Company | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives |
| US4835157A (en) * | 1988-03-15 | 1989-05-30 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Thieno- and furopyrimidine-2,4-dione piperidine derivatives as serotonin antagonists and alpha adrenergic blocking agents |
-
1996
- 1996-09-10 DE DE19636769A patent/DE19636769A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-08-22 US US09/254,449 patent/US6222034B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 RU RU99106781/04A patent/RU2198888C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 UA UA99042039A patent/UA54449C2/uk unknown
- 1997-08-22 BR BR9711724A patent/BR9711724A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-08-22 NZ NZ334350A patent/NZ334350A/xx unknown
- 1997-08-22 SK SK230-99A patent/SK283039B6/sk unknown
- 1997-08-22 WO PCT/EP1997/004593 patent/WO1998011110A1/de not_active Application Discontinuation
- 1997-08-22 KR KR1019997001939A patent/KR20000035987A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-08-22 HU HU9904107A patent/HUP9904107A3/hu unknown
- 1997-08-22 EP EP97940118A patent/EP0927184B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 AT AT97940118T patent/ATE252587T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 JP JP10513191A patent/JP2001500138A/ja active Pending
- 1997-08-22 PL PL97332144A patent/PL332144A1/xx unknown
- 1997-08-22 IL IL12814297A patent/IL128142A0/xx unknown
- 1997-08-22 CZ CZ1999759A patent/CZ288896B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 CN CN97197765A patent/CN1230962A/zh active Pending
- 1997-08-22 PT PT97940118T patent/PT927184E/pt unknown
- 1997-08-22 AU AU42071/97A patent/AU736678B2/en not_active Ceased
- 1997-08-22 DE DE59710902T patent/DE59710902D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-22 DK DK97940118T patent/DK0927184T3/da active
- 1997-08-22 TR TR1999/00503T patent/TR199900503T2/xx unknown
- 1997-08-22 ES ES97940118T patent/ES2210570T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 CA CA002265509A patent/CA2265509A1/en not_active Abandoned
- 1997-09-02 TW TW086112642A patent/TW480264B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-09-09 ZA ZA978081A patent/ZA978081B/xx unknown
- 1997-09-09 AR ARP970104118A patent/AR009572A1/es unknown
- 1997-09-09 CO CO97052337A patent/CO4900071A1/es unknown
- 1997-09-10 ID IDP973146A patent/ID18260A/id unknown
- 1997-09-10 HR HR19636769.7A patent/HRP970484A2/xx not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-01-27 BG BG103122A patent/BG63602B1/bg unknown
- 1999-03-09 NO NO991132A patent/NO991132L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-05-18 CN CN01116979A patent/CN1332168A/zh active Pending
-
2002
- 2002-07-17 HK HK02105304.8A patent/HK1043593A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ288896B6 (cs) | 3-substituované pyrido 3,4,5,6,7,8-hexahydro-pyrido (4´,3´:4,5) thieno (2,3-d) pyrimidinové deriváty a jejich použití | |
| AU749320B2 (en) | 3-substituted 3,4 dihydro-thieno{2, 3-d}pyrimidine derivatives and production and use of the same | |
| US6387912B1 (en) | Utilization of pyrimidine derivatives for preventing and treating cerebral ischaemia | |
| US6355647B1 (en) | 3-substituted 3,4,5,7-tetrahedropyrrolo[3′,4′:4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidine derivatives, their preparation and use | |
| AU748697B2 (en) | 3-substituted pyrido {3',4':4,5} thieno {2,3-D} pyrimidine derivatives, and production and use of the same | |
| MXPA99002081A (en) | 3-substituted pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives, their preparation and their use | |
| MXPA00001119A (en) | 3-substituted 3,4,5,7-tetrahydro-pyrrolo3',4':4,5 thieno2,3-dpyrimidine derivatives, their preparation and use as 5ht antagonists | |
| CZ448399A3 (cs) | 3-substituované deriváty pyrido[3',4':4,5] thieno[2,3-d] pyrimidinu, jejich výroba a použití | |
| MXPA99010621A (en) | 3-substituted pyrido [3',4':4,5]thieno [2,3-d]pyrimidine derivatives, and production and use of the same | |
| MXPA99010622A (en) | 3-substituted 3,4 dihydro-thieno[2, 3-d]pyrimidine derivatives and production and use of the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020822 |