CZ75999A3 - 3-substituované pyrido (4´,3´:4,5) thieno (2,3-d) pyrimidinové deriváty, a jejich použití - Google Patents

3-substituované pyrido (4´,3´:4,5) thieno (2,3-d) pyrimidinové deriváty, a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ75999A3
CZ75999A3 CZ99759A CZ75999A CZ75999A3 CZ 75999 A3 CZ75999 A3 CZ 75999A3 CZ 99759 A CZ99759 A CZ 99759A CZ 75999 A CZ75999 A CZ 75999A CZ 75999 A3 CZ75999 A3 CZ 75999A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
thieno
methyl
phenyl
hexahydro
pyrimidin
Prior art date
Application number
CZ99759A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ288896B6 (cs
Inventor
Gerd Steiner
Wilfried Lubisch
Alfred Bach
Franz Emling
Karsten Wicke
Hans-Jürgen Teschendorf
Berthold Behl
Sharon Cheetham
Frank Kerrrigan
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of CZ75999A3 publication Critical patent/CZ75999A3/cs
Publication of CZ288896B6 publication Critical patent/CZ288896B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oblast techniky nových 3-substituováných pyri midi nových derivátů a úč i nných látek.
Vynález se týká (4,3:4,5) thieno (2,3-d) použití k výrobě farmaceuticky pyr i do jejich
Dosavadní stav techniky
Klasická antidepres iva a také nový selektivní serotoninový inhibitor (SSRIs) zajišťují své antidepresivní jiným inhibici aktivního opětovného přenosu na presynaptické nervy. Bohužel přitom nastává účinek teprve po ošetřování během alespoň tří účinky mezi z transmi toru antidepresivní týdnů, kromě toho je 30 X pacientů therapeuticky resistentních.
Blokování presynaptických serotoni nových autoreceptorů zvyšuje nárůstem negativního spojení serotoninové uvolňování a tím aktuální transmitorovou koncentraci v synaptickém rozštěpu. Tento nárůst transmitorové koncentrace platí jako účinný antidepresivní princip. Tento činný mechanismus se odlišuje od již známých antidepres i v, které nejprve aktivují presynaptické a somatodendritické autoreceptory a proto teprve po desensibi 1 izaci těchto autoreceptorů vedou ke zpomalenému projevu účinku. Přímé blokování autoreceptorů tento efekt obchází.
Podle serot i nonových kolektiv, Arch, selektivní uvolňování současných poznatků se u presynaptických autoreceptorů jedná o 5-HTi b-Subtyp (Fink a Pharmacol. 352 (1995), str. 451). Jejich blokování pomocí 5-HTib/d antagonistů zvyšuje serotoninu mozku, viz G.W. Price a kolektiv,
Behavioural Brain Research 73 (1996), str. Hutson a kolektiv, Neuropharmaco1ogy Vol. 34, č 383 až 392.
Selektivní 5-HTib antagonista GR zabraňuje překvapivě serotinovému uvolňování systémové dávce. Vysvětlením by mohla až 82, P.H. 4 (1995), str.
127 935 však v cortexu po být stimulace somatodendritických 5-HTi a-receptorů v regionu pomocí uvolněného serotoninu, který inhibuje bezpečnostní partii serotonengerových neuronů a tím vylití serotoninu (M. Skingle a kolektiv, Neuropharmaco1ogy svazek 34, č. 4 ( 1995), str. 377 až 382, str. 393 až 402).
První strategie k obejití v serotonergenní oblasti původu 5-HTib receptorů. vliv paroxet i nů presynaptických zjištěním, že autoinhibičních efektů tedy sleduje blokování Tato hypotéza je podpořena na uvolňování serot i nu v dorsálním části nuklea krysy se umocňuje pomocí 5-HTi b—receptorů antagonistů GR 127 935 (Davidson a Stamford, Neuroscience Letts., 188 (1995), 41).
Druhá strategie spojuje blokování obou typů autoreceptorů, totiž 5-HTia-receptorů k zesílení neuronálních podnětů a 5-HTib-receptorů ke zvýšení uvolňování terminálního serotoninu (Starkey a Skingle, Neuropharmaco1ogy 33 (3-4) (1994), 393).
Podstata____vyná lezu
5-HTib/ο-antagoni sty samy nebo sdruženy s antagonickou komponentou 5-HTia-receptoru by měli proto značně zvýšit uvoňování serotinu v mozku a mohli by proto přinášet výhody v therapii deprese a ovlivňovat příbuzná psychická onemocnění.
• · · · • · • ·
By 1 o hydro-pyr i do vzorce I zjištěno, že 3-substituované 3,4,5,6,7,8-hexa(4',3':4,5)-thieno (2,3-d) pyrimidinové deriváty kde
R1 značí atom vodíku, Ci -Ca -a í kyl o vé skupiny, acetyiové nebo benzoylové skupiny, Ci-C4 zbytek fenylalkylu, přičemž aromát je případně substituován halogenem, Ci-C4-a 1 ky 1 ovými a trif1uormethy1ovými skupinami, hydroxyskupi námi , Ci-C4-alkoxyovými , aminovými a kyanovými skupinami, nebo nitroskupinami, Ci -C3 zbytek naftyl a i kyl u, C2 -C3 zbytek f eny 1 a 1 kanónu nebo C2 zbytek feny1karbamoy1 a 1ky1u, přičemž fenylová skupina může být substituovaná halogenem, pyridylovou skupinu, pyrimiskupinu případně mono-, dihalogenu, Ci-C4-a 1ky1 ovými a
R2 představuje fenylovou skupinu, dinylovou nebo pyraziny1 ovou nebo trisubstituované atomy trif1uormethy1ovými skupinami, trif1uormethoxyskupi námi, hydroxyskupinámi, Ci-C4-a 1koxyskupinámi , aminovými, monomethy1aminovými, di methyl aminovými, kyanovými skupinami nebo nitroskup inami, která případně může být anelována benzolovým jádrem, které případně může být mono- nebo disubstituované atomy halogenu, Ci-C4-a 1ky1ovými skupinami, hydroxyskupinami , tr i f i uormethy! ovými skupinami, Ci -C4-a 1 koxyskupi námi , aminovými a kyanovými skupinami nebo nitroskupi námi a případně může obsahovat 1 atom dusíku, nebo 5 až 6 členným prstencem, který může obsahovat 1 až 2 atomy kyslíku, nebo může být substituována fenyl-Ci-C2-a 1kylovou skupinou, respektive a 1koxyskupinou, přičemž fenylový zbytek může být • · · substituován halogenem, methylovou, trif1uormethylovou nebo methoxylovou skupinou,
A značí NH nebo atom kyslíku,
B znamená vodík nebo methyl,
C představu je vodík, methyl nebo hydroxy,
X znamená atom dusíku,
Y značí CH2 , CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 nebo CH2-CH,
Z představuje atom dusíku, atom uhlíku nebo CH, přičemž vazba mezi Y a Z může také být dvojitá a n značí číslo 2, 3 nebo 4, a jejich soli s fyziologicky spolehlivými kyselinami mají mnohé far mako 1ogické vlastnosti.
Přednostní jsou zejména sloučeniny, v nichž značí R1 methyl, ethyl, isopropyl, benzyl, substituovaný benzyl, fenethyl, substituovaný fenetyl,
R2 o-methoxyfenyl, 1-naftyl, pyri midin-2-y1, 2-methoxy-1naftyl, 2-methyl-1-naftyl,
A NH nebo atom kyslíku,
X atom dusíku,
Y CH2-CH2, CH2-CH,
Z atom dusíku, atom uhlíku nebo CH a n číslo 2 a 3.
Sloučeniny podle vynálezu vzorce I sloučenina vzorce II lze vyrobit tím, že
R3
R1 J
C
II, ve které má R1 shora uvedený význam, R3 představuje kyanové • · ··· · · · · · · · ···« ·· · ···· • ······· · · · ··· ·· · ··· · · · · · · «· · ·· · · · · · · skupiny nebo seskupení esterů kyseliny Ci - 3-a 1ky1karboxy1 ové, R4 znamená Ci-3-alkyl a C představuje vodík, methyl nebo hydroxy reaguje s primárním aminem vzorce III
H2N (CK)n—X z \ / y
R2
III, kde R2 a B má shora uvedený význam a takto získaná sloučenina se případně převede na sůl fyziologicky spolehlivé kyseliny.
Reakce nastává přednostně v inerním organickém rozpouštědle, zejména v alkoholech, například methanolu nebo ethanolu, nebo v cyklických nasycených esterech, zejména v tetrahydrofuranu nebo dioxanu nebo bez rozpouštědla.
Reakce nastává zpravidla při teplotách 20 až 190 °C, zejména 60 až 90 °C a je obvykle ukončena během 1 až 10 hodin.
Nebo se zreaguje sloučenina vzorce II
R3
II,
= C-OR4
C ve které má R1 shora uvedený význam, R3 představuje kyanové skupiny nebo seskupení esterů kyseliny Ci-3-a 1 ky 1 kar boxy 1 ové , R4 znamená Ci-3-alkyl a C představuje vodík, methyl nebo hydroxy reaguje s primárním aminem vzorce IV • · · · • · « · • · · · (CH) n-OH
H2N uvedený význam,
IV, kde B má shora uvedený vyznám, v například alkoholech jako například mezi 60 a 120 °C na cyklizovaný produkt V inertním rozpouštědle, ethanolu, při teplotách
V, íterý se například následně převede thi ony 1chlor i dem organickém rozpouštědle, ha 1ogenizačním prostředkem, jako nebo kyselinou bromovodíkovou, jako halogenouhlovodík, nebo bez ozpouštědla při teplotách mezi pokojovou teplotou a 100 °C na říslušný halogenový derivát produktu vzorce V (Cl, Br). ásledně zreaguje halogenový derivát vzorce V (D = Cl, Br) aminem obecného vzorce VI
HX Z \ / y
R2
VI, kde X, Y, Z a R2 máji shora uvedený význam, na koncový produkt podle vynálezu vzorce I. Tato inertním organickém rozpouštědle, xylenu, za přítomnosti zásady, reakce probíhá nejlépe v přednostně toluenu nebo jako například uhličitanu draselného a 150 °C.
nebo hydroxidu draselného, při teplotách mez
Sloučeniny vzorce I se mohou překrysta1 izovat buď překrysta1 i žací z obvyklých organických rozpouštědel, přednostně z alkoholu, jako ethanol, nebo se mohou čistit sloupcovou chromatografiíí.
Volné 3-substituované pyrido (4',3':4,5) thieno (2,3-d)-pyri midi nové deriváty vzorce I se mohou převést obvyklou cestou do solí roztoku se stochiometrickým množstvím příslušné kyseliny. Farmacuticky snášenlivé kyseliny jsou například kyselina solná, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina met hansu1fonová, kyselina amidosu1fonová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina oxalová, kyselina vínová a kyselina citrónová.
Vynález se týká charakterizovaného obsahem farmako1ogicky snášenlivé obvyklého nosiče nebo prostředku rovněž použití nových sloučenin při také terapeutického prostředku sloučeniny vzorce I nebo její jako účinné ke snížení soli látky vedle koncentrace a eceni nemoci
Sloučeniny podle vynálezu se mohou aplikovat obvyklým způsobem orálně i ntramasku 1árně.
nebo parenterá1 ně, i ntravenosně nebo
Dávkování závisí na stáří, stavu a hmotnosti pacientů a rovněž na druhu aplikace. Zpravidla činí denní dávka účinné 1 a 100 mg/kg tělesné hmotnosti při mezi 0,1 ;
látky mezi dávkování a mg/ kg tělesné orálním hmo t no s t i při parenterá1 ním dávkování.
Nové sloučeniny se mohou používat pevné nebo tekuté v obvyklých galenických aplikačních podobách, například jako tablety, kapsle, prášek, granuláty, dražé, čípky, roztoky, masti, krémy nebo spreje. Tyto aplikační podoby se mohou vyrobit obvyklým způsobem. Účinné látky se přitom mohou • · • · · zpracovat 5 obvyklými galénickými pomocnými prostředky, jako tabletovými pojivý, plnivy, konservačními prostředky, tabletovými bubřidly, regulačními prostředky tekutosti, změkčovadly, zesilovacími prostředky, dispergačními prostředky, emulgátory, rozpouštědly, retardačními prostředky, antioxidanty a/nebo hnacími plyny (viz H. Sucker a kolektiv Pharmazeutische Technologie, Thieme-Ver1ag, Stuttgart, 1978). Tak lze získat aplikační podoby obsahující běžně účinnou látku v množství 1 až 99 hmotn. %.
Substance vzorce II a III, potřebné jako výchozí látky pro syntézu nových sloučenin, jsou známé nebo je lze syntetizovat z analogických výchozích materiálů podle způsobů výroby, popsaných v literatuře (F. Sauter a P. Stanetty, Monatsch. Chem. (1975), 106(5), 1111 až 1116, K. Gewald a kolektiv, Chem. Ber. 99, 94 až 100 (1966)).
Sloučeniny podle vynálezu mají vysokou afinitu k ser oton i no vým receptorům 5-HTib, 5-HTid a 5-HTia. Afinita k těmto receptorům je přitom stejně velká, alespoň ve stejném velikostním rozsahu. Kromě toho mají některé ze sloučenin podle vynálezu dobrou inhibici obnovené absorbce sertoninu, princip, který je realizován u mnohých antidepresi v.
Tyto sloučeniny jsou vhodné jako léčiva k ošetřování chorobných stavů, u nichž je snížena koncentrace serotoninu a u nichž se v rámci therapie umožňuje cílené blokování aktivity pr esynapt i ckých receptorů 5-HTib, 5-HTia, 5-HTid, aniž přitom silně ovlivňují jiné receptory. Takovým chorobným stavem je například deprese.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se použít pro lékařské ošetřování duševních nemocí centrální nervovou soustavou, jako saisonální mohou také podmí ně nýc h af ekt i vní • « · · · · · · · · • · · · ·· · · · · · • ······· · · · · ·» ···
9 9 9 · · 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
- 9 poškození a dysthymie. K tomu patří stavy strachu, jako genera1 izováný strach, případy paniky, sociofóbie, vnucená neurosa a posttraumatickéstresové symptomy, poruchy paměti, včetně demence, amnesie a úbytek paměti podmíněný stářím a rovněž psychogenní poruchy potravy, jako anorexia nervosa a bu1 i mi a nervosa.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou kromě toho použít pro léčení endokrinních onemocnění, jako hyper pro 1 akt inemie a rovněž pro léčení cévních poruch (zejména mozkových cév), hypertonie a gastrointestiá1 ních poruch, které souvisí s poruchami hybnosti a vylučování. Další oblastí použití jsou sexuální poruchy.
P ří..k 1 a <3V.......provedení.........vyná lezu
K objasnění vynálezu slouží následující příklady:
Výroba výchozích materiálů vzorce II, V a VI
Jako výchozí materiály použité 2-amino-3-karboethoxy-(kyano)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno (2,3-c) pyridiny se 6-stálou methylovou, benzylovou, acetylovou a benzoylovou skupinou nebo nesubstituovanou 6-polohou jsou z literatury známé (K. Gewald a kolektiv).
a)
2-et ho xymet hylen-amino-3-kyano-6-met hy1-4,5,6,7-tetrahydrothieno (2,3-c) pyridin g ( 238 mM) 2-amino-3-kyano-6-methy1-4,5,6,7 (2,3-c) pyridinu v 250 ml tri ethylorthopřidáno 3,5 ml anhydridu kyseliny octové a dusíkem 4 hodiny na reflux. Potom se za tepla usazenina a filtrát se zcela koncentroval při
K 46,0 tetrahydro-thieno mravenčenu byl o bylo vařeno pod odsá1 a přes nuč • · · · • · · • · · • ♦ · ♦ • · · · · · • ·
9 9 9 9
9 9 9
9 999 99 9 se zavedl do 300 ml k varu. Po odsátí tělísek vykrystalizovalo za míchání (77 %) produktu. Z matečního louhu se
%) produktu jako druhé frakce. Teplota °C na rotačním odparníku. Zbytek methyl-t- butyl-etheru a ohřál se nerozpuštěných pevných v ledové lázni 4 5,4 g obdrželo ještě 1,7 g (3 tavení činila 88 až 89 °C.
b) 2- ethoxymethy1en- amino-3- karboethoxy-6- methyl- 4,5,6,7tetrahydro-thieno (2,3-c) pyridin
K 40,Q g ( 167 mM) 4,5,6,7-tetrahydro-thieno tri ethylorthomravenčanu bylo
2-ami no-3-karboxyethoxy-6-methyl(2,3-c) pyridinu v 250 ml přidáno 3,2 ml anhydridu kyseliny octové a bylo vařeno pod dusíkem 3 hodiny na reflux. Potom se usazenina koncentrovala při 80 °C na rotačním odparníku. Izolovalo se 48,0 g (97 %) surového produktu jako tmavého oleje, který je dostatečně čistý pro další reakci.
c) 2- amino-3- karboethoxy-6-(4-chlor)- benzyl-4,5,6,7- tetra· hydro-thieno (2,3-c) pyridin
K 20,4 g (90,2 mM) 2-amino-3-karboxyethoxy-4,5,6,7tetrahydro-thieno (2,3-c) pyridinu mravenčanu bylo
4-chlor-benzylchloridu uhličitanu draselného přidáno a 12,4
250 ml tri ethylortho25,6 ml (204 mM) (90 mM) jemně práškovitého a bylo vařeno 3 hodiny na reflux. Potom se usazenina koncentrovala na rotačním odparníku. Zbytek se vodu, a 1ka1 i zova1 se koncentroval se. Surový rozdělil na methy1-t-buty1-ether a hydroxidem sodným, pral se vodou a produkt se rozpustí 1 ve 100 ml horkého ethanolu a za míchání se krystalizoval. Izolovalo se 20,5 g (65 %) surového produktu s teplotou tavení 134 až 135 °C.
d) 2- ethoxymethy1en- amino-3- karboethoxy-6-(4-ch1 or)-benzy1
-1199 9 9
99 • 9 9 · ···· ·· · · · 9 9
9999999 · 99 999 999
9 9 9 9 9 9 9 9
9 · ·· « · «· · ·
4,5,6,7-tetrahydro-thíeno (2,3-c) pyridin
K 19..3 g (55,0 mM) 2-ami no-3-karboxyethoxy-6-( p -chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro ~t h ieno (2,3-c) pyridinu ve 125 ml tri ethylorthomravenčanu bylo přidáno 2,0 ml anhydridů kyseliny octové a bylo vařeno pod dusíkem 1
Potom se usazenina odparní ku. Izolovalo koncentrovala při 80 hodinu na reflux. °C na rotačním se 21,9 g (98 %) surového produktu jako tmavého oleje, který je dostatečně čistý pro další reakci.
e) 2- amino-3- karboethoxy-6-(3-feny1)- propyl- 4,5,6,7-tetrahydro-thieno (2,3-c) pyridin
K 10,0 g (44,2 mM) 2-am i no-3-ka r bo xye t ho xy-6-4,5,6,7 tetrahydro—thieno (2,3-c) pyridinu ve 100 ml xylenu bylo přidáno 9,0 g (45 mM) 1-feny1-3-brom-propa nu, 400 mg jodidu draselného a 6,1 draselného a bylo g (44,2 mM) jemně práškovitého uhličitanu vařeno 6 hodin na reflux. Po koncentraci na rotačním odparníku se převedl zbytek do vody, nastavilo se pH ~ 10 a dvakrát se extrahovalo methylenchloridem. Po usušení a koncentraci organické fáze se zamíchal surový produkt do 50 ml isopropanolu. Odsála se světlá pevná tělíska a pralo se isopropaη o 1em. Izolovalo se 7,8 g (51 %) produktu s teplotou tavení 108 až 110 °C.
Analogicky jako c) a e) se vyrobily další deriváty:
4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(2,3-c) pyridinu, substituované v 6-poloze, například:
2-amí no-3-karboethoxy-6-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-thi eno-(2,3-c) piridin, teplota tavení 74 až 76 °C,
2-amino-3- karboethoxy-6-ίsopropy1-4,5,6,7 - tetrahydro-thieno• 0 • · • ·
00 • 0000000 · · • · · · · · ·
0 0 0 0 0 0
- 12 ( 2,3 -c ) piridin,
2- amino-3- karboethoxy-6- benzyl- 4,5,6,7- tetrahydro-thieno(2,3-c) piridin, teplota tavení 116 až 118 °C,
2- amino-3-karboethoxy-6-(4-methy1)-benzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c) piridin,
2- amino-3-karboethoxy-6-(4-nitro)- benzyl-4,5,6,7-tetrahydrothi eno-( 2,3-c) piridin, teplota tavení 170 až 172 °C,
2-ami no-3-karboethoxy-6-(4-methoxy)-benzy1-4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c) piridin, teplota tavení 154 až 156 °C,
2- amino-3- karboethoxy-6-(2-feny1)- ethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c) piridin, teplota tavení 80 až 83 °C,
2- amino-3- karboethoxy-6-(2-(4- methoxy-feny1)-ethy1-4,5,6,7 tetrahydro-thieno-(2,3-c) piridin, teplota tavení 76 až 78 °C,
2- amino-3- karboethoxy-6-(2-(4- chlor- fenyl)- ethyl-4,5,6,7tetrahydro-thieno-(2,3-c) piridin, teplota tavení 102 až 105 °C,
2- amino-3- karboethoxy-6-(3-(4- chlor-fenyl)- propyl-4,5,6,7tetrahydro-thieno-(2,3-c) piridin,
2- amino-3- karboethoxy-6-(4 - fenyl)- butyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c) piridin,
2- ami no-3-karboethoxy-6-(3-benzo1y)-propyl-4,5,6,7-tetrahydrοι hieno-(2,3-c) piridin,
2-ami no-3-karboethoxy-6-(2-benzoy1)-ami no)-ethy1-4,5,6,7-tetra ···· ·· · · · · · • ······· · ·· ··· ··· ··· ···· · · • · · · · ·· · · · ·
- 13 hydrο-thieno-(2,3-c) piridin, teplota tavení 190 až 192 0C.
2- amino-3- karboethoxy-6-(3- benzolyl- amino)- propy1-4,5,6.7tetrahydro-thieno-(2,3-c) piridin.
f) ethylester kyseliny N-(3-karboethoxy-6-methyl-4,5,6,7tetrahydro-thi eno-(2,3-c) pyri di n-2-yl)-ethan i mi dové
K 3,0 g (12,5 mM) 2-amino-3-karboxyethoxy-4,5,6,7tetrahydro-thieno (2,3-c) pyridinu ve 25 ml triethy1 orthoacetátu bylo přidáno 0,8 ml anhydridu kyseliny octové, a bylo vařeno pod dusíkem 2 hodiny na reflux. Potom se zcela koncentrovala usazenina při 80 °C na rotačním odparníku. Izolovalo se 3,6 g (93 %) surového produktu jako tmavého oleje, který je dostatečně čistý pro další reakci.
g) 2-karboethoxy-amino-3-karboethoxy-6- acety1-4,5,6,7-tetrahydro-thieno (2,3-c) pyridin
K 5,0 g (18,6 mM) 2-ami no-3-karboxyethoxy-4,5,6,7tetrahydro-thieno (2,3-c) pyridinu v 50 ml toluenu bylo přidáno 3,0 g (28 mM) esteru kyseliny chloromravenči a 2,6 g (18,6) mM) jemně práškovitého uhličitanu draselného a bylo vařeno 2 hodiny na reflux. Potom se převedle reakční směs do směsi led/voda, oddělila se toluenová fáze a vodná fáze se extrahovala toluenem. Spojené organické fáze byly po sušení koncentrovány. Izolovalo se 5,8 g (92 %) produktu jako oleje, který pomalu krystal i zova1 .
h) 3,4,5,6,7,8-he xa hydr o —3-( 2-hydr o xy) - e t hy 1-7-me t hy 1-pyr i do(4' ,3' :4,5)thieno(2,3-d)pyrimidin~4-on
K 86,4 g (292 mM) 2-ethoxymethy1en-ami no-3-karboxy6-methy1-4,5,6,7- tetrahydro-thieno(2,3-c)pyridi nu ve 200 ml ·· ·*·· • · · · · 9 9 99 9 ······· · • · · · · · • 9 9 · · · ·
- 14 ethanolu bylo přidáno 17,6 ml (292 mM) ethanolaminu a bylo vařeno 2 hodiny na reflux. Následně se usazenina koncentrovala ve vakuu a zbytek se absorboval za míchání ve 30 ml octanu.
Odsála se pevná tělíska usazená přes Po překrysta1 izaci z ethanolu bylo noc a a prala se octanem. izolováno 48,0 g (62 %) produktu s teplotou tavení 163 až 165 °C.
i) 3,4,5,6,7,8- hexahydro-3-(2-chlor)- ethyl-7- methyl-pyrido(4' ,3' :4,5)thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on
42,0 g (158 mM) 3,4,5,6,7,8-hexahydro-3-(2-hydroxy)ethyl-7-methyl-pyrido(4',3':4,5)thieno(2,3-c)pyrimidinu-4-on ve 240 ml 1,2-dichlorethanu bylo ohřáto na reflux a následně bylo přikapáno
12.7 ml (175 mM) thionylchloridu ve 20 ml
1,2-dichlorethanu. Po 2 hodinách varu na reflux se reakční směs ochladila a nalila se na směs rozdělila mezi methylenchlorid extrahovala methylenchloridem. Po ledu s vodou a vodu a
Při pH 10 se vodná fáze se usušení se spojené organické fáze koncentrovaly. Surový produkt (40 g) se překrysta1 izova1 ze 400 ml isopropanolu. Izolovalo s teplotou tavení 159 až 161 °C.
se 30,5 g (68 %) produktu
Analogicky jako h) a i) se vyrobily:
3.4.5.6.7.8- hexahydro-3-( 1-hydroxy)- prop-2-y1-7-methyl-pyr i do(4',3':4,5)thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on
3.4.5.6.7.8- hexahydro-3-(1-chlor)- prop-2-yl-7- methyl-pyrido(4',3':4,5)thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on
3,4,5,6,7,8- hexahydro-3-(2-hydroxy)- propyl-7- methyl- pyrido(4',3' :4,5)thieno(2,3-d)pyri midin-4-on, teplota tavení 158 až 160 °C • fl ··· · • · · flfl · ♦ · · · ···· · · · · · · · • ····· · · · · · ··· flflfl • •fl ···· · · • · · ·· ·· ·· ··
- 15 3,4,5,6,7,8- hexahydro- 3-(2- chlor)- propyl-7- methyl.- pyrido(4',3' :4,5)thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on
k) N-(1-nafty 1)-pi perazin
Ke směsi z 5,4 g (24,2 mM) octanu palladia a 14,7 g (48,3 mM) tri-o-to1ylfosfi nu v 500 ml xylenu bylo přidáno 83,2 g (966 mM) piperazinu, 38,0 g (339 mM) terciárního butylatu draslíku a 50,0 g (241 mM) 1-bromnafta 1enu a reakční směs byla 10 hodin za dobrého míchání a pod dusíkovou atmosférou ohřívána na reflux. Potom se usazenina zředila methylenchloridem, odfiltrovaly se nerozpustné zbytky a koncentroval se filtrát. Surový produkt se čistil sloupcovou chromatografií (křemičitý gel, oběhový prostředek THP/methano1/amoniak 85/13/2). Izolovalo se 21,5 g (42 %) produktu s teplotou tavení 84 až 86 o C.
1) N-(2-methyl-1-naftyl)piperazin
K 13,0 g (82,7 mM) 1-amino-2-methyl-nafta 1enu ve 100 ml chlorbenzenu bylo přidáno 14,7 g (82,7 mM) bis(2-chlorethyl)-aminu x HCI a 90 hodin vařeno pod dusíkem při refluxu. Následně se koncentrovala usazenina, rozdělila se při pH 9 mezi methylenchlorid a fáze koncentrovala. Surový chromatografií (křemičitý
THP/methano1/amoniak 85/13/2) produktu.
vodu a po vysušení se organická produkt se čistil sloupcovou ge1, oběhový
Izolovalo se 11,6 prostředek g (62 %)
m) 4-piperazin-1-yl-isochino 1 in
Byl o smí cháno 4,65 g (25,0 mM) N-karboxylové, 0,1 g
4,51 g (21,7 mM) 4-bromisochino 1 i nu, t-butylesteru kyseliny piperazin(0,11 mM) tris-(dibenzy1denaceton)-di99 99 k 9 9 4 » 9 9 <
9 9 9 9 1
1
9« ·9
9·· » 9999999 9 1 · 9 9 9 «
9 9 9 9 9 9 palladia, 0,11 binaftylu a 2,92 hodiny se mí chá led/jedlá sůl, extrahovala se mM) 2,2'-bis-(difenylfosfino)-1,1 ' g (30,4 mM) t-butylátu sodného v toluenu a 2 při 75 °C. Reakční směs se přidala na směs octanem organická fáze se sušila rotačním výparní ku se oddělilo (0,18 pomoci síranu rozpouštědlo.
sodného a na
Produkt krystalizoval, odsál se vypral se pentanem. Obsahoval 5,5 g (81 %) piperazinu (teplota tavení 111 °C). 5,2 g (16,6 mM) této substance bylo při 0 °C pomalu přidáno do 17 ml dichlormethanu a při 0 °C pomalu přidáno 17 ml (0,22 mM) míchala, kyseliny trif1uoroctové. Směs se 4 hodiny při 0 °C na dichlormethanem. Vodná fáze a extrahována dichlormethanem nalila se ledovou vodu a extrahovala byla filtrována, alkalizována Po vysušení pomocí s i rní ku sodného a oddělení rozpouštědla se zředila diethyl etherem a etherickou kyselinou solnou se uvolnil hydrochlorid. Získalo se 3,2 g (67 %) produktu s teplotou tavení 293 až 294 °C.
Analogicky ke k), 1) a m) se vyrobily další piperazinové deriváty (viz příklady), pokud nebyly známé z literatury (viz také přihlášku vynálezu DE 19636769.7).
B Výroba koncových produktů
Příklad 1
3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-(2-methoxy-f eny1)-p i pera zin-1-yl)- ethyl)- pyri do(4',3' : 4,5 ) thieno (2,3-d) pyrimidin-4 i mi n x 3 HCI
Ke 3,0 g (12,1 mM) 2-ethoxymethylen-amino-3-kyano-6methy1-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c)pyridi nu v 60 ml ethanolu bylo přidáno 3,3 g (12,1 mM) 1-( 2-ami no-ethyl )-4-( 2methoxy-feny1)-pi perazi nu a 3 hodiny bylo vařeno na reflux. Potom byla usazenina koncentrována na rotačním odparníku a • · · • · • e • · · » · · · • · · · · · · • ··»»··» · ·· ·· · ·· · • · · · · · · · · ·· · 99 99 99 99
- 17 zbytek přidán do 100 ml octanu. Za míchání s přídavkem etherické jedlé soli se vysrážel trihydroch1 orid, pod dusíkem se odsál produkt a vypral se octanem. Po sušení při 50 °C ve vakuové skříni se izolovalo 3.6 g (55 produktu s teplotou rozpadu 282 až 284 °C.
Příklad 2
3.4.5.6.7.8- hexahydro-7- me t hy 1 -3-(2-(4-(2-methoxy-feny1)-p i perazin-1-yl)- ethyl)- pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin4-o n x 3 HC1
Ke 3,0 g (12,1 mM) 2-ethoxymethylen-amino-3-karboethoxy-6-methy1-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c)pyridi nu v 50 ml ethanolu bylo přidáno 2,4 g (10,2 mM) 1-(2-amino-ethyl)-4-(2methoxy-feny1)-piperazi nu a 3 hodiny bylo vařeno na reflux. Potom byla usazenina koncentrována na rotačním odparníku a surový produkt čištěn sloupcovou chromatografií (křemičitý gel, oběhový prostředek methylenchlorid/methano1 93/7). Volné zásady se převedly na trihydrochlorid (3,2 g, 48 %) s teplotou rozpadu 288 až 290 °C.
Příklad 3
3.4.5.6.7.8- hexahydro- 7—(4— ch1 orbenzy1)-3-( 2-( 4-( 2- methoxyfeny1)~piperazin-1-y1)- ethyl)- pyrido(4',3':4,5)thieno (2,3-d) pyri midin-4-on x 3 HCI
Ke 3,5 g (8,6 mM) 2-ethoxymethy1en-amino-3-karboethoxy-6-(4-chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thi eno(2,3-c) pyridinu v 60 ml ethanolu bylo přidáno 2,0 g (8,6 mM)
1-(2-amino-ethy1)-4-(2- met hoxy-feny1)-piperaz i nu a 4 hodiny bylo vařeno na reflux. Potom byla usazenina koncentrována na rotačním odparníku a surový produkt čištěn sloupcovou ge 1 ,
Volná teplotou
0000 »· ··
0 0 « · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0000 0 0000000 0 · » 000 000 000 0000 0 0 0« 0 00 00 «0 00
- 18 chromatografiί (křemičitý methylenchlorid/methano1 95/5) trihydroch1orid (3,2 g, 57 %) s oběhový prostředek zásada se převedla na rozpadu 293 až 293 °C.
Příklad 4
3,4,5,6,7,8- hexahydro- 7- methyl- 3-(3-(4-(2- methoxy- fenyl)piperazin-1-y 1 )- propyl)- pyrido (4',3':4,5) thieno(2,3-d)pyri midin-4-on x 3 HCI x 2 H2 0
Ke 3,5 g (11,8 mM) 2-ethoxymethylen-amino-3-karboethoxy-6-methy1-4,5,6,7-tetrahydro-thieno( 2,3-c)pyridi nu ve 40 ml ethanolu bylo přidáno 3,0 g (11,8 mM) 1-( 3-ami no-ethyl )-4-( 2methoxy-feny1)-piperazi nu a 2 hodiny bylo vařeno na reflux. Potom byla usazenina koncentrována na rotačním odparníku a surový produkt čištěn sloupcovou chromatografií (křemičitý gel, oběhový prostředek methy1ench1orid/methano 1 93/7). Volná zásada se převedla na trihydroch1orid (3,1 g, 44 X) s teplotou rozpadu 122 až 124 °C.
Příklad 5
3,4,5,6,7,8- hexahydro-7- methyl-3-(3-( 4- pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl)- propy 1)-pyri do (4',3':4,5) t hi eno ( 2,3 ~d) pyr i mi d i n-4 i mi n x 4 HCI x Hz O
Ke 3,0 g (12,1 mM) 2-ethoxymethylen-amino-3-kyano-6methy1-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c)pyridi nu v 60 ml ethanolu bylo přidáno 2,65 g (12,1 mM) 1-(3-ami no-propyi)-4-(2y1-pi perazi nu a 6 hodin bylo vařeno na reflux. Potom byla usazenina koncentrována na rotačním odparníku a surový produkt byl přenesen do 100 ml octanu. Přes noc krysta 1 i zující pevná tělíska byla převedena do tetrahydrochloridu. Izolovalo se 2,7 g (38 %) produktu s teplotou rozpadu 261 až 264 °C.
·· 99 • ·» 0 « · · 0 ··· 00· • · • 0 00
- 19 · ·< ···· • » · · · 0 • · · · · 0 0 • 00000 0 0 0 · « • 0 · · · · ·
0* * »· 00
Příklad 6
3,4,5,6,7,8- hexahydro-7-methyl-3-(3-(4-thiomethyl-fenyl)-piperazin-1-yl)- pro pyl)-pyri do (4 ,3 :4,5) thieno(2,3-d)pyri midin4 - i m i n x 3 HCl
Ke 3,0 g (12,1 mM) 2-ethoxymethylen-amino-3-kyano-6methy1-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c)pyridi nu v 50 ml éthanoiu bylo přidáno 3,2 g (12,1 mM) 1-(3-amino-propyl)-4-(2thiomethy1~feny1)pi perazi nu a 4 hodin bylo vařeno na reflux. Potom byla usazenina koncentrována na rotačním odparníku a zbytek byl přenesen do 100 ml octanu za ohřevu na teplotu varu. Po ochlazení se odfiltrovaly nerozpustné podíly, ve za míchání přídavkem etherické kyseliny produkt se odsál pod dusíkem a pral se octanem. Surový produkt byl následně překrysta1 izován z methanolu. Izolovalo se 3,8 g (54 %) produktu s teplotou tavení 306 až 307 °C.
filtrátu se vysrážel solné trihydrochlorid,
Příklad 7
3,4,5,6,7,8- hexahydro-7-methy1-3-(2-(4-pyri d i n-2-y1-pi peraz i n1-y 1 )-ethy1)-pyri do (4 ,3 :4,5) thieno( 2,3-d)pyrimidin-4-on x 3 HC 1 x H2 O
Ke 2,2 g (7,8 mM) 3,4,5,6,7,8-hexahydro-3-(2-ch1 or)ethyl -7-methyl-pyrido(4',3' :4,5)thieno(2,3-d)pyrimidin-4-onu v 50 ml xylenu bylo přidáno 1,6 g (10,0 mM) 1-(2-pyridy1)-pipera mM) jemně práškovitého uhličitanu draselného jodidu draselného a 24 zinu, 1,4 g (10,0 a rovněž 400 mg hodin bylo vařeno na reflux. Potom se usazenina koncentrovala na rotačním výparníku a při pH 10 se zbytek rozdělil mezi methy1ench1 orid a vodu. Vodnatá fáze se ještě jednou extrahovala methylenchloridem a po sušení se spojené organické fáze koncentrovaly. Surový produkt ··· ··· • · c · · ·
- 20 byl čištěn sloupcovou chromatografií (křemičitý gel, oběhový prostředek aceton). Izolovalo se 2,3 g se rozpustil ve 100 ml octanu a převedl (72 %) produktu, který se roztokem HCl/octan na hydrochlorid s teplotou tavení 233 až 235 °C.
Příklad 8
3,4,5,6,7,8- hexahydro-7-methyl-3-(1-(4-( 1-naftyl)-piperazin-1yl)-prop-2-yl)-pyri do (4',3':4,5) t h i eno ( 2,3-d) pyr i mi d i n-4-on x 3 HCl x 2H2O onu v 50 ml xylenu 1-(1-naftyl)-piperazinu, přidáno 2,1 g (10,0 mM) (10,0 mM) jemně práškovitého
Ke 2,7 g (9,0 mM) 3,4,5,6,7,8-hexahydro-3-(1-ch1 or) prop-2-yl-7- methyl-pyrido(4',3' :4,5) thieno(2,3-d)pyri midin-4 byl o
1,4 g uhličitanu draselného a rovněž 250 mg jodidu draselného a 70 hodin bylo vařeno na reflux. Potom se usazenina koncentrovala na rotačním výparníku a při pH 10 se zbytek rozdělil mezi methylenchlorid a vodu. Vodnatá fáze se ještě jednou extrahovala methylenchloridem a po sušení se spojené organické fáze koncentrovaly. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií (křemičitý gel, oběhový prostředek aceton). Izolovalo se 1,6 g (38 Ž) produktu, který se rozpustil v octanu a převedl se roztokem HCl/octan na hydrochlorid s teplotou tavení 242 až 244 °C.
Příklad 9
3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-( 2methoxy-f eny 1 )-pi perazin-1-yl)-propyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on x 3 HCl
Ke 2,9 g (8,9 mM) 3,4,5,6,7,8-hexahydro-3-(2-ch1 or)propyl-7-methyl-pyrido(4',3' :4,5)thieno(2,3-d)pyrimidin-4-onu v • · ·
• · · ·« I · « ·· ··
- 21 60 ml xylenu bylo přidáno 3,5 g (18,0 mM) 1-(2-methoxyfeny1)piperaztnu, draselného a
1,4 g (10,0 rovněž 40 mg mM) jemně práškovitého uhličitanu jodidu draselného a 100 hodin bylo vařeno na reflux. Potom se usazenina koncentrovala na rotačním výparníku a při pH 10 se a vodu. Vodnatá fáze methylenchloridem a po koncentrovaly. Surový chromatografií (křemičitý zbytek rozděl i se ještě susem produkt gel, oběhový
Izolovalo se 1,0 g (25 %) produktu, který mezi methylenchlorid jednou extrahovala se spojené organické fáze byl čištěn sloupcovou prostředek aceton), se rozpust i 1 ve 100 ml octanu převedl se roztokem HCl/octan na hydrochlorid s teplotou tavení 190 až 192 °C.
Příklad 10
3,4,5,6,7,8- hexahydro-2,7- dimethyί-3-(2-(4-(2 methoxy-feny1)piperazin-1-yl)-ethyl)-pyrido(4',3':4,5)thieno(2,3-d)pyrimidin4 -o n
K 1,9 g (6,2 mM) ethylesteru kyseliny N-(3-karboe t hoxy-6-met hyl-4,5,6,7-tetrahydro-thíeno(2,3-d) pyridin-2 —yl) — ethanimidové v 30 ml ethanolu bylo přidáno 1,5 g (6,2 mM)
1-(2-ami no-ethy1)-4-(2-methoxy-feny1)-pi perazi nu a 7 hodin bylo vařeno na reflux. Potom výparníku a zbytek se vykrystalizovalo 2,1 g se usazenina koncentrovala na rotačním zachytil ve 20 ml octanu. Přes noc surového produktu, který se odsál (křemičitý gel, 92/8) se Izolovalo čisti pomocí sloupcové chromatografie oběhový prostředek methy1ench1 orid/metha no 1 se 0,8 g (29 %} produktu.
Příklad
3,4,5,6,7,8- hexahydro-2- hydroxy-7- acety1-3-(2-( 4-( 2 methoxyfenyl)- piperazin-1-yl)-ethyl)-pyrido(4' ,3':4,5) thi eno(2,3-d) 4 · • · · · · ·
- 22 pyr i mi d i η-4-οη
2,5 g (7,3 mM) 2-karboethoxy-amino-3-karboethoxy-6acetyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-d) pyridinu bylo s 1,7 g (7,3 mM) —(2 —amino-ethyl)- 4-(2-methoxy-feny1)-piperazinu ohřáto pod dusíkem a za dobrého míchání taveniny na 180 °C. Po ochlazení se surový produkt čistil pomocí sloupcové chromatografíe (křemičitý gel, oběhový methyl enchl or i d./methano 1 95/5). Izolovalo se 0,7 produktu s teplotou tavení 135 až 137 °C.
prostředek g (20 %)
Příklad 12
3,4,5,6,7,8- hexahydro-7- acetyl-3-(2-(4-(2methoxy~fenyl)-piperazin-1-yl)-ethyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno(2,3-d)-pyrimidin-4o n
K 5,8 g (23,4 mM) 2-ethoxymethy1en-amino-3-karboethoxy -6-acety1-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-d) pyridinu v 50 ml
1-(2-amino-ethyl)vařeno na ref1ux.
ethanolu bylo přidáno 5,5 g (23,4 mM)
4-( 2-methoxy-feny1)-piperazi nu a 2 hodiny Potom se usazenina koncentrovala na rotačním odparníku a zbytek se zachytil v 30 ml octanu, ohřál se k varu a za míchání se ochladil. Vykrystalizovaná pevná v ledové lázni odsáta a vyprána tělíska byla po ochlazení octanem. Izolovalo se 8,7 (80 %) produktu s teplotou tavení 170 až 172 °C.
Příklad 13
3,4,5,6,7,8- hexahydro-3-(2-(4-(2- methoxy-feny1)- piperazin-1yl)-ethyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno(2,3-d)-pyrimidin-4-on
4,0 g (8,6 (2-methoxy- fenyl)mM) 3,4.5,6,7,8-haxa hydr o-7-acetyl-3-(2-(4piperazin-1-yl)- ethyl)- pyri do(4',3' : 4,5) • · • · · · • · • · » · · · · · » · · · · * ·.
, ······· · · · · · · • · · · · · ·
- 23 t hi eno(2,3-d) pyrimidin-4-onu bylo rozpuštěno v 80 ml 10 %ní kyseliny solné a 2 hodiny mícháno při teplotě lázně 100 °C. se na usazeniny nalil octan, koncetrovaným
Potom sodným hydroxydem e xt r a ho va 1 y se vysuší a dvakrát se organické fáze g surového produktu, který byl g (66 se alkalizovaly methylenchloridem. Vyčištěné a koncentrují. Izolovalo se 3,7 překrysta1 izován z 50 ml isopropanolu. Obdrželo se 2,4 %) produktu s teplotou tavení 168 až 170 °C.
Příklad 14
3,4,5,6,7,8- hexahydro- 7-( 2-(1- naftyl)- ethyl)- 3-(2-( 4-(2methoxy-fenyl)~piperazin-1-yl)-ethyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno· (2,3-d)-pyrimidin-4-on x 3 HCI
K 1,0 g (2,3 mM) 3,4,5,6,7,8-he xa hydr o-3-( 2-( 4-( 2 methoxy-fenyl)-piperazin-1-yl)-ethyl)-pyrido(4',3':4,5)-thieno(2,3-d) pyri midin-4-onu v 35 ml xylenu bylo přidáno 0,8 g (3,4 mM) 2-brom-1-naft-1-y1-etha nu a rovněž 0,3 g (2,4 mM) jemně práškovitého uhličitanu draselného a 12 hodin vařeno na reflux. Potom se usazenina koncentrovala na rotačním výparníku a zbytek se rozdělí při pH = 10 mezi methylenchlorid a vodu. Vodnatá fáze se znovu extrahovala methylenchloridem. Vyčištěné organické fáze se po vysušení g surového produktu jako tmavého koncentrovaly. Získalo se 2,7 oleje, který se čistil pomocí sloupcové chromatografie (křemičitý gel, oběhový prostředek methylenchlorid/aceton 7/3). hydrochloridu v octanu 1,0 g 293 až 295 °C.
Izoloval se po převedení do (63 Ϊ) produktu s teplotou tavení
Analogicky s příklady 1 až 14 byly vyrobeny:
15. 3,4.5,6,7,8- hexahydro-7-methy1-3-(2-( 4-( 2-methoxy-feny 1 ) pipera z in-1-y1)-propy1)- pyri do(4',3' :4,5) thieno (2,3-d) • · · · · · • » ·
- 24 pyri midin-4-i mi η, teplota tavení 112 až 114 °C
16. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7-benzy1-3-(2-(4-(2-methoxy-feny1)piperaz in-1-y 1 )-propy 1 )- pyrido(4 ,3 :4,5) thieno (2,3-d)pyri midin-4-imin x 2 HC1, teplota tavení 258 až 261 °C
17. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-benzy1-3-( 2-( 4-fenyl - piperazin-1yl)-ethyl)- pyri do(4' ,3' :4,5) thieno (2,3-d) pyrimidin-4imin, teplota tavení 168 až 270 °C
18. 3,4,5,6,7,8-hexahydro- 7-benzyl~3-(3~(4-(2-methoxy-fenyl)piperazin-1-yl)-propyl)- pyri do(4' ,3' :4,5) thieno (2,3-d)pyri midin-4-on, teplota tavení 66 až 67 °C
19. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-benzy1-3-( 2-( 4-fenyl -pi perazin-1yl)- ethyl)- pyri do(4' , 3 ' : 4,5) thieno (2,3-d) pyrimidin-4on, teplota tavení 70 až 71 °C
20. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7- methyl- 3-(2-(4- pyri midin-2-y1ρ i per a z i n-1-y 1 ) - ethyl)- pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d)~ pyri midin-4-i min trivínan, teplota tavení 112 až 114 °C
21. 3,4,5,6,7,8-hexahydro- 7-methyl-3-(3~(4-(3-methoxy-feny1)piperazi η-1-yl)-propyl)- pyri do(4',3' :4,5) thieno (2,3-d)p yr i m i d i n—4 — i m i n x 3 HC1 x 2 H2O, teplota tavení 268 až 270 0 C
22. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7- methy1-3-(3-(4-naft-1-y1-piperazin-1-yl)-propyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d) pyrimidin-4-ímin x 3 HCi, teplota taveni 250 až 253 °C
23. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7- methyl-3-( 3-( 4-( 2-n i tro- fenyl)• · 0
- 25 piperaz i η-1-y1)-propy1) - pyri do(4',3' :4,5) thieno (2,3-d)pyr i mi di n-4-i mi n x 3 HCl x 2 H2O, teplota tavení 271 až 273 °C
24. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7- methyl-3-(3-(4-(2-methyl)-piperazin-1-yl)-propy1)-pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d) pyrimidin-4-imin x 3 HCl, teplota tavení 280 až 282 °C
25. 3,4,5,6,7,8- hexahydro- 7-methy1-3-(3-(4-(2-amino- fenyl)piperazin-1-yl)-propyl)- pyri do(4',3' :4,5 ) thieno (2,3-d)pyrimidin-4 - imin x HCl x 4 H2O, teplota tavení 113 až 115 o C
26. 3,4,5,6,7,8- hexahydro- 7-methy1-3-(3-(4-(2-ch1 or- fenyl)piperazin-1-yl)-propyl)- pyri do(4',3' :4,5) thieno (2,3-d)~ pyri midin-4-imin x 3 HCl, teplota tavení 261 až 263 °C
27. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7~ methy1-3-(2-(4- pyrimidin-2- ylpiperazin-1-yl)- ethyl)- pyri do(4',3' :4,5 ) thieno (2,3-d)pyri midin-4-on, teplota tavení 146 až 148 °C
28. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7~ methy1-3-(3-(4-benzy1-piperidin1-yl)-propy1)- pyri do(4',3' : 4,5) thieno (2,3-d) pyrimidin4-imin x 3HC1, teplota tavení 295 až 297 °C
29. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7~methyl-3-(3-(4-(2-hydroxy-fenyl)pi perazin-1-y1)- propy1)-pyri do(4',3' :4,5) thieno (2,3-d)pyri midin-4-imin, teplota tavení 164 až 166 °C
30. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7-methy1-3-(4-(4-(2-methoxy-feny1)pi perazin-1-yl)-buty1)- pyrido (4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyr i m i d i n-4 - i m i n x HCl x 3 H2O, teplota tavení 272 až 274 o C « · « « • · · · • · • · · • · · · «
- 26 31. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7- methy1-3-( 3-(4-(2-ethoxy-feny1) piperazin-1-yl)-propy1)- pyri do(4',3' :4,5) thieno (2,3-d)pyr i mi d i n-4-i mí n x 3 HCl x 3 H2O, teplota tavení 284 až 286 0 C
32. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7- methy1-3-(3-(4-(2- ethyl-fenyl)pi perazi η-1-y1)-propy1)- pyri do(4',3' :4,5) thieno (2,3-d)pyri midin-4-imin x 3 HCl, teplota tavení 303 až 305 °C
33. 3,4,5,6,7,8- hexahydro- 7-methy1-3-(3-(4-(2- kyano-fenyl)piperazin-1-yl)-propyl)- pyri do(4',3' :4,5) thieno (2,3-d)pyr i mi d i n-4-on x 2 HCl x H2O, teplota tavení 136 až 138 °C
34. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(3-(4-fenyl)-piperidin-1yl)- propyl)- pyri do(4',3' :4,5) thieno (2,3-d) pyrimidin4-ímin x 3 HCl, teplota tavení 280 až 282 °C
35. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7- methy1-3-(3-(4-pyrazin-2-y1-piperazi η-1-y1)-propy1)-pyri do(4',3':4,5) thieno (2,3-d) pyrimidin-4-imin x 4 HCl x H2 O, teplota tavení 284 až 286 °C
36. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7- methy1-3-(3-(4-pyrimidin-2-y1-pi perazin-1-y1)- propyl)- pyrido (4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyri midin-4-imin, teplota tavení 161 až 163 °C
37. 3,4,5,6,7,8- hexahydro- 7-methy1-3-(3-(4-(2- kyano-fenyl)piperazin-1-y1)-propy1)- pyri do(4',3' :4,5) thieno (2,3-d)pyri midin-4-imin, teplota tavení 148 až 150 °C
38. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7-benzy1-3-(3-(4-(2-methoxy-feny1)piperazin-1-yl)-ethy1)- pyrido (4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyri midin-4-on x 3 HCl x H2O, teplota tavení 288 až 290 °C . 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl -3-(3-(4-(3,4-methy1 end i oxy• · ·
- 27 feny1)-píperazi η-1-y1) - propyl)- pyri do(4',3 ' :4,5) thieno(2,3-d) pyri midin-4-imin x 3 HCI, teplota tavení 288 až 290 °C
40. 3,4,5,6,7,8- hexahydro- 7-methyl-3-(2-(4-(2-methyl-fenyl)piperazin-1-yl)- ethyl)- pyri do(4',3' :4,5) t h i e no-( 2,3-d ) pyr i m i d i n-4-o n x 2 HCI x H2O, teplota tavení >300 °C
41. 3,4,5,6,7,8- hexahydro- 7-me t hy 1-3-( 2-( 4-( 2-c h 1 o r - fenyl)piperazin-1-yl)- ethyl)- pyri do(4',3' :4,5) thieno-(2,3-d)pyr i mi d i n-4-on x 2 HCI x H2O, teplota tavení >300 °C
42. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7- methyl- 3- (2-(4-(3,4- dimethylfenyl)- pi perazin-1-y1)- ethyl)- pyri do(4',3' :4,5) thieno(2,3-d) pyri midin-4-on x 2 HCI, teplota tavení 307 až 310 °C
43. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7- methyl- 3- (2-(4-(2,6- dimethylfenyl)- pi perazin-1-y1)- ethyl)- pyri do(4',3' :4,5) thieno(2,3-d) pyri midin-4-on x 2 HCI, teplota tavení 297 až 300 °C
44. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7- methyl- 3- (2-(4-(2,3- dimethylfenyl)- piperazin-1-yl)- ethyl)- pyri do(4',3' : 4,5 ) thieno(2,3-d) pyri midin-4-on, teplota tavení 163 až 167 °C
45. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7- methyl- 3- (2-(4-(2,4- dimethylfenyl)- piperazin-1-yl)- ethyl)- pyri do(4',3' : 4,5) thieno(2,3-d) pyri midin-4-on x 2 HCI, teplota tavení 300 až 303 o C
46. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7 - methyl- 3-(2-(4-( 3,5- dichlorfenyl)- piperazin-1-yl)- ethyl)- pyri do(4',3':4,5) thieno(2,3-d) pyri midin-4-on, teplota tavení 97 až 100 °C
- methyl-3-( 2-( 4-( 2,4- dimethoxyethyl)- pyri do(4',3' :4,5) thieno2 HCI, teplota tavení 287 až 290
- 28 47. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7 fenyl)- piperazin-l-yl)(2,3-d) pyri midin-4-on x »C
3,4,5,6 fenyl)(2,3-d)
7,8-hexahydro-7piperazin-1-yl)pyr i mi d i n-4-on x methyl -3-( 2-( 4-( 3-tr i f 1 uormethyl ethyl)- pyri do(4',3' : 4,5 ) thieno2 HCI, teplota tavení 309 až 312 °C
49. 3,4 ,’5,6,7,8-hexahydr o-7- me t hy 1-3-( 2-( 4-na f t - 1-y 1 - piperazin-1-yl)-ethyl)-pyrido(4',3':4,5)thieno(2,3-d) pyrimidin4-on x 2 HCI x H2 O, teplota tavení 298 až 300 °C
50. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7- methy1-3-(3-(4-(3-hydroxy~feny1)pi perazin-1-yl)- propyl)- pyri do(4',3' :4,5) thieno(2,3-d)pyr i mi di n-4-i mi n x 2 HCI x 2 H2O, teplota tavení 182 až 184 °C
51. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl~3-(2-(4-(2-met hoxy-5-chlorfenyl)-piperazin-l-yl)-ethyl)-pyrido(4' ,3':4,5)thieno(2,3 d)pyrimidin-4—on x 3 HCI, teplota tavení 170 až 172 °C
52. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7- methyl- 3-(2-(4-(2,5- dimethoxyfenyl)-piperazin-1-yl)-ethyl)-pyr i do(4',3':4,5)thieno(2,3d) pyri midin-4-on x 3 HCI x H2O, teplota tavení 176 až 178 o C
53. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7~ methyl- 3-(2- (4- (2- methoxy-5fenyl)-piperazin-1-yl)-ethyl)-pyrido(4',3':4,5)thieno(2,3d) pyr i mi d i n-4-on x H2O, teplota tavení 79 až 80 °C
54. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7 - methyl-3-( 2-( 4-( 2-methoxy-f enyl ) 3,4- dehydro- pi per idi η-1-y1)- ethyl)- pyrido (4 ,3 :4,5)- 29 t h i eno ( 2,3-d) pyr i mi d i n-4-on x 2 HCI x 2 H2 O, teplota tavení 79 až 80 °C
55. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7- methy1-3-(2-(4-(2-hydroxy-feny1)pipera:in-1-yl)- ethyl)- pyrido (4',3':4,5) thíeno(2,3-d)pyr i mi d i n-4-on x 2 HCI χ H2O, teplota tavení 281 až 283 °C
56. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7 - methy1-3-(2-(4-(7-methoxy-naft-1yl)- piperazin- 1- yl)- ethyl)- pyrido (4',3':4,5) thieno(2,3-d) pyr i mi d i n-4-on x 2 HCI χ H2O, teplota tavení 272 až 274 °C
57. 3,4,5,6, 7,8-hexahydro-7- methyl-3“(2-(4-naft-1-yl)-piperazin-1-yl)-ethyl)-pyri do (4',3':4,5) thieno (2,3-d) pyrimidin-4-imln x 3 HCI teplota tavení 288 až 289 °C
58. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methy1-3-(2-(4-(4,5-methyl endioxybenzyl)-piperazin-1-yl)- ethyl)-pyri do (4',3':4,5) thieno(2,3-d) pyr i mi d i n-4-i mi η x 4 HCI χ H2O, teplota tavení 249 až 251 °C
59. 3,4,5,6,7,8-hexahydr0-7- methy1-3-( 2-(4-(6-isopropy1-pyrimi d i n-4-yl)-p i peraz i n-1-yl)-ethyl)-pyr i do (4',3':4,5)thi eno (2,3-d) pyr i mi d i n-4-i mi η x 3 HCI x 2 H2O, teplota tavení 250 až 253 °C
60. 3,4,5,6,7,8-hexahydro—7- methyl-3-(2-(4-(2-methoxy-naft-1yl)-piperazin-1-yl)-ethy1)-pyri do (4',3':4,5) thieno (2,3d)pyrimidin-4-o η x 2 HCI x 2 H2O, teplota tavení 241 až 243 °C
61. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7- methyl-3-(2-(4-(2-methoxy-fenyl)piperazi η-1-y1)-ethyi)- pyrido (4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyr i m i d i n-4-o η x 2 HCI x 2 H2O, teplota tavení 299 až 301 • · · ·
- 30 o C
62. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7- methyl- 3-(2-(4-(3,4- dimethoxy fenyl)- piperaz i η-1-y1)-ethy1)- pyrido (4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyri midin-4-on, teplota tavení 153 až 154 °C
63. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7- methy1-3-(3-(4-naft-1-y1-pipera z in-1-yl )-propyl)- pyrido (4',3':4,5) thieno (2,3-d) pyri midin-4-on x 3 HCI x 2 H2O, teplota tavení 206 až 208 °C
64. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7- methyl- 3-(3-(4- pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)-propy1)-pyri do (4',3':4,5) thieno (2,3-d) pyri midin-4-on, teplota tavení 161 až 163 °C
65. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl-3-(2-(4-chinolin-2-yl-piperazin-1-yl )-ethyl)-pyri do (4',3':4,5) thieno (2,3-d) pyrimidin-4-on, teplota tavení 143 až 145 °C
66. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7- me t hy 1-3-( 2-( 4-( 2-me t hy 1-na f t -1 yl)-ethy1)-pyri do (4',3 ' :4,5)thieno (2,3-d) pyrimidin-4-on x 2 HCI x 2 H20, teplota tavení 295 až 297 °C
67. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7- methyl-3-(2-(4-(2-me t ho xy-3,5-d i chlor- fenyl)- piperazin-1-yl)- ethyl)- pyrido (4',3':4,5) thieno (2,3-d) pyrimidin-4-on x 2 HCI x H2O, teplota tavení 264 až 267 °C
68. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7- methy1-3-(2-(4-(2- kyano-fenyl)piperazin-1-yl)-ethyl)- pyrido (4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyri midin-4-on, teplota tavení 162 až 164 °C
69. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7- methy1-3-(2-(4-(2- chlor-fenyl)pi perazin-1-y1)-ethy1)- pyrido (4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4-oη, teplota tavení 165 až 167 °C
-3170. 3,4,5 , δ , 7,8-hexahydro-7- methy1-3-(2-(4-piridin-2-y1-piperazin-1-yl)-ethyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyri mi din-4-on x 3 HCl x 2 fcO, teplota tavení 232 až 234 °C
71. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7 - methyl-3-(2-(4-piridin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno (2,3-d)pyri midín-4-on x 3 HCl x 2 H2O, teplota tavení 270 až 272 °C
72. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7- methy1-3-(2-(4-(5-methoxy-pirimid i n-4-y1)-p i peraz i n-1-y1)-ethy1)-pyr i do(4',3' :4,5 ) thieno( 2 r 3-d) pyr i mi d i n-4 -o n x 3 HCl x 4 H2O, teplota tavení 266 až 268 °C
73. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7- methyl-3-(2-(4-naft-2-yl-piperaz i n-1-yl)-ethyl)-pyr i do(4',3':4,5)thieno (2,3-d)pyrimidín4-on, teplota tavení 140 až 141 °C
74. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7 - methy1-3-(2-(4-pyraz in-2-y1-piperazin-1-yl)-ethyl)-pyrido(4',3' : 4,5) thieno (2,3-d)pyrimidin-4-on x 3 HCl x 3 H2 O, teplota tavení 170 až 172 °C
75. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methy1-3-(2-(4-tetralin-5-yl-piperazin-1-y1)-ethy1)-pyri do(4',3' :4,5) thieno (2,3-d)pyri mi din-4-on x 3 HCl x 2 H2O, teplota tavení 285 až 287 °C
76. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7- methy 1-3-( 2-( 4 - indan-1-y1~pipera z i n-1-yl)-ethyl)-pyr i do(4',3' :4,5)thieno (2,3-d)pyrimidin4- on x 3 HCl x 2 H2O, teplota tavení 300 až 301 °C
77. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7- methy1-3-( 2-4-(2-methoxy-4-nitro 5- methy1-fenyl)-piperazin-1-yl)-ethyl)- pyrido(4',3' :4,5)thieno ( 2,3-d) pyr i mi d i n-4-on x 2 HCl x 2 H2O, teplota tavení 210 až 212 °C • *
- 32 78. 3,4,5,6,Ί, 8-hexahydrο-7- methyi-3-(2-(4 - isochi no 1 in-4-y1piperazin-1-yl)-ethy1)-pyri do (4',3':4,5) thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on x 3 HCl x 3 H2 O, teplota tavení 290 až 292 °C
79. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-methyl -3-(2-(4-(2-me thoxy-4-chlor5-methyl-fenyl)-piperazin-1-yl)- ethyl)-pyrido(4',3':4,5)t h i eno ( 2,3-d) pyr i mi d i n-4 -on x 2 HCl x 2 H2O, teplota tavení 293 až 294 °C
80. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7- methyl- 3-(2-(4-(2,4- dimethoxyfenyl)-piperazin-1~yl )-ethyl)-pyrido(4',3': 4,5) t h ieno(2,3 d)pyri midin-4-on x 3 HCl x 3 H2O, teplota tavení 290 až 291 °C
81. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7- methyl- 3-(2-(4-chinazo1 in-4-ylpi perazin-1-y1)-ethy1)- pyri do(4',3' :4,5) thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on x 3 HCl x 4 H2O, teplota tavení 258 až 260 °C
82. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7-methy1-3-(2-(4-(3-trif1uormethy1 4-chlor-feny1)- pi perazin-1-y1)- ethy1)-pyri do(4',3':4,5)thieno(2,3-d)pyri midin-4-on x 2 HCl x 3 Hz Oz teplota tavení 311 až 312 °C
83. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(4- chlor-benzyl)-3-(2-(4-(2-methoxy- fenyl)- piperazin- 1 —y1)— ethyl)- pyrido (4',3':4,5)~ t h i e no ( 2,3-d) pyr i mi d i n-4-on x 3 HCl x H2O, teplota tavení 290 až 292 °C
84. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7- ethy1-3-(2-(4-(2-methoxy-fenyl)pi-perazin-1-yl)-ethyl)- pyrido(4',3':4,5)thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on x 3 HCl x H2O, teplota tavení 295 až 297 °C
85. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7- isopropyi- 3-(2-( 4-(2- methoxyfenyl)-p i peraz i n-1-y1)-ethyl)-pyrido(4',3':4,5)thieno(2,3··· ··· • · • · · · ·· ···· . . . · · · . · .. · »» ·»
- 33 až 302
d)pyrimidin-4-on x 3 HCI x H2O, teplota tavení 300 o C
86. 3,4,5,6,7,8- he xa hydr o-7-(4-nitro)-faenzy1-3-(2-(4-(2-methoxy-fenyl)-piperazin-1-yl)-ethyl)-pyrido(4',3':4,5)thieno( 2,3-d) pyr i mi d i n-4-on x 3 HCI x H2O, teplota tavení 214 až 217 °C
87. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7-(4- methoxy)- benzyl-3-( 2-(4-(2methoxy- fenyl)- piperazin-1-y1)-ethy1)-pyri do ( 4 ' , 3 ' :4,5) thieno ( 2,3-d)-pyr i mi d i n-4-on x 3 HCI x H2O, teplota tavení 278 až 281 °C
88. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7-(2-feny1)- ethy 1-3-( 2-( 4-( 2-methoxy-f eny 1 ) -p i per az i n-1 -y 1 ) -ethy 1 ) -pyr i do( 4 ', 3 ' : 4, 5) th i eno(2,3-d)pyri midin-4-on x 3 HCI x H2O, teplota tavení 305 až 306 °C
89. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7-(3- benzoyl)- propyl-3-( 2-(4-(2methoxy- fenyl)- piperazin-1-yl)-ethyl)-pyrido( 4 ' , 3 ' : 4,5) thi eno( 2,3-d) pyr i mi di n-4-on x 3 HCI x H2O, teplota tavení 124 až 126 °C
90. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-( 4-amino ) - benzyl-3-( 2-( 4-( 2-methoxy-fenyl)-piperazin-1-yl)-ethyl)-pyrido(4',3':4,5) thieno ( 2,3-d) pyr i mi d i n-4-o n x HCI x 3 H2O, teplota tavení 280 až 282 °C
91. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(3-fenyl)- propy1-3-( 2-( 4-(2-methoxy-f eny1)-piperazin-1-yl)-ethyl)-pyrido(4',3' :4,5) thieno ( 2,3-d) pyr i mi d i n-4-on x 2 HCI x 3 H2O, teplota tavení 301 až 302 °C
92. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7-(3-feny1)- propyl-3-(2-(4-naft-1··· «··
Λ · · · • · · · · · · • · · • · ·
- 34 yl)-pi perazin-1-yl) -e t hy1)-pyrido(4',3' :4,5) pyri midin-4-on x 2 HCI x 2 H2O, teplota tavení 306 až 307 0 C
93. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7-(2-(4-methoxy)-feny1)-ethy1-3-(2(4- naft-1-yl)- pi perazin-1-y1)- ethy1)-pyri do(4',3' :4,5 ) thieno(2,3-d)pyrimidin-4-on x 2 HCI x 3 H2O, teplota tavení 306 až 308 °C
94. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7-(2-(4- chlor)- feny1)-ethy1-3-(2(4- naft-1-yl)- piperazin-1-y1)- ethy1)-pyri do(4',3' :4,5)thieno(2,3-d)pyri midin-4-on x 2 HCI x 3 H2O, teplota tavení 300 až 303 °C
95. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7-(2-feny1)- ethy1-3-(2-(4- naft-1yl)- piperazin-1-yl)-ethyl)-pyrido(4',3':4,5)thieno(2,3-d) pyri midin-4-on x 2 HCI x 3 H2O, teplota tavení 295 až 298 o C
96. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7-(2-(4-hydroxy)-feny1)-ethy1-3-(2(4-naft-1-y1)- piperazin-1-y1)- ethyl)- pyrido(4',3':4,5)~ thieno(2,3-d)pyri midin-4-on x 2 HCI x 2 H2O, teplota tavení 254 až 256 °C
97. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(2-(4-chlor)-fenyl)-ethyl-3-(2-(4(2- methoxy- fenyl)- piperazin- 1-yl)- ethyl)- pyrido( 4 ' , 3 ' : 4,5 ) t h i eno ( 2,3-d) pyr i mi d i n-4-on x 3 HCI x 2 H2O, teplota tavení 304 až 306 °C
98. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7-(2- naft-1-yl)- ethyl-3-(2-(4-(2methoxy-feny1)- piperazin-1-yl)-ethy1)-pyri do (4',3':4,5)thieno(2,3-d)pyri midin-4-on x 2 HCI x 2 H2O, teplota tavení 293 až 295 °C ·· ·· • · · • · · ··· ··· • · ··
- 35 99. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7-( 2- benzoy1-ami no)-ethy1-3-(2-(4(naft-1-yl)- piperazin- 1 —y1)— ethyl)- pyrido (4',3':4,5)thieno(2,3-d)pyrimidin-4-o η x 2 HCI x 2 H2O, teplota tavení 292 až 294 °C
100. 3,4,5,6,7,8- he xa hydr o-7-( 2 - benzoy1-ami no)-ethy1-3-(2-(4 (2- methoxy- fenyl)- piperazin- 1 -y1)- ethyl)- pyrido(4',3':4,5) t h i e no ( 2,3 ~d) pyr i m i d i n-4-o η x 2 HCI x 3 H2O, teplota tavení 202 až 204 °C
101. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(3- benzoy1-ami no)-propy1-3-(2-(4 (2- methoxy- fenyl)- piperazin- 1 -y1)- ethyl)- pyrido(4',3':4,5) thieno(2,3-d)pyri midin-4-on x 3 HCI x 2 H2O, teplota tavení 182 až 183 °C
102. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(3- benzoy1-amino)-propy1-3-(2-(4 naft-l-yl)- piperazin- 1 -y1)- ethyl)- pyrido (4',3':4,5)t hi eno ( 2,3-d) pyr i mi d i n-4-on x 3 HCI χ H2O,teplota tavení 128 až 130 ®C
103. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7-(4-fenyl)- buty1-3-(2-(4-(2-methoxy-fenyl)- piperazin- 1-yl)- ethyl)- pyrido (4',3':4,5)~ t h i eno ( 2,3-d) pyr i m i d i n-4-on x 3 HCI χ H2O,teplota tavení 3 11 až 3 12 0 C
104. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7-(4- fenyl)- butyl-3-(2-(4-naft-1yl)-piperazin-1-yl)-ethyl)-pyrido(4',3':4,5)thieno(2,3-d)~ pyr i mi d i n-4-on x 3 HCI χ H2O,teplota tavení 312 až 314 °C
105. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7-(4 - me t ho xy)-be nz y i-3-( 2-( 4-na f t 1-y1)—pi peraz i n-1-y1)- ethyl)-pyrido(4',3' :4,5)thieno(2,3d) pyr i mi d i n-4-on x 3 HCI χ H2O,teplota tavení 275 až 277 o C ·· ··· ·
- 36 106. 3,4,5,6,7,8—hexahydro—7-(2-(4- methoxy)-feny1)-ethy1-3-(2 (4-(2- methoxy- fenyl)- piperazin- 1—yl)— ethyl)- pyrido(4',3':4,5)thieno(2,3-d)pyri midin-4-on x 3 HCI x 3
H2O,teplota tavení 297 až 298 °C
107. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7-(2- fenyl)- ethyl-3-( 3-( 4-naf t-1 yl)-piperazin-1-yl)-propyl)- pyrido (4',3':4,5)thieno(2,3d)pyri midin-4-oη, teplota tavení 153 až 155 °C
108. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(2-fenyl)-ethyl-3-(2-(4-pyrimidin2-yl)-piperazin-l-yl)-ethyl)-pyrido (4',3' :4,5)thieno(2,3d) pyr i mi d i n-4-on x 2 HCI x 3 H2O, teplota tavení 304 až 305 °C
109. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-(2-feny1)-ethy1-3-(2-(4-pyr i mi d i n2—yl)— piperazin-1-yl)- propyl)- pyrido (4 ' ,3 ' :4,5)thieno~ ( 2,3-d) pyr i mi d i n-4-o n x 3 HCI x 2 H2O, teplota tavení 302 až 303 <>C
110. 3,4,5,6,7,8- he xa hydr o-7-( 3-be nz o y 1-a m i no )-pr o py 1-3-( 2-( 4 pyr i mi d i n-2-y1)-p i peraz i n-1-y1)-ethy1)-pyr i do (4 ' , 3 ' :4,5)t h i eno ( 2,3-d) pyr i mi d i n-4-on x 3 HCI x 3 H2O, teplota tavení 125 až 127 °C
111. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7-(4- feny1)-buty1-3-(2-(4- pyrimidin- 2-yl)- piperazin- 1—yl)— ethyl)- pyrido (4',3':4,5)~ thi eno ( 2,3-d) pyr i mi d i n-4-on x 3 HCI x 3 H2O, teplota tavení 317 až 319 °C
112. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7-(2-(4- methoxy)-feny1-ethyl-3-(2(4- pyrimidin- 2-yl)- piperazin- 1-y1)- ethyl)- pyrido (4',3':4,5) thieno(2,3-d)pyri midin-4-on, teplota tavení 165 až 167 °C ·· ···· ·· ·· • · · ···
- 37 113. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7-acetyl-3-(3-(4-(2-methoxy-fenyl)piperazin-1-yl)- propyl)- pyri do ( 4' , 3 ' : 4,5 ) t h i e no ( 2,3-d) pyrimidin-4-imin x 2 HCI, teplota tavení 265 až 268 °C
114. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7-acety1-3-(3-(4-(2-methoxy-feny1)piperazin-1-yl)- propyl)- pyrido (4',3':4,5)thieno(2,3-d) pyr i m i d i n-4-o n x 2 HCI x 2 H2O, teplota tavení 264 až 267 0 C
115. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-3-(2-(4-(2-me t hoxy-f enyl)-pi peraz i n1-yl)-ethyl)- pyrido (4 ' ,3' :4,5)thieno(2,3-d)-pyri midin-4~ on, teplota tavení 168 až 170 °C
116. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7-acety1-3-(2-(4-(2-methoxy-feny1)piperazin-1-yl)- ethyl)- pyrido (4',3':4,5) thieno(2,3-d)pyri midin-4-on, teplota tavení 170 až 172 °C
117. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-faenzoyl-3-(2-(4-(2-me t ho xy-f enyl)piperazin-1-y1)- ethyl)- pyrido (4',3':4,5) thieno(2,3-d) pyr i m i d i n-4-o n x 2 HCI x 2 H2O, teplota tavení 185 až 187 »C
118. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7-benzoy1-3-(2-(4-naft-1-yl)-pi perazin-l-yl)-ethyl)-pyrido ( 4 ',3':4,5)thieno(2,3-d)pyrimidin4-on, teplota tavení 195 až 197 °C
119. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7- benzoyl-3-(2-(4-pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)- ethyl)- pyrido (4',3':4,5) thieno(2,3-d)pyri midin-4-on, teplota tavení 130 až 132 °C
120. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-2,7- dimethyl-3 -(2-(4-(2- methoxyfenyl)-piperazin-1-yl)- ethyl)- pyrido (4' ,3' :4,5) thieno( 2,3-d1pyri midin-4-on, teplota tavení 176 až 178 °C ♦ · • · · • · · · · ··· ··· • · ·· ♦ · ··
- 38 121. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7-acety1-2-hydroxy-3-(2-(4-(2-methoxy- fenyl)- piperazin- 1 -y1)- ethyl)- pyrido (4',3':4,5)thieno(2,3—d)pyrimidin-4-oη, teplota tavení 135 až 137 °C
122. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-7-methyl~3-(1-(4-(2-methoxy-fenyl)piperazin-1-yl)-prop~2-yl)-pyrido(4',3':4,5)thieno(2,3-d)pyri midin-4-on, teplota tavení 184 až 186 °C
123. 3,4,5,6,7,8- hexahydro-(1-(4- naft-1-yl- piperazin- 1-yl )prop-2-yl)- pyrido(4',3' :4,5)thieno(2,3-d) pyri midin-4-on, teplota tavení 242 až 244 °C
124. 3,4,5,6,7,8-hexahydro-7- methy1-3-(2-(4-(2-methoxy-feny1)piperazin-1-yl)- propyl)- pyri do(4',3' : 4,5 ) thieno(2,3-d)~ pyri midin-4-on x 3 HCl x 3 H2O, teplota tavení 190 až 192 OC
C Měření receptorových vazeb
Preparace buněčných membrán nesoucích receptor
Studie receptorových vazeb byly provedeny pomocí membránových preparací, které byly získány z buněčných kultur lidských embryonálních ledvinových buněčných linií, do kterých je nakloňován specifický subtyp (h5HT1A, h5HT1B nebo h5HT1D) a expr i movány.
serotoninového receptoru které jsou permanentně
RPMI 1640 % telecího buněk proběhl v médiu které přídavně obsahovalo 10 (FCS), 2 mmol/1 L-glutaminu a 400 mg/1 genecitinu G 418. Buňky byly až k docílení uzavřené, monomo1eku1árηí buněčné vrtvy (mono 1ayer) íkubovány v líhni na vzduchu s 5 % CO2 při teplotě 37 °C. Buňky byly následně za použití pufru
Rus t
Technologies), (Life séra ·· ·· > ·
I · ·· · • · • · · • · · · ·
- 39 následujícího složení odtrženy z nádob s kulturou: (údaje z iteratury) trypsin 10 mg, EDTA 4 mg, EGTA 200 mg, KC1 200 mg, KH2PO4 200 mg, NazHPCM 1,15 g NaCl 8,0 g, pH 7,4. Buněčné suspenze byly resuspendovány peletizačně v Dulbeccově solánce (PBS) a nastaveny na buněčnou hustotu cca 108 buněk/ml. Po nové peletizaci byla PBS nahrazena v tomtéž objemu ledovým pufrem (5mmol/l tris, 10 % glycerinu, při teplotě 4 °C byly ikubovány.
a k použití ve studiích receptorových vazeb uloženy v tekutém dusíku. Alikvotní množství k množství pro preparaci se používá ke stanovení obsahu proteinu.
pH 7,4) a po dobu 30 min Buňky byly alikvotovány
Sloučeniny podle vynálezu vykazuj í vysokou afinitu (K, - 30 nM) k humánním typů receptorů 5-HT1A, 5-HT1B a 5-HT1D, které jsou exprimovány do klonovaných buněk.
Zkouška receptorové vazby
Studie receptorových vazeb byly provedeny v 1 ml
Makrowe11ových trubičkách, které obsahovaly následující komponenty:
- 50 μΐ testované substance v různých koncentracích pro kompetizační měření nebo 50 μΐ Assayova pufru nebo 50 μ) neznačkovaného sertoninu (lpmol/l finálního množství) ke stanovení úplné, respektive nespecifické kontroly vazby
- 200 μΐ buněčné suspenze příslušného receptorového typu s obsahem proteinu 200 pg/trubička
- 250 μΐ roztoku radioligandy ((3H)5-karboxamidotryptamin (5-CT) pro h5HTlB-receptory a h5HTlD-receptory nebo (3H)8-hydroxy-dipropy 1aminotetra 1 in (8-OH-DPAT) pro h5HT1Areceptory. Konečné koncentrace ligandy byly nastaveny na 3
0000 · «
000 ··· 0 0
0 »·
- 40 nmol/1, respektive 0,3nmol/l.
Assayuv pufr (pH 7,4) mě 1 následující sloužení (na litr) : Tris 6,057 g, CaCl2x2H2O = 5,88 g, kyselina askorbinová 1 g, pargy1 i n 1,96 mg.
Vsázka Assayova pufru byla 30 min při teplotě 25 °C inkubována a následně filtrována přes filtr ze skelných vláken (Whatman GF/B) pomocí zařízení Skatron a filtr vyprán 5 až 9 ml pufru. Filtry byly spojeny v scinti 1ačních příložkách 5 rn 1 tekutinového scintilátoru Ultima 6oldxR, 1 hodinu natřásány a následně byla stanovena v beta snímači (Wallac) radioaktivita. Měřená data byla vyhodnocena pomocí interaktivní nelineární regresní analýzy systémem Statistical Analysis System (SAS), který se podobá programu LIGAND popsaným Munsonem a Rodberdem (Anal. Biochem: 107, 220 (1980). Kompeti začni konstanty (Ki ) byly uvedeny v nmol/1.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. 3-substituované 3,4,5,6,7,8-hexahydro-pyri do (4 ,3 :4,5) thieno (2,3-d) pyrimidinové deriváty vzorce I (CH)n—X Z \ /
    Y
    R2
    I, kde
    R1
    R1 značí nebo přičemž aromát Ci - C4 -alkyl ovými atom vodíku, Ci-C4-a 1 ky 1 ové skupiny, acetylové benzoylová skupiny, Ci-C4 zbytek fenylalkylu, je případně substituován halogenem, a trifluormethylovými skupinami, hydroxyskupi námi, Ci-C4-a 1 kox.yo vými , aminovými a kyanovými skupinami nebo nitroskupi námi, Ci-C3 zbytek naftylalkylu, C2-C3 zbytek fenyla 1 kanónu nebo C2 zbytek fenylkarbamoyla 1kylu, přičemž fenylová skupina je případně substituovaná halogenem,
    R2 značí fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou nebo pyrazinylovou skupinu, případně mono-, dinebo trisubstituovanou atomy halogenu, Ci -C4-a 1ky1 ovými r trifluormethylovými skupinami, trif1uormethoxyskupi námi, hydroxyskupi námi , Ci ~C4-a 1koxyskupi námi, aminovými, monomethylaminovými, dimethy1 ami novými, kyanovými skupinami nebo nitroskupi námi, která je případně anelována benzolovým jádrem, které případně je mononebo disubstituované atomy halogenu, Ci-C4-a 1 k y 1 o vým i skupinami, hydroxyskupinámi, trifluormethylovými skupinami, Ci -C4-a 1koxy-skupi námi , aminovými a kyanovými skupinami nebo nitros kup inami a případně obsahuje 1 atom dusíku, nebo s 5 až 6 členným prstencem, který případně
    44 ·4 t 4 4 1 » 4 4 « « • 0 « « 4 · 0 ·
    44 0444
    - 42 obsahuje 1 až 2 atom?/ kyslíku, nebo je případně substituována f e n y 1-Ci-C2-a 1 ky 1 o vo u skupinou, respektive alkoxyskupinou, přičemž fenylový zbytek je případně substituován halogenem, methylovou a trif1uormethylovou skupinou nebo methoxyskupinou,
    A značí NH nebo atom kyslíku,
    B znamená vodík nebo methyl,
    C značí vodík, methyl nebo hydroxy,
    X znamená atom dusíku,
    Y značí CH2 , CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 nebo CH2-CH,
    Z značí atom dusíku, atom uhlíku nebo CH, přičemž vazba mezi Y a Z je případně dvojitá a n značí číslo 2, 3 nebo 4, a jejich soli s fyziologicky spolehlivými kyselinami.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že značí
    Ri methyl, ethyl, isopropyl, benzyl, substituovaný benzyl, fenethyl, substituovaný fenetyl,
    R2 o-methoxyfeny1, 1-naftyl, pyri midin-2-yl, 2-methoxy-1naftyl, 2-methyl-1-naftyl,
    A NH nebo atom kyslíku,
    X atom dusíku,
    Y CH2-CH2, CH2-CH,
    Z atom dusíku, atom uhlíku nebo CH a n číslo 2 a 3 .
  3. 3. Použití sloučenin podle nároku 1 nebo 2 k výrobě léčiv.
  4. 4. Použití podle nároku 3 k léčení depresí a příbuzných onemocnění.
    Použití sloučenin podle nároku 1 až 2 jako selektivních antagonistů 5HTis a 5HTia.
    * · 9 • 4 4 • · · · » » ·«·· • · * ·» · • · · • · · • · · ♦ · · · ·· ·· ·· ·· • · · · • · · ·
  5. 9 94 · ·· • 4 «· »·
    - 43 6. Použití podle nároku 5, přičemž vedle selektivního sertoni nového antagonismu nastává inhibice zpětné absorbce serotoninu.
CZ1999759A 1996-09-10 1997-08-22 3-substituované pyrido 3,4,5,6,7,8-hexahydro-pyrido (4´,3´:4,5) thieno (2,3-d) pyrimidinové deriváty a jejich použití CZ288896B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19636769A DE19636769A1 (de) 1996-09-10 1996-09-10 3-Substituierte Pyrido [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ75999A3 true CZ75999A3 (cs) 1999-06-16
CZ288896B6 CZ288896B6 (cs) 2001-09-12

Family

ID=7805168

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1999759A CZ288896B6 (cs) 1996-09-10 1997-08-22 3-substituované pyrido 3,4,5,6,7,8-hexahydro-pyrido (4´,3´:4,5) thieno (2,3-d) pyrimidinové deriváty a jejich použití

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6222034B1 (cs)
EP (1) EP0927184B1 (cs)
JP (1) JP2001500138A (cs)
KR (1) KR20000035987A (cs)
CN (2) CN1230962A (cs)
AR (1) AR009572A1 (cs)
AT (1) ATE252587T1 (cs)
AU (1) AU736678B2 (cs)
BG (1) BG63602B1 (cs)
BR (1) BR9711724A (cs)
CA (1) CA2265509A1 (cs)
CO (1) CO4900071A1 (cs)
CZ (1) CZ288896B6 (cs)
DE (2) DE19636769A1 (cs)
DK (1) DK0927184T3 (cs)
ES (1) ES2210570T3 (cs)
HK (1) HK1043593A1 (cs)
HR (1) HRP970484A2 (cs)
HU (1) HUP9904107A3 (cs)
ID (1) ID18260A (cs)
IL (1) IL128142A0 (cs)
NO (1) NO991132L (cs)
NZ (1) NZ334350A (cs)
PL (1) PL332144A1 (cs)
PT (1) PT927184E (cs)
RU (1) RU2198888C2 (cs)
SK (1) SK283039B6 (cs)
TR (1) TR199900503T2 (cs)
TW (1) TW480264B (cs)
UA (1) UA54449C2 (cs)
WO (1) WO1998011110A1 (cs)
ZA (1) ZA978081B (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19724979A1 (de) * 1997-06-13 1998-12-17 Basf Ag 3-substituierte Pyrido [3,4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19724980A1 (de) * 1997-06-13 1998-12-17 Basf Ag 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19734444A1 (de) 1997-08-08 1999-02-11 Basf Ag 3-Substituierte 3,4,5,7-Tetrahydro-pyrrolo(3',4':4,5) thieno (2,3-d) pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19900673A1 (de) 1999-01-11 2000-07-13 Basf Ag Verwendung von Bindungspartnern für 5-HT5-Rezeptoren zur Behandlung neurodegenerativer und neuropsychiatrischer Störungen
DE19900545A1 (de) 1999-01-11 2000-07-13 Basf Ag Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
FR2791980B1 (fr) * 1999-04-09 2001-07-06 Sod Conseils Rech Applic Pyrido-thieno-diazepines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les contenant
DE10031390A1 (de) * 2000-07-03 2002-01-17 Knoll Ag Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
DE10031389A1 (de) * 2000-07-03 2002-01-17 Knoll Ag Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
ES2291329T3 (es) 2000-07-18 2008-03-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Inhibidores de la recaptacion de serotonina.
DE10259382A1 (de) * 2002-12-18 2004-07-01 Abbott Gmbh & Co. Kg 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US20050222175A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-06 Dhanoa Dale S New piperidinylamino-thieno[2,3-D] pyrimidine compounds
JP4677518B2 (ja) * 2003-03-31 2011-04-27 エピックス デラウェア, インコーポレイテッド 新規ピペリジニルアミノ−チエノ[2,3−d]ピリミジン化合物
US7612078B2 (en) * 2003-03-31 2009-11-03 Epix Delaware, Inc. Piperidinylamino-thieno[2,3-D] pyrimidine compounds
US20050165025A1 (en) * 2004-01-22 2005-07-28 Recordati Ireland Ltd. Combination therapy with 5HT 1A and 5HT 1B-receptor antagonists
US7488736B2 (en) * 2004-05-17 2009-02-10 Epix Delaware, Inc. Thienopyridinone compounds and methods of treatment
US7407966B2 (en) * 2004-10-07 2008-08-05 Epix Delaware, Inc. Thienopyridinone compounds and methods of treatment
US7598265B2 (en) * 2004-09-30 2009-10-06 Epix Delaware, Inc. Compositions and methods for treating CNS disorders
US7576211B2 (en) * 2004-09-30 2009-08-18 Epix Delaware, Inc. Synthesis of thienopyridinone compounds and related intermediates
WO2010065743A2 (en) * 2008-12-03 2010-06-10 Nanotherapeutics, Inc. Bicyclic compounds and methods of making and using same
RU2559626C9 (ru) * 2010-04-14 2016-05-27 Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх Способ получения дитиин-тетракарбоксимидов

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE272086C (cs) *
DE272088C (cs) *
DE272079C (cs) *
US3823151A (en) * 1968-08-02 1974-07-09 Ciba Geigy Corp 4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-d)pyridines
DE1937459A1 (de) * 1968-08-02 1970-02-05 Ciba Geigy Neue Pyrimidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPS60146891A (ja) * 1984-01-05 1985-08-02 Mitsubishi Chem Ind Ltd 〔2,3−d〕チエノピリミジン誘導体およびその塩
US4959368A (en) * 1986-02-24 1990-09-25 Mitsui Petrochemical Industries Ltd. Therapeutic agent for neurological diseases
US5001130A (en) 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US4835157A (en) 1988-03-15 1989-05-30 Ortho Pharmaceutical Corporation Thieno- and furopyrimidine-2,4-dione piperidine derivatives as serotonin antagonists and alpha adrenergic blocking agents

Also Published As

Publication number Publication date
BG63602B1 (bg) 2002-06-28
RU2198888C2 (ru) 2003-02-20
HUP9904107A2 (hu) 2000-05-28
CO4900071A1 (es) 2000-03-27
NO991132D0 (no) 1999-03-09
CA2265509A1 (en) 1998-03-19
HUP9904107A3 (en) 2001-10-29
DE19636769A1 (de) 1998-03-12
CZ288896B6 (cs) 2001-09-12
DK0927184T3 (da) 2004-03-01
AU4207197A (en) 1998-04-02
SK283039B6 (sk) 2003-02-04
PL332144A1 (en) 1999-08-30
AU736678B2 (en) 2001-08-02
BR9711724A (pt) 1999-08-24
WO1998011110A1 (de) 1998-03-19
ID18260A (id) 1998-03-19
US6222034B1 (en) 2001-04-24
IL128142A0 (en) 1999-11-30
PT927184E (pt) 2004-03-31
HK1043593A1 (zh) 2002-09-20
NO991132L (no) 1999-03-09
AR009572A1 (es) 2000-04-26
KR20000035987A (ko) 2000-06-26
ATE252587T1 (de) 2003-11-15
DE59710902D1 (de) 2003-11-27
EP0927184A1 (de) 1999-07-07
HRP970484A2 (en) 1998-10-31
EP0927184B1 (de) 2003-10-22
NZ334350A (en) 2000-07-28
JP2001500138A (ja) 2001-01-09
UA54449C2 (uk) 2003-03-17
ES2210570T3 (es) 2004-07-01
ZA978081B (en) 1999-03-09
CN1230962A (zh) 1999-10-06
CN1332168A (zh) 2002-01-23
BG103122A (en) 1999-09-30
SK23099A3 (en) 1999-08-06
TR199900503T2 (xx) 1999-07-21
TW480264B (en) 2002-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ75999A3 (cs) 3-substituované pyrido (4´,3´:4,5) thieno (2,3-d) pyrimidinové deriváty, a jejich použití
AU749320B2 (en) 3-substituted 3,4 dihydro-thieno{2, 3-d}pyrimidine derivatives and production and use of the same
TW201006838A (en) New chemical compounds
AU2004257267A1 (en) Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US6387912B1 (en) Utilization of pyrimidine derivatives for preventing and treating cerebral ischaemia
IE60116B1 (en) Novel aminoalkylthio derivatives of triazolopyridine or triazolo-quinoline, the processes for their preparation, and drugs, useful especially as analgesics, in which they are present
US6355647B1 (en) 3-substituted 3,4,5,7-tetrahedropyrrolo[3′,4′:4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidine derivatives, their preparation and use
AU748697B2 (en) 3-substituted pyrido {3&#39;,4&#39;:4,5} thieno {2,3-D} pyrimidine derivatives, and production and use of the same
NZ208991A (en) Triazolo-pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
MXPA99002081A (en) 3-substituted pyrido[4&#39;,3&#39;:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives, their preparation and their use
MXPA00001119A (en) 3-substituted 3,4,5,7-tetrahydro-pyrrolo3&#39;,4&#39;:4,5 thieno2,3-dpyrimidine derivatives, their preparation and use as 5ht antagonists
MXPA99010622A (en) 3-substituted 3,4 dihydro-thieno[2, 3-d]pyrimidine derivatives and production and use of the same
CZ448399A3 (cs) 3-substituované deriváty pyrido[3&#39;,4&#39;:4,5] thieno[2,3-d] pyrimidinu, jejich výroba a použití
MXPA99010621A (en) 3-substituted pyrido [3&#39;,4&#39;:4,5]thieno [2,3-d]pyrimidine derivatives, and production and use of the same

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20020822