ES2210570T3 - Derivados de pirido (4'3';4,5)tieno (2,3-d)pirimidina 3-substituidos, su obtencion y empleo. - Google Patents
Derivados de pirido (4'3';4,5)tieno (2,3-d)pirimidina 3-substituidos, su obtencion y empleo.Info
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Abstract
DERIVADOS 3,4,5,6,7,8 - HEXAHIDRO PIRIDO[4 '' ,3 '':4,5]TIENO - [2,3 - D]PIRIMIDINA SUSTITUIDOS EN POSICION 3 DE FORMULA (I), EN DONDE R 1 ES UN ATOMO DE HIDROGENO, UN GRUPO ALQUILO DE C1-C4 , UN GRUPO ACETILO O BENZOILO, UN RADICAL FENILALQUILO (EL ALQUILO DE C1-C4), ESTANDO EL COMPUESTO AROMATICO SUSTITUIDO OPCIONALMENTE CON HALOGENO, GRUPOS ALQUILO DE C1-C4 , GRUPOS TRIFLUORO METILO, GRUPOS HIDROXI, GRUPOS ALCOXI DE C1-C4 , GRUPOS AMINO, GRUPOS CIANO O GRUPOS NITRO, UN RADICAL ACILALQUILO DE C1-C3 , UN RADICAL FENILALCANONA DE C2-C3 O UN RADICAL ALQUILO DE FENILCARBAMOILO DE C2, PUDIENDO ESTAR SUSTITUIDO EL GRUPO FENILO CON HALOGENO, R2 ES UN GRUPO FENILO, PIRIDILO, PIRIMIDILO O PIRAZINILO, QUE PUEDE ESTAR MONO -, DI - O TRISUSTITUIDO POR ATOMOS DE HALOGENO, POR GRUPOS ALQUILO DE C1-C4 , GRUPOS TRIFLU OROMETILO, GRUPOS TRIFLUOROMETOXI, GRUPOS HIDROXI, GRUPOS ALCOXI DE C1-C4 , GRUPOS AMINO, GRUPOS MONOMETILAMINO, GRUPOS DIMETILAMINO, GRUPOS CIANO O GRUPOS NITRO, Y QUE PUEDE ESTAR OPCIONALMENTE CICLADO CON UN NUCLEO DE BENCENO, EL CUAL PUEDE ESTAR MONO - O DISUSTITUIDO POR ATOMOS DE HALOGENO, ALQUILO DE C1-C4 , GRUPOS HIDROXI, GRUPOS TRIFLUOROME TILO, GRUPOS ALCOXI DE C1-C4 , GRUPOS AMINO, GRUPOS CIANO O GRUPOS NITRO, Y PUEDE CONTENER OPCIONALMENTE UN ATOMO DE NITROGENO, O PUEDE ESTAR CON UN CICLO DE 5 O 6 MIEMBROS QUE PUEDE CONTENER ENTRE 1 Y 2 ATOMOS DE OXIGENO, O PUEDE ESTAR SUSTITUIDO POR UN FENILALQUILO DE C1-C2 O POR GRUP OS ALCOXI, EL GRUPO FENILO PUEDE ESTAR SUSTITUIDO POR HALOGENO, POR GRUPO METILO, GRUPO TRIFLUOROMETILO O GRUPO METOXI; A ES NH O UN ATOMO DE OXIGENO; B ES HIDROGENO O METILO; C ES HIDROGENO, METILO O HIDROXI; X ES UN ATOMO DE NITROGENO; Y ES CH2 , CH2 - CH2 , CH2 - CH2 - CH2 O CH2 - CH; Z ES UN ATOMO DE HIDROGENO, UN ATOMO DE CARBONO O CH, PUDIENDO SER TAMBIEN EL ENLACE ENTRE Y Y Z UN DOBLE ENLACE, Y N ES EL NUMERO 2, 3 O 4 Y SUS SALES FISIOLOGICAMENTE ACEPTABLES. ESTOS COMPUESTOS SON APROPIADOS COMO MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES ENLAS CUALES LA CONCENTRACION DE SEROTONINA SE REDUCE Y EN LAS CUALES LA ACTIVIDAD DE LOS RECEPTORES PRESINAPTICOS 5 HT 1B , 5 - HT 1A , 5 HT 1D SE QUISIERA BLOQUEAR, SIN INCLUIR OTROS RECEPTORES. TALES ENFERMEDADES SON POR EJEMPLO LA DEPRESION.
Description
Derivados de
pirido[4',3';4,5]tieno[2,3-d]pirimidina
3-substituidos, su obtención y empleo.
La invención se refiere a nuevos derivados de
pirido[4',3';4,5]tieno[2,3-d]pirimidina
3-substituidos, a su obtención y a su empleo para la
obtención de productos activos farmacéuticos.
Los clásicos antidepresivos, y también los más
nuevos inhibidores selectivos de reabsorción de serotonina (SSRIs)
desarrollan su acción antidepresiva, entre otras, a través de la
inhibición de la reabsorción activa del transmisor en las
terminaciones nerviosas presinápticas. Lamentablemente, en este caso
se presenta la acción antidepresiva solo tras un tratamiento de al
menos 3 semanas, además, aproximadamente un 30% de los pacientes son
resistentes a la terapia.
El bloqueo de autorreceptores de serotonina
presinápticos eleva la liberación de serotonina, y con ello la
actual concentración de transmisor en el intersticio sináptico,
mediante supresión del acoplamiento negativo. Este aumento de la
concentración de transmisor es válido como producto activo
antidepresivo. Este mecanismo de acción se diferencia de los
antidepresivos conocidos hasta la fecha, que activan simultáneamente
los autorreceptores presinápticos y somatodendríticos, y, por
consiguiente, conducen a la aparición retardada de la acción solo
tras desensibilizado de estos autorreceptores. El bloqueo directo de
autorreceptores evita este efecto.
Según el conocimiento precedente, en el caso del
autorreceptor de serotonina presináptico se trata del subtipo
5-HT_{1B} (Fink et al. , Arch. Pharmacol.
352 (1995), página 451). Su bloqueo selectivo mediante antagonistas
de 5-HT_{1B/D} aumenta la liberación de serotonina
en el cerebro: G. W. Price et al. , Behavioural Brain
Research 73 (1996), páginas 79-82; P. H. Hutson
et al. , Neuropharmacology vol. 34, nº 4 (1995), páginas
383-392.
No obstante, el antagonista selectivo de
5-HT_{1B} GR 127 935 reduce sorprendentemente la
liberación de serotonina en la corteza tras administración
sistémica. Una explicación podría ser la estimulación de
receptores
5-HT_{1A} somatodendríticos en la región de rafe a través de la serotonina liberada, que inhibe la velocidad de combustión de neuronas serotoninérgicas, y con ello la extracción de serotonina (M. Skingle et al. , Neuropharmacology vol. 34, nº 4 (1995), páginas 377-382, páginas 393-402).
5-HT_{1A} somatodendríticos en la región de rafe a través de la serotonina liberada, que inhibe la velocidad de combustión de neuronas serotoninérgicas, y con ello la extracción de serotonina (M. Skingle et al. , Neuropharmacology vol. 34, nº 4 (1995), páginas 377-382, páginas 393-402).
Por lo tanto, una estrategia para evitar los
efectos autoinhibidores en regiones originales serotoninérgicas
sigue el bloqueo de los receptores 5-HT_{1B}
presinápticos. Esta hipótesis está apoyada por la observación de que
la influencia de paroxetina sobre la liberación de serotonina en el
núcleo de rafe dorsal de la rata se potencia a través de los
antagonistas del receptor 5-HT_{1B} (Davidson and
Stamford, Neuroscience Letts., 188 (1995), 41).
La segunda estrategia incluye el bloqueo de ambos
tipos de autorreceptores, esto es, los receptores
5-HT_{1A} para reforzar la combustión neuronal, y
los receptores 5-HT_{1B} para aumentar la
liberación de serotonina terminal (Starkey and Skingle,
Neuropharmacology 33 (3-4) (1994), 393).
Por lo tanto, los antagonistas de
5-HT_{1B/D} por separado, o acoplados con un
componente antagonista del receptor 5-HT_{1A},
debían aumentar la liberación de serotonina en el cerebro de manera
acrecentada, y por consiguiente podían implicar ventajas en la
terapia de depresiones y enfermedades psíquicas análogas.
Ahora se descubrió que los derivados de
3,4,5,6,7,8-hexahidro-pirido[4',3';4,5]tieno[2,3-d]pirimidina
3-substituidos de la fórmula I
donde
R^{1} significa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo acetilo o benzoilo, un
resto fenilalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, estando substituido
el compuesto aromático, en caso dado, por halógeno, grupos alquilo
con 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo, hidroxi, alcoxi con 1 a
4 átomos de carbono, amino, ciano o nitro, un resto naftilalquilo
con 1 a 3 átomos de carbono, un resto fenilalcanona con 2 a 3 átomos
de carbono, o un resto fenilcarbamoilalquilo con 2 átomos de
carbono, pudiendo estar substituido el grupo fenilo por
halógeno,
R^{2} representa un grupo fenilo, piridilo,
pirimidinilo o pirazinilo mono-, di- o trisubstituido, en caso dado,
por átomos de halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
trifluormetilo, trifluormetoxi, hidroxi, alcoxi con 1 a 4 átomos de
carbono, amino, monometilamino, dimetilamino, ciano o nitro, que
puede estar mono- o disubstituido, en caso dado, con un anillo de
benceno, que puede estar mono- o disubstituido, en caso dado, por
átomos de halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi,
trifluormetilo, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, amino, ciano o
nitro, y que puede contener, en caso dado, 1 átomo de nitrógeno, o
puede estar condensado con un anillo de 5 ó 6 eslabones, que puede
contener 1-2 átomos de oxígeno,
o puede estar substituido por un grupo
fenil-alquilo, o bien alcoxi, con 1 a 12 átomos de
carbono, pudiendo estar substituido el resto fenilo por halógeno, un
grupo metilo, trifluormetilo o metoxi,
A representa NH o un átomo de oxígeno,
B significa hidrógeno o metilo,
C representa hidrógeno, metilo o hidroxi,
X significa un átomo de nitrógeno,
Y es CH_{2}, CH_{2}-CH_{2},
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}, o
CH_{2}-CH,
Z representa un átomo de nitrógeno, un átomo de
carbono o CH, pudiendo ser el enlace entre Y y Z también un doble
enlace,
y n significa el número 2, 3 ó 4,
y sus sales compatibles desde el punto de vista
fisiológico, poseen valiosas propiedades farmacológicas.
En especial son preferentes compuestos en los
que
R^{1} significa metilo, etilo, isopropilo,
bencilo, bencilo substituido, fenetilo, fenetilo substituido,
R^{2} significa o-metoxifenilo,
1-naftilo,
pirimidin-2-ilo,
2-metoxi-1-naftilo,
2-metil-1-naftilo,
A significa NH o un átomo de oxígeno,
X significa un átomo de nitrógeno,
Y significa CH_{2}-CH_{2},
CH_{2}-CH,
Z significa un átomo de nitrógeno, un átomo de
carbono o CH,
y n significa el número 2 y 3.
Los compuestos de la fórmula I según la invención
se pueden obtener haciéndose reaccionar un compuesto de la fórmula
II
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} tiene el significado indicado
anteriormente, R^{3} representa un grupo ciano o una agrupación
carboxilato de alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, R^{4}
significa alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, y C representa
hidrógeno, metilo o hidroxi, con una amina primaria de la fórmula
III
donde R^{2} y B tienen el significado indicado
anteriormente, y transformándose el compuesto obtenido de este modo,
en caso dado, en la sal de adición de ácido de un ácido compatible
desde el punto de vista
fisiológico.
La reacción se efectúa convenientemente en un
disolvente orgánico inerte, en especial un alcohol inferior, por
ejemplo metanol o etanol, o un éter cíclico saturado, en especial
tetrahidrofurano o dioxano, o sin disolvente.
Por regla general, la reacción se efectúa a
temperaturas de 20 a 190ºC, en especial de 60 a 90ºC, y ha concluido
en general en el intervalo de 1 a 10 horas.
O se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
II
en la que R^{1} tiene el significado indicado
anteriormente, R^{3} representa un grupo ciano o una agrupación
carboxilato de alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, R^{4}
significa alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, y C representa
hidrógeno, metilo o hidroxi, con una amina primaria de la fórmula
IV
donde B tiene el significado indicado
anteriormente, en un disolvente inerte, preferentemente alcoholes,
como por ejemplo etanol, a temperaturas entre 60 y 120ºC, para dar
el producto de ciclizado V (D =
OH)
que se transforma a continuación con un agente de
halogenado, como por ejemplo cloruro de tionilo o ácido bromhídrico,
en un disolvente orgánico, como un hidrocarburo halogenado, o sin
disolvente, a temperaturas entre temperatura ambiente y 100ºC, en el
correspondiente derivado halogenado V (D = Cl, Br). En último lugar
se hace reaccionar el derivado halogenado de la fórmula V (D = Cl,
Br) con una amina de la fórmula general
VI
donde X, Y, Z y R^{2} tienen los significados
indicados anteriormente, para dar el producto final de la fórmula I
según la invención. Esta reacción se desarrolla de manera óptima en
un disolvente orgánico inerte, preferentemente tolueno o xileno, en
presencia de una base, como por ejemplo carbonato potásico o
hidróxido potásico, a temperaturas entre 60 y
150ºC.
Los compuestos de la fórmula I según la invención
se pueden purificar mediante recristalización a partir de los
disolventes orgánicos habituales, preferentemente a partir de un
alcanol inferior, como etanol, o mediante cromatografía en
columna.
Los derivados libres de
pirido[4',3';4,5]tieno[2,3-d]pirimidina
3-substituidos de la fórmula I se pueden transformar
de modo habitual en las sales de adición de ácido de una disolución
con la cantidad estequiométrica del correspondiente ácido. Los
ácidos compatibles desde el punto de vista farmacéutico son, a modo
de ejemplo, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico,
ácido metanosulfónico, ácido amidosulfónico, ácido maleico, ácido
fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico o ácido cítrico.
Correspondientemente, la invención se refiere
también a un agente terapéutico, caracterizado por un contenido en
un compuesto de la fórmula I o su sal de adición de ácido compatible
desde el punto de vista fisiológico como producto activo, además de
agentes soporte y diluyentes habituales, así como al empleo de los
nuevos compuestos en el combate de enfermedades.
Se pueden administrar los compuestos según la
invención de modo habitual por vía oral o parenteral, intravenosa o
intramuscular.
La dosificación depende de la edad, estado y peso
del paciente, así como del tipo de aplicación. Por regla general, la
dosis diaria de producto activo asciende entre aproximadamente 1 y
100 mg/kg de peso corporal en el caso de administración oral, y
entre 0,1 y 10 mg/kg de peso corporal en el caso de administración
parenteral.
Se pueden aplicar los nuevos compuestos en formas
galénicas de aplicación de uso común, en forma sólida o líquida, por
ejemplo como comprimidos, comprimidos peliculados, cápsulas, polvos,
granulados, grageas, supositorios, disoluciones, pomadas, cremas o
sprays. Estas se obtienen de modo habitual. En este caso se pueden
elaborar los productos activos con los agentes auxiliares galénicos
habituales, como aglutinantes para comprimidos, cargas, agentes
conservantes, agentes explosivos para comprimidos, reguladores de
fluidez, plastificantes, humectantes, dispersantes, emulsionantes,
disolventes, agentes retardantes, antioxidantes y/o gases
propulsores (véase H. Sucker et al.: Pharmazeutische
Technologie, editorial Thieme, Stuttgart, 1978). Las formas de
aplicación obtenidas de este modo contienen normalmente el producto
activo en una cantidad de un 1 a un 99% en peso.
Las substancias de la fórmula II y III requeridas
como substancias de partida para la síntesis de los nuevos
compuestos son conocidas, o se pueden sintetizar según los métodos
de obtención descritos en la literatura, a partir de materiales
iniciales análogos (F. Sauter y P. Stanetty, Monatsh. Chem. (1975),
106(5), 1111-1116; K. Gewald et al.,
Chem. Ber. 99, 94-100 (1966)).
Los compuestos según la invención presentan una
elevada afinidad a los receptores de serotonina
5-HT_{1B}, 5-HT_{1D} y
5-HT_{1A}. En este caso, la afinidad a estos
receptores es aproximadamente de la misma magnitud, al menos en el
mismo orden de magnitud. Además, algunos de los compuestos según la
invención presentan una buena inhibición de la reabsorción de
serotonina, y producto que se realiza en la mayor parte de
antidepresivos.
Estos compuestos son apropiados como medicamentos
para el tratamiento de estados patológicos, en los que la
concentración de serotonina es reducida, y en los cuales se desea
bloquear selectivamente la actividad de receptores presinápticos
5-HT_{1B}, 5-HT_{1A},
5-HT_{1D}, sin influir con ello en gran medida en
otros receptores. Tal estado patológico es, a modo de ejemplo, la
depresión.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser útiles también para el tratamiento de trastornos emocionales
provocados por el sistema nervioso central, como trastornos
emocionales estacionales y distimias. A estos pertenecen también
estados de ansiedad, como ansiedad generalizada, ataques de pánico,
sociofobia, neurosis obsesivas, y síntomas de stress
post-traumáticos, trastornos de memoria, incluyendo
demencia, amnesias y pérdida de memoria provocada por la edad, así
como trastornos de apetito psicógenos, como anorexia nerviosa y
bulimia nerviosa.
Los compuestos según la invención pueden ser
útiles además para el tratamiento de enfermedades endocrinas, como
hiperprolactinemia, así como para el tratamiento de espasmos
vasculares (en especial de los vasos cerebrales), hipertonia y
trastornos gastrointestinales, que van acompañados de trastornos de
motilidad y secrección. Otro campo de aplicación está constituido
por trastornos sexuales.
Los siguientes ejemplos sirven para la
explicación de la invención.
Las
2-amino-3-carboetoxi(ciano)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridinas
con grupo metilo, bencilo, acetilo, benzoilo en posición 6, o con
posición 6 no substituida, son conocidas por la literatura (K.
Gewald et al. ).
Se mezclaron 46,0 g (238 mM) de
2-amino-3-ciano-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina
en 250 ml de ortoformiato de trietilo con 3,5 ml de anhídrido
acético, y se llevaron a ebullición 4 h a reflujo bajo nitrógeno.
Después se separó la carga mediante filtración por succión en
caliente a través de un embudo Büchner, y se concentró completamente
por evaporación el filtrado a 80ºC en el evaporador rotativo. Se
absorbió el residuo en 300 ml de
metil-t-butil-éter, y se calentó a
ebullición. Tras separación mediante filtración por succión de los
cuerpos sólidos insolubles cristalizaron 45,4 (77%) de producto en
el baño de hielo bajo agitación. A partir de las aguas madre se
obtuvo aún 1,7 g (3%) de producto como segunda fracción.
P.f.: 88-89ºC.
Se mezclaron 40,0 g (167 mM) de
2-amino-3-carboetoxi-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina
en 250 ml de ortoformiato de trietilo con 3,2 ml de anhídrido
acético, y se llevaron a ebullición 3 h a reflujo bajo nitrógeno.
Después se concentró completamente por evaporación la carga a 80ºC
en el evaporador rotativo. Se aisló 48,0 g (97%) de producto crudo
como aceite oscuro, que es suficientemente puro para la reacción
subsiguiente.
Se mezclaron 20,4 g (90,2 mM) de
2-amino-3-carboetoxi-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina
en 250 ml de tetrahidrofurano con 25,6 g (204 mM) de cloruro de
4-cloro-bencilo y 12,4 g (90 mM) de
carbonato potásico finamente pulverizado, y se llevaron a ebullición
3 h a reflujo. Después se concentró completamente por evaporación la
carga en el evaporador rotativo. Se distribuyó el residuo entre
metil-t-butil-éter y agua, se
alcalinizó con hidróxido sódico, se lavó la fase orgánica con agua y
se concentró por evaporación. Se disolvió el producto crudo en 100
ml de etanol caliente, y se cristalizó bajo agitación. Se aisló 20,5
g (65%) de producto con p.f.: 134-135ºC.
Se mezclaron 19,3 g (55,0 mM) de
2-amino-3-carboetoxi-6-(4-cloro)-bencil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina
en 125 ml de ortoformiato de trietilo con 2,0 ml de anhídrido
acético, y se llevaron a ebullición 1 h a reflujo bajo nitrógeno.
Después se concentró completamente por evaporación la carga a 80ºC
en el evaporador rotativo. Se aisló 21,9 g (98%) de producto crudo
como aceite oscuro, que es suficientemente puro para la reacción
subsiguiente.
Se mezclaron 10,0 g (44,2 mM) de
2-amino-3-carboetoxi-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina
en 100 ml de xileno con 9,0 g (45 mM) de
1-fenil-3-bromo-propano,
400 mg de yoduro potásico y 6,1 g (44,2 mM) de carbonato potásico
finamente pulverizado, y se llevaron a ebullición 6 h a reflujo.
Tras concentración por evaporación en el evaporador rotativo se
absorbió el residuo en agua, se ajustó a pH = 10, y se extrajo dos
veces con cloruro de metileno. Tras secado y concentración por
evaporación de la fase orgánica se agitó extrajo el producto crudo
con agitación en 50 ml de isopropanol. Se separaron mediante
filtración por succión y se lavaron subsiguientemente con
isopropanol los cuerpos sólidos claros. Se aisló 7,8 g (51%) de
producto con p.f.: 108-110ºC.
Análogamente a c) y e) se obtuvieron los
derivados adicionales de
4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridina
substituidos en posición 6, por ejemplo:
2-amino-3-carboetoxi-6-etil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina,
p.f.: 74-76ºC
2-amino-3-carboetoxi-6-isopropil-4,5,6,7-tetrahidrotieno-[2,3-c]piridina
2-amino-3-carboetoxi-6-bencil-4,5,6,7-tetrahidrotieno-[2,3-c]piridina,
p.f.: 116-118ºC
2-amino-3-carboetoxi-6-(4-metil)-bencil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina
2-amino-3-carboetoxi-6-(4-nitro)-bencil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina,
p.f.: 170-172ºC
2-amino-3-carboetoxi-6-(4-metoxi)-bencil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina,
p.f.: 154-156ºC
2-amino-3-carboetoxi-6-(2-fenil)-etil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina,
p.f.: 80-83ºC
2-amino-3-carboetoxi-6-(2-(4-metoxi-fenil)-etil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina,
p.f.: 76-78ºC
2-amino-3-carboetoxi-6-(2-(4-cloro-fenil)-etil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina,
p.f.: 102-105ºC
2-amino-3-carboetoxi-6-(3-(4-cloro)-fenil)-propil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina
2-amino-3-carboetoxi-6-(4-fenil)-butil-4,5,6,7-tetrahidrotieno
[2,3-c]piridina
2-amino-3-carboetoxi-6-(3-benzoil)-propil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina
2-amino-3-carboetoxi-6-(2-benzoil-amino)-etil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina,
p.f.: 190-192ºC
2-amino-3-carboetoxi-6-(3-benzoil-amino)-propil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina
Se mezclaron 3,0 g (12,5 mM) de
2-amino-3-carboetoxi-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina
en 25 ml de acetato de trietilo con 0,8 ml de anhídrido acético, y
se llevaron a ebullición 2 h a reflujo bajo nitrógeno. Después se
concentró por evaporación la carga a 80ºC en el evaporador rotativo.
Se aisló 3,6 g (93%) de producto crudo como aceite oscuro, que es
suficientemente puro para la reacción subsiguiente.
Se mezclaron 5,0 g (18,6 mM) de
2-amino-3-carboetoxi-6-acetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina
en 50 ml de tolueno con 3,0 g (28 mM) de cloroformiato de etilo y
2,6 g (18,6 mM) de carbonato potásico finamente pulverizado, y se
llevaron a ebullición 2 h a reflujo. Después se absorbió la mezcla
de reacción en hielo/agua, se separó la fase de tolueno, y se
reextrajo la fase acuosa con tolueno. Se concentraron por
evaporación tras el secado las fases orgánicas reunidas. Se aisló
5,8 g (92%) de producto como aceite, que se cristalizó por completo
lentamente.
Se mezclaron 86,4 g (292 mM) de
2-etoximetilen-amino-3-carboetoxi-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina
en 200 ml de etanol con 17,6 ml (292 mM) de etanolamina, y se
llevaron a ebullición 2 h a reflujo. A continuación se concentró la
carga por evaporación en vacío, y se absorbió el residuo en 30 ml de
acetato de etilo bajo agitación. Se separó mediante filtración por
succión y se lavó subsiguientemente con poco acetato de etilo los
cuerpos sólidos precipitados durante la noche. Tras recristalización
a partir de etanol se aisló 48,0 g (62%) de producto con p.f.:
163-165ºC.
Se calentaron a reflujo 42,0 g (158 mM) de
3,4,5,6,7,8-hexahidro-3-(2-hidroxi)-etil-7-metil-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
en 240 ml de 1,2-dicloroetano, y a continuación se
añadieron gota a gota 12,7 ml (175 mM) de cloruro de tionilo en 20
ml de 1,2-dicloroetano. Después de 2 h de ebullición
a reflujo se enfrió la mezcla de reacción, y se vertió sobre
hielo/agua. Se distribuyó a pH = 10 entre cloruro de metileno y
agua, y se reextrajo la fase acuosa con cloruro de metileno. Tras
secado se concentró por evaporación las fases orgánicas reunidas. Se
recristalizó el producto crudo (40 g) a partir de 400 ml de
isopropanol. Se aisló 30,5 g (68%) de producto con p.f.:
159-161ºC.
De modo análogo a h) e i) se obtuvo:
3,4,5,6,7,8-hexahidro-3-(1-hidroxi)-prop-2-il-7-metilpirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
3,4,5,6,7,8-hexahidro-3-(1-cloro)-prop-2-il-7-metil-pirido-[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
3,4,5,6,7,8-hexahidro-3-(2-hidroxi)-propil-7-metil-pirido-[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona,
p.f.: 158-160ºC
3,4,5,6,7,8-hexahidro-3-(2-cloro)-propil-7-metil-pirido-[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se añadieron a una mezcla de 5.4 g (24.2 mM) de
acetato de paladio y 14,7 g (48.3 mM) de
tri-o-tolilfosfina en 500 ml de
xileno 83,2 g (966 mM) de piperazina, 38.0 g (339 mM) de
terc-butilato potásico y 50.0 g (241 mM) de
1-bromonaftalina, y se calentó a reflujo la mezcla
de reacción 10 h bajo agitación conveniente y bajo atmósfera de
nitrógeno. Después se diluyó la carga con cloruro de metileno, se
separó los residuos insolubles, y se concentró el filtrado por
evaporación. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía en
columna (gel de sílice, agente eluyente THF/metanol/amoniaco
85/13/2). Se aisló 21.5 g (42%) de producto con p.f.:
84-86ºC.
Se mezclaron 13.0 g (82.7 mM) de
1-amino-2-metil-naftalina
en 100 ml de clorobenceno con 14,7 g (82.7 mM) de
bis-(2-cloroetil)-amina x HCl, y se
llevaron a ebullición a reflujo 90 h bajo nitrógeno. A continuación
se concentró la carga por evaporación, se distribuyó entre cloruro
de metileno y agua a pH=9, y se concentró la fase orgánica tras
secado. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía en
columna (gel de sílice, agente eluyente/THF/metanol/amoniaco
85/13/2. Se aisló 11.6 g (62%) de producto.
Se reunieron 4,51 g (21,7 mM) de
4-bromoisoquinolina, 4.65 g (25.0 mM) de
piperazin-N-carboxilato de
t-butilo, 0,1 g (0.11 mM) de
tris-(dibencilidenaceton)-dipaladio, 0.11 g (0.18
mM) de
2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo,
y 2.92 g (30.4 mM) de t-butilato sódico en 50 ml de
tolueno, y se agitó 2 h a 75ºC. Se añadió la mezcla de reacción
sobre hielo/sal común, se extrajo con acetato de etilo, se secó la
fase orgánica sobre sulfato sódico, y se eliminó el disolvente en el
evaporador rotativo. Se cristalizó el producto, se separó mediante
filtración por succión, y se lavó con pentano. Se obtuvo 5.5 g (81%)
de piperazina protegida con Boc (p.f.:: 111ºC). Se absorbieron 5.2 g
(16.6 mM) de esta substancia en 17 ml de diclorometano, y se
absorbieron a 0ºC lentamente con 17 ml (0.22 mM) de ácido
trifluoracético. Se agitó 4 h a 0ºC, se vertió sobre agua helada, y
se extrajo con diclorometano. Se filtró la fase acuosa, se
alcalinizó, y se extrajo con diclorometano. Tras el secado sobre
sulfato sódico y la eliminación sensible de disolvente, se diluyó
con dietiléter y se precipitó el hidrocloruro con ácido clorhídrico
etérico. Se obtuvo 3.2 g (67%) de producto con p.f.:
293-294ºC. Análogamente a k), l) y m) se obtuvo
otros derivados de piperazina (véase ejemplos), en tanto no eran
conocidos por la literatura (véase también la solicitud de patente
DE 19636769.7).
Se mezclaron 3,0 g (12,1 mM) de
2-etoximetilen-amino-3-cyano-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno
[2,3-c] piridina en 60 ml de etanol con 3,3 g (12,1
mM) de
1-(2-amino-etil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperazina,
y se llevaron a ebullición 3 h a reflujo. Después se concentró por
evaporación la carga en el evaporador rotativo, y se absorbió el
residuo en 100 ml de acetato de etilo. Se precipitó bajo agitación
el trihidrocloruro mediante adición de ácido clorhídrico etérico, se
separó el producto mediante filtración por succión bajo nitrógeno, y
se lavó con acetato de etilo de modo subsiguiente. Tras secado a
50ºC en el armario secador de vacío se aisló 3,6 g (55%) de producto
con punto de descomposición 282-284ºC.
Se mezclaron 3,0 g (12,1 mM) de
2-etoximetilen-amino-3-carboetoxi-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]
piridina en 50 ml de etanol con 2,4 g (10,2 mM) de
1-(2-amino-etil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperazina,
y se llevaron a ebullición 3 h a reflujo. Después se concentró la
carga por evaporación en el evaporador rotativo, y se purificó el
producto crudo mediante cromatografía en columna (gel de sílice,
agente eluyente cloruro de metileno/metanol 93/7). Se transformó la
base libre, como anteriormente, en el trihidrocloruro (3,2 g, 48%)
con punto de descomposición 288-290ºC.
Se mezclaron 3,5 g (8,6 mM) de
2-etoximetilen-amino-3-carboetoxi-6-(4-clorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno
[2,3-c]piridina en 60 ml de etanol con 2,0 g (8,6 mM) de 1-(2-amino-etil)-4-(2-metoxifenil)-piperazina, y se llevaron a ebullición 4 h a reflujo. Después se concentró la carga por evaporación en el evaporador rotativo, y se purificó el producto crudo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, agente eluyente cloruro de metileno/metanol 95/5). Se transformó la base libre, como anteriormente, en el trihidrocloruro (3,2 g, 57%) con punto de descomposición 290-293ºC.
[2,3-c]piridina en 60 ml de etanol con 2,0 g (8,6 mM) de 1-(2-amino-etil)-4-(2-metoxifenil)-piperazina, y se llevaron a ebullición 4 h a reflujo. Después se concentró la carga por evaporación en el evaporador rotativo, y se purificó el producto crudo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, agente eluyente cloruro de metileno/metanol 95/5). Se transformó la base libre, como anteriormente, en el trihidrocloruro (3,2 g, 57%) con punto de descomposición 290-293ºC.
Se mezclaron 3,5 g (11,8 mM) de
2-etoximetilen-amino-3-carboetoxi-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]
piridina in 40 ml de etanol con 3,0 g (11,8 mM) de
1-(3-amino-propil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperazina,
y se llevaron a ebullición 2 h a reflujo. Después se concentró la
carga por evaporación en el evaporador rotativo, y se purificó el
producto crudo mediante cromatografía en columna (gel de sílice,
agente eluyente cloruro de metileno/metanol 93/7). Se transformó la
base libre, como anteriormente, en el trihidrocloruro (3,1 g, 44%)
con punto de descomposición 122-124ºC.
Se mezclaron 3,0 g (12,1 mM) de
2-etoximetilen-amino-3-cyano-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno
[2,3-c]piridina en 60 ml de etanol con 2,65 g
(12,1 mM) de
1-(3-amino-propil)-4-piridina-2-il-piperazina,
y se llevaron a ebullición 6 h a reflujo. Después se concentró la
carga por evaporación en el evaporador rotativo, y se absorbió el
producto crudo en 100 ml de acetato de etilo. Se transformaron los
cuerpos sólidos cristalizados durante la noche, como anteriormente,
en el tetrahidrocloruro. Se aisló 2,7 g (38%) de producto con punto
de descomposición 261-264ºC.
Se mezclaron 3,0 g (12,1 mM) de
2-etoximetilen-amino-3-cyano-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno
[2,3-c] piridina en 50 ml de etanol con 3,2 g (12,1
mM) de
1-(3-amino-propil)-4-(2-tiometil-fenil)-piperazina,
y se llevaron a ebullición 4 h a reflujo. Después se concentró la
carga en el evaporador rotativo, y se absorbió el residuo en 100 ml
de acetato de etilo bajo calentamiento a ebullición. Tras el
enfriamiento se filtró las fracciones insolubles, se precipitó el
trihidrocloruro en el filtrado bajo agitación mediante adición de
ácido clorhídrico etérico, se separó el producto mediante filtración
por succión bajo nitrógeno, y se lavó con acetato de etilo de modo
subsiguiente. A continuación se recristalizó el producto crudo (5,1
g) a partir de metanol. Se aisló 3,8 g (54%) de producto con p.f.:
306-307ºC.
Se mezclaron 2,2 g (7,8 mM) de
3,4,5,6,7,8-hexahidro-3-(2-cloro)-etil-7-metilpirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]piridimin-4-ona
en 50 ml de xileno con 1,6 g (10,0 mM) de
1-(2-piridil)-piperazina, 1,4 g
(10,0 mM) de carbonato potásico finamente pulverizado, así como 400
mg de yoduro potásico, y se llevaron a ebullición 24 h a reflujo.
Después se concentró la carga por evaporación en el evaporador
rotativo, y se distribuyó el residuo entre cloruro de metileno y
agua a pH = 10. Se reextrajo la fase acuosa dos veces más con
cloruro de metileno, y se concentró por evaporación las fases
orgánicas tras el secado. Se purificó el producto crudo mediante
cromatografía en columna (gel de sílice, agente eluyente acetona).
Se aisló 2,3 g (72%) de producto, que se disolvió en 100 ml de
acetato de etilo, y se transformó, con disolución de HCl/acetato de
etilo, en el hidrocloruro con p.f.: 233-235ºC.
Se mezclaron 2,7 g (9,0 mM) de
3,4,5,6,7,8-hexahidro-3-(1-cloro)-prop-2-il-7-metil-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
en 50 ml xileno con 2,1 g (10,0 mM) de
1-(1-naftil)-piperazina, 1,4 g (10,0
mM) de carbonato potásico finamente pulverizado, así como 250 mg de
yoduro potásico, y se llevaron a ebullición 70 h a reflujo. Después
se concentró la carga por evaporación en el evaporador rotativo, y
se distribuyó el residuo entre cloruro de metileno y agua a pH = 10.
Se reextrajo la fase acuosa dos veces más con cloruro de metileno, y
se concentró por evaporación las fases orgánicas tras el secado. Se
purificó el producto crudo mediante cromatografía en columna (gel de
sílice, agente eluyente acetona). Se aisló 1,6 g (38%) de producto,
que se disolvió en acetato de etilo, y se transformó, con disolución
de HCl/acetato de etilo, en el hidrocloruro con p.f.:
242-244ºC.
Se mezclaron 2,9 g (8,9 mM) de
3,4,5,6,7,8-hexahidro-3-(2-cloro)-propil-7-metilpirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
en 60 ml de xileno con 3,5 g (18,0 mM) de
1-(2-metoxifenil)-piperazina, 1,4 g
(10,0 mM) de carbonato potásico finamente pulverizado, así como 400
mg de yoduro potásico, y se llevaron a ebullición 100 h a reflujo.
Después se concentró la carga por evaporación en el evaporador
rotativo, y se distribuyó el residuo entre cloruro de metileno y
agua a pH = 10. Se reextrajo la fase acuosa dos veces más con
cloruro de metileno, y se concentró por evaporación las fases
orgánicas tras el secado. Se purificó el producto crudo mediante
cromatografía en columna (gel de sílice, agente eluyente acetona).
Se aisló 1,0 g (25%) de producto, que se disolvió en 100 ml de
acetato de etilo, y se transformó, con disolución de HCl/acetato de
etilo, en el hidrocloruro con p.f.: 190-192ºC
(descomposición).
Se mezclaron 1,9 g (6,2 mM) de
N-(3-carboetoxi-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina-2-il)-etanoimidato
de etilo en 30 ml de etanol con 1,5 g (6,2 mM) de
1-(2-amino-etil)-4-(2-metoxifenil)-piperazina,
y se llevaron a ebullición 7 h a reflujo. Después se concentró la
carga en el evaporador rotativo, y se absorbió el residuo en 20 ml
de acetato de etilo. Durante la noche cristalizaron 2,1 g de
producto crudo, que se succionó, y se purificó mediante
cromatografía en columna (gel de sílice, agente eluyente cloruro de
metileno/metanol 92/8). Se aisló 0,8 g (29%) de producto.
Se calentaron 2,5 g (7,3 mM) de
2-carboetoxi-amino-3-carboetoxi-6-acetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina
con 1,7 g (7,3 mM) de
1-(2-amino-etil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperazina
2 h a 180ºC, bajo nitrógeno y buena agitación de la fusión. Tras el
enfriamiento se purificó das producto crudo mediante cromatografía
en columna (gel de sílice, agente eluyente cloruro de
metileno/metanol 95/5). Se aisló 0,7 g (20%) de producto con p.f.:
135-137ºC.
Se llevaron a ebullición 5,8 g (23,4 mM) de
2-etoximetilen-amino-3-carboetoxi-6-acetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina
en 50 ml de etanol con 5,5 g (23,4 mM) de
1-(2-aminoetil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperazina,
y se llevaron a ebullición 2 h a reflujo. Después se concentró la
carga en el evaporador rotativo, y se absorbió el residuo en 30 ml
de acetato de etilo, se calentó a ebullición, y se dejó enfriar bajo
agitación. Tras enfriamiento se separaron mediante filtración por
succión los cuerpos sólidos cristalizados, y se lavaron con acetato
de etilo de modo subsiguiente. Se aisló 8,7 g (80%) de producto con
p.f.: 170-172ºC.
Se disolvieron 4,0 g (8.6 mM) de
3,4,5,6,7,8-hexahidro-7-acetil-3-[2-(4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il)-etil]-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]-pirimidin-4-ona
en 80 ml de ácido clorhídrico al 10%, y se agitó 2 h a 100ºC de
temperatura de baño. Después se vertió la carga sobre agua helada,
se alcalinizó con hidróxido sódico concentrado, y se extrajo dos
veces con cloruro de metileno. Se secaron y se concentraron por
evaporación las fases orgánicas reunidas. Se aisló 3,7 g producto
crudo, que se recristalizó a partir de 50 ml de isopropanol. Se
obtuvo 2,4 g (66%) de producto con p.f.:
168-170ºC.
Se mezclaron 1,0 g (2,3 mM) de
3,4,5,6,7,8-hexahidro-3-[2-(4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il)-etil]-pirido[4',3':
4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona en 35 ml xileno con 0,8 g (3,4 mM) de 2-bromo-1-naft-1-il-etano, así como con 0,3 g (2,4 mM) de carbonato potásico finamente pulverizado, y se llevaron a ebullición 12 h a reflujo. Después se concentró la carga por evaporación en el evaporador rotativo, y se distribuyó el residuo a pH =10 entre cloruro de metileno y agua. Se reextrajo de nuevo la fase acuosa con cloruro de metileno. Tras el secado se concentró por evaporación las fases orgánicas reunidas. Se obtuvo 2,7 g de producto crudo como aceite oscuro, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice. agente eluyente cloruro de metileno/acetona 7/3). Tras transformación en el hidrocloruro en ácido acético se aisló 1,0 g (63%) de producto con p.f.: 293-295ºC (descomposición).
4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona en 35 ml xileno con 0,8 g (3,4 mM) de 2-bromo-1-naft-1-il-etano, así como con 0,3 g (2,4 mM) de carbonato potásico finamente pulverizado, y se llevaron a ebullición 12 h a reflujo. Después se concentró la carga por evaporación en el evaporador rotativo, y se distribuyó el residuo a pH =10 entre cloruro de metileno y agua. Se reextrajo de nuevo la fase acuosa con cloruro de metileno. Tras el secado se concentró por evaporación las fases orgánicas reunidas. Se obtuvo 2,7 g de producto crudo como aceite oscuro, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice. agente eluyente cloruro de metileno/acetona 7/3). Tras transformación en el hidrocloruro en ácido acético se aisló 1,0 g (63%) de producto con p.f.: 293-295ºC (descomposición).
De modo análogo al de los ejemplos 1 bis 14 se
obtuvieron:
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Se llevaron a cabo los estudios de enlace de
receptor con "preparaciones membrana", que se obtuvieron a
partir de cultivos celulares de líneas celulares renales
embrionarias humanas 293 (HEK 293), en las que está introducido por
clonación y se exprime permanentemente, en cada caso, un subtipo de
receptor de serotonina (h5HT1B o h5HT1D).
El crecimiento de las células se efectuó en medio
RPMI 1640 (Life Technologies), que contenía adicionalmente un 10% de
suero de ternero fetal (PCS), 2 mmol/l de
L-glutamina, y 400 mg/l de Geneticin G 418. Se
incubaron las células hasta la consecución de una capa celular
cerrada, monoestrato ("monolayer") en la denominada "pila de
cuba" en un armario de incubación gasificado con aire/5% de
CO_{2}. A continuación se desprendieron las células de los
recipientes de cultivo bajo empleo de un tampón de la siguiente
composición: (datos por litro) tripsina 10 mg; EDTA 4 mg; EGTA 200
mg; KCl 200 mg, KH_{2}PO_{4} 200 mg; Na_{2}PO_{4} 1,15 g;
NaCl 8,0 g; pH 7,4. Se peletizó la suspensión celular en una salina
de Dulbecco tamponada con fosfato (PBS), y se ajustó la densidad
celular a aproximadamente 10^{8} células/ml. Tras nuevo peletizado
se substituyó PBS por el mismo volumen de tampón de lisis (5 mmol/l
tris; 10% de glicerina; pH 7,4), y después se incubó 30 minutos a
4ºC. Se dividieron en alícuotas las células sometidas a lisis, y se
almacenaron en nitrógeno líquido hasta empleo en estudios de enlace
de receptor. Se empleó una alícuota por preparación para la
determinación del contenido en proteínas.
Los compuestos según la invención mostraban una
afinidad elevada (K; \leq 30 nM) respecto a tipos de
receptor 5-HT_{1A}, 5-HT_{1B} y
5-HT_{1C}, que son exprimidos en líneas celulares
clonadas.
Se llevaron a cabo los estudios de enlace de
receptor en tubitos Makrowell de 1 ml, que contenían los siguientes
componentes:
- -
- 50 \mul de substancia de ensayo en diferentes concentraciones para medidas de competición, o 50 \mul de tampón de ensayo, o 50 \mul de serotonina no marcada (1 \mumol/l final), para la determinación del control de enlace total, o bien inespecífico,
- -
- 200 \mul de suspensión de membrana del correspondiente subtipo de receptor con un contenido en proteínas de 200 \mug/tubito,
- -
- 250 \mul de disolución de radioligando ([^{3}H]-carboxamidotriptamina (5-CT) para receptores h5HT1B y h5HT1D, o [^{3}H]-8-hidroxi-dipropilaminotetralina (8-OH-DPAT) para receptores h5HT1A. Se ajustaron las concentraciones finales de radioligando a 3 nmol/l, o bien 0,3 nmol/l.
El tampón de ensayo (pH 7,4) tenía la siguiente
composición (por litro): tris 6,057 g; CaCl_{2} x 2 H_{2}O =
5,88 g; ácido ascórbico 1 g; pargilina 1,96 mg.
Se incubó la carga de ensayo 30 minutos a 25ºC, y
a continuación se filtró a través de filtro de lámina estratificada
de fibras de vidrio (Whatman GF/B) por medio de un aparato de
cosecha de células (Skatron), y se lavaron los filtros con 5 a 9 ml
de tampón frío. Se reunieron los filtros en cristalitos de
escintilación, respectivamente con 5 ml de escintilador líquido
Ultima GoldxR (Packard), se agitaron 1 hora, y a continuación se
determinó la radioactividad en un aparato de recuento Beta (Wallac).
Se valoraron los datos de medida por medio de un análisis de
regresión iterativo no lineal, con el "Statistical Analysis System
(SAS)", que es similar al programa "LIGAND" descrito por
Munson y Rodbard (Anal. Biochem: 107, 220 (1980)). Se indicaron las
constantes de competición (K_{i}) en nmol/l.
Claims (4)
1. Derivado de
3,4,5,6,7,8-hexahidro-pirido[4',3';4,5]tieno[2,3-d]pirimidina
3-substituido de la fórmula I
donde
R^{1} significa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, un grupo acetilo o benzoilo, un
resto fenilalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, estando substituido
el compuesto aromático, en caso dado, por halógeno, grupos alquilo
con 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo, hidroxi, alcoxi con 1 a
4 átomos de carbono, amino, ciano o nitro, un resto naftilalquilo
con 1 a 3 átomos de carbono, un resto fenilalcanona con 2 a 3 átomos
de carbono, o un resto fenilcarbamoilalquilo con 2 átomos de
carbono, pudiendo estar substituido el grupo fenilo por
halógeno,
R^{2} representa un grupo fenilo, piridilo,
pirimidinilo o pirazinilo mono-, di- o trisubstituido, en caso dado,
por átomos de halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
trifluormetilo, trifluormetoxi, hidroxi, alcoxi con 1 a 4 átomos de
carbono, amino, monometilamino, dimetilamino, ciano o nitro, que
puede estar mono- o disubstituido, en caso dado, con un anillo de
benceno, que puede estar mono- o disubstituido, en caso dado, por
átomos de halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi,
trifluormetilo, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, amino, ciano o
nitro, y que puede contener, en caso dado, 1 átomo de nitrógeno, o
puede estar condensado con un anillo de 5 ó 6 eslabones, que puede
contener 1-2 átomos de oxígeno,
o puede estar substituido por un grupo
fenil-alquilo, o bien alcoxi, con 1 a 12 átomos de
carbono, pudiendo estar substituido el resto fenilo por halógeno, un
grupo metilo, trifluormetilo o metoxi,
A representa NH o un átomo de oxígeno,
B significa hidrógeno o metilo,
C representa hidrógeno, metilo o hidroxi,
X significa un átomo de nitrógeno,
Y es CH_{2}, CH_{2}-CH_{2},
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}, o
CH_{2}-CH,
Z representa un átomo de nitrógeno, un átomo de
carbono o CH, pudiendo ser el enlace entre Y y Z también un doble
enlace,
y n significa el número 2, 3 ó 4,
así como sus sales compatibles desde el punto de
vista fisiológico.
2. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque
R^{1} significa metilo, etilo, isopropilo,
bencilo, bencilo substituido, fenetilo, fenetilo substituido,
R^{2} significa o-metoxifenilo,
1-naftilo,
pirimidin-2-ilo,
2-metoxi-1-naftilo,
2-metil-1-naftilo,
A significa NH o un átomo de oxígeno,
X significa un átomo de nitrógeno,
Y significa CH_{2}-CH_{2},
CH_{2}-CH,
Z significa un átomo de nitrógeno, un átomo de
carbono o CH,
y n significa el número 2 y 3.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 para
el empleo como medicamento.
4. Empleo de un compuesto según la
reivindicación 1 ó 2 para la obtención de un medicamento para el
tratamiento de depresiones y enfermedades análogas.
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