ES2868884T3 - Tetrahidropiranil-amino-pirrolopirimidinona y métodos de uso de la misma - Google Patents

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal, un tautómero, un solvato o un polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN

Tetrahidropiranil-amino-pirrolopirimidinona y métodos de uso de la misma

Campo de la solicitud

La presente solicitud se dirige a inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK, Bruton's Tyrosine Kinase), incluyendo la BTK mutante, útiles en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con la quinasa BTK, incluyendo trastornos inmunitarios, cáncer, enfermedades cardiovasculares, infecciones víricas, inflamación, trastornos del metabolismo/de la función endocrina y trastornos neurológicos. Específicamente, la solicitud se refiere a compuestos, y a composiciones de los mismos, que inhiben la BTK, a métodos de tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con la BTK y a métodos de síntesis de estos compuestos.

Antecedentes

La BTK es un miembro de la familia de las tirosina quinasas Tec y desempeña un papel importante en la regulación del desarrollo precoz de los linfocitos B, así como en la activación y supervivencia de los linfocitos B maduros. (Hunter, Cell, 1987 50, 823-829). Funcionando cadena abajo de múltiples receptores, tales como factores de crecimiento, antígeno de linfocitos B, quimiocinas y receptores inmunitarios innatos, la BTK inicia una serie de procesos celulares que incluyen la proliferación celular, supervivencia, diferenciación, motilidad, angiogénesis, producción de citocinas y presentación de antígenos.

Modelos de ratón deficientes en BTK han demostrado el papel que desempeña la BTK en los trastornos alérgicos y/o enfermedades autoinmunitarias y/o enfermedades inflamatorias. Por ejemplo, se ha demostrado que la deficiencia de la BTK en modelos preclínicos murinos convencionales de Lupus Eritematoso Sistémico (LES) produce una mejora notable de la progresión de la enfermedad. Además, los ratones deficientes en BTK pueden ser resistentes al desarrollo de la artritis inducida por colágeno y son menos susceptibles a la artritis inducida por estafilococos. Debido al papel de la BTK en la activación de los linfocitos B, los inhibidores de la BTK también pueden ser útiles como inhibidores de la actividad patogénica mediada por los linfocitos B (tal como la producción de autoanticuerpos). La expresión de la BTK en los osteoclastos, mastocitos y monocitos ha demostrado ser importante para la función de estas células. Por ejemplo, la activación alterada de los mastocitos mediada por IgE y la producción reducida de TNF-alfa por los monocitos activados se han asociado con la deficiencia de la BTK en ratones y seres humanos. Por lo tanto, la inhibición de la BTK puede ser útil para el tratamiento de trastornos alérgicos y/o de enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias tales como: LES, artritis reumatoide, vasculitis múltiple, Púrpura Trombocitopénica Idiopática (PTI), miastenia grave, rinitis alérgica y asma (DiPaolo et. al., Nature Chem. Biol. 2011,7(1):41-50; Liu et. al., Jour. Pharmacol. and Exp. Ther. 2011, 338(1):154-163).

Además, El papel de la BTK en la apoptosis demuestra la utilidad de la inhibición de la actividad de la BTK para el tratamiento del cáncer, el linfoma de linfocitos B, la leucemia y otras neoplasias hematológicas. Adicionalmente, dado el papel de la BTK en la función de los osteoclastos, la inhibición de la actividad de la BTK puede ser útil para el tratamiento de trastornos óseos tales como la osteoporosis.

Por lo tanto, la inhibición de la BTK con inhibidores de molécula pequeña tiene el potencial de ser un tratamiento para trastornos inmunitarios, cáncer, enfermedades cardiovasculares, infecciones víricas, inflamación, trastornos del metabolismo/de la función endocrina y trastornos neurológicos. El documento WO 2014/188173 describe inhibidores de la BTK. Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad considerable de inhibidores potentes de molécula pequeña de la BTK.

Sumario

El alcance de la presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Los profármacos, metabolitos, análogos y derivados del compuesto de Fórmula (I) no se reivindican.

Un primer aspecto de la solicitud se refiere a un compuesto de Fórmula (I):

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o tautómeros, profármacos, solvatos, metabolitos, polimorfos, análogos o derivados del mismo. Como se utiliza en el presente documento, las expresiones "compuesto de Fórmula (I)" y "Compuesto (I)", se refieren al mismo compuesto, y se pueden utilizar indistintamente.

Otro aspecto de la solicitud se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula (I), o una sal, tautómero, profármaco, solvato, metabolito, polimorfo, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la solicitud se refiere a un método de tratamiento de un trastorno mediado por la BTK. El método comprende administrar, a un paciente que necesita un tratamiento para enfermedades o trastornos asociados con la modulación de la quinasa BTK, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I), o una sal, tautómero, profármaco, solvato, metabolito, polimorfo, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la solicitud se refiere a un método de tratamiento de un trastorno mediado por la BTK. El método comprende administrar, a un paciente que necesita un tratamiento para enfermedades o trastornos asociados con la modulación de la quinasa BTK, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula (I), o una sal, tautómero, profármaco, solvato, metabolito, polimorfo, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la solicitud se refiere a un método de tratamiento de un trastorno proliferativo celular. El método comprende administrar, a un paciente que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I), o una sal, tautómero, profármaco, solvato, metabolito, polimorfo, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto de la solicitud se refiere a un método de tratamiento de un trastorno proliferativo celular. El método comprende administrar, a un paciente que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula (I), o una sal, tautómero, profármaco, solvato, metabolito, polimorfo, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la solicitud se refiere a un método de tratamiento del cáncer. El método comprende administrar, a un paciente que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I), o una sal, tautómero, profármaco, solvato, metabolito, polimorfo, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la solicitud se refiere a un método de tratamiento del cáncer. El método comprende administrar, a un paciente que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula (I), o una sal, tautómero, profármaco, solvato, metabolito, polimorfo, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la solicitud se refiere a un método de modulación (p. ej., inhibición) de la BTK. El método comprende administrar, a un paciente que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I), o una sal, tautómero, profármaco, solvato, metabolito, polimorfo, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto de la solicitud se refiere a un método de modulación (p. ej., inhibición) de la BTK. El método comprende administrar, a un paciente que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula (I), o una sal, tautómero, profármaco, solvato, metabolito, polimorfo, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la solicitud se refiere al compuesto de Fórmula (I), o una sal, tautómero, profármaco, solvato, metabolito, polimorfo, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método de tratamiento de un trastorno mediado por la BTK, un trastorno de proliferación celular o un cáncer, o de modulación (p. ej., inhibición) de la BTK. El compuesto de Fórmula (I), o una sal, tautómero, profármaco, solvato, metabolito, polimorfo, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz a un paciente que lo necesita.

Otro aspecto de la solicitud se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula (I), o una sal, tautómero, profármaco, solvato, metabolito, polimorfo, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable para usar en un método de tratamiento de un trastorno mediado por la BTK, un trastorno de proliferación celular o un cáncer, o de modulación (p. ej., inhibición) de la BTK. La composición se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz a un paciente que la necesita.

Otro aspecto de la solicitud se refiere al uso del compuesto de Fórmula (I), o una sal, tautómero, profármaco, solvato, metabolito, polimorfo, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno mediado por la BTK, un trastorno de proliferación celular o un cáncer, o para modular (p. ej., inhibir) la BTK. El compuesto de Fórmula (I), o una sal, tautómero, profármaco, solvato, metabolito, polimorfo, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz a un paciente que lo necesita.

Otro aspecto de la solicitud se refiere al uso de una composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula (I), o una sal, tautómero, profármaco, solvato, metabolito, polimorfo, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno mediado por la BTK, un trastorno de proliferación celular o un cáncer, o para modular (p. ej., inhibir) la BTK. La composición se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz a un paciente que la necesita.

La presente solicitud proporciona además métodos de tratamiento de una enfermedad o un trastorno asociado con la modulación de la quinasa BTK que incluye, pero sin limitación, trastornos inmunitarios, cáncer, enfermedades cardiovasculares, infecciones víricas, inflamación, trastornos del metabolismo/de la función endocrina y trastornos neurológicos, que comprende administrar, a un paciente que padece al menos una de dichas enfermedades o trastornos, el compuesto de Fórmula (I), o una sal, tautómero, profármaco, solvato, metabolito, polimorfo, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente solicitud proporciona inhibidores de la BTK que son agentes terapéuticos en el tratamiento de enfermedades tales como trastornos inmunitarios, cáncer, enfermedades cardiovasculares, infecciones víricas, inflamación, trastornos del metabolismo/de la función endocrina, trastornos neurológicos y otras enfermedades asociadas con la modulación de la quinasa BTK.

La presente solicitud proporciona además compuestos y composiciones con una eficacia y un perfil de seguridad mejorados en relación con los inhibidores de la BTK conocidos. La presente solicitud también proporciona agentes con nuevos mecanismos de acción hacia la quinasa BTK en el tratamiento de diferentes tipos de enfermedades, incluyendo trastornos inmunitarios, cáncer, enfermedades cardiovasculares, infecciones víricas, inflamación, trastornos del metabolismo/de la función endocrina y trastornos neurológicos. En última instancia, la presente solicitud proporciona a la comunidad médica una nueva estrategia farmacológica para el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con la quinasa BTK.

Descripción detallada

La presente solicitud se refiere a un compuesto y A composiciones que son capaces de modular la actividad de la tirosina quinasa de Bruton (BTK). La solicitud presenta métodos de tratamiento, prevención o mejoría de una enfermedad o un trastorno en el que la BTK desempeña un papel mediante la administración, a un paciente que lo necesita, de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I), o una sal, tautómero, profármaco, solvato, metabolito, polimorfo, análogo o derivado del mismo. Los profármacos, metabolitos, análogos y derivados del compuesto de Fórmula (I) o su uso en un método de tratamiento no se reivindican. Los métodos de la presente solicitud se pueden utilizar en el tratamiento de varias enfermedades y trastornos mediados por la BTK mediante la inhibición de la actividad de la quinasa BTK. La inhibición de la BTK proporciona tratamiento, prevención o mejoría de enfermedades que incluyen, pero sin limitación, trastornos inmunitarios, cáncer, enfermedades cardiovasculares, infecciones víricas, inflamación, trastornos del metabolismo/de la función endocrina y trastornos neurológicos.

En un primer aspecto de la solicitud, se describe el compuesto de Fórmula (I):

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o tautómeros, profármacos, solvatos, metabolitos, polimorfos, análogos o derivados del mismo.

En una realización, el compuesto de Fórmula (I) es una sal farmacéuticamente aceptable. En otra realización, el compuesto de Fórmula (I) es un hidrato. En otra realización más, el compuesto de Fórmula (I) es un solvato.

Los detalles de la solicitud se exponen en la siguiente descripción adjunta. Aunque, en la práctica o prueba de la presente solicitud, se pueden utilizar métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento, ahora se describen métodos y materiales ilustrativos. Otras características, objetivos y ventajas de la solicitud serán evidentes a partir de la descripción y de las reivindicaciones. En la memoria descriptiva y reivindicaciones adjuntas, las formas en singular también incluyen las referencias en plural, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. A menos que defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por un experto habitual en la materia a la que pertenece esta solicitud.

Definiciones

Los artículos "un" y "una" se utilizan en esta solicitud para hacer referencia a uno o más de uno (es decir, al menos uno) del objeto gramatical del artículo. A modo de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más de un elemento.

El término "y/o" se usa en la presente solicitud para significar "y" u "o", salvo que se indique lo contrario.

La solicitud también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz del compuesto de Fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable.

El término "portador", como se utiliza en esta solicitud, abarca portadores, excipientes y diluyentes, y significa un material, una composición o un vehículo, tal como una carga líquida o sólida, diluyente, excipiente, disolvente o material encapsulante, que participa en portar o transportar el agente farmacéutico de un órgano, o una parte del cuerpo, a otro órgano o parte del cuerpo de un sujeto.

El compuesto de Fórmula (I) puede formar sales que también están dentro del alcance de esta solicitud. Se entiende que la referencia a un compuesto de la fórmula de este documento incluye la referencia a sus sales, a menos que se indique otra cosa.

Las "sales farmacéuticamente aceptables" representativas incluyen, p. ej., sales solubles en agua e insolubles en agua, tales como las sales acetato, amsonato (4,4-diaminoestilbeno-2,2-disulfonato), bencenosulfonato, benzonato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, butirato, calcio, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, clavulariato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumerato, fiunarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, magnesio, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, 3-hidroxi-2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1,1-meteno-bis-2-hidroxi-3-naftoato, enbonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p-toluenosulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosalicilato, suramato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato. Los compuestos de la presente solicitud, por ejemplo, incluyendo las sales, tautómeros, profármacos y polimorfos farmacéuticamente aceptables de los compuestos, puede existir en forma solvatada con otras moléculas de disolvente o en forma no solvatada.

"Solvato" significa formas de adición de disolventes que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos o sales tienen una tendencia a atrapar una proporción molar fija de moléculas de disolvente en el estado sólido cristalino, formando de este modo un solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato; y si el disolvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por la combinación de una o más moléculas de agua con una molécula de la sustancia en la que el agua retiene su estado molecular como H²O.

Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos, así como las sales, solvatos y ésteres de los profármacos), tales como los que pueden existir debido a la presencia de carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo las formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de átomos de carbono asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros y formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de esta solicitud, describiéndose también isómeros posicionales (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). Por ejemplo, si un compuesto de Fórmula (I) incorpora un doble enlace o un anillo condensado, ambas formas cis y trans, así como sus mezclas, se incluyen dentro del alcance de la solicitud. Los estereoisómeros individuales del compuesto de la solicitud pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros o pueden estar mezclados, por ejemplo, en forma de racematos o con todos los demás estereoisómeros, u otros seleccionados. Los centros quirales de la presente solicitud pueden tener la configuración S o R como se define en las recomendaciones de la IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry, Unión Internacional de Química Pura y Aplicada) de 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" y similares, se pretende que se aplique igualmente a la sal, el solvato, el éster y el profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos o profármacos de los compuestos de la invención.

El término "isómero" se refiere a compuestos que tienen la misma composición y el mismo peso molecular, pero diferentes propiedades físicas y/o químicas. La diferencia estructural puede estar en la constitución (isómeros geométricos) o en la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada (estereoisómeros). Con respecto a los estereoisómeros, los compuestos de Fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos, y se pueden presentar en forma de racematos, mezclas racémicas, o en forma de enantiómeros o diastereómeros individuales.

En la presente memoria descriptiva, en algunos casos, la fórmula estructural del compuesto representa un determinado isómero por comodidad de uso, pero la presente solicitud también incluye isómeros ópticos a base de un carbono asimétrico, estereoisómeros y tautómeros.

"Isomería" significa compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas, pero que difieren en la secuencia de enlace de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereoisómeros", y los estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí se denominan "enantiómeros" o, a veces, isómeros ópticos. Una mezcla que contiene cantidades iguales de formas enantioméricas individuales de quiralidad opuesta se denomina "mezcla racémica". Los compuestos de la solicitud pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existir en formas estereoisoméricas diferentes. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la solicitud, así como sus mezclas, incluyendo mezclas racémicas, formen parte de la presente solicitud. Adicionalmente, la presente solicitud incluye todos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto de la solicitud tiene incorporado un doble enlace o un anillo condensado, ambas formas cis y trans, así como sus mezclas, se incluyen dentro del alcance de la solicitud. Cada compuesto desvelado en el presente documento incluye todos los enantiómeros que se ajustan a la estructura general del compuesto. El compuesto puede estar en forma racémica o enantioméricamente pura, o en cualquier otra forma en términos de estereoquímica. Los resultados del ensayo pueden reflejar los datos recopilados para la forma racémica, la forma enantioméricamente pura o cualquier otra forma en términos de estereoquímica.

Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina "centro quiral".

"Isómero quiral" significa un compuesto con al menos un centro quiral. Los compuestos con más de un centro quiral pueden existir en forma de un diastereómero individual o en forma de una mezcla de diastereómeros, denominada "mezcla diastereomérica". Cuando está presente un centro quiral, un estereoisómero puede caracterizarse por la configuración absoluta (R o S) de ese centro quiral. La configuración absoluta se refiere a la disposición en el espacio de los sustituyentes unidos al centro quiral. Los sustituyentes unidos al centro quiral en consideración se clasifican de acuerdo con la regla de secuencia de Cahn, Ingold y Prelog. (Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit.

1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn e Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (Londres), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).

"Isómero geométrico" significa los diastereómeros que deben su existencia a la rotación obstaculizada alrededor de los dobles enlaces. Estas configuraciones se diferencian en sus nombres por los prefijos cis y trans, o Z y E, que indican que los grupos están en el mismo lado o en el lado opuesto del doble enlace en la molécula de acuerdo con las reglas de Cahn-Ingold-Prelog.

En otra realización de la solicitud, el compuesto de Fórmula (I) es un enantiómero. En algunas realizaciones, el compuesto es el enantiómero (S). En otras realizaciones, el compuesto es el enantiómero (R). En otras realizaciones adicionales, los compuestos de Fórmula (I) pueden ser enantiómeros (+) o (-). El compuesto puede contener más de un estereocentro.

En otra realización de la solicitud, los compuestos de Fórmula (I) son diastereómeros. En algunas realizaciones, los compuestos son el diastereoisómero syn. En otras realizaciones, los compuestos son el diastereoisómero anti. Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias químicas mediante métodos bien conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo adecuado (p. ej., un adyuvante quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (p. ej., hidrolizando) los diastereómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Los enantiómeros también se pueden separar mediante el uso de una columna de HPLC quiral.

También es posible que los compuestos de la solicitud puedan existir en diferentes formas tautoméricas, y todas estas formas están incluidas dentro del alcance de la solicitud. Asimismo, por ejemplo, en la solicitud, se incluyen todas las formas ceto-enol e imina-enamina de los compuestos.

"Tautómero" es uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y se convierte fácilmente de una forma isomérica a otra. Esta conversión produce la migración formal de un átomo de hidrógeno acompañada de un cambio de dobles enlaces conjugados adyacentes. Los tautómeros existen como una mezcla de un conjunto tautomérico en solución. En forma sólida, por lo general predomina un tautómero. En soluciones en las que es posible la tautomerización, se alcanzará un equilibrio químico de los tautómeros. La proporción exacta de los tautómeros depende de varios factores, incluyendo la temperatura, el disolvente y el pH. El concepto de tautómeros que son interconvertibles mediante tautomerizaciones se denomina tautomería.

De los diversos tipos de tautomería que son posibles, dos se observan comúnmente. En la tautomería ceto-enólica se produce un cambio simultáneo de electrones y un átomo de hidrógeno. La tautomería de cadena de anillo surge como resultado de que el grupo aldehído (-CHO) de una molécula de cadena de azúcar reacciona con uno de los grupos hidroxi (-OH) de la misma molécula para darle una forma cíclica (en forma de anillo) como la presentada por la glucosa.

Los pares tautoméricos comunes son: tautomería de cetona-enol, amida-nitrilo, lactama-lactima, amida-ácido imídico en anillos heterocíclicos (p. ej., en nucleobases tales como guanina, timina y citosina), amina-enamina y enaminaimina. En la presente solicitud, se incluyen pares tautoméricos de (pirrolopirimidinil)metanona-(pirrolopirimidinil)metanol:

La presente solicitud se refiere al compuesto de Fórmula (I) o sales, tautómeros, profármacos, solvatos, metabolitos, polimorfos, análogos o derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, capaces de inhibir a BTK, que son útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con la modulación de una quinasa BTK. La solicitud se refiere además al compuesto de Fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o tautómeros, profármacos, solvatos, metabolitos, polimorfos, análogos o derivados del mismo, que son útiles para inhibir a la BTK. En algunas realizaciones, la BTK es BTK de tipo silvestre. En otras realizaciones, la BTK es una BTK mutante.

Otro aspecto de la solicitud se refiere a un compuesto de Fórmula (I), en donde el compuesto inhibe la actividad quinasa de una BTK mutante, tal como una BTK mutante resistente a fármacos que alberga una mutación resistente a fármacos (p. ej., mutación C481S). En algunas realizaciones, el paciente o el sujeto no responde a un inhibidor de la BTK o recae tras el tratamiento con un inhibidor de la BTK, debido a una mutación de la quinasa BTK (p. ej., una mutación C481S) que previene la inhibición de la diana. En una realización, la mutación de la BTK es una mutación C481S.

En algunas realizaciones, la solicitud proporciona un compuesto de Fórmula (I), en donde el compuesto es más potente que uno o más inhibidores de la BTK conocidos, incluyendo, pero sin limitación, Ibrutinib, GDC-0834, RN486, CGI-560, CGI-1746, HM-71224, CC-292, ONO-4059, CNX-774 y LFM-A13, en la inhibición de la actividad de la BTK. Por ejemplo, el compuesto puede ser al menos aproximadamente 2 veces, 3 veces, 5 veces, 10 veces, 25 veces, 50 veces o aproximadamente 100 veces más potente (p. ej., medido según la CI50) que el ibrutinib, GDC-0834, RN486, CGI-560, CGI-1746, HM-71224, CC-292, ONO-4059, CNX-774 y/o LFM-A13 en la inhibición de la actividad de la BTK.

En algunas realizaciones, la solicitud proporciona un compuesto de Fórmula (I), en donde el compuesto es más potente que uno o más inhibidores de la BTK conocidos, incluyendo, pero sin limitación, Ibrutinib, GDC-0834, RN486, CGI-560, CGI-1746, HM-71224, CC-292, ONO-4059, CNX-774 y LFM-A13, en la inhibición de la actividad de la BTK que contiene una o más mutaciones como se describe en el presente documento, p. ej., C481S. Por ejemplo, el compuesto puede ser al menos aproximadamente 2 veces, 3 veces, 5 veces, 10 veces, 25 veces, 50 veces o aproximadamente 100 veces más potente (p. ej., medido según la CI50) que el Ibrutinib, GDC-0834, RN486, CGI-560, CGI-1746, HM-71224, CC-292, ONO-4059, CNX-774 y/o LFM-A13 en la inhibición la actividad de la BTK que contiene una o más mutaciones como se describe en el presente documento. Una BTK mutante resistente a fármacos puede tener, sin limitación, una mutación de resistencia a fármacos que comprenda la mutación C481S.

La potencia del inhibidor se puede determinar mediante el valor de CI50. Un compuesto con un valor CI50 inferior, según se determina en condiciones sustancialmente similares, es un inhibidor más potente en relación con un compuesto con un valor de CI50 superior.

Los compuestos de la presente solicitud se pueden convertir en N-óxidos mediante tratamiento con un agente oxidante (p. ej., ácido 3-cloroperoxibenzoico (m-CPBA) y/o peróxidos de hidrógeno). Los derivados de N-óxido se pueden designar N ^O o N+-O-. Además, en otros casos, los nitrógenos de los compuestos de la presente solicitud se pueden convertir en N-hidroxi (es decir, N-OH) o N-alcoxi (es decir, N-OR, en donde R es alquilo C¹-C⁶, alquenilo C¹-C⁶, alquinilo C¹-C⁶, carbociclo de 3-14 miembros o compuestos heterocíclicos de 3-14 miembros sustituidos o no sustituidos. Por ejemplo, Los compuestos N-hidroxi se pueden preparar mediante la oxidación de la amina precursora mediante un agente oxidante tal como m-CPBA.

El término "profármaco", como se utiliza en esta solicitud, significa un compuesto que se puede convertir in vivo por medios metabólicos (p. ej., por hidrólisis) en un compuesto desvelado.

Dado que se sabe que los profármacos mejoran numerosas calidades deseables de los compuestos farmacéuticos (p. ej., la solubilidad, la biodisponibilidad, la fabricación, etc.) los compuestos de Fórmula (I), o las sales, tautómeros, solvatos, metabolitos, polimorfos, análogos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden administrar en forma de profármaco. Por lo tanto, la presente descripción pretende cubrir profármacos del compuesto de Fórmula (I), o una sal, tautómero, solvato, metabolito, polimorfo, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, métodos de administración de los mismos y composiciones que contienen los mismos. Se pretende que el término "profármacos" incluya cualquier portador unido covalentemente que libere un fármaco precursor activo de la presente solicitud in vivo cuando dicho profármaco se administre a un sujeto mamífero. Los profármacos se preparan modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto de manera que las modificaciones se escinden, bien por manipulación rutinaria o in vivo, en el compuesto precursor. Los profármacos incluyen compuestos de la solicitud en los que un grupo hidroxilo o amino, está unido a cualquier grupo que, cuando el profármaco de la presente solicitud se administra a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxilo libre o un grupo amino libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero sin limitación, derivados de acetato, de formiato y de benzoato de grupos con funcionalidad alcohol y amina en los compuestos de cada una de las fórmulas descritas en el presente documento o una sal, tautómero, profármaco, solvato, metabolito, polimorfo, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La expresión "polimorfos cristalinos", "polimorfos" o "formas cristalinas" significa estructuras cristalinas en las que un compuesto (o una sal o un solvato del mismo) puede cristalizar en diferentes disposiciones de empaquetamiento cristalino, la totalidad de las cuales tiene la misma composición elemental. Las diferentes formas cristalinas suelen tener diferentes patrones de difracción de rayos X, espectral infrarrojo, puntos de fusión, dureza de densidad, forma cristalina, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y solubilidad. El disolvente de recristalización, la velocidad de cristalización, la temperatura de almacenamiento y otros factores pueden hacer que domine una forma cristalina. Los polimorfos cristalinos de los compuestos se pueden preparar mediante cristalización en diferentes condiciones. Como se utiliza en el presente documento, el término "análogo" se refiere a un compuesto que es estructuralmente similar a otro compuesto, pero que difiere ligeramente en la composición (como en el remplazo de un átomo por un átomo de un elemento diferente o en la presencia de un grupo funcional particular, o el remplazo de un grupo funcional por otro grupo funcional). Por lo tanto, un análogo es un compuesto que es similar o comparable en su función y aspecto, pero no en la estructura ni en el origen del compuesto de referencia.

La solicitud también comprende compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los enumerados en cada una de las fórmulas descritas en el presente documento, salvo por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o del número másico que se encuentra más comúnmente en la naturaleza. Algunos ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados en los compuestos de la solicitud incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, flúor, tales como 3H, 11C, 14C, 2H y 18F.

El compuesto de Fórmula (I), o las sales, tautómeros, profármacos, solvatos, metabolitos, polimorfos, análogos o derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, que contiene los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente solicitud. Los compuestos marcados con isótopos de la presente solicitud, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 14C, son útiles en los ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos tritiados, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, son útiles por su facilidad de preparación y detectabilidad. Los isótopos 11C y 18F son útiles en la PET (Positrón Emission Tomography, tomografía de emisión de positrones). La PET es útil en la formación de imágenes del cerebro. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas generadas por una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la semivida in vivo o reducción de las necesidades de dosificación y, por tanto, puede preferirse en algunas circunstancias, y los compuestos marcados con isótopos de Fórmula (I), o las sales, tautómeros, profármacos, solvatos, metabolitos, polimorfos, análogos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, generalmente se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos descritos en el presente documento, sustituyendo después un reactivo marcado con isótopos fácilmente disponible por un reactivo no marcado con isótopos. En una realización, el compuesto de Fórmula (I), o las sales, tautómeros, profármacos, solvatos, metabolitos, polimorfos, análogos o derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, no están marcados con isótopos.

La presente solicitud se refiere a un compuesto que es un modulador de la BTK. En una realización, el compuesto de la presente solicitud es un inhibidor de la BTK.

Los términos "administrar", "que administra" o "administración", como se usan en la esta solicitud, se refieren bien a administrar directamente un compuesto desvelado, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto desvelado o una composición a un sujeto, o a administrar un profármaco, derivado o análogo del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o una composición al sujeto, lo que puede formar una cantidad equivalente de compuesto activo dentro del cuerpo del sujeto.

Un "paciente" o "sujeto" es un mamífero, p. ej., un ser humano, ratón, rata, cobaya, perro, gato, caballo, vaca, cerdo o primate no humano, tal como un mono, chimpancé, un babuíno o un rhesus.

Una "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz", cuando se usa en relación con un compuesto o una composición farmacéutica, es una cantidad eficaz para tratar o prevenir una enfermedad en un sujeto como se describe en el presente documento.

El término "tratar" con respecto a un sujeto, se refiere a la mejora de al menos un síntoma del trastorno del sujeto. "Tratar" incluye curar, mejorar o al menos mejorar parcialmente el trastorno.

Los compuestos de la presente solicitud, o una sal, tautómero, profármaco, solvato, metabolito, polimorfo, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, también se puede utilizar para prevenir una enfermedad, afección o trastorno. Como se utiliza en el presente documento, "que previene" o "prevenir" describe la reducción o eliminación de la aparición de los síntomas o las complicaciones de la enfermedad, afección o trastorno.

El término "trastorno" se usa en la presente solicitud para significar, y se usa de manera indistinta con, los términos enfermedad, afección o dolencia, a menos que se indique otra cosa.

Como se utiliza en el presente documento, la expresión enfermedades o trastornos "mediados por la BTK" significa cualquier enfermedad u otra afección negativa en la que se sabe que la BTK, o un mutante de la misma, desempeña un papel. Por consiguiente, otra realización de la presente solicitud se refiere al tratamiento o la disminución de la gravedad de una o más enfermedades en las que se sabe que la BTK, o un mutante de la misma, desempeña un papel. Específicamente, la presente solicitud se refiere a un método de tratamiento o disminución de la gravedad de una enfermedad o afección seleccionada entre un trastorno proliferativo o un trastorno autoinmunitario, en donde dicho método comprende administrar, a un paciente que lo necesita, un compuesto de Fórmula (I), o sales, tautómeros, profármacos, solvatos, metabolitos, polimorfos, análogos o derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, o una composición de acuerdo con la presente solicitud.

Como se utiliza en el presente documento, la expresión "trastorno de proliferación celular" se refiere a afecciones en las que el crecimiento no regulado o anormal, o ambos, de las células puede conducir al desarrollo de una afección o enfermedad no deseada, que puede ser cancerosa o no. Los trastornos proliferativos celulares ilustrativos de la solicitud abarcan varias afecciones en las que se desregula la división celular. El trastorno de proliferación celular ilustrativo incluye, pero sin limitación, neoplasias, tumores benignos, tumores malignos, tumores precancerosos, tumores in situ, tumores encapsulados, tumores metastásicos, tumores líquidos, tumores sólidos, tumores inmunitarios, tumores hematológicos, cánceres, carcinomas, leucemias, linfomas, sarcomas y células que se dividen rápidamente. La expresión "célula que se divide rápidamente", como se utiliza en el presente documento, se define como cualquier célula que se divide a una velocidad que supera o es mayor de lo que se espera u observa entre las células vecinas o yuxtapuestas dentro del mismo tejido. Un trastorno de proliferación celular incluye un precáncer o una afección precancerosa. Un trastorno de proliferación celular incluye el cáncer. Preferentemente, los métodos proporcionados en el presente documento se utilizan para tratar o aliviar un síntoma de cáncer. El término "cáncer" incluye tumores sólidos, así como tumores hematológicos y/o neoplasias. Una "célula de precáncer" o "célula precancerosa" es una célula que manifiesta un trastorno de proliferación celular que es un precáncer o una afección precancerosa. Una "célula de cáncer" o "célula cancerosa" es una célula que manifiesta un trastorno de proliferación celular que es un cáncer. Se puede utilizar cualquier medio de medición reproducible para identificar células cancerosas o células precancerosas. Las células cancerosas o las células precancerosas se pueden identificar mediante la tipificación histológica o clasificación de una muestra de tejido (p. ej., una muestra de biopsia). Las células cancerosas o las células precancerosas se pueden identificar mediante el uso de marcadores moleculares apropiados.

Las afecciones o los trastornos no cancerosos ilustrativos incluyen, pero sin limitación, artritis reumatoide; inflamación; enfermedad autoinmunitaria; afecciones linfoproliferativas; acromegalia; espondilitis reumatoide; artrosis; gota, otras afecciones artríticas; septicemia; shock séptico; shock endotóxico; sepsis gram-negativa; síndrome de choque tóxico; asma; síndrome de dificultad respiratoria del adulto; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; inflamación pulmonar crónica; enfermedad inflamatoria intestinal; enfermedad de Crohn; psoriasis; eccema; colitis ulcerosa; fibrosis pancreática; fibrosis hepática; enfermedad renal aguda y crónica; síndrome del intestino irritable; piresis; reestenosis; malaria cerebral; ictus y lesión isquémica; traumatismo neural; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Huntington; enfermedad de Parkinson; dolor agudo y crónico; rinitis alérgica; conjuntivitis alérgica; insuficiencia cardíaca crónica; síndrome coronario agudo; caquexia; malaria; lepra; leishmaniosis; enfermedad de Lyme; síndrome de Reiter; sinovitis aguda; degeneración muscular, bursitis; tendinitis; tenosinovitis; síndrome del disco intervertebral herniado, roto o prolapsado; osteopetrosis; trombosis; reestenosis; silicosis; sarcosis pulmonar; enfermedades de reabsorción ósea, tales como osteoporosis; reacción de injerto contra el hospedador; esclerosis múltiple; lupus; fibromialgia; SIDA y otras enfermedades víricas tales como herpes zoster, herpes simple I o II, virus de la gripe y citomegalovirus; y diabetes mellitus.

Los cánceres ilustrativos incluyen, pero sin limitación, carcinoma adrenocortical, cánceres relacionados con SIDA, linfoma relacionado con SIDA, cáncer de ano, cáncer anorrectal, cáncer del canal anal, cáncer del apéndice, astrocitoma cerebeloso infantil, astrocitoma cerebral infantil, carcinoma de células basales, cáncer de piel (no melanoma), cáncer biliar, cáncer del conducto biliar extrahepático, cáncer del conducto biliar intrahepático, cáncer de vejiga, cáncer de vejiga urinaria, cáncer óseo y articular, osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno, cáncer de cerebro, tumor cerebral, glioma del tronco cerebral, astrocitoma cerebeloso, astrocitoma cerebral/glioma maligno, ependimoma, meduloblastoma, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, glioma de la vía óptica e hipotalámico, cáncer de mama, adenomas bronquiales/carcinoides, tumor carcinoide, gastrointestinal, cáncer del sistema nervioso, linfoma del sistema nervioso, cáncer del sistema nervioso central, linfoma del sistema nervioso central, cáncer de cuello uterino, cánceres en la infancia, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, trastornos crónicos mieloproliferativos, cáncer de colon, cáncer colorrectal, linfoma cutáneo de linfocitos T, neoplasia linfoide, micosis fungoide, síndrome de Sézary, cáncer de endometrio, cáncer de esófago, tumor de células germinales extracraneales, tumor de células germinales extragonadales, cáncer del conducto biliar extrahepático, cáncer ocular, melanoma intraocular, retinoblastoma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico (estómago), tumor carcinoide gastrointestinal, Tumor del Estroma GastroIntestinal (TEGI), tumor de células germinales, tumor de células germinales ováricas, glioma tumoral trofoblástico gestacional, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepatocelular (hígado), linfoma de Hodgkin, cáncer hipofaríngeo, melanoma intraocular, cáncer ocular, tumores de células de los islotes (páncreas endocrino), sarcoma de Kaposi, cáncer de riñón, cáncer renal, cáncer de riñón, cáncer de laringe, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, tricoleucemia, cáncer de labios y de la cavidad oral, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de pulmón microcítico, linfoma relacionado con SIDA, linfoma no Hodgkin, linfoma primario del sistema nervioso central, macroglobulinemia de Waldenstram, meduloblastoma, melanoma, melanoma intraocular (ojo), carcinoma de células de Merkel, mesotelioma maligno, mesotelioma, cáncer de cuello escamoso metastásico, cáncer de boca, cáncer de lengua, síndrome múltiple de neoplasia endocrina, micosis fungoide, síndromes mielodisplásicos, enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas, leucemia mielógena crónica, leucemia mieloide aguda, mieloma múltiple, trastornos crónicos mieloproliferativos, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, cáncer oral, cáncer de la cavidad oral, cáncer orofaríngeo, cáncer de ovario, cáncer epitelial de ovario, tumor ovárico de bajo potencial maligno, cáncer de páncreas, cáncer pancreático de células de islote, cáncer del seno paranasal y de la cavidad nasal, cáncer paratiroideo, cáncer de pene, cáncer faríngeo, feocromocitoma, pineoblastoma y tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, tumor de la pituitaria, neoplasia de células plasmáticas/mieloma múltiple, blastoma pleuropulmonar, cáncer de próstata, cáncer rectal, pelvis renal y uréter, cáncer de células transicionales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de las glándulas salivales, familia de tumores de sarcoma de Ewing, sarcoma de Kaposi, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de útero, sarcoma uterino, cáncer de piel (no melanoma), cáncer de piel (melanoma), carcinoma de piel de células de Merkel, cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejidos blandos, carcinoma de células escamosas, cáncer de estómago (gástrico), tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, cáncer testicular, cáncer de garganta, timoma, timoma y carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer de células transicionales de la pelvis renal y uréter, y otros órganos urinarios, tumor trofoblástico gestacional, cáncer de uretra, cáncer de endometrio uterino, sarcoma uterino, sarcoma del cuerpo uterino, cáncer vaginal, cáncer de la vulva y tumor de Wilm.

Método para preparar los compuestos

Los compuestos de la presente solicitud se pueden administrar por varios métodos, incluida la química convencional. En los esquemas que se dan a continuación, se representa una vía de síntesis adecuada.

El compuesto de Fórmula (I) se puede preparar mediante métodos conocidos en la técnica de síntesis orgánica como se establece en parte mediante los siguientes esquemas de síntesis. En el esquema que se describe a continuación, se entenderá bien que se emplean grupos protectores para grupos sensibles o reactivos cuando sea necesario de acuerdo con los principios generales de la química. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo con los métodos convencionales de la síntesis orgánica (T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera edición, Wiley, Nueva York 1999). Estos grupos se retiran en una etapa conveniente de síntesis del compuesto utilizando métodos que son fácilmente evidentes para los expertos en la materia. Los procesos de selección, así como las condiciones de reacción y el orden de ejecución, deberá ser coherente con la preparación de los compuestos de la presente solicitud.

Los expertos en la materia reconocerán si existe un estereocentro en el compuesto de Fórmula (I). Por consiguiente, la presente solicitud incluye ambos posibles estereoisómeros (a menos que se especifique en la síntesis) e incluye no solo el compuesto racémico, sino también los enantiómeros y/o diastereómeros individuales. Cuando se desea un compuesto en forma de un solo enantiómero o diastereómero, se puede obtener mediante síntesis estereoespecífica o mediante resolución del producto final o cualquier producto intermedio conveniente. La resolución del producto final, un producto intermedio o un material de partida puede verse afectada por cualquier método adecuado conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" de E. L. Eliel, S. H. Wilen, y L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).

Los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar a partir de materiales de partida disponibles en el mercado o sintetizarse utilizando procesos orgánicos, inorgánicos y/o enzimáticos.

Los compuestos de la presente solicitud se pueden preparar de diversas formas bien conocidas por los expertos en la materia de la síntesis orgánica. A modo de ejemplo, los compuestos de la presente solicitud se pueden sintetizar utilizando los métodos descritos a continuación, junto con métodos de síntesis conocidos en la técnica de la química orgánica sintética o variaciones de los mismos según apreciarán los expertos en la materia. Los métodos preferidos incluyen, pero sin limitación, los métodos que se describen a continuación. Los compuestos de la presente solicitud (es decir, el compuesto de Fórmula (I)) se puede sintetizar siguiendo las etapas esbozadas en el Esquema general 1, que comprende una secuencia de productos intermedios de ensamblaje 2-a a 2-h. Los materiales de partida están disponibles en el mercado o se fabrican mediante procedimientos conocidos en la bibliografía publicada, o como se ilustra.

Esq

La forma general de preparar el compuesto de Fórmula (I) mediante el uso de los productos intermedios 2-a, 2-b, 2-c, 2-d, 2-e, 2-f, 2-g y 2-h se describe en el Esquema general 1. La adición nucleofílica de fenol 2-b a 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo 2-a utilizando una base fuerte, p. ej., hidruro de sodio (NaH), en un disolvente, p. ej., N,N-dimetilformamida (DMF), produce 2-c. La hidrólisis de 2-c utilizando una base, p. ej., hidróxido potásico (KOH), en un disolvente, p. ej., etanol, a una temperatura elevada produce ácido carboxílico 2-d. La esterificación de 2-d con yoduro de metilo utilizando una base, p. ej., carbonato potásico (K2CO3) o carbonato de cesio (Cs2CO3), en un disolvente, p. ej., N,N-dimetilformamida (DMF), proporciona 2-e. La acilación del producto intermedio 2-f con 2-e utilizando una base fuerte, p. ej., n-butil-litio (n-BuLi), en un disolvente, p. ej., tetrahidrofurano (THF), proporciona 2-g. La adición nucleofílica de amina 2-h a cloruro de arilo 2-g utilizando una base, p. ej., N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), y opcionalmente en un disolvente, p. ej., N,N-dimetilformamida (DMF), proporciona el compuesto de Fórmula (I).

Una mezcla de enantiómeros, diastereómeros, isómeros cis/trans resultantes del proceso descrito anteriormente se puede separar en sus componentes individuales mediante la técnica de la sal quiral, cromatografía utilizando fase normal, fase inversa o columna quiral, dependiendo de la naturaleza de la separación.

Ensayos biológicos

Ensayo de la actividad guinasa BTK

Se preparan el inhibidor de prueba y los controles en un disolvente (es decir, DMSO) y se añaden a cada pocillo de una placa de reacción. Se diluye la BTK activa de longitud completa en tampón de ensayo y se añade a cada pocillo. Después de la preincubación, se inicia la reacción de la quinasa mediante la adición de una mezcla de activación diluida en tampón de ensayo que contiene péptido PLCy2 biotinilado y ATP. Se incuban las placas y luego se detienen las reacciones a oscuras mediante la adición de mezcla de parada/detección preparada en tampón de ensayo. Se incuban las placas de ensayo a oscuras y se leen las placas en un lector de placas.

Ensayo de la actividad quinasa BTK C481S

Se preparan los inhibidores de prueba y se preparan los controles en un disolvente (es decir, DMSO) a la concentración final deseada, y se añaden a cada pocillo de una placa de reacción. Se diluye BTKC481 S de longitud completa en tampón de ensayo y se añade a cada pocillo en un volumen. Después de la preincubación, se inicia la reacción de la quinasa mediante la adición de una mezcla de activación diluida en tampón de ensayo que contiene péptido PLCy2 biotinilado y ATP. Se incuban las placas y luego se detienen las reacciones a oscuras mediante la adición de una mezcla de parada/detección preparada en tampón de ensayo. Se incuban las placas de ensayo a oscuras y se leen las placas en un lector de placas.

Ensayo contra la proliferación

Se determina la supervivencia celular mediante un ensayo de MTS. En resumen, se siembran células (es decir, células TMD-8 o células Rec-1) en una placa de 96 pocillos, se cultivan en medio de crecimiento completo, y luego se tratan con diferentes fármacos y combinaciones de fármacos. Se añade MTS/PMS y se incuba, seguido de la evaluación de la viabilidad celular utilizando el lector de microplacas. Los datos se normalizan con respecto a los controles no tratados y se analizan con Microsoft Excel.

Métodos de uso de los compuestos

Otro aspecto de la solicitud se refiere a un método de tratamiento, prevención, inhibición o eliminación de una enfermedad o un trastorno asociado con la modulación de la BTK (p. ej., inhibición de la BTK). El método comprende administrar, a un paciente que necesita un tratamiento para enfermedades o trastornos asociados con la modulación de la BTK, una cantidad eficaz del compuesto de Fórmula (I), o una sal, tautómero, profármaco, solvato, metabolito, polimorfo, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición del compuesto de Fórmula (I). En una realización, el trastorno mediado por la BTK se selecciona entre trastornos inmunitarios, cáncer, enfermedades cardiovasculares, infecciones víricas, inflamación, trastornos del metabolismo/de la función endocrina y trastornos neurológicos. En algunas realizaciones, el método comprende además administrar un agente terapéutico adicional seleccionado entre un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador, agente quimioterapéutico, un factor neurotrópico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar una enfermedad hepática, un agente antivírico, un agente para tratar trastornos sanguíneos, un agente para tratar la diabetes y un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia. En algunas realizaciones, la BTK es BTK de tipo silvestre. En otras realizaciones, la BTK es BTK mutante (p. ej., BTK mutante C481S).

Otro aspecto de la solicitud se refiere a un método de tratamiento, prevención, inhibición o eliminación de un trastorno de proliferación celular, comprendiendo el método administrar, a un paciente que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I), o una sal, tautómero, profármaco, solvato, metabolito, polimorfo, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del compuesto de Fórmula (I). En una realización, el trastorno proliferativo celular es un cáncer. En algunas realizaciones, el método comprende además administrar un agente terapéutico adicional seleccionado entre un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador, agente quimioterapéutico, un factor neurotrópico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar una enfermedad hepática, un agente antivírico, un agente para tratar trastornos sanguíneos, un agente para tratar la diabetes y un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia.

Otro aspecto de la solicitud se refiere a un método de modulación de la BTK, comprendiendo el método administrar, a un paciente que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I), o una sal, tautómero, profármaco, solvato, metabolito, polimorfo, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del compuesto de Fórmula (I). En una realización, la modulación de la BTK es la inhibición de la BTK. En algunas realizaciones, la BTK es BTK de tipo silvestre. En otras realizaciones, la BTK es BTK mutante (p. ej., BTK mutante C481S).

Otro aspecto de la solicitud se refiere al compuesto de Fórmula (I), o una sal, tautómero, profármaco, solvato, metabolito, polimorfo, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método de tratamiento de un trastorno mediado por la BTK. En una realización, la enfermedad o el trastorno se selecciona entre trastornos inmunitarios, cáncer, enfermedades cardiovasculares, infecciones víricas, inflamación, trastornos del metabolismo/de la función endocrina y trastornos neurológicos. En algunas realizaciones, el método comprende además administrar un agente terapéutico adicional seleccionado entre un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador, agente quimioterapéutico, un factor neurotrópico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar una enfermedad hepática, un agente antivírico, un agente para tratar trastornos sanguíneos, un agente para tratar la diabetes y un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia. En algunas realizaciones, la BTK es BTK de tipo silvestre. En otras realizaciones, la BTK es BTK mutante (p. ej., BTK mutante C481S).

En otro aspecto, la presente solicitud se refiere a una composición farmacéutica del compuesto de Fórmula (I), o una sal, tautómero, profármaco, solvato, metabolito, polimorfo, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método de tratamiento de un trastorno mediado por la BTK. En una realización, la enfermedad o el trastorno se selecciona entre trastornos inmunitarios, cáncer, enfermedades cardiovasculares, infecciones víricas, inflamación, trastornos del metabolismo/de la función endocrina y trastornos neurológicos. En algunas realizaciones, el método comprende además administrar un agente terapéutico adicional seleccionado entre un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador, agente quimioterapéutico, un factor neurotrópico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar una enfermedad hepática, un agente antivírico, un agente para tratar trastornos sanguíneos, un agente para tratar la diabetes y un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia. En algunas realizaciones, la BTK es BTK de tipo silvestre. En otras realizaciones, la BTK es BTK mutante (p. ej., BTK mutante C481S).

Otro aspecto de la solicitud se refiere al compuesto de Fórmula (I), o una sal, tautómero, profármaco, solvato, metabolito, polimorfo, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método de tratamiento, prevención, inhibición o eliminación de un trastorno de proliferación celular. En una realización, el trastorno proliferativo celular es un cáncer.

En otro aspecto, la presente solicitud se refiere a una composición farmacéutica del compuesto de Fórmula (I), o una sal, tautómero, profármaco, solvato, metabolito, polimorfo, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método de tratamiento, prevención, inhibición o eliminación de un trastorno de proliferación celular. En una realización, el trastorno proliferativo celular es un cáncer.

Otro aspecto de la solicitud se refiere al compuesto de Fórmula (I), o una sal, tautómero, profármaco, solvato, metabolito, polimorfo, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en la modulación de la BTK. En una realización, la modulación de la BTK es la inhibición de la BTK. En algunas realizaciones, la BTK es BTK de tipo silvestre. En otras realizaciones, la BTK es BTK mutante (p. ej., BTK mutante C481S).

En otro aspecto, la presente solicitud se refiere a una composición farmacéutica del compuesto de Fórmula (I), o una sal, tautómero, profármaco, solvato, metabolito, polimorfo, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en la modulación de la BTK. En una realización, la modulación de la BTK es la inhibición de la BTK. En algunas realizaciones, la BTK es BTK de tipo silvestre. En otras realizaciones, la BTK es BTK mutante (p. ej., BTK mutante C481S).

Otro aspecto de la solicitud se refiere al uso del compuesto de Fórmula (I), o una sal, tautómero, profármaco, solvato, metabolito, polimorfo, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o un trastorno mediado por la ^bT^k . En una realización, la enfermedad o el trastorno se selecciona entre trastornos inmunitarios, cáncer, enfermedades cardiovasculares, infecciones víricas, inflamación, trastornos del metabolismo/de la función endocrina y trastornos neurológicos. En algunas realizaciones, el tratamiento comprende además administrar un agente terapéutico adicional seleccionado entre un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador, agente quimioterapéutico, un factor neurotrópico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar una enfermedad hepática, un agente antivírico, un agente para tratar trastornos sanguíneos, un agente para tratar la diabetes y un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia. En algunas realizaciones, la BTK es BTK de tipo silvestre. En otras realizaciones, la BTK es BTK mutante (p. ej., BTK mutante C481S).

En otro aspecto, la presente solicitud se refiere al uso de a una composición farmacéutica del compuesto de Fórmula (I), o una sal, tautómero, profármaco, solvato, metabolito, polimorfo, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o un trastorno mediado por la BTK. En una realización, la enfermedad o el trastorno se selecciona entre trastornos inmunitarios, cáncer, enfermedades cardiovasculares, inflamación por infecciones víricas, trastornos del metabolismo/de la función endocrina y trastornos neurológicos. En algunas realizaciones, el tratamiento comprende además administrar un agente terapéutico adicional seleccionado entre un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador, agente quimioterapéutico, un factor neurotrópico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar una enfermedad hepática, un agente antivírico, un agente para tratar trastornos sanguíneos, un agente para tratar la diabetes y un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia. En algunas realizaciones, la BTK es BTK de tipo silvestre. En otras realizaciones, la BTK es BTK mutante (p. ej., BTK mutante C481S).

Otro aspecto de la solicitud se refiere al uso del compuesto de Fórmula (I), o una sal, tautómero, profármaco, solvato, metabolito, polimorfo, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención, inhibición o eliminación de un trastorno de proliferación celular. En una realización, el trastorno proliferativo celular es un cáncer.

En otro aspecto, la presente solicitud se refiere al uso de a una composición farmacéutica del compuesto de Fórmula (I), o una sal, tautómero, profármaco, solvato, metabolito, polimorfo, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención, inhibición o eliminación de un trastorno de proliferación celular. En una realización, el trastorno proliferativo celular es un cáncer.

Otro aspecto de la solicitud se refiere al uso del compuesto de Fórmula (I), o una sal, tautómero, profármaco, solvato, metabolito, polimorfo, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para modular la BTK. En una realización, la modulación de la BTK es la inhibición de la BTK. En algunas realizaciones, la BTK es BTK de tipo silvestre. En otras realizaciones, la BTK es BTK mutante (p. ej., BTK mutante C481S).

En otro aspecto, la presente solicitud se refiere al uso de a una composición farmacéutica del compuesto de Fórmula (I), o una sal, tautómero, profármaco, solvato, metabolito, polimorfo, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para modular la BTK. En una realización, la modulación de la BTK es la inhibición de la BTK. En algunas realizaciones, la BTK es BTK de tipo silvestre. En otras realizaciones, la BTK es BTK mutante (p. ej., BTK mutante C481S).

En algunas realizaciones de los métodos y usos que se describen en el presente documento, el cáncer se selecciona entre cánceres de mama, ovario, cuello del útero, próstata, testículos, tracto genitourinario, esófago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estómago, piel, queratoacantoma, pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma macrocítico, Cáncer de Pulmón No Microcítico (CPNM), carcinoma microcítico, adenocarcinoma de pulmón, hueso, colon, adenoma, páncreas, adenocarcinoma, tiroides, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma hepático y vías biliares, carcinoma de riñón, pancreático, trastornos mieloides, linfoma, células pilosas, cavidad bucal, nasofaríngeo, faringe, labio, lengua, boca, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, leucemia de Hodgkin, bronquio, tiroides, hígado y conducto biliar intrahepático, hepatocellular, gástrico, glioma/glioblastoma, endometrial, melanoma, riñón y pelvis renal, vejiga urinaria, cuerpo uterino, cérvix uterino, mieloma múltiple, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica, Leucemia Linfoide Crónica (^lL^c ), leucemia mieloide, cavidad oral y faringe, linfoma no Hodgkin, melanoma y adenoma de colon velloso.

En cualquiera de las realizaciones de la solicitud, el cáncer puede ser cualquier cáncer de cualquier órgano, por ejemplo, un cáncer se selecciona del grupo que consiste en glioma, carcinoma de tiroides, carcinoma de mama, carcinoma de pulmón microcítico, carcinoma no microcítico, carcinoma gástrico, carcinoma de colon, carcinoma estromal gastrointestinal, carcinoma pancreático, carcinoma de las vías biliares, carcinoma del SNC, carcinoma de ovario, carcinoma de endometrio, carcinoma de próstata, carcinoma renal, linfoma anaplásico de células grandes, leucemia, mieloma múltiple, mesotelioma, y melanoma, y combinaciones de los mismos.

En algunas realizaciones de los métodos y usos que se describen en el presente documento, la enfermedad o el trastorno es un trastorno inmunitario. En una realización, el trastorno inmunitario es artritis reumatoide.

En algunas realizaciones de los métodos y usos que se describen en el presente documento, la enfermedad o el trastorno es una inflamación sistémica y local, artritis, inflamación relacionada con la inmunosupresión, rechazo de trasplante de órganos, alergias, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, dermatitis, asma, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, esclerodermia/esclerosis sistémica, púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), vasculitis por anticuerpos anti-citoplasma de neutrófilos (ANCA, Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies), Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), psoriasis.

En una realización, los métodos de tratamiento de una enfermedad o un trastorno asociado con la modulación de la BTK, incluyendo trastornos inmunitarios, cáncer, enfermedades cardiovasculares, infecciones víricas, inflamación, trastornos del metabolismo/de la función endocrina y trastornos neurológicos, comprenden administrar, a un paciente que padece al menos una de dichas enfermedades o trastornos, el compuesto de Fórmula (I).

El compuesto de la solicitud desvelado se puede administrar en cantidades eficaces para tratar o prevenir un trastorno y/o prevenir el desarrollo del mismo en sujetos.

El compuesto de la solicitud se puede administrar en cantidades terapéuticamente eficaces en una terapia combinada con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas) o modalidades, p. ej., terapias no farmacológicas. Por ejemplo, se pueden producir efectos sinérgicos con otras sustancias antiproliferativas, anticancerígenas, inmunomoduladoras o antiinflamatorias. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) se administra en combinación con un agente terapéutico adicional seleccionado entre un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador, agente quimioterapéutico, un factor neurotrópico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar una enfermedad hepática, un agente antivírico, un agente para tratar trastornos sanguíneos, un agente para tratar la diabetes y un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia. Cuando el compuesto de la solicitud se administre junto con otras terapias, las dosis de los compuestos administrados conjuntamente variarán, por supuesto, dependiendo del tipo de fármaco empleado conjuntamente, del fármaco específico empleado, de la afección que se va a tratar y así sucesivamente.

La terapia de combinación incluye la administración del presente compuesto además en combinación con otros principios biológicamente activos (tales como, pero sin limitación, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador, agente quimioterapéutico, un factor neurotrópico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar una enfermedad hepática, un agente antivírico, un agente para tratar trastornos sanguíneos, un agente para el tratamiento de la diabetes y un agente para el tratamiento de trastornos de inmunodeficiencia) y terapias no farmacológicas (tales como, pero sin limitación, cirugía o radioterapia). Por ejemplo, el compuesto de la solicitud se puede utilizar en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos, preferentemente compuestos que sean capaces de potenciar el efecto del compuesto de la solicitud. El compuesto de la solicitud se puede administrar simultáneamente (como una sola preparación o una preparación separada) o secuencialmente a la otra terapia farmacológica o modalidad de tratamiento. En general, una terapia combinada prevé la administración de dos o más fármacos durante un solo ciclo o curso de terapia.

Composiciones farmacéuticas

La presente solicitud también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de Fórmula (I), o una sal, tautómero, profármaco, solvato, metabolito, polimorfo, análogo o derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, en combinación con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. Una "composición farmacéutica" es una formulación que contiene el compuesto de la presente solicitud en una forma adecuada para la administración a un sujeto. En una realización, la composición farmacéutica está a granel o en forma de dosificación unitaria. La forma de dosificación unitaria es cualquiera de varias formas, incluyendo, por ejemplo, una cápsula, una bolsa IV, un comprimido, una sola bomba en un inhalador de aerosol o un vial. La cantidad de principio activo (p. ej., una formulación del compuesto desvelado o una sal, tautómero, profármaco, solvato, metabolito, polimorfo, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo) a una dosis unitaria de composición es una cantidad eficaz, y varía según el tratamiento implicado en particular. Un experto en la materia apreciará que, a veces, es necesario realizar variaciones rutinarias de la dosis dependiendo de la edad y del estado del paciente. La dosis también dependerá de la vía de administración. Se contempla varias vías, incluyendo la oral, pulmonar, rectal, parenteral, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, inhalatoria, bucal, sublingual, intrapleural, intratecal, intranasal, y similares. Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente solicitud incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhaladores. En una realización, El compuesto activo se puede mezclar en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable, y con cualquier conservante, tampón o propulsor que se requiera.

Como se utiliza en el presente documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a esos compuestos, materiales, composiciones, portadores y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del criterio médico razonable, adecuados para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin producir toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.

"Excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni biológicamente, ni de otro modo, indeseable, e incluye un excipiente que es aceptable para uso veterinario, así como para uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones, incluye tanto un excipiente como más de uno de dichos excipientes.

Las composiciones farmacéuticas de la solicitud se formulan para que sean compatible con su vía de administración prevista. Los ejemplos de vías de administración incluyen la administración parenteral, p. ej., intravenosa, intradérmica, subcutánea, oral (p. ej., inhalación), transdérmica (tópica) y transmucosa. Las soluciones o suspensiones utilizadas para la aplicación parenteral, intradérmica o subcutánea pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites no volátiles, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparabenos; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiaminatetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad, tales como cloruro de sodio o dextrosa. El pH puede ajustarse con ácidos o bases, tales como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. La preparación parenteral puede estar contenida en ampollas, jeringas desechables o viales multidosis hechos de vidrio o plástico.

Se puede administrar un compuesto o una composición farmacéutica de la solicitud a un sujeto en muchos de los métodos bien conocidos que se utilizan actualmente para el tratamiento quimioterapéutico. Por ejemplo, para el tratamiento de cánceres, se puede inyectar un compuesto de la solicitud directamente en los tumores, inyectar en el torrente sanguíneo o en las cavidades corporales, o por vía oral o aplicarse a través de la piel con parches. La dosis seleccionada debe ser suficiente para constituir un tratamiento eficaz, pero no tan alta como para provocar efectos secundarios inaceptables. El estado de la enfermedad (p. ej., cáncer, precáncer, y similares) y la salud del paciente preferentemente debe controlarse de cerca durante el tratamiento y por un período razonable después del tratamiento.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se utiliza en el presente documento, se refiere a una cantidad de un agente farmacéutico para tratar, mejorar o prevenir una enfermedad o afección identificada, o presentar un efecto terapéutico o inhibidor detectable. El efecto puede detectarse por cualquier método de ensayo conocido en la técnica. La cantidad eficaz exacta para un sujeto dependerá del peso corporal del sujeto, del tamaño y de la salud; de la naturaleza y de la duración de la afección; y del agente terapéutico o combinación de agentes terapéuticos seleccionados para su administración. Las cantidades terapéuticamente eficaces para una situación dada se pueden determinar mediante una experimentación rutinaria que se encuentra dentro de la habilidad y el criterio del médico. En una realización, la enfermedad o el trastorno se selecciona entre trastornos inmunitarios, cáncer, enfermedades cardiovasculares, infecciones víricas, inflamación, trastornos del metabolismo/de la función endocrina y trastornos neurológicos. En otra realización, la enfermedad o afección que se va a tratar es cáncer. En otra realización, la enfermedad o afección que se va a tratar es un trastorno proliferativo celular.

Para cualquier compuesto, la cantidad terapéuticamente eficaz se puede estimar inicialmente en ensayos de cultivo celular, p. ej., de células neoplásicas, o en modelos animales, generalmente ratas, ratones, conejos, perros o cerdos. El modelo animal también puede utilizarse para determinar el intervalo de concentración y la vía de administración apropiados. Dicha información se puede usar a continuación para determinar las dosis útiles y las vías de administración en seres humanos. La toxicidad y la eficacia terapéutica/profiláctica se pueden determinar mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o animales experimentales, p. ej., la DE50 (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50 % de la población) y la DL50 (la dosis letal para el 50 % de la población). La proporción de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico, y puede expresarse como la proporción, DL50/DE50. Se prefieren las composiciones farmacéuticas que presentan índices terapéuticos elevados. La dosificación puede variar dentro de este intervalo, dependiendo de la forma farmacéutica empleada, la sensibilidad del paciente y la vía de administración.

La dosificación y la administración se ajustan para proporcionar niveles suficientes del agente o agentes activos o para mantener el efecto deseado. Los factores que se pueden tener en cuenta incluyen la gravedad del estado patológico, la salud general del sujeto, la edad, el peso y el sexo del sujeto, la dieta, el momento y la frecuencia de administración, la/s combinación/es de fármacos, sensibilidades de reacción y tolerancia/respuesta a la terapia. Las composiciones farmacéuticas de acción prolongada se pueden administrar cada 3 a 4 días, cada semana, o una vez cada dos semanas, dependiendo de la semivida y de la tasa de eliminación de la formulación en particular.

Las composiciones farmacéuticas que contienen compuesto activo (es decir, el compuesto de Fórmula (I)) de la presente solicitud se pueden fabricar de una manera generalmente conocida, p. ej., por medio de procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o procesos de liofilización. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular de manera convencional utilizando uno o más portadores farmacéuticamente aceptables que comprenden excipientes y/o adyuvantes que facilitan el procesamiento del compuesto activo en preparaciones que se pueden utilizar farmacéuticamente. Por supuesto, la formulación apropiada depende de la vía de administración seleccionada. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles (en los casos donde sean hidrosolubles) y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. Para administración intravenosa, los portadores adecuados incluyen solución salina fisiológica, agua bacteriostática, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, N.J.) o solución salina tamponada con fosfato (PBS, Phosphate Buffered Saline). En todos los casos, la composición ha de ser estéril y debe ser fluida hasta el punto de que pueda inyectarse fácilmente. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y ha de preservarse frente a la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido y similares) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula necesario en el caso de las dispersiones y mediante el uso de tensioactivos. Puede lograrse la prevención de la acción de microorganismos mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y similares. En muchos casos, se preferirá incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol, cloruro sódico en la composición. Puede lograrse la absorción prolongada de las composiciones inyectables incluyendo en la composición un agente que retrase la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

Las soluciones inyectables estériles se pueden preparar incorporando el compuesto activo en la cantidad necesaria en un disolvente adecuado con uno o una combinación de los ingredientes enumerados anteriormente, según sea necesario, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto activo en un portador estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación son secado al vacío y liofilización, que proporcionan un polvo del principio activo más cualquier ingrediente adicional deseado a partir de una solución de los mismos previamente esterilizada por filtración.

Las composiciones orales generalmente incluyen un diluyente inerte o un portador comestible farmacéuticamente aceptable. Pueden atraparse en cápsulas de gelatina o compactarse formando comprimidos. Con el fin de la administración terapéutica oral, el compuesto activo puede incorporarse con excipientes y usarse en forma de comprimidos, trociscos o cápsulas. Las composiciones orales también pueden prepararse utilizando un portador líquido para usar como enjuague bucal, en donde el compuesto en el portador líquido se aplica por vía oral y se usa como enjuague, y se expectora o ingiere. Pueden incluirse como parte de la composición agentes aglutinantes y/o materiales adyuvantes farmacéuticamente compatibles. Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tales como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente disgregante tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio o Sterotes; un emoliente tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante tal como menta, salicilato de metilo o aroma de naranja.

Para la administración por inhalación, el compuesto se administra en forma de pulverización en aerosol desde un recipiente o dispensador presurizado, que contiene un propulsor adecuado, p. ej., un gas, tal como dióxido de carbono o un nebulizador.

La administración sistémica también puede ser por medios transmucosos o transdérmicos. Para la administración transmucosa o transdérmica, se usan en la formulación penetrantes apropiados para la barrera a permear. Dichos penetrantes se conocen generalmente en la técnica, e incluyen, por ejemplo, para la administración transmucosa, detergentes, sales biliares y derivados del ácido fusídico. La administración transmucosa puede realizarse mediante el uso de pulverizaciones nasales o supositorios. Para la administración transdérmica, el compuesto activo se formula en pomadas, bálsamos, geles o cremas, como se conoce generalmente en la técnica.

El compuesto activo se puede preparar con portadores farmacéuticamente aceptables que protegerán al compuesto contra la rápida eliminación del cuerpo, tal como una formulación de liberación controlada, incluyendo implantes y sistemas de administración microencapsulados. Pueden utilizarse polímeros biodegradables y biocompatibles, tales como acetato de etilenvinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Los métodos para preparar dichas formulaciones serán evidentes para aquellos expertos en la materia. Los materiales también pueden obtenerse en el mercado a través de Alza Corporation y Nova Pharmaceuticals, Inc. También se pueden utilizar como portadores farmacéuticamente aceptables las suspensiones liposomales (que incluyen liposomas dirigidos a células infectadas con anticuerpos monoclonales contra antígenos víricos). Estas se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, como se describe en la patente de Estados Unidos n.° 4.522.811.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones orales o parenterales en forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosis. La forma de dosificación unitaria usada en el presente documento se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosificaciones unitarias para el sujeto que se va a tratar; conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico necesario. La especificación de las formas de dosificación unitarias de la solicitud está dictada y depende directamente de las características únicas del compuesto activo y del efecto terapéutico particular que se desee lograr.

En aplicaciones terapéuticas, las dosis de las composiciones farmacéuticas utilizadas de acuerdo con la solicitud varían según el agente, la edad, el peso y la condición clínica del paciente receptor, así como la experiencia y el juicio del profesional sanitario o el médico que administre la terapia, entre otros factores que afectan a la dosificación seleccionada. Generalmente, la dosis debe ser suficiente para provocar una desaceleración y preferentemente una regresión, del crecimiento de los tumores y también para provocar preferentemente la regresión completa del cáncer. Las dosificaciones pueden variar de aproximadamente 0,01 mg/kg al día a aproximadamente 5000 mg/kg al día. Una cantidad eficaz de un agente farmacéutico es aquella que proporciona una mejora objetivamente identificable según lo observado por el médico u otro observador cualificado. Por ejemplo, la regresión de un tumor en un paciente puede medirse con referencia al diámetro de un tumor. La disminución del diámetro de un tumor indica regresión. La regresión también está indicada por el hecho de que los tumores no reaparezcan una vez detenido el tratamiento. Como se utiliza en el presente documento, la expresión "manera de dosificación eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto activo para producir el efecto biológico deseado en un sujeto o una célula. Las composiciones farmacéuticas pueden incluirse en un recipiente, paquete o dispensador junto con instrucciones para su administración.

Como se utiliza en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados del compuesto de la presente solicitud en los que el compuesto precursor se modifica preparando sales de ácidos o bases del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de restos básicos, tales como aminas, sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos, tales como ácidos carboxílicos, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formadas, por ejemplo, de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen, pero sin limitación, las obtenidos a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos seleccionados entre ácido 2-acetoxibenzoico, 2-hidroxietanosulfónico, acético, ascórbico, bencenosulfónico, benzoico, bicarbónico, carbónico, cítrico, edético, etanodisulfónico, 1,2-etanosulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, glicoliarsanílico, hexilresorcínico, bramhídrico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, hidroximaleico, hidroxinaftoico, isetiónicos, láctico, lactobiónico, laurilsulfónico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, napsílico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, poligalacturónico, propiónico, salicílico, esteárico, subacético, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfúrico, tánnico, tartárico, toluenosulfónico, y los ácidos amínicos que se encuentran comúnmente, p. ej., glicina, alanina, fenilalanina, arginina, etc.

Otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácido hexanoico, ácido ciclopentano-propiónico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]-oct-2-en-1-carboxílico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido mucónico, y similares. La presente solicitud también abarca las sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto precursor se reemplaza por un ion metálico, p. ej., un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares.

Debe entenderse que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas de adición de disolvente (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos) como se define en el presente documento, de la misma sal. El compuesto de la presente solicitud también se puede preparar en forma de ésteres, por ejemplo, ésteres farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, un grupo de funcionalidad ácido carboxílico de un compuesto se puede convertir en su correspondiente éster, p. ej., un metilo, etilo u otro éster. Asimismo, un grupo alcohol de un compuesto se puede convertir en su correspondiente éster, p. ej., un acetato, propionato u otro éster.

El compuesto de la presente solicitud también se puede preparar en forma de profármacos, por ejemplo, profármacos farmacéuticamente aceptables. Los términos "pro-fármaco" y "profármaco" se utilizan indistintamente en el presente documento, y se refieren a cualquier compuesto que libere un fármaco precursor activo in vivo. Dado que se sabe que los profármacos mejoran numerosas cualidades deseables de los productos farmacéuticos (p. ej., la solubilidad, la biodisponibilidad, la fabricación, etc.), el compuesto de la presente solicitud se puede administrar en forma de profármaco. Por lo tanto, la presente solicitud pretende abarcar los profármacos del presente compuesto reivindicado, métodos de administración de los mismos y composiciones que contienen los mismos. Se pretende que el término "profármacos" incluya cualquier portador unido covalentemente que libere un fármaco precursor activo de la presente solicitud in vivo cuando dicho profármaco se administre a un sujeto. Los profármacos de la presente solicitud se preparan modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de manera que se escindan las modificaciones, bien por manipulación rutinaria o in vivo, en el compuesto precursor. Los profármacos incluyen el compuesto de la presente solicitud en donde un grupo hidroxi, amino, sulfhidrilo, carboxilo o carbonilo está unido a cualquier grupo que pueda escindirse in vivo para formar un grupo hidroxilo libre, amino libre, sulfhidrilo libre, carboxi libre o carbonilo libre, respectivamente.

Los ejemplos de profármacos incluyen, pero sin limitación, ésteres (p. ej., acetato, dialquilaminoacetatos, formiatos, fosfatos, sulfatos y derivados de benzoato) y carbamatos (p. ej., N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxi, ésteres (p. ej., etilésteres, ésteres de morfolinoetanol) de grupos funcionales carboxilo, derivados de N-acilo (p. ej., N-acetilo), N-bases de Mannich, bases de Schiff y enaminonas de grupos funcionales amino, oximas, acetales, cetales y ésteres enólicos de grupos funcionales cetona y aldehído del compuesto de la solicitud, y similares, véase Bundegaard, H., "Design of Prodrugs", pág. 1-92, Elsevier, Nueva York-Oxford (1985).

El compuesto, o las sales, tautómeros, profármacos, solvatos, metabolitos, polimorfos, análogos o derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, se administran por vía oral, nasal, transdérmica, pulmonar, inhalatoria, bucal, sublingual, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intravenosa, rectal, intrapleural, intratecal y parenteral. En una realización, el compuesto, o una sal, tautómero, profármaco, solvato, metabolito, polimorfo, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía oral. Un experto en la materia reconocerá las ventajas de determinadas vías de administración.

La pauta posológica que utiliza el compuesto se selecciona de acuerdo con diversos factores que incluyen el tipo, la especie, la edad, el peso, el sexo y la afección médica del paciente; la gravedad de la afección que se vaya a tratar; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto, o sal, tautómero, profármaco, solvato, metabolito, polimorfo, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, empleado en particular. Un médico o veterinario experto habitual en la materia puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz de fármaco necesaria para prevenir, contrarrestar o detener la evolución de la afección.

Las técnicas para la formulación y administración del compuesto desvelado de la solicitud se pueden encontrar en Remington: "the Science and Practice of Pharmacy", 19.a edición, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995). En una realización, el compuesto descrito en el presente documento, y las sales, tautómeros, profármacos, solvatos, metabolitos, polimorfos, análogos o derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, se utilizan en preparaciones farmacéuticas en combinación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen cargas o diluyentes sólidos inertes y soluciones acuosas u orgánicas estériles. El compuesto, o las sales, profármacos, solvatos, metabolitos, polimorfos, análogos o derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, estarán presentes en dichas composiciones farmacéuticas en cantidades suficientes para proporcionar la cantidad de dosificación deseada en el intervalo descrito en la presente. Todos los porcentajes y proporciones utilizados en el presente documento, salvo que se indique lo contrario, están en peso. Otras características y ventajas de la presente solicitud son evidentes a partir de los diferentes ejemplos. Los ejemplos proporcionados ilustran diferentes componentes y metodología útiles en la práctica de la presente solicitud. Los ejemplos no limitan la solicitud reivindicada. Basándose en la presente solicitud, el experto en la materia puede identificar y emplear otros componentes y metodología útiles para poner en práctica la presente solicitud.

Ejemplos

La solicitud se ilustra además mediante los siguientes ejemplos y esquemas de síntesis. Debe entenderse que los ejemplos se proporcionan para ilustrar determinadas realizaciones y que no se pretende de este modo limitar el alcance de la solicitud.

Métodos analíticos, materiales e instrumentación

Salvo que se indique lo contrario, los reactivos y disolventes se utilizaron tal como se recibieron de proveedores comerciales. Los espectros de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) de protones se obtuvieron bien en espectrómetros Bruker o Varian a 400 MHz. Los espectros se dan en ppm (8) y las constantes de acoplamiento, J, se indican en Hertzios. Se utilizó TetraMetilSilano (TMS) como patrón interno. Los espectros de masas se recogieron utilizando un espectrómetro de masas ZQ Single Quad de Waters (IEN de trampa de iones). Los datos de pureza y espectrales de masas de baja resolución se midieron utilizando el sistema de cromatografía líquida de ultra alto rendimiento (UPLC, Ultra-Performance Liquid Chromatography) Acquity i-class de Waters con detector de matriz de fotodiodos Acquity, detector de dispersión de luz por evaporación Acquity (ELSD, Evaporative Light Scattering Detector) y espectrómetro de masas ZQ de Waters. Los datos se adquirieron utilizando el software MassLynx 4.1 de Waters, y la pureza se caracterizó por una longitud de onda UV de 220 nm, ELSD e IEN. Columna: Acquity UPLC BEH C18 de 1,7 |jm 2,1 x 50 mm; Caudal de 0,6 ml/min; Disolvente A (95/5/0,1 formiato de amonio/acetonitrilo/ácido fórmico 10 mM), Disolvente B (95/5/0,09 acetonitrilo/agua/ácido fórmico); gradiente: 5-100 % de B de 0 a 2 min, se mantiene 100 % de B hasta 2,2 min, a continuación, 5 % de B en 2,21 min.

Las abreviaturas utilizadas en los siguientes ejemplos y en otras partes del presente documento son:

DCM diclorometano

DIEA W,W-diisopropiletilamina

DiPEA W,W-diisopropiletilamina

DMF W,W-dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

DTT Ditiotreitol

EDTA ácido etilendiaminotetraacético

EGTA ácido etilenglicol

Et²O éter dietílico

EtOAc acetato de etilo

EtOH etanol

CL-EM cromatografía líquida-espectrometría de masas

MeOH metanol

EM Espectrometría de Masas

RMN Resonancia Magnética Nuclear

ppm partes por millón

Ejemplo 1: 2-cloro-4-fenoxibenzoato (Producto intermedio 2-D)

Etapa 1: 2-cloro-4-fenoxibenzonitrilo (Producto intermedio 2-B)

Se trató fenol (3,66 g, 39 mmol) disuelto en DMF (30 ml) con 60 % de NaH dispersado en aceite (1,56 g, 39 mmol) en pequeñas porciones hasta que cesó el desprendimiento de gas. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10 minutos y, a continuación, se añadió 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo (2-A, 5,0 g, 32,5 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas hasta que se hubo completado (CL-EM). Se retiraron las sustancias volátiles al vacío y se repartió el producto en bruto en DCM/agua. Se separó la fase orgánica y se lavó con una solución saturada de salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La concentración proporcionó 7,5 g de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 67,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,04 (dd, J = 8,7; 2,3 Hz, 1H); EM m/z 230 [M+H]+. Etapa 2: ácido 2-cloro-4-fenoxibenzoico (Producto intermedio 2-C)

Se agitaron 2-cloro-4-fenoxibenzonitrilo (2-B, 7,0 g, 30,6 mmol), hidróxido potásico 5M (100 ml) y EtOH (20 ml) a reflujo durante 6 horas (hasta que se consumió el material de partida). Se dejó enfriar la mezcla hasta la temperatura ambiente y se acidificó lentamente la mezcla con HCl concentrado. Se retiró el precipitado por filtración y se secó, dando un sólido de color beis (2-C, 7,15 g, 94 %). RMN de (400 MHz, DMSO-de) 613,22 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,7; 2,3 Hz, 1H); EM m/z 249 [M+H]+.

Etapa 3: 2-cloro-4-fenoxibenzoato de metilo (Producto intermedio 2-D)

Se disolvió ácido 2-cloro-4-fenoxibenzoico (2-C, 5,0 g, 20,2 mmol) en DMF (50 ml) y se añadió K2CO3 (4,15 g, 30,1 mmol) sólido. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0 °C y se añadió yoduro de metilo (1,4 ml, 22,2 mmol) gota a gota. Se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente durante una hora. Todo el material de partida se consumió dentro de ese período. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con Et2O. El secado y la concentración al vacío proporcionaron un aceite amarillo (2-D, 4,15 g, 79%) que se utilizó sin purificación adicional. RMN de (400 MHz, DMSO-de) 67,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,7; 2,4 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H); EM m/z 263 [M+H]+.

Ejemplo 2: (4-(((3R,6S)-6-(hidroximetN)tetrahidro-2H-piran-3-N)ammo)-7H-pirrolo[2,3-c(]pirimidm-5-N)metanona de (2-cloro-4-fenoxifenilo) (Compuesto (I))

Etapa 1: 5-bromo-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidma (Producto intermedio 2-F)

Se trató 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2-E, 20,0 g, 130,7 mmol) disuelta en DCM (800 ml) en porciones con N-bromosuccinimida (26,7 g, 149,8 mmol), mientras se mantenía la temperatura en torno a 25-30 °C. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua (500 ml) y se separaron las fases. Se secó la fase orgánica sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se trituró en Et²O proporcionando, tras la filtración, 5-bromo-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina en forma de un sólido de color blanco (2-F, 22,43 g, 74 %). P.f.: 242-244 °C; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 612,96 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,94 (s, 1H); EM m/z 232 [M(35Cl, 79Br)+H]+, 234 [M(35Cl, 81Br)+H]+, 234 [M(37Cl, 79Br)+H]+, 236 [Me7Cl, 81Br)+H]+.

Etapa 2: (4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il)metanona de (2-cloro-4-fenoxifenilo) (Producto intermedio 2- G)

A una solución agitada de 5-bromo-4-doro-7H-pirrolo[2,3-d]pmm¡dina (2-F, 6,90 g, 29,7 mmol) en THF (200 ml), se añadió gota a gota n-BuLi (2,69 M en hexanos, 23,2 ml, 62,3 mmol) a -78 °C bajo una atmósfera inerte. Se mantuvo la mezcla de reacción a -78 °C durante una hora y, a continuación, se añadió la solución previamente calentada (hasta -78 °C) de 2-cloro-4-fenoxibenzoato de metilo (2-D, 8,19 g, 31,2 mmol) en THF (80 ml). Se agitó la mezcla de reacción a -78 °C durante una hora, luego se inactivó con la adición de HCl 1 N (65 ml). Se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente y luego se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴ y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (SO², hexanos/EtOAc), dando ^-cloro^H-pirrolo^^-djpirimidin^-ipmetanona de (2-cloro-4-fenoxifenilo) en forma de un sólido de color blanco (2-G, 4,73 g, 41 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 13,426 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,23-7,12 (m, 3H), 7,01 (dd, J = 8,5; 2,3 Hz, 1H); EM m/z 384 [M(35Cl, 35Cl)+H]+, 386 [M(35Cl, 37Cl)+H]+, 388 [M(37Cl, 37Cl)+H]+.

Etapa 3: (4-(((3R,6S)-6-(hidroximetM)tetrahidro-2H-piran-3-N)ammo)-7H-pirrolo[2,3-c(]pÍ ^N midm-5-N)metanona de (2-cloro-4-fenoxifenilo) (I)

Una mezcla de ^-cloro^H-pirrolop^-djpmmidin^-ipmetanona de (2-cloro-4-fenoxifenilo) (2-G, 200 mg, 0,52 mmol), (^S^R^-aminotetrahidro^H-piran^-ipmetanol (72 mg, 0,54 mmol) y DIPEA (272 pl, 1,56 mmol) se agitó a 160 °C durante una hora bajo irradiación con microondas. Se retiraron las sustancias volátiles al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (NH²-SO ², DCM/MeOH), dando ^-((^R^S^^hidroximetiptetrahidro-2H-p¡ran-3-¡l)am¡no)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pmm¡d¡n-5-¡l)metanona de (2-cloro-4-fenoxifenilo) en forma de un sólido de color blanquecino ((I), 175 mg, 70%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 12,76 (s, 1H), 8,60 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,58 (d, J = 84 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,18-7,20 (m, 3H), 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,16 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 3,49-3,27 (m, 3H), 3,12 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,19 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 1,78 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,67-1,49 (m, 1H), 1,39 (d, J = 12,3 Hz, 1H); EM m/z 479 [M(35Cl)+H]+, 481 [M(37Cl)+H]+.

Ejemplo 3: Ensayo de la actividad quinasa BTK

Se prepararon el inhibidor de prueba y los controles (CGI-1746, GDC-0834, PCI-32765, Dasatinib y R-406) en DMSO al 10 % a 10 veces la concentración final deseada, y se añadieron a cada pocillo de una placa de reacción (Placa de superficie blanca sólida no ligante de media área de 96 pocillos Corning) en un volumen de 2,5 pl. Se diluyó BTK activa de longitud completa en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 8,0, BSA a 0,02mg/ml, MgCh 10 mM, EGTA 1 mM, glicerol al 10%, Na³VO⁴ 0,2 mM, DTT 1 mM, p-glicerofosfato 0,1 mM y NaF 0,2 mM), y se añadió a cada pocillo en un volumen de 17,5 pl para una concentración final en la reacción de 25 pl de 0,08 nM. Después de una preincubación de 30 minutos a temperatura ambiente, se inició la reacción de la quinasa mediante la adición de 5 pl de una mezcla de activación diluida en tampón de ensayo que contenía péptido PLCy2 biotinilado y ATP para concentraciones finales de PLCy2 biotinilado de 150 nM y ATP de 180 pM. Se incubaron las placas durante 60 minutos a temperatura ambiente. Se detuvieron las reacciones a oscuras mediante la adición de 10 pl de mezcla de detención/detección preparada en tampón de ensayo que contenía EDTA y perlas donantes de estreptavidina y aceptoras de anti-pTYR100 AlphaScreen™. Las concentraciones finales fueron EDTA 10 mM y 500 ng/pocillo de perlas donantes y aceptoras AlphaScreen™. Se incubaron las placas de ensayo durante 60 minutos a temperatura ambiente a oscuras, y las placas se leyeron en un lector de placas Envision Multilabel de Perkin Elmer (longitud de onda de excitación: 640 nm, longitud de onda de emisión: 570 nm). Los resultados se muestran en la Tabla 1.

Ejemplo 4: Ensayo de la actividad quinasa BTK C481S

Se prepararon los inhibidores de prueba y los controles (Estaurosporina) en DMSO al 10% a 10 veces la concentración final deseada, y se añadieron a cada pocillo de una placa de reacción (Placa de superficie blanca sólida no ligante de media área de 96 pocillos Corning) en un volumen de 2,5 pl. Se diluyó BTKC481S de longitud completa en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 8,0, BSA a 0,02 mg/ml, MgCh 10 mM, EGTA 1 mM, glicerol al 10 %, DTT 1 mM, p-glicerofosfato 1 mM y NaF 1 mM), y se añadió a cada pocillo en un volumen de 17,5 pl para una concentración final en la reacción de 25 pl de 10 nM. Después de una preincubación de 30 minutos a temperatura ambiente, se inició la reacción de la quinasa mediante la adición de 5 pl de una mezcla de activación diluida en tampón de ensayo que contenía péptido PLCy2 biotinilado y ATP para concentraciones finales de PLCy2 biotinilado de 125 nM y ATP de 60 pM. Se incubaron las placas durante 60 minutos a temperatura ambiente. Se detuvieron las reacciones a oscuras mediante la adición de 10 pl de mezcla de detención/detección preparada en tampón de ensayo que contenía EDTA, Estaurosporina y perlas donantes de estreptavidina y aceptoras de anti-pTYR100 AlphaScreen™. Las concentraciones finales fueron EDTA 15 mM, Estaurosporina 1 pM y 500 ng/pocillo de perlas donantes y aceptoras de tecnología AlphaScreen™ (Ensayo homogéneo de proximidad luminiscente amplificada). Se incubaron las placas de ensayo durante 60 minutos a temperatura ambiente a oscuras, y las placas se leyeron en un lector de placas Envision Multilabel de Perkin Elmer (longitud de onda de excitación: 640 nm, longitud de onda de emisión: 570 nm). Los resultados se muestran en la Tabla 1.

Ejemplo 5: Ensayo contra la proliferación

Se determinó la supervivencia celular mediante el ensayo MTS. En resumen, se sembraron células (es decir, células TMD-8 o células Rec-1) en una placa de 96 pocillos a 2.000-10.000 células por pocillo, se cultivaron durante 24 horas en medio de crecimiento completo, y luego se trataron con diferentes fármacos y combinaciones de fármacos durante 72 horas. Se añadió MTS/PMS y se incubó durante 4 horas, seguido de la evaluación de la viabilidad celular utilizando el lector de microplacas (absorbancia a 490 nm). Los datos se normalizaron con respecto a los controles no tratados y se analizaron con Microsoft Excel. Los resultados se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1: Actividad bioló ica del Com uesto I

Equivalentes

Los expertos en la materia reconocerán, o serán capaces determinar, utilizando simplemente experimentos de rutina, numerosos equivalentes a las realizaciones específicas descritas específicamente en el presente documento.

Claims (23)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula (I):

o una sal, un tautómero, un solvato o un polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. El compuesto de Fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1.

3. El compuesto de Fórmula (I):

de acuerdo con la reivindicación 1.

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, o una sal, un tautómero, un solvato o un polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, y un diluyente, un excipiente o un portador farmacéuticamente aceptables.

5. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, un tautómero, un solvato o un polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 4, para usar en un método de tratamiento de un trastorno mediado por la BTK o de modulación de la BTK.

6. El compuesto o la composición para usar de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el trastorno mediado por la BTK se selecciona entre trastornos inmunitarios, cáncer, enfermedades cardiovasculares, infecciones víricas, inflamación, trastornos del metabolismo/de la función endocrina y trastornos neurológicos.

7. El compuesto o la composición para usar de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el cáncer se selecciona entre un cáncer de mama, ovario, cuello del útero, próstata, testículos, tracto genitourinario, esófago, laringe, estómago, piel, pulmón, hueso, colon, páncreas, tiroides, vías biliares, células pilosas, cavidad bucal, nasofaríngeo, faringe, labio, lengua, boca, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, bronquio, hígado, conducto biliar intrahepático, riñón y pelvis renal, vejiga urinaria, cuerpo uterino, cérvix uterino, o cavidad oral, glioblastoma, neuroblastoma, queratoacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma macrocítico, cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), carcinoma microcítico, adenocarcinoma de pulmón, adenoma, adenocarcinoma, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma de hígado, carcinoma de riñón, trastornos mieloides, linfoma, leucemia de Hodgkin, cáncer hepatocelular, glioma/glioblastoma, cáncer de endometrio, mieloma múltiple, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica, leucemia linfoide crónica (LLC), leucemia mieloide, linfoma no Hodgkin y adenoma de colon velloso.

8. El compuesto o la composición para usar de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el cáncer es leucemia de Hodgkin.

9. El compuesto o la composición para usar de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el cáncer es leucemia linfoide crónica (LLC).

10. El compuesto o la composición para usar de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el cáncer es linfoma.

11. El compuesto o la composición para usar de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el cáncer es linfoma no Hodgkin.

12. El compuesto o la composición para usar de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el cáncer es leucemia mielógena aguda.

13. El compuesto o la composición para usar de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el cáncer es mieloma múltiple.

14. El compuesto o la composición para usar de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el cáncer es leucemia linfocítica.

15. El compuesto o la composición para usar de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el cáncer es leucemia mieloide.

16. El compuesto o la composición para usar de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el trastorno mediado por la BTK es artritis reumatoide, inflamaciones sistémica y local, artritis, inflamación relacionada con la inmunosupresión, rechazo de trasplante de órganos, alergias, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, dermatitis, asma, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, esclerodermia/esclerosis sistémica, púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), vasculitis por anticuerpos anti-citoplasma de neutrófilos (ANCA), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o psoriasis.

17. El compuesto o la composición para usar de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el linfoma es linfoma de linfocitos B.

18. El compuesto o la composición para usar de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el linfoma es linfoma anaplásico de células grandes.

19. El compuesto o la composición para usar de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el linfoma es un linfoma primario del sistema nervioso central.

20. El compuesto o la composición para usar de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el linfoma es macroglobulinemia de Waldenstrom.

21. El compuesto o la composición para usar de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el cáncer son trastornos mieloides.

22. El compuesto o la composición para usar de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el cáncer es sarcoma.

23. El compuesto o la composición para usar de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el cáncer es tumor cerebral.