KR20230098690A - 테트라하이드로피라닐 아미노-피롤로피리미디논 및 이의 사용 방법 - Google Patents

테트라하이드로피라닐 아미노-피롤로피리미디논 및 이의 사용 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20230098690A
KR20230098690A KR1020237020794A KR20237020794A KR20230098690A KR 20230098690 A KR20230098690 A KR 20230098690A KR 1020237020794 A KR1020237020794 A KR 1020237020794A KR 20237020794 A KR20237020794 A KR 20237020794A KR 20230098690 A KR20230098690 A KR 20230098690A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
btk
cancer
compound
pharmaceutically acceptable
compounds
Prior art date
Application number
KR1020237020794A
Other languages
English (en)
Inventor
쟝-마르크 라피르
수드하르샨 에티라
니베디타 남데브
브라이언 슈바르츠
유스케 오타
다카유키 모모세
도모유키 츠네미
히로아키 이나가키
기요시 나카야마
Original Assignee
아르퀼 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아르퀼 인코포레이티드 filed Critical 아르퀼 인코포레이티드
Publication of KR20230098690A publication Critical patent/KR20230098690A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Abstract

본 발명은 BTK의 활성을 조절하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 BTK가 역할을 하는 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다:

Description

테트라하이드로피라닐 아미노-피롤로피리미디논 및 이의 사용 방법{TETRAHYDROPYRANYL AMINO-PYRROLOPYRIMIDINONE AND METHODS OF USE THEREOF}
본 발명은 면역 장애, 암, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애, 및 신경학적 장애를 포함하는, 브루톤 티로신 키나제(BTK: Bruton's Tyrosine Kinase)와 연관된 질환 또는 장애의 치료에 유용한, 돌연변이 BTK를 포함하는 BTK의 억제제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 BTK를 억제하는 화합물 및 이의 조성물, BTK와 연관된 질환 또는 장애의 치료 방법 및 이들 화합물의 합성 방법에 관한 것이다.
BTK는 티로신 키나제의 Tec 패밀리의 일원이고, 초기 B 세포 발달 및 성숙 B 세포 활성화 및 생존의 조절에서 중요한 역할을 한다(Hunter, Cell, 1987 50, 823-829). 성장 인자, B 세포 항원, 케모카인, 및 선천적인 면역 수용체와 같은 다중 수용체의 다운스트림에 기능하여, BTK는 세포 증식, 생존, 분화, 운동성, 혈관형성, 사이토킨 생성, 및 항원 제시를 포함하는 다수의 세포 과정을 개시한다.
BTK 결핍 마우스 모델은 BTK가 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 질환 및/또는 염증성 질환에서 하는 역할을 보여주었다. 예를 들면, 전신 홍반 루푸스(SLE)의 표준 뮤린 임상전 모델에서의 BTK 결핍은 질환 진행의 뚜렷한 개선을 야기하는 것으로 나타났다. 추가로, BTK 결핍 마우스는 콜라겐 유도성 관절염의 발달에 내성이 있을 수 있고, 포도상구균 유도성 관절염에 덜 취약할 수 있다. B 세포 활성화에서 BTK의 역할로 인하여, BTK 억제제는 또한 B 세포 매개된 병원 활성(예, 자기항체 생성)의 억제제로서 유용할 수 있다. 파골세포, 비만 세포 및 단핵구에서의 BTK의 발현은 이들 세포의 기능에 중요한 것으로 나타났다. 예를 들면, 손상된 IgE 매개된 비만 세포 활성화 및 활성화된 단핵구에 의한 감소된 TNF-알파 생성은 마우스 및 인간에서 BTK 결핍과 연관이 있었다. 따라서, BTK 억제는 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 예를 들면, SLE, 류머티스성 관절염, 다발성 혈관염, 특발성 혈소판 감소성 자반증(ITP), 중증 근무력증, 알레르기성 비염, 및 천식의 치료에 유용할 수 있다(DiPaolo et. al., Nature Chem. Biol. 2011, 7(1):41-50; Liu et. al., Jour. Pharmacol. and Exp. Ther. 2011, 338(1):154-163).
게다가, 아폽토시스에서 BTK의 역할은 암, B 세포 림프종, 백혈병, 및 다른 혈액 악성종양의 치료를 위한 BTK 활성의 억제의 유용성을 입증한다. 추가로, 파골세포 기능에서 BTK의 역할을 고려하면, BTK 활성의 억제는 골 장애, 예를 들면, 골다공증의 치료에 유용할 수 있다.
소분자 억제제에 의한 BTK의 억제는 그러므로 면역 장애, 암, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애, 및 신경학적 장애의 치료의 가능성을 갖는다. 따라서, BTK의 강력한 소분자 억제제에 대한 상당한 요구가 남아 있다.
본 발명의 제1 측면은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체에 관한 것이다:
Figure pat00001
본원에서 사용되는 바와 같이, 표현 "화학식 (I)의 화합물" 및 "화합물 (I)"은 동일한 화합물을 지칭하고 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체, 및 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 BTK 매개성 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 방법은 BTK 키나제의 조절과 연관된 질환 또는 장애의 치료가 필요한 환자에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 BTK 매개성 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 방법은 BTK 키나제의 조절과 연관된 질환 또는 장애의 치료가 필요한 환자에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체, 및 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 세포 증식성 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 방법은 치료가 필요한 환자에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 세포 증식성 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 방법은 치료가 필요한 환자에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체, 및 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 암의 치료 방법에 관한 것이다. 방법은 치료가 필요한 환자에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 암의 치료 방법에 관한 것이다. 방법은 치료가 필요한 환자에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체, 및 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 BTK의 조절(예, 억제) 방법에 관한 것이다. 방법은 조절이 필요한 환자에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 BTK의 조절(예, 억제) 방법에 관한 것이다. 방법은 조절이 필요한 환자에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체, 및 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 BTK 매개성 장애, 세포 증식성 장애, 또는 암의 치료, 또는 BTK의 조절(예, 억제) 방법에서 사용을 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체에 관한 것이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체는 치료 또는 조절이 필요한 환자에게 치료학적 유효량으로 투여된다.
본 발명의 또 다른 측면은 BTK 매개성 장애, 세포 증식성 장애, 또는 암의 치료, 또는 BTK의 조절(예, 억제) 방법에서 사용을 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체, 및 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 조성물은 치료 또는 조절이 필요한 환자에게 치료학적 유효량으로 투여된다.
본 발명의 또 다른 측면은 BTK 매개성 장애, 세포 증식성 장애, 또는 암의 치료, 또는 BTK의 조절(예, 억제)을 위한 약제의 제조에서 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체의 용도에 관한 것이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체는 치료 또는 조절이 필요한 환자에게 치료학적 유효량으로 투여된다.
본 발명의 또 다른 측면은 BTK 매개성 장애, 세포 증식성 장애, 또는 암의 치료, 또는 BTK의 조절(예, 억제)을 위한 약제의 제조에서 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체, 및 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 조성물은 치료 또는 조절이 필요한 환자에게 치료학적 유효량으로 투여된다.
본 발명은 면역 장애, 암, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애, 및 신경학적 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는 BTK 키나제의 조절과 연관된 질환 또는 장애의 치료 방법으로서, 상기 질환 또는 장애 중 하나 이상을 겪고 있는 환자에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 질환, 예를 들면, 면역 장애, 암, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애, 신경학적 장애 및 BTK 키나제의 조절과 연관된 다른 질환의 치료에서 치료제인 BTK의 억제제를 제공한다.
본 발명은 추가로 공지된 BTK 억제제에 비해 개선된 효능 및 안전성 프로파일을 갖는 화합물 및 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 면역 장애, 암, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애, 및 신경학적 장애를 포함하는 다양한 유형의 질환의 치료에서 BTK 키나제에 대한 신규한 작용 메커니즘을 갖는 제제를 제공한다. 결국 본 발명은 의학계에 BTK 키나제와 연관된 질환 및 장애의 치료를 위한 신규한 약리학적 전략을 제공한다.
본 발명은 브루톤 티로신 키나제(BTK)의 활성을 조절할 수 있는 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 치료, 예방 또는 개선이 필요한 환자에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체의 치료학적 유효량을 투여함으로써 BTK가 역할을 하는 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 개선 방법을 특징으로 한다. 본 발명의 방법은 BTK 키나제의 활성을 억제함으로써 다양한 BTK 매개성 질환 및 장애의 치료에서 사용될 수 있다. BTK의 억제는 면역 장애, 암, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경학적 장애를 포함하지만 이에 한정되지 않는 질환의 치료, 예방, 또는 개선을 제공한다.
본 발명의 제1 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체가 기재된다:
Figure pat00002
하나의 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 수화물이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 용매화물이다.
본 발명의 세부 사항은 하기 첨부된 설명에 기재되어 있다. 본원에 기재된 바와 유사하거나 동일한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있음에도 불구하고, 예시적인 방법 및 물질이 이제 기재된다. 본 발명의 다른 특징, 목적, 및 이점은 설명 및 청구항으로부터 명백할 것이다. 명세서 및 첨부된 청구항에서, 내용이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 단수형은 또한 복수형을 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속한 분야의 숙련가에게 흔히 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 모든 특허 및 문헌은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
정의
관사 "한" 및 "하나의"는 본 발명에서 관사의 문법적 목적어의 하나 또는 하나 초과(즉, 하나 이상)를 지칭하는데 사용된다. 예시의 방식으로, "한 요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
용어 "및/또는"은 본 발명에서, 달리 지시되지 않는 한, "및" 또는 "또는"을 의미하는데 사용된다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "담체"는 담체, 부형제, 및 희석제를 포함하고, 약제학적 제제를 대상체의 한 장기, 또는 신체 부분으로부터 또 다른 장기, 또는 신체 부분으로 옮기거나 수송하는데 포함되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예를 들면, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 본 발명의 범위에 속하는 염을 형성할 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에서 화학식의 화합물에 대한 언급은 이의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다.
대표적인 "약제학적으로 허용되는 염"은, 예를 들면, 수용성 및 수불용성 염, 예를 들면, 아세테이트, 암소네이트(4,4-디아미노스틸벤-2,2-디설포네이트), 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 칼슘, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 클라불라리에이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸메레이트, 피우나레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시마프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 마그네슘, 말레이트, 말레에이으, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 3-하이드록시-2-나프토에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트(1,1-메텐-비스-2-하이드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 피크레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔설포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설페이트, 설포살리실레이트, 수라메이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 및 발레레이트 염을 포함한다.
예를 들면, 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 및 다형체를 포함하는, 본 발명의 화합물은 다른 용매 분자와의 용매화된 형태 또는 비용매화된 형태로 존재할 수 있다.
"용매화물"은 화학양론적 양 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물 또는 염은 결정성 고체 상태의 고정된 분자 비율의 용매 분자를 포획하여 용매화물을 형성하는 경향이 있다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고; 용매가 알콜인 경우, 형성된 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 물이 H2O로서 분자 상태를 보유하는 물질 1 분자와 물 분자 하나 이상을 조합하여 형성된다.
본 발명의 화합물(화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 프로드러그 뿐만 아니라 프로드러그의 염, 용매화물 및 에스테르)의 모든 입체이성질체(예, 기하 이성질체, 광학 이성질체 등), 예를 들면, 거울상이성질체 형태(심지어 비대칭 탄소의 부재하에 존재할 수 있음), 회전이성질체 형태, 회전장애이성질체 및 부분입체이성질체 형태를 포함하는, 다양한 치환 상의 비대칭 탄소로 인하여 존재할 수 있는 것들은, 위치 이성질체(예, 4-피리딜 및 3-피리딜)와 마찬가지로, 본 발명의 범위에 속하는 것으로 생각된다. 예를 들면, 화학식 (I)의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우, 시스 및 트랜스 형태 둘 다, 뿐만 아니라 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 화합물의 개별적인 입체이성질체는, 예를 들면, 다른 이성질체를 실질적으로 함유하지 않을 수 있거나, 예를 들면, 라세미체 또는 모든 다른, 또는 다른 선택된, 입체이성질체로서 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고에 의해 정의되는 바와 같은 S 또는 R 배열을 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "에스테르", "프로드러그" 등의 사용은 본 발명의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 위치 이성질체, 라세미체 또는 프로드러그의 염, 용매화물, 에스테르 및 프로드러그에 동일하게 적용하는 것이 의도된다.
용어 "이성질체"는 동일한 조성 및 분자량을 갖지만 물리적 및/또는 화학적 성질이 상이한 화합물을 지칭한다. 구조적 차이는 구조(기하 이성질체) 또는 편광의 평면을 회전시킬 수 있는 능력(입체이성질체)에 있을 수 있다. 입체이성질체에 관하여, 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 라세미체, 라세미 혼합물 또는 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 발생할 수 있다.
본 명세서에서, 화합물의 구조 화학식이 일부 경우에 편의상 특정 이성질체를 나타내지만, 본 발명은 모든 이성질체, 예를 들면, 기하 이성질체, 비대칭 탄소에 기초한 광학 이성질체, 입체이성질체, 호변이성질체 등을 포함한다.
"이성질 현상"이란 분자식은 동일하나, 이의 원자의 결합 순서 또는 공간 내 이의 원자의 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 공간내 이의 원자의 배열이 상이한 이성질체를 "입체이성질체"라고 한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 지칭되고, 서로 비중첩 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체"로 또는 경우에 따라서 광학 이성질체로 지칭된다. 키랄성이 반대인 개별 거울상이성질체 형태를 동몰량으로 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 지칭된다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 그러므로, 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 뿐만 아니라 라세미 혼합물을 포함하는 이의 혼합물은 본 발명의 부분을 형성하는 것으로 의도된다. 추가로, 본 발명은 모든 기하 및 위치 이성질체를 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우, 시스 또는 트랜스 형태 둘 다, 뿐만 아니라 혼합물이 본 발명의 범위에 포함된다. 본원에 개시된 각각의 화합물은 화합물의 일반 구조와 일치하는 모든 거울상이성질체를 포함한다. 화합물은 라세미 또는 거울상이성질체적으로 순수한 형태, 또는 입체화학의 면에서 임의의 다른 형태일 수 있다. 검정 결과는 라세미 형태, 거울상이성질체적으로 순수한 형태, 또는 입체화학의 면에서 임의의 다른 형태에 대하여 수집된 데이터를 반영할 수 있다.
4개의 동일하지 않은 치환체에 결합된 탄소 원자를 "키랄 중심"이라고 지칭한다.
"키랄 이성질체"는 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 1개 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개개의 부분입체이성질체로서 또는 "부분입체이성질체 혼합물"로 지칭되는 부분입체이성질체들의 혼합물로 존재할 수 있다. 1개의 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체이성질체는 키랄 중심의 절대 배열(R 또는 S)을 특징으로 할 수 있다. 절대 배열은 키랄 중심에 부착된 치환체의 공간내 배열을 의미한다. 고려되는 키랄 중심에 부착된 치환체는 문헌[Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog.(Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511]; [Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413]; [Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951(London), 612]; [Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81]; [Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116]에 따라 순위가 결정된다.
"기하 이성질체"는 이중 결합 주위의 회전 장애로 인해 존재하게 되는 부분입체이성질체를 의미한다. 이러한 배열은 칸-인골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 규칙에 따라 기가 분자내 이중 결합의 동일측 또는 반대측에 있다는 것을 나타내는 접두사 시스 및 트랜스 또는 Z 및 E로 그 명칭을 구분한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 거울상이성질체이다. 일부 실시양태에서 화합물은 (S)-거울상이성질체이다. 다른 실시양태에서 화합물은 (R)-거울상이성질체이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 (+) 또는 (-) 거울상이성질체일 수 있다. 화합물은 1개 초과의 입체중심을 함유할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 부분입체이성질체이다. 몇몇 실시양태에서, 화합물은 신(syn) 부분입체이성질체이다. 다른 실시양태에서, 화합물은 안티(anti) 부분입체이성질체이다.
부분입체이성질체 혼합물은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 방법에 의해, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 이의 물리적 화학적 차이를 기초로 이의 개별적인 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물(예, 키랄 보조제, 예를 들면, 키랄 알코올 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)와 반응시켜 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별적인 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환시킴(예, 가수분해)으로써 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 또한 키랄 HPLC 컬럼의 사용에 의해 분리될 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다는 것이 가능하고, 모든 이러한 형태는 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 예를 들면, 화합물의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 형태는 본 발명에 포함된다.
"호변이성질체"는 평형 상태로 존재하는 2개 이상의 구조 이성질체들 중 하나이고, 하나의 이성질체에서 다른 이성질체로 쉽게 전환된다. 이 전환으로 인해 인접한 공액 이중 결합의 변환이 동반되는 수소 원자의 형태적 이동이 초래된다. 호변이성질체는 용액 중 호변이성질체 세트의 혼합물로 존재한다. 고체 형태에서, 통상 1개의 호변이성질체가 우세하게 존재한다. 호변이성이 가능한 용액 중에서, 호변이성질체의 화학 평형에 도달할 것이다. 호변이성질체의 정확한 비율은, 온도, 용매 및 pH를 비롯한 여러 인자들에 따라 달라질 수 있다. 호변이성과 상호 전환 가능한 호변이성질체의 개념은 호변이성질 현상으로도 지칭된다.
가능한 각종 유형의 호변이성질 현상 중, 통상 2개가 관찰된다. 케토-엔올 호변이성질 현상에서, 전자와 수소 원자의 동시 이동이 일어난다. 당쇄 분자내 알데히드기(-CHO)가 동일 분자내 하이드록시 기(-OH) 중 하나와 반응시켜 글루코스가 제시하는 것과 같은 사이클릭(고리형) 형태가 되도록 하여 고리-쇄 호변이성질 현상이 일어난다.
통상적인 호변이성질체 쌍은 케톤-엔올, 아미드-니트릴, 락탐-락팀, 헤테로사이클릭 고리내 아미드산-이미드산 호변이성질 현상(예, 구아닌, 티민 및 시토신과 같은 핵염기), 아민-엔아민 및 엔아민-이민이다. (피롤로피리미디닐)메탄온-(피롤로피리미디닐)메탄올 호변이성질체 쌍은 본 발명에 포함된다:
Figure pat00003
본 발명은 BTK 키나제의 조절과 연관된 질환 및 장애의 치료에 유용한, BTK를 억제할 수 있는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 BTK를 억제하는데 유용한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, BTK는 야생형 BTK이다. 다른 실시양태에서, BTK는 돌연변이 BTK이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화합물이 돌연변이 BTK, 예를 들면, 약물 내성 돌연변이(예, C481S 돌연변이)를 가진 약물 내성 돌연변이 BTK의 키나제 활성을 억제하는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 환자 또는 대상체는 표적 억제를 방지하는 BTK 키나제의 돌연변이(예, C481S 돌연변이)로 인하여 BTK 억제제에 반응하지 않거나 BTK 억제제의 치료 후 재발한다. 하나의 실시양태에서, BTK 돌연변이는 C481S 돌연변이이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화합물이 BTK의 활성의 억제시 이브루티닙(Ibrutinib), GDC-0834, RN486, CGI-560, CGI-1746, HM-71224, CC-292, ONO-4059, CNX-774, 및 LFM-A13을 포함하지만 이에 한정되지 않는 하나 이상의 공지된 BTK 억제제보다 더 강력한 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 예를 들면, 화합물은 BTK의 활성의 억제시 이브루티닙, GDC-0834, RN486, CGI-560, CGI-1746, HM-71224, CC-292, ONO-4059, CNX-774, 및/또는 LFM-A13보다 적어도 약 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 약 100배 더 강력할 수 있다(예, IC50에 의해 측정됨).
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화합물이 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 돌연변이, 예를 들면, C481S를 함유하는 BTK의 활성의 억제시 이브루티닙, GDC-0834, RN486, CGI-560, CGI-1746, HM-71224, CC-292, ONO-4059, CNX-774, 및 LFM-A13을 포함하지만 이에 한정되지 않는 하나 이상의 공지된 BTK 억제제보다 더 강력한 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 예를 들면, 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 BTK의 활성의 억제시 이브루티닙, GDC-0834, RN486, CGI-560, CGI-1746, HM-71224, CC-292, ONO-4059, CNX-774, 및/또는 LFM-A13보다 적어도 약 2배, 3배, 5배, 10배, 25배, 50배 또는 약 100배 더 강력할 수 있다(예, IC50에 의해 측정됨). 약물 내성 BTK 돌연변이는 C481S 돌연변이를 포함하는 약물 내성 돌연변이를 제한 없이 가질 수 있다.
억제제의 효능은 IC50 값에 의해 결정될 수 있다. 실질적으로 유사한 조건하에 측정된 바, 더 낮은 IC50 값의 화합물은 더 높은 IC50 값의 화합물에 비해 더 강력한 억제제이다.
본 발명의 화합물은 산화제(예, 3-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA) 및/또는 과산화수소)에 의한 처리로 N-옥사이드로 전환되어 본 발명의 다른 화합물을 수득할 수 있다. 따라서, 모든 나타내고 청구된 질소 함유 화합물은, 원자가 및 구조에 의해 허용되는 경우, 나타낸 바와 같은 화합물 및 이의 N-옥사이드 유도체(N→O 또는 N+-O-로 지정될 수 있음) 둘 다를 포함하는 것으로 간주된다. 추가로, 다른 예에서, 본 발명의 화합물 중의 질소는 N-하이드록시 또는 N-알콕시 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들면, N-하이드록시 화합물은 m-CPBA와 같은 산화제에 의한 모 아민의 산화에 의해 제조될 수 있다. 모든 나타내고 청구된 질소 함유 화합물은 또한, 원자가 및 구조가 허용되는 경우, 나타낸 바와 같은 화합물 및 이의 N-하이드록시(즉, N-OH) 및 N-알콕시(즉, N-OR, 여기서 R은 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 3-14원의 카보사이클 또는 3-14원의 헤테로사이클이다) 유도체 둘 다를 포함하는 것으로 간주된다.
본 발명에서 사용되는 용어 "프로드러그"는 대사작용 수단(예, 가수분해)에 의해 개시된 화합물로 생체내 전환 가능한 화합물을 의미한다.
프로드러그는 제약의 다수의 바람직한 성질(예, 용해도, 생체이용가능성, 제법 등)을 개선시키는 것으로 알려져 있기 때문에, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체는 프로드러그 형태로 전달될 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 프로드러그, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체, 이의 전달 방법 및 이를 함유하는 조성물을 포함하는 것으로 의도된다. "프로드러그"는 이러한 프로드러그가 포유동물 대상체에게 투여되었을 때 생체내 본 발명의 활성 모 약물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것으로 의도된다. 프로드러그는 화합물에 존재하는 작용기를, 통상의 조작으로 또는 생체내에서, 모 화합물로 개질이 절단되는 방식으로, 개질함으로써 제조된다. 프로드러그는 하이드록실 또는 아미노 기가 임의의 기에 결합되고, 본 발명의 프로드러그가 포유동물 대상체로 투여되었을 때 절단되어 각각 유리 하이드록실 또는 유리 아미노 기를 형성하는 본 발명의 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예는 본원에 기재된 각각의 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체의 알코올 및 아민 작용기의 아세테이트, 포르메이트, 및 벤조에이트 유도체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"결정 다형체", "다형체" 또는 "결정 형태"는 화합물(또는 이의 염 또는 용매화물)이 상이한 결정 패킹 배열로 결정화될 수 있는 결정 구조를 의미하며, 이들 모두는 동일한 원소 조성을 갖는다. 상이한 결정 형태는 통상 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 분광, 융점, 밀도 경도, 결정 형상, 광학 특성 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 저장 온도 및 기타 인자가 하나의 결정 형태로의 편재를 유발할 수 있다. 화합물의 결정 다형체는 상이한 조건하의 결정화에 의하여 제조될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "유사체"는 구조적으로 유사하나, (상이한 원소의 원자에 의하여 하나의 원자가 치환되거나, 특정 작용기가 존재하거나, 하나의 작용기가 다른 작용기로 치환되는 것 등과 같이) 조성이 약간 상이한 화학적 화합물을 지칭한다. 따라서, 유사체는 기능 및 외관상으로 유사하거나 필적하지만, 기준 화합물과 구조 또는 기원상으로는 유사하거나 필적하지 않는 화합물이다.
본 발명은 또한 동위원소로 표지화된 화합물을 본원에 기재된 각각의 화학식에 기재된 것과 동일하지만 하나 이상의 원자가 자연에서 가장 흔하게 확인된 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가진 원자로 교체된 것으로 이해한다. 본 발명의 화합물로 도입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 플루오르의 동위원소, 예를 들면, 3H, 11C, 14C, 2H 및 18F를 포함한다.
상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체는 본 발명의 범위에 속한다. 본 발명의 동위원소 표지화된 화합물, 예를 들면, 방사성 동위원소, 예를 들면, 3H, 14C가 도입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C, 동위원소는 이들의 제조 및 검출성의 용이함에 유용하다. 11C 및 18F 동위원소는 PET(양전자 방사 단층촬영)에 유용하다. PET는 뇌 영상화에 유용하다. 추가로, 더 무거운 동위원소, 예를 들면, 중수소, 즉, 2H에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 야기된 특정한 치료적 이점, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있고, 따라서, 일부 상황에서 바람직할 수 있으며, 동위원소로 표지화된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체는 일반적으로 본원에 기재된 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행하고, 비동위원소로 표지화된 시약을 용이하게 이용 가능한 동위원소로 표지화된 시약으로 치환함으로써 제조될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체는 동위원소로 표지화되지 않는다.
본 발명은 BTK의 조절제인 화합물에 관한 것이다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 BTK의 억제제이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "투여하다", "투여하는", 또는 "투여"는 개시된 화합물 또는 개시된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물을 대상체에게 직접적으로 투여하는 것, 또는 대상체의 신체 내에 등가량의 활성 화합물을 형성할 수 있는 화합물의 프로드러그, 유도체 또는 유사체 또는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 지칭한다.
"환자" 또는 "대상체"는 포유동물, 예를 들면, 인간, 마우스, 래트, 기니피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 또는 비인간 영장류, 예를 들면, 원숭이, 침팬지, 개코원숭이 또는 붉은털원숭이이다.
화합물 또는 약제학적 조성물과 관련되어 사용되는 경우, "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 본원에 기재된 바와 같이 대상체에서 질환을 치료 또는 예방하는데 유효한 양이다.
대상체에 관하여 용어 "치료하는"은 대상체의 장애의 적어도 하나의 증상을 개선시키는 것을 나타낸다. 치료는 장애의 치유, 개선, 또는 적어도 부분적인 완화를 포함한다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체는 또한 질환, 병태 또는 장애를 예방하는데 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "예방하는" 또는 "예방하다"는 질환, 병태 또는 장애의 증상 또는 합병증의 개시를 감소시키거나 제어하는 것을 기재한다.
달리 지시되지 않는 한, 용어 "장애"는 본 발명에서 용어 질환, 병태, 또는 병을 의미하는 것으로 사용되고 이들과 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "BTK 매개성" 질환 또는 장애는 BTK, 또는 이의 돌연변이가 역할을 하는 것으로 알려진 임의의 질환 또는 다른 해로운 병태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 실시양태는 BTK, 또는 이의 돌연변이가 역할을 하는 것으로 알려진 하나 이상의 질환을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 것에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 증식성 장애 또는 자가면역 장애로부터 선택된 질환 또는 병태를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법에 관한 것이고, 여기서 상기 방법은 치료 또는 중증도의 경감이 필요한 환자에게 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체, 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "세포 증식성 장애"는 세포의 비조절 또는 비정상 성장 또는 모두가 암성이거나 암성이 아닐 수 있는, 원치않는 병태 또는 질환의 발병을 초래할 수 있는 상태를 지칭한다. 본 발명의 세포 증식성 장애의 예는 세포 분할이 탈조절된 다양한 병태를 포함한다. 세포 증식성 장애의 예는 신생물, 양성 종양, 악성 종양, 전암성 병태, 상피내 종양, 피낭형 종양, 전이성 종양, 액형 종양, 고형 종양, 면역 종양, 혈액 종양, 암, 암종, 백혈병, 림프종, 육종 및 급속 분열 세포를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "급속 분열 세포"는 동일 조직내 이웃 세포 또는 근위 세포 간에 관찰 또는 예상되는 속도를 초과하거나, 그보다 큰 속도로 분열하는 임의의 세포로 정의된다. 세포 증식성 장애는 전암 또는 전암성 병태를 포함한다. 세포 증식성 장애는 암을 포함한다. 바람직하게는, 본원에 제공되는 방법은 암의 증상을 치료 또는 완화시키기 위하여 사용된다. 용어 "암"은 고형 종양 뿐만 아니라, 혈액 종양 및/또는 악성 종양을 포함한다. "전암 세포" 또는 "전암성 세포"는 전암 또는 전암성 병태인 세포 증식성 장애를 나타내는 세포이다. "암 세포" 또는 "암성 세포"는 암인 세포 증식성 장애를 나타내는 세포이다. 임의의 재현 가능한 측정 수단을 사용하여 암 세포 또는 전암성 세포를 확인할 수 있다. 암 세포 또는 전암성 세포는 조직 샘플(예, 생검 샘플)의 조직학적 유형 분류 또는 등급화에 의하여 확인할 수 있다. 암 세포 또는 전암성 세포는 적절한 분자 마커의 사용으로 확인할 수 있다.
비암성 병태 또는 장애의 예는 류마티스성 관절염; 염증; 자가면역 질환; 림프증식성 병태; 말단비대증; 류마티스성 척추염; 골관점염; 통풍, 기타 관절염 병태; 패혈증; 패혈성 쇼크; 내독소 쇼크; 그램 음성 패혈증; 독성 쇼크 증후군; 천식; 성인 호흡 곤란 증후군; 만성 폐쇄성 폐 질환; 만성 폐렴; 염증성 장 질환; 크론병; 건선; 습진; 궤양성 대장염; 췌장 섬유증; 간 섬유증; 급성 및 만성 신장 질환; 자극성 장 증후군; 발열; 재협착; 대뇌 말라리아; 뇌졸중 및 허혈성 손상; 신경 외상; 알츠하이머병; 헌팅톤병; 파킨슨병; 급성 및 만성 통증; 알레르기성 비염; 알레르기성 결막염; 만성 심부전; 급성 관상동맥 증후군; 악액질; 말라리아; 나병; 리슈만편모충증; 라임병; 라이터 증후군; 급성 윤활막염; 근육 퇴행, 윤활낭염; 건염; 건초염; 추간판 헤르니아 증후군, 추간판파열 증후군 또는 추간판탈출 증후군; 골화석증; 혈전증; 재협착; 규폐증; 폐육종; 골흡수 질환, 예를 들면, 골다공증; 이식편대숙주 반응; 다발성 경화증; 루푸스; 섬유근통; AIDS 및 기타 바이러스성 질환, 예를 들면, 대상 포진, 단순 포진 I 또는 II, 인플루엔자 바이러스 및 사이토메갈로바이러스; 및 당뇨병을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
암의 예는 부신 피질 암종, AIDS 관련 암, AIDS 관련 림프종, 항문암, 항문직장암, 항문관암, 충수암, 소아 소뇌 별아교세포종, 소아 대뇌 별아교세포종, 기저세포 암종, 피부암(비흑색종), 담관암, 간외 담관암, 간내 담관암, 방광암, 비뇨방광암, 골 및 관절암, 골육종 및 악성 피부 섬유종, 뇌암, 뇌종양, 뇌줄기 신경교종, 소뇌 별아교세포종, 대뇌 별아교세포종/악성 신경교종, 뇌질피복 세포종, 수모 세포종, 천막상 미분화 신경외배엽 종양, 시상로 및 시상하부 신경교종, 유방암, 기관지 선종/카르시노이드, 카르시노이드 종양, 위장관암, 신경계암, 신경계 림프종, 중추신경계암, 중추신경계 림프종, 자궁경부암, 소아암, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 척수증식성 질환, 결장암, 결장직장암, 피부 T 세포 림프종, 림프양 신생물, 균상진균증, 세자리 증후군, 자궁내막암, 식도암, 두개외 생식 세포 종양, 고환외 생식 세포 종양, 간외 담관암, 눈암, 안내 흑색종, 망막모세포종, 담낭암, 위암(위장암), 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 기질 종양(GIST), 생식 세포 종양, 난소 생식 세포 종양, 지속성 임신성 융모 종양 신경교종, 두경부암, 간세포(간)암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안내 흑색종, 안암, 도세포 종양(내분비 췌장), 카포시 육종, 신장암, 신암, 신장암, 후두부암, 급성 림프모세포성 백혈병, 급성 골수양 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모 세포 백혈병, 구순구강암, 간암, 폐암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, AIDS 관련 림프종, 비호지킨 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, 발텐스트롬 마크로글로불린혈증, 수모 세포종, 흑색종, 안내(눈) 흑색종, 메켈 세포 암종, 악성 석면암, 석면암, 전이성 평편 세포 경부암, 구내암, 설암, 다발성 내분비 종양, 균상진균증, 골수이형성 증후군, 골수이형성/척수증식성 질환, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수양 백혈병, 다발성 골수종, 만성 척수증식성 장애, 비인두암, 신경아세포종, 구내암, 구강암, 구인두막암, 난소암, 난소 상피세포암, 난소 저악성도 종양, 췌장암, 도세포 췌장암, 비강 및 부비동 암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 크롬친화성세포종, 신경외배엽 및 천막상 미분화 신경외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물/다발성 골수종, 흉막폐아세포종, 전립선암, 직장암, 신우요관암, 이행세포암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 유잉계 육종 종양, 카포시 육종, 연조직 육종, 자궁암, 자궁 육종, 피부암(비흑색종), 피부암(흑색종), 메켈 세포 피부 암종, 소장암, 연조직 육종, 편평세포 암종, 위암(위장암), 천막상 미분화 신경외배엽 종양, 고환암, 인후두암, 흉선종, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 신우요관 및 기타 비뇨 기관의 이행세포암, 임신성 융모성 종양, 요도암, 자궁내막암, 자궁 육종, 자궁체부암, 질암, 외음부암 및 빌름스 종양을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
화합물의 제조 방법
본 발명의 화합물은 표준 화학을 포함한 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 적합한 합성 경로는 하기 제공된 반응식에 도시된다.
화학식 (I)의 화합물은 하기 합성 반응식에 의해 부분적으로 기재된 바와 같은 유기 합성 분야에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 기재된 반응식에서, 민감성 또는 반응성 기를 위한 보호기는 일반적인 원리 또는 화학에 따라 필요한 곳에 사용된다는 것이 잘 이해된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 처리된다(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999). 이러한 기는 당해 분야의 숙련가에게 용이하게 명백한 방법을 사용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 선택 공정 뿐만 아니라 반응 조건 및 이들의 실행 순서는 본 발명의 화합물의 제조와 일치할 것이다.
당해 분야의 숙련가는 입체중심이 화학식 (I)의 화합물에 존재하는지 여부를 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 가능한 입체이성질체(합성에서 특정되지 않는 한) 둘 다를 포함하고, 라세미 화합물 뿐만 아니라 개별적인 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체도 포함한다. 화합물이 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 목적되는 경우, 이는 입체특이적 합성에 의해 또는 최종 생성물 또는 임의의 편리한 중간체의 분할에 의해 수득될 수 있다. 최종 생성물, 중간체, 또는 출발 물질의 분할은 당해 분야의 공지된 임의의 적합하 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들면, 문헌["Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander(Wiley-lnterscience, 1994)]을 참조한다.
본원에 기재된 화합물은 상업적으로 이용 가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있거나 공지된 유기, 무기, 및/또는 효소 공정을 사용하여 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 숙련가에게 잘 알려진 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 예의 방식으로, 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학의 분야에 공지된 합성 방법, 또는 당해 분야의 숙련가에 의해 인식되는 바와 같은 그에 대한 변수와 함께, 하기 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 이러한 방법을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물(즉, 화학식 (I)의 화합물)은 중간체 2-a 내지 2-h의 조립 순서를 포함하는 일반 반응식 1에 기술된 하기 단계에 의해 합성될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 이용 가능하거나 보고된 문헌에 공지된 절차에 따라 또는 설명된 바와 같이 제조된다.
일반 반응식 1
Figure pat00004
중간체 2-a, 2-b, 2-c, 2-d, 2-e, 2-f, 2-g, 및 2-h를 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 일반적인 방식이 일반 반응식 1에 기술된다. 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 중에 강염기, 예를 들면, 수소화나트륨(NaH)을 사용하는 페놀 2-b의 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴 2-a로의 친핵성 첨가로 2-c를 수득한다. 용매, 예를 들면, 에탄올 중에서 상승된 온도에서 염기, 예를 들면, 수산화칼륨(KOH)을 사용하는 2-c의 가수분해로 카복실산 2-d를 수득한다. 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 중에서 염기, 예를 들면, 탄산칼륨(K2CO3) 또는 탄산세슘(Cs2CO3)을 사용하는 요오드화메틸에 의한 2-d의 에스테르화는 2-e를 제공한다. 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란(THF) 중에서 강염기, 예를 들면, n-부틸 리튬(n-BuLi)을 사용하는 2-e에 의한 중간체 2-f의 아실화는 2-g를 제공한다. 임의로 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 중에서, 염기, 예를 들면, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)을 사용하는 아민 2-h의 아릴 클로라이드 2-g로의 친핵성 첨가는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
상기 기재된 공정으로부터 야기된 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 시스/트랜스 이성질체의 혼합물은 분리의 성질에 따라 정상, 역상 또는 키랄 컬럼을 사용하는 크로마토그래피, 키랄 염 기술에 의해 이들의 단일 성분으로 분리될 수 있다.
생물학적 검정
BTK 키나제 활성 검정
시험 억제제 및 대조군을 용매(즉, DMSO) 중에 준비하고, 반응 플레이트의 각각의 웰에 가한다. 전장 활성 BTK를 검정 버퍼 중에 희석하고 각각의 웰에 가한다. 전배양 후, 비오티닐화 PLCγ2 펩타이드 및 ATP를 함유한 검정 버퍼 중에 희석된 활성화 혼합물의 첨가로 키나제 반응을 개시한다. 플레이트를 배양한 다음, 검정 버퍼 중에 준비된 중단/검출 혼합물의 첨가에 의해 어두운 곳에서 반응을 중단시킨다. 검정 플레이트를 어두운 곳에서 배양하고, 플레이트를 플레이트 리더로 판독한다.
BTK C481S 키나제 활성 검정
시험 억제제 및 대조군을 용매(즉, DMSO) 중에 준비하고, 반응 플레이트의 각각의 웰에 가한다. 전장 BTKC481S를 검정 버퍼 중에 희석하고 각각의 웰에 부피 내로 가한다. 전배양 후, 비오티닐화 PLCγ2 펩타이드 및 ATP를 함유한 검정 버퍼 중에 희석된 활성화 혼합물의 첨가로 키나제 반응을 개시한다. 플레이트를 배양한 다음, 검정 버퍼 중에 준비된 중단/검출 혼합물의 첨가에 의해 어두운 곳에서 반응을 중단시킨다. 검정 플레이트를 어두운 곳에서 배양하고, 플레이트를 플레이트 리더로 판독한다.
항증식성 검정
세포 생존은 MTS 검정으로 측정한다. 간략하게, 세포(즉, TMD-8 세포 또는 Rec-1 세포)를 96-웰 플레이트에 놓고, 완전 성장 배지에서 배양한 다음, 다양한 약물 및 약물 조합으로 처리한다. MTS/PMS를 가하고 배양한 후, 마이크로플레이트 리더를 사용하여 세포 생존능의 평가를 수행한다. 데이터를 비처리 대조군으로 표준화하고 마이크로소프트 엑셀로 분석한다.
화합물의 사용 방법
본 발명의 또 다른 측면은 BTK의 조절(예, BTK의 억제)과 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거 방법에 관한 것이다. 방법은 BTK의 조절과 연관된 질환 또는 장애의 치료가 필요한 환자에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체, 또는 화학식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 실시양태에서, BTK 매개성 장애는 면역 장애, 암, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경학적 장애로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 방법은 소염제, 면역조절제, 화학치료제, 향신경성 인자, 심혈관 질환 치료제, 간 질환 치료제, 항바이러스제, 혈액 장애 치료제, 당뇨병 치료제, 및 면역결핍 장애 치료제로부터 선택된 추가의 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, BTK는 야생형 BTK이다. 다른 실시양태에서, BTK는 돌연변이 BTK(예, BTK C481S 돌연변이체)이다.
본 발명의 또 다른 측면은 세포 증식성 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거 방법으로서, 치료, 예방, 억제, 또는 제거가 필요한 환자에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체, 또는 화학식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 하나의 실시양태에서, 세포 증식성 장애는 암이다. 몇몇 실시양태에서, 방법은 소염제, 면역조절제, 화학치료제, 향신경성 인자, 심혈관 질환 치료제, 간 질환 치료제, 항바이러스제, 혈액 장애 치료제, 당뇨병 치료제, 및 면역결핍 장애 치료제로부터 선택된 추가의 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 BTK의 조절 방법으로서, 조절이 필요한 환자에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체, 또는 화학식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 하나의 실시양태에서, BTK의 조절은 BTK의 억제이다. 몇몇 실시양태에서, BTK는 야생형 BTK이다. 다른 실시양태에서, BTK는 돌연변이 BTK(예, BTK C481S 돌연변이체)이다.
본 발명의 또 다른 측면은 BTK 매개성 장애의 치료 방법에서 사용을 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체에 관한 것이다. 하나의 실시양태에서, 질환 또는 장애는 면역 장애, 암, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경학적 장애로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 방법은 소염제, 면역조절제, 화학치료제, 향신경성 인자, 심혈관 질환 치료제, 간 질환 치료제, 항바이러스제, 혈액 장애 치료제, 당뇨병 치료제, 및 면역결핍 장애 치료제로부터 선택된 추가의 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, BTK는 야생형 BTK이다. 다른 실시양태에서, BTK는 돌연변이 BTK(예, BTK C481S 돌연변이체)이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 BTK 매개성 장애의 치료 방법에서 사용을 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 하나의 실시양태에서, 질환 또는 장애는 면역 장애, 암, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경학적 장애로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 방법은 소염제, 면역조절제, 화학치료제, 향신경성 인자, 심혈관 질환 치료제, 간 질환 치료제, 항바이러스제, 혈액 장애 치료제, 당뇨병 치료제, 및 면역결핍 장애 치료제로부터 선택된 추가의 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, BTK는 야생형 BTK이다. 다른 실시양태에서, BTK는 돌연변이 BTK(예, BTK C481S 돌연변이체)이다.
본 발명의 또 다른 측면은 세포 증식성 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거 방법에서 사용을 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체에 관한 것이다. 하나의 실시양태에서, 세포 증식성 장애는 암이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 세포 증식성 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거의 방법에서 사용을 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 하나의 실시양태에서, 세포 증식성 장애는 암이다.
본 발명의 또 다른 측면은 BTK의 조절에서 사용을 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체에 관한 것이다. 하나의 실시양태에서, BTK의 조절은 BTK의 억제이다. 몇몇 실시양태에서, BTK는 야생형 BTK이다. 다른 실시양태에서, BTK는 돌연변이 BTK(예, BTK C481S 돌연변이체)이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 BTK의 조절에서 사용을 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 하나의 실시양태에서, BTK의 조절은 BTK의 억제이다. 몇몇 실시양태에서, BTK는 야생형 BTK이다. 다른 실시양태에서, BTK는 돌연변이 BTK(예, BTK C481S 돌연변이체)이다.
본 발명의 또 다른 측면은 BTK 매개성 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체의 용도에 관한 것이다. 하나의 실시양태에서, 질환 또는 장애는 면역 장애, 암, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경학적 장애로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 치료는 소염제, 면역조절제, 화학치료제, 향신경성 인자, 심혈관 질환 치료제, 간 질환 치료제, 항바이러스제, 혈액 장애 치료제, 당뇨병 치료제, 및 면역결핍 장애 치료제로부터 선택된 추가의 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, BTK는 야생형 BTK이다. 다른 실시양태에서, BTK는 돌연변이 BTK(예, BTK C481S 돌연변이체)이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 BTK 매개성 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 하나의 실시양태에서, 질환 또는 장애는 면역 장애, 암, 심혈관 질환, 바이러스 감염 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경학적 장애로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 치료는 소염제, 면역조절제, 화학치료제, 향신경성 인자, 심혈관 질환 치료제, 간 질환 치료제, 항바이러스제, 혈액 장애 치료제, 당뇨병 치료제, 및 면역결핍 장애 치료제로부터 선택된 추가의 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, BTK는 야생형 BTK이다. 다른 실시양태에서, BTK는 돌연변이 BTK(예, BTK C481S 돌연변이체)이다.
본 발명의 또 다른 측면은 세포 증식성 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거를 위한 약제의 제조에서 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체의 용도에 관한 것이다. 하나의 실시양태에서, 세포 증식성 장애는 암이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 세포 증식성 장애의 치료, 예방, 억제, 또는 제거를 위한 약제의 제조에서 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 하나의 실시양태에서, 세포 증식성 장애는 암이다.
본 발명의 또 다른 측면은 BTK의 조절을 위한 약제의 제조에서 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체의 용도에 관한 것이다. 하나의 실시양태에서, BTK의 조절은 BTK의 억제이다. 몇몇 실시양태에서, BTK는 야생형 BTK이다. 다른 실시양태에서, BTK는 돌연변이 BTK(예, BTK C481S 돌연변이체)이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 BTK의 조절을 위한 약제의 제조에서 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 하나의 실시양태에서, BTK의 조절은 BTK의 억제이다. 몇몇 실시양태에서, BTK는 야생형 BTK이다. 다른 실시양태에서, BTK는 돌연변이 BTK(예, BTK C481S 돌연변이체)이다.
본원에 기재된 방법 및 용도의 몇몇 실시양태에서, 암은 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식기암, 식도암, 후두암, 교아세포종, 신경아세포종, 위암, 피부암, 각질극세포종, 폐암, 표피모양 암종, 대세포 암종, 비소세포 폐 암종(NSCLC), 소세포 암종, 폐 선암종, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑상선암, 여포 암종, 미분화 암종, 유두상 암종, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종 및 담도암, 신장 암종, 췌암, 골수 장애, 림프종, 모발세포암, 구강암, 비인두암, 인두암, 구순암, 설암, 구내암, 소장암, 결장직장암, 대장암, 직장암, 뇌 및 중추신경계 암, 호지킨 백혈병, 기관지암, 갑상선암, 간 및 간내 담관 암, 간세포암, 위장암, 신경교종/교아세포종, 자궁내막암, 흑색종, 신장 및 신우 암, 방광암, 자궁체부암, 자궁목암, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 백혈병, 만성 림프성 백혈병(CLL), 골수성 백혈병, 구강 및 인두 암, 비호지킨 림프종, 흑색종, 및 융모 결장 선종으로부터 선택된다.
본 발명의 임의의 실시양태에서, 암은 임의의 장기의 임의의 암일 수 있고, 예를 들면, 암은 신경교종, 갑상선 암종, 유방 암종, 소세포 폐 암종, 비소세포 암종, 위 암종, 결장 암종, 위장관 간질성 암종, 췌장 암종, 담관 암종, CNS 암종, 난소 암종, 자궁내막 암종, 전립선 암종, 신장 암종, 역형성 대세포 림프종, 백혈병, 다발성 골수종, 중피종, 및 흑색종, 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 방법 및 용도의 몇몇 실시양태에서, 질환 또는 장애는 면역 장애이다. 하나의 실시양태에서, 면역 장애는 류머티스성 관절염이다.
본원에 기재된 방법 및 용도의 몇몇 실시양태에서, 질환 또는 장애는 전신 및 국소 염증, 관절염, 면역 억제 관련 염증, 장기 이식 거부, 알레르기, 궤양성 대장염, 크론병, 피부염, 천식, 전신 홍반 루푸스, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 경피증/전신 경화증, 특발성 혈소판 감소성 자반증(ITP), 항호중구 세포질 항체(ANCA) 혈관염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 건선이다.
하나의 실시양태에서, 면역 장애, 암, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경학적 장애를 포함하는 BTK의 조절과 연관된 질환 또는 장애의 치료 방법은 상기 질환 또는 장애 중 적어도 하나를 겪고 있는 환자에게 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 개시된 화합물은 장애를 치료하거나 예방하고/하거나 대상체에서 이의 발병을 예방하는 유효량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 치료제(약제학적 조합) 또는 물리요법(modality), 예를 들면, 비약물 요법과의 조합 요법으로 치료학적 유효량으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 상승작용 효과는 다른 항증식성, 항암, 면역조절 또는 항염증성 성분과 함께 발생할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 소염제, 면역조절제, 화학치료제, 향신경성 인자, 심혈관 질환 치료제, 간 질환 치료제, 항바이러스제, 혈액 장애 치료제, 당뇨병 치료제, 및 면역결핍 장애 치료제로부터 선택된 추가의 치료제와 조합으로 투여된다. 본 발명의 화합물이 다른 치료법과 함께 투여되는 경우, 공동 투여된 화합물의 투여량은 당연히 사용된 공동 약물의 유형, 사용된 특정한 약물, 치료되는 병태 등에 따라 다양할 것이다.
조합 요법은 다른 생물학적 활성 성분(예, 이에 한정되지 않지만, 소염제, 면역조절제, 화학치료제, 향신경성 인자, 심혈관 질환 치료제, 간 질환 치료제, 항바이러스제, 혈액 장애 치료제, 당뇨병 치료제, 및 면역결핍 장애 치료제) 및 비약물 요법(예, 이에 한정되지 않지만, 수술 또는 방사선 치료)와 추가의 조합으로의 대상 화합물의 투여를 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 다른 약제학적 활성 화합물, 바람직하게는 본 발명의 화합물의 효과를 향상시킬 수 있는 화합물과 조합으로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동시에(단일 조제물 또는 분리된 조제물로서) 또는 다른 약물 요법 또는 치료 양식에 순차적으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 조합 요법은 요법의 단일 사이클 또는 과정 동안 2회 이상의 약물 투여가 예상된다.
약제학적 조성물
본 발명은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 조합으로 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
"약제학적 조성물"은 대상체로의 투여에 적합한 형태로 본 발명의 화합물을 함유하는 제제이다. 하나의 실시양태에서, 약제학적 조성물은 벌크 또는 단위 제형으로 존재한다. 단위 제형은, 예를 들면, 캡슐제, IV 백, 정제, 에어로졸 흡입기 상의 단일 펌프 또는 바이알을 포함하는 다양한 형태 중 임의의 것이다. 조성물의 단위 용량 중의 활성 성분(예, 개시된 화합물 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체의 제제)의 양이 유효량이며, 관련된 특정 치료에 따라 달라진다. 당해 분야의 숙련가는 투여량이 때로는 환자의 연령 및 상태에 따라서 통상적으로 변경될 필요가 있음을 인지할 것이다. 투여량은 또한 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 경구, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 흡입식, 협측, 설하, 흉강내, 경막내, 비내 등을 비롯한 다양한 경로가 고려된다. 본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 제형은 분제, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림제, 로션, 젤, 액제, 패취제 및 흡입제를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 활성 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체, 및 필요한 경우, 임의의 방부제, 버퍼 또는 추진제와 함께 멸균 조건하에 혼합된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용되는"이라는 어구는 타당한 이익/위험 비와 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적절한, 정상적 의료 판단의 범주내에 속하는 상기 화합물, 물질, 조성물, 담체 및/또는 투약 형태를 지칭한다.
"약제학적으로 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로 또는 그렇지 않을 경우 부적절한 것은 아닌 약제학적 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하고, 이는 사람의 약제학 용도 뿐만 아니라, 수의학 용도에 허용되는 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 청구범위에 사용되는 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 이러한 부형제 하나 및 하나 초과를 모두 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 그의 의도된 투여 경로와 적절하도록 제제화된다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들면, 정맥내, 진피내, 피하, 경구(예, 흡입), 경피(국소) 및 경점막 투여를 포함한다. 비경구, 진피내 또는 피하 투여에 사용되는 액제 또는 현탁제는 하기 성분을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예를 들면, 주사용수, 염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 항균제, 예를 들면, 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예를 들면 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트화제, 예를 들면, 에틸렌디아민테트라아세트산; 버퍼, 예를 들면, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 등장성 조절제, 예를 들면, 염화나트륨 또는 덱스트로스. pH는 산 또는 염기, 예를 들면, 염산 또는 수산화나트륨으로 조정될 수 있다. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 일회용 주사기 또는 다용량 바이알 중에 봉입될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물은 화학요법 치료에 현재 사용되고 있는 주지된 다수의 방법으로 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들면, 암 치료의 경우에, 본 발명의 화합물은 종양 내로 직접 주사되거나, 혈류 또는 체강 내로 주사되거나, 경구 복용되거나, 패치에 의해서 피부를 통해서 적용될 수 있다. 선택된 용량은 치료 효과를 달성하도록 하는데 충분해야 하나, 허용되지 않는 부작용을 유발할 정도로 높지는 않아야 한다. 질환 상태의 단계(예, 암, 전암 등) 및 환자의 건강 상태는 치료하는 동안 및 치료 후 타당한 기간 동안 면밀히 모니터링하여야 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료학적 유효량"은 확인된 질환 또는 병태를 치료하거나, 완화시키거나, 예방하거나 또는 검출 가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내도록 하는 약제학적 제제의 양을 지칭한다. 효과는 당해 분야에 공지된 임의의 검정에 의해서 검출될 수 있다. 대상체를 위한 정확한 유효량은 대상체의 체중, 크기 및 건강 상태; 병태의 특성 및 범위; 및 투여에 선택된 치료제 또는 치료제의 조합에 따라 달라질 것이다. 주어진 상황을 위한 치료학적 유효량은 임상의의 기술 및 판단 내에서 통상의 실험에 의해서 결정될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 질환 또는 장애는 면역 장애, 암, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경학적 장애로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 치료되는 질환 또는 병태는 암이다. 또 다른 실시양태에서, 치료되는 질환 또는 병태는 세포 증식성 장애이다.
임의의 화합물의 경우, 치료학적 유효량은 먼저 세포 배양 분석법, 예를 들면, 신생물 세포의 세포 배양 검정 또는 동물 모델, 일반적으로, 래트, 마우스, 토끼, 개 또는 돼지에서 추정될 수 있다. 동물 모델은 또한 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하는데 사용될 수 있다. 그 다음, 이러한 정보는 인간에서의 유용한 용량 및 투여 경로를 결정하는데 사용될 수 있다. 치료/예방 효능 및 독성은 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약제학 방법, 예를 들면 ED50(집단 중 50%에서 치료학적으로 유효한 용량)및 LD50(집단 중 50%에 대한 치사 용량)에 의해서 측정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량비가 치료 지수이며, LD50/ED50 비로 표시될 수 있다. 치료 지수가 큰 약제학적 조성물이 바람직하다. 투여량은 사용되는 제형, 환자의 감수성 및 투여 경로에 따라 그 범위 내에서 달라질 수 있다.
투여량 및 투여는 충분한 수준의 활성제(들)를 제공할 수 있도록 또는 원하는 효과를 유지할 수 있도록 조절된다. 고려될 수 있는 인자는 질환 상태의 중증도, 피험체의 일반적인 건강 상태, 대상체의 연령, 체중 및 성별, 식이, 투여 기간 및 횟수, 약물 조합(들), 반응 감수성 및 치료에 대한 내성/반응을 포함할 수 있다. 장기 작용성 약제학적 조성물은 특정 제제의 반감기 및 청소율에 따라서 3일마다 또는 4일마다, 매주 또는 2주마다 한번씩 투여될 수 있다.
본 발명의 활성 화합물(즉, 화학식 (I)의 화합물)을 함유하는 약제학적 조성물은 일반적으로 공지되어 있는 방법으로, 예를 들면, 통상의 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분말화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 공정에 의하여 제조될 수 있다. 약제학적 조성물은 활성 화합물을 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 사용하는 통상적인 방법으로 제제화될 수 있다. 물론, 적절한 제제는 선택되는 투여 경로에 따라 달라진다.
주사용으로 적합한 약제학적 조성물은 멸균 수액제(수용성인 경우) 또는 분산제 및 멸균 주사용 액제 또는 분산제의 즉석 제조를 위한 멸균 분제를 포함할 수 있다. 정맥내 투여의 경우, 적절한 담체는 생리 염수, 정균수, 크레모포르 EL(Cremophor EL)™(바스프(BASF), 미국 뉴저지주 파시파니 소재) 또는 인산염 완충 염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 멸균이어야 하며, 용이한 주사가능성이 존재하는 범위로 유동되어야 한다. 조성물은 제조 및 저장 조건하에서 안정하여야 하며, 미생물, 예를 들면, 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해서 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이의 적절한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들면, 코팅제, 예를 들면, 레시틴의 사용에 의하여, 분산액의 경우 원하는 입자 크기의 유지에 의하여 그리고 계면활성제의 사용에 의하여 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산 및 티메로살 등에 의하여 달성될 수 있다. 많은 경우에, 조성물 중에 등장제, 예를 들면 당, 폴리알코올, 예를 들면, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사 가능한 조성물의 지연된 흡수는 조성물 중에 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들면, 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴을 포함하여 야기될 수 있다.
멸균 주사 가능한 액제는 활성 화합물을 필요한 양으로 상기 열거된 성분들 중 하나 또는 이의 조합물과 함께 적절한 용매 중에 혼입시킨 다음, 여과 멸균시켜 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 성분으로부터의 요구되는 기타 성분들을 함유하는 멸균 비히클 내에 혼입시켜 제조된다. 멸균의 주사 가능한 액제의 제조를 위한 멸균의 분제의 경우, 제조 방법은 사전 멸균 여과된 용액으로부터 활성 성분과 임의의 추가의 소정 성분의 분제를 생성하는 진공 건조 및 동결 건조이다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐제 내로 봉입되거나, 정제로 타정될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해서는, 활성 화합물이 부형제와 함께 혼입되며 정제, 트로키 또는 캡슐제의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 구강 세척제로서 사용하기 위한 유체 담체를 사용하여 제조될 수 있으며, 여기서, 유체 담체 중의 화합물은 경구 적용되고, 입에서 오물오물하여 뱉거나 삼키게 된다. 약제학적으로 상용성인 결합제, 및/또는 아주번트 물질은 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐제, 트로키 등은 하기 성분들 또는 유사한 성질을 가진 화합물들 중 임의의 것을 함유할 수 있다: 결합제, 예를 들면, 미정질 셀룰로스, 트라가칸트 껌 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들면, 전분 또는 락토스, 붕해제, 예를 들면, 알긴산, 프리모겔(Primogel) 또는 옥수수 전분; 활택제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘 또는 스테로트(Sterote); 유동화제, 예를 들면, 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예를 들면 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제, 예를 들어 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향미제.
흡입 투여에 있어서, 화합물은 적절한 추진제, 예를 들면, 이산화탄소와 같은 가스를 함유하는 압축된 용기 또는 분배기 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 전달된다.
전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의하여 이루어질 수 있다. 경점막 또는 경피 투여에 있어서, 투과되는 방벽에 적절한 투과제가 제제화에 사용된다. 이러한 투과제는 일반적으로 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 경점막 투과의 경우, 계면활성제, 담즙산염 및 푸시딘산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비내 스프레이 또는 좌제의 사용을 통해서 달성될 수 있다. 경피 투여에 있어서, 활성 화합물은 일반적으로 당해 분야에 공지된 연고, 고약, 겔제 또는 크림제로 제제화된다.
활성 화합물은 임플란트 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 포함한, 방출 조절형 제제와 같이 화합물이 신체로부터 신속하게 제거되지 못하도록 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제조될 수 있다. 생분해성, 생적합성 중합체, 예를 들면, 에틸렌 비닐 아세테이트, 다가무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제제의 제조 방법은 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 물질은 또한 알자 코포레이션(Alza Corporation) 및 노바 파마슈티칼스, 인코포레이티드(Nova Pharmaceuticals, Inc)로부터 상업적으로 입수할 수 있다. 리포좀 현탁액(바이러스 항원에 대한 단일클론 항체로 감염된 세포에 대해서 표적화된 리포좀 포함)은 또한 약제학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있다. 이들은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법, 예를 들면, 미국 특허 제4,522,811호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
용이한 투여 및 균일한 투여량을 위하여 단위 제형으로 경구 또는 비경구 조성물을 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 단위 제형은 치료되는 대상체를 위한 단독 투여량으로 적절한 물리적으로 분리된 단위를 나타내며; 각각의 단위는 원하는 약제학적 담체와 함께 원하는 치료 효과가 발생되도록 계산된 예정량의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 단위 제형에 대한 상세 사항은 활성 화합물의 독특한 특징 및 달성되는 특정 치료 효과에 의하거나 또는 이에 직접적으로 좌우되어 처방된다.
치료 적용에서, 본 발명에 따라 사용되는 약제학적 조성물의 투여량은 선택되는 투여량에 영향을 주는 다른 인자 중에서도 제제, 수용 환자의 연령, 체중 및 임상 상태 및 치료를 수행하는 임상의 또는 의사의 경험 및 판단에 따라 달라진다. 일반적으로, 용량은 종양의 성장을 느리게 하고, 바람직하게는 퇴행시키고, 바람직하게는 암을 완전히 퇴행시키기에 충분하여야 한다. 투여량은 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 5000 mg/kg/일 범위일 수 있다. 약제학적 제제의 유효량은 임상의 또는 기타 자격이 있는 관찰자에 의해서 주지되는 바와 같은 객관적으로 확인 가능한 개선을 제공하는 양이다. 예를 들면 환자에서의 종양의 퇴행은 종양의 직경을 기준으로 하여 측정될 수 있다. 종양 직경의 감소는 퇴행을 나타낸다. 퇴행은 또한 치료가 중단된 후에 재발하는 종양의 기능 상실에 의하여 나타낸다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "투여량 유효 방식"은 대상체 또는 세포에서 원하는 생물학적 효과를 발휘하는 활성 화합물의 양을 지칭한다.
약제학적 조성물은 투여를 위한 설명서와 함께 용기, 팩, 또는 분배기 내에 포함될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 염"이란 모 화합물이 이의 산 염 또는 염기 염의 제조에 의하여 변형된, 본 발명의 화합물의 유도체를 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기산 염, 예를 들면, 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 염은 비독성 무기 또는 유기산으로부터 형성되는 모 화합물의 통상적인 비독성염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들면, 이러한 통상적인 비독성 염은 2-아세톡시벤조산, 2-하이드록시에탄 설폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠설폰산, 벤조산, 중탄산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄 디설폰산, 1,2-에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아르사닐산, 헥실리소르신산, 하이드로밤산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프톤산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴 설폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄 설폰산, 나프실산, 질산, 옥살산, 팜산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 서브아세트산, 석신산, 설팜산, 설파닐산, 황산, 탄닌산, 타르타르산, 톨루엔설폰산 및 흔히 존재하는 아민산, 예를 들면, 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 아르기닌 등으로부터 선택되는 무기산 및 유기산으로부터 유도된 것을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
약제학적으로 허용되는 염의 다른 예는 헥산산, 시클로펜탄 프로피온산, 피루브산, 말론산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 4-메틸비시클로-[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 뮤콘산 등을 포함한다. 본 발명은 또한 모 화합물 내에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들면, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온에 의하여 치환되거나; 또는, 예를 들면, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위결합을 형성할 때 형성되는 염을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염에 관한 모든 언급은 동일한 염의, 본원에 정의된 바와 같은, 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명의 화합물은 또한 에스테르, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 에스테르로서 제조될 수 있다. 예를 들면, 화합물 내 카복실산 작용기는 이의 상응하는 에스테르, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 기타 에스테르로 전환될 수 있다. 또한, 화합물 내 알코올 기는 이의 상응하는 에스테르, 예를 들면, 아세테이트, 프로피오네이트 또는 다른 에스테르로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 프로드러그, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 프로드러그로서 제조될 수 있다. 용어 "전구-약물" 및 "프로드러그"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 이는 생체내 활성 모 약물을 유리시키는 임의의 화합물을 의미한다. 프로드러그는 제약의 다수의 바람직한 성질(예, 용해도, 생체이용가능성, 제법 등)을 개선시키는 것으로 알려져 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 프로드러그 형태로 전달될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본원에 청구된 화합물의 프로드러그, 이의 전달 방법 및 이를 포함하는 조성물을 포함하는 것으로 의도된다. "프로드러그"은 이러한 프로드러그가 대상체에게 투여되었을 때, 생체내에서 본 발명의 활성 모 약물을 유리시키는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명에서의 프로드러그는 변형이 통상의 조작으로 또는 생체내에서 모 화합물로 절단되도록 하는 방식으로, 화합물 내에 존재하는 작용기를 변형시켜 제조된다. 프로드러그는 하이드록시, 아미노, 설포하이드릴, 카복시 또는 카보닐 기가 생체내 절단될 수 있는 임의의 기에 결합하여 유리 하이드록실, 유리 아미노, 유리 설프하이드릴, 유리 카복시 또는 유리 카보닐 기를 각각 형성할 수 있는 본 발명의 화합물을 포함한다.
프로드러그의 예는 본 발명의 화합물 중의 하이드록시 작용기의 에스테르(예, 아세테이트, 디알킬아미노아세테이트, 포르메이트, 포스페이트, 설페이트 및 벤조에이트 유도체) 및 카바메이트(예, N,N-디메틸아미노카보닐), 카복실 작용기의 에스테르(예, 에틸 에스테르, 모르폴리노에탄올 에스테르), 아미노 작용기의 N-아실 유도체(예, N-아세틸) N-만니히(Mannich) 염기, 쉬프(Schiff) 염기 및 엔아미논 및 케톤 및 알데히드 작용기의 옥심, 아세탈, 케탈 및 에놀 에스테르 등을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 문헌[Bundegaard, H, Design of Prodrugs, p 1-92, Elesevier, New York-Oxford(1985)]를 참조한다.
화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체는 경구, 비강내, 경피, 폐, 흡입, 협측, 설하, 복강내, 피하, 근육내, 정맥내, 직장내, 흉막내, 경막내 및 비경구 투여된다. 하나의 실시양태에서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체는 경구적으로 투여된다. 당해 분야의 숙련가는 특정 투여 경로의 이점을 인식할 것이다.
화합물을 사용하는 투약 계획은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의료 상태; 치료하고자 하는 병태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용하는 특정한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체를 포함한 다양한 인자들에 따라 선택된다. 통상의 숙련된 의사 또는 수의사는 병태의 진행을 예방, 대응 또는 저지시키는데 필요한 유효량의 약물을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
본 발명의 개시된 화합물의 제제화 및 투여 기술은 문헌[Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co, Easton, PA(1995)]에서 확인될 수 있다. 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 호변이성질체, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 조합으로 약제학적 제제로서 사용된다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 불활성 고체 충전제 또는 희석제 및 멸균 수용액 또는 유기 용액을 포함한다. 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 용매화물, 대사물질, 다형체, 유사체 또는 유도체는 본원에 기재된 범위의 원하는 투여량을 제공하는데 충분한 양으로 이러한 약제학적 조성물 내에 존재할 것이다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 백분율 및 비는 중량 기준이다. 본 발명의 기타 특징 및 이점은 여러 실시예로부터 명백하다. 제공된 실시예는 본 발명을 수행하는데 유용한 각종 성분 및 방법을 설명한다. 실시예는 청구된 발명을 제한하지 않는다. 본 발명을 기초로 하여 숙련가는 본 발명을 실시하는데 유용한 기타 성분 및 방법을 확인하고 사용할 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예 및 합성 반응식에 의해 추가로 설명되고, 이는 본 발명의 범위 또는 취지를 본원에 기재된 특정한 절차로 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 실시예는 특정한 실시양태를 설명하기 위하여 제공되고 이에 의한 본 발명의 범위에 대한 제한은 의도되지 않는다는 것이 이해된다. 본 발명의 취지 및/또는 첨부된 청구범위를 벗어나지 않고 당해 분야의 숙련가에게 이들을 제시할 수 있는 다양한 다른 실시양태, 변형, 및 이의 등가물은 다양한 다른 실시양태, 변형, 및 이의 등가물을 의지할 수 있다는 것이 추가로 이해된다.
분석 방법, 재료, 및 기구
달리 기재되지 않는 한, 시약 및 용매는 상업적인 공급자로부터 받은 그대로 사용하였다. 양성자 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 브루커(Bruker) 또는 바리안(Varian) 분광계에서 400 MHz에서 수득하였다. 스펙트럼은 ppm(δ)으로 제공하고, 결합 상수, J는 헤르츠로 보고한다. 테트라메틸실란(TMS)을 내부 표준으로 사용하였다. 질량 스펙트럼은 워터스(Waters) ZQ 싱글 쿼드 질량 분석기(이온 트랩 ESI)를 사용하여 수집하였다. 순도 및 저해상도 질량 스펙트럼 데이터는 워터스 액큐티(Acquity) i-클래스 초고성능 액체 크로마토그래피(UPLC) 시스템을 액큐티 광 다이오드 검출기, 액큐티 증발 광 산란 검출기(ELSD) 및 워터스 ZQ 질량 분석기와 함께 사용하여 측정하였다. 워터스 매스링크스(MassLynx) 4.1 소프트웨어 및 UV 파장 220 nm, ELSD 및 ESI에 의해 특성화된 순도를 사용하여 데이터를 획득하였다. 컬럼: 액큐티 UPLC BEH C18 1.7 ㎛ 2.1 × 50 mm; 유속 0.6 mL/분; 용매 A(95/5/0.1 10 mM 포름산암모늄/아세토니트릴/포름산), 용매 B(95/5/0.09 아세토니트릴/물/포름산); 구배: 0부터 2분까지 5-100% B, 2.2분까지 100% B 유지 후, 2.21분에서 5% B.
하기 실시예 및 본원의 다른 곳에서 사용된 약칭은 하기와 같다:
DCM 디클로로메탄
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
DTT 디티오트레이톨
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
EGTA 에틸렌 글리콜 테트라아세트산
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분석기
MeOH 메탄올
MS 질량 분석기
NMR 핵 자기 공명
ppm 백만분율
실시예 1: 2-클로로-4-페녹시벤조에이트(중간체 2-D)
Figure pat00005
단계 1: 2-클로로-4-페녹시벤조니트릴(중간체 2-B)
DMF(30 mL) 중에 용해된 페놀(3.66 g, 39 mmol)을 기체 발생이 중단될 때까지 오일(1.56 g, 39 mmol) 중에 분산된 NaH 60%로 조금씩 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴(2-A, 5.0 g, 32.5 mmol)을 가하였다. 혼합물을 완료될 때까지(LCMS) 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공하에 제거하고, 미정제 생성물을 DCM/물로 분할하였다. 유기상을 분리하고, 포화 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축으로 황백색 고체 7.5 g을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.96(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51(t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.33(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.30(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.20(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.04(dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H); MS m/z 230 [M+H]+.
단계 2: 2-클로로-4-페녹시벤조산(중간체 2-C)
2-클로로-4-페녹시벤조니트릴(2-B, 7.0 g, 30.6 mmol), 수산화칼륨 5 M(100 mL) 및 EtOH(20 mL)를 환류하에 6시간 동안(출발 물질이 소비될 때까지) 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 혼합물을 농축된 HCl로 천천히 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 베이지색 고체(2-C, 7.15 g, 94%)를 수득하였다. NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.22(s, 1H), 7.88(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.27(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.97(dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H); MS m/z 249 [M+H]+.
단계 3: 메틸 2-클로로-4-페녹시벤조에이트(중간체 2-D)
2-클로로-4-페녹시벤조산(2-C, 5.0g, 20.2 mmol)을 DMF(50 mL) 중에 용해시키고, 고체 K2CO3(4.15 g, 30.1 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 요오드화메틸(1.4 mL, 22.2 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온으로 가열되도록 하였다. 그 기간 내에 출발 물질이 모두 소비되었다. 혼합물을 물로 희석하고, Et2O로 추출하였다. 건조 및 진공하에 농축으로 황색 오일(2-D, 4.15 g, 79%)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.89(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49(t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.29(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.12(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99(dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 3.84(s, 3H); MS m/z 263 [M+H]+.
실시예 2: (2-클로로-4-페녹시페닐)(4-(((3 R ,6 S )-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3-일)아미노)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-5-일)메탄온(화합물 (I))
Figure pat00006
단계 1: 5-브로모-4-클로로-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘(중간체 2-F)
온도를 약 25-30℃로 유지하면서, DCM(800 mL) 중에 용해된 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(2-E, 20.0 g, 130.7 mmol)을 N-브로모석신이미드(26.7 g, 149.8 mmol)로 나누어 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 가하고(500 mL), 상을 분리하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 Et2O 중에 분쇄하여, 여과 후, 5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 백색 고체(2-F, 22.43 g, 74%)로서 수득하였다. M.p.: 242-244℃; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.96(s, 1H), 8.61(s, 1H), 7.94(s, 1H); MS m/z 232 [M(35Cl, 79Br)+H]+, 234 [M(35Cl, 81Br)+H]+, 234 [M(37Cl, 79Br)+H]+, 236 [M(37Cl, 81Br)+H]+.
단계 2: (2-클로로-4-페녹시페닐)(4-클로로-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-5-일)메탄온(중간체 2-G)
THF(200 mL) 중의 5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(2-F, 6.90 g, 29.7 mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi(헥산 중의 2.69 M, 23.2 mL, 62.3 mmol)를 -78℃에서 불활성 대기하에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 유지한 다음, THF(80 mL) 중의 메틸 2-클로로-4-페녹시벤조에이트(2-D, 8.19 g, 31.2 mmol)의 미리 냉각된(-78℃로) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, HCl 1 N(65 mL)의 첨가로 켄칭시켰다. 혼합물을 실온으로 가열되도록 한 다음, EtOAc(3 × 100 mL)로 추출하였다. 조합된 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산/EtOAc)로 정제하여 (2-클로로-4-페녹시페닐)(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온을 백색 고체(2-G, 4.73 g, 41%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.426(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.60(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49(t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.26(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23-7.12(m, 3H), 7.01(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H); MS m/z 384 [M(35Cl, 35Cl)+H]+, 386 [M(35Cl, 37Cl)+H]+, 388 [M(37Cl, 37Cl)+H]+.
단계 3: (2-클로로-4-페녹시페닐)(4-(((3 R ,6 S )-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2 H -피란-3-일)아미노)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-5-일)메탄온(I)
(2-클로로-4-페녹시페닐)(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온(2-G, 200 mg, 0.52 mmol), ((2S,5R)-5-아미노테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올(72 mg, 0.54 mmol) 및 DIPEA(272 ㎕, 1.56 mmol)의 혼합물을 160℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사하에 교반하였다. 휘발물질을 진공하에 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(NH2-SiO2, DCM/MeOH)로 정제하여 (2-클로로-4-페녹시페닐)(4-(((3R,6S)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)메탄온을 황백색 고체((I), 175 mg, 70%)로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.76(s, 1H), 8.60(d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.25(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.58(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18-7.20(m, 3H), 7.02(d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.67(s, 1H), 4.16(d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.49 - 3.27(m, 3H), 3.12(t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.19(d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.78(d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.67 - 1.49(m, 1H), 1.39(d, J = 12.3 Hz, 1H); MS m/z 479 [M(35Cl)+H]+, 481 [M(37Cl)+H]+.
실시예 3: BTK 키나제 활성 검정
시험 억제제 및 대조군(CGI-1746, GDC-0834, PCI-32765, 다사티닙(Dasatinib), 및 R-406)을 10% DMSO 중에 목적하는 최종 농도의 10배로 제조하고, 반응 플레이트(코닝(Corning) 96-웰 하프-에어리어(half-area) 고체 백색 비결합 표면 플레이트)의 각각의 웰에 2.5 ㎕의 부피로 가하였다. 전장 활성 BTK를 검정 버퍼(50 mM Tris, pH 8.0, 0.02 mg/ml BSA, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 10% 글리세롤, 0.2 mM Na3VO4, 1 mM DTT, 0.1 mM β-글리세로포스페이트, 및 0.2 mM NaF) 중에 희석하고, 각각의 웰에 17.5 ㎕로 가하였고, 이로써 반응물 25 ㎕ 중의 최종 농도는 0.08 nM이 된다. 실온에서 30분 전배양 후, 비오티닐화 PLCγ2 펩타이드 및 ATP를 함유하는 검정 버퍼 중에 희석된 활성화 혼합물 5 ㎕의 첨가로 키나제 반응을 개시하였고, 이로써 최종 농도는 150 nM 비오티닐화 PLCγ2 및 180 μM ATP가 된다. 플레이트를 60분 동안 실온에서 배양하였다. EDTA 및 알파스크린(AlphaScreen)™ 스트렙타비딘 공여체 및 항-pTYR100 수용체 비드를 함유한 검정 버퍼 중에 제조된 중단/검출 혼합물 10 ㎕의 첨가에 의해 반응을 어두운 곳에서 중단시켰다. 최종 농도는 10 mM EDTA 및 알파스크린™ 공여체 및 수용체 비드 둘 다의 500 ng/웰이었다. 검정 플레이트를 60분 동안 실온에서 어두운 곳에서 배양하고, 플레이트를 퍼킨 엘머 인비전 멀티라벨(Perkin Elmer Envision Multilabel) 플레이트 리더(여기 파장: 640 nm, 방출 파장: 570 nm)에서 판독하였다. 결과는 표 1에 나타낸다.
실시예 4: BTK C481S 키나제 활성 검정
시험 억제제 및 대조군(스타우로스포린(Staurosporine))을 10% DMSO 중에 목적하는 최종 농도의 10배로 제조하고, 반응 플레이트(코닝 96-웰 하프-에어리어 고체 백색 비결합 표면 플레이트)의 각각의 웰에 2.5 ㎕의 부피로 가하였다. 전장 활성 BTKC481S를 검정 버퍼(50 mM Tris, pH 8.0, 0.02 mg/ml BSA, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 10% 글리세롤, 1 mM DTT, 1 mM β-글리세로포스페이트, 및 1 mM NaF) 중에 희석하고, 반응물 25 ㎕ 중의 최종 농도 10 nM을 위하여 각각의 웰에 17.5 ㎕로 가하였다. 실온에서 30분 전배양 후, 비오티닐화 PLCγ2 펩타이드 및 ATP를 함유하는 검정 버퍼 중에 희석된 활성화 혼합물 5 ㎕의 첨가로 키나제 반응을 개시하였고, 이로써 최종 농도는 125 nM 비오티닐화 PLCγ2 및 60 μM ATP가 된다. 플레이트를 60분 동안 실온에서 배양하였다. EDTA, 스타우로스포린 및 알파스크린™ 스트렙타비딘 공여체 및 항-pTYR100 수용체 비드를 함유한 검정 버퍼 중에 제조된 중단/검출 혼합물 10 ㎕의 첨가에 의해 반응을 어두운 곳에서 중단시켰다. 최종 농도는 15 mM EDTA, 1 μM 스타우로스포린 및 알파스크린™(증폭 발광 근접 균질 검정) 기술 공여체 및 수용체 비드 둘 다의 500 ng/웰이었다. 검정 플레이트를 60분 동안 실온에서 어두운 곳에서 배양하고, 플레이트를 퍼킨 엘머 인비전 멀티라벨 플레이트 리더(여기 파장: 640 nm, 방출 파장: 570 nm)에서 판독하였다. 결과는 표 1에 나타낸다.
실시예 5: 항증식성 검정
세포 생존을 MTS 검정으로 측정하였다. 간략하게, 세포(즉, TMD-8 세포 또는 Rec-1 세포)를 웰당 2,000-10,000개의 세포로 96-웰 플레이트에 넣고, 24시간 동안 완전 성장 배지에서 배양한 다음, 다양한 약물 및 약물 조합으로 72시간 동안 처리하였다. MTS/PMS를 가하고, 4시간 동안 배양한 후, 마이크로플레이트 리더(490 nm에서 흡광)를 사용하여 세포 생존능의 평가를 수행하였다. 데이터를 미처리 대조군으로 정규화하고, 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel)로 분석하였다. 결과는 표 1에 나타낸다.
표 1: 화합물 (I)의 생물학적 활성
Figure pat00007
등가물
당해 분야의 숙련가는 단지 통상적인 실험을 사용하여 본원에 구체적으로 기재된 특정한 실시양태에 대한 다수의 등가물을 인식하거나 이를 밝혀낼 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 청구범위에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (1)

  1. 브루톤 티로신 키나제(BTK)의 활성을 억제하는 화합물의 용도.
KR1020237020794A 2015-12-23 2015-12-23 테트라하이드로피라닐 아미노-피롤로피리미디논 및 이의 사용 방법 KR20230098690A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020187020899A KR102547188B1 (ko) 2015-12-23 2015-12-23 테트라하이드로피라닐 아미노-피롤로피리미디논 및 이의 사용 방법
PCT/US2015/000285 WO2017111787A1 (en) 2015-12-23 2015-12-23 Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187020899A Division KR102547188B1 (ko) 2015-12-23 2015-12-23 테트라하이드로피라닐 아미노-피롤로피리미디논 및 이의 사용 방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230098690A true KR20230098690A (ko) 2023-07-04

Family

ID=59090991

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237020794A KR20230098690A (ko) 2015-12-23 2015-12-23 테트라하이드로피라닐 아미노-피롤로피리미디논 및 이의 사용 방법
KR1020187020899A KR102547188B1 (ko) 2015-12-23 2015-12-23 테트라하이드로피라닐 아미노-피롤로피리미디논 및 이의 사용 방법

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187020899A KR102547188B1 (ko) 2015-12-23 2015-12-23 테트라하이드로피라닐 아미노-피롤로피리미디논 및 이의 사용 방법

Country Status (28)

Country Link
EP (2) EP3882250B1 (ko)
JP (1) JP6634520B2 (ko)
KR (2) KR20230098690A (ko)
CN (2) CN113307811B (ko)
AU (3) AU2015417922B2 (ko)
CA (1) CA3008446C (ko)
CY (1) CY1124210T1 (ko)
DK (2) DK3394065T3 (ko)
ES (2) ES2868884T3 (ko)
FI (1) FI3882250T3 (ko)
HR (2) HRP20230379T1 (ko)
HU (2) HUE061761T2 (ko)
IL (2) IL259938B (ko)
LT (2) LT3394065T (ko)
MA (1) MA56553B1 (ko)
MD (1) MD3882250T2 (ko)
MX (1) MX2018007815A (ko)
MY (1) MY193177A (ko)
PH (1) PH12018501390A1 (ko)
PL (2) PL3394065T3 (ko)
PT (2) PT3394065T (ko)
RS (2) RS64141B1 (ko)
RU (1) RU2715421C2 (ko)
SA (1) SA518391836B1 (ko)
SG (1) SG11201805154YA (ko)
SI (2) SI3394065T1 (ko)
WO (1) WO2017111787A1 (ko)
ZA (1) ZA201804091B (ko)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201811795A (zh) 2016-08-24 2018-04-01 美商亞闊股份有限公司 胺基－吡咯并嘧啶酮化合物及其用途
CN109956870A (zh) * 2017-12-14 2019-07-02 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种罗沙司他的合成方法及其中间体化合物
JP7473642B2 (ja) 2019-11-13 2024-04-23 ジャージアン・ロングチャーム・バイオ－テック・ファーマ・カンパニー・リミテッド Ｂｔｋ阻害剤としてのピロロピリミジン系化合物およびその使用
CN112812100B (zh) * 2019-11-18 2022-04-05 四川海思科制药有限公司 一种具有降解btk激酶的化合物及其制备方法和药学上的应用
JP7011638B2 (ja) * 2019-12-16 2022-02-10 アークル インコーポレイテッド テトラヒドロピラニルアミノ－ピロロピリミジノンおよびその使用の方法
CN112608318B (zh) * 2019-12-16 2023-09-08 成都海博为药业有限公司 一种作为蛋白质激酶抑制剂的化合物及其用途
CN112574200B (zh) * 2021-02-26 2021-06-11 安润医药科技（苏州）有限公司 Btk和/或btk的突变体c481s的小分子抑制剂
CN115028633B (zh) * 2021-03-08 2023-12-22 药雅科技(上海)有限公司 吡咯并嘧啶类化合物的制备及其应用
CN114761410B (zh) * 2021-04-06 2023-08-25 广州必贝特医药股份有限公司 吡咯并嘧啶酮类化合物及其应用
WO2022213932A1 (zh) * 2021-04-06 2022-10-13 广州必贝特医药股份有限公司 吡咯并嘧啶酮类化合物及其应用
JP2024518790A (ja) 2021-05-12 2024-05-02 ジャージアン・ロングチャーム・バイオ－テック・ファーマ・カンパニー・リミテッド ピロロピリミジン類化合物の結晶形およびその調製方法
WO2023110970A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 Netherlands Translational Research Center Holding B.V Macrocyclic btk inhibitors
CN114409654A (zh) * 2021-12-30 2022-04-29 安徽普利药业有限公司 一种btk抑制剂的中间体合成方法
CN115894500A (zh) * 2022-11-02 2023-04-04 中国药科大学 一种作为btk激酶抑制剂的化合物及其制备方法与用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
ES2627911T3 (es) * 2009-11-18 2017-08-01 Plexxikon, Inc. Derivados de N-[2-fluoro-3-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-bencenosulfonamida como moduladores de la proteína quinasa Raf para el tratamiento del cáncer
US8377946B1 (en) * 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
WO2014164729A1 (en) * 2013-03-12 2014-10-09 Arqule, Inc. Substituted tricyclic pyrazolo-pyrimidine compounds
WO2014152114A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as btk inhibitors
GB201309085D0 (en) * 2013-05-20 2013-07-03 Redx Pharma Ltd Compounds
GB201410430D0 (en) * 2014-06-11 2014-07-23 Redx Pharma Ltd Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20230379T1 (hr) 2023-06-23
CA3008446C (en) 2023-10-10
PT3394065T (pt) 2021-05-06
HUE055221T2 (hu) 2021-11-29
CN108699062B (zh) 2021-06-29
MD3882250T2 (ro) 2023-06-30
IL282572A (en) 2021-06-30
AU2019201737A1 (en) 2019-04-04
MA56553A (fr) 2022-04-27
RU2018126793A3 (ko) 2020-01-23
LT3394065T (lt) 2021-06-25
RS61887B1 (sr) 2021-06-30
DK3394065T3 (da) 2021-05-31
EP3394065A4 (en) 2019-07-10
EP3882250B1 (en) 2023-02-15
IL259938A (en) 2018-07-31
CN113307811B (zh) 2023-11-14
SI3394065T1 (sl) 2021-08-31
EP3394065A1 (en) 2018-10-31
MY193177A (en) 2022-09-26
HUE061761T2 (hu) 2023-08-28
CN108699062A (zh) 2018-10-23
PL3394065T3 (pl) 2021-08-02
JP6634520B2 (ja) 2020-01-22
BR112018012828A2 (pt) 2018-12-04
ES2868884T3 (es) 2021-10-22
AU2015417922B2 (en) 2018-12-20
AU2020203690A1 (en) 2020-06-25
PL3882250T3 (pl) 2023-09-11
IL259938B (en) 2021-05-31
RU2018126793A (ru) 2020-01-23
RU2715421C2 (ru) 2020-02-28
AU2019201737B2 (en) 2020-03-05
SI3882250T1 (sl) 2023-07-31
CY1124210T1 (el) 2022-05-27
EP3394065B1 (en) 2021-04-07
AU2020203690B2 (en) 2021-08-05
PT3882250T (pt) 2023-04-21
HRP20210844T1 (hr) 2021-07-09
EP3882250A1 (en) 2021-09-22
JP2018538349A (ja) 2018-12-27
SG11201805154YA (en) 2018-07-30
MX2018007815A (es) 2019-07-04
SA518391836B1 (ar) 2022-06-19
CA3008446A1 (en) 2017-06-29
RS64141B1 (sr) 2023-05-31
WO2017111787A1 (en) 2017-06-29
DK3882250T3 (da) 2023-05-22
KR20180096753A (ko) 2018-08-29
IL282572B (en) 2022-04-01
FI3882250T3 (fi) 2023-04-27
ZA201804091B (en) 2019-03-27
MA56553B1 (fr) 2023-04-28
ES2942743T3 (es) 2023-06-06
CN113307811A (zh) 2021-08-27
KR102547188B1 (ko) 2023-06-26
AU2015417922A1 (en) 2018-06-28
PH12018501390A1 (en) 2019-02-27
LT3882250T (lt) 2023-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102547188B1 (ko) 테트라하이드로피라닐 아미노-피롤로피리미디논 및 이의 사용 방법
US11020400B2 (en) Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
CA3034010A1 (en) Amino-pyrrolopyrimidinone compounds and methods of use thereof
AU2014214031B2 (en) Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US20230192655A1 (en) Indazole derivative, and preparation method therefor and use thereof
RU2747991C1 (ru) Тетрагидропиранил амино-пирролопиримидинон и способы его применения
TWI750645B (zh) 四氫哌喃基胺基-吡咯並嘧啶酮和使用彼之方法
JP2020059741A (ja) テトラヒドロピラニルアミノ−ピロロピリミジノンおよびその使用の方法
JP2022528437A (ja) ピペラジンアミド誘導体、その製造方法及び医薬におけるその用途
TWI694077B (zh) 四氫哌喃基胺基－吡咯並嘧啶酮和使用彼之方法
WO2019141096A1 (zh) 取代脲类化合物及其制备方法和用途
CN118043325A (en) 8-Oxo-3-azabicyclo [3.2.1] octane compound or salt thereof, and preparation method and application thereof
CN116375712A (zh) 双吗啉取代的杂环化合物及其医药用途
BR112018012828B1 (pt) Composto tetra-hidropiranil amino-pirrolpirimidinona, composição farmacêutica e uso dos mesmos
JP2011516522A (ja) ＰＫＣ−シータ阻害剤としてのピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル−アミン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
E902 Notification of reason for refusal