RS61887B1 - Tetrahidropiranil amino-pirolopirimidinon i postupci njegove primene - Google Patents

Description

Opis

Oblast na koju se pronalazak odnosi

[0001] Predmetna prijava je usmerena na inhibitore Bruton tirozin kinaze (BTK), uključujući mutant BTK, korisne u lečenju bolesti ili poremećaja koji su u vezi sa BTK kinazom, uključujući imunološke poremećaje, kancer, kardiovaskularne bolesti, virusne infekcije, inflamaciju, poremećaje metabolizma/endokrine funkcije, i neurološke poremećaje. Specifično, prijava se odnosi na jedinjenja i njihove kompozicije, koje inhibiraju BTK, postupke lečenja bolesti ili poremećaja koji su u vezi sa BTK i postupke sinteze ovih jedinjenja.

Stanje tehnike pronalaska

[0002] BTK je član Tec familije tirozin kinaza i igra važnu ulogu u regulaciji ranog razvoja B-ćelija i aktivacije i preživljavanja zrelih B-ćelija. (Hunter, Cell, 1987 50, 823-829). Funkcionisanjem nizvodno od višestrukih receptora, kao što su faktori rasta, B-ćelijski antigen, hemokin, i urođeni imuni receptori, BTK inicira više ćelijskih procesa uključujući ćelijsku proliferaciju, preživljavanje, diferencijaciju, pokretljivost, angiogenezu, proizvodnju citokina, i izlaganje antigena.

[0003] Modeli miševa sa nedostatkom BTK pokazali su ulogu koju BTK igra u alergijskim poremećajima i/ili autoimunoj bolesti i/ili inflamatornoj bolesti. Na primer, pokazalo se da nedostatak BTK kod standardnih murinskih pretkliničkih modela sistemskog eritematoznog lupusa (SLE) rezultira značajnim ublažavanjem progresije bolesti. Dalje, miševi sa nedostatkom BTK mogu biti otporni na razvoj artritisa izazvanog kolagenom i manje podložni artritisu koji je izazvan stafilokokom. Zbog uloge BTK u B-ćelijskoj aktivaciji, BTK inhibitori mogu takođe biti korisni kao inhibitori patogene aktivnosti posredovane B-ćelijama (kao šo je proizvodnja autoantitela). Pokazalo se da je eksprimiranje BTK u osteoklastima, mastocitima i monocitima važno za funkciju ovih ćelija. Na primer, narušena aktivacija mastocita posredovana IgE i smanjena proizvodnja TNF-alfa aktiviranim monocitima povezana je sa nedostatkom BTK kod miševa i ljudi. Stoga, BTK inhibicija može biti korisna za lečenje alergijskih poremećaja i/ili autoimunih i/ili inflamatornih bolesti kao što su: SLE, reumatoidni artritis, multipli vaskulitidis, idiopatska trombocitopenična purpura (ITP), mijastenija gravis, alergijski rinitis, i astma (DiPaolo i sarad., Nature Chem. Biol.2011, 7(1):41-50; Liu i sarad., Jour. Pharmacol. and Exp. Ther.2011, 338(1):154-163).

[0004] Takođe, uloga BTK u apoptozi pokazuje korisnost inhibicije BTK aktivnosti za lečenje kancera, B-ćelijskog limfoma, leukemije, i drugih hematoloških malignih bolesti. Pored toga, s obzirom na ulogu BTK u funkciji osteoklasta, inhibicija BTK aktivnosti može biti korisna za lečenje poremećaja kostiju kao što je osteoporoza.

[0005] Inhibicija BTK sa inhibitorima malih molekula stoga ima potencijal da predstavlja lečenje za imunološke poremećaje, kancer, kardiovaskularne bolesti, virusne infekcije, inflamaciju, poremećaje metabolizma/endokrine funkcije, i neurološke poremećaje. WO 2014/188173 opisuje BTK inhibitore. Stoga, ostaje značajna potreba za potentnim inhibitorima malih molekula BTK.

Rezime

[0006] Obim predmetnog pronalaska je definisan u priloženim patentnim zahtevima. Za prolekove, metabolite, analoge i derivate jedinjenja sa Formulom (I) nije tražena zaštita.

[0007] Prvi aspekt prijave odnosi se na jedinjenje sa Formulom (I):

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, tautomere, prolekove, solvate, metabolite, polimorfe, analoge ili derivate istog. Kao što je ovde korišćeno, izrazi "jedinjenje Formule (I)" i "jedinjenje (I)," odnose se na isto jedinjenje i mogu se koristiti naizmenično.

[0008] Još jedan aspekt prijave odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (I) ili farmaceutski prihvatljivu so, tautomer, prolek, solvat, metabolit, polimorf, analog ili derivat istog, i farmaceutski prihvatljiv razblaživač, ekscipijens ili nosač.

[0009] Još jedan aspekt prijave odnosi se na postupak lečenja poremećaja posredovanog BTK-om. Postupak obuhvata administriranje pacijentu koji ima potrebu za lečenjem bolesti ili poremaćaja koji su povezani sa modulacijom BTK kinaze terapijski efikasne količine jedinjenja Formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli, tautomera, proleka, solvata, metabolita, polimorfa, analoga ili derivata istog.

[0010] Još jedan aspekt prijave odnosi se na postupak lečenja poremećaja posredovanog BTK-om. Postupak obuhvata administriranje pacijentu koji ima potrebu za lečenjem bolesti ili poremećaja povezanih sa modulacijom BTK kinaze terapijski efikasne količine farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli, tautomera, proleka, solvata, metabolita, polimorfa, analoga ili derivata istog, i farmaceutski prihvatljivog razblaživača, ekscipijensa ili nosača.

[0011] Još jedan aspekt prijave odnosi se na postupak lečenja ćelijskog proliferativnog poremećaja. Postupak obuhvata administriranje pacijentu koji ima potrebu za terapijski efikasnom količinom jedinjenja Formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli, tautomera, proleka, solvata, metabolita, polimorfa, analoga ili derivata istog.

[0012] Još jedan aspekt prijave odnosi se na postupak lečenja ćelijskog proliferativnog poremećaja. Postupak obuhvata administriranje pacijentu koji ima potrebu za terapijski efikasnom količinom farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli, tautomera, proleka, solvata, metabolita, polimorfa, analoga ili derivata istog, i farmaceutski prihvatljivog razblaživača, ekscipijensa ili nosača.

[0013] Još jedan aspekt prijave odnosi se na postupak lečenja kancera. Postupak obuhvata administriranje pacijentu koji ima potrebu za terapijski efikasnom količinom jedinjenja Formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli, tautomera, proleka, solvata, metabolita, polimorfa, analoga ili derivata istog.

[0014] Još jedan aspekt prijave odnosi se na postupak lečenja kancera. Postupak obuhvata administriranje pacijentu koji ima potrebu za terapijski efikasnom količinom farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I) ili farmaceutski prihvatljivu so, tautomer, prolek, solvat, metabolit, polimorf, analog ili derivat istog, i farmaceutski prihvatljiv razblaživač, ekscipijens ili nosač.

[0015] Još jedan aspekt prijave odnosi se na postupak modulacije (npr., inhibiranje) BTK. Postupak obuhvata administriranje pacijentu koji ima potrebu za terapijski efikasnom količinom jedinjenja Formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli, tautomera, proleka, solvata, metabolita, polimorfa, analoga ili derivata istog.

[0016] Još jedan aspekt prijave odnosi se na postupak modulacije (npr., inhibiranje) BTK. Postupak obuhvata administriranje pacijentu koji ima potrebu za terapijski efikasnom količinom farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli, tautomera, proleka, solvata, metabolita, polimorfa, analoga ili derivata istog, i farmaceutski prihvatljivog razblaživača, ekscipijensa ili nosača.

[0017] Još jedan aspekt prijave odnosi se na jedinjenje Formule (I) ili farmaceutski prihvatljivu so, tautomer, prolek, solvat, metabolit, polimorf, analog ili derivat istog, za upotrebu u postupku lečenja poremećaja posredovanog BTK-om, ćelijskog proliferativnog poremećaja, ili kancera, ili modulacije (npr., inhibiranja) BTK. Jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so, tautomer, prolek, solvat, metabolit, polimorf, analog ili derivat istog je administriran u terapijski efikasnoj količini pacijenu koji ima potrebu za tim.

[0018] Još jedan aspekt prijave odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (I) ili farmaceutski prihvatljivu so, tautomer, prolek, solvat, metabolit, polimorf, analog ili derivat istog, i farmaceutski prihvatljiv razblaživač, ekscipijens ili nosač za upotrebu u postupku lečenja poremećaja posredovanog BTK-om, ćelijskog proliferativnog poremećaja, ili kancera, ili modulirajućeg (npr, inhibiranje) BTK. Kompozicija je administrirana u terapijski efikasnoj količini pacijentu koji ima potrebu za tim.

[0019] Još jedan aspekt prijave odnosi se na upotrebu jedinjenja Formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli, tautomera, proleka, solvata, metabolita, polimorfa, analoga ili derivata istog, u proizvodnji leka za lečenje poremećaja posredovanog BTK-om, ćelijskog proliferativnog poremećaja, ili kancera, ili za modulaciju (npr., inhibiranje) BTK. Jedinjenje Formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva so, tautomer, prolek, solvat, metabolit, polimorf, analog ili derivat istog administrirani su u terapijski efikasnoj količini pacijentu kod koga postoji potreba za tim.

[0020] Još jedan aspekt prijave odnosi se na upotrebu farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje Formule (I) ili farmaceutski prihvatljivu so, tautomer, prolek, solvat, metabolit, polimorf, analog ili derivat istog, i farmaceutski prihvatljiv razblaživač, ekscipijens ili nosač u proizvodnji leka za lečenje poremećaja posredovanog BTK-om, ćelijskog proliferativnog poremećaja, ili kancera, ili za modulaciju (npr., inhibiranje) BTK. Kompozicija je administrirana u terapijski efikasnoj količini kod pacijenta kod koga postoji potreba za tim

[0021] Predmetna prijava dalje obezbeđuje postupke lečenja bolesti ili poremećaja povezanih sa modulacijom BTK kinaze uključujući, ali bez ograničenja, imunološke poremećaje, kancer, kardiovaskularne bolesti, virusne infekcije, inflamaciju, poremećaje metabolizma/endokrine funkcije, i neurološke poremećaje obuhvatajući, administriranje pacijentu koji pati od barem jedne od navedenih bolesti ili poremećaja jedinjenja Formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli, tautomera, proleka, solvata, metabolita, polimorfa, analoga ili derivata istog.

[0022] Predmetna prijava obezbeđuje inhibitore BTK koji su terapijski agensi u lečenju bolesti kao što su imunološki poremećaji, kancer, kardiovaskularne bolesti, virusne infekcije, inflamacija, poremećaji metabolizma/endokrine funkcije, neurološki poremećaji i druge bolesti koje su u vezi sa modulacijom BTK kinaze.

[0023] Predmetna prijava dalje obezbeđuje jedinjenja i kompozicije sa poboljšanom efikasnošću i bezbednosnim profilom u odnosu na poznate BTK inhibitore. Predmetna prijava takođe pruža agense sa novim mehanizmima delovanja prema BTK kinazi u lečenju različitih vrsta bolesti uključujući imunološke poremećaje, kancer, kardiovaskularne bolesti, virusne infekcije, inflamaciju, poremećaje metabolizma/endokrine funkcije, i neurološke poremećaje. Konačno predmetna prijava pruža medicinskoj zajednici novu farmakološku strategiju za lečenje bolesti i poremećaja koji su u vezi sa BTK kinazom.

Detaljan opis

[0024] Predmetna prijava se odnosi na jedinjenje i kompozicije koje mogu da moduliraju aktivnost Bruton Tirozin Kinaze (BTK). Prijavu odlikuju postupci lečenja, sprečavanja ili ublažavanja bolesti ili poremećaja u kojima BTK igra ulogu administriranjem pacijentu kome je to potrebno terapijski efikasne količine jedinjenja Formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli, tautomera, proleka, solvata, metabolita, polimorfa, analoga ili derivata istog. Zaštita prolekova, metabolita, analoga i derivata jedinjenja Formule (I) ili njihova upotreba u postupku lečenja nije zahtevana. Postupci predmetne prijave mogu biti korišćeni u lečenju raznih bolesti i poremećaja posredovanih BTK-om inhibiranjem aktivnosti BTK kinaze. Inhibicija BTK pruža lečenje, prevenciju, ili poboljšanje bolesti uključujući, ali bez ograničenja, imunološke poremećaje, kancer, kardiovaskularne bolesti, virusne infekcije, inflamaciju, poremećaje metabolizma/endokrine funkcije i neurološke poremećaje.

[0025] U prvom aspektu prijave, jedinjenje formule (I) je opisano:

i njegova farmaceutski prihvatljiva so, tautomeri, prolekovi, solvati, metaboliti, polimorfi, analozi ili derivati istog.

[0026] U jednom tehničkom rešenju, jedinjenje Formule (I) je farmaceutski prihvatljiva so. U drugom tehničkom rešenju, jedinjenje formule (I) je hidrat. U još jednom tehničkom rešenju, jedinjenje Formule (I) je solvat.

[0027] Detalji prijave navedeni su u pratećem opisu u nastavku. Iako se postupci i materijali slični ili ekvivalentni ovde opisanim mogu koristiti u praksi ili testiranju predmetne prijave, ilustrativni postupci i materijali su sada opisani. Ostale karaktertistike, ciljevi, i prednosti prijave biće očigledni iz opisa i zahteva. U specifikaciji i priloženim zahtevima, oblici jednine takođe uključuju množinu, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Ukoliko nije drugačije definisano, svi ovde korišćeni tehnički i naučni izrazi imaju isto značenje kako to uobičajeno razume stručnjak iz oblasti kojoj ova prijava pripada.

Definicije

[0028] Članovi u engleskom jeziku "a" i "an" se u ovoj prijavi koriste za upućivanje na jedan ili više (tj., najmanje jedan) gramatičkih objekata člana. Kao primer, "element" znači jedan element ili više od jednog elementa.

[0029] Termin "i/ili" se u ovoj prijavi koristi da označi ili "i" ili "ili" osim ako nije drugačije naznačeno.

[0030] Prijava takođe uključuje farmaceutske kompozicije koje sadrže efikasnu količinu jedinjenja Formule (I) i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0031] Termin "nosač", kako je korišćen u ovoj prijavi, obuhvata nosače, ekscipijense, i razblaživače i označava materijal, kompoziciju ili transporter, kao što je tečno ili čvrsto sredstvo za punjenje, razblaživač, ekscipijens, rastvarač ili materijal za inkapsulaciju, koji su uključeni u nošenje ili transportovanje farmaceutskog agensa iz jednog organa, ili dela tela, do drugog organa, ili dela tela subjekta.

[0032] Jedinjenje Formule (I) može da formira soli koje su takođe u obimu ove prijave. Ovde se podrazumeva da pozivanje na jedinjenje formule uključuje pozivanje i na njegove soli, osim ako nije drugačije naznačeno.

[0033] Reprezentativne "farmaceutski prihvatljive soli " uključuju, npr., soli rastvorljive i nerastvorljive u vodi, kao što su acetat, amsonat (4,4-diaminostilben-2,2-disulfonat), benzensulfonat, benzonat, bikarbonat, bisulfat, bitartrat, borat, bromid, butirat, kalcijum, kalcijum edetat, kamsilat, karbonat, hlorid, citrat, klavulariat, dihidrohlorid, edetat, edizilat, estolat, ezilat, fumerat, fiunarat, gluceptat, glukonat, glutamat, glikolilarsanilat, heksafluorofosfat, heksilrezorcinat, hidrabamin, hidrobromid, hidrohlorid, hidroksinaftoat, jodid, izotionat, laktat, laktobionat, laurat, magnezijum, malat, maleat, mandelat, mezilat, metilbromid, metilnitrat, metilsulfat, mukat, nafsilat, nitrat, N-metilglukamin amonijum so, 3-hidroksi-2-naftoat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat (1,1-meten-bis-2-hidroksi-3-naftoat, einbonat), pantotenat, fosfat/difosfat, pikrat, poligalakturonat, propionat, p-toluensulfonat, salicilat, stearat, subacetat, sukcinat, sulfat, sulfosalicilat, suramat, tanat, tartrat, teoklat, tozilat, trietjodid, i valerat soli.

[0034] Jedinjenja predmetne prijave, na primer, uključujući farmaceutski prihvatljive soli, tautomere, prolekove, i polimorfe jedinjenja, mogu postojati u solvatnom obliku sa drugim molekulima rastvarača ili u nesolvatnom obliku.

[0035] "Solvat" označava adicione oblike rastvarača koji sadrže ili stehiometrijske ili nestehiometrijske količine rastvarača. Neka jedinjenja ili soli imaju tendenciju da učvrste trajan molarni odnos molekula rastvarača u kristalnom čvrstom stanju, formirajući tako solvat. Ako je rastvarač voda nastali solvat je hidrat; i ako je rastvarač alkohol, nastali solvat je alkoholat. Hidrati nastaju kombinacijom jednog ili više molekula vode sa jednim molekulom supstance u kojoj voda zadržava svoje molekularno stanje kao H2O.

[0036] Svi stereoizomeri (na primer, geometrijski izomeri, optički izomeri i slično) predmetnog jedinjenja (uključujući one od soli, solvata, estra i prolekova jedinjenja kao i soli, solvate i estre prolekova), kao što su oni koji mogu postojati zbog asimetričnih ugljenika na različitim supstituentima, uključujući enantiomerne oblike (koji mogu postojati čak i u odsustvu asimetričnih ugljenika), rotamerne oblike, atropizomere, i dijastereomerne oblike, koji se razmatraju u okviru ove prijave, takođe su opisani kao pozicioni izomeri (kao što je, na primer, 4-piridil i 3-piridil). Na primer, ako jedinjenje formule (I) uključuje dvostruku vezu ili fuzionisani prsten, i cis- i trans-oblike, kao i smeše, obuhvaćeni su u okviru prijave. Pojedinačni stereoizomeri jedinjenja prijave mogu, na primer, biti u suštini bez drugih izomera, ili mogu biti pomešani, na primer, kao racemati ili sa svim ostalim, ili drugim odabranim, stereoizomerima. Hiralni centri predmetne prijave mogu imati S ili R konfiguraciju kako je definisano od strane IUPAC 1974 Preporuke. Upotreba termina "so", "solvat", "estar," "prolek" i slično, ima za cilj da se podjednako odnosi na so, solvat, estar i prolek enantiomera, stereoizomera, rotamera, tautomera, pozicionih izomera, racemata ili prolekove inventivnih jedinjenja.

[0037] Termin "izomer" odnosi se na jedinjenja koja imaju istu kompoziciju i molekularnu masu ali se razlikuju po fizičkim i/ili hemijskim svojstvima. Strukturna razlika može biti u konstituciji (geometrijski izomeri) ili u mogućnosti rotacije ravni polarizovane svetlosti (stereoizomeri). Što se tiče stereoizomera, jedinjenja Formule (I) mogu imati jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika i mogu se pojaviti kao racemati, racemske smeše ili kao pojedinačni enantiomeri ili dijastereomeri.

[0038] U predmetnoj specifikaciji, strukturna formula jedinjenja predstavlja određeni izomer radi pogodnosti u nekim slučajevima, ali predmetna prijava takođe uključuje optičke izomere zasnovane na asimetričnom ugljeniku, stereoizomere, i tautomere.

[0039] "Izomerizam" označava jedinjenja koja imaju identične molekulske formule ali se razlikuju u redosledu vezivanja njihovih atoma ili u rasporedu njihovih atoma u prostoru. Izomeri koji se razlikuju u rasporedu svojih atoma u prostoru nazivaju se "stereoizomeri". Stereoizomeri koji međusobno nisu lik i slika u ogledalu nazivaju se "dijastereoizomeri", i stereoizomeri koji su međusobno slike u ogledalu koje se ne mogu poklopiti nazivaju se "enantiomeri" ili ponekad optički izomeri. Smeša koja sadrži jednake količine pojedinačnih enantiomernnih oblika suprotne hiralnosti naziva se "racemska smeša ".

[0040] Jedinjenja iz prijave mogu da sadrže asimetrične ili hiralne centre, i, prema tome, postoje u različitim stereoizomernim oblicima. Predviđeno je da svi stereoizomerni oblici jedinjenja iz prijave kao i njihove smeše, uključujući racemske smeše, čine deo predmetne prijave. Dodatno, predmetna prijava obuhvata sve geometrijske i pozicione izomere. Na primer, ako jedinjenje prijave uključuje dvostruku vezu ili fuzionisani prsten, i cis- i transoblici, kao i smeše, nalaze se u okviru obima prijave. Svako jedinjenje objavljeno ovde uključuje sve enantiomere koji odgovaraju opštoj strukturi jedinjenja. Jedinjenje može biti u racemskom ili enantiomerno čistom obliku, ili u bilo kom drugom obliku u smislu stereohemije. Rezultati ispitivanja mogu odražavati podatke prikupljene za racemski oblik, enantiomerno čist oblik, ili bilo koji drugi oblik u smislu stereohemije.

[0041] Atom ugljenika vezan za četiri neidentična supstituenta naziva se "hiralni centar".

[0042] "Hiralni izomer" označava jedinjenje sa najmanje jednim hiralnim centrom. Jedinjenja sa više od jednog hiralnog centra mogu postojati ili kao pojedinačni dijastereomer ili kao smeša dijastereomera, nazvana "dijastereomerna smeša". Kada je prisutan jedan hiralni centar, stereoizomer može biti okarakterisan apsolutnom konfiguracijom (R ili S) tog hiralnog centra. Apsolutna konfiguracija se odnosi na raspored supstituenata vezanih za hiralni centar u prostoru. Supstituenti vezani za hiralni centar koji su razmatrani rangirani su u skladu sa Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog. (Cahn i sarad., Angew. Chem. Inter. Edit.1966, 5, 385; errata 511; Cahn i sarad., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn i Ingold, J. Chem. Soc.

1951 (London), 612; Cahn i sarad., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).

[0043] "Geometrijski izomer" označava dijastereomere koji svoje postojanje duguju ometenoj rotaciji oko dvostrukih veza. Ove konfiguracije se u svojim imenima razlikuju po prefiksima

1

cis i trans, ili Z i E, koji ukazuju da su grupe na istoj ili suprotnoj strani dvostruke veze u molekulu prema pravilima Cahn-Ingold-Prelog.

[0044] U drugom tehničkom rešenju prijave, jedinjenje Formule (I) je enantiomer. U nekim tehničkim rešenjima jedinjenje je (S)-enantiomer. U drugim tehničkim rešenjima jedinjenje je (R)-enantiomer. U još drugim tehničkim rešenjima, jedinjenja Formule (I) mogu biti (+) ili (-) enantiomeri. Jedinjenje može sadržati više od jednog stereocentra.

[0045] U drugom tehničkom rešenju prijave, jedinjenja Formule (I) su dijastereomeri. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenja su sin dijastereomeri. U drugim tehničkim rešenjima, jedinjenja su anti dijastereomer.

[0046] . Dijastereomerne smeše mogu biti odvojene u njihove pojedinačne dijastereomere na osnovu njihovih fizičko hemijskih razlika u postupcima koji su dobro poznati stručnjacima u oblasti, kao što je, na primer, pomoću hromatografije i/ili frakcione kristalizacije. Enantiomeri se mogu razdvojiti pretvaranjem enantiomerne smeše u dijastereomernu smešu reakcijom sa odgovarajućim optički aktivnim jedinjenjem (npr., hiralnim pomoćnim sredstvom kao što je hiralni alkohol ili Mosher-ov kiselinski hlorid), odvajanjem dijastereomera i pretvaranjem (npr., hidrolizom) pojedinačnih dijastereomera u odgovarajuće čiste enantiomere. Enantiomeri se mogu takođe razdvojiti upotrebom hiralne HPLC kolone.

[0047] Takođe je moguće da jedinjenja iz prijave mogu postojati u različitim tautomernim oblicima, a svi takvi oblici su obuhvaćeni obimom prijave. Takođe, na primer, svi keto-enol i imin-enamin oblici jedinjenja su uključeni u prijavu.

[0048] "Tautomer" je jedan od dva ili više strukturnih izomera koji postoje u ravnoteži i lako se pretvara iz jednog izomernog oblika u drugi. Ova konverzija rezultira formalnom migracijom atoma vodonika praćena zamenom susednih konjugovanih dvostrukih veza. Tautomeri postoje kao smeša tautomernog skupa u rastvoru. U čvrstom obliku, obično jedan tautomer preovlađuje. U rastvorima gde je tautomerizacija moguća, postiže se hemijska ravnoteža tautomera. Tačan odnos tautomera zavisi od nekoliko faktora, uključujući temperaturu, rastvarač i pH. Koncept tautomera koji se međusobno mogu pretvoriti tautomerizacijom naziva se tautomerizam.

[0049] Od različitih vrsta tautomerizma koji su mogući, obično su zapažena dva. U ketoenolnom tautomerizmu dolazi do istovremenog pomaka elektrona i atoma vodonika. Tautomerizam prstenastih lanaca nastaje kao rezultat aldehidne grupe (-CHO) u molekulu šećernog lanca reagujući sa jednom od hidroksi grupa (-OH) u istom molekulu dajući mu ciklični (prstenasti) oblik kakav pokazuje glukoza.

[0050] Uobičajeni tautomerni parovi su: keton-enol, amid-nitril, laktam-laktim, amidimidinska kiselina tautomerizam u heterocikličnim prstenovima (npr., u nukleobazama kao što su gvanin, timin i citozin), amin-enamin i enamin-imin. (Pirolopirimidinil)metanon-(Pirolopirimidinil) metanol tautomerni parovi su uključeni u predmetnu prijavu:

[0051] Predmetna prijava odnosi se na jedinjenje Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, tautomere, prolekove, solvate, metabolite, polimorfe, analoge ili derivate istog, sposobne da inhibiraju BTK, koji su korisni za lečenje bolesti i poremećaja povezanih sa modulacijom BTK kinaze. Prijava se dalje odnosi na jedinjenje formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, tautomere, prolekove, solvate, metabolite, polimorfe, analoge ili derivate istog, koji su korisni za inhibiranje BTK. U nekim tehničkim rešenjima, BTK je divlji tip BTK. U drugim tehničkim rešenjima, BTK je mutant BTK.

[0052] Drugi aspekt prijave odnosi se na jedinjenje Formule (I), gde jedinjenje inhibira aktivnost kinaze mutanta BTK, kao što je mutant BTK otporan na lek koji sadrži mutaciju rezistencije na lek (npr., C481S mutacija). U nekim tehničkim rešenjima, pacijent ili subjekat ne reaguje na BTK inhibitor ili relapsira nakon lečenja BTK inhibitorom, usled mutacije BTK kinaze (npr., C481S mutacija) koja sprečava ciljanu inhibiciju. U jednom tehničkom rešenju, BTK mutacija je C481S mutacija.

[0053] U nekim tehničkim rešenjima, prijava obezbeđuje jedinjenje Formule (I), pri čemu je jedinjenje potentnije od jednog ili više poznatih BTK inhibitora, uključujući, ali ne ograničavajući se na Ibrutinib, GDC-0834, RN486, CGI-560, CGI-1746, HM-71224, CC-292, ONO-4059, CNX-774, i LFM-A13, pri inhibiranju aktivnosti BTK. Na primer, jedinjenje može biti najmanje oko 2-puta, 3-puta, 5-puta, 10-puta, 25-puta, 50-puta ili oko 100-puta potentnije (npr., kao što je izmereno pomoću IC50) nego Ibrutinib, GDC-0834, RN486, CGI-560, CGI-1746, HM-71224, CC-292, ONO-4059, CNX-774, i/ili LFM-A13 pri inhibiranju aktivnosti BTK.

[0054] U nekim tehničkim rešenjima, prijava obezbeđuje jedinjenje formule (I), gde je jedinjenje potentnije od jednog ili više poznatih BTK inhibitora, uključujući, ali ne ograničavajući se na Ibrutinib, GDC-0834, RN486, CGI-560, CGI-1746, HM-71224, CC-292, ONO-4059, CNX-774, i LFM-A13, pri inhibiranju aktivnosti BTK koji sadrži jednu ili više mutacija kako je ovde opisano, npr., C481S. Na primer, jedinjenje može biti najmanje oko 2-puta, 3-puta, 5-puta, 10-puta, 25-puta, 50-puta ili oko 100-puta potentnije (npr., kao što je izmereno pomoću IC50) nego Ibrutinib, GDC-0834, RN486, CGI-560, CGI-1746, HM-71224, CC-292, ONO-4059, CNX-774, i/ili LFM-A13 pri inhibiranju aktivnosti BTK koja sadrži jednu ili više mutacija kao što je ovde opisano. BTK mutant otporan na lek može bez ograničenja imati mutaciju rezistencije na lek koja sadrži C481S mutaciju.

[0055] Potencija inhibitora može biti određena pomoću IC50vrednosti. Jedinjenje sa nižom IC50vrednošću, kako je određeno pod suštinski sličnim uslovima, je potentniji inhibitor u odnosu na jedinjenje sa višom IC50vrednošću.

[0056] Jedinjenja predmetne prijave mogu biti pretvorena u N-okside tretiranjem oksidacionim agensom (npr., 3-hloroperoksibenzoeva kiselina (m-CPBA) i/ili hidrogen peroksidi). Derivati N-oksida mogu biti označeni kao N→O ili N<+>-O-. Dalje, u drugim slučajevima, azoti u jedinjenjima predmetne prijave mogu biti pretvoreni u N-hidroksi (tj., N-OH) ili N-alkoksi (tj., N-OR, gde R je supstituisan ili nesupstituisan C1-C6alkil, C1-C6alkenil, C1-C6alkinil, 3-14-očlani karbociklus ili 3-14-očlani heterociklus) jedinjenja. Na primer, N-hidroksi jedinjenja mogu se dobiti oksidacijom matičnog amina oksidacionim agensom kao što je m-CPBA.

[0057] Termin "prolek," kako se koristi u ovoj prijavi, označava jedinjenje koje se in vivo pretvara metaboličkim sredstvima (npr., pomoću hidrolize) u jedinjenje stavljeno na uvid javnosti.

1

[0058] Pošto je poznato da prolekovi poboljšavaju brojne poželjne kvalitete farmaceutskih proizvoda (npr., rastvorljivost, bioraspoloživost, proizvodnja, itd.) jedinjenja sa Formulom (I), ili farmaceutski prihvatljive soli, tautomeri, solvati, metaboliti, polimorfi, analozi ili derivati istog mogu biti isporučeni u obliku proleka. Stoga, predmetni opis namenjeno je da pokrije prolekove jedinjenja sa formulom (I), ili farmaceutski prihvatljivu so, tautomer, solvat, metabolit, polimorf, analog ili derivat istog, postupke isporuke istih i kompozicije koje sadrže iste. "Prolekovi" su namenjeni da uključuju bilo koje kovalentno vezane nosače koji oslobađaju aktivni matični lek predmetne prijave in vivo kada je takav prolek administriran sisaru. Prolekovi su pripremljeni modifikovanjem funkcionalnih grupa prisutnih u jedinjenju na takav način da se modifikacije cepaju, bilo u rutinskoj manipulaciji ili in vivo, do matičnog jedinjenja. Prolekovi uključuju jedinjenja prijave gde je hidroksil ili amino, grupa vezana za bilo koju grupu koja ga, kada je prolek predmetne prijave administriran kod sisara, cepa da formira slobodnu hidroksil ili slobodnu amino grupu, redom. Primeri prolekova uključuju, ali nisu ograničeni na, derivate acetata, formata, i benzoata alkoholnih i aminskih funkcionalnih grupa u jedinjenjima svake od ovde opisanih formula ili farmaceutski prihvatljivu so, tautomer, prolek, solvat, metabolit, polimorf, analog ili derivat istog.

[0059] Termin "kristalni polimorfi", "polimorfi" ili "kristalni oblici" označavaju kristalne strukture u kojima jedinjenje (ili so ili solvat istog) može da kristališe u različitim rasporedima kristalnog pakovanja, od kojih svi imaju isti elementarni sastav. Različiti kristalni oblici obično imaju različite šablone difrakcije X-zraka, infracrveni spektar, tačke topljenja, čvrstoću gustine, oblik kristala, optička i električna svojstva, stabilnost i rastvorljivost. Rastvarač za rekristalizaciju, brzina kristalizacije, temperatura skladištenja, i drugi faktori mogu dovesti do toga da jedan kristalni oblik dominira. Kristalni polimorfi jedinjenja mogu biti pripremljeni kristalizacijom pod različitim uslovima.

[0060] Kao što je ovde korišćeno, termin "analog" odnosi se na jedinjenje koje je strukturno slično drugom jedinjenju ali se malo razlikuje po kompoziciji (kao kod zamene jednog atoma atomom drugog elementa ili u prisustvu određene funkcionalne grupe, ili zamenom jedne funkcionalne grupe drugom funkcionalnom grupom). Stoga, analog je jedinjenje koje je slično ili uporedivo po funkciji i izgledu, ali ne po strukturi ili poreklu sa referentnim jedinjenjem.

[0061] Prijava takođe podrazumeva izotopski obeležena jedinjenja, koja su identična onim navedenim u svakoj od ovde opisanih formula, ali zbog činjenice da je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se najčešće nalaze u prirodi. Primeri izotopa koji mogu biti inkorporirani u jedinjenja iz prijave uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, fluora, kao što su<3>H,<11>C,<14>C,<2>H i<18>F.

[0062] Jedinjenje Formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli, tautomeri, prolekovi, solvati, metaboliti, polimorfi, analozi ili derivati istog, koji sadrže gore pomenute izotope i/ili druge izotope drugih atoma su u okviru ove predmetne prijave. Izotopski obeležena jedinjenja predmetne prijave, na primer ona u kojima su uključeni radioaktivni izotopi kao što su<3>H,<14>C, korisna su u testovima distribucije leka i/supstrata u tkivu. Triturisani, t.j.,<3>H, i ugljenik-14, t.j.,<14>C, izotopi su korisni zbog njihove jednostavnosti u pripremi i detektivnosti.<11>C i<18>F izotopi su korisni u PET (pozitronska emisiona tomografija). PET je koristan za snimanje mozga. Dalje, supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum, t.j.,<2>H, može pružiti određene terapeutske prednosti koje rezultiraju od veće metaboličke stabilnosti, na primer povećanog in vivo poluživota ili smanjeni zahtevi doziranja i, prema tome, može biti poželjna u nekim okolnostima, izotopski obeležena jedinjenja Formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli, tautomeri, prolekovi, solvati, metaboliti, polimorfi, analozi ili derivati istog, mogu se generalno pripremiti izvođenjem procedura objavljenih u Shemama i/ili u ovde opisanim primerima, zamenom lako dostupnog izotopski obeleženog reagensa ne-izotopski obeleženim reagensom. U jednom tehničkom rešenju, jedinjenje Formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli, tautomeri, prolekovi, solvati, metaboliti, polimorfi, analozi ili derivati istog, nisu izotopski obeleženi.

[0063] Predmetna prijava se odnosi na jedinjenje koje je modulator BTK. U jednom tehničkom rešenju, jedinjenje predmetne prijave je inhibitor BTK.

[0064] Termin "administrirati", "administriranje", ili "administracija" kao što je korišćeno u ovoj prijavi odnosi se bilo na direktno administriranje objavljenog jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli objavljenog jedinjenja ili kompozicije subjektu, ili administriranje proleka, derivata ili analoga jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja ili kompozicije subjektu, koji može da formira ekvivalentnu količinu aktivnog jedinjenja unutar tela subjekta.

[0065] "Pacijent" ili "subjekat" je sisar, npr., čovek, miš, pacov, zamorac, pas, mačka, konj, krava, svinja, ili primat koji nije čovek, kao što je majmun, šimpanza, babun ili rezus.

1

[0066] "Efikasna količina" ili "terapijski efikasna količina " kada se koristi vezano za jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju je količina efikasna za lečenje ili prevenciju bolesti kod subjekta kako je ovde opisano.

[0067] Termin "lečenje" u vezi sa subjektom, odnosi se na poboljšanje barem jednog simptoma poremećaja subjekta. Lečenje uključuje oporavak, poboljšanje, ili barem delimično ublažavanje poremećaja.

[0068] Jedinjenja iz predmetne prijave, ili farmaceutski prihvatljiva so, tautomer, prolek, solvat, metabolit, polimorf, analog ili derivat istog, takođe se mogu koristiti za sprečavanje bolesti, stanja ili poremećaja. Kao što je ovde korišćeno, "sprečavanje" ili "sprečava" opisuje smanjenje ili uklanjanje pojave simptoma ili komplikacija bolesti, stanja ili poremećaja.

[0069] Termin "poremećaj" korišćen je u ovoj prijavi da označi, i korišćen je naizmenično sa terminima bolest, stanje, ili oboljenje, osim ako nije drugačije naznačeno.

[0070] Kako je ovde korišćeno, termin bolesti ili poremećaji "posredovani BTK-om" označava bilo koju bolest ili drugo štetno stanje u kojem je poznato da BTK, ili njegov mutant, igra ulogu. Shodno tome, drugo tehničko rešenje predmetne prijave odnosi se na lečenje ili ublažavanje ozbiljnosti jedne ili više bolesti u kojima je poznato da BTK, ili njegov mutant, igraju ulogu. Specifično, predmetna prijava odnosi se na postupak lečenja ili smanjenja težine bolesti ili stanja odabranih od proliferativnog poremećaja ili autoimunog poremećaja, pri čemu navedeni postupak sadrži administriranje pacijentu kome je to potrebno jedinjenja Formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli, tautomera, prolekova, solvata, metabolita, polimorfa, analoga ili derivata istog, ili kompozicije u skladu sa predmetnom prijavom.

[0071] Kao što je ovde korišćeno, termin "ćelijski proliferativni poremećaj" odnosi se na stanja u kojima neregulisan ili abnormalni rast, ili oba, ćelija može dovesti do razvoja neželjenog stanja ili bolesti, koje mogu ili ne moraju biti kancerogene. Primeri ćelijskih proliferativnih poremećaja iz prijave obuhvataju niz uslova gde je ćelijska podela deregulisana. Primeri ćelijskog proliferativnog poremećaja uključuju, ali nisu ograničeni na, neoplazma, benigni tumori, maligni tumori, pred-kancerogena stanja, in situ tumori, inkapsulirani tumori, metastatski tumori, tečni tumori, solidni tumori, imunološki tumori, hematološki tumori, kanceri, karcinomi, leukemije, limfomi, sarkomi, i ćelije koje se brzo dele. Termin "ćelija koja

1

se brzo deli" kako se ovde koristi definisan je kao bilo koja ćelija koja se deli brzinom koja premašuje ili je veća od onoga što se očekuje ili što je uočeno među susednim ili ćelijama koje se nalaze jedna uz drugu unutar istog tkiva. Ćelijski proliferativni poremećaj uključuje predkancer ili predkancerozno stanje. Ćelijski proliferativni poremećaj uključuje kancer. Poželjno je da se ovde navedeni postupci koriste za lečenje ili ublažavanje simptoma kancera. Termin "kancer" uključuje čvrste tumore, kao i, hematološke tumore i/ili malignitete. "Ćelija predkancera" ili "predkancerozna ćelija" je ćelija koja manifestuje ćelijski proliferativni poremećaj koji je predkancer ili predkancerozno stanje. "Ćelija kancera" ili "kancerogena ćelija" je ćelija koja manifestuje ćelijski proliferativni poremećaj koji je kancer. Bilo koja merna sredstva koja mogu da se ponove mogu biti korišćena za identifikaciju ćelija kancera ili prekanceroznih ćelija. Ćelije kancera ili prekancerozne ćelije mogu se identifikovati histološkom tipizacijom ili ocenjivanjem uzorka tkiva (npr. uzorak biopsije). Ćelije kancera ili prekancerozne ćelije mogu se identifikovati upotrebom odgovarajućih molekularnih markera.

[0072] Primeri nekancerogenih stanja ili poremećaja uključuju, ali nisu ograničeni na, reumatoidni artritis; inflamacija; autoimuna bolest; limfoproliferativna stanja; akromegalija; reumatoidni spondilitis; osteoartritis; giht, druga artritička stanja; sepsa; septički šok; endotoksični šok; gram-negativna sepsa; sindrom toksičnog šoka; astma; sindrom respiratornog distresa kod odraslih; hronična opstruktivna bolest pluća; hronična plućna inflamacija; inflamatorna bolest creva; Kronova bolest; psorijaza; ekcem; ulcerativni kolitis; fibroza pankreasa; hepatična fibroza; akutna i hronična bubrežna bolest; sindrom razdražljivog creva; pireza; restenoza; cerebralna malarija; moždani udar i ishemijska povreda; neuralna trauma; Alchajmerova bolest; Huntingtonova bolest; Parkinsonova bolest; akutni i hronični bol; alergijski rinitis; alergijski konjunktivitis; hronična srčana insuficijencija; akutni koronarni sindrom; kaheksija; malarija; leproza; lajšmanijaza; Lajmska bolest; Reiterov sindrom; akutni sinovitis; degeneracija mišića, burzitis; tendonitis; tenosinovitis; kile, rupture, ili sindrom prolapsiranog intervertebralnog diska; osteopetroza; tromboza; restenoza; silikoza; plućna sarkoza; bolesti resorpcije kostiju, kao što je osteoporoza; reakcija kalem protiv domaćina; Multipla skleroza; lupus; fibromijalgija; AIDS i druge virusne bolesti kao što su Herpes Zoster, Herpes Simpleks I ili II, virus gripa i citomegalovirus; i dijabetes melitus.

[0073] Primeri kancera uključuju, ali nisu ograničeni na, adrenokortikalni karcinom, kanceri povezani sa AIDS-om, limfom povezan sa AIDS-om, analni kancer, anorektalni kancer, kancer analnog kanala, kancer slepog creva, dečiji cerebralni astrocitom, dečiji cerebralni astrocitom,

1

karcinom bazalnih ćelija, kancer kože (ne-melanom), bilijarni kancer, kancer ekstrahepatičnog žučnog kanala, kancer intrahepatičnog žučnog kanala, kancer bešike, kancer mokraćne bešike, kancer kostiju i zglobova, osteosarkom i maligni fibrozni histiocitom, kancer mozga, tumor mozga, gliom moždanog stabla, astrocitom malog mozga, cerebralni astrocitom/maligni gliom, ependimom, meduloblastom, supratentorijalni primitivni neuroektodermalni tumori, gliom vizuelnog puta i hipotalamični, kancer dojke, bronhijalni adenomi/karcinoidi, karcinoidni tumor, gastrointestinalni, kancer nervnog sistema, limfom nervnog sistema, kancer centralnog nervnog sistema, limfom centralnog nervnog sistema, cervikalni kancer, dečiji kanceri, hronična limfocitna leukemija, hronična mijelogena leukemija, hronični mijeloproliferativni poremećaji, kancer kolona, kolorektalni kancer, kutani T-ćelijski limfom, limfoidna neoplazma, fungoidna mikoza, Sezarijev sindrom, endometrijalni kancer, kancer jednjaka, ekstrakranijalni tumor zametnih ćelija, ekstragonadalni tumor zametnih ćelija, kancer ekstrahepatičnog žučnog kanala, kancer oka, intraokularni melanom, retinoblastom, kancer žučne kese, kancer želuca (stomaka), gastrointestinalni karcinoidni tumor, gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), tumor zametnih ćelija, tumor zametnih ćelija jajnika, gestacijski trofoblastni tumor gliom, kancer glave i vrata, hepatocelularni kancer (jetre), Hodgkinov limfom, hipofaringealni kancer, intraokularni melanom, kancer oka, tumori ostrvskih ćelija (endokrini pankreas), Kapošijev sarkom, kancer bubrega, renalni kancer, kancer bubrega, laringealni kancer, akutna limfoblastna leukemija, akutna mijeloidna leukemija, hronična limfocitna leukemija, hronična mijelogena leukemija, leukemija vlasastih ćelija, kancer usne i usne duplje, kancer jetre, kancer pluća, nesitnoćelijski kancer pluća, sitnoćelijski kancer pluća, limfom povezan sa AIDS-om, ne-Hodgkinov limfom, primarni limfom centralnog nervnog sistema, Waldenstromova makroglobulinemija, meduloblastom, melanom, intraokularni (očni) melanom, karcinom merkelovih ćelija, maligni mezoteliom, mezoteliom, metastatski skvamozni kancer vrata, kancer usta, kancer jezika, sindrom višestruke endokrine neoplazije, fungoidna mikoza, mijelodisplastični sindromi, mijelodisplastične/ mijeloproliferativne bolesti, hronična mijelogena leukemija, akutna mijeloidna leukemija, multipli mijelom, hronični mijeloproliferativni poremećaji, nazofaringealni kancer, neuroblastom, oralni kancer, kancer usne duplje, orofaringealni kancer, kancer jajnika, epitelni kancer jajnika, tumor jajnika sa niskim malignim potencijalom, kancer pankreasa, kancer ostrvskih ćelija pankreasa, kancer paranazalnih sinusa i nosne šupljine, kancer paratiroidne žlezde, kancer penisa, faringealni kancer, feohromocitom, pineoblastom i supratentorijalni primitivni neuroektodermalni tumori, tumor hipofize, neoplazma plazma ćelija/multipli mijelom, pleuropulmonalni blastom, kancer prostate, rektalni kancer, bubrežne karlice i uretera, prelazni ćelijski kancer, retinoblastom,

1

rabdomiosarkom, kancer pljuvačne žlezde, Evingova familija sarkoma tumora, Kapošijev sarkom, sarkom mekog tkiva, kancer materice, sarkom materice, kancer kože (nemelanom), kancer kože (melanom), karcinom merkelovih ćelija kože, kancer tankog creva, sarkom mekog tkiva, karcinom skvamoznih ćelija, kancer stomaka (želuca), supratentorijalni primitivni neuroektodermalni tumori, kancer, kancer testisa, kancer grla, timom, timom i karcinom timusa, kancer tiroidne žlezde, kancer prelaznih ćelija bubrežne karlice i uretera i drugih urinarnih organa, gestacijski trofoblastni tumor, kancer uretre, endometrijalni kancer materice, sarkom materice, kancer tela materice, vaginalni kancer, kancer vulve, i Wilmov tumor.

Postupak za pripremanje jedinjenja

[0074] Jedinjenja iz predmetne prijave mogu se dobiti različitim postupcima, uključujući standardnu hemiju. Odgovarajuća sintetička ruta je prikazana u datim Shemama u nastavku.

[0075] Jedinjenje Formule (I) može biti pripremljeno postupcima poznatim u oblasti organske sinteze kao što je delom izloženo sledećim sintetičkim shemama. U dole opisanoj shemi, dobro je poznato da se zaštitne grupe za osetljive ili reaktivne grupe koriste tamo gde je to potrebno u skladu sa opštim principima ili hemijom. Zaštitnim grupama se manipuliše prema standarnim postupcima organske sinteze (T. W. Greene i P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", treće izdanje, Wiley, Njujork 1999). Ove grupe su uklonjene u pogodnoj fazi sinteze jedinjenja primenom postupaka koji su lako uočljivi stručnjacima iz date oblasti. Procesi selekcije, kao i uslovi reakcije i redosled njihovog izvođenja, moraju biti u skladu sa pripremom jedinjenja iz predmetne prijave.

[0076] Stručnjaci iz date oblasti prepoznaće da li postoji stereocentar u jedinjenju Formule (I). U skladu sa tim, predmetna prijava uključuje oba moguća stereoizomera (ukoliko nije određeno u sintezi) i uključuje ne samo racemsko jedinjenje već individualne enantiomere i/ili dijastereomere takođe. Kada se jedinjenje želi kao pojedinačan enantiomer ili dijastereomer, može se dobiti stereospecifičnom sintezom ili rezolucijom konačnog proizvoda ili bilo kog drugog pogodnog intermedijera. Bilo koji pogodni postupak poznat u stanju tehnike može uticati na rezoluciju konačnog proizvoda, intermedijera, ili polaznog materijala. Videti, na primer, "Stereochemistry of Organic Compounds" od E. L. Eliel, S. H. Wilen, i L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).

[0077] Ovde opisana jedinjenja mogu biti napravljena od komercijalno dostupnih polaznih

1

materijala ili sintetizovana korišćenjem poznatih organskih, neorganskih, i/ili enzimskih procesa.

[0078] Jedinjenja predmetne prijave mogu biti pripremljena na brojne načine dobro poznate stručnjacima iz oblasti organske sinteze. Kao primer, jedinjenja predmetne prijave mogu biti sintetizovana korišćenjem postupaka opisanih ispod, zajedno sa sintetičkim postupcima poznatim u oblasti sintetičke organske hemije, ili varijacijama na to kako je procenjeno od strane stručnjaka iz date oblasti. Poželjni postupci uključuju ali nisu ograničeni na one postupke opisane ispod. Jedinjenja predmetne prijave (t.j., jedinjenje Formule (I)) mogu biti sintetizovana pomoću sledećih koraka opisanih u Opštoj shemi 1 koja obuhvata sekvencu sastavnih intermedijera 2-a do 2-h. Početni materijali su ili komercijalno dostupni ili su napravljeni pomoću poznatih procedura u objavljenoj literaturi ili kao što je ilustrovano.

[0079] Opšti način pripremanja jedinjenja Formule (I) korišćenjem intermedijera 2-a, 2-b, 2-c, 2-d, 2-e, 2-f, 2-g, i 2-h je opisan u Opštoj Shemi 1. Nukleofilno dodavanje fenola 2-b 2-hloro-4-fluorobenzonitrilu 2-a korišćenjem jake baze, npr., natrijum hidrida (NaH), u rastvaraču, npr., N,N-dimetilformamidu (DMF), daje 2-c. Hidroliza 2-c korišćenjem baze, npr., kalijum hidroksida (KOH), u rastvaraču, npr., etanolu, na povišenoj temperaturi daje karboksilnu kiselinu 2-d. Esterifikacija 2-d sa metil jodidom korišćenjem baze, npr., kalijum karbonata (K2CO3) ili cezijum karbonata (Cs2CO3), u rastvaraču, npr., N,N-dimetilformamidu (DMF), obezbeđuje 2-e. Acilacija intermedijera 2-f sa 2-e korišćenjem jake baze, npr., n-butil litijuma (n-BuLi), u rastvaraču, npr., tetrahidrofuranu (THF), obezbeđuje 2-g. Nukleofilno dodavanje amina 2-h aril hloridu 2-g korišćenjem baze, npr., N,N-

2

diizopropiletilamina (DIPEA), i opciono u rastvaraču, npr., N,N-dimetilformamidu (DMF), obezbeđuje jedinjenje Formule (I).

[0080] Smeša enantiomera, dijastereomera, cis/trans izomera koja je razultat gore opisanog procesa može biti razdvojena na svoje pojedinačne komponente pomoću tehnike hiralne soli, hromatografijom korišćenjem normalne faze, reverzne faze ili hiralne kolone, u zavisnosti od prirode razdavajanja.

Biološki testovi

Test aktivnosti BTK kinaze

[0081] Test inhibitor i kontrole pripremljeni su u rastvaraču (t.j., DMSO), i dodati su u svaki bunarić reakcione ploče. Aktivni BTK pune dužine je razblažen u puferu za testiranje i dodat u svaki bunarić. Nakon pre-inkubiranja, reakcija kinaze je inicirana dodavanjem aktivacione smeše razblažene u puferu za testiranje koji sadrži biotinilirani PLCy2 peptid i ATP. Ploče su inkubirane i reakcije su onda zaustavljene u mraku dodavanjem pripremljene smeše za zaustavljanje/detekciju u puferu za testiranje. Test ploče su inkubirane u mraku, i ploče se čitaju na čitaču ploča.

BTK C481S Test aktivnosti kinaze

[0082] Test inhibitori i kontrole pripremljeni su u rastvaraču (t.j., DMSO) u željenoj krajnjoj koncentraciji, i dodati su u svaki bunarić reakcione ploče. BTKC481 S pune dužine je razblažen u puferu za testiranje i dodat je u svaki bunarić u zapremini. Nakon pre-inkubacije, reakcija kinaze inicirana je dodavanjem aktivacione smeše razblažene u puferu za testiranje koji sadrži biotinilirani PLCy2 peptid, i ATP. Ploče su inkubirane i reakcije su zatim zaustavljene u mraku dodavanjem smeše za zaustavaljanje/detekciju pripremljene u puferu za testiranje. Test ploče su inkubirane u mraku, i ploče se čitaju na čitaču ploče.

Test anti-proliferacije

[0083] Preživljavanje ćelije je određeno MTS testom. Ukratko, ćelije (t.j., TMD-8 ćelije ili Rec-1 ćelije) su postavljene u ploču sa 96 bunarića, kultivisane u kompletnom medijumu za rast, i zatim tretirane različitim lekovima ili kombinacijama lekova. MTS/PMS je dodat i inkubiran, nakon čega sledi procena vijabilnosti ćelija korišćenjem čitača mikroploče. Podaci su normalizovani do netretiranih kontrola i analizirani pomoću Microsoft Excel.

Postupci korišćenja jedinjenja

[0084] Još jedan aspekt prijave odnosi se na postupak lečenja, sprečavanja, inhibiranja, ili eliminisanja bolesti ili poremećaja povezanih sa modulacijom BTK (npr., inhibicija BTK). Postupak obuhvata administriranje pacijentu, kome je potrebno lečenje bolesti ili poremećaja koje su u vezi sa modulacijom BTK, efikasne količine jedinjenja Formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli, tautomera, proleka, solvata, metabolita, polimorfa, analoga ili derivata istog ili farmaceutske kompozicije jedinjenja Formule (I). U jednom tehničkom rešenju, poremećaj posredovan BTK-om je odabran od imunoloških poremećaja, kancera, kardiovaskularne bolesti, virusne infekcije, inflamacija, poremećaja metabolizma/endokrine funkcije i neuroloških poremećaja. U nekim tehničkim rešenjima, postupak dalje obuhvata administriranje dodatnog terapijskog agensa odabranog od anti-inflamatornog agensa, imunomodulatornog agensa, hemoterapijskog agensa, neurotropnog faktora, agensa za lečenje kardiovaskularne bolesti, agensa za lečenje bolesti jetre, antivirusnog agensa, agensa za lečenje poremećaja krvi, agensa za lečenje dijabetesa, i agensa za lečenje poremećaja imunodeficijencije. U nekim tehničkim rešenjima, BTK je divlji tip BTK. U drugim tehničkim rešenjima, BTK je mutant BTK (npr., BTK C481S mutant).

[0085] Još jedan aspekt prijave odnosi se na postupak lečenja, sprečavanja, inhibiranja, ili eliminisanja ćelijskog proliferativnog poremećaja, postupak koji obuhvata administriranje pacijentu, kome je potrebno isto, terapijski efikasne količine jedinjenja Formule (I), ili farmaceutski prihvatljiva soli, tautomera, proleka, solvata, metabolita, polimorfa, analoga ili derivata istog ili farmaceutske kompozicije jedinjenja Formule (I). U jednom tehničkom rešenju, ćelijski proliferativni poremećaj je kancer. U nekim tehničkim rešenjima, postupak dalje sadrži administriranje dodatnog terapijskog agensa odabranog od anti-inflamatornog agensa, imunomodulatornog agensa, hemoterapijskog agensa, neurotropnog faktora, agensa za lečenje kardiovaskularne bolesti, agensa za lečenje bolesti jetre, anti-virusnog agensa, agensa za lečenje poremećaja krvi, agensa za lečenje dijabetesa, i agensa za lečenje poremećaja imunodeficijencije.

[0086] Još jedan aspekt prijave odnosi se na postupak modulisanja BTK, postupak koji obuhvata administriranje pacijentu, kome je to potrebno, terapijski efikasne količine jedinjenja Formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli, tautomera, proleka, solvata, metabolita, polimorfa, analoga ili derivata istog ili farmaceutske kompozicije jedinjenja Formule (I). U jednom tehničkom rešenju, modulisanje BTK je inhibiranje BTK. U nekim tehničkim rešenjima, BTK je divlji tip BTK. U drugim tehničkim rešenjima, BTK je mutant BTK (npr., BTK C481S mutant).

[0087] Još jedan aspekt prijave odnosi se na jedinjenje Formule (I), ili farmaceutski prihvatljivu so, tautomer, prolek, solvat, metabolit, polimorf, analog ili derivat istog, za upotrebu u postupku lečenja poremećaja posredovanog BTK-om. U jednom tehničkom rešenju, bolest ili poremećaj je odabran od imunoloških poremećaja, kancera, kardiovaskularnih bolesti, virusnih infekcija, inflamacije, poremećaja metabolizma/endokrine funkcije i neuroloških poremećaja. U nekim tehničkim rešenjima, postupak dalje sadrži administriranje dodatnog terapijskog agensa odabranog od anti-inflamatornog agensa, imunomodulatornog agensa, hemoterapijskog agensa, neurotropnog faktora, agensa za lečenje kardiovaskularne bolesti, agensa za lečenje bolesti jestre, anti-virusnog agensa, agensa za lečenje poremećaja krvi, agensa za lečenje dijabetesa, i agensa za lečenje poremećaja imunodeficijencije. U nekim tehničkim rešenjima, BTK je divlji tip BTK. U drugim tehničkim rešenjima, BTK je mutant BTK (npr., BTK C481S mutant).

[0088] U drugom aspektu, predmetna prijava odnosi se na farmaceutsku kompoziciju jedinjenja Formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli, tautomera, proleka, solvata, metabolita, polimorfa, analoga ili derivata istog, za upotrebu u postupku lečenja poremećaja posredovanog BTK-om. U jednom tehničkom rešenju, bolest ili poremećaj je odabran od imunoloških poremećaja, kancera, kardiovaskularnih bolesti, virusnih infekcija, inflamacije, poremećaja metabolizma/endokrine funkcije i neuroloških poremećaja. U nekim tehničkim rešenjima, postupak dalje obuhvata administriranje dodatnog terapijskog agensa odabranog od anti-inflamatornog agensa, imunomodulatornog agensa, hemoterapijskog agensa, neurotropnog faktora, agensa za lečenje kardiovaskularne bolesti, agenas za lečenje bolesti jetre, anti-virusnog agensa, agensa za lečenje poremećaja krvi, agensa za lečenje dijabetesa, i agensa za lečenje poremećaja imunodeficijencije. U nekim tehničkim rešenjima, BTK je divlji tip BTK. U drugim tehničkim rešenjima, BTK je mutant BTK (npr., BTK C481S mutant).

[0089] Još jedan aspekt prijave odnosi se na jedinjenje Formule (I), ili farmaceutski

2

prihvatljivu so, tautomer, prolek, solvat, metabolit, polimorf, analog ili derivat istog, za upotrebu u postupku lečenja, sprečavanja, inhibiranja, ili eliminisanja ćelijskog proliferativnog poremećaja. U jednom tehničkom rešenju, ćelijski proliferativni poremećaj je kancer.

[0090] U drugom aspektu, predmetna prijava odnosi se na farmaceutsku kompoziciju jedinjenja Formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli, tautomera, proleka, solvata, metabolita, polimorfa, analoga ili derivata istog, za upotrebu u postupku lečenja, sprečavanja, inhibiranja, ili eliminisanja ćelijskog proliferativnog poremećaja. U jednom tehničkom rešenju, ćelijski proliferativni poremećaj je kancer.

[0091] Još jedan aspekt prijave odnosi se na jedinjenje Formule (I), ili farmaceutski prihvatljivu so, tautomer, prolek, solvat, metabolit, polimorf, analog ili derivat istog, za upotrebu u modulisanju BTK. U jednom tehničkom rešenju, modulisanje BTK je inhibiranje BTK. U nekim tehničkim rešenjima, BTK je divlji tip BTK. U drugim tehničkim rešenjima, BTK je mutant BTK (npr., BTK C481S mutant).

[0092] U drugom aspektu, predmetna prijava odnosi se na farmaceutsku kompoziciju jedinjenja Formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli, tautomera, proleka, solvata, metabolita, polimorfa, analoga ili derivata istog, za upotrebu u modulisanju BTK. U jednom tehničkom rešenju, modulisanje BTK je inhibiranje BTK. U nekim tehničkim rešenjima, BTK je divlji tip BTK. U drugim tehničkim rešenjima, BTK je mutant BTK (npr., BTK C481S mutant).

[0093] Još jedan aspekt prijave odnosi se na upotrebu jedinjenja Formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli, tautomera, proleka, solvata, metabolita, polimorfa, analoga ili derivata istog, u proizvodnji medikamenta za lečenje bolesti ili poremećaja koje je posredovano BTK-om. U jednom tehničkom rešenju, bolest ili poremećaj je odabran od imunoloških poremećaja, kancera, kardiovaskularnih bolesti, virusnih infekcija, inflamacije, poremećaja metabolizma/endokrine funkcije i neuroloških poremećaja. U nekim tehničkim rešenjima, lečenje dalje obuhvata administriranje dodatnog terapijskog agensa odabranog od antiinflamatornog agensa, imunomodulatornog agensa, hemoterapijskog agensa, neurotropnog faktora, agensa za lečenje kardiovaskularne bolesti, agensa za lečenje bolesti jestre, antivirusnog agensa, agensa za lečenje poremećaja krvi, agensa za lečenje dijabetesa, i agensa za lečenje poremećaja imunodeficijencije. U nekim tehničkim rešenjima, BTK je divlji tip BTK. U drugim tehničkim rešenjima, BTK je mutant BTK (npr., BTK C481S mutant).

[0094] U drugom aspektu, predmetna prijava se odnosi na upotrebu farmaceutske kompozicije jedinjenja Formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli, tautomera, proleka, solvata, metabolita, polimorfa, analoga ili derivata istog, u proizvodnji medikamenta za lečenje bolesti ili poremećaja posredovanih BTK-om. U jednom tehničkom rešenju, bolest ili poremećaj je odabran od imunoloških poremećaja, kancera, kardiovaskularnih bolesti, virusnih infekcija inflamacije, poremećaja metabolizma/endokrine funkcije i neuroloških poremećaja. U nekim tehničkim rešenjima, lečenje dalje sadrži administriranje dodatnog terapijskog agensa odabranog od anti-inflamatornog agensa, imunomodulatornog agensa, hemoterapijskog agensa, neurotropnog faktora, agensa za lečenje kardiovaskularne bolesti, agensa za lečenje bolesti jetre, anti-virusnog agensa, agensa za lečenje poremećaja krvi, agensa za lečenje dijabetesa, i agensa za lečenje poremećaja imunodeficijencije. U nekim tehničkim rešenjima, BTK je divlji tip BTK. U drugim tehničkim rešenjima, BTK je mutant BTK (npr., BTK C481S mutant).

[0095] Još jedan aspekt prijave odnosi se na upotrebu jedinjenja Formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli, tautomera, proleka, solvata, metabolita, polimorfa, analoga ili derivata istog, u proizvodnji medikamenta za lečenje, sprečavanje, inhibiranje, ili eliminisanje ćelijskog proliferativnog poremećaja. U jednom tehničkom rešenju, ćelijski proliferativni poremećaj je kancer.

[0096] U drugom aspektu, predmetna prijava se odnosi na upotrebu farmaceutske kompozicije jedinjenja Formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli, tautomera, proleka, solvata, metabolita, polimorfa, analoga ili derivata istog, u proizvodnji medikamenta za lečenje, sprečavanje, inhibiranje, ili eliminisanje ćelijskog proliferativnog poremećaja. U jednom tehničkom rešenju, ćelijski proliferativni poremećaj je kancer.

[0097] Još jedan aspekt prijave odnosi se na upotrebu jedinjenja Formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli, tautomera, proleka, solvata, metabolita, polimorfa, analoga ili derivata istog, u proizvodnji medikamenta za modulisanje BTK. U jednom tehničkom rešenju, modulisanje BTK je inhibiranje BTK. U nekim tehničkim rešenjima, BTK je divlji tip BTK. U drugim tehničkim rešenjima, BTK je mutant BTK (npr., BTK C481S mutant).

2

[0098] U drugom aspektu, predmetna prijava se odnosi na upotrebu farmaceutske kompozicije jedinjenja Formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli, tautomera, proleka, solvata, metabolita, polimorfa, analoga ili derivata istog, u proizvodnji medikamenta za modulisanje BTK. U jednom tehničkom rešenju, modulisanje BTK je inhibiranje BTK. U nekim tehničkim rešenjima, BTK je divlji tip BTK. U drugim tehničkim rešenjima, BTK je mutant BTK (npr., BTK C481S mutant).

[0099] U nekim tehničkim rešenjima ovde opisanih postupaka i upotreba, kancer je odabran od dojke, jajnika, grlića materice, prostate, testisa, genitourinarnog trakta, jednjaka, larinksa, glioblastoma, neuroblastoma, stomaka, kože, keratoakantoma, pluća, epidermoidnog karcinoma, krupnoćelijskog karcinoma, sitnoćelijskog karcinoma pluća (NSCLC), karcinoma malih ćelija, adenokarcinoma pluća, kosti, kolona, adenoma, pankreasa, adenokarcinoma, tiroidne žlezde, folikularnog karcinoma, nediferenciranog karcinoma, papilarnog karcinoma, seminoma, melanoma, sarkoma, karcinoma bešike, karcinoma jetre i žučnih puteva, karcinoma bubrega, pankreasa, mijeloidnih poremećaja, limfoma, vlasastih ćelija, bukalne šupljine, nazofaringealnog, ždrela, usne, jezika, usta, tankog creva, kolona-rektuma, debelog creva, rektuma, mozga i centralnog nervnog sistema, Hodgkinove leukemije, bronhija, tiroidne žlezde, jetre i intrahepatičnog žučnog kanala, hepatocelularnog, želuca, glioma/glioblastoma, endometrijuma, melanoma, bubrega i bubrežne karlice, mokraćne bešike, tela materice, grlića materice, multiplog mijeloma, akutne mijelogene leukemije, hronične mijelogene leukemije, limfocitne leukemije, hronične limfoidne leukemije (CLL), mijeloidne leukemije, usne duplje i ždrela, ne-Hodgkinovog limfoma, melanoma, i viloznog adenoma kolona.

[0100] U bilo kom tehničkom rešenju prijave, kancer može biti bilo koji kancer u bilo kom organu, na primer, kancer je odabran iz grupe koja se sastoji od glioma, karcinoma tiroidne žlezde, karcinoma dojke, sitnoćelijskog karcinoma pluća, nesitnoćelijskog karcinoma, karcinoma želuca, karcinoma kolona, gastrointestinalnog stromalnog karcinoma, karcinoma pankreasa, karcinoma žučnog kanala, CNS karcinoma, karcinoma jajnika, endometrijalnog karcinoma, karcinoma prostate, renalnog karcinoma, anaplastičnog limfoma velikih ćelija, leukemija, multiplog mijeloma, mezotelioma, i melanoma, i njihovih kombinacija.

[0101] U nekim tehničkim rešenjima ovde opisanih postupaka i primena, bolest ili poremećaj je imuni poremećaj. U jednom tehničkom rešenju, imuni poremećaj je reumatoidni artritis.

2

[0102] U nekim tehničkim rešenjima ovde opisanih postupaka i upotreba, bolest ili poremećaj je sistemska i lokalna inflamacija, artritis, inflamacija povezana sa supresijom imunosti, odbacivanje transplantiranog organa, alergije, ulcerativni kolitis, Kronova bolest, dermatitis, astma, sistemski eritematozni lupus, Sjogrenov sindrom, multipla skleroza, skleroderma/sistemska skleroza, idiopatska trombocitopenična purpura (ITP), anti-neutrofilna citoplazmatska antitela (ANCA) vaskulitis, hronična opstruktivna plućna bolest (COPD), psorijaza.

[0103] U jednom tehničkom rešenju, postupci lečenja bolesti ili poremećaja povezanih sa modulacijom BTK uključujući, imunološke poremećaje, kancer, kardiovaskularne bolesti, virusne infekcije, inflamaciju, poremećaje metabolizma/endokrine funkcije i neurološke poremećaje, sadrže administriranje pacijentu koji pati od najmanje jedne od navedenih bolesti ili poremećaja jedinjenja Formule (I).

[0104] Jedinjenje iz prijave stavljeno na uvid javnosti može biti administrirano u efikasnim količinama za lečenje ili sprečavanje poremećaja i/ili sprečavanje njegovog razvoja kod subjekata.

[0105] Jedinjenje iz prijave može biti administrirano u terapijski efikasnim količinama u kombinovanoj terapiji sa jednim ili više terapijskih agenasa (farmaceutskih kombinacija) ili modaliteta, npr., terapije bez lekova. Na primer, sinergijski efekti se mogu javiti sa drugim anti-proliferativnim, anti-kancerskim, imunomodulatornim ili anti-inflamatornim supstancama. U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje Formule (I) je administrirano u kombinaciji sa dodatnim terapijskim agensom odabranim od anti-inflamatornog agensa, imunomodulatornog agensa, hemoterapijskog agensa, neurotropnog faktora, agensa za lečenje kardiovaskularne bolesti, agensa za lečenje bolesti jetre, anti-virusnog agensa, agensa za lečenje poremećaja krvi, agensa za lečenje dijabetesa, i agensa za lečenje poremećaja imunodeficijencije. Kada je jedinjenje iz prijave administrirano u kombinaciji sa drugim terapijama, doze ko-administriranih jedinjenja će naravno varirati u zavisnosti od vrste ko-leka koji se koristi, od specifičnog leka koji se koristi, od stanja koje se leči i tako dalje.

[0106] Kombinovana terapija uključuje administriranje predmetnog jedinjenja u daljoj kombinaciji sa drugim biološki aktivnim sastojcima (kao što su, ali ne ograničavajući se na,

2

anti-inflamatorni agens, imunomodulatorni agens, hemoterapijski agens, neurotropni faktor, agens za lečenje kardiovaskularne bolesti, agens za lečenje bolesti jetre, anti-virusni agens, agens za lečenje poremećaja krvi, agens za lečenje dijabetesa, i agens za lečenje poremećaja imunodeficijencije) i terapije bez lekova (kao što su, ali ne ograničavajući se na, operaciju ili lečenje radijacijom). Na primer, jedinjenje iz prijave može biti korišćeno u kombinaciji sa drugim farmaceutski aktivnim jedinjenjima, poželjno jedinjenjima koja su u stanju da pojačaju efekat jedinjenja iz prijave. Jedinjenje iz prijave može biti administrirano istovremeno (kao pojedinačni preparat ili odvojeni preparat) ili sekvencijalno u drugoj terapiji lekovima ili načinu lečenja. Generalno, kombinovana terapija predviđa administraciju dva ili više lekova tokom jednog ciklusa ili u toku terapije.

Farmaceutske kompozicije

[0107] Predmetna prijava takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljivu so, tautomer, prolek, solvat, metabolit, polimorf, analog ili derivat istog, u kombinaciji sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom ili nosačem.

[0108] "Farmaceutska kompozicija" je formulacija koja sadrži jedinjenje predmetne prijave u obliku pogodnom za administriranje subjektu. U jednom tehničkom rešenju, farmaceutska kompozicija je u zbirnom ili u jediničnom doznom obliku. Jedinični dozni oblik je bilo koji od različitih oblika, uključujući, na primer, kapsulu, IV vrećicu, tabletu, jednu pumpu na aerosolnom inhalatoru ili bočici. Količina aktivnog sastojka (npr., formulacija jedinjenja stavljenog na uvid javnosti ili farmaceutski prihvatljive soli, tautomera, proleka, solvata, metabolita, polimorfa, analoga ili derivata istog istog) u jediničnoj dozi kompozicije je efikasna količina i varira u zavisnosti od određenog uključenog tretmana. Stručnjak iz date oblasti shvatiće da je ponekad potrebno izvršiti rutinske varijacije doziranja u zavisnosti od starosti i stanja pacijenta. Doziranje će takođe zavisiti od rute administracije. Razmatrane su različite rute administracije, uključujući oralnu, plućnu, rektalnu, parenteralnu, transdermalnu, subkutanu, intravensku, intramuskularnu, intraperitonealnu, inhalacionu, bukalnu, sublingvalnu, intrapleuralnu, intratekalnu, intranazalnu, i slično. Oblici doziranja za topikalnu ili transdermalnu administraciju jedinjenja uključuju praškove, sprejeve, masti, paste, kreme, losione, gelove, rastvore, flastere i inhalante. U jednom tehničkom rešenju, aktivno jedinjenje je mešano pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, i sa bilo kojim potrebnim konzervansim, puferima ili propelentima.

2

[0109] Kao što je ovde navedeno, izraz "farmaceutski prihvatljiva" odnosi se na ona jedinjenja, materijale, kompozicije, nosače, i/ili dozne oblike koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životnja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, ili drugog problema ili komplikacije, srazmerno razumnom odnosu koristi/rizika.

[0110] "Farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi" označava ekscipijens koji je koristan u pripremanju farmaceutske kompozicije koja je generalno sigurna, netoksična i nije ni biološki ni na drugi način nepoželjna, i uključuje ekscipijens koji je prihvatljiv za veterinarsku upotrebu kao i za humanu farmaceutsku upotrebu. "Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" kao što je korišćeno u specifikaciji i zahtevima uključuje i jedan i više od jednog takvih ekscipijensa.

[0111] Farmaceutske kompozicije iz prijave formulisane su tako da budu kompatibilne sa predviđenom rutom administracije. Primeri ruta administracije uključuju parenteralnu, npr., intravensku, intradermalnu, subkutanu, oralnu (npr., inhalacija), transdermalnu (topikalnu), i transmukoznu administraciju. Rastvori ili suspenzije korišćeni za parenteralnu, intradermalnu, ili subkutanu primenu mogu da uključuju sledeće komponente: sterilni razblaživač kao što je voda za injekciju, fiziološki rastvor, fiksna ulja, polietilen glikole, glicerin, propilen glikol ili druge sintetičke rastvarače; antibakterijske agense kao što su benzil alkohol ili metil parabeni; antioksidanse kao što je askorbinska kiselina ili natrijum bisulfit; helatne agense kao što je etilendiamintetrasirćetna kiselina; pufere kao što su acetati, citrati ili fosfati, i agense za podešavanje toničnosti kao što je natrijum hlorid ili dekstroza. pH se može podesiti sa kiselinama ili bazama, kao što je hlorovodonična kiselina ili natrijum hidroksid. Parenteralni preparat može biti zatvoren u ampulama, špricevima za jednokratnu upotrebu ili bočicama za višestruko doziranje koje su napravljene od stakla ili plastike.

[0112] Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija iz prijave mogu biti administrirani subjektu u mnogim poznatim postupcima koji se trenutno koriste za hemoterapijsko lečenje. Na primer, za lečenje kancera, jedinjenje iz prijave može biti injektirano direktno u tumore, injektirano u krvotok ili telesne šupljine ili se uzeti oralno ili primenjeno na kožu putem flastera. Odabrana doza bi trebalo biti dovoljna da predstavi efikasan tretman ali ne tako visok da uzrokuje neprihvatljive neželjene efekte. Stanje razvoja stanja bolesti (npr., kancer, predkancer, i slično)

2

i zdravlje pacijenta treba po mogućnosti pažljivo nadgledati tokom i nakon razumnog perioda nakon lečenja.

[0113] Termin "terapijski efikasna količina", kao što je ovde korišćeno, odnosi se na količinu farmaceutskog agensa da leči, poboljša, ili spreči identifikovanu bolest ili stanje, ili da pokaže uočljiv terapijski ili inhibitorni efekat. Efekat se može otkriti bilo kojim test postupkom poznatim u oblasti. Precizna efikasna količina za subjekat zavisiće od telesne težine, veličine, i zdravlja subjekta; prirode i razmere stanja; i terapijska ili kombinacija terapijskih sredstava odabranih za administraciju. Terapijski efikasne količine u datoj situaciji mogu biti određene rutinskim eksperimentisanjem što je u okviru veštine i procene kliničara. U jednom tehničkom rešenju, bolest ili poremećaj je odabran od imunološki poremećaji, kancer, kardiovaskularne bolesti, virusne infekcije, inflamacija, poremećaji metabolizma/endokrine funkcije i neurološki poremećaji.U drugom tehničkom rešenju, bolest ili stanje koje se leči je kancer. U drugom tehničkom rešenju, bolest ili stanje koje se leči je ćelijski proliferativni poremećaj.

[0114] Za bilo koje jedinjenje, terapijski efikasna količina može u početku biti procenjena bilo testiranjem ćelijske kulture i, npr., neoplastičnih ćelija, ili životinjskih modela, obično pacova, miševa, zečeva, pasa, ili svinja. Životinjski model se takođe može koristiti da odredi odgovarajući opseg koncentracije i rutu administriranja. Takve informacije se zatim mogu biti koristiti za određivanje korisnih doza i ruta za administriranje kod ljudi. Terapijska/profilaktička efikasnost i toksičnost mogu se odrediti standardnim farmaceutskim procedurama u ćelijskim kulturama ili kod eksperimentalnih životinja, npr., ED50(doza terapijski efikasna kod 50% populacije) i LD50(doza letalna za 50% populacije). Odnos doze između toksičnih i terapijskih efekata je terapeutski indeks, i može biti izražen kao odnos, LD50/ED50. Farmaceutske kompozicije koje pokazuju velike terapeutske indekse su poželjne. Doziranje može varirati unutar ovog opsega u zavisnosti od oblika doziranja koji se koristi, osetljivosti pacijenta, i rute administriranja.

[0115] Doziranje i administracija su prilagođene da obezbede dovoljne nivoe aktivnog (aktivnih) agensa (agenasa) ili da bi se održao željeni efekat. Faktori koji bi mogli biti uzeti u obzir uključuju ozbiljnost stanja bolesti, opšte zdravstveno stanje subjekta, starost, težinu, i pol subjekta, ishranu, vreme i učestalost administracije, kombinaciju (kombinacije) lekova, osetljivosti na reakciju, i tolerancija/odgovor na terapiju. Farmaceutske smeše sa dugim dejstvom mogu biti administrirane na svakih 3 do 4 dana, svake nedelje, ili jednom u dve nedelje u zavisnosti od polu-života i brzine klirensa određene formulacije.

[0116] Farmaceutske kompozicije koje sadrže aktivno jedinjenje (t.j., jedinjenje Formule (I)) predmetne prijave mogu biti proizvedene na način koji je opšte poznat, npr., pomoću konvencionalnog mešanja, rastvaranja, granulisanja, izrade dražea, levigacije, emulgovanja, inkapsuliranja, hvatanja, ili procesima liofilizacije. Farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane na konvencionalan način korišćenjem jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača koji sadrži ekscipijense i/ili pomoćne supstance koje olakšavaju preradu aktivnog jedinjenja u preparate koji mogu biti korišćeni farmaceutski. Naravno, odgovarajuća formulacija zavisi od izabrane rute administriranja.

[0117] Farmaceutske kompozicije pogodne za injektabilnu primenu uključuju sterilne vodene rastvore (tamo gde su rastvorljivi u vodi) ili disperzije i sterilnih praškova za ekstemporalnu pripremu sterilnih injekcionih rastvora ili disperzija. Za intravensko administriranje, pogodni nosači uključuju fiziološki rastvor, bakteriostatsku vodu, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, N.J.) ili fiziološki rastvor puferisan fosfatom (PBS). U svim slučajevima, kompozicija mora biti sterilna i treba da bude fluidna do te mere da olakšava mogućnost davanja špricem. Mora biti stabilna pod uslovima proizvodnje i skladištenja i mora biti sačuvana od zagađujućeg delovanja mikroorganizama kao što su bakterije i gljivice. Nosač može biti rastvarač ili disperzijski medijum koji sadrži, na primer, vodu, etanol, poliol (na primer, glicerol, propilen glikol, i tečni polietilen glikol, i slično), i njihove odgovarajuće smeše. Odgovarajuća fluidnost može biti održana, na primer, korišćenjem obloge kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestice u slučaju disperzije i upotrebom surfaktanata. Prevencija delovanja mikroorganizama može biti postignuta pomoću raznih antibakterijskih i antifungalnih agenasa, na primer, parabeni, hlorobutanol, fenol, askorbinska kiselina, timerosal, i slično. U mnogim slučajevima, bilo bi poželjno uključiti izotonične agense, na primer, šećere, polialkohole kao što je manitol, sorbitol, natrijum hlorid u kompoziciju. Produžena apsorpcija kompozicija koje se mogu injektirati može se postići uključivanjem u kompoziciju agensa koji odlaže apsorpciju, na primer, aluminijum monostearat i želatin.

[0118] Sterilni rastvori koji se mogu injektirati mogu biti pripremljeni inkorporiranjem aktivnog jedinjenja u potrebnoj količini u odgovarajući rastvarač sa jednim ili kombinacijom gore navedenih sastojaka, kao što je zahtevano, što je praćeno filtriranom sterlizacijom.

1

Generalno, disperzije su pripremljene inkorporiranjem aktivnog jedinjenja u sterilni transporter koji sadrži bazni disperzijski medijum i potrebne ostale sastojke od onih koji su iznad navedeni. U slučaju sterilnih praškova za pripremanje sterilnih rastvora koji se mogu injektirati, postupci pripremanja su vakuumsko sušenje i sušenje zamrzavanjem koje daju prah aktivnog sastojka plus bilo koji dodatni željeni sastojak od njegovo prethodno sterilno-filtriranog rastvora.

[0119] Oralne kompozicije generalno uključuju inertni razblaživač ili jestivi farmaceutski prihvatljiv nosač. Oni mogu biti zatvoreni u želatinske kapsule ili kompresovani u tablete. U svrhu oralne terapijske administracije, aktivno jedinjenje može bti inkorpirano sa ekscipijensima i korišćeno u obliku tableta, pastila, ili kapsula. Oralne kompozicije mogu takođe biti pripremljene primenom tečnog nosača za korišćenje kao tečnosti za ispiranje usta, pri čemu se jedinjenje u tečnom nosaču primenjuje oralno i izmućka se i ispljune ili proguta. Farmaceutski kompatibilni agensi za vezivanje, i/ili pomoćni materijali mogu biti uključeni kao deo kompozicije. Tablete, pilule, kapsule, pastile i slično mogu sadržati bilo koji od sledećih sastojaka, ili jedinjenja slične prirode: vezivno sredstvo kao što je mikrokristalna celuloza, guma tragakant ili želatin; ekscipijensi kao što je skrob ili laktoza, agens za dezintegrisanje kao što je alginska kiselina, primogel, ili kukurzni skrob; lubrikans kao što je magnezijum stearat ili Steroti; glidant kao što je koloidni silikon dioksid; agens za zaslađivanje kao što je sukroza ili saharin; ili agens za aromatizaciju kao što je pepermint, metil salicilat, ili aroma narandže.

[0120] Za administriranje pomoću inhalacije, jedinjenje se isporučuje u obliku aerosolnog spreja iz kontejnera pod pritiskom ili dispenzera, koji sadrži odgovarajući propelent, npr., gas kao što je ugljen dioksid, ili nebulizator.

[0121] Sistemsko administriranje može takođe biti transmukozalno ili transdermalno. Za transmukozalno ili transdermalno administriranje, u formulaciji se koriste penetranti koji odgovaraju barijeri koja se prožima. Takvi penetranti su generalno poznati u oblasti, i uključuju, na primer, za transmukozno administriranje, deterdžente, žučne soli, i derivate fusidinske kiseline. Transmukozno administriranje se može postići upotrebom nazalnih sprejeva ili supozitorija. Za transdermalno administriranje, aktivno jedinjenje je formulisano u masti, meleme, gelove, ili kreme generalno poznate u datoj oblasti.

[0122] Aktivno jedinjenje može bti pripremljeno sa farmaceutski prihvatljivim nosačima koji

2

će zaštiti jedinjenje protiv brze eliminacije iz tela, kao što je formulacija sa kontrolisaim otpuštanjem, uključujući implante i mikroenkapsulirane sisteme isporuke. Biorazgradljivi, biokompatibilni polimeri mogu biti korišćeni, kao što je etilen vinil acetat, polianhidridi, poliglikolna kiselina, kolagen, poliortoesteri, i polilaktična kiselina. Postupci za pripremanje takvih formulacija biće očigledni stručnjacima u ovoj oblasti. Materijali mogu takođe biti dobijeni komercijalno od Alza Corporation i Nova Pharmaceuticals, Inc. Liposomske suspenzije (uključujući lipozome usmerene na zaražene ćelije sa monoklonskim antitelima na virusne antigene) mogu takođe biti korišćeni kao farmaceutski prihvatljivi nosači. Oni mogu biti pripremljeni u skladu sa postupcima poznatim stručnjacima u oblasti, na primer, kao što je opisano u američkom patentu sa brojem 4,522,811.

[0123] Naročito je poželjno formulisati oralne ili parenteralne kompozicije u jediničnom doznom obliku radi lakšeg administriranja i ujednačenosti doziranja. Jedinični dozni obik kao što je ovde korišćeno odnosi se na fizički odvojene jedinice koje odgovaraju jedinstvenim dozama za subjekta koji se leči; svaka jedinica koja sadrži izračunatu unapred određenu količinu aktivnog jedinjenja da se postigne željeni terapeutski efekat u saradnji sa potrebnim farmaceutskim nosačem. Specifikacija za jedinične oblike doziranja iz prijave diktirane su i direktno zavise od jedinstvenih karakteristika aktivnog jedinjenja i određenog terapijskog efekta koji treba postići.

[0124] U terapijskim primenama, doze farmaceutskih kompozicija koje se koriste u skladu sa primenom variraju u zavisnosti od agensa, starosti, težine, i kliničkog stanja pacijenta primaoca, i iskustva i procene kliničara ili praktičara koji administriraju terapiju, između ostalih faktora koji utiču na odabranu dozu. Generalno, doza treba da bude dovoljna da rezultira usporavanjem, i poželjno regresijom, rasta tumora i takođe poželjno uzrokujući potpunu regresiju kancera. Doziranje se može kretati od oko 0.01 mg/kg dnevno do oko 5000 mg/kg dnevno. Efikasna količina farmaceutskog agensa je ona koja obezbeđuje objektivno prepoznatljivo poboljšanje kako je zapaženo od strane kliničara ili drugog kvalifikovanog posmatrača. Na primer, regresija tumora kod pacijenta može biti merena u odnosu na prečnik tumora. Smanjenje prečnika tumora ukazuje na regresiju. Na regresiju takođe ukazuje neuspeh tumora da se ponove nakon sto je lečenje prestalo. Kao što je ovde korišćeno, termin "efikasan način doziranja" odnosi se na količinu aktivnog jedinjenja da proizvede željeni biološki efekat kod subjekta ili ćelije.

[0125] Farmaceutske kompozicije mogu biti uključene u kontejner, pakovanje, ili dispenzer zajedno sa instrukcijama za administriranje.

[0126] Kao što je ovde korišćeno, "farmaceutski prihvatljive soli" odnose se na derivate jedinjenja iz predmetne prijave pri čemu je matično jedinjenje modifikovano pravljenjem kiselih ili baznih soli istog. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralne ili organske kisele soli baznih ostataka kao što su amini, alkali ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline, i slično. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju konvencionalne netoksične soli ili kvaterne amonijumove soli formiranog matičnog jedinjenja, na primer, od netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Na primer, takve konvencionalne netoksične soli uključuju, ali nisu ograničene na, one izvedene od neorganskih i organskih kiselina odabranih od 2-acetoksibenzoeva, 2-hidroksietan sulfonska, sirćetna, askorbinska, benzen sulfonska, benzoeva, bikarbonska, karbonska, limunska, edetska, etan disulfonska, 1,2-etan sulfonska, fumarna, glukoheptonska, glukonska, glutaminska, glikolna, glikoliarsenilna, heksilrezorcinska, hidrabaminska, bromovodonična, hlorovodonična, jodovodonična, hidroksimaleinska, hidroksinaftalenska, izetionska, mlečna, laktobionska, lauril sulfonska, maleinska, jabučna, bademova, metan sulfonska, naftalen sulfonska (eng. napsylic), azotna, oksalna, pamoinska, pantotenska, fenilsirćetna, fosforna, poligalakturonska, propionska, saliciklična, stearinska, subacetatna, sukcinska, sulfaminska, sulfanilna, sumporna, taninska, vinska, toluen sulfonska, i aminske kiseline koje se često javljaju, npr., glicin, alanin, fenilalanin, arginin, itd.

[0127] Drugi primeri farmaceutski prihvatljive soli uključuju heksansku kiselinu, ciklopentan propionsku kiselinu, piruvičnu kiselina, malonsku kiselinu, 3-(4-hidroksibenzoil)benzoevu kiselinu, cimetnu kiselinu, 4-hlorobenzensulfonsku kiselinu, 2-naftalensulfonsku kiselinu, 4-toluensulfonsku kiselinu, kamforsulfonsku kiselinu, 4-metilbiciklo-[2.2.2]-okt-2-en-1-karboksilnu kiselinu, 3-fenilpropionsku kiselinu, trimetilsirćetnu kiselinu, tercijarnu butilsirćetnu kiselinu, mukonsku kiselinu, i slično. Predmetna prijava takođe obuhvata soli nastale kada je kiseli proton prisutan u matičnom jedinjenju ili je zamenjen pomoću metalnog jona, npr.,jona alkalnog metala, zemnoalkalnog jona, ili jona aluminijuma; ili koordinira sa organskom bazom kao što je etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, N-metilglukamin, i slično.

4

[0128] Treba razumeti da sve reference za farmaceutski prihvatljive soli uključuju adicione oblike rastvarača (solvate) ili kristalne oblike (polimorfe) kao što je definisano ovde, iste soli.

[0129] Jedinjenje iz ove predmetne prijave takođe može biti pripremljeno kao estri, na primer, farmaceutski prihvatljivi estri. Na primer, funkcionalna grupa karboksilne kiseline u jedinjenju može biti pretvorena u odgovarajući estar, npr., metil, etil ili drugi estar. Takođe, alkoholna grupa u jedinjenju može biti pretvorena u svoj odgovarajući estar, npr., acetat, propionat ili drugi estar.

[0130] Jedinjenje predmetne prijave se takođe može pripremiti kao prolekovi, na primer, farmaceutski prihvatljivi prolekovi. Termini "pro-lek" i "prolek" ovde se koriste naizmenično i odnose se na bilo koje jedinjenje koje in vivo oslobađa aktivni matični lek. Pošto je poznato da prolekovi poboljšavaju brojne poželjne osobine farmaceutskih proizvoda (npr., rastvorljivost, bioraspoloživost, proizvodnja, itd.), jedinjenje predmetne prijave može biti isporučeno u obliku proleka. Stoga, predmetna prijava je namenjeno da pokrije prolekove jedinjenja za koje se trenutno traži zaštita, postupci isporuke istih i kompozicije koje ih sadrže. "Prolekovi" su predviđeni da uključuju bilo koje kovalentno vezane nosače koji oslobađaju aktivni matični lek iz predmetne prijave in vivo kada je takav prolek administriran kod subjekta. Prolekovi u predmetnoj prijavi su pripremljeni modifikovanjem funkcionalnih grupa prisutnih u jedinjenju na takav način da se modifikacije cepaju, ili u rutinskoj manipulaciji ili in vivo, do matičnog jedinjenja. Prolekovi uključuju jedinjenje predmetne prijave gde je hidroksi, amino, sulfhidril, karboksi ili karbonil grupa vezana za bilo koju grupu koja se može cepati in vivo da bi se dobio slobodni hidroksil, slobodni amino, slobodni sulfhidrl, slobodna karboksi ili slobodna karbonil grupa, redom.

[0131] Primeri prolekova uključuju, ali nisu ograničeni na, estre (npr., acetat, dialkilaminoacetati, formati, fosfati, sulfati i derivati benzoata) i karbamate (npr., N,N-dimetilaminokarbonil) hidroksi funkcionalne grupe, estre (npr., etil estri, morfolinoetanol estri) karboksilnih funkcionalnih grupa, N-acil derivate (npr., N-acetil) N-Mannich-ove baze, Schiffove baze i enaminone amino funkcionalnih grupa, oksime, acetale, ketale i enol estre ketonskih i aldehidnh funkcionalnih grupa u jedinjenju iz prijave, i slično, videti Bundegaard, H., Design of Prodrugs, p1-92, Elsevier, Njujork-Oksford (1985).

[0132] Jedinjenje, ili farmaceutski prihvatljive soli, tautomeri, prolekovi, solvati, metaboliti, polimorfi, analozi ili derivati istog, administrirani su oralno, nazalno, transdermalno, plućno, inhalaciono, bukalno, sublingvalno, intraperintonealno, subkutano, intramuskularno, intravenski, rektalno, intrapleuralno, intratekalno i parenteralno. U jednom tehničkom rešenju, jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so, tautomer, prolek, solvat, metabolit, polimorf, analog ili derivat istog administrirani su oralno. Stručnjak iz date oblasti će prepoznati prednosti određenih ruta administriranja.

[0133] Režim doziranja koji koristi jedinjenje je odabran u skladu sa različitim faktorima uključujući tip, vrste, starost, težinu, pol i zdravstveno stanje pacijenta; težinu stanja koje treba lečiti; rutu administriranja; funkciju bubrega i jetre pacijenta; i određeno jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so, tautomer, prolek, solvat, metabolit, polimorf, analog ili derivat istog koji su primenjeni. Prosečno vešt lekar ili veterinar mogu lako odrediti i propisati efikasnu količinu leka koja je potrebna da spreči, suprostavi se ili zaustavi progresiju stanja.

[0134] Tehnike za formulaciju i administriranje jedinjenja iz prijave koje je stavljeno na uvid javnosti može se pronaći u Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19. izdanje, Mack Publishing Co., Iston, PA (1995). U jednom tehničkom rešenju, ovde opisano jedinjenje, i farmaceutski prihvatljive soli, tautomeri, prolekovi, solvati, metaboliti, polimorfi, analozi ili derivati istog, koriste se u farmaceutskim preparatima u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem. Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju inertna čvrsta sredstva za punjenje ili razblaživače i sterilne vodene ili organske rastvore. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljive soli, prolekovi, solvati, metaboliti, polimorfi, analozi ili derivati istog biće prisutni u takvim farmaceutskim kompozicijama u količinama dovoljnim da obezbede željenu doznu količinu u opsegu koji je ovde opisan.

[0135] Svi procenti i odnosi koji se ovde koriste, osim ako nije drugačije naznačeno, su maseni. Ostale karakteristike i prednosti predmetne prijave su očigledni iz različitih primera. Navedeni primeri ilustruju različite komponente i metodologiju korisnu u praktikovanju predmetne prijave. Primeri ne ograničavaju prijavu za koju se traži zaštita. Na osnovu ove predmetne prijave vešt stručnjak može da identifikuje i primeni druge komponente i metodologiju korisnu za praktikovanje predmetne prijave.

Primeri

[0136] Prijava je dalje ilustrovana pomoću sledećih primera i shemama sinteze. Podrazumeva se da su primeri dati da ilustruju određena tehnička rešenja i da time nije nameravano ograničenje obima prijave.

Analitički postupci, materijali, i instrumentacija

[0137] Ukoliko nije drugačije naznačeno, reagensi i rastvarači korišćeni su kako su primljeni od komercijalnih dobavljača. Spektri protonske nuklearne magnetne rezonance (NMR) dobijeni su ili na Brukerovom ili Varianovom spektrometru na 400 MHz. Spektri su dati u ppm (δ) i konstante kuplovanja, J, prikazane su u Hercima. Tetrametilsilan (TMS) je korišćen kao interni standard. Maseni spektri su prikupljeni primenom Waters ZQ Single Quad Masenog Spektrometra (ESI zamka za jon). Čistoća i maseni spektralni podaci niske rezolucije izmereni su korišćenjem Waters Acquity sistema tečne hromatografije ultra performansi (UPLC) i-klase sa Acquity detektorom fotodiodnog niza, Acquity detektorom rasipanja svetlosti na isparenom uzorku (ELSD) i Waters ZQ masenim spektrometrom. Podaci su pribavljeni korišćenjem Waters MassLynx 4.1 softvera i čistoće koju karakteriše UV talasna dužina 220 nm, ELSD i ESI. Kolona: Acquity UPLC BEH C181.7 µm 2.1 X 50 mm; Brzina protoka 0.6 mL/min; Rastvarač A (95/5/0.1 10 mM amonijum format/acetonitril/mravlja kiselina), rastvarač B (95/5/0.09 acetonitril/voda/mravlja kiselina); gradijent: 5-100% B od 0 do 2 min, zadržavanje 100% B do 2.2 min, zatim 5% B na 2.21 min.

[0138] Korišćene skraćenice u sledećim primerima i na drugim mestima ovde su:

Primer 1: 2-hloro-4-fenoksibenzoat (Intermedijer 2-D)

Korak 1: 2-hloro-4-fenoksibenzonitril (Intermedijer 2-B)

[0140] Fenol (3.66 g, 39 mmol) rastvoren u DMF-u (30 mL) je tretiran sa 60% NaH dispergovanim u ulju (1.56 g, 39 mmol) u malim količinama dok se nije zaustavilo stvaranje gasa. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta zatim je dodat 2-hloro-4-fluorobenzonitril (2-A, 5.0 g, 32.5 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata do završetka (LCMS). Isparljive materije su uklonjenje in vacuo i sirovi proizvod je podeljen u DCM/voda. Organska faza je odvojena i oprana sa zasićenim slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4. Dobijena koncentracija je 7.5 g prljavo bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H); MS m/z 230 [M+H]<+>.

Korak 2: 2-hloro-4-fenoksibenzoeva kiselina (Intermedijer 2-C)

[0141] 2-hloro-4-fenoksibenzonitril (2-B, 7.0 g, 30.6 mmol), kalijum hidroksid 5M (100 mL) i EtOH (20 mL) mešani su na refluksu tokom 6 sati (sve dok polazni materijal nije potrošen).

Smeša je ostavljena da se ohladi na sobnoj temperaturi i smeša je polako zakiseljena sa koncentrovanom HCl. Talog je filtriran i osušen, dajući čvrstu supstancu bež boje (2-C, 7.15 g, 94%). NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H); MS m/z 249 [M+H]<+>.

Korak 3: metil 2-hloro-4-fenoksibenzoat (Intermedijer 2-D)

[0142] 2-hloro-4-fenoksibenzoeva kiselina (2-C, 5.0g, 20.2 mmol) rastvorena je u DMF-u (50 mL) i dodat je čvrst K2CO3(4.15 g, 30.1 mmol). Reakciona smeša je ohlađena do 0°C i metil jodid (1.4 mL, 22.2 mmol) je dodat u kapima. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko jednog sata. Polazni materijal je sav potrošen u okviru tog perioda. Smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa Et2O. Sušenje i koncentrovanje in vacuo dali su žuto ulje (2-D, 4.15 g, 79%) koje je dalje korišćeno bez daljeg prečišćavanja. NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H); MS m/z 263 [M+H]<+>.

Primer 2: (2-hloro-4-fenoksifenil)(4-(((3R,6S)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il)amino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanon (Jedinjenje (I))

[0143]

Korak 1: 5-bromo-4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (Intermedijer 2-F)

[0144] 4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (2-E, 20.0 g, 130.7 mmol) rastvoren u DCM-u (800 mL) tretiran je u delovima sa N-bromosukcinimidom (26.7 g, 149.8 mmol), uz održavanje temperature oko 25-30 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Voda je dodata (500 mL) i faze su odvojene. Organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Sirovi proizvod je triturisan u Et2O dajući nakon filtracije 5-bromo-4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin kao belu čvrstu suptancu (2-F, 22.43 g, 74%). M.p.: 242-244 °C;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.94 (s, 1H); MS m/z 232 [M(<35>Cl,<79>Br)+H]<+>, 234 [M(<35>Cl,<81>Br)+H]<+>, 234 [M(<37>Cl,<79>Br)+H]<+>, 236 [Me<7>Cl,<81>Br)+H]<+>.

Korak 2: (2-hloro-4-fenoksifenil)(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanon (Intermedijer 2-G)

[0145] U mešani rastvor 5-bromo-4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (2-F, 6.90 g, 29.7 mmol) u THF (200 mL) je dodat u kapima n-BuLi (2.69 M u heksanima, 23.2 mL, 62.3 mmol) na -78 °C pod inertnom atmosferom. Reakciona smeša je je držana na -78 °C jedan sat i zatim je dodat prethodno ohlađen (do -78 °C) rastvor metil 2-hloro-4-fenoksibenzoata (2-D, 8.19 g, 31.2 mmol) u THF (80 mL). Reakciona smeša je mešana na -78 °C jedan sat zatim je kvenčovana dodavanjem HCl IN (65 mL). Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i zatim je ekstrahovana EtOAc (3 X 100 mL). Kombinovani ekstrakti su oprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom (SiO2, heksani/EtOAc), dajući (2-hloro-4-fenoksifenil)(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanon kao belu čvrstu supstancu (2-G, 4.73 g, 41%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.426 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23-7.12 (m, 3H), 7.01 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H); MS m/z 384 [M(<35>Cl,<35>Cl)+H]<+>, 386 [M(<35>Cl,<37>Cl)+H]<+>, 388 [M(<37>Cl,<37>Cl)+H]<+>.

Korak 3: (2-hloro-4-fenoksifenil)(4-(((3R,6S)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il)amino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanon (I)

[0146] Smeša (2-hloro-4-fenoksifenil)(4-hloro-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanona (2-G, 200 mg, 0.52 mmol), ((2S,5R)-5-aminotetrahidro-2H-piran-2-il)metanola (72 mg, 0.54 mmol) i DIPEA (272 µL, 1.56 mmol) je mešana na 160 °C jedan sat pod mikrotalasnim zračenjem. Isparljive materije su uklonjene in vacuo i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom (NH2-SiO2, DCM/MeOH), dajući (2-hloro-4-fenoksifenil)(4-(((3R,6S)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il)amino)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanon kao

4

prljavo belu čvrstu supstancu ((I), 175 mg, 70%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (d, J = 84 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18-7.20 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.16 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.49 - 3.27 (m, 3H), 3.12 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.67 - 1.49 (m, 1H), 1.39 (d, J = 12.3 Hz, 1H); MS m/z 479 [M(<35>Cl)+H]<+>, 481 [M(<37>Cl)+H]<+>.

Primer 3: Test aktivnosti BTK Kinaze

[0147] Test inhibitor i kontrole (CGI-1746, GDC-0834, PCI-32765, Dasatinib, i R-406) pripremljeni su u 10% DMSO pri 10-strukoj željenoj krajnjoj koncentraciji, i dodati u svaki bunarić u reakcionoj ploči (Corning ploča sa 96 bunarića sa polovinom čvrste bele nevezujuće površine) u zapremini od 2.5 µl. Puna dužina aktivnog BTK je razblažen u test puferu (50 mM Tris, pH 8.0, 0.02 mg/ml BSA, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 10% glicerol, 0.2 mM Na3VO4, 1 mM DTT, 0.1 mM β-glicerofosfat, i 0.2 mM NaF) i dodat u svaki bunarić u zapremini od 17.5 µl za finalnu koncentraciju u reakciju sa 25 µl od 0.08 nM. Nakon 30 minuta preinkubacije na sobnoj temperaturi, reakcija kinaze je inicirana dodavanjem 5 µl aktivacione smeše razblažene u test puferu koji sadrži biotinilovani PLCy2 peptid i ATP za finalne koncentracije od 150 nM biotinilovanog PLCy2 i 180 µM ATP. Ploče su inkubirane tokom 60 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcije su zaustavljene u mraku dodavanjem 10 µl smeše za zaustavljanje/detekciju pripremljene u test puferu koji sadrži EDTA i AlphaScreen™ Streptavidin Donor i anti-pTYR100 akceptorske perlice. Konačne koncentracije su bile 10 mM EDTA i 500 ng/bunarić oba AlphaScreen™ donora i akceptorskih perlica. Test ploče su inkubirane tokom 60 minuta na sobnoj temperaturi u mraku, i ploče su očitane na Perkin Elmer Envision Multilabel čitaču ploče (ekscitaciona talasna dužina: 640 nm, talasna dužina emisije: 570 nm). Rezultati su prikazani in Tabeli 1.

Primer 4: BTK C481S Test aktivnosti kinaze

[0148] Test inhibitori i kontrola (Staurosporin) su pripremljeni u 10% DMSO pri 10-strukoj željenoj krajnjoj koncentraciji, i dodati u svaki bunarić reakcione ploče (bela čvrsta Corning ploča sa 96 bunarića sa pola područja sa nevezujućom površinom) u zapremini od 2.5 µl. BTKC481S pune dužine je razblažen u test puferu (50 mM Tris, pH 8.0, 0.02 mg/ml BSA, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 10% glicerol, 1 mM DTT, 1 mM β-glicerofosfat, i 1 mM NaF) i dodat je u svaki bunarić u zapremini od 17.5 µl za finalnu koncentraciju u reakciji od 25 µl od 10 nM. Nakon 30 minuta preinkubacije na sobnoj temperaturi, reakcija kinaze je započeta dodavanjem 5 µl aktivacione smeše razblažene u test puferu koji sadrži biotinilovani PLCy2 peptid, i ATP za finalnu koncentraciju od 125 nM biotinilovanog PLCy2, i 60 µM ATP. Ploče su inkubirane tokom 60 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcije su zaustavljene u mraku dodavanjem 10 µl smeše za zaustavljanje/detekciju pripremljene u test puferu koji sadrži EDTA, Staurosporin i AlphaScreen™ Streptavidin Donor i anti-pTYR100 akceptorske perlice. Finalne koncentracije bile su 15 mM EDTA, 1 µM Staurosporin i 500 ng po bunariću od obe AlphaScreen™ (eng. Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay - pojačani luminiscentni blizinski homogeni test) tehnologije donora i akceptorskih perlica. Test ploče su inkubirane tokom 60 minuta na sobnoj temperaturi u mraku, i ploče su očitane na Perkin Elmer Envision Multilabel čitaču ploče (talasna dužina ekscitacije: 640 nm, talasna dužina emisije: 570 nm). Rezultati su prikazani u Tabeli 1.

Primer 5: Test Anti-proliferacije

[0149] Ćelijsko preživljavanje je određeno pomoću MTS testa. Ukratko, ćelije (t.j., TMD-8 ćelije ili Rec-1 ćelije) su postavljene na ploču sa 96 bunarića sa 2,000-10,000 ćelija po bunariću, kultivisane tokom 24 sata u kompletnom medijumu za rast, i zatim tretirane sa različitim lekovima i kombinacijama leka tokom 72 sata. MTS/PMS je dodat i inkubiran tokom 4 sata, što je praćeno procenom vijabilnosti ćelija korišćenjem čitača mikroploče (apsorbancija pri 490 nm). Podaci su normalizovani do netretiranih kontrola i analizirani sa Microsoft Excel. Rezultati su prikazani u Tabeli 1.

Tabela 1: Biološka aktivnost jedinjenja (I)

Ekvivalenti

[0150] Stručnjaci u ovoj oblasti će prepoznati, ili će moći da utvrde, koristeći ne više od rutinskog eksperimentisanja, brojne ekvivalente specifičnim tehničkim rešenjima koja su ovde posebno opisana.

Claims (23)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule (I):

   ili farmaceutski prihvatljiva so, tautomer, solvat, ili polimorf istog.
2. 2. Jedinjenje Formule (I):

   ili farmaceutski prihvatljiva so istog prema patentnom zahtevu 1.
3. 3. Jedinjenje Formule (I):

   prema patentnom zahtevu 1.
4. 4. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje iz patentnog zahteva 1 ili farmaceutski prihvatljivu so, tautomer, solvat, ili polimorf istog, i farmaceutski prihvatljiv razblaživač, ekscipijens ili nosač.
5. 5. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 ili farmaceutski prihvatljiva so, tautomer, solvat, ili polimorf istog, ili farmaceutska kompozicija iz patentnog zahteva 4, za primenu u postupku lečenja poremećaja posredovanog BTK-om ili modulisanja BTK. 4
6. 6. Jedinjenje ili kompozicije za primenu prema patentnom zahtevu 5, gde je poremećaj posredovan BTK-om odabran od imunoloških poremećaja, kancera, kardiovaskularnih bolesti, virusnih infekcija, inflamacije, poremećaja metabolizma/endokrine funkcije i neuroloških poremećaja.
7. 7. Jedinjenje ili kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 6, gde je kancer odabran od kancera dojke, jajnika, grlića materice, prostate, testisa, genitourinarnog trakta, jednjaka, larinksa, stomaka, kože, pluća, kosti, kolona, pankreasa, tiroidne žlezde, bilijarnog trakta, vlasastih ćelija, bukalne šupljine, nazofaringealnog, ždrela, usne, jezika, usta, tankog creva, kolon-rektuma, debelog creva, rektuma, mozga i centralnog nervnog sistema, bronhija, jetre, intrahepatičnog žučnog kanala, bubrega i bubrežne karlice, mokraćne bešike, tela materice, grlića materice, ili usne duplje, glioblastoma, neuroblastoma, keratoakantoma, epidermoidnog karcinoma, krupnoćelijskog karcinoma, sitnoćelijskog karcinoma pluća (NSCLC), karcinoma malih ćelija, adenokarcinoma pluća, adenoma, adenokarcinoma, folikularnog karcinoma, nediferenciranog karcinoma, papilarnog karcinoma, seminoma, melanoma, sarkoma, karcinoma bešike, karcinoma jetre, karcinoma bubrega, mijeloidnih poremećaja, limfoma, Hodgkinove leukemija, hepatocelularnog kancera, glioma/glioblastoma, endometrijalnog kancera, multiplog mijeloma, akutne mijelogene leukemije, hronične mijelogene leukemije, limfocitne leukemije, hronične limfoidne leukemije (CLL), mijeloidne leukemije, ne-Hodgkinovog limfoma, i viloznog adenoma kolona.
8. 8. Jedinjenje ili kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 7, gde je kancer Hodgkinova leukemija.
9. 9. Jedinjenje ili kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 7, gde je kancer hronična limfoidna leukemija (CLL).
10. 10. Jedinjenje ili kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 7, gde je kancer limfom.
11. 11. Jedinjenje ili kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 7, gde je kancer ne-Hodgkinov limfom.
12. 12. Jedinjenje ili kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 7, gde kancer je akutna mijelogena leukemija.
13. 13. Jedinjenje ili kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 7, gde kancer je multipli mijelom.
14. 14. Jedinjenje ili kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 7, gde kancer je limfocitna leukemija.
15. 15. Jedinjenje ili kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 7, gde kancer je mijeloidna leukemija.
16. 16. Jedinjenje ili kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 6, gde poremećaj posredovan BTK-om je reumatoidni artritis, sistemska i lokalna inflamacija, artritis, inflamacija povezana sa imuno supresijom, odbacivanje transplantiranog organa, alergije, ulcerativni kolitis, Kronova bolest, dermatitis, astma, sistemski eritematozni lupus, Sjogrenov sindrom, multipla skleroza, skleroderma/sistemska skleroza, idiopatska trombocitopenična purpura (ITP), vaskulitis povezan sa anti-neutrofilnim citoplazmatskim antitelima (ANCA), hronična opstruktivna plućna bolest (COPD), ili psorijaza.
17. 17. Jedinjenje ili kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 10, gde limfom je B-ćelijski limfom.
18. 18. Jedinjenje ili kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 10, gde je limfom anaplastični limfom krupnih ćelija.
19. 19. Jedinjenje ili kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 7, gde limfom je primarni limfom centralnog nervnog sistema.
20. 20. Jedinjenje ili kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 10, gde je limfom Waldenstrom-ova makroglobulinemija.
21. 21. Jedinjenje ili kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 7, gde kancer predstavljaju mijeloidni poremećaji. 4
22. 22. Jedinjenje ili kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 7, gde kancer je sarkom.
23. 23. Jedinjenje ili kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, gde kancer je tumor mozga. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5