BR112018012828B1 - Composto tetra-hidropiranil amino-pirrolpirimidinona, composição farmacêutica e uso dos mesmos - Google Patents

Abstract

TETRA-HIDROPIRANIL AMINO-PIRROLPIRIMIDINONA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, tautômero, pró-fármaco, solvato, metabólito, polimorfo, análogo ou derivado farmaceuticamente aceitável, que modula a atividade de BTK, uma composição farmacêutica compreendendo o composto de Fórmula (I), e um método de tratamento ou prevenção de uma doença na qual BTK desempenha um papel.

Description

Campo do Pedido de Patente

[001] A presente invenção refere-se a inibidores de tirosina cinase de Bruton (BTK), incluindo BTK mutante, útil no tratamento de doenças ou distúrbios associados com BTK cinase, incluindo distúrbios imunes, câncer, doenças cardiovasculares, infecções virais, inflamação, distúrbios de função endócrina/metabolismo, e distúrbios neurológicos. Especificamente, o pedido de patente está relacionado com compostos e composições dos mesmos, que inibem BTK, métodos de tratamento de doenças ou distúrbios associados com BTK e métodos de síntese destes compostos.

Antecedentes

[002] BTK é um membro da família Tec de tirosina cinases e desempenha um importante papel na regulação de desenvolvimento inicial de célula-B e ativação e sobrevivência de célula-B madura. (Hunter, Cell, 1987 50, 823-829). Funcionando à jusante de múltiplos receptores, tais como fatores de crescimento, antígeno de célula-B, quimiocina, e receptores imunes inatos, BTK inicia um número de processos celulares incluindo proliferação, sobrevivência, diferenciação, motilidade, angiogênese, produção de citocina e apresentação de antígeno de células.

[003] Modelos de camundongos deficientes de BTK mostraram os papéis desempenhados por BTK em distúrbios alérgicos e/ou doença autoimune e/ou doença inflamatória. Por exemplo, deficiência de BTK em modelos pré-clínicos murinos padrões de lúpus sistêmico eritematoso (SLE) foram mostrados resultar em acentuada melhora de progressão de doença. Além disso, camundongos deficientes em BTK podem ser resistentes a desenvolvimento de artrite induzida por colágeno e menos suscetíveis e artrite induzida por Staphylococcus. Devido ao papel de BTK em ativação de célula-B, inibidores de BTK também podem ser úteis como inibidores de atividade patogênica mediada por célula-B (tal como produção de autoanticorpo). Expressão de BTK em osteoclastos, mastócitos e monócitos foi mostrada ser importante para a função destas células. Por exemplo, ativação de mastócito mediada por IgE prejudicada e reduzida produção de TNF-alfa por monócitos ativados foram associadas com deficiência de BTK em camundongos e humanos. Assim, inibição de BTK pode ser útil para o tratamento de distúrbios alérgicos e/ou doenças autoimunes e/ou inflamatórias tais como: SLE, artrite reumatoide, vasculitides múltiplas, purpura trombocitopênica idiopática (ITP), miastenia gravis, rinite alérgica e asma (DiPaolo et.al., Nature Chem. Biol. 2011, 7(1):41-50; Liu et al., Jour. Pharmacol. And Exp. Ther. 2011, 338(1):154-163).

[004] Além disso, o papel de BTK em apoptose demonstra a utilidade de inibição de atividade de BTK para o tratamento de cânceres, linfoma de célula- B, leucemia, e outras doenças hematológicas. Em adição, dado o papel de BTK em função de osteoclasto, inibição de atividade de BTK pode ser útil para o tratamento de distúrbios de ossos como osteoporose.

[005] Inibição de BTK com inibidores de molécula pequena por isso tem o potencial para ser um tratamento para distúrbios imunes, câncer, doenças cardiovasculares, infecções virais, inflamação, distúrbios de função endócrina/ metabolismo, e distúrbios neurológicos. Assim, permanece uma considerável necessidade de potentes inibidores de molécula pequena de BTK.

Sumário

[006] Um primeiro aspecto do pedido de patente se refere a um composto de Fórmula (I):ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros, pró-fármacos, solvatos, metabólitos, polimorfos, análogos ou seus derivados. Como aqui usadas, as expressões "composto de Fórmula (I)" e "Composto (I)", se referem ao mesmo composto e podem ser usadas intercambiavelmente.

[007] Um outro aspecto do pedido de patente se refere a uma composição farmacêutica compreendendo o composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, tautômero, pró-fármaco, solvato, metabólito, polimorfo, análogo ou derivado farmaceuticamente aceitável, e um diluente, excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.

[008] Um outro aspecto do pedido de patente se refere a um método de tratamento de um distúrbio mediado por BTK. O método compreende administração a um paciente em necessidade de um tratamento para doenças ou distúrbios associados com modulação de BTK cinase de uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tautômero, pró-fármaco, solvato, metabólito, polimorfo, análogo ou derivado do mesmo.

[009] Um outro aspecto do pedido de patente se refere a um método de tratamento de um distúrbio mediado por BTK. O método compreende administração a um paciente em necessidade de um tratamento para doenças ou distúrbios associados com modulação de BTK cinase de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma composição farmacêutica compreendendo o composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, tautômero, pró-fármaco, solvato, metabólito, polimorfo, análogo ou derivado farmaceuticamente aceitável e um diluente, excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.

[0010] Um outro aspecto do pedido de patente se refere a um método de tratamento de um distúrbio proliferativo de células. O método compreende administração a um paciente em sua necessidade de uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo, tautômero, pró-fármaco, solvato, metabólito, polimorfo, análogo ou derivado farmaceuticamente aceitável.

[0011] Um outro aspecto do pedido de patente se refere a um método de tratamento de um distúrbio proliferativo de células. O método compreende administração a um paciente em sua necessidade de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma composição farmacêutica compreendendo o composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, tautômero, pró-fármaco, solvato, metabólito, polimorfo, análogo ou derivado farmaceuticamente aceitável, e um diluente, excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.

[0012] Um outro aspecto do pedido de patente se refere a um método de tratamento de câncer. O método compreende administração a um paciente em sua necessidade de uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo, tautômero, pró-fármaco, solvato, metabólito, polimorfo, análogo ou derivado farmaceuticamente aceitável.

[0013] Um outro aspecto do pedido de patente se refere a um método de tratamento de câncer. O método compreende administração a um paciente em sua necessidade de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma composição farmacêutica compreendendo o composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, tautômero, pró-fármaco, solvato, metabólito, polimorfo, análogo ou derivado, e um diluente, excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.

[0014] Um outro aspecto do pedido de patente se refere a um método de modulação (por exemplo, inibição) de BTK. O método compreende administração a um paciente em sua necessidade, de uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo, tautômero, pró-fármaco, solvato, metabólito, polimorfo, análogo, ou derivado farmaceuticamente aceitável.

[0015] Um outro aspecto do pedido de patente se refere a um método de modulação (por exemplo, inibição) de BTK. O método compreende administração a um paciente em sua necessidade de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma composição farmacêutica compreendendo o composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, tautômero, pró-fármaco, solvato, metabólito, polimorfo, análogo ou derivado farmaceuticamente aceitável, e um diluente, excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.

[0016] Um outro aspecto do pedido de patente se refere ao composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, tautômero, pró-fármaco, solvato, metabólito, polimorfo, análogo ou seu derivado, para uso em um método de tratamento de distúrbio mediado por BTK, um distúrbio proliferativo de células, ou câncer, ou de modulação (por exemplo, inibição) de BTK. O composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo, tautômero, pró-fármaco, solvato, metabólito, polimorfo, análogo ou derivado farmaceuticamente aceitável é administrado em uma quantidade terapeuticamente efetiva a um paciente em sua necessidade.

[0017] Um outro aspecto do pedido de patente se refere a uma composição farmacêutica compreendendo o composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, tautômero, pró-fármaco, solvato, metabólito, polimorfo, análogo ou derivado farmaceuticamente aceitável, e um diluente, excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável para uso em um método de tratamento de um distúrbio mediado por BTK, um distúrbio proliferativo de células, ou câncer, ou de modulação (por exemplo, inibição) de BTK. A composição é administrada em uma quantidade terapeuticamente efetiva em um paciente em sua necessidade.

[0018] Um outro aspecto do pedido de patente se refere ao uso do composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, tautômero, pró-fármaco, solvato, metabólito, polimorfo, análogo ou derivado farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratamento de um distúrbio mediado por BTK, um distúrbio proliferativo de células, ou câncer, ou para modulação (por exemplo, inibição) de BTK. O composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, tautômero, pró-fármaco, solvato, metabólito, polimorfo, análogo ou derivado farmaceuticamente aceitável é administrado em uma quantidade terapeuticamente efetiva a um paciente em sua necessidade.

[0019] Um outro aspecto do pedido de patente se refere ao uso de uma composição farmacêutica compreendendo o composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, tautômero, pró-fármaco, solvato, metabólito, polimorfo, análogo ou derivado farmaceuticamente aceitável, e um diluente, excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para tratamento de um distúrbio mediado por BTK, um distúrbio proliferativo de célula, ou câncer, ou para modulação (por exemplo, inibição) de BTK. A composição é administrada em uma quantidade terapeuticamente efetiva a um paciente em necessidade da mesma.

[0020] O presente pedido de patente ainda provê métodos de tratamento de uma doença ou distúrbio associado com modulação de BTK cinase incluindo, mas não limitado a, distúrbios imunes, câncer, doenças cardiovasculares, infecções virais, inflamação, distúrbios de função endócrina/metabolismo, e distúrbios neurológicos compreendendo, administração a um paciente sofrendo de pelo menos uma das ditas doenças ou distúrbios, do composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, tautômero, pró-fármaco, solvato, metabólito, polimorfo, análogo ou derivado farmaceuticamente aceitável.

[0021] O presente pedido de patente provê inibidores de BTK que são agentes terapêuticos no tratamento de doenças tais como distúrbios imunes, câncer, doenças cardiovasculares, infecções virais, inflamação, distúrbios de função endócrina/metabolismo, distúrbios neurológicos e outra doença associada com a modulação de BTK cinase.

[0022] O presente pedido de patente ainda provê compostos e composições com um perfil de segurança e eficácia aperfeiçoado em relação a inibidores de BTK conhecidos. O presente pedido de patente também provê agentes com novos mecanismos de ação na direção de BTK cinase no tratamento de vários tipos de doenças incluindo distúrbios imunes, câncer, doenças cardiovasculares, infecções virais, inflamação, distúrbios de função endócrina/metabolismo, e distúrbios neurológicos. Por último o presente pedido de patente provê a comunidade médica com uma nova estratégia farmacológica para o tratamento de doenças e distúrbios associados com BTK cinase.

Descrição Detalhada

[0023] O presente pedido de patente se refere a um composto e composições que são capazes de modular a atividade de tirosina cinase de Bruton (BTK). O pedido de patente caracteriza métodos de tratamento, prevenção, ou melhora de uma doença ou distúrbio onde BTK desempenha um papel através de administração a um paciente em sua necessidade, de uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, tautômero, pró-fármaco, solvato, metabólito, polimorfo, análogo ou derivado farmaceuticamente aceitável. Os métodos do presente pedido de patente podem ser usados no tratamento de uma variedade de doenças e distúrbios mediados por BTK através de inibição de atividade de BTK cinase. Inibição de BTK provê tratamento, prevenção, ou melhora de doenças incluindo, mas não limitadas a distúrbios imunes, câncer, doenças cardiovasculares, infecções virais, inflamação, distúrbios de função endócrina/metabolismo e distúrbios neurológicos.

[0024] Em um primeiro aspecto do pedido de patente, o composto de Fórmula (I) é descrito:e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros, pró-fármacos, solvatos, metabólitos, polimorfos, análogos ou derivados.

[0025] Em uma realização, o composto de Fórmula (I) é um sal farmaceuticamente aceitável. Em uma outra realização, o composto de Fórmula (I) é um hidrato. Ainda em uma outra realização, o composto de Fórmula (I) é um solvato.

[0026] Os detalhes do pedido de patente são mostrados na descrição acompanhante abaixo. Embora métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles aqui descritos possam ser usados na prática ou testes do presente pedido de patente, métodos e materiais ilustrativos são agora descritos. Outras características, objetos e vantagens do pedido de patente serão aparentes a partir da descrição e das reivindicações. No relatório descritivo e as reivindicações apostas, as formas singulares também incluem o plural a menos que o contexto claramente dite de outro modo. A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm o mesmo significado como comumente entendido por aqueles versados na técnica à qual este pedido de patente pertence. Todas as patentes e publicações citadas neste relatório descritivo são aqui incorporadas por referência em suas totalidades.

Definições

[0027] Os artigos "um" e "uma" são usados neste pedido de patente para se referirem a um ou mais de um (isto é, pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. Por meio de exemplo, "um elemento" significa um elemento ou mais de um elemento.

[0028] O termo "e/ou" é usado neste pedido de patente para significar tanto "e" ou "ou" a menos que indicado de outro modo.

[0029] O pedido de patente também inclui composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade efetiva do composto de Fórmula (I) e um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0030] O termo "carreador", como usado neste pedido de patente, abrange carreadores, excipientes, e diluentes e significa um material, composição ou veículo, tal como um material de enchimento, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulação líquido ou sólido, envolvido em carreamento ou transporte de um agente farmacêutico de um órgão, ou porção do corpo, para um outro órgão, ou porção do corpo de um sujeito.

[0031] O composto de Fórmula (I) pode formar sais que também estão dentro do escopo deste pedido de patente. Referência aqui a um composto da Fórmula é entendida incluir referência a seus sais, a menos que indicado de outro modo.

[0032] "Sais farmaceuticamente aceitáveis" representativos incluem, por exemplo, sais solúveis em água e insolúveis em água, tais como o acetato, ansonato (2,2-di-sulfonato de 4,4-diamino stilbeno), benzeno sulfonato, benzonato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, butirato, cálcio, edetato de cálcio, cansilato, carbonato, cloreto, citrato, clavulariato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumerato, fiunarato, gluceptato, gliconato, glutamato, glicolil arsanilato, hexa flúor fosfato, hexil resorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hidroxi naftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, magnésio, malato, maleato, mandelato, mesilato, brometo de metila, nitrato de metila, sulfato de metila, mucato, mucato, napsilato, nitrato, sal de N-metil glucamino amônio, 3-hidroxi- 2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1,1-meteno-bis-2-hidroxi-2- naftoato, einbonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p-tolueno sulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfo salicilato, suramato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto, e sais valerato.

[0033] Os compostos do presente pedido de patente, por exemplo, incluindo os sais, tautômeros, pró-fármacos, e polimorfos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos, podem existir em uma forma solvatada com outras moléculas solventes ou em uma forma não solvatada.

[0034] "Solvato" significa formas de adição de solvente que contêm quantidades de solvente tanto estequiométricas como não estequiométricas. Alguns compostos ou sais têm uma tendência a arrastar uma razão molar fixada de moléculas solventes no estado sólido cristalino assim formando um solvato. Se o solvente é água o solvato formado é um hidrato; e se o solvente é álcool, o solvato formado é um alcoolato. Hidratos são formados através de combinação de uma ou mais moléculas de água com uma molécula da substância na qual a água retém seu estado molecular como H2O.

[0035] Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros óticos e semelhantes) dos presentes compostos (incluindo aqueles dos sais, solvatos, ésteres e pró-fármacos dos compostos assim como os sais, solvatos e ésteres das pró-fármacos), tais como aqueles que podem existir devido a carbonos assimétricos sobre vários substituintes, incluindo formas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros, e diasterioméricas, são contempladas dentro do escopo deste pedido de patente, como sendo isômeros de posição (como, por exemplo, 4-piridila e 3-piridila). Por exemplo, se um composto de Fórmula (I) incorpora uma ligação dupla ou um anel fundido, ambas as formas cis- e trans, assim como misturas, são abrangidas dentro do escopo do pedido de patente. Estereoisômeros individuais do composto do pedido de patente podem, por exemplo, ser substancialmente livres de outros isômeros, ou podem ser misturados, por exemplo, como racematos ou com todos os outros, ou outros selecionados, estereoisômeros. Os centros quirais do presente pedido de patente podem ter a configuração S ou R como definidas por IUPAC 1974 Recommendations. O uso dos termos "sal", "solvato", "éster", "pró- fármaco" e semelhantes, é pretendido aplicar-se igualmente ao sal, solvato, éster e pró-fármaco de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, isômeros de posição, racematos ou pró-fármacos dos compostos inventivos.

[0036] O termo "isômero" se refere a compostos que têm a mesma composição e peso molecular, mas diferem em propriedades físicas e/ou químicas. A diferença estrutural pode ser em constituição (isômeros geométricos) ou na habilidade para girar o plano de luz polarizada (estereoisômeros). Com relação a estereoisômeros, os compostos de Fórmula (I) podem ter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem ocorrer como racematos, misturas racêmicas ou como enantiômeros ou diastereômeros individuais.

[0037] No presente relatório descritivo, a fórmula estrutural do composto representa um certo isômero por conveniência em alguns casos, mas o presente pedido de patente inclui todos os isômeros tais como isômeros geométricos, isômeros óticos baseados em um carbono assimétrico, estereoisômeros, tautômeros e semelhantes.

[0038] "Isomerismo" significa compostos que têm fórmulas moleculares idênticas, mas diferem na sequência de ligação de seus átomos ou no arranjo de seus átomos no espaço. Isômeros que diferem no arranjo de seus átomos no espaço são chamados "estereoisômeros". Estereoisômeros que são imagens de espelho uns dos outros são chamados "diastereoisômeros", e estereoisômeros que não são imagens de espelho que podem ser superpostas umas às outras são chamados "enantiômeros" ou algumas vezes isômeros óticos. Uma mistura contendo iguais quantidades de formas enantioméricas individuais de quiralidade oposta é chamada uma "mistura racêmica".

[0039] Os compostos do pedido de patente podem conter centros assimétricos ou quirais, e, por isso, existirem em diferentes formas estereoisoméricas. É pretendido que todas as formas estereoisoméricas dos compostos do pedido de patente assim como suas misturas, incluindo misturas racêmicas, formem parte do presente pedido de patente. Em adição, o presente pedido de patente abrange todos os isômeros geométricos e de posição. Por exemplo, se um composto do pedido de patente incorpora uma ligação dupla ou um anel fundido, ambas as formas cis e trans, assim como misturas, são abrangidas dentro do escopo do pedido de patente. Cada composto aqui mostrado inclui todos os enantiômeros que se conformam à estrutura genérica do composto. O composto pode estar em uma forma racêmica ou enantiomericamente pura, ou qualquer outra forma em termos de estereoquímica. Os resultados de ensaio podem refletir os dados coletados para a forma racêmica, a forma enantiomericamente pura, ou qualquer outra forma em termos de estereoquímica.

[0040] Um átomo de carbono ligado a quatro substituintes diferentes é chamado um "centro quiral".

[0041] "Isômero quiral" significa um composto com pelo menos um centro quiral. Compostos com mais de um centro quiral podem existir tanto como um diastereômero individual ou como uma mistura de diastereômeros, chamada "mistura diastereomérica". Quando um centro quiral está presente, um estereoisômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta (R ou S) daquele centro quiral. Configuração absoluta se refere ao arranjo no espaço dos substituintes ligados ao centro quiral. Os substituintes ligados ao centro quiral sob consideração são ranqueados de acordo com a Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog. (Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).

[0042] "Isômero geométrico" significa os diastereômeros que devem sua existência a rotação impedida ao redor de ligações duplas. Estas configurações são diferenciadas em seus nomes pelos prefixos cis e trans, ou Z e E, que indicam que os grupos estão sobre o mesmo lado ou lados opostos da ligação dupla na molécula de acordo com as regras de Cahn-Ingold-Prelog.

[0043] Em uma outra realização do pedido de patente, o composto de Fórmula (I) é um enantiômero. Em algumas realizações o composto é o enantiômero-(S). Em outras realizações o composto é o enantiômero-(R). Ainda em outras realizações, os compostos de Fórmula (I) podem ser enantiômeros (+) ou (-). O composto pode conter mais de um centro estéreo.

[0044] Em uma outra realização do pedido de patente, os compostos de Fórmula (I) são diastereômeros. Em algumas realizações, os compostos são diastereômeros sin. Em outras realizações, os compostos são os diastereômeros anti.

[0045] Misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais nas bases de suas diferenças físico-químicas através de métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, como, por exemplo, através de cromatografia e/ou cristalização fracionada. Enantiômeros podem ser separados através de conversão de mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica através de reação com um apropriado composto oticamente ativo (por exemplo, auxiliar quiral tal como um álcool quiral ou cloreto ácido de Mosher), separação de diastereômeros e conversão (por exemplo, hidrólise) de diastereômeros individuais aos correspondentes enantiômeros puros. Enantiômeros também podem ser separados através de uso de uma coluna de HPLC quiral.

[0046] Também é possível que os compostos do pedido de patente possam existir em diferentes formas tautoméricas, e todas tais formas são abrangidas dentro do escopo do pedido de patente. Também, por exemplo, todas as formas ceto - enol e imina - enamina dos compostos são incluídas no pedido de patente.

[0047] "Tautômero" é um de dois ou mais isômeros estruturais que existem em equilíbrio e é facilmente convertido de uma forma isomérica a outra. Esta conversão resulta na migração formal de um átomo de hidrogênio acompanhado por uma comutação de ligações duplas conjugadas adjacentes. Tautômeros existem como uma mistura de um conjunto tautomérico em solução. Em forma sólida, usualmente um tautômero predomina. Em soluções onde tautomerização é possível, um equilíbrio químico dos tautômeros será atingido. A exata razão dos tautômeros depende de vários fatores, incluindo temperatura, solvente e pH. O conceito de tautômeros que são interconversíveis através de tautomerizações é chamado tautomerismo.

[0048] Dos vários tipos de tautomerismo que são possíveis, dois são comumente observados. Em tautomerismo ceto - enol um simultâneo desvio de elétrons e um átomo de hidrogênio ocorre. Tautomerismo de anel - cadeia surge como um resultado do grupo aldeído (-CHO) em uma molécula de cadeia de açúcar reagindo com um dos grupos hidroxi (-OH) na mesma molécula para render à mesma uma forma cíclica (forma de anel) como exibida por glicose.

[0049] Comuns pares tautoméricos são: cetona - enol, amida - nitrila, lactam - lactim, tautomerismo amida - ácido imídico em anéis heterocíclicos (por exemplo, em núcleo bases como guanina, timina, e citosina),amina - enamina e enamina - imina. Pares tautoméricos (pirrol pirimidinil) metanona - (pirrol pirimidinil) metanol são incluídos no presente pedido de patente:

[0050] O presente pedido de patente se refere ao composto de Fórmula (I) ou seus sais, tautômeros, pró-fármacos, solvatos, metabólitos, polimorfos, análogos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis, capazes de inibir BTK, os quais são úteis para o tratamento de doenças e distúrbios associados com modulação de uma BTK cinase. O pedido de patente ainda se refere ao composto de Fórmula (I), ou seus sais, tautômeros, pró-fármacos, solvatos, metabólitos, polimorfos, análogos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis, que são úteis para inibição de BTK. Em algumas realizações, a BTK é BTK tipo selvagem. Em outras realizações, a BTK é uma BTK mutante.

[0051] Um outro aspecto do pedido de patente se refere a um composto de Fórmula (I), onde o composto inibe atividade cinase de uma BTK mutante, tal como uma BTK mutante resistente a fármaco abrigando uma mutação de resistência a fármaco (por exemplo, mutação C481S). Em algumas realizações, o paciente ou sujeito não responde a um inibidor de BTK ou recorre após o tratamento de um inibidor de BTK, devido a uma mutação de BTK cinase (por exemplo, uma mutação C481S) que evita inibição alvo. Em uma realização, a mutação BTK é uma mutação C481S.

[0052] Em algumas realizações, o pedido de patente provê um composto de Fórmula (I), onde o composto é mais potente que um ou mais inibidores de BTK conhecidos, incluindo, mas não limitado a Ibrutinibe, GDC-0834, RN486, CGI-560, CGI-1746, HM-71224, CC-292, ONO-4059, CNX-774, e LFM-A13, em inibição de atividade de BTK. Por exemplo, o composto pode ser pelo menos cerca de 2-vezes, 3-vezes, 5-vezes, 10-vezes, 25-vezes, 50-vezes ou cerca de 100- vezes mais potente (por exemplo, como medido por IC50) que Ibrutinibe, GDC- 0834, RN486, CGI-560, CGI-1746, HM-71224, CC-292, ONO-4059, CNX-774, e/ou LFM-A13 na inibição de atividade de BTK.

[0053] Em algumas realizações, o pedido de patente provê um composto de Fórmula (I), onde o composto é mais potente que um ou mais inibidores de BTK conhecidos, incluindo, mas não limitado a Ibrutinibe, GDC-0834, RN486, CGI-560, CGI-1746, HM-71224, CC-292, ONO-4059, CNX-774, e LFM-A13, em inibição de atividade de BTK contendo uma ou mais mutações como aqui descrito, por exemplo, C481S. Por exemplo, o composto pode ser pelo menos cerca de 2-vezes, 3-vezes, 5-vezes, 10-vezes, 25-vezes, 50-vezes ou cerca de 100- vezes mais potente (por exemplo, como medido por IC50) que Ibrutinibe, GDC- 0834, RN486, CGI-560, CGI-1746, HM-71224, CC-292, ONO-4059, CNX-774, e/ou LFM-A13 em inibição de atividade de BTK contendo uma ou mais mutações como aqui descrito. Uma BTK mutante resistente a fármaco pode ter sem limitação uma mutação de resistência a fármaco compreendendo mutação C481S.

[0054] A potência do inibidor pode ser determinada por valor de IC50. Um composto com um menor valor de IC50, como determinado sob condições substancialmente similares, é um inibidor mais potente em relação a um composto com um maior valor de IC50.

[0055] Os compostos do presente pedido de patente podem ser convertidos a N-óxidos através de tratamento com um agente oxidante (por exemplo, ácido 3-cloro-perbenzóico (m-CPBA) e/ou peróxidos de hidrogênio) para render outros compostos do presente pedido de patente. Assim, todos os compostos contendo nitrogênio mostrados e reivindicados são considerados, quando permitido por valência e estrutura, incluírem ambos o composto como mostrado e seu derivado N-óxido (que pode ser designado como N ^ O ou N+ - O-). Além disso, em outros exemplos, o nitrogênio nos compostos do presente pedido de patente pode ser convertido a compostos N-hidroxi ou N-alcoxi. Por exemplo, compostos N-hidroxi podem ser preparados através de oxidação da amina parente através de um agente oxidante tal como m-CPBA. Todos os compostos contendo nitrogênio mostrados e reivindicados também são considerados, quando permitido por valência e estrutura, cobrirem ambos, os compostos como mostrados e seus derivados N-hidroxi (isto é, N-OH) e N-alcoxi (isto é, N-OR, onde R é substituído ou não substituído C1-6 alquila, C1-6 alquenila, C1-6 alquinila, carbociclo de 3-14 membros ou heterociclo de 3-14 membros).

[0056] O termo "pró-fármaco", como usado neste pedido de patente, significa um composto que pode ser convertido in vivo através de meios metabólicos (por exemplo, através de hidrólise) a um composto mostrado.

[0057] Uma vez que pró-fármacos são conhecidas por aperfeiçoarem numerosas qualidades desejáveis de compostos farmacêuticos (por exemplo, solubilidade, biodisponibilidade, fabricação, etc.), os compostos de Fórmula (I), ou seus sais, tautômeros, solvatos, metabólitos, polimorfos, análogos, ou derivados farmaceuticamente aceitáveis podem ser liberados em forma de pró- fármaco. Assim, o presente pedido de patente é pretendido cobrir pró-fármacos do composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo, tautômero, solvato, metabólito, polimorfo, análogo ou derivado farmaceuticamente aceitável, métodos de liberação do mesmo e composições contendo o mesmo. "Pró- fármacos" são pretendidos incluírem quaisquer carreadores ligados covalentemente que liberem um fármaco parente ativa do presente pedido de patente in vivo quando tal pró-fármaco é administrada a um sujeito mamífero. Pró-fármacos são preparadas através de modificação de grupos funcionais presentes no composto em uma maneira tal que as modificações são clivadas, tanto em manipulação de rotina como in vivo, para o composto parente. Pró- fármacos incluem compostos do pedido de patente onde um grupo hidroxila ou amino está ligado a qualquer grupo que, quando a pró-fármaco do presente pedido de patente é administrada a um sujeito mamífero, ela cliva para formar um grupo hidroxila livre ou amino livre, respectivamente. Exemplos de pró- fármaco incluem, mas não são limitadas a derivados de acetato, formato, e benzoato de grupos funcionais álcool e amina nos compostos de cada uma das fórmulas aqui descritas ou um sal do mesmo, tautômero, pró-fármaco, solvato, metabólito, polimorfo, análogo ou derivado farmaceuticamente aceitável.

[0058] O termo "polimorfos de cristais ", "polimorfos" ou "formas de cristais" significam estruturas de cristais nas quais um composto (ou um sal do mesmo ou solvato) pode cristalizar em diferentes arranjos de empacotamento de cristal, todas as quais têm a mesma composição elementar. Diferentes formas de cristais usualmente têm diferentes padrões de difração de raios-x, espectro infravermelho, pontos de fusão, dureza de densidade, forma de cristal, propriedades óticas e elétricas, estabilidade e solubilidade. Solvente de recristalização, taxa de cristalização, temperatura de estocagem, e outros fatores podem causar domínio de uma forma de cristal. Polimorfos cristais dos compostos podem ser preparados através de cristalização sob diferentes condições.

[0059] Como aqui usado, o termo "análogo" se refere a um composto que é estruturalmente similar a um outro composto, mas difere levemente em composição (como na substituição de um átomo por um átomo de um elemento diferente ou na presença de um grupo funcional particular, ou a substituição de um grupo funcional por um outro grupo funcional). Assim, um análogo é um composto que é similar ou comparável em função e aparência, mas não em estrutura ou origem ao composto referência.

[0060] O pedido de patente também compreende compostos marcados isotopicamente, que são idênticos àqueles recitados em cada uma das fórmulas aqui descritas, mas pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa mais comumente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos do pedido de patente incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, flúor, tais como 3H, 11C, 14C, 2H e 18F.

[0061] O composto de Fórmula (I), ou seus sais, tautômeros, pró-fármacos, solvatos, metabólitos, polimorfos, análogos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis, que contêm os isótopos mencionados anteriormente e/ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do escopo do presente pedido de patente. Compostos marcados isotopicamente do presente pedido de patente, por exemplo, aqueles nos quais isótopos radioativos tais como 3H, 14C são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição em tecido de substrato e/ou fármaco. Isótopos tritiados, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são úteis por sua facilidade de preparação e capacidade de detecção. Isótopos 11C e 18F são úteis em PET (tomografia de emissão de pósitron). PET é útil em formação de imagem de cérebro. Ainda, substituição com isótopos mais pesados como deutério, isto é, 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, aumentada meia-vida in vivo ou reduzidos requisitos de dosagem e, portanto, pode ser preferida em algumas circunstâncias, compostos de Fórmula (I) marcados isotopicamente, ou seus sais, tautômeros, pró-fármacos, solvatos, metabólitos, polimorfos, análogos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis, podem ser genericamente preparados através de realização de procedimentos mostrados nos Esquemas e/ou nos Exemplos aqui descritos, através de substituição de um reagente marcado isotopicamente facilmente disponível para um reagente marcado não isotopicamente. Em uma realização, o composto de Fórmula (I) ou seus sais, tautômeros, pró-fármacos, solvatos, metabólitos, polimorfos, análogos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis, não são marcados isotopicamente.

[0062] O presente pedido de patente se refere a um composto que é um modulador de BTK. Em uma realização, o composto do presente pedido de patente é um inibidor de BTK.

[0063] O termo "administra", "administrando", ou "administração" como usado neste pedido de patente se refere tanto administração direta de um composto mostrado ou sal farmaceuticamente aceitável do composto mostrado ou uma composição para um sujeito, ou administrando uma pró-fármaco, derivado ou análogo do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto ou uma composição para o sujeito, que pode formar uma quantidade equivalente de composto ativo dentro do corpo do sujeito.

[0064] Um "paciente" ou "sujeito" é um mamífero, por exemplo, um humano, camundongo, rato, porquinho da Índia, cão, gato, cavalo, vaca, porco, ou primata não humano, tal como um macaco, chimpanzé, babuíno ou rhesus.

[0065] Uma "quantidade efetiva" ou "quantidade terapeuticamente efetiva" quando usada em conexão com um composto ou composição farmacêutica é uma quantidade efetiva para tratamento ou prevenção de uma doença em um sujeito como aqui descrito.

[0066] O termo "tratando" com relação a um sujeito, se refere a aperfeiçoamento de pelo menos um sintoma do distúrbio do sujeito. Tratando inclui curando, aperfeiçoando, ou pelo menos melhorando parcialmente o distúrbio.

[0067] Os compostos do presente pedido de patente, ou um sal do mesmo, tautômero, pró-fármaco, solvato, metabólito, polimorfo, análogo ou derivado farmaceuticamente aceitável, também pode ser usado para prevenir uma doença, condição ou distúrbio. Como aqui usado, "prevenindo" ou "evitando" descreve reduzindo ou eliminando o início dos sintomas ou complicações da doença, condição ou distúrbio.

[0068] O termo "distúrbio" é usado neste pedido de patente para significar, e é usado intercambiavelmente com os termos doença, condição, a menos que de outro modo indicado.

[0069] Como aqui usado, o termo doenças ou distúrbios "mediadas por BTK" significa qualquer doença ou outra condição prejudicial na qual BTK, ou um seu mutante, é conhecida desempenhar um papel. Da mesma maneira, uma outra realização do presente pedido de patente se refere a tratamento ou diminuição de severidade de uma ou mais doenças nas quais BTK, ou um seu mutante, é conhecida desempenhar um papel. Especificamente, o presente pedido de patente se refere a um método de tratamento ou diminuição de severidade de uma doença ou condição selecionada de um distúrbio proliferativo ou um distúrbio autoimune, onde o dito método compreende administração a um paciente em sua necessidade de compostos de Fórmula (I), ou seus sais, tautômeros, pró-fármacos, solvatos, metabólitos, polimorfos, análogos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis, ou uma composição de acordo com a presente invenção.

[0070] Como aqui usado, o termo "distúrbio de proliferação de células" se refere a condições nas quais crescimento não regulado ou anormal, ou ambos, de células pode conduzir ao desenvolvimento de uma condição indesejada ou doença, que pode ou não ser cancerosa. Distúrbios de proliferação de células exemplares do pedido de patente abrangem uma variedade de condições em que divisão de células é desregulada. Distúrbios de proliferação de células exemplar incluem, mas não são limitados a neoplasmas, tumores benignos, tumores malignos, condições pré-cancerosas, tumores in situ, tumores encapsulados, tumores metastáticos, tumores líquidos, tumores sólidos, tumores imunológicos, tumores hematológicos, cânceres, carcinomas, leucemias, linfomas, sarcomas, e células dividindo-se rapidamente. O termo "células dividindo-se rapidamente" como aqui usado é definido como qualquer célula que se divide em uma taxa que excede ou é maior do que é esperado ou observado entre células vizinhas ou justapostas dentro do mesmo tecido. Um distúrbio proliferativo de células inclui um pré-câncer ou uma condição pré- cancerosa. Um distúrbio proliferativo de células inclui câncer. Preferivelmente, os métodos aqui providos são usados para tratar ou aliviar um sintoma de câncer. O termo "câncer" inclui tumores sólidos, assim como, tumores hematológicos e/ou malignidades. Uma "célula pré-câncer" ou "célula pré- cancerosa" é uma célula manifestando um distúrbio de proliferação de célula que é um pré-câncer ou uma condição pré-cancerosa. Uma "célula de câncer" ou "célula cancerosa" é uma célula manifestando um distúrbio de proliferação de células que é um câncer. Quaisquer meios reproduzíveis de medição podem ser usados para identificar células de câncer ou células pré-cancerosas. Células de câncer ou células pré-cancerosas podem ser identificadas através de tipificação histológica ou graduação de uma amostra de tecido (por exemplo, uma amostra de biopsia). Células de câncer ou células pré-cancerosas podem ser identificadas através do uso de apropriados marcadores moleculares.

[0071] Condições ou distúrbios não cancerosos exemplares incluem, mas não são limitados a, artrite reumatoide; inflamação; doença autoimune; condições linfoproliferativas; acromegalia; espondilite reumatoide; osteoartrite; gota, outras condições artríticas; sepsia; choque séptico; choque endotóxico; sepsia gram-negativa; síndrome de choque tóxico; asma; síndrome de doença respiratória de adulto; doença pulmonar obstrutiva crônica; inflamação pulmonar crônica; doença inflamatória de intestinos; doença de Crohn; psoríase; eczema; colite ulcerativa; fibrose pancreática; fibrose hepática; doença renal aguda e crônica; síndrome de intestino irritável; pirese; restenose; malária cerebral; acidente vascular cerebral e dano isquêmico; trauma neural; mal de Alzheimer; mal de Huntington; mal de Parkinson; dor aguda e crônica; rinite alérgica; conjuntivite alérgica; insuficiência cardíaca crônica; síndrome de coronária aguda; caquexia; malária; lepra; leishmaníase; doença Lyme; síndrome e Reiter; sinovite aguda; degeneração de músculo, bursite; tendinite; tenossinovite; síndrome de disco intervertebral herniado, de rupturas, ou caído; osteopetrose; trombose; restenose; silicose; sarcose pulmonar; doenças de ressorção de osso, como osteoporose; reação de enxerto - versus - hospedeiro; esclerose múltipla; lúpus; fibromialgia; AIDS e outras doenças virais como Herpes Zoster, Herpes Simplex I ou II, vírus influenza e citomegalovírus; e diabetes mellitus.

[0072] Cânceres exemplares incluem, mas não são limitados a, carcinoma adrenocortical, cânceres relacionados com AIDS, linfoma relacionado com AIDS, câncer anal, câncer ano-retal, câncer do canal anal, câncer de apêndice, astrocitoma cerebelar de infância, astrocitoma cerebral de infância, carcinoma de célula basal, câncer de pele (não melanoma), câncer biliar, câncer de duto de bile extra-hepático, câncer de duto de bile intra-hepático, câncer de bexiga, câncer de bexiga urinária, câncer de osso e junta, osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno, câncer de cérebro, tumor de cérebro, glioma de tronco de cérebro, astrocitoma cerebelar, astrocitoma cerebelar/glioma maligno, ependimoma, meduloblastoma, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriais, glioma hipotalâmico e de caminho visual, câncer de mama, adenomas/carcinoides bronquiais, tumor carcinoide, gastrointestinal, câncer de sistema nervoso, linfoma de sistema nervoso, câncer de sistema nervoso central, linfoma de sistema nervoso central, câncer cervical, cânceres de infância, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielogenosa crônica, distúrbios mieloproliferativos crônicos, câncer de cólon, câncer colo retal, linfoma de célula T cutânea, neoplasma linfoide, fungóides micose, Síndrome Seziária, câncer endometrial, câncer esofageal, tumor de célula germe extracranial, tumor de célula germe extragonadal, câncer de duto de bile extra hepático, câncer de olho, melanoma intraocular, retinoblastoma, câncer de vesícula biliar, câncer gástrico (estômago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal (GIST), tumor de célula germe, tumor de célula germe ovariana, glioma de tumor trofoblástico gestacional, câncer de cabeça e pescoço, câncer hepatocelular (fígado), linfoma de Hodgkin, câncer hipofaringeal, melanoma intraocular, câncer ocular, tumores de célula de ilhota (pâncreas endócrino), sarcoma de Kaposi, câncer de rim, câncer renal, câncer de laringe, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielogenosa crônica, leucemia de célula cabeluda, câncer de cavidade oral e lábio, câncer de fígado, câncer de pulmão, câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de pulmão de célula pequena, linfoma relacionado com AIDS, linfoma não Hodgkin, linfoma de sistema nervoso central primário, macroglobulinemia Waldenstram, meduloblastoma, melanoma, melanoma intraocular (olho), carcinoma de célula merkel, mesotelioma maligno, mesotelioma, câncer de pescoço escamoso metastático, câncer de boca, câncer da língua, síndrome de neoplasia endócrina múltipla, fungóides micose, síndromes mielodisplásticas, doenças mielodisplásticas/mieloproliferativas, leucemia mielogenosa crônica, leucemia mieloide aguda, mieloma múltiplo, distúrbios mieloproliferativos crônicos, câncer nasofaringeal, neuroblastoma, câncer oral, câncer de cavidade oral, câncer orofaringeal, câncer ovariano, câncer epitelial ovariano, tumor ovariano de baixo potencial maligno, câncer pancreático, câncer pancreático de célula ilhota, câncer de cavidade nasal e sino paranasal, câncer de paratiróide, câncer de pênis, câncer faringeal, feocromocitoma, pineoblastoma, e tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriais, tumor de pituitária, neoplasma de célula de plasma/mieloma múltiplo, blastoma pleuropulmonar, câncer de próstata, câncer retal, pélvis renal e uretra, câncer de célula de transição, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, câncer de glândula salivar, família ewing de tumores de sarcoma, sarcoma de Kaposi, sarcoma de tecido conjuntivo, câncer uterino, sarcoma uterino, câncer de pele (não melanoma), câncer de pele (melanoma), carcinoma de pele de célula merkel, câncer de intestino delgado, sarcoma de tecido conjuntivo, carcinoma de célula escamosa, câncer de estômago (gástrico), tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriais, câncer de testículo, câncer de garganta, timoma, carcinoma tímico e timoma, câncer de tiroide, câncer de célula transicional da pélvis renal e uretra e outros órgãos urinários, tumor trofoblástico gestacional, câncer de uretra, câncer uterino endometrial, sarcoma uterino, câncer de corpus uterino, câncer vaginal, câncer vulvar, e tumor de Wilm.

Método para preparação de compostos

[0073] Os compostos do presente pedido de patente podem ser fabricados através de uma variedade de métodos, incluindo química padrão. Uma apropriada rota sintética é mostrada nos Esquemas dados abaixo.

[0074] O composto de Fórmula (I) pode ser preparado através de métodos conhecidos na técnica de síntese orgânica como mostrado em parte pelos seguintes esquemas sintéticos. No esquema descrito abaixo, é bem entendido que grupos de proteção para grupos sensíveis ou reativos são empregados onde necessário de acordo com princípios ou química genérica. Grupos de proteção são manipulados de acordo com métodos padrões de síntese orgânica (T.W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999). Estes grupos são removidos em um estágio conveniente da síntese de composto usando métodos que são facilmente aparentes para aqueles versados na técnica. Os processos de seleção, assim como as condições de reação e ordem de sua execução, devem ser consistentes com a preparação dos compostos do presente pedido de patente.

[0075] Aqueles versados na técnica reconhecerão se existe um centro estéreo no composto de Fórmula (I). Da mesma maneira, o presente pedido de patente inclui ambos estereoisômeros possíveis (a menos que especificado na síntese) e inclui não somente composto racêmico mas também os enantiômeros e/ou diastereômeros individuais. Quando um composto é desejado como um enantiômero ou diastereômero simples, ele pode ser obtido através de síntese estereoespecífica ou através de resolução do produto final ou qualquer intermediário conveniente. Resolução do produto final, um intermediário, ou um material de partida pode ser efetuada através de qualquer método apropriado conhecido na técnica. Ver, por exemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994).

[0076] Os compostos aqui descritos podem ser fabricados a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis ou sintetizados usando processos orgânicos, inorgânicos, e/ou enzimáticos conhecidos.

[0077] Os compostos do presente pedido de patente podem ser preparados em um número de maneiras bem conhecidas por aqueles versados na técnica de química orgânica. Por meio de exemplo, os compostos do presente pedido de patente podem ser sintetizados usando os métodos descritos abaixo, junto com métodos sintéticos conhecidos na técnica de química orgânica sintética, ou variações sobre os mesmos como apreciado por aqueles versados na técnica. Métodos preferidos incluem, mas não são limitados àqueles métodos descritos abaixo. Os compostos do presente pedido de patente (isto é, o composto de Fórmula (I)) podem ser sintetizados seguindo-se as etapas esboçadas em Esquema Genérico I que compreende uma sequência de intermediários de montagem 2-a a 2-h. Materiais de partida são comercialmente disponíveis ou fabricados através de procedimentos conhecidos na literature reportada ou como ilustrado.Esquema Geral 1

[0078] O caminho geral de preparação de composto de Fórmula (I) através de uso de intermediários 2-a, 2-b, 2-c, 2-d, 2-e, 2-f, 2-g, e 2-h é esboçado no Esquema Genérico 1. Adição nucleofílica de fenol 2-b a 2-cloro-4-flúor benzonitrila 2-a usando uma base forte, por exemplo, hidreto de sódio (NaH), em um solvente, por exemplo, N,N-dimetil formamida (DMF), rende 2-c. Hidrólise de 2-c usando uma base, por exemplo, hidróxido de potássio (KOH), em um solvente, por exemplo, etanol, em uma temperatura elevada rende ácido carboxílico 2-d. Esterificação de 2-d com iodeto de metila usando uma base, por exemplo, carbonato de potássio (K2CO3) ou carbonato de césio (Cs2CO3), em um solvente, por exemplo, N,N-dimetil formamida (DMF), provê 2-e. Acilação de intermediário 2-f com 2-e usando uma base forte, por exemplo, lítio n-butila (n- BuLi), em um solvente, por exemplo, tetraidrofurano (THF), provê 2-g. Adição nucleofílica de amina 2-h a cloreto de arila 2-g usando uma base, por exemplo, N,N-di-isopropil etil amina (DIPEA), e opcionalmente em um solvente, por exemplo, N,N-dimetil formamida (DMF), provê o composto de Fórmula (I).

[0079] Uma mistura de enantiômeros, diastereômeros, isômeros cis/trans resultante do método descrito acima pode ser separada em seus componentes simples através de técnica de sal quiral, cromatografia usando coluna de fase normal, fase reversa ou quiral, dependendo da natureza da separação.

Ensaios Biológicos Ensaio de atividade de BTK cinase

[0080] Inibidor teste e controles são preparados em um solvente (isto é, DMSO), e adicionados a cada cavidade de uma placa de reação. BTK ativa de inteiro comprimento é diluída em tampão de ensaio e adicionada a cada cavidade. Após pré-incubação, a reação cinase é iniciada através de adição de uma mistura de ativação diluída em tampão de ensaio contendo peptídeo PLCy2 biotinilado e ATP. As placas são incubadas e as reações são então interrompidas no escuro através da adição de mistura de interrupção/detecção preparada em tampão de ensaio. Placas de ensaio são incubadas no escuro, e as placas são lidas sobre um leitor de placa.

Ensaio de atividade de BTK C481S cinase

[0081] Inibidores testes e controles são preparados em um solvente (isto é, DMSO) na desejada concentração final, e adicionados a cada cavidade de uma placa de reação. BTKC481S de inteiro comprimento é diluída em tampão de ensaio e adicionada a cada cavidade em um volume. Após pré-incubação, a reação cinase é iniciada através de adição de uma mistura de ativação diluída em tampão de ensaio contendo peptídeo PLCy2 biotinilado, e ATP. As placas são incubadas e as reações são então interrompidas no escuro através da adição de uma mistura de interrupção/detecção preparada em tampão de ensaio. Placas de ensaio são incubadas no escuro, e as placas são lidas sobre um leitor de placa.

Ensaio antiproliferação

[0082] Sobrevivência de célula é determinada através de um ensaio MTS. Em resumo, células (isto é, células TMD-8 ou células Rec-1) são revestidas em uma placa de 96 cavidades, cultivadas em meio de crescimento completo, e então tratadas com várias fármacos e combinações de fármacos. MTS/PMS é adicionado e incubado, seguido por avaliação de viabilidade de célula usando o leitor de microplaca. Dados são normalizados para controles não tratados e analisados com Microsoft Excel.

Métodos de uso de compostos

[0083] Um outro aspecto do pedido de patente se refere a um método de tratamento, prevenção, inibição, ou eliminação de uma doença ou distúrbio associado com modulação de BTK (por exemplo, inibição de BTK). O método compreende administração a um paciente em necessidade de um tratamento para doenças ou distúrbios associados com modulação de BTK, de uma quantidade efetiva de composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo, tautômero, pró-fármaco, solvato, metabólito, polimorfo, análogo ou derivado farmaceuticamente aceitável ou uma composição farmacêutica do composto de Fórmula (I). Em uma realização, o distúrbio mediado por BTK é selecionado de distúrbios imunes, câncer, doenças cardiovasculares, infecções virais, inflamação, distúrbios de função endócrina/metabolismo e distúrbios neurológicos. Em algumas realizações, o método ainda compreende administração de um adicional agente terapêutico selecionado de um agente anti-inflamatório, um agente imunomodulador, agente quimioterapêutico, um fator neuro trópico, um agente para tratamento de doença cardiovascular, um agente para tratamento de doença de fígado, um agente antiviral, um agente para tratamento de distúrbios de sangue, um agente para tratamento de diabetes, e um agente para tratamento de distúrbios de deficiência imune. Em algumas realizações, a BTK é BTK tipo selvagem. Em outras realizações, a BTK é BTK mutante (por exemplo, BTK C481S mutante).

[0084] Um outro aspecto do pedido de patente se refere a um método de tratamento, prevenção, inibição, ou eliminação de um distúrbio proliferativo de célula, o método compreendendo administração a um paciente em sua necessidade de uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo, tautômero, pró-fármaco, solvato, metabólito, polimorfo, análogo ou derivado farmaceuticamente aceitável ou uma composição do composto de Fórmula (I). Em uma realização, o distúrbio proliferativo de célula é um câncer. Em algumas realizações, o método ainda compreende administração de um adicional agente terapêutico selecionado de um agente anti-inflamatório, um agente imunomodulador, agente quimioterapêutico, um fator neuro trópico, um agente para tratamento de doença cardiovascular, um agente para tratamento de doença de fígado, um agente antiviral, um agente para tratamento de distúrbios de sangue, um agente para tratamento de diabetes, e um agente para tratamento de distúrbios de deficiência imune.

[0085] Um outro aspecto do pedido de patente se refere a um método de modulação de BTK, o método compreendendo administração a um paciente em sua necessidade de uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo, tautômero, pró-fármaco, solvato, metabólito, polimorfo, análogo ou derivado farmaceuticamente aceitável ou uma composição farmacêutica do composto de Fórmula (I). Em uma realização, modulação de BTK é inibição de BTK. Em algumas realizações, a BTK é BTK tipo selvagem. Em outras realizações, a BTK é BTK mutante (por exemplo, BTK C481S mutante).

[0086] Um outro aspecto do pedido de patente se refere ao composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo, tautômero, pró-fármaco, solvato, metabólito, polimorfo, análogo ou derivado farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de tratamento de um distúrbio mediado por BTK. Em uma realização, a doença ou distúrbio é selecionada de distúrbios imunes, câncer, doenças cardiovasculares, infecções virais, inflamação, distúrbios de função endócrina/metabolismo e distúrbios neurológicos. Em algumas realizações, o método ainda compreende administração de um adicional agente terapêutico selecionado de um agente anti-inflamatório, um agente imunomodulador, agente quimioterapêutico, um fator neuro trópico, um agente para tratamento de doença cardiovascular, um agente para tratamento de doença de fígado, um agente antiviral, um agente para tratamento de distúrbios de sangue, um agente para tratamento de diabetes, e um agente para tratamento de distúrbios de deficiência imune. Em algumas realizações, a BTK é BTK tipo selvagem. Em outras realizações, a BTK é BTK mutante (por exemplo, BTK C481S mutante).

[0087] Em um outro aspecto, o presente pedido de patente se refere a uma composição farmacêutica do composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo, tautômero, pró-fármaco, solvato, metabólito, polimorfo, análogo ou derivado farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de tratamento de um distúrbio mediado por BTK. Em uma realização, a doença ou distúrbio é selecionada de distúrbios imunes, câncer, doenças cardiovasculares, infecções virais, inflamação, distúrbios de função endócrina/metabolismo, e distúrbios neurológicos. Em algumas realizações, o método ainda compreende administração de um adicional agente terapêutico selecionado de um agente anti-inflamatório, um agente imunomodulador, um agente quimioterapêutico, um fator neuro trópico, um agente para tratamento de doença cardiovascular, um agente para tratamento de doença de fígado, um agente antiviral, um agente para tratamento de distúrbios de sangue, um agente para tratamento de diabetes, e um agente para tratamento de distúrbios de deficiência imune. Em algumas realizações, a BTK é BTK tipo selvagem. Em outras realizações, a BTK é BTK mutante (por exemplo, BTK C481S mutante).

[0088] Um outro aspecto do pedido de patente se refere ao composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo, tautômero, pró-fármaco, solvato, metabólito, polimorfo, análogo ou derivado farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de tratamento, prevenção, inibição, ou eliminação de um distúrbio proliferativo de célula. Em uma realização, o distúrbio proliferativo de célula é um câncer.

[0089] Em um outro aspecto, o presente pedido de patente se refere a uma composição farmacêutica do composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo, tautômero, pró-fármaco, solvato, metabólito, polimorfo, análogo ou derivado farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de tratamento, prevenção, inibição, ou eliminação de um distúrbio proliferativo de célula. Em uma realização, o distúrbio proliferativo de célula é um câncer.

[0090] Um outro aspecto do pedido de patente se refere ao composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo, tautômero, pró-fármaco, solvato, metabólito, polimorfo, análogo ou derivado farmaceuticamente aceitável, para uso em modulação de BTK. Em uma realização, modulação de BTK é inibição de BTK. Em algumas realizações, a BTK é BTK tipo selvagem. Em outras realizações, a BTK é BTK mutante (por exemplo, BTK C481S mutante).

[0091] Em um outro aspecto, o presente pedido de patente se refere a uma composição farmacêutica do composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo, tautômero, pró-fármaco, solvato, metabólito, polimorfo, análogo ou derivado farmaceuticamente aceitável, para uso em modulação de BTK. Em uma realização, modulação de BTK é inibição de BTK. Em algumas realizações, a BTK é BTK tipo selvagem. Em outras realizações, a BTK é BTK mutante (por exemplo, BTK C481S mutante).

[0092] Um outro aspecto do pedido de patente se refere ao uso do composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo, tautômero, pró-fármaco, solvato, metabólito, polimorfo, análogo ou derivado farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por BTK. Em uma realização, a doença ou distúrbio é selecionado de distúrbios imunes, câncer, doenças cardiovasculares, infecções virais, inflamação, distúrbios de função endócrina/metabolismo, e distúrbios neurológicos. Em algumas realizações, o tratamento ainda compreende administração de um adicional agente terapêutico selecionado de um agente anti-inflamatório, um agente imunomodulador, agente quimioterapêutico, um fator neuro trópico, um agente para tratamento de doença cardiovascular, um agente para tratamento de doença e fígado, um agente antiviral, um agente para tratamento de distúrbios de sangue, um agente para tratamento de diabetes, e um agente para tratamento de distúrbios de deficiência imune. Em algumas realizações, a BTK é BTK tipo selvagem. Em outras realizações, a BTK é BTK mutante (por exemplo, BTK C481S mutante).

[0093] Em um outro aspecto, o presente pedido de patente se refere ao uso de uma composição farmacêutica do composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo, tautômero, pró-fármaco, solvato, metabólito, polimorfo, análogo ou derivado farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por BTK. Em uma realização, a doença ou distúrbio é selecionado de distúrbios imunes, câncer, doenças cardiovasculares, infecções virais, inflamação, distúrbios de função endócrina/metabolismo, e distúrbios neurológicos. Em algumas realizações, o tratamento ainda compreende administração de um adicional agente terapêutico selecionado de um agente anti-inflamatório, um agente imunomodulador, agente quimioterapêutico, um fator neuro trópico, um agente para tratamento de doença cardiovascular, um agente para tratamento de doença de fígado, um agente antiviral, um agente para tratamento de distúrbios de sangue, um agente para tratamento de diabetes, e um agente para tratamento de distúrbios de deficiência imune. Em algumas realizações, a BTK é BTK tipo selvagem. Em outras realizações, a BTK é BTK mutante (por exemplo, BTK C481S mutante).

[0094] Um outro aspecto do pedido de patente se refere ao uso do composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo, tautômero, pró-fármaco, solvato, metabólito, polimorfo, análogo ou derivado farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratamento, prevenção, inibição, ou eliminação de um distúrbio proliferativo de célula. Em uma realização, o distúrbio proliferativo de célula é um câncer.

[0095] Em um outro aspecto, o presente pedido de patente se refere ao uso de uma composição farmacêutica do composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo, tautômero, pró-fármaco, solvato, metabólito, polimorfo, análogo ou derivado farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratamento, prevenção, inibição, ou eliminação de um distúrbio proliferativo de célula. Em uma realização, o distúrbio proliferativo de células é um câncer.

[0096] Um outro aspecto do pedido de patente se refere ao uso do composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo, tautômero, pró-fármaco, solvato, metabólito, polimorfo, análogo ou derivado farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para modulação de BTK. Em uma realização, modulação de BTK é inibição de BTK. Em algumas realizações, a BTK é BTK tipo selvagem. Em outras realizações, a BTK é BTK mutante (por exemplo, BTK C481S mutante).

[0097] Em um outro aspecto, o presente pedido de patente se refere ao uso de uma composição farmacêutica do composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo, tautômero, pró-fármaco, solvato, metabólito, polimorfo, análogo ou derivado farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para modulação de BTK. Em uma realização, modulação de BTK é inibição de BTK. Em algumas realizações, a BTK é BTK tipo selvagem. Em outras realizações, a BTK é BTK mutante (por exemplo, BTK C481S mutante).

[0098] Em algumas realizações dos métodos e usos aqui descritos, o câncer é selecionado de mama, ovário, cérvice, próstata, testículos, trato geniturinário, esôfago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estômago, pele, ceratoacantoma, pulmão, carcinoma epidermoide, carcinoma de célula grande, carcinoma de pulmão de célula não pequena (NSCLC), carcinoma e célula pequena, adenocarcinoma de pulmão, osso, cólon, adenoma, pâncreas, adenocarcinoma, tiroide, carcinoma folicular, carcinoma não diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de bexiga, carcinoma de fígado e passagens biliares, carcinoma de rins, pancreático, distúrbios mieloides, linfoma, células cabeludas, cavidade bucal, nasofaringeal, faringe, lábio, língua, boca, intestino delgado, cólon - reto, intestino grosso, reto, cérebro e sistema nervoso central, leucemia de Hodgkin, brônquios, tiroide, fígado e duto de bile intra hepático, hepato celular, gástrico, glioma/glioblastoma, endometrial, melanoma, rim e pélvis renal, bexiga urinária, corpus uterino, cérvice uterina, mieloma múltiplo, leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielogenosa crônica, leucemia linfocítica, leucemia linfoide crônica (CLL), leucemia mieloide, cavidade oral e faringe, linfoma não Hodgkin, melanoma, e adenoma de cólon viloso.

[0099] Em qualquer das realizações do pedido de patente, o câncer pode ser qualquer câncer em qualquer órgão, por exemplo, um câncer é selecionado do grupo consistindo em glioma, carcinoma de tiroide, carcinoma de mama, carcinoma de pulmão de célula pequena, carcinoma de célula não pequena, carcinoma gástrico, carcinoma de cólon, carcinoma estromal gastrointestinal, carcinoma pancreático, carcinoma de duto de bile, carcinoma de CNS, carcinoma ovariano, carcinoma endometrial, carcinoma de próstata, carcinoma renal, linfoma de célula grande anaplástica, leucemia, mieloma múltiplo, mesotelioma, e melanoma, e suas combinações.

[00100] Em algumas realizações dos métodos e usos aqui descritos, a doença ou distúrbio é um distúrbio imune. Em uma realização, o distúrbio imune é artrite reumatoide.

[00101] Em algumas realizações dos métodos e usos aqui descritos, a doença ou distúrbio é inflamação sistêmica e local, artrite, inflamação relacionada a supressão imune, rejeição de transplante de órgão, alergias, colite ulcerativa, doença de Crohn, dermatite, asma, lupus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, escleroderma/esclerose sistêmica, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP), vasculite de anticorpos citoplásmicos anti-neutrófilo (ANCA), doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), psoríase.

[00102] Em uma realização, métodos de tratamento de uma doença ou distúrbio associado com modulação de BTK incluindo, distúrbios imunes, câncer, doenças cardiovasculares, infecções virais, inflamação, distúrbios de função endócrina/metabolismo e distúrbios neurológicos, compreendem administração a um paciente sofrendo de pelo menos uma das ditas doenças ou distúrbios de composto de Fórmula (I).

[00103] O composto descrito do pedido de patente pode ser administrado em quantidades efetivas para tratar ou prevenir um distúrbio e/ou prevenir seu desenvolvimento em sujeitos.

[00104] O composto do pedido de patente pode ser administrado em quantidades terapeuticamente efetivas em uma terapia de combinação com um ou mais agentes terapêuticos (combinações farmacêuticas) ou modalidades, por exemplo, terapias não-fármaco. Por exemplo, efeitos sinergísticos podem ocorrer com outras substâncias anti-proliferativas, anticâncer, imunomoduladoras ou anti-inflamatórias. Em algumas realizações, o composto de Fórmula (I) é administrado em combinação com um adicional agente terapêutico selecionado de um agente anti-inflamatório, um agente imunomo- dulador, agente quimioterapêutico, um fator neuro trópico, um agente para tratamento de doença cardiovascular, um agente para tratamento de doença de fígado, um agente antiviral, um agente para tratamento de distúrbios de sangue, um agente para tratamento de diabetes, e um agente para tratamento de distúrbios de deficiência imune. Onde o composto do pedido de patente é administrado em conjunção com outras terapias, dosagens dos compostos coadministrados é claro variarão dependendo do tipo de co-fármaco empregada, coma específica fármaco empregada, a condição sendo tratada e assim por diante.

[00105] Terapia de combinação incluía administração do composto objeto ainda em combinação com outros ingredientes biologicamente ativos (tais como, mas não limitados a, um agente anti-inflamatório, um agente de modulação imune, agente quimioterapêutico, um fator neuro trópico, um agente para tratamento de doença cardiovascular, um agente para tratamento de doença do fígado, um agente antiviral, um agente para tratamento de distúrbios de sangue, um agente para tratamento de diabetes, e um agente para tratamento de distúrbios de deficiência imune) e terapias não fármaco (tais como, mas não limitadas a, tratamento de cirurgia ou radiação). Por exemplo, o composto do pedido de patente pode ser usado em combinação com outros compostos farmaceuticamente ativos, preferivelmente compostos que são capazes de aperfeiçoar o efeito do composto do pedido de patente. O composto do pedido de patente pode ser administrado simultaneamente (como uma preparação simples ou preparação separada) ou sequencialmente à outra terapia de fármaco ou modalidade de tratamento. Em geral, uma terapia de combinação prevê administração de duas ou mais fármacos durante um ciclo ou curso simples de terapia.

Composições Farmacêuticas

[00106] O presente pedido de patente também provê composições farmacêuticas compreendendo o composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo, tautômero, pró-fármaco, solvato, metabólito, polimorfo, análogo ou derivado farmaceuticamente aceitável, em combinação com pelo menos um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.

[00107] Uma "composição farmacêutica" é uma formulação contendo o composto do presente pedido de patente em uma forma apropriada para administração a um sujeito. Em uma realização, a composição farmacêutica está em volume ou em forma de dosagem unitária. A forma de dosagem unitária é qualquer uma de uma variedade de formas, incluindo, por exemplo, uma cápsula, uma bolsa IV, um comprimido, uma bomba simples sobre um inalador de aerossol ou um frasco. A quantidade de ingrediente ativo (por exemplo, uma formulação do composto mostrado ou um sal do mesmo, tautômero, pró- fármaco, solvato, metabólito, polimorfo, análogo ou derivado farmaceuticamente aceitável) em uma dose unitária de composição é uma quantidade efetiva e é variada de acordo com o particular tratamento envolvido. Aqueles versados na técnica apreciarão que algumas vezes é necessário se fazer variações rotineiras para a dosagem dependendo da idade e condição do paciente. A dosagem também dependerá da rota de administração. Uma variedade de rotas é contemplada, incluindo oral, pulmonar, retal, parenteral, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, inalacional, bucal, sublingual, intrapleural, intratecal, intranasal e semelhantes. Formas de dosagens para a administração tópica ou transdérmica de um composto deste pedido de patente incluem pulverizados, espargimentos, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. Em uma realização, o composto ativo é misturado sob condições estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável, e com quaisquer preservativos, tampões ou propelentes que sejam requeridos.

[00108] Como aqui usada, a frase "farmaceuticamente aceitável" se refere àqueles compostos, materiais, composições, carreadores e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo de som de julgamento médico, apropriadas para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem excessiva toxidez, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, compatível com uma razoável razão de benefício/risco.

[00109] "Excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um excipiente que é útil em preparação de uma composição farmacêutica que é genericamente segura, não tóxica e nem biologicamente nem de outro modo indesejável, e inclui excipiente que é aceitável para uso veterinário assim como uso farmacêutico humano. Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" como usado no relatório descritivo e reivindicações inclui ambos, um e mais de um tal excipiente.

[00110] Uma composição farmacêutica do pedido de patente é formulada para ser compatível com sua rota de administração pretendida. Exemplos de rotas de administração incluem parenteral, por exemplo, administração intravenosa, intradérmica, subcutânea, oral (por exemplo, inalação), transdérmica (tópica), e transmucosa. Soluções ou suspensões usadas para aplicação parenteral, intradérmica, ou subcutânea podem incluir os seguintes componentes: um diluente estéril como água para injeção, solução salina, óleos fixos, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos como álcool benzílico ou metil parabenos; antioxidantes como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes como ácido etileno diamino tetra acético; tampões como acetatos, citratos ou fosfatos, e agentes para o ajuste de tonicidade como cloreto de sódio ou dextrose. O pH pode ser ajustado com ácidos ou bases, como ácido clorídrico ou hidróxido de sódio. A preparação parenteral pode ser encerrada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de múltiplas doses fabricados de vidro ou plástico.

[00111] Um composto ou composição farmacêutica do pedido de patente pode ser administrada ao sujeito em muitos dos métodos bem conhecidos correntemente usados para tratamento quimioterapêutico. Por exemplo, para tratamento de cânceres, um composto do pedido de patente pode ser diretamente injetado nos tumores, injetado na corrente sanguínea ou cavidades do corpo ou tomado oralmente ou aplicado através de pele com emplastros. A dose escolhida deve ser suficiente para constituir tratamento efetivo, mas não tão alta de modo a causar inaceitáveis efeitos colaterais. O estado da condição de doença (por exemplo, câncer, pré-câncer e semelhantes) e a saúde do paciente devem ser preferivelmente monitoradas de perto durante e por um período razoável após tratamento.

[00112] O termo "quantidade terapeuticamente efetiva", como aqui usado, se refere a uma quantidade de um agente farmacêutico para tratar, melhorar, ou prevenir uma doença ou condição identificada, ou para exibir um efeito inibidor ou terapêutico detectável. O efeito pode ser detectado através de qualquer método de ensaio conhecido na técnica. A precisa quantidade efetiva para um sujeito dependerá do peso de corpo, tamanho e saúde de sujeito; a natureza e extensão da condição; e o terapêutico ou combinação de terapêuticos selecionada para administração. Quantidades terapeuticamente efetivas para uma dada situação podem ser determinadas através de experimentação de rotina que está dentro do conhecimento e julgamento do médico. Em uma realização, a doença ou distúrbio é selecionado de distúrbios imunes, câncer, doenças cardiovasculares, infecções virais, inflamação, distúrbios de função endócrina/metabolismo, e distúrbios neurológicos. Em uma outra realização, a doença ou condição a ser tratada é câncer. Em uma outra realização, a doença ou condição a ser tratada é um distúrbio proliferativo de células.

[00113] Para qualquer composto, a quantidade terapeuticamente efetiva pode ser inicialmente estimada tanto em ensaios de cultura de células, por exemplo, de células neoplásticas, ou em modelos animais, usualmente ratos, camundongos, coelhos, cães ou porcos. O modelo animal também pode ser usado para determinar a apropriada faixa de concentração e rota de administração. Tal informação então pode ser usada para determinar doses úteis e rotas para administração em humanos. Eficácia terapêutica/profilática e toxidez podem ser determinadas através de procedimentos farmacêuticos padrões em culturas de células ou animais experimentais, por exemplo, ED50 (a dose terapeuticamente efetiva em 50% da população) e LD50 (a dose letal para 50% da população). A razão de dose entre efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico, e ela pode ser expressa como a razão, LD50/ED50. Composições farmacêuticas que exibem grandes índices terapêuticos são preferidas. A dosagem pode variar dentro desta faixa dependendo da forma de dosagem empregada, sensitividade do paciente, e a rota de administração.

[00114] Dosagem e administração são ajustadas para proverem níveis suficientes do(s) agente(s) ativo(s) ou para manter o desejado efeito. Fatores que podem ser levados em conta incluem a severidade do estado de doença, saúde geral do sujeito, idade, peso, e gênero do sujeito, dieta, tempo e frequência de administração, combinação(s) de fármaco, sensitividades de reação, e tolerância/resposta para terapia. Composições farmacêuticas de longa atuação podem ser administradas cada 3 a 4 dias, cada semana, ou uma vez cada duas semanas dependendo da meia-vida e taxa de depuração da particular formulação.

[00115] As composições farmacêuticas contendo composto ativo (isto é, o composto de Fórmula (I)) do presente pedido de patente podem ser fabricadas em uma maneira que é genericamente conhecida, por exemplo, por meio de convencional mistura, dissolução, granulação, fabricação de drágea, levigação, emulsificação, encapsulação, arraste, ou métodos de liofilização. Composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma maneira convencional usando um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis compreendendo excipientes e/ou auxiliares que facilitam processamento do composto ativo em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. É claro, a apropriada formulação é dependente da rota de administração escolhida.

[00116] Composições farmacêuticas apropriadas para uso injetável incluem soluções aquosas estéreis (onde solúvel em água) ou dispersões e pulverizados estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Para administração intravenosa, carreadores apropriados incluem solução salina fisiológica, água bacteriostática, Cremophor EL (BASF, Parsippany, N.J.) ou solução salina tamponada com fosfato (PBS). Em todos os casos, a composição tem de ser estéril e deve ser fluida na extensão em que exista fácil colocação em seringa. Ela tem de ser estável sob as condições de fabricação e estocagem e tem de ser preservada contra a ação contaminante de microorganismos tais como bactérias e fungos. O carreador pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol, e polietileno glicol líquido, e semelhantes), e suas misturas apropriadas. A fluidez própria pode ser mantida, por exemplo, através de uso de um revestimento tal como lecitina, através de manutenção do requerido tamanho de partícula no caso de dispersão e através de uso de tensoativos. Prevenção da ação de microorganismos pode ser obtida através de vários agentes antibacterianos e antifungos, por exemplo, parabenos, cloro butanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal e semelhantes. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, poliálcoois tais como manitol, sorbitol, cloreto de sódio na composição. Prolongada absorção das composições injetáveis pode ser efetuada através de inclusão na composição de um agente que retarda absorção, por exemplo, mono estearato de alumínio e gelatina.

[00117] Soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas através de incorporação de composto ativo na quantidade requerida em um solvente apropriado com um ou uma combinação de ingredientes enumerados acima, como requerido, seguido por esterilização filtrada. Genericamente, dispersões são preparadas através de incorporação de composto ativo em um veículo estéril que contém um meio de dispersão básico e os outros ingredientes requeridos a partir daqueles enumerados acima. No caso de pulverizados estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, métodos de preparação são secagem a vácuo e secagem - congelamento que rende um pulverizado do ingrediente ativo plus qualquer adicional ingrediente desejado a partir de uma sua solução previamente filtrada estéril.

[00118] Composições orais genericamente incluem um diluente inerte ou um carreador farmaceuticamente aceitável comestível. Elas podem ser encerradas em cápsulas de gelatina ou comprimidas em comprimidos. Para o propósito de administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser incorporado com excipientes e usado na forma de comprimidos, trociscos ou cápsulas. Composições orais também podem ser preparadas usando um carreador fluido para uso como uma lavagem bucal, onde o composto no carreador fluido é aplicado oralmente e bochechado e expectorado ou engolido. Agentes ligantes farmaceuticamente compatíveis, e/ou materiais adjuvantes podem ser incluídos como parte da composição. Os comprimidos, pílulas, cápsulas, trociscos e semelhantes podem conter qualquer um dos seguintes ingredientes, ou compostos de uma natureza similar: um ligante tal como celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose, um agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel, ou amido de milho; um lubrificante como estearato de magnésio ou Sterotes; um glidante tal como dióxido de silício coloidal; um agente adoçante tal como sucrose ou sacarina; ou um agente aromatizante tal como hortelã pimenta, salicilato de metila, ou aroma de laranja.

[00119] Para administração por inalação, o composto é liberado na forma de um espargimento a partir de um recipiente ou dispensador pressurizado, que contém um propelente apropriado, por exemplo, um gás tal como dióxido de carbono, ou um nebulizador.

[00120] Administração sistêmica também pode ser através de meios transmucosa ou transdérmicos. Para administração transmucosa ou transdérmica, penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada são usados na formulação. Tais penetrantes são genericamente conhecidos na técnica, e incluem, por exemplo, para administração transmucosa, detergentes, sais de bile, e derivados de ácido fusídico. Administração transmucosa pode ser realizada através do uso de espargimentos nasais ou supositórios. Para administração transdérmica, o composto ativo é formulado em pomadas, salvas, géis, ou cremes como genericamente conhecido na técnica.

[00121] O composto ativo pode ser preparado com carreadores farmaceuticamente aceitáveis que protegerão o composto contra rápida eliminação a partir do corpo, tal como uma formulação de liberação controlada, incluindo implantes e sistemas de liberação microencapsulados. Polímeros biodegradáveis, biocompatíveis podem ser usados, tais como etileno acetato de vinila, polianidridos, ácido poliglicólico, colágeno, poli orto ésteres, e ácido poli lático. Métodos para preparação de tais formulações serão aparentes para aqueles versados na técnica. Os materiais também podem ser obtidos comercialmente de Alza Corporation e Nova Pharmaceuticals, Inc. Suspensões lipossomais (incluindo lipossomas alvejadas para células infectadas com anticorpos monoclonais para antígenos virais) também podem ser usados como carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Estes podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, como descrito na patente U.S. 4 522 811.

[00122] É especialmente vantajoso formular composições orais ou parenterais em forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma de dosagem unitária como aqui usada se refere a unidades fisicamente discretas apropriadas como dosagens unitárias para o sujeito a ser tratado; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de composto ativo calculada para produzir o desejado efeito terapêutico em associação com o requerido carreador farmacêutico. A especificação para as formas de dosagens unitárias do pedido de patente é ditada por e diretamente dependente das características únicas do composto ativo e o particular efeito terapêutico a ser obtido.

[00123] Em aplicações terapêuticas, as dosagens das composições farmacêuticas usadas de acordo com o pedido de patente podem variar dependendo do agente, a idade, peso, e condição clínica do paciente receptor, e a experiência e julgamento do médico ou prático administrando a terapia, entre outros fatores afetando a dosagem selecionada. Genericamente, a dose deve ser suficiente para resultar em diminuição, e preferivelmente regressão, de crescimento dos tumores e também preferivelmente causando completa regressão do câncer. Dosagens podem variar de cerca de 0,01 mg/kg por dia a cerca de 5000 mg/kg por dia. Uma quantidade efetiva de um agente farmacêutico é aquela que provê um aperfeiçoamento objetivamente identificável como notado pelo clínico ou outro observador qualificado. Por exemplo, regressão de um tumor em um paciente pode ser medida com referência ao diâmetro de um tumor. Diminuição no diâmetro de um tumor indica regressão. Regressão também é indicada por falha de tumores recorrerem após tratamento ser interrompido. Como aqui usado, o termo "maneira de dosagem efetiva" se refere a quantidade de um composto ativo para produzir o desejado efeito biológico em um sujeito ou célula.

[00124] As composições farmacêuticas podem ser incluídas em um recipiente, embalagem, ou dispensador junto com instruções para administração.

[00125] Como aqui usado, "sais farmaceuticamente aceitáveis" se referem a derivados do composto do presente pedido de patente onde o composto parente é modificado através de obtenção de seus sais de ácido ou base. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a sais de ácido orgânico ou mineral de resíduos básicos tais como aminas, álcali ou sais orgânicos de resíduos ácidos tais como ácidos carboxílicos, e semelhantes. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternários do composto parente formado, por exemplo, a partir de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem, mas não são limitados àqueles derivados de ácidos inorgânicos e orgânicos selecionados de 2- acetoxibenzóico, 2-hidroxi etano sulfônico, acético, ascórbico, benzenosulfônico, benzoico, bicarbônico, carbônico, cítrico, edético, etano dissulfônico, 1,2-etano sulfônico, fumárico, gicloheptônico, glicônico, glutâmico, glicólico, glicol arsanílico, hexil resorcínico, hidrabâmico, bromídrico, clorídrico, iodidríco, hidroxi maléico, hidroxi naftóico, isetiônico, lático, lactobiônico, lauril sulfônico, maléico, málico, mandélico, metano sulfônico, napsílico, nítrico, oxálico, pamóico, pantotênico, fenil acético, fosfórico, poligalacturônico, propiônico, salicíclico, esteárico, subacético, succínico, sulfâmico, sulfanílico, sulfúrico, tânico, tartárico, tolueno sulfônico, e aminoácidos ocorrendo comumente, por exemplo, glicina, alanina, fenil alanina, arginina, etc.

[00126] Outros exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem ácido hexanóico, ácido ciclo pentano propiônico, ácidopirúvico, ácido malônico, ácido 3-(3-hidroxi benzoil) benzoico, ácido cinâmico, ácido 4-cloro benzeno sulfônico, ácido 2-naftaleno sulfônico, ácido 4-toluenosulfônico, ácido canfor sulfônico, ácido 4-metil biciclo-[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido 3-fenil propiônico, ácido trimetil acético, ácido t-butilacético, ácido mucônico, e semelhantes. O presente pedido de patente também abrange sais formados quando um próton ácido presente no composto parente é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon de metal alcalino terroso, ou um íon alumínio; ou coordena com uma base orgânica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metil glucamina, e semelhantes.

[00127] Deve ser entendido que todas as referências a sais farmaceuticamente aceitáveis incluem formas de adição de solvente (solvatos) ou formas cristais (polimorfos) como aqui definidas, do mesmo sal.

[00128] O composto do presente pedido de patente também pode ser preparado como ésteres, por exemplo, ésteres farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, um grupo de função ácido carboxílico em um composto pode ser convertido a seu correspondente éster, por exemplo, um metil, etil, ou outro éster. Também, um grupo álcool em um composto pode ser convertido a seu correspondente éster, por exemplo, um acetato, propionato ou outro éster.

[00129] O composto do presente pedido de patente também pode ser preparado como pró-fármacos, por exemplo, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis. Os termos "pró-fármaco" e "prófármaco" são aqui usados intercambiavelmente e se referem a qualquer composto que libera um fármaco parente ativo in vivo. Uma vez que pró-fármacos são conhecidas aperfeiçoarem numerosas qualidades desejáveis de farmacêuticos (por exemplo, solubilidade, biodisponibilidade, fabricação, etc.), o composto do presente pedido de patente pode ser liberado em forma de pró-fármaco. Assim, o presente pedido de patente é pretendido cobrir pró-fármacos do composto presentemente reivindicado, métodos de liberação do mesmo e composições contendo o mesmo. "Pró-fármacos" são pretendidos incluírem quaisquer carreadores ligados covalentemente que liberam um fármaco parente ativa do presente pedido de patente in vivo quando tal pró-fármaco é administrada a um sujeito. Pró-fármacos no presente pedido de patente são preparadas por modificação de grupos funcionais presentes no composto em uma maneira tal que as modificações são clivadas, tanto em manipulação de rotina como in vivo, para o composto parente. Pró-fármacos incluem o composto do presente pedido de patente onde um grupo hidroxi, amino, sulfidrila, carbóxi ou carbonila está ligado a qualquer grupo que pode ser clivado in vivo para formar um grupo hidroxila livre, amino livre, sulfidrila livre, carbóxi livre ou carbonila livre, respectivamente.

[00130] Exemplos de pró-fármacos incluem, mas não são limitados a, ésteres (por exemplo, acetato, dialquil amino acetatos, formatos, fosfatos, sulfatos e derivados benzoato) e carbamatos (por exemplo, N,N-dimetil amino carbonila) de grupos funcionais hidroxi,ésteres (por exemplo, etil ésteres, morfolino etanol ésteres) de grupos funcionais carboxila, derivados N-acila (por exemplo, N-acetil) bases N-Mannich, bases Schiff e enaminonas de grupos funcionais amino, oximas, acetais, cetais e enol ésteres de cetona e grupos funcionais aldeído no composto do pedido de patente, e semelhantes, ver Bundegaard, H., Design of Prodrugs, pl-92, Elsevier, New York - Oxford (1985).

[00131] O composto, ou seus sais, tautômeros, pró-fármacos, solvatos, metabólitos, polimorfos, análogos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis, são administrados oralmente, nasalmente, transdermicamente, pulmonar, inalacionalmente, bucalmente, sublingualmente, intraperitonealmente, subcutaneamente, intramuscularmente, intravenosamente, retalmente, intrapleuralmente, intratecalmente e parenteralmente. Em uma realização, o composto ou um sal do mesmo, tautômero, pró-fármaco, solvato, metabólito, polimorfo, análogo ou derivado farmaceuticamente aceitável é administrado oralmente. Aqueles versados na técnica reconhecerão as vantagens de certas rotas de administração.

[00132] O regime de dosagem utilizando o composto é selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindo tipo, espécies, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a severidade da condição a ser tratada; a rota de administração; a função renal e hepática do paciente; e o particular composto ou sal do mesmo, tautômero, pró-fármaco, solvato, metabólito, polimorfo, análogo ou derivado farmaceuticamente aceitável empregado. Um médico ou veterinário versado pode facilmente determinar e prescrever a quantidade efetiva do fármaco requerido para prevenir, conter ou impedir o progresso da condição.

[00133] Técnicas para formulação e administração do composto mostrado do pedido de patente podem ser encontradas em Remington: the Science and Practice of Pharmacy,19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995). Em uma realização, o composto aqui descrito, e os seus sais, tautômeros, pró-fármacos, solvatos, metabólitos, polimorfos, análogos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis, são usados em preparações farmacêuticas em combinação com um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável. Apropriados carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem materiais de enchimento sólidos inertes ou diluentes e soluções orgânicas ou aquosas estéreis. O composto ou seus sais, pró-fármacos, solvatos, metabólitos, polimorfos, análogos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis estarão presentes em tais composições farmacêuticas em quantidades suficientes para provimento de desejada quantidade de dosagem na faixa aqui descrita.

[00134] Todas as porcentagens e razões aqui usadas, a menos que de outro modo indicado, são em peso. Outras características e vantagens do presente pedido de patente são aparentes dos diferentes exemplos. Os exemplos providos ilustram diferentes componentes e metodologia úteis na prática do presente pedido de patente. Os exemplos não limitam o pedido de patente reivindicado. Baseado no presente pedido de patente aqueles versados na técnica podem identificar e empregar outros componentes e metodologia úteis para prática do presente pedido de patente.

Exemplos

[00135] O pedido de patente ainda é ilustrado pelos exemplos e esquemas de síntese que se seguem, os quais não são para serem construídos como limitantes deste pedido de patente em escopo ou espírito para os específicos procedimentos aqui descritos. É para ser entendido que os exemplos são providos para ilustrarem certas realizações e que nenhuma limitação para o escopo do pedido de patente é pretendida. Ainda é para ser entendido que recurso pode ser obtido para várias outras realizações, modificações, e seus equivalentes os quais podem sugerir a si próprios para aqueles versados na técnica sem se fugir do espírito do presente pedido de patente e/ou escopo das reivindicações apostas.

Métodos Analíticos, Materiais e Instrumentação

[00136] A menos que de outro modo notado, reagentes e solventes foram usados como recebidos de fornecedores comerciais. Espectros de ressonância nuclear magnética do próton (RMN) foram obtidos sobre espectrômetros Bruker ou Varian em 400 MHz. Espectros são dados em ppm (δ) e constantes de acoplamento, J, são reportadas em Hertz. Tetra metil silano (TMS) foi usado como um padrão interno. Espectros de massa foram coletados usando um espectrômetro de massa Waters ZQ Single Quad (captura de íon ESI). Dados espectrais de massa de baixa resolução e pureza foram medidos usando sistema de cromatografia líquida de ultra performance Waters Acquityi-class (UPLC)com Acquity Photo Diode Array Detector, Acquity Evaporative Light Scattering Detector (ELSD) e espectrômetro de massa Waters ZQ. Dados foram adquiridos usando suporte lógico Waters MassLynx 4.1 e pureza caracterizada por comprimento de onda UV de 220 nm, ELSD e ESI. Coluna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 μm 2,1 x x50 mm; taxa de fluxo de 0,6mL/minuto; solvente A (95/5/0,1 formato de amônio 10 mM/acetonitrila/ácido fórmico), solvente B (95/5/0,09 acetonitrila/água/ácido fórmico); gradiente: 5-100% B de 0 a 2 minutos, mantido 100% B para 2,2 minutos, então 5% B em 2,21 minutos.

[00137] Abreviaturas usadas nos exemplos que se seguem e em outros locais aqui são: DCM diclorometano DIEA N,N-di-isopropiletilamina DIPEA N,N-di-isopropiletilamina DMF N,N-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetila DTT ditiotreitol EDTA ácido etilenodiaminotetra-acético EGTA ácido etilenoglicoltetra-acético Et2O éter dietílico EtOAC acetato de etila00150] EtOH etanol LCMS cromatografia líquida - espectrometria de massa MeOH metanol MS espectrometria de massa RMN ressonância magnética nuclear ppm partes por milhão Exemplo 1: 2-cloro-4-fenóxibenzoato (Intermediário 2-D)Etapa 1: 2-cloro-4-fenóxibenzonitrila (Intermediário 2-B)

[00138] Fenol (3,66 g, 39 mmoles) dissolvido em DMF (30 mL) foi tratado com NaH 60% disperso em óleo (1,56 g, 39 mmoles) em pequenas porções até evolução de gás cessar. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos então 2-cloro-4-flúor benzo nitrila (2-A, 5,0 g, 32,5 mmoles) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas até término (LCMS). Os voláteis foram removidos em vácuo e o produto bruto foi particionado em DCM/água. A fase orgânica foi separada e lavada com uma solução saturada de salmoura, secada sobre sulfato de sódio. Concentração rendeu 7,5 g de um sólido quase branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H); MS m/z 230 [M+H]+.Etapa 2: ácido 2-cloro-4-fenóxibenzoico (Intermediário 2-C)

[00139] 2-cloro-4-fenóxi benzo nitrila (2-B, 7,0 g, 30,6 mmoles), hidróxido de potássio 5 M (100 mL) e EtOH (20 mL) foram agitados em refluxo por 6 horas (até material de partida ser consumido). A mistura foi deixada resfriar para temperatura ambiente e a mistura foi acidulada lentamente com HCl concentrado. O precipitado foi filtrado e secado, rendendo um sólido bege (2-C, 7.15 g, 94%). RMN (400 MHz, DMSO-d6) 13.22 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H); MS m/z 249 [M+H]+.Etapa 3: 2-cloro-4-fenoxibenzoato de metila (Intermediário 2-D)

[00140] Ácido 2-cloro-4-fenoxibenzóico (2-C, 5,0 g,20,2 mmoles) foi dissolvido em DMF (50 mL) e K2CO3 sólido (4,15 g, 30,1 mmoles) foi adicionado. A mistura de reação foi resfriada para 0oC e iodeto de metila (1,4 mL, 22,2 mmoles) foi adicionado em gotas. A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente por uma hora. O material de partida foi todo consumido dentro deste período. A mistura foi diluída com água e extraída com Et2O. Secagem e concentração em vácuo renderam um óleo amarelo (2-D, 4,15 g, 79%) que foi usado sem ainda purificação. RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H); MS m/z 263 [M+H]+.Exemplo 2: (2-cloro-4-fenoxifenil)(4-(((3R,6S)-6-(hidroxi metil) tetra- hidro-2H-piran-3-il) amino)-7H-pirrol[2,3-d] pirimidin-5-il) metanona (Composto (I))Etapa 1: 5-bromo-4-cloro-7H-pirrol[2,3-d] pirimidina (Intermediário 2-F)

[00141] 4-cloro-7H-pirrol[2,3-d] pirimidina (2-E, 20,0 g, 130,7 mmoles) dissolvida em DCM (800 mL) foi tratada em porções com N-bromo succinimida (26,7 g, 149,8 mmoles), enquanto mantendo a temperatura ao redor de 25-30oC. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por toda noite. Água foi adicionada (500 mL) e as fases foram separadas. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. Oproduto bruto foi triturado em Et2O rendendo após filtração 5-bromo-4-cloro-7H-pirrol[2,3-d] pirimidina como um sólido branco (2-F, 22.43 g, 74%). M.p.: 242-244 oC; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 0 12.96 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.94 (s, 1H); MS m/z 232 35 79 + 35 81 + 37 79 + 37 [M( Cl, Br)+H] , 234 [M( Cl, Br)+H] , 234 [M( Cl, Br)+H] , 236 [M( Cl, 81Br)+H]+. Etapa 2: (2-cloro-4-fenoxifenil)(4-cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-5-il)metanona (Intermediário 2-G)

[00142] A uma solução agitada de 5-bromo-4-cloro-7H-pirrol[2,3-d] pirimidina (2-F, 6,90 g, 29,7 mmoles) em THF (200 mL) foi adicionado em gotas n-BuLi (2,69 M em hexanos, 23,2 mL, 62,3 mmoles) a -78oC sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi mantida a -78oC por uma hora e então a solução pré- resfriada (para -78oC) de 2-cloro-4-fenoxibenzoato de metila (2-D, 8,19 g, 31,2 mmoles) em THF (80 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a -78oC por uma hora então rapidamente resfriada com a adição de HCl 1 N (65 mL). A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e foi então extraída com EtOAc (3 x 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio e concentrados em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, hexanos/EtOAc), rendendo (2- cloro-4-fenoxifenil)(4-cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-5-il) metanona como um sólido branco (2-G, 4.73 g, 41%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 13.426 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23-7.12 (m, 3H), 7.01 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H); MS m/z 384 [M(35Cl, 35 + 35 37 + 37 37 +Cl)+H] , 386 [M( Cl, Cl)+H] , 388 [M( Cl, Cl)+H] . Etapa 3: (2-cloro-4-fenoxifenil)(4-(((3R,6S)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-3-il) amino)-7H-pirrol[2,3-d] pirimidin-5-il) metanona (I)

[00143] Uma mistura de (2-cloro-4-fenoxifenil)(4-cloro-7H-pirrol[2,3-d] pirimidin-5-il) metanona (2-G, 200 mg, 0,52 mmol), ((2S,5R)-5-amino tetra-hidro- 2H-piran-2-il)metanol (72 mg, 0,54 mmoles) e DIPEA (272 μL, 1,56 mmoles) foi agitada a 160oC por uma hora sob irradicação de microondas. Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por coluna de cromatografia (NH2- SiO2, DCM/MeOH), rendendo (2-cloro-4-fenoxifenil)(4-(((3R,6S)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-3-il)amino-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-5-il) metanona como um sólido quase branco ((I), 175 mg, 70%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 12.76 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18-7.20 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.16 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.49 - 3.27 (m, 3H), 3.12 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.67 - 35 + 37 +1.49 (m, 1H), 1.39 (d, J = 12.3 Hz, 1H); MS m/z 479 [M( Cl)+H] , 481 [M( Cl)+H] .

Exemplo 3: Ensaio de atividade de BTK cinase

[00144] Inibidor teste e controles (CGI-1746, GDC-0834, PCI-32765, Dasatinibe, e R-406) foram preparados em DMSO 10% em 10-vezes a concentração final desejada, e adicionados a cada cavidade de uma placa de reação (placa de superfície não ligante, branca, sólida, meia área de 96 cavidades, Corning) em um volume de 2,5 microlitros. BTK ativa de inteiro comprimento foi diluída em tampão de ensaio (Tris 50 mM, pH 8,0, 0,02 mg/mL BSA, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 10% glicerol, 0,2 mM Na3VO4, 1 mM DTT, 0,1 mM β-glicerofosfato,e 0,2 mM NaF) e adicionado a cada cavidade emum volume de 17,5 microlitros para uma concentração final na reação de 25 microlitros de 0,08 nM. Após uma pré-incubação de 30 minutos em temperatura ambiente, a reação cinase foi iniciada pela adição de 5 microlitros de uma mistura de ativação diluída em tampão de ensaio contendo peptídeo PLCy2 biotinilado e ATP para concentrações finais de 150 nM de PLCy2 biotinilado e 180 μM de ATP. As placas foram incubadas por 60 minutos em temperatura ambiente. As reações foram interrompidas no escuro através de adição de 10 microlitros de mistura de interrupção/detecção preparada em tampão de ensaio contendo EDTA e AlphaScreen Streptavidin Donor e pérolas de anti-pTYR100 Acceptor. As concentrações finais foram 10mM EDTA e 500 ng/cavidade de ambas as pérolas doadoras e receptoras AlphaScreen. Placas de ensaio foram incubadas por 60 minutos em temperatura ambiente no escuro, e as placas foram lidas sobre um leitor de placa Perkin Elmer Envision Multilabel (comprimento de onda de excitação: 640nm, comprimento de onda de emissão: 570 nm). Os resultados são mostrados na Tabela 1.

Exemplo 4: Ensaio de atividade de BTK C481S cinase

[00145] Inibidores testes e controles (Staurosporina) foram preparados em DMSO 10% em10-vezes a concentração final desejada, e adicionados a cada cavidade de uma placa de reação (placa de superfície não ligante branca sólida de meia área de 96 cavidades Corning) em um volume de 2,5 microlitros. BTKC481S de inteiro comprimento foi diluída em tampão de ensaio (Tris 50 mM, pH 8,0, BSA 0,02 mg/mL, MgCl2 10 mM, EGTA 1 mM, glicerol10%, DTT 1 mM, β- glicerofosfato 1 mM, e NaF 1 mM) e adicionada a cada cavidade em um volume de 17,5 microlitros para uma concentração final na reação de 25 microlitros de 10 nM. Após 30minutos de pré-incubação em temperatura ambiente, a reação cinase foi iniciada através de adição de 5 microlitros de uma mistura de ativação diluída em tampão de ensaio contendo peptídeo PLCy2 biotinilado e ATP para concentrações finais de 125 nM de PLCy2 biotinilado e 60 μM de ATP. As placas foram incubadas por 60 minutos em temperatura ambiente. As reações foram interrompidas no escuro através de adição de 10 μL de mistura de interrupção/detecção preparada em tampão de ensaio contendo EDTA, Staurosporina e pérolas doadoras AlphaScreen Streptavidin e receptoras anti- lTYR100. As concentrações finais foram de 15 mM EDTA, 1 μM Staurosporina e 500 ng/cavidade de ambas as pérolas receptoras e doadoras de tecnologia AlphaScreen (ensaio homogêneo de proximidade luminescente amplificada). Placas de ensaio foram incubadas por 60 minutos em temperatura ambiente no escuro, e as placas foram lidas sobre um leitor de placa Perkin Elmer Envision Multilabel (comprimento de onda de excitação: 640 nm, comprimento de onda de emissão: 570 nm). Os resultados são mostrados na Tabela 1.

Exemplo 5: Ensaio antiproliferação

[00146] Sobrevivência de células foi determinada através do ensaio MTS. Em resumo, células (isto é, células TMD-8 ou células Rec-1) foram revestidas em uma placa de 96 cavidades em 2000-10000 células por cavidade, cultivadas por 24 horas em meio de crescimento completo, e então tratadas com várias fármacos e combinações de fármacos por 72 horas. MTS/PMS foi adicionado e incubado por 4 horas, seguido por avaliação de viabilidade de célula usando o leitor de microplaca (absorbância em 490 nm). Dados foram normalizados para controles não tratados e analisados com Microsoft Excel. Os resultados são mostrados na Tabela 1.Tabela 1: Atividade biológica de Composto (I)

Equivalentes

[00147] Aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de determinar, usando não mais que experimentação de rotina, numerosos equivalentes para as específicas realizações especificamente aqui descritas. Tais equivalentes são pretendidos serem abrangidos no escopo das reivindicações que se seguem.

Claims (26)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I):ou um sal ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de serou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser

4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal ou tautômero do mesmo, e um diluente, excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de ser para uso em um método de tratamento de um distúrbio mediado por BTK ou de modulação de BTK.

6. Composto ou composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a BTK é BTK mutante.

7. Composto ou composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a BTK mutante compreende uma mutação resistente a fármaco, em que a mutação resistente a fármaco é uma mutação no aminoácido 481, ou em que a mutação resistente a fármaco é C481S.

8. Composto ou composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o distúrbio mediado por BTK é selecionado a partir de distúrbios imunes, câncer, doenças cardiovasculares, infecções virais, inflamação, distúrbios de função endócrina/metabolismo e distúrbios neurológicos.

9. Composto ou composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado a partir de um câncer de mama, ovário, cérvice, próstata, testículos, trato geniturinário, esôfago, laringe, estômago, pele, pulmão, osso, pâncreas, cólon, tireoide, passagem biliar, células pilosas, cavidade bucal, nasofaringeal, lábio, língua, boca, intestino grosso, intestino delgado, cólon-reto, reto, cérebro e sistema nervoso central, brônquio, ducto biliar intra-hepático, bexiga, corpo uterino, pelve renal, cavidade oral ou faringe, glioblastoma, neuroblastoma, ceratoacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma de célula grande, carcinoma de pulmão de célula não pequena (NSCLC), carcinoma de célula pequena, adenocarcinoma de pulmão, adenoma, adenocarcinoma, carcinoma folicular, carcinoma não diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de bexiga, carcinoma de fígado, carcinoma de rins, distúrbios mieloides, linfoma, leucemia de Hodgkin, câncer hepato celular, câncer gástrico, glioma/glioblastoma, câncer endometrial, melanoma, mieloma múltiplo, leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielogenosa crônica, leucemia linfocítica, leucemia linfoide crônica (CLL), leucemia mieloide, linfoma não Hodgkin, melanoma e adenoma de cólon viloso.

10. Composto ou composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o distúrbio mediado por BTK é artrite reumatoide, inflamação sistêmica e local, artrite, inflamação relacionada a supressão imune, rejeição de transplante de órgão, alergias, colite ulcerativa, doença de Crohn, dermatite, asma, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, escleroderma/esclerose sistêmica, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP), vasculite de anticorpos citoplásmicos anti- neutrófilos (ANCA), doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) ou psoríase.

11. Composto ou composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o distúrbio mediado por BTK é CLL.

12. Uso de um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal ou tautômero do mesmo, ou de uma composição farmacêutica definida na reivindicação 4, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratamento de câncer, doenças cardiovasculares, infecções virais, inflamação, artrite reumatoide, inflamação local e sistêmica, artrite, inflamação relacionada a supressão imune, rejeição de transplante de órgão, alergias, colite ulcerativa, doença de Crohn, dermatite, asma, lúpus sistêmico eritematoso, síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, escleroderma/esclerose sistêmica, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP), vasculite de anticorpos citoplásmicos anti-neutrófilos (ANCA), doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) ou psoríase.

13. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado a partir de câncer de mama, ovário, cérvice, próstata, testículos, trato geniturinário, esôfago, laringe, estômago, pele, pulmão, osso, pâncreas, cólon, tireoide, passagem biliar, células pilosas, cavidade bucal, nasofaringeal, lábio, língua, boca, intestino grosso, intestino delgado, cólon-reto, reto, cérebro e sistema nervoso central, brônquio, ducto biliar intra-hepático, bexiga, corpo uterino, pelve renal, cavidade oral ou faringe, glioblastoma, neuroblastoma, ceratoacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma de célula grande, carcinoma de pulmão de célula não pequena (NSCLC), carcinoma de célula pequena, adenocarcinoma de pulmão, adenoma, adenocarcinoma, carcinoma folicular, carcinoma não diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de bexiga, carcinoma de fígado, carcinoma de rins, distúrbios mieloides, linfoma, leucemia de Hodgkin, câncer hepato celular, câncer gástrico, glioma/glioblastoma, câncer endometrial, melanoma, mieloma múltiplo, leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielogenosa crônica, leucemia linfocítica, leucemia linfoide crônica (CLL), leucemia mieloide, linfoma não Hodgkin, melanoma e adenoma de cólon viloso.

14. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o câncer é CLL.

15. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o câncer é linfoma.

16. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o câncer é linfoma difuso de grandes células-B (DLBCL).

17. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o câncer é linfoma de células do manto.

18. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o linfoma é linfoma não Hodgkin.

19. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o linfoma é linfoma de célula-B.

20. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o linfoma é linfoma de célula grande anaplástica, linfoma de sistema nervoso central (SNC) ou macroglobulinemia Waldenstram.

21. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o câncer é leucemia mieloide.

22. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o câncer é leucemia mielogenosa aguda.

23. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o câncer é mieloma múltiplo.

24. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o câncer é leucemia linfocítica.

25. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o câncer é sarcoma ou tumor de cérebro.

26. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o câncer é resistente a um inibidor de BTK, em que o inibidor de BTK é ibrutinibe.