JP2001500138A

JP2001500138A - ３―置換ピリド［４′，３′：４，５］チエノ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体、その製法及び使用

Info

Publication number: JP2001500138A
Application number: JP10513191A
Authority: JP
Inventors: シュタイナーゲルト; ルビッシュヴィルフリート; バッハアルフレート; エムリングフランツ; ヴィッケカルステン; テッシェンドルフハンス―ユルゲン; ベールベルトルト; ケリガンフランク; チーサムシャロン
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1996-09-10
Filing date: 1997-08-22
Publication date: 2001-01-09
Also published as: SK23099A3; PL332144A1; KR20000035987A; CO4900071A1; ES2210570T3; RU2198888C2; PT927184E; TW480264B; CN1332168A; CA2265509A1; US6222034B1; WO1998011110A1; CN1230962A; NZ334350A; BG103122A; BR9711724A; NO991132D0; TR199900503T2; CZ288896B6; ZA978081B

Abstract

(57)【要約】本発明は、式Ｉ［式中、Ｒ¹は、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、アセチル−又はベンゾイル基、フェニルアルキルＣ₁〜Ｃ₄基（ここで、芳香族はハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−、トリフルオルメチル−、ヒドロキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、アミノ−、シアノ−又はニトロ基により置換されていてよい）、ナフチルアルキルＣ₁〜Ｃ₃−基、フェニルアルカノンＣ₂〜Ｃ₃−基又はフェニルカルバモイルアルキルＣ₂−基（ここで、フェニル基はハロゲンにより置換されていてよい）を表わし、Ｒ²は、場合によりハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、トリフルオルメチル−、トリフルオルメトキシ−、ヒドロキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、アミノ−、モノメチルアミノ−、ジメチルアミノ−、シアノ−又はニトロ基により１個、２個又は３個置換されていてよいフェニル−、ピリジル−、ピリミジニル−又はピラジニル基を表わし、これらは、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシ−、トリフルオルメチル−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、アミノ−、シアノ−又はニトロ基により１個又は２個置換されていてよく、場合により窒素原子１個を含有していてよいベンゼン環と、又は酸素原子１〜２個を含有していてよい５又は６員環と縮合していてよいか、又はフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル−又は−アルコキシ基により置換されていてよく、その際、フェニル基はハロゲン、メチル−、トリフルオルメチル−又はメトキシ基により置換されていてよく、ＡはＮＨ又は酸素原子を表わし、Ｂは水素又はメチルを表わし、Ｃは水素、メチル又はヒドロキシを表わし、Ｘは窒素原子を表わし、ＹはＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂又はＣＨ₂−ＣＨであり、Ｚは窒素原子、炭素原子又はＣＨを表わし、その際、ＹとＺとの間の結合は二重結合であってもよく、ｎは２、３又は４の数を表わす］の３−置換３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−ピリド［４’，３’：４，５］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体及びその生理学的に認容性の塩に関する。

Description

【発明の詳細な説明】３−置換ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、その製法及び使用詳細な説明本発明は、新規３−置換ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、その製法及び薬理学的作用物質を製造するために使用することに関する。古典的な抗鬱薬及び新しい選択的セロトニン再吸収阻害薬（ＳＳＲＩｓ）も、特にシナプス前部神経末端中への伝達物質の能動的再吸収を阻害することによって、その抗鬱作用を発揮する。しかしながら、その際、残念なことには、抗鬱作用は少なくとも３週間の治療後にようやく現われ、更に患者の約３０％が治療抵抗性である。シナプス前部セロトニン自己受容体の遮断は、マイナスの結合を阻止することによってセロトニン遊離を高め、それによってシナプス間隙中の実際の伝達物質濃度を高める。この伝達物質濃度の上昇は、抗鬱作用成分として働く。この作用機序は、シナプス前部及びＳＤの自己受容体を同時に活性化させ、従ってこの自己受容体の脱感作後に初めて作用発現を遅延させる従来公知の抗鬱薬とは異なる。直接的な自己受容体−遮断はこの効果を回避する。これまでの知識によれば、シナプス前部セロトニン−自己受容体は、５−ＨＴ_1B −サブタイプである［Ｆｉｎｋその他、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５２（１９９５）、４５１頁］。５−ＨＴ_1B／Ｄ−拮抗薬によるその選択的遮断は、脳におけるセロトニン遊離を高める［Ｇ．Ｗ．Ｐｒｉｃｅその他、ＢｅｈａｖｉｏｕｒａｌＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ７３（１９９６）、７９〜８２頁；Ｐ．Ｈ．Ｈｕｔｓｏｎその他、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ第３４巻、４号（１９９５）、３８３〜３９２頁］。しかし選択的５−ＨＴ_1B−拮抗薬ＧＲ１２７９３５は、意外にも規則的な投与後に皮質でのセロトニン遊離を減少させる。説明の一つは、遊離したセロトニンによる縫線領域のＳＤの５−ＨＴ_1A−受容体の刺激であり得、これがセロトニン作用性ノイロンの発射速度及びそれによってセロトニン遊離を阻害するのであろう［Ｍ．Ｓｋｉｎｇｌｅその他、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ第３４巻、４号（１９９５）、３７７〜３８２頁、３９３〜４０２頁］。セロトニン作用性発生部位の自己遮断作用を回避する方法は、シナプス前部５ −ＨＴ_1B受容体の遮断も行う。この仮定は、ラットの背の縫線核中におけるセロトニン遊離に対するパロキセチンの作用が５−ＨＴ_1B−受容体拮抗薬ＧＲ１２７９３５により増強されるという観察により支持される［ＤａｖｉｄｓｏｎａｎｄＳｔａｍｆｏｒｄ、ＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅＬｅｔｔｓ．、１８８（１９９５）、４１］。第二の方法には、ノイロンの発射を強化するための５−ＨＴ_1A−受容体及び末端セロトニン遊離を高めるための５−ＨＴ_1B−受容体の２種類の受容体の遮断が含まれる［ＳｔａｒｋｅｙａｎｄＳｋｉｎｇｌｅ、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ３３（３−４）（１９９４）、３９３］。従って５−ＨＴ_1B／Ｄ−拮抗薬は単独で又は５−ＨＴ_1A−受容体と結合した拮抗成分は、脳中のセロトニン遊離を増強させ、従って鬱病及び類似の精神病の治療で利点を有するといえる。さて、式Ｉ［式中、Ｒ¹は、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、アセチル−又はベンゾイル基、フェニルアルキルＣ₁〜Ｃ₄基（ここで、芳香族はハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−、トリフルオルメチル−、ヒドロキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、アミノ−、シアノ−又はニトロ基により置換されていてよい）、ナフチルアルキルＣ₁ 〜Ｃ₃−基、フェニルアルカノンＣ₂〜Ｃ₃ −基又はフェニルカルバモイルアルキルＣ₂−基（ここで、フェニル基はハロゲンにより置換されていてよい）を表わし、Ｒ²は、場合によりハロゲン原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキル、トリフルオルメチル−、トリフルオルメトキシ−、ヒドロキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、アミノ−、モノメチルアミノ−、ジメチルアミノ−、シアノ−又はニトロ基により１個、２個又は３個置換されていてよいフェニル−、ピリジル−、ピリミジニル−又はピラジニル基を表わすが、これらは、場合によりハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシ−、トリフルオルメチル−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、アミノ−、シアノ−又はニトロ基により１個又は２個置換されていてよく、かつ、場合により窒素原子１個を含有していてよいベンゼン環と、又は酸素原子１〜２個を含有していてよい５又は６員環と縮合していてよいか又はフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル−又は−アルコキシ基により置換されていてよく、その際、フェニル基はハロゲン、メチル−、トリフルオルメチル−又はメトキシ基により置換されていてよく、ＡはＮＨ又は酸素原子を表わし、Ｂは水素又はメチルを表わし、Ｃは水素、メチル又はヒドロキシを表わし、Ｘは窒素原子を表わし、ＹはＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂又はＣＨ₂−ＣＨであり、Ｚは窒素原子、炭素原子又はＣＨを表わすが、その際、ＹとＺ間の結合は二重結合であってもよく、ｎは２、３又は４の数を表わす］の３−置換３，４，５，６，７，８− ヘキサヒドロ−ピリド［４’，３’：４，５］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体及びその生理学的に認容性の酸との塩が重要な薬理学的特性を有することを見出した。式中、Ｒ¹がメチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、置換されたベンジル、フェネチル、置換されたフェネチルを表わし、Ｒ²がｏ−メトキシフェニル、１−ナフチル、ピリミジン−２−イル、２−メトキシ−１−ナフチル、２−メチル−１−ナフチルを表わし、ＡがＮＨ又は酸素原子を表わし、Ｘが窒素原子を表わし、ＹがＣＨ₂−ＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨを表わし、Ｚが窒素原子、炭素原子又はＣＨを表わし、ｎが２及び３の数を表わす化合物が特に有利である。本発明による式Ｉの化合物は、式ＩＩ［式中、Ｒ¹は前記したものを表わし、Ｒ³はシアノ基又はＣ₁〜Ｃ₃−アルキル− カルボン酸エステル基を表わし、Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₃−アルキルを表わし、Ｃは水素、メチル又はヒドロキシを表わす］の化合物を式ＩＩＩ［式中、Ｒ²及びＢは前記したものを表わす］の第一アミンと反応させ、こうして得た化合物を、場合により生理的に認容性の酸の酸付加塩に変えることによって製造することができる。この反応は、不活性有機溶剤、特に低級アルコール、例えばメタノール又はエタノール又は環状飽和エーテル、特にテトラヒドロフラン又はジオキサン中でか又は溶剤なしに実施するのが有利である。反応は、通常は温度２０〜１９０℃、特に６０〜９０℃で行われ、通常は１〜１０時間以内に終了する。或いは、式ＩＩ［式中、Ｒ¹は前記したものを表わし、Ｒ³はシアノ基又はＣ₁〜Ｃ₃−アルキル− カルボン酸エステル基を表わし、Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₃−アルキルを表わし、Ｃは水素、メチル又はヒドロキシを表わす］の化合物を式ＩＶ［式中、Ｂは前記したものを表わす］の第一アミンと不活性溶剤、有利にはアルコール、例えばエタノール中で温度６０〜１２０℃で反応させて、閉環生成物Ｖ（Ｄ＝ＯＨ）にし、これを引き続きハロゲン化剤、例えば塩化チオニル又は臭化水素酸を用いて有機溶剤、例えばハロゲン化炭化水素中でか又は溶剤なしに室温と１００℃の間の温度で、相応するハロゲン誘導体Ｖ（Ｄ＝Ｃｌ、Ｂｒ）に変える。最後に、式Ｖ（Ｄ＝Ｃｌ、Ｂｒ）のハロゲン誘導体を一般式ＶＩ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ²は前記したものを表わす］のアミンと反応させて、本発明による式Ｉの最終生成物にする。この反応は、不活性有機溶剤、有利にはトルエン又はキシレン中で、塩基、例えば炭酸カリウム又は水酸化カリウムの存在で温度６０〜１５０℃で行うのが最も良好に進行する。本発明による式Ｉの化合物は、常用の有機溶剤、有利には低級アルコール、例えばエタノールから再結晶させることによって、再結晶させるか又はカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。式Ｉの遊離３−置換ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン誘導体を常法で化学量論的量の相応する酸を用いて溶液の酸付加塩にすることができる。製薬学的に認容性の酸は、例えば塩酸、燐酸、硫酸、メタンスルホン酸、アミドスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、蓚酸、酒石酸又はクエン酸である。従って本発明は、作用物質としての式Ｉの化合物又はその薬理学的に認容性の酸付加塩を常用の賦形剤及び希釈剤と共に含有することを特徴とする、治療薬剤並びに新規化合物を病気の治療に使用することにも関する。本発明による化合物は、常法で経口又は腸管外、静脈内又は筋肉内に投与することができる。用量は、患者の年齢、状態及び体重並びに投与の種類に左右される。通常は１日の作用物質用量は、経口投与では体重１ｋｇ当たり約１〜１００ｍｇであり、腸管外投与では体重１ｋｇ当たり０．１〜１０ｍｇである。新規化合物は、慣用の製剤適用形式で、固体又は液体で、例えば、錠剤、被膜錠剤、カプセル、粉末剤、顆粒、糖衣錠、坐薬、溶液、軟膏、クリーム又はスプレーとして使用することができる。これらは常法で製造される。その際、作用物質を常用の製剤助剤、例えば錠剤結合剤、填料、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調整剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤、酸化防止剤及び／又は噴射ガスを用いて加工することができる（Ｈ．Ｓｕｃｋｅｒその他：ＰｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ、Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９７８参照）。こうして得られた適用形は、作用物質を通常１〜９９重量％の量で含有する。新規化合物の合成用に出発物質として必要な式ＩＩ及びＩＩＩの物質は、公知であるか又は類似の出発物質から文献に記載の製法により合成することができる［Ｆ．ＳａｕｔｅｒｕｎｄＰ．Ｓｔａｎｅｔｔｙ、Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．（１９７５）、１０６（５）、１１１１〜１１１６；Ｋ．Ｇｅｗａｌｄその他、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．９９、９４〜１００（１９６６）］。本発明による化合物は、セロトニン受容体５−ＨＴ_1B、５−ＨＴ_1D及び５−ＨＴ_1Aに対する高い親和性を有する。その際、これらの受容体に対する親和性は、ほぼ同じ大きさであるか、少なくとも同じ程度の大きさである。更に本発明による化合物の幾つかは、良好なセロトニン再吸収阻害−大抵の鬱病に有効である原理−を有する。これらの化合物は、セロトニン濃度が低下している病状及びシナプス前部受容体５−ＨＴ_1B、５−ＨＴ_1A 、５−ＨＴ_1Dの活性を遮断することができ、その際、その他の受容体には強力な影響を及ぼさない治療が望まれる病状を治療するための医薬として好適である。この様な病状は、例えば鬱病である。本発明による化合物は、中枢神経に起因する感情障害、例えば季節性感情障害及び情緒異常にも有利である。これには不安状態、例えば一般的不安、パニック発作、社会不適応、強迫神経症及び外傷後ストレス症状、痴呆、健忘症及び年齢による記憶減退を含む記憶障害並びに心因性食欲障害、例えば神経性食欲不振症及び神経性過食症が挙げられる。本発明による化合物は更に、内分泌疾患、例えば高プロラクチン血症の治療並びに血管痙攣（特に脳血管の）、高血圧及び運動機能性障害及び分泌障害を伴う胃腸障害の治療にも有利である。その他の適用分野は性障害である。次に実施例につき本発明を詳説する：Ａ．式ＩＩ、Ｖ及びＶＩの出発物質の製造出発物質として使用される６位にメチル−、ベンジル−、アセチル−、ベンゾイル基を有するか又は非置換６位を有する、２−アミノ−３−カルボエトキシ− （シアノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジンは、文献から公知である（Ｋ．Ｇｅｗａｌｔその他）。ａ）２−エトキシメチレン−アミノ−３−シアノ−６ −メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２,３−ｃ］ピリジンオルト蟻酸トリエチル２５０ｍｌ中の２−アミノ−３−シアノ−６−メチル− ４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン４６．０ｇ（２３８ミリモル）に無水酢酸３．５ｍｌを加え、窒素下で４時間還流沸騰させた。その後、混合物を吸引濾過器で熱時吸引除去し、濾液を８０℃で回転蒸発器で完全に濃縮させた。残分をメチル−ｔ−ブチルエーテル３００ｍｌ中に入れ、加熱沸騰させた。不溶性固体を吸引濾過した後、氷浴中で攪拌下で生成物４５．４ｇ（７７％）が晶出した。母液から更に生成物１．７ｇ（３％）が第２フラクションとして得られた。融点：８８〜８９℃。ｂ）２−エトキシメチレン−アミノ−３−カルボエトキシ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジンオルト蟻酸トリエチル２５０ｍｌ中の２−アミノ−３−カルボエトキシ−６− メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン４０．０ｇ（１６７ミリモル）に無水酢酸３．２ｍｌを加え、窒素下で３時間還流沸騰させた。その後、混合物を８０℃で回転蒸発器で完全に濃縮させた。粗生成物４８．０ｇ（９７％）を暗色油状物として単離したが、これは次の反応のために充分に純粋である。ｃ）２−アミノ−３−カルボエトキシ−６−（４−クロル）−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジンテトラヒドロフラン２５０ｍｌ中の２−アミノ−３−カルボエトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン２０．４ｇ（９０．２ミリモル）に４−クロル−ベンジルクロリド２５．６ｇ（２０４ミリモル）及び微細に粉砕された炭酸カリウム１２．４ｇ（９０ミリモル）を加え、３時間還流沸騰させた。その後、混合物を回転蒸発器で完全に濃縮させた。残分をメチル−ｔ −ブチル−エーテルと水との間に分配させ、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、有機相を水で洗浄し、濃縮させた。粗生成物を熱エタノール１００ｍｌ中に溶解させ、攪拌下で晶出させた。融点１３４〜１３５℃を有する生成物２０．５ｇ（６５％）を単離した。ｄ）２−エトキシメチレン−アミノ−３−カルボエトキシ−６−（４−クロル） −ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジンオルト蟻酸トリエチル１２５ｍｌ中の２−アミノ−３−カルボエトキシ−６− （ｐ−クロルベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン１９．３ｇ（５５．０ミリモル）に無水酢酸２．０ｍｌを加え、窒素下で１時間還流沸騰させた。その後、混合物を８０℃で回転蒸発器で完全に濃縮させた。粗生成物２１．９ｇ（９８％）を暗色油状物として単離したが、これは次の反応のために充分に純粋である。ｅ）２−アミノ−３−カルボエトキシ−６−（３−フェニル）−プロピル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジンキシレン１００ｍｌ中の２−アミノ−３−カルボエトキシ−４，５，６，７− テトラヒドロチエノ［２，３-ｃ］ピリジン１０．０ｇ（４４．２ミリモル）に１−フェニル−３−ブロム−プロパン９．０ｇ（４５ミリモル）、沃化カリウム４００ｍｇ及び微細に粉砕させた炭酸カリウム６．１ｇ（４４．２ミリモル）を加え、６時間還流沸騰させた。回転蒸発器で濃縮した後、残分を水中に入れ、ｐＨ＝１０に調整し、塩化メチレンで２回抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した後に、粗生成物をイソプロパノール５０ｍｌ中で攪拌した。淡色固体を吸引濾過し、イソプロパノールで後洗浄した。融点１０８〜１１０℃を有する生成物７．８ｇ（５１％）を単離した。ｃ）及びｅ）と同様にして、その他の６位で置換された４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン誘導体、例えば次のものを製造した：２−アミノ−３−カルボエトキシ−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ −チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、融点７４〜７６℃ ２−アミノ−３−カルボエトキシ−６−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン２−アミノ−３−カルボエトキシ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、融点１１６〜１１８℃ ２−アミノ−３−カルボエトキシ−６−（４−メチル）−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン２−アミノ−３−カルボエトキシ−６−（４−ニトロ）−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、融点１７０〜１７２℃ ２−アミノ−３−カルボエトキシ−６−（４−メトキシ）−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、融点１５４〜１５６℃ ２−アミノ−３−カルボエトキシ−６−（２−フェニル）−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、融点８０〜８３℃ ２−アミノ−３−カルボエトキシ−６−（２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、融点７６〜７８℃ ２−アミノ−３−カルボエトキシ−６−（２−（４−クロル−フェニル）−エチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、融点１０２〜１０５℃ ２−アミノ−３−カルボエトキシ−６−（３−（４−クロル）−フェニル）−プロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン２−アミノ−３−カルボエトキシ−６−（４−フェニル）−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン２−アミノ−３−カルボエトキシ−６−（３−ベンゾイル）−プロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン２−アミノ−３−カルボエトキシ−６−（２−ベンゾイル−アミノ）−エチル− ４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、融点１９０〜１９２℃ ２−アミノ−３−カルボエトキシ−６−（３−ベンゾイル−アミノ）−プロピル −４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン。ｆ）Ｎ−（３−カルボエトキシ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ− チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−エタンイミド酸エチルエステルオルト酢酸トリエチル２５ｍｌ中の２−アミノ−３−カルボエトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン３．０ｇ（１２．５ミリモル）に無水酢酸０．８ｍｌを加え、窒素下で２時間還流沸騰させた。その後、混合物を８０℃で回転蒸発器で完全に濃縮させた。粗生成物３．６ｇ（９３％）を暗色油状物として単離したが、これは次の反応のために充分に純粋であった。ｇ）２−カルボエトキシ−アミノ−３−カルボエトキシ−６−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジントルエン５０ｍｌ中の２−アミノ−３−カルボエトキシ−６−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン５．０ｇ（１８．６ミリモル）にクロル蟻酸エチルエステル３．０ｇ（２８ミリモル）及び微細に粉砕された炭酸カリウム２．６ｇ（１８．６ミリモル）を加え、２時間還流沸騰させた。その後反応混合物を氷／水中に入れ、トルエン相を分離除去し、水相をトルエンで後抽出した。合わせた有機相を乾燥後、濃縮させた。生成物５．８ｇ（９２％）を油状物として単離したが、これは徐々に完全に晶出した。ｈ）３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−（２−ヒドロキシ）−エチル −７−メチル−ピリド−［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンエタノール２００ｍｌ中の２−エトキシメチレン−アミノ−３−カルボエトキシ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン８６．４ｇ（２９２ミリモル）にエタノールアミン１７．６ｍｌ（２９２ミリモル）を加え、２時間還流沸騰させた。引き続き、混合物を真空中で濃縮させ、残分を攪拌下で酢酸エステル３０ｍｌ中に入れた。１晩沈澱させた固体を吸引濾過し、少量の酢酸エステルで後洗浄した。エタノールから再結晶させた後、融点１６３〜１６５℃を有する生成物４８．０ｇ（６２％）を単離した。ｉ）３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−（２−クロル）−エチル−７ −メチル−ピリド−［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン− ４−オン１，２−ジクロルエタン２４０ｍｌ中の３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−（２−ヒドロキシ）−エチル−７−メチル−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン４２．０ｇ（１５８ミリモル）を還流下で加熱し、引き続き１，２−ジクロルエタン２０ｍｌ中の塩化チオニル１２．７ｍｌ（１７５ミリモル）を滴加した。２時間還流沸騰させた後、反応混合物を冷却し、氷／水上に注いだ。ｐＨ＝１０で塩化メチレンと水との間に分配させ、水相を塩化メチレンで後抽出した。乾燥後、合わせた有機相を濃縮させた。粗生成物（４０ｇ）をイソプロパノール４００ｍｌから再結晶させた。融点１５９〜１６１℃を有する生成物３０．５ｇ（６８％）を単離した。ｈ）及びｉ）と同様にして下記のものを製造した：３，４，５，６，７，８− ヘキサヒドロ−３−（１−ヒドロキシ）−プロプ−２−イル−７−メチル−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−（１−クロル）−プロプ−２−イル−７−メチル−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−（２−ヒドロキシ）−プロピル− ７−メチル−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン− ４−オン、融点１５８〜１６０℃ ３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−（２−クロル）−プロピル−７− メチル−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４− オンｋ）Ｎ−（１−ナフチル）−ピペラジンキシレン５００ｍｌ中の酢酸パラジウム５．４ｇ（２４．４ミリモル）及びトリ−ｏ−トリルホスフィン１４．７ｇ（４８．３ミリモル）から成る混合物に、ピペラジン８３．２ｇ（９６６ミリモル）、ｔ−酪酸カリウム３８．０ｇ（３９９ミリモル）及び１−ブロムナフタリン５０．０ｇ（２４１ミリモル）を添加し、反応混合物を１０時間よく攪拌しながら、かつ窒素雰囲気下で還流加熱した。その後、混合物を塩化メチレンで希釈し、不溶性残分を濾別し、濾液を濃縮させた。粗生成物をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル、溶離剤ＴＨＦ／メタノール／アンモニア８５／１３／２）により精製した。融点８４〜８６℃を有する生成物２１．５ｇ（４２％）を単離した。ｌ）Ｎ−（２−メチル−１−ナフチル）−ピペラジンクロルベンゼン１００ｍｌ中の１−アミン−２−メチル−ナフタリン１３．０ｇ（８２．７ミリモル）にビス−（２−クロルエチル）−アミノ×ＨＣｌ１４．７ｇ（８２．７ミリモル）を加え、９０時間、窒素下で還流沸騰させた。引き続き、混合物を濃縮させ、ｐＨ＝９で塩化メチレンと水との間に分配させ、乾燥後、有機相を濃縮させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤ＴＨＦ／メタノール／アンモニア８５／１３／２）により精製した。生成物１１．６ｇ（６２％）を単離した。ｍ）４−ピペラジン−１−イル−イソキノリントルエン５０ｍｌ中の４−ブロムイソキノリン４．５１ｇ（２１．７ミリモル）、ピペラジン−Ｎ−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル４．６５ｇ（２５．０ミリモル）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム０．１ｇ（０．１１ミリモル）、２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル０．１１ｇ（０．１８ミリモル）及びｔ−酪酸ナトリウム２．９２ｇ（３０．４ミリモル）を一緒に加え、２時間７５℃で攪拌した。反応混合物を氷／食塩上に入れ、酢酸エステルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を回転蒸発器で除去した。生成物を晶出させ、吸引濾過し、ペンタンで洗浄した。Ｂｏｃ−保護ピペラジン５．５ｇ（８１％）が得られた（融点：１１１℃）。この物質５．２ｇ（１６．６ミリモル）をジクロルメタン１７ｍｌ中に入れ、０℃で徐々にトリフルオル酢酸１７ｍｌ（０．２２ミリモル）を加えた。４時間０℃で攪拌し、氷水上に注ぎ、ジクロルメタンで抽出した。水相を濾過し、アルカリ性にし、ジクロルメタンで抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を完全に除去した後、ジエチルエーテルで希釈し、塩酸塩をエーテル性塩酸で沈澱させた。融点２９３〜２９４℃を有する生成物３．２ｇ（６７％）が得られた。ｋ）、ｌ）及びｍ）と同様にして、文献から公知でないかぎり、その他のピペラジン誘導体（例参照）を製造した（特許出願明細書ＤＥ１９６３６７６９．７も参照）。Ｂ．最終生成物の製造例１３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４−（２− メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３ ’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イミン×３ＨＣｌエタノール６０ｍｌ中の２−エトキシメチレン−アミノ−３−シアノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリミジン３．０ｇ（１２．１ミリモル）に１−（２−アミノ−エチル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン３．３ｇ（１２．１ミリモル）を加え、３時間還流沸騰させた。その後、混合物を回転蒸発器で濃縮させ、残分を酢酸エステル１００ｍｌ中に入れた。攪拌下でエーテル性塩酸の添加により三塩酸塩を沈澱させ、生成物を窒素下で吸引濾過し、酢酸エーテルで後洗浄した。５０℃で真空箱中で乾燥の後に、分解融点２８２〜２８４℃を有する生成物３．６ｇ（５５％）を単離した。例２３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４−（２− メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３ ’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン×３ＨＣｌエタノール５０ｍｌ中の２−エトキシメチレン−アミノ−３−カルボエトキシ −６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン３．０ｇ（１２．１ミリモル）に１−（２−アミノ− エチル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン２．４ｇ（１０．２ミリモル）を加え、３時間還流沸騰させた。その後、混合物を回転蒸発器で濃縮させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤塩化メチレン／メタノール９３／７）により精製した。遊離塩基を前記のようにして、分解融点２８８〜２９０℃を有する三塩酸塩（３．２ｇ、４８％）に変えた。例３３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−（４−クロルベンジル）−３−［２−（４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン×３ＨＣｌエタノール６０ｍｌ中の２−エトキシメチレン−アミノ−３−カルボエトキシ −６−メチル−（４−クロルベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン３．５ｇ（８．６ミリモル）に１−（２−アミノ−エチル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン２．０ｇ（８．６ミリモル）を加え、４時間還流沸騰させた。その後、混合物を回転蒸発器で濃縮させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤塩化メチレン／メタノール９５／５）により精製した。遊離塩基を前記のようにして、分解融点２９０〜２９３℃を有する三塩酸塩（３．２ｇ、５７％）に変えた。例４３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［３−（４−（２− メトキシ−フェニル）ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピリド［４’，３ ’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン×３ＨＣｌ×２Ｈ₂Ｏエタノール４０ｍｌ中の２−エトキシメチレン−アミノ−３−カルボエトキシ −６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン３．５ｇ（１１．８ミリモル）に１−（３−アミノ−プロピル）−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン３．０ｇ（１１．８ミリモル）を加え、２時間還流沸騰させた。その後、混合物を回転蒸発器で濃縮させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤塩化メチレン／メタノール９３／７）により精製した。遊離塩基を前記したようにして、分解融点１２２〜１２４℃を有する三塩酸塩（３．１ｇ、４４％）に変えた。例５３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［３−（４−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イミン×４ＨＣｌ×Ｈ₂Ｏエタノール６０ｍｌ中の２−エトキシメチレン−アミノ−３−シアノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン３．０ｇ（１２．１ミリモル）に１−（３−アミノ−プロピル）−４−ピリジン−２−イル−ピペラジン２．６５ｇ（１２．１ミリモル）を加え、６時間還流沸騰させた。その後、混合物を回転蒸発器で濃縮させ、粗生成物を酢酸エステル１００ｍｌ中に入れた。１晩晶出させた固体を前記のようにして、四塩酸塩に変えた。分解融点２６１〜２６４℃を有する生成物２．７ｇ（３８％）を単離した。例６３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［３−（４−（２− チオメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピリド［４’ ，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イミン×３ＨＣｌエタノール５０ｍｌ中の２−エトキシメチレン−アミノ−３−シアノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン３．０ｇ（１２．１ミリモル）に１−（３−アミノ−プロピル）−４−（２−チオメチル −フェニル）−ピペラジン３．２ｇ（１２．１ミリモル）を加え、４時間還流沸騰させた。その後、混合物を回転蒸発器で濃縮させ、残分を加熱沸騰下で酢酸エステル１００ｍｌ中に入れた。冷却後に不溶性分を濾過し、濾液中で撹拌下でエーテル性塩酸の添加により三塩酸塩を沈澱させ、生成物を窒素下で吸引濾過し、酢酸エステルで後洗浄した。引き続き粗生成物（５．１ｇ）をメタノールから再結晶させた。融点３０６〜３０７℃を有する生成物３．８ｇ（５４％）を単離した。例７３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン×３ＨＣｌ×２Ｈ₂Ｏキシレン５０ｍｌ中の３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−（２−クロル）−エチル−７−メチル−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３− ｄ］ピリジミン−４−オン２．２ｇ（７．８ミリモル）に１−（２−ピリジル） −ピペラジン１．６ｇ（１０．０ミリモル）、微細に粉砕された炭酸カリウム１．４ｇ（１０．０ミリモル）及び沃化カリウム４００ｍｇを加え、２４時間還流沸騰させた。その後、混合物を回転蒸発器で濃縮させ、残分をｐＨ＝１０で塩化メチレンと水との間に分配させた。水相をもう１度塩化メチルで後抽出し、合わせた有機相を乾燥後濃縮させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤アセトン）により精製した。生成物２．３ｇ（７２％）を単離し、これを酢酸エステル１００ｍｌ中に溶解させ、ＨＣｌ／酢酸エステル−溶液を用いて融点２３３〜２３５℃を有する塩酸塩に変えた。例８３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［１−（４−（１− ナフチル）−ピペラジン−１−イル）−プロプ−２−イル］−ピリド［４’，３ ’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン×３ＨＣｌ×２Ｈ₂Ｏキシレン５０ｍｌ中の３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−（１−クロル）−プロプ−２−イル−７−メチル−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン２．７ｇ（９．０ミリモル）に１−（１− ナフチル）−ピペラジン２．１ｇ（１０．０ミリモル）、微細に粉砕された炭酸カリウム１．４ｇ（１０．０ミリモル）並びに沃化カリウム２５０ｍｇを加え、７０時間還流沸騰させた。その後、混合物を回転蒸発器で濃縮させ、残分をｐＨ＝１０で塩化メチレンと水との間に分配させた。水相をもう１度塩化メチルで後抽出し、合わせた有機相を乾燥後に濃縮させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤アセトン）により精製した。生成物１．６ｇ（３８％）を単離し、これを酢酸エステル中に溶解させ、ＨＣｌ／酢酸エステル−溶液を用いて融点２４２〜２４４℃を有する塩酸塩に変えた。例９３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４−（２− メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピリド［４’，３ ’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン×３ＨＣｌキシレン６０ｍｌ中の３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−（２−クロル）−プロピル−７−メチル−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３ −ｄ］ピリミジン−４−オン２．９ｇ（８．９ミリモル）に１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン３．５ｇ（１８．０ミリモル）、微細に粉砕された炭酸カリウム１．４ｇ（１０．０ミリモル）並びに沃化カリウム４００ｍｇを加え、１００時間還流沸騰させた。その後、混合物を回転蒸発器で濃縮させ、残分をｐＨ＝１０で塩化メチレンと水との間に分配させた。水相をもう１度塩化メチルで後抽出し、合わせた有機相を乾燥の後に濃縮させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤アセトン）により精製した。生成物１．０ｇ（２５％）を単離し、これを酢酸エステル１００ｍｌ中に溶解させ、ＨＣｌ／酢酸エステル−溶液を用いて融点１９０〜１９２℃（分解）を有する塩酸塩に変えた。例１０３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，７−ジメチル−３−［２−（４− （２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４ ’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンエタノール３０ｍｌ中のＮ−（３−カルボエトキシ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）エタンイミド酸エチルエステル１．９ｇ（６．２ミリモル）に、１−（２−アミノ−エチル） −４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン１．５ｇ（６．２ミリモル）を加え、７時間還流沸騰させた。その後、混合物を回転蒸発器で濃縮させ、残分を酢酸エステル２０ｍｌ中に入れた。１晩にわたって粗生成物２．１ｇが晶出させたが、これを吸引濾過し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤塩化メチレン／メタノール９２／８）により精製した。生成物０．８ｇ（２９％）を単離した。例１１３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−７−アセチル−３− ［２−（４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］ −ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン２−カルボエトキシ−アミノ−３−カルボエトキシ −６−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン２．５ｇ（７．３ミリモル）を、１−（２−アミノ−エチル）−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン１．７ｇ（７．３ミリモル）と一緒に窒素下に、かつ溶融物をよく攪拌しながら、２時間１８０℃に加熱した。冷却後に、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤塩化メチレン／メタノール９５／５）により精製した。融点１３５〜１３７℃を有する生成物０．７ｇ（２０％）を単離した。例１２３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−アセチル−３−［２−（４−（２ −メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］ピリド［４’，３ ’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンエタノール５０ｍｌ中の２−エトキシメチレン−アミノ−３−カルボエトキシ −６−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン５．８ｇ（２３．４ミリモル）に、１−（２−アミノエチル）−４−（２−メトキシ−フェニル）ピペラジン５．５ｇ（２３．４ミリモル）を加え、２時間還流沸騰させた。その後、混合物を回転蒸発器で濃縮させ、残分を酢酸エステル３０ｍｌ中に入れ、加熱沸騰させ、攪拌下で冷却した。晶出した固体を氷浴中で冷却後に、吸引濾過し、酢酸エステルで後洗浄した。融点１７０〜１７２℃を有する生成物８．７ｇ（８０％）を単離した。例１３３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−［２−（４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−アセチル−３−［２−（４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’ ，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン４．０ｇ（８．６ミリモル）を１０％塩酸８０ｍｌ中に溶解させ、浴温度１００℃で２時間攪拌した。その後、混合物を氷水上に注ぎ、濃水酸化ナトリウムでアルカリ性に調整し、塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮させた。粗生成物３．７ｇを単離し、これをイソプロパノール５０ｍｌから再結晶させた。融点１６８〜１７０℃を有する生成物２．４ｇ（６６％）が得られた。例１４３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−（２−（１−ナフチル）−エチル）−３−［２−（４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）− エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン×３ＨＣｌキシレン３５ｍｌ中の３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−［２−（４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン１．０ｇ（２．３ミリモル）に２−ブロム−１−ナフチ−１−イル−エタン０．８ｇ（３．４ミリモル）及び微細に粉砕された炭酸カリウム０．３ｇ（２．４ミリモル）を加え、１２時間還流沸騰させた。その後、混合物を回転蒸発器で濃縮させ、残分をｐＨ＝１０で塩化メチレンと水との間に分配させた。水相をもう一度塩化メチレンで後抽出した。合わせた有機相を乾燥後濃縮させた。粗生成物２．７ｇを得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤塩化メチレン／アセトン７／３）により精製した。酢酸エステル中で塩酸塩に変えた後に、融点２９３〜２９５℃を有する生成物１．０ｇ（６３％）を単離した。例１から１４と同様にして下記のものを製造した：１５．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［３−（４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イミン、融点１１２〜１１４℃ １６．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７− ベンジル−３−［３−（４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イミン×２ＨＣｌ、融点２５８〜２６１℃（分解）１７．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−ベンジル−３−［２−（４ −フェニルーピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イミン、融点１６８〜１７０℃ １８．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−ベンジル−３−［３−（４ −（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、融点６６〜６７℃ １９．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−ベンジル−３−［２−（４ −フェニル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、融点７０〜７１℃ ２０．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４− ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３ ’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イミン三酒石酸塩、融点１１２〜１１４℃（分解）２１．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［３−（４− （３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イミン×３ＨＣｌ ×２Ｈ₂Ｏ、融点２６８〜２７０℃（分解）２２．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［３−（４− ナフチ−１−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピリド［４’，３’ ：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イミン×３ＨＣｌ、融点２５０〜２５３℃（分解）２３．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［３−（４− （２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピリド［４ ’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イミン×３ＨＣｌ× ２Ｈ₂Ｏ、融点２７１〜２７３℃（分解）２４．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［３−（４− （２−メチル）−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イミン×３ＨＣｌ、融点２８０〜２８２℃（分解）２５．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［３−（４− （２−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピリド［４ ’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イミン×ＨＣｌ× ４Ｈ₂Ｏ、融点１１３〜１１５℃（分解）２６．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［３−（４− （２−クロル−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピリド［４ ’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イミン×３ＨＣｌ、融点２６１〜２６３℃（分解）２７．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４− ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３ ’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−オン、融点１４６〜１４８℃ ２８．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［３−（４− ベンジル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イミン×３ＨＣｌ、融点２９５〜２９７℃（分解）２９．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［３−（４− （２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イミン、融点１６４〜１６６℃ ３０．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７− メチル−３−［４−（４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン −４−イミン×ＨＣｌ×３Ｈ₂Ｏ、融点２７２〜２７４℃（分解）３１．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［３−（４− （２−エトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イミン×３ＨＣｌ×３Ｈ₂Ｏ、融点２８４〜２８６℃（分解）３２．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［３−（４− （２−エチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピリド［４ ’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イミン×３ＨＣｌ、融点３０３〜３０５℃（分解）３３．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［３−（４− （２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピリド［４ ’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン×２ＨＣｌ×Ｈ₂ Ｏ、融点１３６〜１３８℃（分解）３４．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［３−（４− フェニル−ピペリジン−１ −イル）−プロピル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イミン×３ＨＣｌ、融点２８０〜２８２℃（分解）３５．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［３−（４− ピラジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピリド［４’，３ ’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イミン×４ＨＣｌ×Ｈ₂ Ｏ、融点２８４〜２８６℃（分解）３６．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［３−（４− ピリミジン−２−イル−ペラジン−１−イル）−プロピル］−ピリド［４’，３ ’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イミン、融点１６１〜１６３℃ ３７．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［３−（４− （２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピリド［４ ’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イミン、融点１４８〜１５０℃ ３８．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−ベンジル−３−［２−（４ −（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン×３ＨＣｌ× Ｈ₂Ｏ、融点２８８〜２９０℃（分解）３９．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［３−（４− （３，４−メチレンジオキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イミン×３ＨＣｌ、融点２８８〜２９０℃（分解）４０．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４− （２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’ ，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−オン×２ＨＣｌ×Ｈ₂ Ｏ、融点＞３００℃ ４１．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４− （２−クロル−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’ ，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン×２ＨＣｌ×Ｈ₂ Ｏ、融点＞３００℃ ４２．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４− （３，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−オン×２ＨＣｌ、融点３０７〜３１０℃ ４３．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４− （２，６−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−オン×２ＨＣｌ、融点２９７〜３００℃ ４４．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４− （２，３−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−オン、融点１６３〜１６７℃ ４５．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４− （２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−オン×２ＨＣｌ、融点３００〜３０３℃ ４６．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４− （３，５−ジクロル−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−オン、融点９７〜１００℃ ４７．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４− （２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−オン×２ＨＣｌ、融点２８７〜２９０℃ ４８．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４− （３−トリフルオルメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］− ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン×２ＨＣｌ、融点３０９〜３１２℃ ４９．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４− ナフチ−１−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−オン×２ＨＣｌ×Ｈ₂Ｏ、融点２９８〜３００℃（分解）５０．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［３−（４− （３−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イミン×２ＨＣｌ×２Ｈ₂Ｏ、融点１８２〜１８４℃（分解）５１．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４− （２−メトキシ−５−クロル−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］ −ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン× ３ＨＣｌ、融点１７０〜１７２℃（分解）５２．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４− （２，５−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン×３ＨＣｌ×Ｈ₂Ｏ、融点１７６〜１７８℃（分解）５３．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４− （２−メトキシ−５−フェニル−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−オン×Ｈ₂Ｏ、融点７６〜８０℃ ５４．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４− （２−メトキシ−フェニル）−３，４−デヒドロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４ −オン×２ＨＣｌ×２Ｈ₂Ｏ、融点１８２〜１８５℃（分解）５５．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４− （２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４ ’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−オン×２ＨＣｌ× Ｈ₂Ｏ、融点２８１〜２８３℃（分解）５６．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４− （７−メトキシ−ナフチ−１−イル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−オン×２ＨＣｌ×Ｈ₂Ｏ、融点２７２〜２７４℃（分解）５７．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４− ナフチ−１−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イミン×３ＨＣｌ、融点２８８〜２８９℃（分解）５８．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４− （４，５−メチレンジオキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］ −ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イミン ×４ＨＣｌ×２Ｈ₂Ｏ、融点２４９〜２５１℃（分解）５９．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４− （６−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イミン×３ＨＣｌ×２Ｈ₂Ｏ、融点２５０〜２５３℃（分解）６０．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４− （２−メトキシ−ナフチ−１−イル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン×２ＨＣｌ×２Ｈ₂Ｏ、融点２４１〜２４３℃（分解）６１．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７− メチル−３−［２−（４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−オン×２ＨＣｌ×２Ｈ₂Ｏ、融点２９９〜３０１℃（分解）６２．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４− （３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、融点１５３〜１５４℃ ６３．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［３−（４− ナフチ−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−オン×３ＨＣｌ×２Ｈ₂Ｏ、融点２０６〜２０８℃（分解）６４．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［３−（４− ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−オン、融点１６１〜１６３℃ ６５．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４− キノリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’ ：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−オン、融点１４３〜１４５ ℃ ６６．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４− （２−メチル−ナフチ−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−オン×２ＨＣｌ×２Ｈ₂Ｏ、融点２９５〜２９７℃（分解）６７．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４− （２−メトキシ−３，５−ジクロル−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４ −オン×２ＨＣｌ×Ｈ₂Ｏ、融点２６４〜２６７℃（分解）６８．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４− （２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’ ，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−オン、融点１６２〜１６４℃ ６９．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４− （２−クロル−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’ ，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−オン、融点１６５〜１６７℃ ７０．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４− ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’ ：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４− オン×３ＨＣｌ×２Ｈ₂Ｏ、融点２３２〜２３４℃（分解）７１．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４− ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’ ：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン×３ＨＣｌ×２Ｈ₂Ｏ、融点２７０〜２７２℃（分解）７２．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４− （５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］ −ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−オン ×３ＨＣｌ×４Ｈ₂Ｏ、融点２６６〜２６８℃（分解）７３．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４− ナフチ−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−オン、融点１４０〜１４１℃ ７４．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４− ピラジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’ ：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−オン×３ＨＣｌ×３Ｈ₂Ｏ、融点１７０〜１７２℃（分解）７５．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４− テトラリン−５−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３ ’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン×３ＨＣｌ×２Ｈ₂Ｏ、融点２８５〜２８７℃（分解）７６．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４− インダン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’ ：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン×３ＨＣｌ×２Ｈ₂Ｏ、融点３００〜３０１℃（分解）７７．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４− （２−メトキシ−４−ニトロ−５−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−オン×２ＨＣｌ×２Ｈ₂Ｏ、融点２１０〜２１２℃（分解）７８．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２（４−イソキノリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３ ’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−オン×３ＨＣｌ×３Ｈ₂ Ｏ、融点２９０〜２９２℃（分解）７９．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７− メチル−３−［２−（４−（２−メトキシ−４−クロル−５−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン×２ＨＣｌ×２Ｈ₂Ｏ、融点２９３〜２９４℃（分解）８０．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４− （２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−オン×３ＨＣｌ×３Ｈ₂Ｏ、融点２９０〜２９１℃（分解）８１．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４− キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３ ’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン×３ＨＣｌ×４Ｈ₂Ｏ、融点２５８〜２６０℃（分解）８２．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４− （３−トリフルオルメチル−４−クロル−フェニル）−ピペラジン−１−イル） −エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン −４−オン×２ＨＣｌ×３Ｈ₂Ｏ、融点３１１〜３１２℃（分解）８３．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−（４−クロル−ベンジル） −３−［２−（４−（２− メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３ ’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン×３ＨＣｌ×Ｈ₂Ｏ、融点２９０〜２９２℃（分解）８４．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−エチル−３−［２−（４− （２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４ ’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−オン×３ＨＣｌＸＨ₂Ｏ、融点２９５〜２９７℃（分解）８５．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−イソプロピル−３−［２− （４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン×３ＨＣｌ×Ｈ₂Ｏ、融点３００〜３０２℃（分解）８６．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−（４−ニトロ）−ベンジル −３−［２−（４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４− オン×３ＨＣｌ×Ｈ₂Ｏ、融点２１４〜２１７℃（分解）８７．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−（４−メトキシ）−ベンジル−３−［２−（４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）− エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４ −オン×３ＨＣｌ×Ｈ₂Ｏ、融点２７８〜２８１℃（分解）８８．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−（２−フェニル）−エチル −３−［２−（４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４− オン×３ＨＣｌ×Ｈ₂Ｏ、融点３０５〜３０６℃（分解）８９．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−（３−ベンゾイル）−プロピル−３−［２−（４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル） −エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン− ４−オン×３ＨＣｌ×Ｈ₂Ｏ、融点１２４〜１２６℃（分解）９０．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−（４−アミノ）−ベンジル −３−［２−（４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４− オン×ＨＣｌ×３Ｈ₂Ｏ、融点２８０〜２８２℃（分解）９１．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−（３−フェニル）−プロピル−３−［２−（４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）− エチル］−ピリド［４’，３’：４，’５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン×２ＨＣｌ×３Ｈ₂Ｏ、融点３０１〜３０２℃ （分解）９２．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−（３−フェニル）−プロピル−３−［２−（４−ナフチ−１−イル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］ −ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−オン ×２ＨＣｌ×２Ｈ₂Ｏ、融点３０６〜３０７℃（分解）９３．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−（２−（４−メトキシ）− フェニル）−エチル−３−［２−（４−ナフチ−１−イル）−ピペラジン−１− イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン×２ＨＣｌ×３Ｈ₂Ｏ、融点３０６〜３０８℃（分解）９４．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−（２−（４−クロル）−フェニル）−エチル−３−［２−（４−ナフチ−１−イル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン×２ＨＣｌ×３Ｈ₂Ｏ、融点３００〜３０３℃（分解）９５．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−（２−フェニル）−エチル −３−［２−（４−ナフチ−１−イル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］− ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン×２ＨＣｌ×３Ｈ₂Ｏ、融点２９５〜２９８℃ ９６．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−（２−（４−ヒドオキシ） −フェニル）−エチル−３−［２−（４−ナフチ−１−イル）−ピペラジン−１ −イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン×２ＨＣｌ×２Ｈ₂Ｏ、融点２５４〜２５６℃（分解）９７．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−（２−（４−クロル）−フェニル）−エチル−３−［２−（４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン −１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ −ピリミジン−４−オン×３ＨＣ１×２Ｈ₂Ｏ、融点３０４〜３０６℃（分解）９８．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−（２−ナフチ−１−イル） −エチル−３−［２−（４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン×２ＨＣｌ×２Ｈ₂Ｏ、融点２９３〜２９５℃（分解）９９．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−（２−ベンゾイル−アミノ）−エチル−３−［２−（４−ナフチ−１−イル）−ピペラジン−１−イル）− エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４ −オン×２ＨＣｌ×２Ｈ₂Ｏ、融点２９２〜２９４℃（分解）１００．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−（２−ベンゾイル−アミノ）−エチル−３−［２−（４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１ −イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン×２ＨＣｌ×３Ｈ₂Ｏ、融点２０２〜２０４℃（分解）１０１．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−（３ベンゾイル−アミノ）−プロピル−３−［２−（４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１ −イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン×３ＨＣｌ×２Ｈ₂Ｏ、融点１８２〜１８３℃（分解）１０２．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−（３−ベンゾイル−アミノ）−プロピル−３−［２−（４−ナフチ−１−イル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン −４−オン×３ＨＣｌ×Ｈ₂Ｏ、融点１２８〜１３０℃（分解）１０３．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−（４−フェニル）−ブチル−３−［２−（４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）− エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４ −オン×３ＨＣｌＸＨ₂Ｏ、融点３１１〜３１２℃（分解）１０４．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７ −（４−フェニル）−ブチル−３−［２−ナフチ−１−イル）−ピペラジン−１ −イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン×３ＨＣｌ×Ｈ₂Ｏ、融点３１２〜３１４℃（分解）１０５．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−（４−メトキシ）−ベンジル−３−［２−（４−ナフチ−１−イル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−オン×３ＨＣｌ×Ｈ₂Ｏ、融点２７５〜２７７℃（分解）１０６．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−（２−（４−メトキシ） −フェニル）−エチル−３−［２−（４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン×３ＨＣｌ×３Ｈ₂Ｏ、融点２９７〜２９８℃（分解）１０７．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−（２−フェニル）−エチル−３−［３−（４−ナフチ−１−イル）−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−オン、融点１５３〜１５５℃（分解）１０８．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７ −（２−フェニル）−エチル−３−［２−（４−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル）−エチル）−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３ −ｄ］ピリミジン−４−オン×２ＨＣｌ×３Ｈ₂Ｏ、融点３０４〜３０５℃（分解）１０９．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−（２−フェニル）−エチル−３−［３−（４−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル）−プロピル）−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４ −オン×３ＨＣｌ×２Ｈ₂Ｏ、融点３０２〜３０３℃（分解）１１０．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−（３−ベンゾイル−アミノ）−プロピル−３−［２−（４−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１− イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン×３ＨＣｌ×３Ｈ₂Ｏ、融点１２５〜１２７℃（分解）１１１．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−（４−フェニル）−ブチル−３−［２−（４−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン×３ＨＣｌ×３Ｈ₂Ｏ、融点３１７〜３１９℃（分解）１１２．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−（２−（４−メトキシ） −フェニル）−エチル−３ −［２−（４−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル）−エチル−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、融点１６５〜１６７℃ １１３．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−アセチル−３−［３−（４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イミン×２ＨＣｌ、融点２６５〜２６８℃ １１４．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−アセチル−３−［３−（４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン×２ＨＣｌ×２Ｈ₂Ｏ、融点２６４〜２６７℃ １１５．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−［２−（４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、融点１６８〜１７０℃ １１６．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−アセチル−３−［２−（４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、融点１７０〜１７２℃ １１７．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−ベンゾイル−３−［２− （４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン×２ＨＣｌ×２Ｈ₂Ｏ、融点１８５〜１８７℃（分解）１１８．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−ベンゾイル−３−［２− （４−ナフチ−１−イル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’ ，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−オン、融点１９５〜１９７℃ １１９．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−ベンゾイル−３−［２− （４−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−オン、融点１３０〜１３２℃（分解）１２０．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，７−ジメチル−３−［２ −（４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、融点１７６〜１７８℃（分解）１２１．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−アセチル−２−ヒドロキシ−３−［２−（４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）− エチル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４ −オン、融点１３５〜１３７℃ １２２．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［１−（４ −（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−プロプ−２−イル］ −ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、融点１８４〜１８６℃ １２３．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−［１−（４−ナフチ−１−イル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−２−イル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン×２ＨＣｌ×４Ｈ₂Ｏ、融点２４２〜２４４℃（分解）１２４．３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−７−メチル−３−［２−（４ −（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン×３ＨＣｌ ×３Ｈ₂Ｏ、融点１９０〜１９２℃（分解）。Ｃ．受容体結合の測定受容体−支持細胞膜の調製受容体結合試験を、その各々の中に特異的セロトニン受容体サブタイプ（ｈ５ＨＴ１Ａ、ｈ５ＨＴ１Ｂ又はｈ５ＨＴ１Ｄ）がクローン化され、永久発現されている、ヒト胎児の腎セルライン２９３（ＨＥＫ２９３）の細胞培養から得た“膜調製物”を用いて行った。細胞の増殖を、付加的に胎児子牛血清（ＦＣＳ）１０％、Ｌ−グルタミン２ミリモル／ｌ及びゲネチシンＧ４１８４００ｍｇ／ｌを含有するＲＰＭＩ１６４０培地（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で行った。細胞は、いわゆる “トレースタック（Ｗａｎｎｅｎｓｔａｐｅｌ）”中に閉じた１層の細胞層（“ Ｍｏｎｏｌａｙｅｒ”）が生じるまで、空気／５％ＣＯ₂下にガス処理した恒温器中で３７℃で培養した。引き続き、細胞を下記組成の緩衝剤を使用して培養容器から溶出させた：（表示は１リットル当たり）トリプシン１０ｍｇ；ＥＤＴＡ４ｍｇ；ＥＧＴＡ２００ｍｇ；ＫＣ１２００ｍｇ；ＫＨ₂ＰＯ₄２００ｍｇ；Ｎａ₂ ＨＰＯ₄１．１５ｇ；ＮａＣｌ８．０ｇ；ｐＨ７．４。細胞懸濁液をペレット化してダルベッコの燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）中に再懸濁させ、細胞密度を細胞約１０８／ｍｌまで調整した。新たにペレット化した後に、ＰＢＳの代わりに同じ容量の氷冷細胞溶解緩衝剤（Ｔｒｉｓ５ミリモル／ｌ；グリセリン１０％；ｐＨ７．４）を使用して、４℃で３０分間培養した。溶解された細胞（＝“膜”）を部分標本にし、受容体結合試験に使用するまで液体窒素中で貯蔵した。１調製当たり部分標体１個を蛋白質含量測定用に使用した。本発明による化合物は、クローン化されたセルライン中に発現されるヒトの５−ＨＴ_1A、５−ＨＴ_1B及び５−ＨＴ_1D受容体タイプに対して高い親和性（Ｋ；≦３０ｎＭ）を示す。受容体結合分析受容体結合試験は、下記成分を含有する内容１ｍｌのマクロウエル−管中で実施した： −拮抗測定用の種々の濃度の試験物質５０μｌ又は、検定緩衝液５０ｍｌ又は総及び非特異的結合対照を測定するための非標識セロトニン５０μｌ（１μモル／最終ｌ） −蛋白質含量２００μｇ／管を有する相応する受容体サブタイプの膜懸濁液２００μｌ −放射リガンド溶液（ｈ５ＨＴ１Ｂ−及びｈ５ＨＴ１Ｄ−受容体用の［³Ｈ］５ −カルボキシアミドトリプタミン（５−ＣＴ）又はｈ５ＨＴ１Ａ−受容体用の［³ Ｈ］８−ヒドロキシ−ジプロピルアミノテトラリン（８−ＯＨ−ＤＰＡＴ））２５０μｌ。放射リガンド溶液の最終濃度を、３ｎモル／ｌ又は０．３ｎモル／ｌに調整した。検定緩衝剤（ｐＨ７．４）は、下記の組成を有していた（１ｌ当たり）：Ｔｒｉｓ６．０５７ｇ；ＣａＣｌ₂×２Ｈ₂Ｏ＝５．８８ｇ；アルコルビン酸１ｇ；パルギリン１．９６ｍｇ。検定−混合物を２５℃で３０分間培養し、引き続きファイバーグラスフィルター（Ｆｉｂｅｒｇｌａｓ− Ｆｉｌｔｅｒ）（Ｗｈａｔｍａｎｇｆ／ｂ）を通して細胞収穫装置（Ｓｋａｔｒｏｎ）を用いて濾過し、フィルターを冷緩衝液５〜９ｍｌで洗浄した。フィルターをシンチレーション小ガラス中で各々ウルチマゴールド（ＵｌｔｉｍａＧｏｌｄｘＲ）液体シンチレーター（Ｐａｃｋａｒｄ）各々５ｍｌと合わせ、１時間振り混ぜ、引き続き放射能をベータ計測機（Ｂｅｔａ−Ｚａｅｈｌｇｅｒａｅｔ）（Ｗａｌｌａｃ）で測定した。測定データは、マンソン（Ｍｕｎｓｏｎ）及びロッドバード（Ｒｏｄｂａｒｄ）により記載［Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ：１０７、２２０（１９８０）］の“ＬＩＧＡＮＤ”−プログラムに類似している“ 統計学的分析系（ＳＡＳ）”を用いて、反復性非直線回帰分析により評価した。競合定数（Ｋ₁）をｎモル／ｌで記載した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者アルフレートバッハドイツ連邦共和国Ｄ―69123 ハイデルベルクアムネッカーハム 28 (72)発明者フランツエムリングドイツ連邦共和国Ｄ―67065 ルートヴィッヒスハーフェンリメスシュトラーセ２ (72)発明者カルステンヴィッケドイツ連邦共和国Ｄ―67112 アルトリップツィーゲライシュトラーセ 113 (72)発明者ハンス―ユルゲンテッシェンドルフドイツ連邦共和国Ｄ―67373 ドゥーデンホーフェンゲオルク―ヌス―シュトラーセ５ (72)発明者ベルトルトベールドイツ連邦共和国Ｄ―67117 リムブルガーホーフヴァインハイマーシュトラーセ５ (72)発明者フランクケリガンイギリス国エヌジー１１ジーエフノッティンガムペニーフットストリートアール５ (72)発明者シャロンチーサムイギリス国エヌジー１１ジーエフノッテインガムペニーフットストリートアール３【要約の続き】［４’，３’：４，５］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体及びその生理学的に認容性の塩に関する。

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ［式中、Ｒ¹は、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、アセチル−又はベンゾイル基、フェニルアルキルＣ₁〜Ｃ₄基（ここで、芳香族はハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−、トリフルオルメチル−、ヒドロキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、アミノ−、シアノ−又はニトロ基により置換されていてよい）、ナフチルアルキルＣ₁ 〜Ｃ₃−基、フェニルアルカノンＣ₂〜Ｃ₃−基又はフェニルカルバモイルアルキルＣ₂−基（ここで、フェニル基はハロゲンにより置換されていてよい）を表わし、Ｒ²は、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、トリフルオルメチル−、トリフルオルメトキシ−、ヒドロキシ−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、アミノ−、モノメチルアミノ−、ジメチルアミノ−、シアノ−又はニトロ基により１個、２個又は３個置換されていてよいフェニル−、ピリジル−、ピリミジニル−又はピラジニル基を表わし、これらは、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシ− 、トリフルオルメチル−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、アミノ−、シアノ−又はニトロ基により１個又は２個置換されていてよく、窒素原子１個を含有していてよいベンゼン環と、又は酸素原子２個を含有していてよい５又は６員環と縮合していてよいか、又はフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル−又は−アルコキシ基により置換されていてよく、その際、フェニル基はハロゲン、メチル−、トリフルオルメチル−又はメトキシ基により置換されていてよく、ＡはＮＨ又は酸素原子を表わし、Ｂは水素又はメチルを表わし、Ｃは水素、メチル又はヒドロキシを表わし、Ｘは窒素原子を表わし、ＹはＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂又はＣＨ₂−ＣＨであり、Ｚは窒素原子、炭素原子又はＣＨを表わし、その際、ＹとＺとの間の結合は二重結合であってもよく、ｎは２、３又は４の数を表わす］の３−置換３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−ピリド［４’，３’：４，５］−チエノ［２，３− ｄ］ピリミジン誘導体及びその生理学的に認容性の塩。２．式中のＲ¹がメチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、置換されたベンジル、フェネチル、置換されたフェネチルを表わし、Ｒ²がｏ−メトキシフェニル、１−ナフチル、ピリミジン−２−イル、２−メトキシ−１−ナフチル、２−メチル−１−ナフチルを表わし、ＡがＮＨ又は酸素原子を表わし、Ｘが窒素原子を表わし、ＹがＣＨ₂−ＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨを表わし、Ｚが窒素原子、炭素原子又はＣＨを表わし、ｎが２及び３の数を表わす、請求項１に記載の化合物。３．請求項１から２に記載の化合物の医薬の製造のための使用。４．鬱病及び関連疾病の治療のための請求項３に記載の使用。５．選択的５ＨＴ_1B−及び５ＨＴ_1A−拮抗剤としての請求項１又は２に記載の化合物の使用。６．選択的セロトニン拮抗の他にセロトニン再吸収の阻害を併せ持つ、請求項５に記載の使用。