BG63602B1 - 3-заместени пиридо [4',3' : 4,5] тиено [2,3-d] пиримидинови производни, тяхното получаване и използване - Google Patents

3-заместени пиридо [4',3' : 4,5] тиено [2,3-d] пиримидинови производни, тяхното получаване и използване Download PDF

Info

Publication number
BG63602B1
BG63602B1 BG103122A BG10312299A BG63602B1 BG 63602 B1 BG63602 B1 BG 63602B1 BG 103122 A BG103122 A BG 103122A BG 10312299 A BG10312299 A BG 10312299A BG 63602 B1 BG63602 B1 BG 63602B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
thieno
methyl
hexahydro
pyrido
phenyl
Prior art date
Application number
BG103122A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103122A (bg
Inventor
Gerd Steiner
Wilfried Lubisch
Alfred Bach
Franz Emling
Karsten Wicke
Hans-Juergen Teschendorf
Berthold Behl
Frank Kerrigan
Sharon Cheetham
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of BG103122A publication Critical patent/BG103122A/bg
Publication of BG63602B1 publication Critical patent/BG63602B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

3-заместените 3,4,5,6,7,8-хексахидро-пиридо[4',3':4,5]-тиено[2,3-d]пиримидиновите производни могатда се използват като лекарствени средства за заболявания, при които е понижена концентрацията на серотонин и при които в рамките на терапията трябва да се блокира активността на пресинаптичните рецептори 5-НТ1В-, 5-НТ1А-, 5-НТ1D-, без да се повлияятсилно други рецептори. Пример за такова болестно състояние е депресията. Съединенията имат формула, в която R1 е водород, С1-С4-алкиловагрупа, ацетил, бензоил, фенилалкил-С1-С4-остатък,при което ароматният остатък в даден случай е заместен с халоген, С1-С4-алкил, трифлуорметил, хидрокси-, С1-С4-алкокси-, амино-, циано- или нитрогрупи или е нафтален-С1-С3-алкилов остатък, фенилалканон-С2-С3-остатък или фенилкарбамоилалкил-С2-остатък, при което фениловата група може да се замести схалоген; R2 в даден случай е моно-, ди- или тризаместен с халогенни атоми, С1-С4-алкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, С1-С4-алкокси, амино-, монометиламино-, диметиламино-, циано- или нитрогрупа, фенилов, пиридилов, пиримидинилов или пиразинилов остатък, който в даден случай може да бъде анелиран с един бензенов пръстен, който в даден случай може да бъде моно- или дизаместен с халогенен атом, С1-С4-алкил, хидрокси, трифлуорметил, С1-С4-алкокси-, амино-, циано- или нитрогрупа, и в даден случай може да съдържа един азотен атом, или да бъде анелиран с 5- или 6-членен пръстен, който може да съдържа един до два кислородни атома, или

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до 3-заместени пиридо[4’,3’:4,5]тиено [2,3-б]пиримидинови производни, до получаването им и до използването им за получаването на фармацевтично активни вещества.
'Предшестващо състояние на техниката
Класическите антидепоесанти и новите селективни вещества, задържащи изразходването на серотонин (SSRIs) проявяват своето антидепресивно действие между другото чрез инхибиране на активното повторно поемане на медиатора в пресинаптичните краища на нервните влакна. За съжаление при това антидепресивното въздействие настъпва едва най-малко 3 седмици след започване на лечението, освен това около 30 % от пациентите са резистентни спрямо лечението.
Блокадата на пресинаптичните серотонинови авторецептори се повишава чрез повишаване на негативното свързване на освобождаването на серотонин и с това на актуалната концентрация на медиатора при синаптичното разпадане. Това повишаване на концентрацията на медиатора се смята като антидепресивно действащ принцип. Този механизъм на действие се различава от познатите досега антидепресивно действащи средства, които активират едновременно лресинаптичните и соматодендритните авторецептори и затова едва след десенсибилизация на тези авторецептори се стига до забавяне на противодействието. При директната блокада на аЕЮоецепторите се избягва този ефект.
Съгласно известните .... . познания при пресинептични серотонинови авторецептори става въпрос за 5-НТ-] в-подтип (Fink et al., Arch. Pharmacol. 352 /:995), стр. 451). Неговата селективна блокада чрез 5-HT-j ^-антагонисти повишава освобождаването на серотонин в мозъка: G W Price et al., Behavioural Brain Research 73 (1996), стр. 79-62; P.H. Hutson et al., Neuropharmacology Vol. 34, No. 4 (1 995 , стр. 383-392.
Селективният 5-ΗΤ·| ^-антагонист GR 127 935 понижава обаче по изненадващ начин освобождаването на серотонин в кората на главния мозък след системно приложение. Обяснение за това може да представлява стимулирането на соматодендритните 5НТ-^ А-рецептори в областта на шевовете (линията на съединяване) чрез свободния серотонин, които понижават скоростта на импулсите на серотонергичните неврони и заедно с това серотониновото отделяне се задържа М. Skingle et al., Neuropharmacology, Vol. 34 No. 4 (1995), стр. 377-382 и стр. 393-402).
Една от стратегиите за избягване на автоинхибиторните ефекти в серотонергичните области цели блокадата на пресинаптичните 5-НТ-| в-рецептори. Тази хипотеза се потвърждава от наблюдението, че влиянието на пароксетина върху освобождаването на серотонин в дорсалното ядро на кората на главния мозък на плъхове се потенцира от антагонистите GR 127 935 на 5-ΗΤη врецептори (Davidson and Stamford, Neuroscience Letts., 188 (1995), 41).
Другата стратегия се състои в блокада на двата типа авторецептори с един тип, а именно с 5-НТ-] д-рецептори, за да се подсилят невронните импулси и 5-НТ·, в-рецепторите, така че да се повиши крайното освобождаване на серотонин (Starkey and
Skingle, Neuropharmacology 33, (3,4) (1994), 393).
5-НТ1в/0-антагонисти самостоятелно или в комбинация с 5ΗΤιА-рецептор затова би трябвало да увеличат освобождаването на серотонин в главния мозък и затова могат да дадат предимство при лечението на депресии и на сродни психични заболявания.
Техническа същност на изобретението
Сега е установено, че 3-заместени 3,4,5,6,7,8-хексахидропиридо[4’,3’:4,5]-тиено [2,3-0]пиримидинови производни с формула I
в която
R1 е водород, Сj-С^алкилова група, ацетил, бензоил, фенилалкил-С-|-Сд- остатък, при което ароматният остатък в даден случай е заместен с халоген, С-рСд-алкил, трифлуорметил, хидрокси-, С-|-С4-алкокси-, амино, циано или нитро^групи или означава нафтален-С-]-Сз-алкилов остатък, фенилалканон-Сз-Сзостатък или фенилкарбамоилалкил-Сз-остатък, при което фениловата група може да бъде заместена с халоген,
R2 е в даден случай моно, ди- или три-заместен с халогенов атом, С-|-С^алкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси,
С-ι-Сд-алкокси, амино-; монометиламино, диметиламино, цианоили нитро група фенилов, пиридилов, пиримидинилов или пиразинилов остатък, който в даден случай може да бъде анелиран с един бензенов пръстен, който в даден случай може да бъде моно или ди-заместен с халогенен атом, С-рСд-алкил, хидрокси, трифлуорметил, С-j-Сд-алкокси, амино, циано или нитро група, и в даден случай може да съдържа 1 азотен атом, или да бъде анелиран с 5- или 6-членен пръстен, който може да съдържа 1 до 2 кислородни атома, или може да бъде заместен с фенил-Cj-С2-алкил-, съответно -алкокси група, при което фениловият остатък може да бъде заместен с халоген, метил, трифлуорметил или метокси група,
А е NH или кислород,
В е водород или метил,
С е водород, метил или хидрокси
X е азотен атом
Y е групата СН2, СН2-СН2, СН2-СН2-СН2 или СН2-СН,
Z е азотен атом, въглероден атом или СН, при което връзката между Y и Z може да бъде двойна връзка, и η е числото 2, 3 или 4, както и техни соли с физиологично приемливи киселини, които притежават ценни фармакологични свойства.
Предпочитани са особено съединенията, в които:
R1 е метил, етил, изопропил, бензил, заместен бензил, фенетил, заместен фенетил,
R2 е о-метоксифенил, 1-нафтил, пиримидин-2-ил, 2-метокси-1нафтил, 2-метил-1-нафтил,
А е NH или кислород,
X е азотен атом
Y е групата СН2-СН2, СН2-СН,
Ζ е азотен атом, въглероден атом или СН, и η е числото 2 или 3,
Съединенията съгласно изобретението с формула I могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула II
С
в която R1 има посоченото по-горе значение, е цианогрупа или остатък от С-|.3-алкил-естер на карбоксилна киселина, R4 е С^-з-алкил и С е водород, метил или хидрокси, с първичен амин с формула III
В h2n — (СН)П—
X Z--R2 \γ/
III, в която R2 и В имат посочените по-горе значения и така полученото съединение в даден случа се превръща във физиологично приемлива сол с киселина.
Взаимодействието протича целесъобразно в инертен органичен разтворител, по-специално в нисш алкохол, напр. метанол или етанол или в цикличен наситен етер, по-специално тетрахидрофуран или диоксан, или в отсъствие на разтворител.
Обичайно взаимодействието се провежда при температура от 20 до 190°С, по-специално при 60 до 90°С ^обикновено протича за 1 до 10 часа.
Алтернативно се използва взаимодействие на съединение с формула II в която R1 има посоченото по-горе значение, R3 е цианогрупа или остатък от С-|.3-алкил-естер на карбоксилна киселина,
R4 е С-|_3'алкил и С е водород, метил или хидрокси, с първичен
с амин с формула
В (СН)п он
IV, в която В има посочените по-горе значения, в инертен разтворител, за предпочитане в алкохол, напр. етанол при температура от 60 до 120°С до получаване на циклично съединение с формула V (D = ОН)
В
което след това с помощта на халогениращо средство, като напр. тионилхлорид или бромоводородна киселина се превръща в съответното халогенно производно с формула V (D = CI, Вг) в органичен разтворител, като халогениран въглеводород или в отсъствие на разтворител при температура между стайната темпеатура и 100°С. Накрая,халогенното производно с формула V (D = CI, Вг) взаимодейства с амин с формула VI, н/А—R2 \γ/
VI, в която X, Υ, Z и R2 имат посоченото по-горе значение до получаване на крайния продукт с формула I. Това взаимодействие протича най-добре в инертен органичен разтворител, за предпочитане толуен или ксилен, в присъствие на база, като напр, калиев карбонат или калиев хидроксид, при температура между 60 и 150°С.
Съединенията съгласно изобретението с формула I могат да се пречистят или чрез прекристализация из обичайните органични разтворители, за предпочитане из нисш алкохол, като етанол, или чрез колонна хроматография.
Свободните 3-заместени пиридо[4’,3’:4,5]-тиено [2,3-с!]пиримидинови производни с формула I могат да се превърнат по обичаен начин в присъединителни с киселина соли, като напр. при взаимодействие с разтвор на стехиометрично количество от съответната киселина. Фармацевтично приемливи киселини са напр. солна киселина, фосфорна киселина, сярна киселина, метансулфонова киселина, амидосулфонова киселина, малеинова киселина, оксалова киселина, винена киселина или лимонена киселина.
Изобретението съответно се отнася също до лекарствени средства, характеризиращи се с това, че съдържат като активно вещество съединение с формула I или негова фармакологично приемлива присъединителна сол с киселина, заедно с обичайните носители и разредители, както и до използване на новите съединения за лечение на заболявания.
Съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат по познат начин орално или парентерално, интравенозно или интрамускулно.
Дозирането зависи от възрастта, състоянието и теглото на пациентите, както и от начина на приложение. По правило, дневната доза при орално приложение е между около 0.1 до 100 mg/kg телесно тегло и при парентерално приложение е между 0.1 до 10 mg/kg телесно тегло.
Новите съединения могат да се използват в обичайните галенични твърди или течни форми за приложение, напр. като таблети, филмтаблети, капсули, прахове, гранулати, дражета, супозитории, разтвори, мазила, кремове или спрей. Те се получават по обичайните начини. При това активните вещества могат да се преработват с обичайните за галениката помощни средства, като свързващи средства за таблетиране, пълнители, консерванти, разпадащи таблетата средства, средства, регулиращи течливостта, омекчители, омражващи средства, диспергиращи средства, емулгатори. разтворители, средства за забавяне на освобождаването, антиоксиданти и/или носещи газове (вж. Н. Sucker et al: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Така получените форми за приложение съдържат обикновено от 1 до 99 тегл, % от активното вещество.
Използваните за получаването на новите съединения като изходни вещества съединения с формули II и III са познати или могат да се получат по описани в литературата методи от аналогични изходни съединения (F. Sauter und Р. Stanetty, Monatsh. Chem. (1975), 106 (5), 1 1 1 1-1116; K. Gewald et al, Chem. Ber, 99, 94-100 (1966)).
Съединенията съгласно изобретението проявяват висок афинитет спрямо серотониновите рецептори 5-НТ-|В, 5-HTjD и 5НТ-|А. Афинитетът спрямо тези рецептори при това е приблизително еднакво голям, най-малко е от същия порядък. Освен това, някои от съединенията съгласно изобретението проявяват добро задържане на повторното усвояване на серотонина - един от принципите, който се осъществява при повечето от антидепресантите.
Тези съединения са подходящи за използване като лекарствени средства за лечение на болестни състояния, при които концентрацията на серотонин е понижена и при които в рамките на лечението се цели да се блокира активността на пресинаптичните рецептори 5-НТ-|В-: 5-НТ-|д-, 5-HT-|D-, без при това да се повлияе силно върху другите рецептори. Такова болестно състояние е например депресията.
Съединенията, съгласно настоящето изобретение могат да бъдат полезни също за лечение на душевни смущения предизвикани от централната нервна система, като сезонни състояния на афектиране и дистимия. Към тях спадат също състояния на страх, като общ страх, пристъпи на паника, социофобия, натрапчива невроза и синдром на посл-травматичен стрес, смущения в паметта, включително деменция, амнезия и предизвикано от стареене нарушение на паметта, както и психогенни нарушения на храненето, като анорексия невроза и булимия невроза.
Съединенията съгласно изобретението могат освен това да бъдат полезни за лечение на ендокринни заболявания, като хиперпролактинемия, както за лечение на спазми на съдовете (особено на съдовете на мозъка), хипертония и гастроинтестинални нарушения, като напр. свързани с мотилитета и смущения в секретирането. Друга област на приложение е при сексуални нарушения.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери служат за поясняване на изобретението
А. Получаване на изходните съединения с формули II, V и VI Използваните като изходни съединения 2-амино-З-карбоетокси (циано)-4,5,6,7-тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридини, които са заместени на 6-то място с метил, бензил, ацетил, бензоилна група или които не са заместени на 6-то място са описани в литературата (К. Gewald et al.).
a) 2-Етоксиметилен-амино-3-циано-6-метил-4,5,6,7-тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридин
46.0 g (238 mM) 2-амино-3-циано-6-метил-4,5,6,7-тетрахидротиено[2,3-с]пиридин в 250 ml триетилортоформиат се смесва с 3,5 ml ацетанхидрид и се кипи под обратен хладник в атмосфера на азот в продължение на 4 часа. След това утайката се филтрира на нутч-филтър на горещо и филтратът се изпарява до сухо на ротационен изпарител при 80°С. Остатъкът се разтваря в 300 ml метил-трет. бутилетер и се нагрява до кипене. След филтриране на смукателен филтър на неразтворимите твърди частици продуктът кристализира в ледена баня при разбъркване до получаване на 45.4 g (77 %) от продукта. От матерната луга се получава още
1.7 g (3 %) от продукта като втора фракция. Т.т. 88-89°С.
b) 2-Етоксиметилен-амино-3-карбоетокси-6-метил-4,5,6,7тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридин
40.0 g (167 mM) 2-амино-3-карбоетокси-6-метил-4,5,6,7тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридин в 250 ml триетилортоформиат се смесва с 3.2 ml ацетанхидрид и се кипи под обратен хладник в атмосфера на азот в продължение на 3 часа. След това филтратът се изпарява до сухо на ротационен изпарител при 80°С. Получава се 48.0 g (97 %) суров продукт във вид на тъмно масло, което е достатъчно чисто, за да се използва в следващ етап.
c) 2-амино-3-карбоетокси-6-(4-хлор)-бензил-4,5,6,7-тетрахи д ро-тие но [2,3-с] пиридин
20.4 g (90.2 mM) 2-амино-3-карбоетокси-4,5,6,7-тетрахидротиено[2,3-с]пиридин в 250 ml тетрахидрофуран се смесва с 25.6 g (204 mM) 4-хлор-бензилхлорид и с 12.4 g (90 тМ) фино разпрашен калиев карбонат и се кипи под обратен хладник в продължение на 3 часа. След това филтратът се изпарява до сухо на ротационен изпарител. Остатъкът се разпределя между метил-трет. бутилетер и вода, алкализира се с натриева основа, органичната фаза се отделя и се промива с вода, след което се подлага на изпаряване. Суровият продукт се разтваря в 100 ml горещ етанол и се оставя да кристализира при разбъркване. Изолира се 20.5 g (65 %) от продукта с т. т. 1 34-1 35°С.
d) 2-Етоксиметилен-амино-3-карбоетокси-6-(4-хлор)-бензил-
4,5,6,7-тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридин
19.3 g (55.0 mM) 2-амино-3-карбоетокси-6-(р-хлорбензил)-
4,5,6,7-тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридин в 125 ml триетилортоформиат се смесва с 2.0 ml ацетанхидрид и сместа се кипи под обратен хладник в атмосфера на азот в продължение на 1 час. След това филтратът се изпарява до сухо на ротационен изпарител при 80°С. Получава се 21.9 g (98 %) суров продукт във вид на тъмно масло, което е достатъчно чисто, за да се използва в следващ етап.
e) 2-амино-3-карбоетокси-6-(3-фенил)-пропил-4,5,6,7-тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридин
10.0 g (44.2 mM) 2-амино-3-карбоетокси-4,5,6,7-тетрахидротиено[2,3-с]пиридин в 100 ml ксилен се смесва с 9.0 g (45 mM) 112 фенил-3-бром пропан, с 400 mg калиев йодид и с 6.1 g (44.2 тМ) фино разпратен калиев карбонат и се кипи под обратен хладник в продължение на 6 часа. След това филтратът се изпарява до сухо на ротационен изпарител. Остатъкът се разтваря във вода, алкализира се до pH 10 и се екстрахира двукратно с метиленхлорид. След изсушаване органичната фаза се подлага на изпаряване. Суровият, продукт се разтваря в 50 ml изопропанол при разбъркване. Получените светли твърди тела се филтрират и се промиват с изопропанол. Изолира се 7.8 g (51 %) от продукта с т. т. 108-110°С.
По аналогичен на описания в етапи с) до е) метод се получават заместени на 6-то място производни на 4,5,6,7-тетрахидротиено[2,3-с]пиридин, като напр.:
2-амино-3-карбоетокси-6-етил-4,5,6,7-тетрахидро-тиено[2,3с]пиридин, т.т. 74-76°С
2-амино-3-карбоетокси-6-изопропил-4,5,6,7-тетрахидротиено[2,3-с]пиридин
2-амино-3-карбоетокси-6-бензил-4,5,6,7-тетрахидротиено[2,3-с]пиридин, т.т. 116-118°С
2-амино-3-карбоетокси-6-(4-метил)-бензил-4,5,6,7-тетрахидротиено[2,3-с]пиридин,
2-ам и но-3-карбоето кси-6-(4-нитро)- бензил- 4,5,6,7-тетрахидротиено[2,3-с]пиридин, т.т. 1?0-172°С
2-ами н о-З-карбоето кси-6-(4-мето кси)-бензил-4,5,6,7тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридин, т.т. 154-1 56°С
2-амино-З-карбоето кс и-6-(2-фенил)-етил-4,5,6,7-тетрахидротиено[2,3-с]пиридин, т.т. 80-83°С
2-амин о-З-карбоето кси-6-(2- (4-м етокси фенил )-е тил )-4,5,6,7тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридин, т.т. 76-78°С
2-амино-3-карбоетокси-6-(2-(4-хлорфенил)-етил)-4,5,6,7тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридин, т.т. 102-105°С
2-амино-3-карбоетокси-6-(3-(4-хлор)фенил)-пропил-4,5,6,7тетрахидро-тиено [2,3-с] пиридин,
2-амино-3-карбоетокси-6-(4-фенил)-бутил-4,5,6,7-тетрахидротиено [2,3-с] пиридин,
2-амино-3-карбоетокси-6-(3-бензоил)-пропил-4,5,6,7тетрахидро-тие но [2,3-с] пиридин,
2-амино-3-карбоетокси-6-(2-бензоил-амино)-етил-4,5,6,7тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридин, т.т. 190-192°С
2-амино-3-карбоетокси-6-(3-бензоил-амино)-пропил-4,5,6,7тетрахидро-тиено [2,3-с] пиридин
f) етилестер на М-(3-карбоетокси-6-метил-4,5,6,7-тетрахидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-етанимидна киселина
3.0 g (12.5 mM) 2-амино-3-карбоетокси-4,5,6,7-тетрахидротиено[2,3-с]пиридин в 25 ml триетилортоацетат се смесва с 0.8 ml ацетанхидрид и сместа се кипи под обратен хладник в атмосфера на азот в продължение на 2 часа. След това сместа се изпарява до сухо на ротационен изпарител при 80°С. Получава се 3.6 g (93 %) суров продукт във вид на тъмно масло, което е достатъчно чисто, за да се използва в следващ етап.
д) 2-карбоетокси-амино-3-карбоетокси-6-ацетил-4,5,6,7тетрахидро-тиено[2,3-с] пиридин
5.0 g (18.6 mM) 2-амино-3-карбоетокси-6-ацетил-4,5,6,7тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридин в 50 ml толуен се смесва с 3.0 g (28 mM) етилов естер на хлормравчена киселина и с 2.6 g (18.6 mM) фино разпрашен калиев карбонат и сместа се кипи под обратен хладник в продължение на 2 часа. След това сместа се смесва с лед/вода, толуеновата фаза се отделя и водната фаза се екстрахира с толуен. Обединените органични фази след сушене се подлагат на изпаряване. Изолира се 5.8 g (92 %) продукт във вид на масло, което след престой слабо кристализира.
h) 3,4,5,6,7,8-хексахидро-3-(2-хидрокси)-етил-7-метил-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4-он
86.4 g (292 mM) 2-етоксиметиленамино-З-карбоетокси-бметил-4,5,6,7-тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридин в 200 ml етанол се смесва с 17.6 ml (292 mM) етаноламин и сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 2 часа, След това сместа се подлага на изпаряване във вакуум и остатъкът се обработва при разбъркване в 30 ml етилацетат. През нощта се отделят твърди вещества, които се филтрират и се промиват с малко етилацетат. След прекристализиране из етанол се изолира 48.0 g (62 %) продукт с т.т. 163-165°С.
i) 3,4,5,6,7,8-хексахидро-3-(2-хлор)-етил-7-метил-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он
42.0 g (158 mM) 3,4,5,6,7,8-хексахидро-3-(2-хидрокси)-етил-7метил-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он в 240 ml 1,2дихлоретан се нагрява до кипене под обратен хладник и се прибавя на капки 12.7 ml (175 mM) тионилхлорид в 20 ml 1,2дихлоретан. След нагряване на сместа при кипене в продължение на 2 часа под обратен хладник реакционната смес се оставя да се охлади и се излива в смес лед/вода. Сместа се разпределя между метиленхлорид и вода при pH 10 и водната фаза се екстрахира с метиленхлорид. След изсушаване обединените органични фази се подлагат на изпаряване. Суровият продукт (40 д) кристализира из 400 ml изопропанол. Изолира се 30.5 д (68 %) от продукта с т.т. 159-161°С.
По аналогичен на описания в примери h) и i) начин се получават следните съединения:
3.4.51617.8- хексахидро-3-(1-хидрокси)-проп-2-ил-7-метилпиридо[4’,3,:4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он
3.4.5.6.7.8- хексахидро-3-(1 -хлор)-проп-2-ил-7-метил- п и ри до [4’,3’ :4,5]тиено[2,3-б]пиримидин-4-он
314,5,61718-хексахидро-3-(2-хидрокси)-пропил-7-метилпиридо[4’,3’:415]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он, т.т. 158-160°С
3.4.5.617.8- хексахидро-3-(2-хлор)-пропил-7-метил-пиридо[4’|3’:4,5]тиено[213-0]пиримидин-4-он
k) N-(1-нафтил)-пиперазин
Към смес на 5.4 g (24.2 mM) паладиев ацетат и 14.7 g (48.3 mM) три-о-толилфосфин в 500 ml ксилен се прибавя 83.2 g (966 ' mM) пиперазин, 38.0 g (339 mM) калиев трет. бутилат и 50.0 g (241 mM) 1 -бромнафталин и реакционната смес се нагрява при кипене под обратен хладник при добро разбъркване под атмосфера на азот в продължение на 10 часа. След това сместа се разрежда с метиленхлорид, неразтворимите остатъци се филтрират и филтратът се подлага на изпаряване. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, елуент тетрахидрофуран/метанол/амоняк 85/13/2). Изолира се 21.5 g (42 %) от продукта с т.т. 84-86°С.
l) N-(2-метил-1 -нафтил)-пиперазин
13.0 g (82.7 mM) 1-амино-2-метил-нафтален в 100 ml хлорбензен се смесва с 14.7 g (82.7 mM) бис-(2-хлоретил)амин х HCI и се кипи под обратен хладник в атмосфера на азот в продължение на 90 часа. След това сместа се подлага на изпаряване, остатъкът се разпределя между метиленхлорид и вода при pH = 9 и органичната фаза се изпарява до сухо. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, елуент тетрахидрофуран/метанол/амоняк 85/13/2). Изолира се 11.6 g (62
%) от продукта.
т) 4-пиперазин-1-ил-изохинолин
Смесват се 4.51 g (21.7 тМ) 4-бромизохинолин, 4.65 g (25.0 тМ) пиперазин-И-карбоксилна киселина-трет. бутилетер, 0.1 g (0.11 тМ) трис-(дибензилиденацетон)-дипаладий, 0.11 g (0.18 тМ) 2,2’-бис-(дифенилфосфино)-1 ,Г-бинафтил и 2.92 g (30.4 тМ) натриев трет. бутилат в 50 ml толуен и сместа се бърка при 75°С в продължение на 2 часа. Сместа се излива върху лед/разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с етилацетат, органичната фаза се суши над натриев сулфат и разтворителят се отстранява на ротационен изпарител. Продуктът кристализира, филтрира се и се промива с пентан. Получава се 5.5 g (81 %) от Вос-защитения пиперазин (т.т. 111 °C). 5.2 g (16.6 тМ) от това вещество се разтваря в 17 ml дихлорметан и при 0°С бавно се смесва с 17 ml (0.22 тМ) трифлуороцетна киселина. Сместа се оставя да се бърка при 0°С в продължение на 4 часа, излива се върху ледена вода и се екстрахира с дихлорметан. Водната фаза се филтрира, алкализира се и се екстрахира с дихлорметан. След сушене над натриев сулфат и след значително отстраняване на разтворителя остатъкът се разрежда с диетилетер и се утаява във вид на хидрохлорид с етерна солна киселина. Получава се 3.2 g (67 %) от продукта с т.т. 293-294°С.
По аналогичен на описания в примери к), I) и т) начин се получават и други пиперазинови производни (вж. примерите), доколкото те не са описани в литературата (вж. също патентна заявка DE 19636769.7).
В. Получаване на крайните продукти
Пример 1
3,4,5161718-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2-метокси-фенил)пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-б]пиримидин-4имин х 3HCI
3.0 g (12.1 mM) 2-етоксиметилен-амино-3-циано-6-метил4)5,6,7-тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридин в 60 ml етанол се смесва с 3.3 g (12.1 mM) 1 -(2-аминоетил)-4-(2-метокси-фенил)-пиперазин и сместа се бърка 3 часа при кипене под обратен хладник. Сместа се подлага на изпаряване в ротационен изпарител и остатъкът се разтваря в 100 ml етилацетат. При разбъркване се прибавя етерна солна киселина, при което се утаява трихидрохлорида, който се филтрира в атмосфера на азот и се промива с етилацетат. След изсушаване във вакуум сушилня при 50°С се изолира 3.6 g (55 %) продукт с точка на разлагане 282-284°С.
Пример 2
3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2-метокси-фенил)пиперазин-1 - ил) етил]-пи ри до [4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4-он х 3HCI
3.0 g (12.1 mM) 2-етоксиметилен-амино-3-карбоетокси-6метил-4,5,6,7-тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридин в 50 ml етанол се смесва с 2.4 g (10.2 mM) 1-(2-аминоетил)-4-(2-метокси-фенил)пиперазин и сместа се бърка 3 часа при кипене под обратен хладник. Сместа се подлага на изпаряване в ротационен изпарител. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, елуент метиленхлорид/метанол 93/7). Свободната база се превръща в трихидрохлорид по начина, описан по-горе (3.2 д, 48 %) с точка на разлагане 288-290°С.
Пример 3
3.4.5.6.7.8- хексахидро-7-(4-хлорбензил)-3-[2-(4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’ ,3' :4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он х 3HCI
3.5 g (8.6 mM) 2-етоксиметилен-амино-3-карбоетокси-6-(4хлор-бензил)-4,5,6,7-тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридин в 60 ml етанол се смесва с 2.0 g (8.6 mM) 1 -(2-аминоетил)-4-(2-метоксифенил)-пиперазин и сместа се бърка 4 часа при кипене под обратен хладник. Сместа се подлага на изпаряване в ротационен изпарител. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, елуент метиленхлорид/метанол 95/5). Свободната база се превръща в трихидрохлорид по начина, описан по-горе (3.2 д, 57 %), като продуктът има точка на разлагане 290-293°С.
Пример 4
3.4.5.6.7.8- хексахидро-7-метил-3-[3-(4-(2-метокси-фенил)пиперазин-1 -ил)пропил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-б]пиримидин-4он х 3HCI х 2Н2О
3.5 g (11.8 mM) 2-етоксиметилен-амино-3-карбоетокси-6метил-4,5,6,7-тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридин в 40 ml етанол се смесва с 3.0 g (11.8 mM) 1 -(3-аминопропил)-4-(2-метокси-фенил)пиперазин и сместа се бър^а 2 часа при кипене под обратен хладник. Сместа се подлага на изпаряване в ротационен изпарител. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, елуент метиленхлорид/метанол 93/7). Свободната база се превръща в трихидрохлорид по начина, описан по-горе (3.1 д, 44 %), като продуктът има точка на разлагане 122-124°С.
Пример 5
314.5.6.7.8- хексахидро-7-метил-3-[3-(4-(пиридин-2-ил)-пиперазин-1 - ил)пропил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4-имин х 4HCI х Н20
3.0 g (12.1 mM) 2-етоксиметилен-амино-3-циано-6-метил415,617-тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридин в 60 ml етанол се смесва с 2.65 g (12.1 mM) 1 -(3-аминопропил)-4-пиридин-2-ил-пиперазин и сместа се бърка 6 часа при кипене под обратен хладник. Сместа се подлага на изпаряване в ротационен изпарител. Суровият продукт се разтваря в 100 ml етилацетат. Изкристализиралият през нощта твърд продукт се превръща в тетрахидрохлорид по начина, описан по-горе. Изолира се 2.7 g (38 %) продукт с точка на разлагане 261-264°С.
Пример 6
3.4.5.6.7.8- хексахидро-7-метил-3-[3-(4-(2-тиометил-фенил)пиперазин-1 - ил) пропил]-пи ри до [4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4имин х 3HCI
3.0 g (12.1 mM) 2-етоксиметилен-амино-3-циано-6-метил-
4,5,6,7-тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридин в 50 ml етанол се смесва с 3.2 g (12.1 mM) 1 -(3-аминопропил)-4-(2-тиометил-фенил)-пиперазин и сместа се бърка 4 часа при кипене под обратен хладник. Сместа се подлага на изпаряване в ротационен изпарител. Суровият продукт се разтваря в 100 ml етилацетат и се нагрява до кипене. След охлаждане твърдите вещества се изолират чрез филтриране. От филтрата след прибавяне на етерна солна киселина се получава трихидрохлорид , който се отделя чрез филтриране на смукателен филтър в атмосфера на азот и се промива с етилацетат. Суровият продукт (5.1 д) след това се прекристализира из метанол. Изолира се 3.8 g (54 %) продукт с точка на топене 306-307°С
Пример 7
3.415.617.8- хексахидрс-7-метил-3-[2-(4-(2-пиридин-2-ил)пиперазин-1 - ил)етил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он х 3HCI х 2Н2О
2.2 g (7.8 mM) 3.4,5,67,8-хексахидро-3-(2-хлор)-етил-7-метилпиридо[4,,3’:4,5]тиено[2,3-с]пиримидин-4-он в 50 ml ксилен се смесва с 1.6 g (10.0 mM) '-(2-пиридил)-пиперазин, 1.4 g (10.0 тМ) фино пулверизиран калиев карбонат, както и 400 mg калиев йодид и сместа се бърка 24 часа при кипене под обратен хладник. Сместа се подлага на изпаряване в ротационен изпарител. Остатъкът се разпределя между метиленхлорид и вода при pH =
10. Водната фаза се екстрахира още веднаж с метиленхлорид и обединените органични фази след изсушаване се подлагат на изпаряване до сухо. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (силикаге.г. елуент ацетон). Изолира се 2.3 g (72 %) продукт, който се разтваря в 100 ml етилацетат и с разтвор на HCI/етилацетат се превръща в хидрохлорид с точка на топене 233235°С.
Пример 8
3.4.5.6.7.8- хексахидрс-7-метил-3-[1_-(4-(1 -нафтил )-пиперазин1-ил)проп-2-ил]-пиридо[4 3!:4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он х 3HCI х 2Н2О
2.7 g (9.0 mM) 3,4,5,67,8-хексахидро-3-(1-хлор)-проп-2-ил-7метил-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-с]пиримидин-4-он в 50 ml ксилен се смесва с 2.1 g (10.0 mM) 1-(1-нафтил)-пиперазин, 1.4 g (10.0 mM) фино пулверизиран калиев карбонат, както и 250 mg калиев йодид и сместа се бърка 70 часа при кипене под обратен хладник.
Сместа се подлага на изпаряване в ротационен изпарител. Остатъкът се разпределя между метиленхлорид и вода при pH 10. Водната фаза се екстрахира още веднаж с метиленхлорид и обединените органични фази след изсушаване се подлагат на изпаряване. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, елуент ацетон). Изолира се 1.6 g (38 %) продукт, който се разтваря в етилацетат и с разтвор на солна киселина/етилацетат се превръща в хидрохлорид с точка на топене 242-244°С.
Пример 9
3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1 -ил)пропил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тие но [2,3-d] пиримидин--4он х 3HCI
2.9 g (8.9 тМ) 3,4,5,6,7,8-хексахидро-3-(2-хлор)-пропил-7метил-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-с]пиримидин-4-он в 60 ml ксилен се смесва с 3.5 g (18.0 тМ) 1-(2-метоксифенил)-пиперазин, 1.4 g (10.0 тМ) фино пулверизиран калиев карбонат, както и 400 mg калиев йодид и сместа се бърка 100 часа при кипене под обратен хладник. Сместа се подлага на изпаряване в ротационен изпарител. Остатъкът се разпределя между метиленхлорид и вода при pH
10. Водната фаза се екстрахира още веднаж с метиленхлорид и обединените органични фази след изсушаване се подлагат на изпаряване. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, елуент ацетон). Изолира се 1.0 g (25 %) продукт, който се разтваря в 100 ml етилацетат и с разтвор на солна киселина/етилацетат се превръща в хидрохлорид с точка на разлагане 190-192°С.
Пример 10
3.4.5.6.7.8- хексахидро-2,7-диметил-З-[2-(4-(2-метокси-фенил)пипе раз и н-1 -ил)етил]-пиридо[4',3' :4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он
1.9 g (6.2 тМ) М-3-(карбоетокси-6-метил-4,5,6,7-тетрахидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-етанимидна киселина етилестер в 30 ml етанол се смесва с 1.5 д (6.2 тМ) 1-(2-аминоетил)-4-(2-метоксифенил)-пиперазин и сместа се бърка 7 часа при кипене под обратен хладник. Сместа се подлага на изпаряване в ротационен изпарител. Остатъкът се разтваря в 20 ml етилацетат. През нощта кристализира 2.1 g суров продукт, който се отделя чрез филтриране и се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, елуент метиленхлорид/метанол 92/8). Изолира се 0.8 д, (29 %) продукт.
Пример 11 3|4,5,6,7,8-хексахидро-2-хидрокси-7-ацетил-3-[2-(4-(2метокси-фенил)-пиперазин-1 - ил)етил]-пиридо[4’,3’ :4,5]тиено[2,30]пиримидин-4-он
2.5 g (7.3 тМ) 2-карбоетокси-амино-3-карбоетокси-6-ацетил-
415,6,7-тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридин се смесва с 1.7 g (7.3 тМ) 1-(2-аминоетил)-4-(2-метокси-фенил)-пиперазин и стопилката се бърка добре 2 часа при 180°С в атмосфера на азот. След охлаждане суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, елуент метиленхлорид/метанол 95/5). Изолира се 0.7 д, (20 %) продукт с точка на топене 135-137°С.
Пример 12
3.4.5.6.7.8- хексахидро-7-ацетил-3-[2- (4-(2-метокси-фенил)пиперазин-1 - ил)етил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он
5.8 g (23.4 тМ) 2-етоксиметилен-амино-3-карбоетокси-6ацетил-4,5,6,7-тетрахидро-тиено[2,3-с]пиридин в 50 ml етанол се смесва с 5.5 g (23.4 mM) 1 -(2-аминоетил)-4-(2-метокси-фенил)пиперазин и сместа се бърка 2 часа при кипене под обратен хладник. Сместа се подлага на изпаряване в ротационен изпарител. Остатъкът се разтваря в 30 ml етилацетат, нагрява се до кипене и се оставя да се охлажда при разбъркване. Изкристализиралите твърди частици след охлаждане в ледена баня се отделят на смукателен филтър и се промиват с етилацетат. Изолира се 8.7 g (80 %) продукт с точка на топене 1 70-1 72°С.
Пример 1 3
3.4.5.6.7.8- хексахидро-3-[2-(4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1ил)етил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4-он
4.0 g (8.6 mM) 3,4,5,617,8-хексахидро-7-ацетил-3-[2-(4-(2метоксифенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4‘ ,3’ :4,5]тиено[2,3с]пиримидин-4-он, разтворен в 80 ml 10 %-на солна киселина се бърка 2 часа при кипене под обратен хладник при температура на банята 100°С. Сместа се излива върху ледена вода, алкализира се с концентрирана натриева основа и се екстрахира двукратно с метиленхлорид. Обединените органични фази се подлагат на изпаряване. Получава се 3.7 g суров продукт, който се прекристализира из 50 ml изопропанол. Получава се 2.4 g ( 66 %) продукт с точка на топене 168-1 70°С.
Пример 14
3.4.5.6.7.8- хексахидро-7-(2-(1-нафтил)-етил-3-[2-(4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4-он х 3HCI
1.0 g (2.3 mM) 3,4,5,6,7,8-хексахидро-3-[2-(4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4' ,3’:4,5]тиено[2,3-с]пиримидин-4-он в 35 ml ксилен се смесва с 0.8 g (3.4 mM) 2-бром-1нафт-1-ил-етан и с 0.3 g (2.4 mM) фино пулверизиран калиев карбонат и сместа се бърка 12 часа при кипене под обратен хладник. Сместа се подлага на изпаряване в ротационен изпарител. Остатъкът се разпределя между метиленхлорид и вода при pH
10. Водната фаза се екстрахира още веднаж с метиленхлорид и обединените органични фази след изсушаване се подлагат на изпаряване. Получава се 2.7 g суров продукт във вид на тъмно масло, който се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, елуент метиленхлорид/ацетон = 7/3). След превръщане в хидрохлорид в среда на етилацетат се изолира 1.0 g (63 %) продукт, с точка на топене 293-295°С (разлагане).
По аналогични на описаните в примери 1 до 14 методи се получават следните съединения:
15. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[3-(4-(2-метокси-фенил)пиперазин-1 - ил) пропил]-пи ри до [4' ,3':4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4имин, т.т. 112-11 4°С.
6. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-бензил-3-[3-(4-(2-метокси-фенил)пиперазин-1 -ил)пропил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-б]пиримидин-4имин х 2 HCI, т.т. 258-261°С (разл.).
17. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-фенил)-пиперазин1 - ил) етил]-пи ри до [4’ ,3' :4,5]тиено[2,3-б]пиримидин-4-имин, т.т. 168-1 70°С (разл.).
8. 3,4,5,6,718-хексахидро-7-бензил-3-[3-(4-(2-метокси-фенил)пиперазин-1 -ил)пропил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4он, т.т. 66-67°С.
9. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-бензил-3-[2-(4-фенил)-пиперазин1 - ил)етил]-пиридо[4’,3':4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он, т.т. 70-71 °C,
20. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-пиримидин-2-ил)пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-б]пиримидин-4имин тритартарат, т.т. 112-114°С (разлагане).
21. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[3-(4-(3-метокси-фенил)пиперазин-1 - ил) пропил]-пи ри до [4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4имин х 3 HCI х 2 Η£θ, т.т. 268-270°С (разлагане).
22. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[3-(4-нафт-1-ил-пиперазин-1 -ил)пропил]-пиридо[4',3’:4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4-имин х 3 HCI, т.т. 250-253°С (разлагане).
23. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[3-(4-(2-нитро-фенил)пиперазин-1-ил)пропил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4имин х 3 HCI х 2 Н2О, т.т. 271-273°С (разлагане).
24. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-(3-(4-(2-мети л)-п и перазин-1 - ил) пропил]-пи ри до [4’ ,3' :4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4-имин х 3 HCI, т.т. 280-282°С (разлагане).
25. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[3-(4-(2-амино-фенил)пиперазин-1 - ил)пропил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4имин х HCI х 4 Н2О, т.т. 113-11 5°С (разлагане).
26. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[3-(4-(2-хлор-фенил)пиперазин-1 - ил) пропил ]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено [2,3-б]пиримидин-4имин х 3 HCI, т.т. 261-263°С (разлагане).
27. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4-он т.т. 146-148°С.
28. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[3-(4-бензил-пиперидин-
1-ил)пропил]-пиридо[4',3’:4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4-имин х 3 HCI, т.т. 295-297°С (разлагане).
29. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-(3-(4-(2-хидро кси-фенил )пиперазин-1 - ил) προ пил]-пи ри до [4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4имин, т.т. 164-166°С.
30. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-(4-(4-(2-мето кси-фенил)пиперазин-1 -ил)бутил]-пиридо[4' ,3’ :4,5]тиено(2,3-0]пиримидин-4имин х HCI х 3 HgO, т.т. 272-274°С (разлагане).
31. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[3-(4-(2-етокси-фенил)пиперазин-1 - ил)пропил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4имин х 3 HCI х 3 НрО, т.т. 284-286°С (разлагане).
32. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[3-(4-(2-етил-фенил)пиперазин-1 - ил)пропил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4имин х 3 HCI, т.т. 303-305°С (разлагане).
33. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[3-(4-(2-циано-фенил)пиперазин-1 -ил)пропил]-пиридо[4’,3':4,5]тиено[2,3-б]пиримидин-4он х 2 HCI х Н2О, т.т. 136-138°С (разлагане).
34. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[3-(4-фенил-пиперидин-1 ил)пропил]-пиридо[4’,3‘:4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-имин х 3 НС!, т.т. 280-282°С (разлагане).
35. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[3-(4-пиразин-2-ил)пиперазин-1 - ил)пропил]-пиридо[4’ ,3’ :4>5]тиено(2,3-с1]пиримидин-4имин х 4 HCI х Н2О, т.т. 284-286°С (разлагане).
36. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-(3-(4-пи римидин-2-илпиперазин-1 - ил) пропил]-п иридо[4’,3’ :4>5]тиено[2,3-0]пиримидин-4имин, т.т. 161 -163°С (разлагане).
37. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-(3-(4-(2-циано-фенил)пиперазин-1 -ил)пропил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4имин, т.т. 148-150°С (разлагане).
38. 314>516,7,8-хексахидро-7-бензил-3-[2-(4-(2-метокси-фенил)~ пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’,3':4,5]тиено[2,3-б]пиримидин-4-он х 3 HCI х Н20, т.т. 288-290°С (разлагане).
39. 3,4>5,6,7)8-хексахидро-7-метил-3-[3-(4-(3,4-метилендиоксифе н ил)-пиперазин-1 -ил)пропил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3с1]пиримидин-4-имин х 3 HCI, т.т. 288-290°С (разлагане).
40. 3,41516|718-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2-метил-фенил)пиперазин-1 - ил)етил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он х 2 HCI х Н2О, т.т. > 300°С.
41. 3,4|5,617,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2-хлор-фенил)пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’,3,:4|5]тиено[2,3-б]пиримидин-4-он х 2 HCI х Н2О, т.т. > 300°С.
42. 3,4.5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(3,4-Диметилфенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’,3’ :4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4-он х 2 HCI, т.т. 307-310°С.
43. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2,6-диметилфенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-
d] п и р и м и д и н-4-о н х 2 HCI, т.т. 297-300°С.
44. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2,3-диметилфе н ил)-пиперазин-1 - ил)етил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4-он, т.т. 163-167°С.
45. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2,4-диметил- фе нил)- пиперазин-1 - ил )етил]-пири до [4' ,3’:4,5]тиено [2,3-d]пиримидин-4-он х 2HCI, т.т. 300-303°С.
46. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(3,5-дихлор-фенил)пиперазин-1 -ил^тилЗ-пиридо^.З^^тиено^.З^-пиримидин^он, т.т. 97-100°С.
47. 3,4,5,617)8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2,4-диметоксифенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-лиридо[4’,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он х 2HCI, т.т. 287-290°С.
48. 314,5,6,7)8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(3-трифлуорометилфенил)-пиперазин-1 - ил)етил)-пиридо[4' ,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он х 2HCI, т.т. 309-312°С.
49. 3,4,5,6.7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-нафт-1-илпиперазин-1 - ил)етил]-пиридо[4',3’:4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4-он х 2 HCI х Н2О, т.т. 298-300°С (разлагане).
50. 3,4,516,718-хексахидро-7-метил-3-[3-(4-(3-хидрокси-фенил)пиперазин-1 -ил)пропил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4имин х 2 HCI х 2 Н2О, т.т. 1 82-1 84°С (разлагане).
51. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2-метокси-5-хлорфенил)-пиперазин-1 - ил)етил]-пиридо[4'13’:4,5]тиено[213-0]пиримидин-4-он х 3 HCI, т.т. 1 70-1 72°С (разлагане).
52. 3,4,5,6,718-хексахидро-7-метил-3“[2-(4-(2,5-диметоксифенил)-пиперазин-1 -ил)етил)-пиридо[4’ .3’ :4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он х 3 HCI х Н2О, т.т. 1 76-1 78°С (разлагане).
53. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2-метокси-5фенил)-пиперазин-1 - ил)етил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4-он х Н2О, т.т. 79-80°С.
54. 3,4,516,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2-^етокси-фенил)-
3,4-дехидро-пиперидин-1 -ил)етил]-пиридо[4'|3':4,5]тиено[2,3-<1]пиримидин-4-он х 2HCI х 2Н2О, т.т. 182-185°С (разлагане).
55. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2-хидрокси-фенил)пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4' ,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]-пиримидин-4он х 2HCI х Н2О, т.т. 281-283°С (разлагане).
56. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(7-метокси-нафт-1 ил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’ ,3’:4,5]тиено[2|3-б]-пиримидин4-он х 2HCI х Н2О, т.т. 272-274°С (разлагане).
57. 3,4,5,6,7)8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(нафт-1-илпиперазин-1 - ил)етил]-пиридо[4' ,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]-пиримидин-4имин х 3HCI, т.т. 288-289°С (разлагане).
58. 3,4,5,617,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(4,5-метилендиоксибензил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4,,3’:4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-имин х 4HCI х 2Н2О, т.т. 249-251°С (разлагане).
59. 3,4,5,6)7)8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(6-изопропилпиримидин-4-ил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4' ,3' :4,5]тиено[2,3с!]-пиримидин-4-имин х 3HCI х 2Н2О, т.т. 250-253°С (разлагане).
60. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2-метокси-нафт-1 ил)-пиперазин-1 -ил) етил]-пи ри до [4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]-пиримидин4-он х 2HCI х 2Н2О, т.т. 241-243°С (разлагане).
61. 3,4)5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2-метокси-фенил)пиперидин-1 - ил)етил]-пиридо[4' ,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]-пиримидин-4он х 2HCI х 2Н2О, т.т. 299-301°С (разлагане).
62. 3,4,5,617,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(3,4-Диметоксифенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он, т.т. 153-1 54°С.
63. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[3-(4-нафт-1-илпиперазин-1 - ил) про пил]-пи ри до [4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-б]-пиримидин4-он х 3HCI х 2Н2О, т.т. 206-208°С (разлагане).
64. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[3-(4-п и рими дин-2-илпиперазин-1 - ил)пропил]-пиридо[4’,3’ :4,5]тиено[2,3-0]-пиримидин4-он, т.т. 161 -163°С.
65. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-хинол и н-2-и лпиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]-пиримидин-4он, т.т, 143-145°С.
66. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2-метил-нафт-1ил)етил]-пиридо[4’,3':4,5]тиено[2,3-с1]-пиримидин-4-он х 2HCI х 2Н2О, т.т. 295-297°С (разлагане).
67. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2-метокси-3,5дихлорфенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он х 2HCI х Н2О, т.т. 264-267°С (разлагане).
68. 3,4,5,6,718-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2-циано-фенил)пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4',3’:4,5]тиено[2,3-с1]-пиримидин-4он, т.т. 162-164°С.
69. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2-хлор-фенил)пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’ ,3’:4,5]тиено[2,3-с1]-пиримидин-4он, т.т. 165-167°С.
70. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]-пиримидин-4он х 3HCI х 2Н2О, т.т. 232-234°С (разлагане).
71. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-пиридин-4-илпиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-б]-пиримидин-4он х 3HCI х 2Н2О, т.т. 270-272°С (разлагане).
72. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(5-метоксипиримидин-4-ил)-пиперазин-1 - ил)етил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,30]-пиримидин-4-он х 3HCI х 4Н2О, т.т. 266-268°С (разлагане).
73. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-нафт-2-илпиперазин-1 - ил)етил]-пиридо[4’,3’ :415]τиeнo[2,3-d]-πиpимидин-4oн, т.т. 140-141°С.
74. 314,5,6,7)8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-пиразин-2-илпиперазин-1-ил)етил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-с1]-пиримидин-4он х 3HCI х ЗН2О, т.т. 1 70-172°С (разлагане).
75. 3,4|5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-тетралин-5-илпиперазин-1 - ил)етил]-пиридо[4' ,3’ :4,5]тиено[2,3-0]-пиримидин-4он х 3HCI х 2Н2О, т.т. 285-287°С (разлагане).
76. 3,4,5)6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-индан-1 -илпиперазин-1 - ил)етил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-0]-пиримидин-4он х 3HCI х 2Н2О, т.т. 300-301°С (разлагане).
77. 3|4,5>6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2-метокси-4-нитро5-метил-фенил)-пиперазин-1 - ил)етил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3сЦ-пиримидин-4-он х 2HCI х 2Н2О, т.т. 210-212°С (разлагане).
78. 3,4,5,617,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-изохинолин-4-илпиперазин-1 - ил)етил]-пиридо[4’,3’:415]тиено[2,3-0]-пиримидин-4он х 3HCI х ЗН2О, т.т. 29С-292°С (разлагане).
79. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2-метокси-4-хлор5-метил-фенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4' ,3’ :4,5]тиено[2,30]-пиримидин-4-он х 2HCI х 2Н2О, т.т. 293-294°С (разлагане).
80. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2,4-диметоксифенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он х 3HCI х ЗЧ2О, т.т. 290-291°С (разлагане).
81. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-хиназолин-4-илпиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’ ,3‘:4,5]тиено[2,3-с1]-пиримидин-4он х 3HCI х 4Н2О, т.т. 258-260°С (разлагане).
82. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(3-трифлуорметил4-хлор-фенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он х 2HCI х 3420, т.т. 311-312°С (разлагане).
83. 3,4,51617,8-хексахидро-7-(4-хлор-бензил)-3-[2-(4-(2метокси-фенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3с!]-пиримидин-4-он х 3HCI х Н20, т.т. 290-292°С (разлагане).
84. 3,4,516,7,8-хексахидро-7-етил-3-[2-(4-(2-метокси-фенил)пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]-пиримидин-4он х 3HCI х Н2О, т.т. 295-297°С (разлагане).
85. 3,4.5,6,7,8-хексахидро-7-изопропил-3-[2-(4-(2-метоксифенил)-пипе разин-1 -ил)етил]-пи ридо [4’, 3’:4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4-он х 3HCI х Н2О, т.т. 300-302°С (разлагане).
86. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-(4-нитро)-бензил-3-[2-(4-(2метокси-фенил)-пиперазич-1 - ил)етил]-пиридо[4’ ,3':4,5]тиено[2,3с1]-пиримидин-4-он х 3HCI х Н2О, т.т. 214-217°С (разлагане).
87. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-(4-метокси)-бензил-3-[2-(4-(2метокси-фенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4,,3’:4,5]тиено[2,3б]-пиримидин-4-он х 3HCI х Н2О, т.т. 278-281°С (разлагане).
88. 3,4,5,6,7,8-хе кс ахидро-7- (2-фенил )-етил-3-[2- (4-(2-мето ксифенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’ ,3‘ :4,5]тиено[2,3-б]пиримидин-4-он х 3HCI х Н2О, т.т. 305-306°С (разлагане).
89. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-(3-бензоил)-пропил-3-[2-(4-(2метокси-фенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3с1]-пиримидин-4-он х 3HCI х Ч2О, т.т. 124-126°С (разлагане).
90. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-(4-амино)-бензил-3-[2-(4-(2метокси-фенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’ ,3’:4,5]тиено[2,3с1]-пиримидин-4-он х HCI х ЗН2О, т.т. 280-282°С (разлагане).
91. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-(3-фенил)-пропил-3-[2-(4-(2метокси-фенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3с!]-пиримидин-4-он х 2HCI х ЗН2О, т.т. 301-302°С (разлагане).
92. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-(3-фенил)-пропил-3-[2-(4-нафт-1 ил)-пиперазин-1 -ил)eτил]-πиpидo[4',3’:4,5]τиeнo[2,3-cl]-πиpимидин4-oн х 2HCI χ 2Н2О, т.т. 306-307°С (разлагане).
93. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-(2-(4-метокси)-фенил)-етил-3-[2(4-нафт-1 -ил)-пиперазин-1 - ил)етил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4-он х 2HCI х ЗН2О, т.т. 306-308°С (разлагане).
94. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-(2-(4-хлор)-фенил)-етил-3-[2-(4нафт-1 -ил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-б]пиримидин-4-он х 2HCI х ЗН2О, т.т. 300-303°С (разлагане).
95. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-(2-фенил)-етил-3-[2-(4-нафт-1-ил)пиперазин-1-ил)етил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-с1]-пиримидин-4он х 2HCI х ЗН2О, т.т. 295-298°С.
96. 3,4,5,617,8-хексахидро-7-(2-(4-хидрокси)-фенил)-етил-3-[2(4-нафт-1 -ил)-пиперазин-1 - ил)етил]-пиридо[4',3’ :4,5]тиено-[2,3-сф пиримидин-4-он х 2HCI χ Н2О, т.т. 254-256°С.
97. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-(2-(4-хлор)-фенил)-етил-3-[2-(4-(2метокси-фенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’ ,3' :4,5]тиено[2,3с4]-пиримидин-4-он х 3HCI χ 2Н2О, т.т. 304-306°С (разлагане).
98. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-(2-нафт-1 -ил)-етил-3-[2-(4-(2метокси-фенил)-пиперазин-1 - ил) етил]-пи ри до [4’ ,3' :4,5]тиено[2,3б]-пиримидин-4-он х 2HCI χ 2Н2О, т.т. 293-295°С (разлагане).
99. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-(2-бензоиламино)-етил-3-[2-(4нафт-1 - ил)-пиперазин-1 - ил)етил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он х 2HCI χ 2Н2О, т.т. 292-294°С (разлагане).
00. 3,4,5,617,8-хексахидро-7-(2-бензоиламино)-етил-3-[2-(4(2-метокси-фенил)-пилеразин-1 - ил)етил]-пиридо[4' ,3’ :4,5]тиено[2,3-0]-пиримидин-4-он х 2HCI х ЗН2О, т.т. 202-204°С (разлагане).
101. 3,4,5,6,7)8-хексахидро-7-(3-бензоиламино)-пропил-3-[2(4- (2-метокси-фенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-с!]-пиримидин-4-он х 3HCI х 2Н2О, т.т. 182-183°С (разлагане).
102. 3,4,51617,8-хексахидро-7-(3-бензоиламино)-пропил-3-[2(4-нафт-1 -ил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он х 3HCI х Н2О, т.т. 128-130°С (разлагане).
103. 314>516|7,8-хексахидро-7-(4-фенил)-бутил-3-[2-(4-(2- метокси-фенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’13’:4,5]тиено-[2,30]-пиримидин-4-он х 3HCI х т.т. 311-314°С (разлагане).
104. 3,4,5)6|7,8-хексахидро-7-(4-фенил)-бутил-3-[2-(4-нафт-1 ил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-с1]-пиримидин4-он х 3HCI х Н2О, т.т. 312-314°С (разлагане).
105. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-(4-метокси)-бензил-3-[2-(4-нафт-
- ил)-пиперазин-1 - ил)етил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4-он х 3HCI х Н2О, т.т. 275-277°С (разлагане).
106. 3,4>5|617,8-хексахидро-7-(2-(4-метокси)-фенил)-етил-3-[2(4-(2-метокси-фенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’,3|:4,5]тиено[2,3-б]-пиримидин-4-он х 3HCI х ЗН2О, т.т. 297-298°С (разлагане).
107. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-(2-фенил)-етил-3-[3-(4-нафт-1 - ил)-пипе раз и н-1 - ил)пропил]-пиридо[4’,3’ :4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4-он, т.т. 153-155°С.
108. 3,4>5,6,7,8-хексахидро-7-(2-фенил)-етил-3-[2-(4пиримидин-2-ил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3с!]-пиримидин-4-он х 2HCI х ЗН2О, т.т. 304-305°С (разлагане).
109. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-(2-фенил)-етил-3-[2-(4пиримидин-2-ил)-пиперазин-1 -ил)пропил]-пиридо[4',3’:4,5]тиено[2,3-0]-пиримидин-4-он х 3HCI х ЗН2О, т.т. 302-303°С (разлагане).
110. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-(3-бензоил)-пропил-3-[2-(4пиримидин-2-ил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4' ,3’ :4,5]тиено-[2,30]-пиримидин-4-он х 3HCI х ЗН2О, т.т. 125-127°С (разлагане).
111. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-(4-фенил)-бутил-3-[2-(4пиримидин-2-ил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’ ,3’:4,5]тиено-[2,30]-пиримидин-4-он х 3HCI х ЗН2О, т.т. 317-319°С (разлагане).
112. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-(2-(-4-метокси)-фенил)-етил-3-[2(4-пиримидин-2-ил)-пиперазин-1 - ил)етил]-пиридо[4‘ ,3’ :4,5]тиено[2,3-0]-пиримидин-4-он, т.т. 165-167°С.
113. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-ацетил-3-[3-(4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1 -ил)пропил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4-имин х 2HCI, т.т. 265-268°С.
114. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-ацетил-3-[3-(4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1 -ил)пропил]-пиридо[4’ ,3' :4,5]тиено[2,3-0]пиримидин-4-он х 2HCI х 2Н2О, т.т. 264-267°С.
115. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-3-[2-(4-(2-метокси-фенил)пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-0]-пиримидин-4он, т.т. 168-1 70°С.
116. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-ацетил-3-[2-(4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он, т.т. 170-172°С.
117. 314,5,6,7,8-хексахидро-7-бензоил-3-[2-(4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4‘ ,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он х 2НС1 х 2Н2О, т.т. 185-187°С (разлагане).
118. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-бензоил-3-[2-(4-нафт-1 -ил)пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]-пиримидин-4он, т.т. 195-197°С.
119. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-бензоил-3-[2-(4-пиримидин-2ил)-пиперазин-1-ил)етил]-пиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-с1]-пиримидин4-он, т.т. 130-132°С (разлагане).
120. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-2,7-диметил-3-[2-(4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’ ,3' :4,5]тиено[2,3-с!]пиримидин-4-он, т.т. 1 76-1 78°С.
121. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-ацетил-2-хидрокси-3-[2-(4-(2метокси-фенил)-пиперазин-1 -ил)етил]-пиридо[4’,3’ :4,5]тиено[2,3с!]-пиримидин-4-он, т.т. 1 35-1 37°С.
122. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[1 -(4-(2-метокси-фенил)пиперазин-1 - ил)проп-2-ил]-пиридо[4' ,3’ :4,5]тиено[2,3-с1]пиримидин-4-он, т.т. 1 84-186°С.
123. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-[1 -(4-нафт-1 -ил)-пиперазин-1ил)проп-2-ил]-пиридо[4’,3':4,5]тиено[2,3-с1]-пиримидин-4-онх2НС1 χ 4Н2О, т.т. 242-244сС (разлагане).
24. 3,4,5,6,7,8-хексахидро-7-метил-3-[2-(4-(2-метокси-фенил)пиперазин-1 -ил)пропил]-пиридо[4’ ,3’ :4,5]тиено[2,3-б]-пиримидин4-он х 3HCI х ЗН2О, т.т. 1 90-192°С (разлагане).
С Измерване на свързване на рецепторите
Изследването за свързване на рецепторите се провежда чрез мембранни препарати, които са получени от клетъчни култури на човешки ембрионни от клетъчна линия на бъбреци 293 (НЕК 293), в които са клонирани съответно по един специфичен серотонинов рецептор - подтип (h5HT1A, h5HT1B или h5HT1D) и които ще се експримират перманентно.
Растежът на клетките се провежда в среда от вида RPMI 1640 (Life Technologies), която съдържа освен това 10 % фотален телешки серум (FCS), 2 mmol/1 L-глутамин и 400 mg/l Geneticin G
418, Клетките се инкубират при 37°С в тъй-наречена етажерка от ванички в инкубатор с атмосфера от въздух и 5 % въглероден диоксид до получаване на затворен еднослоест покривен пласт върху клетките (монослой). Клетките след това се отмиват от ваничките с културата при използване на буфер със следния състав (данните са за 1 литър): трипсин 10 mg, EDTA 4 mg, EGTA 200 mg, KCI 200 mg; KH2PO4 200 mg, Na2HPO4 1.15 g; NaCI 8.0 g, pH 7.4. Суспензията c клетките се суспендира отново в разтвор на Dulbecco (PBS) - натриев хлорид буфериран с фосфат и гъстотата на клетките се нагласява на около 108 клетки на ml. След ново гранулиране PBS се сменя с същия обем от охладен с лед лизисен буфер (5 mmol/l Tris, 10 % глицерин, pH 7.4) и в продължение на 30 минути и препаратът се инкубира при 4°С. Визираните клетки (= мембрани) се разделят на проби и до използването им за изследване на свързване на рецепторите се съхраняват в течен азот. Една проба от препарата се използва за определяне на съдържанието на протеин.
Съединенията, съгласно изобретението показват висок афинитет (К; = 30 пМ) спрямо 5-НТ-|д, 5-ΗΤήβ и б-НТцз човешки рецепторни типове, които са експримирани в клонирани клетъчни линии.
Изследване за свързване на рецептори
Изследването за свързване на рецептори се провежда в 1 ml епруветки за макровълни, които съдържат следните компоненти:
- 50 μΙ от активното вещество за изследване, в различни концентрации за сравнително измерване или 50 μΙ буфер за провеждане на опита или 50 μΙ не-маркиран серотонин (1 μπιοΙ/Ι крайна конц.) за определяне на общата, съответно неспецифичната контрола за свързване
- 200 μΙ мембранна суспензия на съответния рецепторен подтип със съдържание на протеин от 200 цд/епруветка
- 250 μΙ разтвор на радиоактивна лиганда ([3Н]5-карбоксамидотриптамин (5-СТ) за 5-ΗΤ-|β и 5-HT-id рецепторите или ([3Н]8-хидрокси-дипропиламинотетралин (8-OH-DPAT) за 5-НТ-|д рецепторите. Крайната концентрация на радиолигандите е нагласена да бъде 3 nmol/l съответно 0.3 nmol/l.
Буферът с който се провежда опита (pH 7.4) има следния състав (за литър): Tris 6.057 g; CaCl2 х 2Н2О = 5.88 g, аскорбинова киселина 1 g, паргилин 1.96 mg.
Пробите за провеждане на опита се инкубират 30 минути при 25°С и след това се филтрират през филтър от стъклени нишки (Whatman GF/В) чрез уред за събиране на клетки (Skatron) и филтърът се промива с 5 до 9 ml охладен буфер. Филтърът се смесва в стъклено съдче за сцинтилация съответно с по 5 ml течен сцинтилатор от вида Ultima GoldxR (Packard), разклаща се в продължение на 1 час и накрая се определя радиоактивността в бета-брояч (Wallac). Данните от изследването се отчитат чрез итеративен нелинеен регресионен анализ по системата на статистическия анализ (SAS), която е описана от Munson и Rodbard (Anal. Biochem: 107, 220 (1980)), която е подобна на програмата LIGAND. Сравнителната константа (Ki) се отчита в nmol/l.

Claims (6)

1. 3-заместени 3,4,5,6,7,8-хексахидро-пиридо[4’,3’:4,5]-тиено [2,3-с!]пиримидинови производни с формула I в която
R1 е водород, C-j-Сд-алкилова група, ацетил, бензоил, фенилалкил-С-|-Сд- остатък, при което ароматният остатък в даден случай е заместен с халоген, С-|-Сд-алкил, трифлуорметил, хидрокси-, С-|-Сд-алкокси-, амино, циано или нитро групи или означава нафтален-С^-Сз-алкилов остатък, фенилалканон-Ср-Сзостатък или фенилкарбамоилалкил-С2-остатък, при което фениловата група може да бъде заместена с халоген,
R2 е в даден случай моно, ди- или три-заместен с халогенов атом, С-]-Сд-алкил, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, С-|-Сд-алкокси, амино, монометиламино, диметиламино, циано или нитро група фенилов, пиридилов, пиримидинилов или пиразинилов остатък, който в даден случай може да бъде анелиран с един бензенов пръстен, който в даден случай може да бъде моно или ди-заместен с халогенен атом, С-|-Сд-алкил, хидрокси, трифлуорметил, С-|-Сд-алкокси, амино, циано или нитро група, и в даден случай може да съдържа 1 азотен атом, или да бъде анелиран с 5- или 6-членен пръстен, който може да съдържа
1 до 2 кислородни атома, или може да бъде заместен с фенил-С-(-С2-алкил-, съответно
-алкокси група, при което фениловият остатък може да бъде заместен с халоген, метил, трифлуорметил или метокси групаг
А е NH или кислород,
В е водород или метил,
С е водород, метил или хидрокси
X е азотен атом
Y е групата CHg, СН2-СН2. СН2-СН2-СН2 или СН2'СН,
Z е азотен атом, въглероден атом или СН, при което връзката между Y и Z може да бъде двойна връзка, и п е числото 2, 3 или 4, както и техни физиологично приемливи соли.
2. Съединения, съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че:
R1 е метил, етил, изопропил, бензил. заместен бензил, фенетил, заместен фенетил,
R2 е о-метоксифенил, 1-нафтил, пиримидин-2-ил, 2-метокси-1нафтил, 2-метил-1-нафтил,
А е NH или кислород,
X е азотен атом
Y е групата СН2-СН2, СН2-СН,
Z е азотен атом, въглероден атом или СН, и η е числото 2 или 3.
3. Използване на съединенията, съгласно претенции 1 и 2, за получаване на лекарствени средства.
4. Използване, съгласно претенция 3, за лечение на депресия и на подобни заболявания.
5. Използване на съединенията, съгласно претенции 1 и 2, като селективни антагонисти на 5-НТ-|В- и 5-НТ-|А- рецептори.
6. Използване, съгласно претенция 5, при което освен селективен серотонинов антагонизъм се постига и задържане на повторното усвояване на серотонина.
BG103122A 1996-09-10 1999-01-27 3-заместени пиридо [4',3' : 4,5] тиено [2,3-d] пиримидинови производни, тяхното получаване и използване BG63602B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19636769A DE19636769A1 (de) 1996-09-10 1996-09-10 3-Substituierte Pyrido [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
PCT/EP1997/004593 WO1998011110A1 (de) 1996-09-10 1997-08-22 3-substituierte pyrido [4',3':4,5] thieno [2,3-d]pyrimidin-derivate, ihre herstellung und verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103122A BG103122A (bg) 1999-09-30
BG63602B1 true BG63602B1 (bg) 2002-06-28

Family

ID=7805168

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103122A BG63602B1 (bg) 1996-09-10 1999-01-27 3-заместени пиридо [4',3' : 4,5] тиено [2,3-d] пиримидинови производни, тяхното получаване и използване

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6222034B1 (bg)
EP (1) EP0927184B1 (bg)
JP (1) JP2001500138A (bg)
KR (1) KR20000035987A (bg)
CN (2) CN1230962A (bg)
AR (1) AR009572A1 (bg)
AT (1) ATE252587T1 (bg)
AU (1) AU736678B2 (bg)
BG (1) BG63602B1 (bg)
BR (1) BR9711724A (bg)
CA (1) CA2265509A1 (bg)
CO (1) CO4900071A1 (bg)
CZ (1) CZ288896B6 (bg)
DE (2) DE19636769A1 (bg)
DK (1) DK0927184T3 (bg)
ES (1) ES2210570T3 (bg)
HK (1) HK1043593A1 (bg)
HR (1) HRP970484A2 (bg)
HU (1) HUP9904107A3 (bg)
ID (1) ID18260A (bg)
IL (1) IL128142A0 (bg)
NO (1) NO991132D0 (bg)
NZ (1) NZ334350A (bg)
PL (1) PL332144A1 (bg)
PT (1) PT927184E (bg)
RU (1) RU2198888C2 (bg)
SK (1) SK283039B6 (bg)
TR (1) TR199900503T2 (bg)
TW (1) TW480264B (bg)
UA (1) UA54449C2 (bg)
WO (1) WO1998011110A1 (bg)
ZA (1) ZA978081B (bg)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19724980A1 (de) * 1997-06-13 1998-12-17 Basf Ag 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19724979A1 (de) * 1997-06-13 1998-12-17 Basf Ag 3-substituierte Pyrido [3,4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19734444A1 (de) * 1997-08-08 1999-02-11 Basf Ag 3-Substituierte 3,4,5,7-Tetrahydro-pyrrolo(3',4':4,5) thieno (2,3-d) pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE19900545A1 (de) * 1999-01-11 2000-07-13 Basf Ag Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
DE19900673A1 (de) 1999-01-11 2000-07-13 Basf Ag Verwendung von Bindungspartnern für 5-HT5-Rezeptoren zur Behandlung neurodegenerativer und neuropsychiatrischer Störungen
FR2791980B1 (fr) * 1999-04-09 2001-07-06 Sod Conseils Rech Applic Pyrido-thieno-diazepines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les contenant
DE10031389A1 (de) * 2000-07-03 2002-01-17 Knoll Ag Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
DE10031390A1 (de) * 2000-07-03 2002-01-17 Knoll Ag Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
ES2291329T3 (es) * 2000-07-18 2008-03-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Inhibidores de la recaptacion de serotonina.
DE10259382A1 (de) * 2002-12-18 2004-07-01 Abbott Gmbh & Co. Kg 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US7612078B2 (en) * 2003-03-31 2009-11-03 Epix Delaware, Inc. Piperidinylamino-thieno[2,3-D] pyrimidine compounds
CA2517833A1 (en) * 2003-03-31 2004-10-21 Predix Pharmaceuticals Holdings, Inc. New piperidinylamino-thieno[2,3-d] pyrimidine compounds
US20050222175A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-06 Dhanoa Dale S New piperidinylamino-thieno[2,3-D] pyrimidine compounds
US20050165025A1 (en) * 2004-01-22 2005-07-28 Recordati Ireland Ltd. Combination therapy with 5HT 1A and 5HT 1B-receptor antagonists
US7488736B2 (en) * 2004-05-17 2009-02-10 Epix Delaware, Inc. Thienopyridinone compounds and methods of treatment
US7407966B2 (en) * 2004-10-07 2008-08-05 Epix Delaware, Inc. Thienopyridinone compounds and methods of treatment
US7576211B2 (en) * 2004-09-30 2009-08-18 Epix Delaware, Inc. Synthesis of thienopyridinone compounds and related intermediates
US7598265B2 (en) * 2004-09-30 2009-10-06 Epix Delaware, Inc. Compositions and methods for treating CNS disorders
US8114894B2 (en) * 2008-12-03 2012-02-14 Nanotherapeutics, Inc. Bicyclic compounds and methods of making and using same
CN103003284B (zh) * 2010-04-14 2016-01-20 拜耳知识产权有限责任公司 制备二噻烯-四甲酰亚胺的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE272086C (bg) *
DE272079C (bg) *
DE272088C (bg) *
DE1937459A1 (de) * 1968-08-02 1970-02-05 Ciba Geigy Neue Pyrimidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3823151A (en) * 1968-08-02 1974-07-09 Ciba Geigy Corp 4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-d)pyridines
JPS60146891A (ja) * 1984-01-05 1985-08-02 Mitsubishi Chem Ind Ltd 〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン誘導体およびその塩
EP0257102B1 (en) * 1986-02-24 1997-11-19 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Agents for treating neurophathy
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US4835157A (en) 1988-03-15 1989-05-30 Ortho Pharmaceutical Corporation Thieno- and furopyrimidine-2,4-dione piperidine derivatives as serotonin antagonists and alpha adrenergic blocking agents

Also Published As

Publication number Publication date
ATE252587T1 (de) 2003-11-15
NO991132L (no) 1999-03-09
EP0927184A1 (de) 1999-07-07
NZ334350A (en) 2000-07-28
JP2001500138A (ja) 2001-01-09
US6222034B1 (en) 2001-04-24
DK0927184T3 (da) 2004-03-01
PL332144A1 (en) 1999-08-30
TW480264B (en) 2002-03-21
HRP970484A2 (en) 1998-10-31
CN1230962A (zh) 1999-10-06
ID18260A (id) 1998-03-19
BR9711724A (pt) 1999-08-24
CO4900071A1 (es) 2000-03-27
NO991132D0 (no) 1999-03-09
AU4207197A (en) 1998-04-02
ZA978081B (en) 1999-03-09
TR199900503T2 (xx) 1999-07-21
DE19636769A1 (de) 1998-03-12
HUP9904107A2 (hu) 2000-05-28
BG103122A (bg) 1999-09-30
IL128142A0 (en) 1999-11-30
DE59710902D1 (de) 2003-11-27
CA2265509A1 (en) 1998-03-19
WO1998011110A1 (de) 1998-03-19
SK23099A3 (en) 1999-08-06
ES2210570T3 (es) 2004-07-01
SK283039B6 (sk) 2003-02-04
RU2198888C2 (ru) 2003-02-20
CZ75999A3 (cs) 1999-06-16
HK1043593A1 (zh) 2002-09-20
UA54449C2 (uk) 2003-03-17
HUP9904107A3 (en) 2001-10-29
CZ288896B6 (cs) 2001-09-12
KR20000035987A (ko) 2000-06-26
AU736678B2 (en) 2001-08-02
CN1332168A (zh) 2002-01-23
AR009572A1 (es) 2000-04-26
EP0927184B1 (de) 2003-10-22
PT927184E (pt) 2004-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63602B1 (bg) 3-заместени пиридо [4&#39;,3&#39; : 4,5] тиено [2,3-d] пиримидинови производни, тяхното получаване и използване
US7427625B2 (en) Substituted thiatriazaacenaphthylene-6-carbonitrile kinase inhibitors
AU749320B2 (en) 3-substituted 3,4 dihydro-thieno{2, 3-d}pyrimidine derivatives and production and use of the same
US6387912B1 (en) Utilization of pyrimidine derivatives for preventing and treating cerebral ischaemia
US6355647B1 (en) 3-substituted 3,4,5,7-tetrahedropyrrolo[3′,4′:4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidine derivatives, their preparation and use
WO2006118749A1 (en) Thia-tetraazaacenaphthylene kinase inhibitors
AU748697B2 (en) 3-substituted pyrido {3&#39;,4&#39;:4,5} thieno {2,3-D} pyrimidine derivatives, and production and use of the same
MXPA00001119A (en) 3-substituted 3,4,5,7-tetrahydro-pyrrolo3&#39;,4&#39;:4,5 thieno2,3-dpyrimidine derivatives, their preparation and use as 5ht antagonists
MXPA99002081A (en) 3-substituted pyrido[4&#39;,3&#39;:4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives, their preparation and their use
MXPA99010621A (en) 3-substituted pyrido [3&#39;,4&#39;:4,5]thieno [2,3-d]pyrimidine derivatives, and production and use of the same
MXPA99010622A (en) 3-substituted 3,4 dihydro-thieno[2, 3-d]pyrimidine derivatives and production and use of the same