TW480264B

TW480264B - 3-substituted pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives, their preparation and their use

Info

Publication number: TW480264B
Application number: TW086112642A
Authority: TW
Inventors: Gerd Steiner; Wilfried Lubisch; Alfred Bach; Franz Emling; Karsten Wicke
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1996-09-10
Filing date: 1997-09-02
Publication date: 2002-03-21
Also published as: ATE252587T1; NO991132L; EP0927184A1; NZ334350A; JP2001500138A; US6222034B1; DK0927184T3; PL332144A1; HRP970484A2; CN1230962A; ID18260A; BR9711724A; CO4900071A1; NO991132D0; AU4207197A; ZA978081B; BG63602B1; TR199900503T2; DE19636769A1; HUP9904107A2

Description

480264 A7 B7 五、發明説明（1 本發明關於新穎的3-經取代之说症并[4，，3’:4,”17塞吩并· [2,3-d]嘧啶衍生物，及生產具醫藥活性的物質的製造及應用。典型的抗憂鬱藥及較新的選擇性的羥色胺再吸收抑制劑 (SSRJs)在鍵前神經末梢藉由抑制傳導物質的活性再吸收來顯示其特有的抗憂鬱效果。不幸地，在這些例子中，其抗憂鬱的效果只在處理後至少三個星期才開始展現，除此之外，約百分之3 0的病人會有抗藥性。藉由除去負偶合作用以阻斷键前羥色胺的自體接受器可增加獲色胺的釋放，使突觸裂口内的傳導物質濃度增加。此傳導物質濃度的增加被認爲是抗憂鬱效果的原理。作用的機制與先前所知的抗憂鬱劑不同，以前的抗憂鬱劑可活化鍵前及體樹突的兩種自體接受器，因此使得作用延遲至這些自體接受器去敏後才開始。直接的自體接受器阻斷可去除這些作用。經濟部中央標準局員工消費合作社印製根據目前的知識，鍵前羥色胺的自體接受器爲^^丁^亞型（芬克等人，藥學文獻，352 (1"5)，451)。選擇性地以 5-ht1b/d。拮抗劑阻斷可增加羥色胺在腦中的釋放：G w. 普來斯等人，腦行爲研究73 (1996)，79-82頁；p H哈斯頓等人’神經藥學34 (1995)，383-392頁。然而，令人驚訝地，選擇性的5_HTib拮抗劑會在全身施用後降低大腦皮層内羥色胺的釋放。_種解釋可能是因釋放出來的羥色胺刺激了缝/區域内的體樹突^ HT1A接受器而抑制了羥色胺類神經的興奮速率而抑制了羥衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格 (210X297公釐） 480264 A7 B7 五、發明説明（2 色胺的釋放。（Μ·史金格等人，神經藥學34 (1995) 377_ 382 頁及 393-402 頁）。因此要在起始的羥色胺類神經區域内去除自體抑制效果的策略爲阻斷键前5-ΗΤ1Β接受器。此理論可經由觀察到帕洛希丁（ paroxetine )在老鼠的背部神經缝的核中魏色胺釋放的影響可被5-11!113接受體拮抗劑加強而獲得支持。（大衛森及史坦佛，神經科學論文，188 (1995)，41 )。第二個策略包括阻斷兩種型式的自體接受器，也就是5_ HT1A接受器，以提高神經的興奮，及5_HT1B接受器，以提升末梢的羥色胺釋放（史塔基及史金格，神經藥學33 (3_4) (1994)，393 頁）。 5-HT1B/D拮抗劑本身或結合5_HTia接受器拮抗成分因此應可促進腦内禮色胺釋放的增加並因此可有治療憂瞥及相關的心理失常的優點。目前已發現3-經取代之3,4,5,6,7,8-六氫_吡啶幷[4，,3,:4,5] 噻吩幷-[2,3-d]嘧啶衍生物，如式ί

(CH)n——x z ——R2 * \ / y 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中 r1爲氫，CrC4-烷基，乙醯基或苯甲醯基，苯烷基c”c4s 團’該芳香環係未經取代或經鹵素、Ci-CU-燒基，三氟甲基，裡基’ q-C4-燒氧基，胺基，氰基或硝基取代，或爲 -5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐） 480264 A7 B7 五、發明説明（3 ) 奈燒基Ci-C3基團’私基燒酬C2-C3基團或苯基胺基甲酿燒基c2基團，苯基可能經鹵素取代，請先閱讀背 1¾ 之注意事項再填寫本頁 R2爲苯基，吡淀基，嘧啶基，或吡嗪基，其各未經取代或經鹵原子，C^-Cr烷基，三氟甲基，三氟甲氧基，羥基，烷氧基，胺基，單甲基胺基，二甲基胺基，氰基或硝基單，雙或三取代，且其各可與苯環核心融合，該苯環可未經取代或經鹵原子，G-C4·烷基，羥基，三氟甲基，烷氧基，胺基，氰基或硝基單或雙取代，且可含有 1個氮原子，或與含有1至2個氧原子之5或6員環融合，或可經苯基-C^-Cr烷基或·烷氧基取代，苯基可能經鹵素、甲基、三氟甲基或甲氧基取代， A 爲NH或氧原子， B 爲氫或甲基， C 爲氫，甲基或羥基， X 爲氮原子， Y 爲 CH2，CH2-CH2，CH2-CH2_CH2或 CH2-CH， z 爲氮原子，碳原子或C Η，Y與Z之間的键結也可能爲雙鍵，經濟部中央標準局員工消費合作社印製且η爲2，3，或4，及其生理上可承受的鹽類，具有醫藥價値的性質。尤其較佳的化合物爲那些其中 R1爲甲基，乙基，異丙基，芊基，經取代的芊基，苯乙基，經取代的苯乙基， R2爲鄰-甲氧苯基，1-荅基，嘧啶-2-基，2-甲氧基-1-莕 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480264 Μ B7 五、發明説明（, 基，2-甲基-1-蓁基， Α 爲NH或氧原子， X 爲氮原子， Y 爲 CH2-CH2，ch2_Ch， Z 爲氮原子，碳原子或CH，及η爲2及3。根據本發明的式I化合物可藉由反應式II化合物來製備··

I工，其中R1爲以上所述的意義，R3爲氰基或Cl_C3_烷氧羰基，烷基，C爲氫，曱基或羥基，及式III的一級胺

B III, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中R2及B爲以上所述的意義，並將所得到的適當化合物與生理上可忍受的酸轉換爲加成鹽。 · 爲方便起見，反應要在無活性的有機溶劑中進行，尤其是在碳數較低的醇類，如甲醇或乙醇或環狀飽和醚，尤其是四氫呋喃或二噁烷，或沒有溶劑。依規則，反應在自20至190°C下進行，尤其是自6〇至9〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480264 A7 B7 五、發明説明（5 ) °c，一般在1至1 〇小時内完成或式II的化合物 R3

II, 其中R1如上述的定義’ R3爲采基或C^-C3-燒氧羧基，r4爲 Q-C3-烷基，及C爲氫，甲基或羥基，與式IV的一級胺反應

3 (CH)n——OH

H2N 其中B如上述所定義，在無活性的溶劑中，較佳地在醇類如乙醇中，在自60至120°C以得到環化產物v (D=OH)

(CH}n—D V, 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚其接著可以卣素化劑轉換，如亞硫醯氯，或氫溴酸，在有機落劑如鹵碳氫化合物或沒有溶劑，在自室溫至1 〇〇t成爲相對的鹵素衍生物v (D=氯，溴）。最·後，式V的鹵素衍生物=氣，溴）與式VI的胺反應其中X，γ，Z及R2如上 Z——R2 VI, 述所定義，以得到根據本發明的 -8- 本紙張尺度適用中國國家檩準 (CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐 480264 Α7 Β7 五、發明説明（6 ) 式I化合物。此反應最好在一無活性的有機溶劑中，較佳地甲苯或二甲苯，及在驗類如碳酸鉀或氫氧化神的存在下，在自60至150°C進行。根據本發明的式I化合物可以從傳統的有機溶劑，較佳地爲碳數較低的醇類如乙醇再結晶或以管柱層析術純化而來0 式I的游離3-經取代之吡啶幷[4’，3，:4,5]噻吩并2,3_d]嘧啶衍生物可以傳統的方法轉換成酸加成鹽，以含有化學數量的適當酸的溶液轉換。醫藥上適當酸的實例爲氫氯酸，磷酸，硫酸，甲硫酸，胺基磺酸，馬來酸，富馬酸，草酸，酒石酸或檸檬酸。因此本發明也關於一治療組合物，其含有式j的化合物含量或醫藥上it合的酸域鹽以作爲&了傳統賦形劑及稀釋劑以外的活性物質，也關於使用此新穎化合物以控制疾病。根據本發明的化合物可以傳統的方法經口或非經腸的，靜脈或肌肉施用。經濟部中央標準局員工消費合作社印製劑量則依年齡，狀況及病人體重及施用方式而定，依規則而言，活性物質的每日劑量經口服者爲約卜ι〇〇毫克每公斤體重，及非經腸的者爲〇1至1〇毫克每公斤體重。此新穎化口物可用於傳統的固體或液體醫藥形式，如作用未塗覆或以膜塗覆的旋劑，膠囊，粉末，顆粒，检劑，溶液，膏藥，乳霜或噴劑。這些可以傳統的方法生產。活性物質T以傳、统的醫藥補助劑如鍵劑結合⑯，膨_，防 ___ _9_ 本纸張尺度適用中關家標準 480264 kl -------B7 五、發明説明（7 ) '~~~ ^ 腐劑，錠劑粉碎劑，流動調整器，塑形劑，濕潤劑，分散劑，乳化劑，溶劑，釋放減緩劑，抗氧化劑，及/或排斥氣體（cf. H.沙克等：製藥技術，新微拉克，克都加特， 1978)。以此種方法所得到的施用型式一般含有自工至重量的活性成分。式II及III等用來作爲合成新穎化合物之起始物質的物質已知或可以文獻中所敘述的製備方法自適當的起始物質合成。（F.沙特及P.史坦提，Monatsh·化學106 (5) (1975) 1111-1116; K·葛渥特等人化學Ber. ££(1966)，94_100)。根據本發明的化合物對5_HT1B，5-HT1D& 5-HT1A羥色胺接受器有高的親和力。對每一個這些接受器，其親和力幾乎相同，至少也在相同的數量級。除此之外，根據本發明的某些化合物顯示有效抑制羥色胺的再吸收，其爲大部分抗憂鬱藥所應用的原理。這些化合物適合用來作爲治療羥色胺濃度降低及期望達到專一性阻斷键前5-HT1B，5-HT1A& 5-HTlD接受器而不會對其他接受器有大的效果的治療目的等的病理情況。此類的病理狀態的實例爲憂鬱。經濟部中央標準局員工消費合作社印製本發明的化合物也可用來治療中樞神經系統障礙如季節性的感染疾病及情緒不良。這些也包括了焦慮狀態如一般性焦慮，驚慌的攻擊，（社會恐懼症，強迫觀念強迫性神經病，創傷後壓力症候群，記憶障礙包括失憶，失眠，老年記憶喪失，及精神性飲食不正常如神經性厭食及神經性貪食。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480264 A7 Γ---^~ _______ Β7 五、發明説明（8 ) ~ 根據本發明的化合物可另外地用來治療内分泌失常如高激乳素缺乏，及治療血管痙攣（尤其是大腦血管），高血壓及腸胃不適伴隨運動及分泌失常，其他使用範圍包括性方面的失常。以下的實例用來説明本發明： Α式II，V，及VI的起始物質的製備在位置6有甲基，苄基，乙醯基或苯甲醯基或在位置6 未經取代的2-胺基_3_乙酯基（氰基）_4,5,6,7-四氫嘍吩幷 [2,3-c]-吡啶，其用來作爲起始物質，於文獻中發表（κ葛渥得等人）。 a) 2-乙氧亞甲基胺基_3·氰基_6_甲基_4,5,6，、四氫^塞吩幷 [2,3_c]吨淀經濟部中央標準局員工消費合作社印製將46.0克（238毫莫耳）的2-胺基-3_氰基-6-甲基-4,5,6,7_四氫噻吩幷[2,3_c]吡啶的250毫升三乙基原甲酸酯溶液與3.5毫升的醋酐混合並在氮氣下迴流4小時。然後在抽吸下熱過濾混合物，在80°C下在旋轉式蒸發器中完全蒸發濾液。將殘餘物取入300毫升的甲基第三丁基醚並加熱至滞騰。以抽吸過滤除去不溶固體後，在冰浴中攪摔結晶出45.4克（77%)的產物，自母液中得到1.7克（3%)的產物作爲第二部分，熔點：88_89 cC。 b) 2-乙氧亞甲基胺基_3·乙酯基-6-甲基-4,5,6,7-四氫毽吩幷[2,3-c] p比啶將40.0克（167毫莫耳）的2_胺基·3·乙酯基-6-甲基- -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480264 A7 B7 五、發明説明（9 ) 4,5,6,7-四氫嘧吩并[2,3-c]吡啶的250毫升三乙基原甲酸酯溶液與3.2毫升的醋酐混合並在氮氣下迴流3小時，然後在80°C下在旋轉式蒸發器中完全蒸發混合物。分離48.0克（97%)的粗產物爲黑色油狀物，其純度足夠來做以下的反應。 c) 2·胺基乙酯基-6_(4-氯芊基）·4,5,6,7_四氫嘧吩幷[2,3_c] p比淀將20·4克（90.2毫莫耳）的2-胺基_3·乙酯基_4,5,6,7-四氫遠吩幷[2,3-c] ρ比淀的250毫升四氫吱喃溶液與25.6克 (204毫莫耳）的（4-氯芊基氯化物及12.4克（90亳莫耳）的細粉末碳酸抑混合並迴流3小時。然後在旋轉式蒸發器中完全蒸發混合物。殘餘物在甲基第三丁基醚及水之間分開，並且，以氫氧化鈉溶液調成鹼性後，以水洗滌有機相並濃縮。將粗產物溶於1 〇〇毫升的熱乙醇並在授拌中使其結晶，分離出205克（65%)，熔點爲134-13 5°C的產物。 d) 2乙氧基亞甲基胺基·3 -乙醋基_6_(4·氯爷基）_4,5,6,7_四氫嘍吩并[2,3-c]吡啶經濟部中央標準局員工消費合作社印製將H3克（55.0毫莫耳）的2-胺基_3_乙酯基_6_(鄰氯苄基）-4,5,6,7_四氫P塞吩幷[2,3_c] p比淀的125毫升三乙基原甲版醋溶液與2·〇毫升的醋肝混合並在氮氣下迴流1小時。然後在80°C下在旋轉式蒸發器中完全蒸發混合物’分離出黑色油狀物的21.9克（98%)的粗產物，其足夠純可作以下反應。 ____ -12- 本、’氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ 297公釐） B7 B7 五、發明説明（1〇 e) 2-胺基_3_乙酯基_6_(3_苯基丙 7 ，〜6,7·四虱p塞吩并 [2,3-c] p比淀扣將⑽克（44.2亳莫耳）的2_胺基i乙@旨基.ο义四氧口塞吩幷[2,3-屮比淀的100毫升甲苯溶液與9 〇克毫莫耳）的1-苯基·3_溴丙烷，4〇〇亳克的碳化鉀及6」克 (44.2毫莫耳）的微細粉末碳酸神混合並迴流6個小時。將殘餘物在旋轉式蒸發器中濃縮後放入水中，調整pH 値至1〇 ,並以氯化亞甲基萃取兩次。乾燥後及有機相濃縮的粗產物在50毫升的異丙醇中攪拌並萃取。以抽吸濾掉蒼白的固體並以異丙醇洗滌。分離出7·8克 (51%)的產物，其熔點爲i〇8_11〇〇c。其他在位置6有取代的4,5,6,7-四氫噻吩幷[2,3_c]吡啶衍生物如c )及e )製備，如：

2-胺基-3-乙酯基-6-乙基_4,5,6,7-四氫嘧吩幷[2,3_c]吡啶，熔點74_76°C 2_胺基_3_乙酯基_6·異丙基_4,5,6,7_四氫嘧吩并[2,3_e] 批淀經濟部中央標準局員工消費合作社印製

2-胺基-3_乙酯基-6_苄基-4,5,6,7_四氫ττ塞吩幷[2,3-c]吨啶，熔點 116-118°C 2-胺基_3_乙酯基-6_(4-甲基爷基）-4,5,6,7-四氫屢吩弁 [2,3-c]峨淀

2·胺基-3-乙酯基-6-(4-硝基苄基）·4,5,6,7-四氫喳吩弁 [2,3_c]吡啶，熔點 170_172°C 2·胺基_3_乙酿基-6·(4·甲氧节基）_4,5,6,7·四氫遠吩弁 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 480264 A7 B7 — " ~~~ .............· ·' —— — 五、發明説明（n )

[2,3_c]吡啶，熔點 154_156°C

2·胺基·3 -乙醋基_6_(2·苯基乙基）_4,5,6,7·四氫p塞吩幷 [2,3-c]吡咬，溶點 80-83°C

2_胺基_3_乙酯基·6·(2_(4_甲氧苯基）乙基）-4,5,6,7·四氫嘧吩幷[2,3-c]吡啶，熔點76-78°C 2-胺基-3-乙@旨基-6_(2-(4-氯苯基）乙基）-4,5,6,7_四氯噻吩幷[2,3-c]吡啶，熔點l〇2-105°C 2-胺基-3-乙酯基-6_(3·(4-氣苯基丙基）-4,5,6,7-四氫嘧吩幷|；2,3-c]峨淀 2_胺基_3_乙酉旨基_6·(4·苯丁基）_4,5,6,7·四氫p塞吩幷 [2,3-c]吡啶 2-胺基-3 -乙酉旨基-6-(3-苯甲酿基丙基）-4,5，6,7 -四氫π塞吩幷[2,3-c] p比淀

2 -胺基-3 -乙醋基-6-(2 -苯甲酿胺基乙基）-4,5,6,7_四氫遠吩幷[2,3_c]吡啶，溶點190_192°C 2-胺基-3-乙酯基-6_(3-苯甲醯胺基丙基）-4,5,6,7_四氫噻吩并[2,3-c]吡啶經濟部中央標準局員工消費合作社印製 f) N-(3_乙酯基·6_甲基_4,5,6,7·四氫嘧吩幷[2,3_c]吡啶_2· 基）乙亞胺酸乙酯將3.0克（12.5毫莫耳）的2-胺基-3 -乙醋基-4,5,6,7-四氫嘍吩幷[2,3-c]吡啶的2 5毫升三乙基原醋酸酯/溶液與〇· 8耄升的醋肝混合並在氮氣下迴流2小時，然後在8〇 t下，旋轉式蒸發器中完全蒸發混合器。分離3 6克 (93%)的粗產物成黑色油狀物，其有足夠純度進行以 __________-14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公髮） ""~一〜'〜 ΙκΊ B7 五、發明説明（12 ) — 下反應。 g) 2-乙醋基胺基-3·乙酯基_6-乙醯基·4,5,6,7_四氫噻吩幷 [2,3-c]峨淀將5.0克（18.6毫莫耳）的2_胺基-3 -乙酯基-6-乙醯基-4,5,6,7-四氫嘍吩幷[2,3_c]吡啶的5〇毫升甲苯與3 〇克 (28毫莫耳）的乙基氯甲酸酯及2.6克（18.6毫莫耳）的微細粉末碳酸鉀混合並迴流2小時。然後將反應混合物取至冰/水中，分離甲苯相，水相再以甲苯反萃取。乾燥混合的有機相然後濃縮。5.8克（92%)的產物被分離成油狀物，其可緩慢地結晶。 11)3,4,5,6,7,8-六氫-3-(2_羥基乙基）_7_甲基吡啶基-[4，，3，:4,5] 嘍吩并[2,3_d]嘧啶·4-酮經濟部中央標準局員工消費合作社印製將86.4克（292毫莫耳）的2-乙氧基亞甲基胺基_3_乙酯基-6-甲基_4,5,6,7_四氫噻吩幷[2,3-c]吡啶的200毫升乙醇溶液與17.6毫升（292毫莫耳）的乙醇胺混合並迴流2 小時。然後在減壓下濃縮混合物，以攪拌將殘餘物放到3 0耄升的乙酸乙酯，將沈澱過夜的固體以抽吸過濾並以一些乙酸乙酯洗滌。自乙醇再結晶以後，分離出 48.0克（62%)的產物，其熔點爲ι63-165。^。 1) 3,4,5,6,7,8-六氫 _3_(2·氯乙基）·7_ 甲基吡啶基 _[4，，3，:4 5] 噻吩幷[2,3_d]嘧啶-4-酮將42·〇克（I58毫莫耳）的3,4,5,6,7,8·六氫_3_(2_羥基-乙基）-7_甲基峨呢基[4·，3’:4,5]喳吩幷[2,3_d]嘧啶_4_酮的240晕升1，2-二氯乙垸溶液加熱至迴流，然後滴入 -15- 本紙張尺度適用中國國家標導（CNS ) A4規格（----- 糊264 A7 B7 五、發明説明（13 12.7毫升（175晕莫耳）的亞硫醯二氯的2 ο毫升二氣乙烷溶液。迴流兩小時後，冷卻混合物並倒入冰/水中。在亞甲基氯化物及水之間分層後（pH=1〇)，以亞甲基鼠化物反萃取水相。乾燥混合的有機相並濃縮。粗產物（40克）自400亳升的異丙醇再結晶。分離得％^ 克（68%)的產物其熔點爲159-161X：。以下如h)及i)製備：裝 3.4.5.6.7.8- π 風 _3-(1_經基丙 _2_基）_7_ 甲基 it比喊[4, 3,· 4,5]噻吩幷[2,3_d]嘧啶_4_酮 3,4,5,6,7,8·ττ 風 _3-(1_氯丙-2_基）-7-甲基 ρ比淀-[4丨，3，·4 5] ρ塞吩幷[2,3-d]喃咬-4-酮訂 3.4.5.6.7.8- 7^氫_3_(2-#基丙基）_7_甲基峨淀-[4|，3丨.4 5] 噻吩幷[2,3-d]嘧啶-4-酮，熔點158-160°C 3,4,5,6,7,8_π 氫 _3·(2-氯丙基）_7·甲基峨淀基-[4，，3，:4,5] 噻吩幷[2,3-d]嘧啶-4-酮 k) N-(l-莕基）對二氮己環經濟部中央標準局員工消費合作社印製將83.2克（966毫莫耳）的對二氮己環，38 〇克（339毫莫耳）的第三丁氧化鉀及50.0克（241毫莫耳）的1-溴-蓁加入到5.4克（24.2毫莫耳）的醋醋鉑及14.7克（48.3毫莫耳）的三·鄰-甲苯基-磷化氫在5〇〇毫升二甲苯的混合物中’在氯氣壓下以有效的攪拌迴流混合物1 〇小時。然後以亞甲基氯化物稀釋混合物，過濾掉不溶的殘 ;查’並濃縮濾液。以管柱層析（矽膠，流動相THF /甲醇/胺85/13/2)純化粗產物，分離出熔點爲84-86°C的 -16 - 本紙張尺度適用中國國i標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公餐] 一五、發明説明（14 ) ' 21.5克（42°/❶）產物。 U Ν·(2-甲基-1·莕基）對二氮己環將13.0克（82.7毫莫耳胺篡？田甘_ ，大U叼丄肤甲基莕的1〇〇毫升氯苯與14.7克（82.7毫莫耳）的哿〇 A 7甘、、天寸’日7又（2_虱乙基）胺X HC1混合並在氮之下迴流90小時。然後濃縮混合物並在pH=9 時在亞甲基氯化物及水之間分離，_有機相，然後濃縮。以管柱層析方法純化粗產物（矽膠，移動相 THF/甲醇/胺85/13/2。分離出u 6克的（62%)產物。 m) 4-(1_對二氮己環）異喹啉經濟部中央標準局員工消費合作社印製將4.51克（21.7笔莫耳）的4_溴異喹琳，4 65克（25 〇毫莫耳）的第二丁基對二氮己環以-羧酸鹽，〇」克（〇 i i毫莫耳）的三（二苯丁烯·:^酮·3)二鈀，〇 u克（〇 18毫莫耳）的2,2，-雙（二苯基膦基η，二莕基及2 92克（3〇4毫莫耳）的第三丁氧鈉混合在5〇毫升的甲苯中，並在75 C攪拌2小時。將混合物加入冰/氯化鈉並以乙酸乙酯萃取，在硫酸鈉上乾燥有機相，在旋轉式蒸發器中除去溶劑。產物結晶出來並以抽吸過濾掉在以戊烷洗鲦。得到5.5克（81%)的經Boc保護的對二氮己環（熔點 111°C)。將5.2克（16.6毫莫耳）的此類物質放入17毫升的二氯甲燒且在〇°C下，緩慢地加入1 7毫升（〇.22毫莫耳）的三氟醋酸。在0X：下攪拌該混合物4小時，倒入冰水並以二氯甲烷萃取。過濾水相，調成鹼性並以二氯甲燒萃取。在硫酸鈉上乾燥以後，實質地除去溶劑並然後以二乙醚稀釋，以乙醚化的鹽酸沈澱氫氯酸。得 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ 297公釐） 480264 A7 B7 五、發明説明（15 ) 到3.2克（67%)，溶點爲29 3 -2 94°C的產物。其他未在文獻中（也見DE專利申請案19636769.7號）發表的對二氮己環衍生物（見實例）以k)，1)，及m)製備。 B 最終產物的製備實例1 3,4,5,6,7,8-六氫_7-甲基_3-[2-(4-(2-甲氧基苯基）-1-對二氮己環基）乙基j吡啶基[4，，3，:4,5]噻吩幷[2,3-d]嘧啶-4-亞胺X 3 HC1 將3.0克（12.1毫莫耳）的2-乙氧基亞甲基胺基·3·氰基-6-甲基-4,5,6,7-四氫嘍吩幷[2,3^]吡啶的60毫升乙醇溶液與 3·3克（12·1毫莫耳）的1_(2_胺基乙基）_4_(2_甲氧苯基）對二氮己環混合並迴流3小時。然後在旋轉式蒸發器中蒸發混合物，將殘餘物收入1〇〇毫升的乙酸乙酯，攪拌中加入醚的氫氯酸以沈澱三鹽酸化合物，在氮氣下以抽吸濾掉產物並以醋酸乙酿洗滌。在眞空烤爐中在5(rc下乾燥得到3 6 克（55%)的產物，其在282_284。0分解。實例2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3,4,5,6,7’8-六氫_7-甲基_3_[2_(4_(2_甲氧苯基）小對二氮己環基）乙基]吡啶[4，，3，:4,5]嶁吩幷[2,3-£1]吡啶_4-酮\3 11(：1 將3.0克（12.1毫莫耳）的2·乙氧亞甲基胺基乙酯基·卜甲基-^^-四氫嘧吩并^^吡啶的仙毫升乙醇溶液與 2.4克（10.2毫莫耳）的胺基乙基）·4_(2_甲氧苯基）對二氮己環混合，並迴流3小時。然後在旋轉式蒸發器中蒸發 -18 - 表紙張尺適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（ 210X297 公釐） 480264 A7 B7 五、發明説明（16 ) 混合物，以管柱層析法純化粗產物（矽膠，移動相亞甲基氯化物/甲醇93/7 )。將游離鹼如上述轉換成三鹽酸化物 (3.2 克，48%)，其在 288_290°C 分解。實例3 3.4.5.6.7.8- 六氫-7-(4_氯芊基）_3_[2_(4_(2_甲氧基苯基>1_對二氮己環基）乙基]吡啶[4’，3’:4,5]嘍吩幷[2,3-(1]-吡啶_4-酮乂 3 HC1 將3.5克（8.6耄莫耳）的2-乙氧基亞甲基胺基_3_乙酯基·6_ (4-氯爷基）-4,5,6,7-四氫嘧吩幷[2,3-c]吡啶的6〇毫升乙醇 ;谷液與2.0克（8·6毫莫耳）的1-(2-胺基乙基）_4_(2 -甲氧苯基）對二氮己環混合，並迴流4小時。然後在旋轉式蒸發器中瘵發混合物，以管柱層析法（碎膠，移動相亞甲基氯化物/ 甲醇95/5 )純化粗產物，游離鹼如以上轉換成三鹽酸化物 (3.2 克，57%)其在 290-293°C 分解。實例4 3.4.5.6.7.8- 六氫_7_甲基-3_[3-(4-(2_甲氧基苯基）_1_對二氮己環基）丙基]吡啶[4，，3’:4,5]嘧吩弁[2,3_(1]吡啶_4_嗣乂311(：1乂 2 H20 經濟部中央標準局員工消費合作社印製將3.5克（11·8毫莫耳）的2_乙氧基亞甲基胺基_3_乙酯基一 6-甲基-4,5,6,7-四氫ρ塞吩幷[2,3-c]峨淀的4 0亳升乙醇溶液與3.0克（11.8毫莫耳）的1·(3·胺基-丙基）_4_(2_甲氧基苯基）對二氮己環混合，並迴流2小時。然後在旋轉式蒸發器中蒸發混合物，以管柱層析術純化粗產物。（秒膠，移動相亞甲基氯化物/甲醇93/7)如上述將游離鹼轉變爲三鹽酸化 __ -19· 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X 297^¾ ) " ---— 480264 Α7 Β7 五、發明説明（17 ) 物（31 克，44%)，其在 122-124°C 分解。實例5 3,4,5,6,7,8-六氫_7-甲基-3-[3-(4_(吡啶-；2-基）_1_對二氮己環基）丙基]吡啶[4，，3，:4,5]嘧吩幷[2,3_d]嘧啶·4·亞胺χ 4 HC1 x H20 將3·0克（12.1毫莫耳）的2-乙氧基亞甲基胺基氰基_6_ 甲基-4,5,6,7_四氫嘍吩幷[2,3-c]吡啶的6〇毫升乙醇溶液與 2.65克（12.1 φ莫耳）的1-(3-胺基·丙基）-4-(2·吡啶基）對二氮己環混合並迴流^ 6小時。然後在旋轉式蒸發器中蒸發混合物，將粗產物放入100毫升的乙酸乙酯中。將結晶過夜的固體如上述轉換成四鹽酸化物，分離得產物爲2 7克 (38%)並在261-264°C下分解。實例6 3,4,5,6,7,8_π氫-7-甲基-3-[3-(4-(2-甲基硫苯基）_ι_對二氮己環基）丙基]峨淀[4，，3，··4,5]噻吩幷[2,3-d]嘧啶·4·亞胺X 3 HC1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製將3.0克（12·1毫莫耳）的2_乙氧基亞甲基胺基_3_硝基_6_ 甲基-4,5,6,7-四氫ττ塞吩幷[2,3-c]吡啶的5 〇毫升乙醇溶液與 3.2克（12.1毫莫耳）的1-(3_胺基·丙基>4_(2_甲基硫苯基）對二氮己環混合並迴流4小時。然後在旋轉式蒸發器中蒸發混合物，將將殘餘物放入1〇〇毫升的煮沸的醋酸乙酯。冷卻後’濾、掉不落物’在授拌中加入醚的氫氯酸以自濾液中沈殿出二鹽酸化物’在氮氣下以抽吸過濾掉產物，並以醋酸乙醋洗務。接著自甲醇中再結晶出粗產物，分離出3 8 ____ -20- $張尺度適用中國國家標準-- 480264 Α7 Β7 五、發明説明（18 ) 克（54%)的產物其溶點爲306-307°C。實例7 3,4,5,6,7,8·六氫_7_甲基-3-[2-(4_(2_吡啶）對二氮己環基）乙基]ρ比淀[4，3 :4,5]喧吩幷[2,3-d] 口密淀-4-晒I X 3 fJCl X 2 H20 將2.2克（7.8毫莫耳）的3,4,5 6,7 8-六氳_3-(2-氯乙基）-7_ 甲基吡啶[4·，3·:4,5]，塞吩幷[2,3-d]喃啶-4-酮的5 0亳升二甲苯溶液與1.6克（1〇·〇毫莫耳）的吡啶）·對二氮己環， 1.4克（10.0 *莫耳）微細粉末碳酸鈉及4〇〇毫克碘化鉀混合並迴流24小時，然後在旋轉式蒸發器中濃縮混合物，並將殘餘物在pH=10下分離在亞甲基氯化物及水之間。以亞甲基氯化物再抽取水相，乾燥合併的有機相，然後濃縮。以管柱層析術純化粗產物（矽膠，移動相丙酮）。分離2 3 克（72%)的產物並溶于100亳升醋酸乙酯中，並以^^以醋酸乙酯落液轉換爲氫氯化物，熔點爲233·235^。實例8

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基_3_[1_(4仆寨基>1_對二氮己環基）丙-2-基]吡淀[4，，3·:4,5]碟吩并[2χ嘧淀_4嗣χ 3聰χ 2 Η20 將2.7克（9.0毫莫耳）的3,4 5 6,7 8_六氯_3_(1_氯_2_丙基）_ 7-甲基_4，，3，:4,5]嘍吩并[2 3_d]杯4_酮的5 〇毫升二甲苯溶液與克（10·0毫莫耳）的1_0-茶基）-對二氮己環’ 1.4克（1〇·〇毫莫耳）的微細格古排 )俽、田杨末碳鉍鉀，及250毫克的碘化却混合並迴流7 0小時，殊接古#姑 ^热後在旋轉式蒸發器中濃縮混合 ----- —__- 21 - 本紙張尺度適用 480264 ___________ 第86112642號專利申請案、h 中文說明書修正頁(91年1月） Λ Q: ^ ί^^-- Α7 ; .二-ρ 〜c. B7 L ·:’增/Cm "~ ?g -----„^ 五、發明説明（）物，在pH= 10下將殘餘物在亞甲基氯化物及水之間分層。再一次以亞甲基氯化物萃取水相，乾燥合併的有機相然後濃縮。以管柱層析法純化粗產物（矽膠，移動相丙酮）。分離1.6克（3 8%)的產物，並溶于醋酸乙酯中，以HC1/錯酸溶液轉換成氫氯化物，熔點為242-244。〇。實例9 3.4.5.6.7.8- 六氫-7-甲基-3-[2-(4-(2-甲氧苯基）_1 —對二氮己環基）丙基]吡啶[4’，3’:4,5]噻吩并[2,3_d]嘧啶-4-酮X 3 HC1 將2.9克（8.9毫莫耳）的3,4,5,6,7,8-六氫-3-(2-氯丙基）_7-甲基0比咬[4’，3’:4,5] p塞吩并[2,3-d]喊喝：-4-酮的6 0毫升二甲苯溶液與3·5克（18.0毫莫耳）的1-(2-甲氧基苯基y對二氮己環，1.4克（10.0亳莫耳）的微細粉末碳酸鉀及4〇〇毫克的碘化鉀混合並迴流100小時，然後在旋轉式蒸發器中濃縮混合物，將殘餘物在pH=10下，分離于亞甲基氯化物及水之間。再以亞〒基乳化物萃取水相一次，乾燥混合的有機相，然後濃縮。以管柱層析術純化粗產物（矽膠，移動相丙酮）。分離出1.0克（25%)的產物並溶在10〇毫升的醋酸乙醋中，以HC1 /醋酸乙酯溶液將產物轉換成氫氯化物，熔點為190-192°C (分解）。實例1 0 3.4.5.6.7.8- 六氫-2,7-二甲基_3_[2_(4-(2-甲氧基苯基）-1_對二氮己環基）-乙基]-0比淀[4，，3，:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮將1.9克（6.2毫莫耳）的乙基N-(3-乙g旨基-6-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基）乙亞胺酸乙酯的3〇毫升乙醇 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公货）

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Α7 Β7 20 五、發明説明（溶液與15克（6 2毫莫耳）的1_(2_胺基乙基）_4_(2_甲氧基苯基）對二氮己環混合並迴流7小時。然後在旋轉式蒸發器濃縮混合物，然後將殘餘物放入2 〇毫升的醋酸乙g旨。# 晶過夜的2· 1克粗產物以抽吸過濾並以管柱層析術（砂膠，移動相亞甲基氯化物/甲醇92/8)純化。分離得0.8克（29% ) 的產物。實例1 1 3’4,5,6,7,8· 風-2-¾ 基-7-乙酸基-3·[2_(4-(2·甲氧基-苯基）_ 1-對一氮己環基）乙基]ρ比淀[4’，3’:4,5]屬吩幷[2,3-(1]喊唉-4-酮知2.5克（7.3毫莫耳）的2-乙@旨基胺基·3_乙酉旨基-6-乙酿基 -4,5,6,7_四氫,塞吩幷[2,3-c]吡啶以1.7克（7.3毫莫耳）的1_(2_ 胺基乙基）-4_(2-甲氧苯基）對二氮己環在180°C，氮氣下，並有效攪摔融解物下加熱2小時。冷卻後，以管柱層析術純化粗產物（矽膠，移動相亞甲基氯化物/甲醇95/5 )。分離出0.7克（20%)，熔點爲135-137X：的產物。實例1 2 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 3,4,5,6,7,8_六氫-7_乙醯基_3-[2_(4-(2-甲氧基苯基）-1-對二氮己環基）乙基]吡啶[4，，3，:4,5]嘧吩幷[2,3-d]嘧啶-4-酮將5.8克（23.4毫莫耳）的2-乙氧基亞甲基胺基-3-乙酯基-6-乙醯基-4,5,6,7_四氫噻吩幷[2,3-c]吡啶的5 0毫升乙醇溶液與5·5克（23.4毫莫耳）的1-(2•胺基乙基）_4-(2-甲氧苯基）對二氮己環混合並迴流2小時。然後在旋轉式蒸發器中濃縮混合物，將殘餘物放入3 0毫升的醋酸乙酯，加熱至沸騰並以攪拌使其冷卻。在冰浴中冷卻後以抽吸過濾結晶出 — -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（C~NS ) A4規ϋ0X 297公釐Ί ~ 480264 ----------- B7 五、發明説明（21 ) ~~ ^--~ 來的固體，並以醋酸乙酯洗滌，分離出87克（8〇〇點爲170-172X：的產物。）’落實例1 3 3,4,5,6,7,8_六氫_3_[2_(4_(2_甲氧基苯基）_卜對二氮己環乙基]吡咬[4，，3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶_4_酮將4.0克（8·6亳莫耳）的3 4,5,6,7 8_六氫·7乙醯基_ (2-甲氧基苯基）-；^對二氮己環基）乙基]峨<[4，，3.4斗塞吩幷[2,3-d]嘧啶-4-酮溶于8 〇亳升的1〇%強度的氫氯酸並在 1〇(TC的浴溫下攪拌2小時。然後將混合物倒入冰水中，以濃縮的氫氧化鈉溶液調成鹼性，並以亞甲基氯化物萃取兩次。乾燥混合的有機相並分離出濃縮的37克粗產物並自 50毫升的異丙醇再結晶，得到24克（66%)，熔點爲168_ 170°C的產物。實例1 4 3,4,5,6,7,8-六氫-7-(2-(1-菩基）乙基）冬[2-(4分甲氧基_苯基）-1_對二氮己環基）乙基]吡啶[4，，3，:4,5]嘧吩幷[2,3-d]_嘧啶-4-酮 X 3 HC1 將1.0克（2.3鼋莫耳）的3,4,5,6,7,8-六氫-3-[2_(4·(2_甲氧基經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _苯基）·1_對二氮己環基）乙基]吡啶[4，，3，:4,5]喳吩幷Ο d]-p密淀-4-酮的35¾升二甲苯溶液與〇8克（34毫莫耳）的 2-溴-1·(1-蓁基）乙烷及〇·3克（2.4毫莫耳）的微細粉末碳酸鉀混合，並迴流12小時。然後在旋轉式蒸發器中濃縮混合物，將殘餘物在ΡΗ=10 ’分離于亞甲基氯化物及水之間。再以亞甲基氯化物萃取水相一次，乾燥混合的有機 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210χ"Ϊ97公楚)一~~~ ^ 480264 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（22 ) 相，然後濃縮。得到如黑色油狀物的2.7克粗產物，其以管柱層析術（矽膠，移動相亞甲基氯化物/丙酮7/3 )純化。在醋酸乙酯中轉變爲氫氣化物後，分離出1〇克（63〇/〇)，熔點爲293-295°C(分解）的產物。以下的產物以與實例1至1 4相似的方法製備： 15. 3,4,5,6,7,8-六氫-7_甲基-3-[3_(4-(2-甲氧基苯基）-1-對二氮己環基）丙基]吡啶[4，，3，:4,5]嘍吩幷[2,3-d]嘧啶-4-亞胺，溶點112-114°C 16, 3,4,5,6,7,8_ 六氫-7·;基-3·[3_(4_(2-甲氧基苯基）-1-對二氮己環基）丙基]峨淀[4’，3’:4,5] p塞吩幷[2,3-d] p密淀· 4-亞胺 X2HC1，熔點 258_261°C(分解） 17· 3,4,5,6,7,8-六氫-7_ 苄基-3_[2-(4·苯基-1_ 對二氮己環基）_乙基]被違[4’，3’:4,5] ρ塞吩幷[2,3-d]嘧淀亞胺，溶點爲 168_170°C 18· 3,4,5,6,7,8-7^氫-7-爷基-3-[3_(4-(2-甲氧基苯基）-1_對二氮己環基）丙基]吡啶[4·，3’:4,5]噻吩幷[2,3-d]嘧啶-4-酮，熔點 66-67°C 19. 3,4,5,6,7,8-穴氫-7-爷基-3·[2·(4-苯基-1-對二氮己環基）-乙基]吡啶[斗^:斗力嘧吩幷^引嘧啶-‘酮…溶點 70-71°C 20· 3,4,5,6,7,8-六氫 _7_ 甲基 _3·[2·(4-(2-嘧啶基）-1-對二氮己環基）乙基]吡啶[4’，3·:4,5]喳吩幷[2,3-d]嘧啶-4_亞胺三酒石酸，熔點112_114°C(分解） 21. 3,4,5,6,7,8_六氫-7-甲基-3-[3_(4_(3-甲氧基苯基）-1-對 -25- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁裝_

、1T

C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 480264 A7 B7 五、發明説明（23 ) 二氮己環基）丙基]吡啶[4，，3，:4,5]嘧吩幷[2,3-d]嘧啶-4-亞胺 X 2 HC1 X 2 H20，熔點 268_270°C (分解） 22· 3,4,5,6,7,8·六氫-7-甲基-3-[3-(4_(1_蕃基）-1對二氮己玉衣基）丙基]p比淀[4,3 ·4,5] p塞吩并[2,3-d] 口密淀-4-亞胺x 3 HC1，熔點 250_253°C (分解） 23· 3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[3-(4_(2-硝基苯基）-1-對二氮己環基）丙基]吡啶[4’，3，:4,5]嘧吩:幷[2,3-d]嘧啶-4-亞胺X 3 HC1 X 2H20，熔點 271_273°C (分解） 24· 3,4,5,6,7,8_六氫-7_甲基_3-[3-(4-(2_甲基苯基）-1-對二氮己環基）丙基]吡啶[4·，3·:4,5]嘧吩幷[2,3-d]嘧啶·4· 亞胺X 3 HC1，熔點280-282°C (分解） 25. 3,4,5,6,7,8_ 六氫-7_ 甲基-3·[3·(4-(2-胺基苯基）-1-對二氮己環基）丙基]p比淀[4·，3·:4,5]遠吩幷[2,3-d]喃淀_4_ 亞胺 xHClx4H20，熔點 113-115X：(分解） 26· 3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基_3-[3_(4-(2_氯苯基）-1-對二氮己環基）丙基]p比淀[4'，3\·4,5] p塞吩并[2,3-d]喊咬-4-亞胺X 3 HC1，熔點 261-263°C (分解）經濟部中央標準局員工消費合作社印製

27. 3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基 _3_[2_(4-(2-嘧啶基）-1-對二氮己環基）乙基]吡啶[4’，3·:4,5]噻吩幷[2,3-d]嘧啶_4-酮，熔點 146_148°C 28. 3,4,5,6,7,8_六氫-7_甲基-3_P-(4•苄基·1·對二氮己環基）·丙基]吡啶[4'3·:4,5]嘧吩幷[2,3-d]嘧啶-4-亞胺χ 3 HC1，熔點 295-297°C (分解） 29. 3,4,5,6,7,8_ 六氫-7-甲基-3-[3-(4-(2·羥基苯基）_1-對二 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（格（210Χ 297公釐） 480264 Α7 Β7 五、發明説明（24 )

氮己環基）丙基]ρ比淀[4·，3·:4,5] p塞吩幷[2,3_d]墙淀-4-亞胺，熔點164-166°C 30· 3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[4-(4_(2-甲氧基苯基）-1-對

二氮己環基）丁基]吡啶[4·，3’:4,5]嘧吩幷[2,3-d]嘧啶-4-亞胺 X HC1 X 3 H20，熔點 272-274°C 31· 3,4,5,6,7,8_六氫-7-甲基-3-[3-(4-(2-乙氧基苯基）_1-對

二氮己環基）丙基]吡啶[4，，3，:4,5]嘧吩幷[2,3-d]嘧啶-4-亞胺X 3 HC1 X 3 H20，熔點 284-286°C 32· 3,4,5,6,7,8-τγ 氫-7-甲基·3-[3·(4·(2·乙基苯基）·1·對二氮己環基）丙基]吡啶[4，，3，:4,5]嘧吩幷[2,3-d]嘧啶-4-亞胺X3HC1，熔點303_305°C(分解） 33· 3,4,5,6,7,8-ά 氫 _7·甲基 _3-[3-(4_(2_ 氰基苯基）_1對二氮己環基）丙基]吡啶[4’，3，:4,5]嘧吩幷[2,3-d]嘧啶-4-酮乂2 11(：1\2 1120，熔點 136-138。(：（分解） 34. 3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基_3-[3-(4-(苯基-1-對二氮己環基）丙基]吡啶[4’，3’:4,5]嘧吩幷[2,3-(1]嘧啶-4-亞胺\3 HC1，熔點 280-282°C (分解）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 35. 3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基_3-[3_(4-(2_對二氮苯基）_1_對二氮己環基）丙基]吡啶[4，，3，:4,5]嘧吩幷[2,3-d]嘧啶_ 4-亞胺x4HClxH20，熔點 284-286X：(分解）

36. 3,4,5,6,7,8-穴氫-7-甲基 _3_[3·(4_(2·喊淀基）-1_ 對二氮己環基）丙基]ρ比淀[4’，3’:4,5] ρ塞吩幷[2,3-d] ρ密淀_4_亞胺，熔點16-163°C 37· 3,4,5,6,7,8·六氫 _7_甲基 _3-[3_(4-(2_氰基苯基）_1_ 對二 ___ _ 27 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇ϋ97公釐） - 480264 Α7 Β7 五、發明説明（25 ) 氮己環基）丙基]吡啶[4·，3，:4,5]噻吩幷[2,3-d]嘧啶-4-亞胺，熔點148-150°C(分解） 3 8· 3,4,5,6,7,8-六氫 _7_ 苄基-3_[2_(4_(2-甲氧基苯基）_1_ 對二氮己環基）乙基]吡啶[4，，3，:4,5]嘧吩幷[2,3-d]嘧啶-4-酮 X 3 HC1 X H20，熔點 288-290°C (分解） 39. 3,4,5,6,7,8-六氫-7·甲基 _3-[3_(4_(3,4_ 亞甲基二氧苯基）-1-對二氮己環基）丙基]吡啶[4，，3，:4,5]噻吩幷[2,3-d]-嘧啶-4-亞胺X 3 HC1，熔點288-290°C (分解） 40· 3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基_3-[2_(4_(2-甲氧苯基）_1_對二

氮己環基）乙基]吡啶[4，，3，··4,5]嘧吩幷[2,3_d]_嘧啶-4-酮X 2 HC1 X 2 H20，熔點 >300°C 41· 3,4,5,6,7,8-六氫-7_甲基-3_[2-(4-(2_氯苯基）-1-對二氮

己環基）乙基]吡啶[4，，3，:4,5]嘧吩幷[2,3-d]-嘧啶-4·酮X 2 HC1 X H20，熔點 >300°C

42· 3，4,5，6,7,8-穴鼠-7-甲基-3-[2-(4-(3，4·二甲基苯基）-1 對二氮己環基）乙基]吡啶[4’，3’:4,5]噻吩幷[2,3-d]-嘧啶-4-酮 X2HC1，熔點 307-310°C 43· 3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2_(4-(2,6_二甲基苯基）-1-對經濟部中央標準局員工消費合作社印製

二氮己環基）乙基]吡啶[4·，3·:4,5]嘍吩幷[2,3-d]-嘧啶-4-酮 X2HC1，熔點 297-300°C 44· 3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基_3_[2-(4_(2,3_二甲基苯基）-1-對

二氮己環基）乙基]吡啶[4，，3·:4,5]噻吩并[2,3-d]-嘧啶_ 4-酮，熔點 163_167°C 45. 3,4,5,6,7,8_ 六氫_7_ 甲基 _3-[2-(4-(2,4·二甲基苯基）-卜對 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） A7 __________ B7 五、發明説明（26 ) 二氮己環基）乙基]峨淀[4，，3’:4,5]喧吩并[2,3-d]-喊淀-4-酮 x2HCl，熔點 300-303X： 46* 3,4,5,6,7,8_六氫_7-甲基_3-[2-(4_(3.5-二氯苯基）_1_對二

氮己環基）乙基]吡啶[4，，3，:4,5]嘧吩幷[2,3-d]-嘧啶_4_ 酮，熔點97-l〇〇°C 47* 3,4,5,6,7,8_六氫-7-甲基_3-[2-(4_(2,4-二甲氧_苯基）-1- 對二氮己環基）乙基]吡啶[4，，3，:4,5]嘧吩幷-[2,3-d]嘧啶-4__x2HCl，溶點 287-290Ό 48· 3,4,5,6,7,8-六氫-7甲基-3-[2-(4-(3-三氟甲基-苯基）-1- 對二氮己環基）乙基]吡啶[4，，3，:4,5]噻吩幷_[2,3-d]嘧啶-4-酮 X 2 HC1，熔點 309-312°C 49. 3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-萘-1·基）_1·對二氮己環基）乙基]吡啶[4，，3，:4,5]噻吩幷[2,3-d]_嘧啶-4-酮X 2 HC1xH20，熔點 298_300°C (分解） 50· 3,4,5,6,7,8-六氫-7·甲基-3-[3-(4-(3-羥基苯基）_1_對二氮己環基）丙基]吡啶[4，，3，:4,5]嘧吩幷[2,3-d]-嘧啶-4-亞胺乂2 11<：1乂2 1120，熔點 182-184。(：（分解） 51· 3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基_3-[2_(4-(2-甲氧基-5-氯-苯基）· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1-對二氮己環基）乙基]吡啶[4·，3，:4,5]嘧吩幷[2,3-d]-嘧啶-4_酮X 3 HC1，熔點170_172°C (分解） 52· 3,4,5,6,7,8-ττ 氫-7·甲基 _3·[2-(4-(2,5·二甲氧基苯基）_1_ 對一氮己環基）乙基]p比淀[4’，3·:4,5] ρ塞吩幷[2,3-d]-喊啶-4-酮 X 3 HC1xH20，熔點 176-178°C(分解） 53· 3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基_3-[2-(4-(2_甲氧基_5-苯基-苯 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） TOUZ04 A7 B7 五、發明説明（27 基）-卜對二氮己環基）乙基]吡啶μ，，3，:4,5]嘧吩并[2,3_ d]-嘧淀-4_ 酮 χΗ20，溶點 79-80Ό 54· 3,4,5,6,7,8-六氫-7_甲基_3_[2_(4_(2_甲氧基苯基）—3,4_去氫氮己環_1_基）乙基]吡啶[4，，3，:4,5]嘍吩幷[2,3_d]嘧啶-4_酮 X 2 HC1 X 2 H20，熔點 182_185°C (分解） 55· 3,4,5,6,7,8_ 六氫 _7_ 甲基-3·[2-(4·(2-羥基苯基）-1-對二氮己環基）乙基]吡啶[4，，3，:4,5]噻吩幷[2,3-d]•嘧啶酮x2HClxH20，熔點 281-283°C (分解） 56. 3,4,5,6,7,8_六氫-7_甲基-3_[2-(4-(7-甲氧基莕_1_基）_1_ 對二氮己環基）乙基]p比淀[4’，3，:4,5] p塞吩幷[2,3_d]-p密啶-4-酮 X 2 HC1 X H20，熔點 272_274°C (分解） 57* 3,4,5,6,7,8_六氫-7_甲基-3_[2_(4-(莕_1-基）-1-對二氮己環基）乙基]吡啶[4’，3’:4,5]嘍吩幷[2,3_d]嘧啶-4_亞胺χ 3 HC1，溶點 288-289°C (分解） 58· 3,4,5,6,7,8-六氫 _7·甲基-3_[2-(4_(4,5 -亞甲基二氧苄經濟部中央標準局員工消費合作社印製基）-1-對二氮己環基）乙基]吡啶[4，，3，:4,5]噻吩幷[2,3_ 〇1]-嘧啶_4-亞胺\4 11(：1乂2 1120，熔點249_251。(^(分解） 59. 3,4,5,6,7,8-τγ 氫-7-甲基 _3·[2-(4_(6_異丙基-卩密淀基）_ 1-對二氮己環基）乙基]吡啶[4，，3，:4,5]嘧吩幷[2,3_d]-嘧啶-4_亞胺X 3 HC1 X 2 H20，熔點250-253Ό (分解） 60· 3,4,5,6,7,8_ 六氫-7_ 甲基 _3_[2·(4-(2-甲氧基萘-^基）·^ 對二氮己環基）乙基]吡啶[4’，3，:4,5]嘍吩幷[2,3_d]_嘧啶-4-酮 X 2 HC1 X 2 H20，熔點241_243°C (分解） 61. 3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基_3-[2-(4-(2-甲氧基苯基）_氮己 -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）~ mm.2z 第86112642號專利申請案 ^^中文說明書修正頁(90年8月）五、發明説明（28 ) 環-1-基）乙基]吡啶[4’，3，:4,5]嘍吩并[2,3_d]-嘧啶-4-酮 x2HC1_x2H20，熔點 299-301°C(分解） 62. 3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(3,4-二甲氧基苯基）_

1-對二氮己環基）乙基]吡啶[4f，3\4,5]嘧吩并[2,3-d]n密啶-4-酮，熔點 153-154°C 63· 3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[3-(4-(莕-1-基）-1·對二氮己環基）丙基]吡啶[4’，3’:4,5]噻吩并[2,3-d]-嘧啶-4-酮X 3 HClx2H20，熔點 206-208〇C(分解）

64. 3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[3-(4-(嘧啶-2-基）-1-對二氮己環基）丙基]吡啶[4»，3，··4,5]嘍吩并[2,3-d]-嘧啶-4-酮，熔點 161-163°C

65. 3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4_(喹啉-2_基）-1-對二氮己環基）乙基]吡啶[4，，3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮，熔點 143-145°C 66· 3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(2-甲基莕-1_基）-1-對二氮己環基）乙基]吡啶[4^:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮乂2 11(：1\2 1120，熔點 295-297。(：（分解） 67· 3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(2-甲氧基-3,5-二氯苯基M-對二氮己環基）乙基]吡啶[4f，3’:4,5]嘧吩并[2,3-d]嘧啶酮 x2HClxH20，熔點 264-267°C(分解） 68· 3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(2-氰基苯基）-氮己環·

1-基）乙基]吡啶[4’，3·:4,5]嘍吩并[2,3-d]-嘧啶-4-酮，熔點 162-164°C 69. 3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(2-氯苯基）-1-對二氮 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 480264 第86112642號專利申請案 A7 中文說明書修正頁(90年8月） B7 五、發明説明（29 )

己環基）乙基]吡啶[4’，3’:4,5]嘍吩并[2,3-d]-嘧啶-4-酮，熔點 165-167°C 70. 3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-吡啶-2-基）-1-對二氮己環基）乙基]吡啶[4f，3f:4,5]嘍吩并[2,3-d]-嘧啶-4-酮X 3 HC1 X 2 H20，熔點 232-234°C (分解） 71. 3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-吡啶-4-基）-1-對二氮己環基）乙基]吡啶[4f，3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮X 3 HC1 X 2 H20，熔點 270-272°C (分解） 72. 3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(5_甲氧基嘧啶-4-基）-1-對二氮己環基）乙基]吡啶[4、3’:4,5]嘧吩并[2,3-d]-嘧啶-4-酮 X 3 HC1 X 4 H20，熔點 266-268°C (分解）

73. 3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(莕-2-基）-1-對二氮己環基）乙基]吡啶[4’，3’:4,5]嘧吩并[2,3-d]-嘧啶-4-酮，熔點 14〇-141°C 74. 3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(對二氮苯-2-基）-1-對二氮己環基）乙基]吡啶[4’，3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮 X 3 HC1 X 3 H20，熔點 170_172°C (分解） 75· 3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(四氫莕-5-基）-1-對二氮己環基）乙基]吡啶[4·，3\4,5]噻吩并[2,3-d]-嘧啶-4-酮X 3 HC1 X 2 H20，溶點 285-287°C (分解） 76· 3,4,5,6,7,8-tt 氣-7-甲基-3·[2-(4·(印滿-1·基）-1 •對二氮己環基）乙基]吡啶[4，，3，:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮χ 3 HC1 X 2 Η20，熔點 300-3 01°C (分解） 77· 3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2-(4-(2-甲氧基_4-硝基_5-甲 -32- 本紙張尺度適用巾國S家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 一 - 480264 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) 基豕基）-1-對一氮己3哀基）乙基]ρ比淀[4’，3’:4,5] ρ塞吩并_ [2,3_d]嘧啶-4-酮 X 2 HC1 X 2 H20，熔點210-212°C (分解） 78· 3,4,5,6,7,8-六氫-7-甲基-3-[2_(4-(4_異喹啉基）_1對二氮己環基）乙基]吡啶[4，，3，:4,5]嘧吩幷[2,3-(1]-嘧啶_4_ 酮 X 3 HC1 X 3 H20，熔點 290-292X：(分解） 79· 3,4,5,6,7,8-六氫-7_甲基_3_[2_(4-(2_甲氧基-4_氯-5_甲基苯基）·1·對二氮己環基）乙基]吡啶[4，，3，:4,5]-嘧吩幷 [2,3-d]嘧啶-4-酮 X 2 HC1 X 2 Η20，熔點 293-294Ό (分解） 80· 3,4,5,6,7,8-六氫 _7_ 甲基-3-[2-(4-(2,4-二甲氧基苯基）_1_ 對二氮己環基）乙基]吡啶[4，，31:4,5]嘧吩幷[2,3_(1]嘧啶-4-酮 X 3 HC1 X 3 Η20，熔點290-291°C(分解） 81. 3,4,5,6,7,8-六氫 _7_ 甲基 _3-[2-(4-(4·喹唑琳基）_1_對二氮己環基）乙基]吡啶[4’，3·:4,5]喳吩幷[2,3-d]_嘧啶-4· 酮 X 3 HC1 X 4 H20，熔點 258-260°C (分解）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 82. 3,4,5,6,7,8_ 六氫 _7_ 甲基 _3_[2-(4-(3三氟甲基-4-氯苯基）-1-對二氮己環基）乙基]吡啶[4’，3’:4,5]噻吩幷[2,3-d]·嘧啶·4_酮 X 2 HC1 X 3 H20，熔點 311_312。(：（分解） 83. 3,4,5,6,7,8-六氫-7-(4-氯苄基）-3-[2_(4-(2_甲氧基苯基）-1_對二氮己環基）乙基]吡啶[4*，3·:4,5]嘧吩幷[2,3-d]-嘧啶-4-酮 X 3 HC1 X H20，熔點 290-292°C (分解） 84. 3,4,5,6,7,8-六氫-7-乙基_3-[2_(4-(2-甲氧基苯基）-1-對二氮己環）乙基]吡啶[4·，3·:4,5]噻吩幷[2,3-d]_嘧啶-4- -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 -------B7 五、發明説明(377~ ^ _ X 3 HCl X H2〇，熔點 295_297°C (分解） 85 對二氮己環基）乙基]吡啶[4，，3，:4,5]17塞吩幷[2,3_引嘧哫-4-酮 X 3 HC1 X H20，熔點 300-302°C (分解） 86' 3,4,5,6,7,8-六氫 _7·(4-硝基苄基）-3-[2-(4_(2_ 甲氧基.苯基）-1-對一氮己環基）乙基]ρ比淀[4，，3，:4,5] ρ塞吩幷[2 3_ 外嘧淀-4-酮兀3 11(：1兀1120，熔點214-217。(：（分解） 8?， 3,4,5,6,7,8-六氫_7-(4_甲氧苄基）-3_[2-(4-(2_甲氧苯基）_ 1-對二氮己環基）乙基]吡啶[4，，3，:4,5]嘧吩幷[2,3-(1]哺哫-4-酮 X 3 HC1 X H20，熔點 278-281°C (分解） • 3’4,5,6,7,8·ττ 氣_7-(2·苯基乙基）-3·[2·(4-(2·甲氧基·苯基）-1·對二氮己環基）乙基]吡啶[4，，3，:4,5]噻吩幷[2,3_ d]-嘧啶-4·酮 X 3 HC1 X Η20，熔點 305_306°C (分解） • 3’4,5,6,7,8-穴氮-7_(3-苯甲酿基丙基）-3-[2-(4-(2-甲氧基苯基）-1·對二氮己環基）乙基]吡啶[4，，3，:4,5]嘍吩幷_ [2,3_d]嘧啶·4·酮 x3 HC1xH20，熔點 124-126°C(分解) 9〇· 3,4,5,6,7,8_六氫-7-(4-胺基苄基）_3-[2_(4_(2_甲氧基_苯經濟部中央標準局員工消費合作社印製基卜1-對二氮己環基）乙基]吡啶[4，，3，··4,5]噻吩并[2,3-d]·嘧啶-4_酮 X HC1 X 3 Η20，熔點 280-282Χ：(分解） 91· 3,4,5,6,7,8_六氫_7_(3_苯基丙基）_3_[2_(4_(2_甲氧基苯基）-1-對二氮己環基）乙基]吡啶[4，，3，:4,5]嘧吩幷[2,3_ d]·嘧啶-4_酮 X 2 HC1 X 3 H20，熔點 301-302°C (分解） 92. 3,4,5,6,7,8_六氫-7_(3-苯基丙基）_3-[2-(4-(莕-1_基）-1- 對一氮己環基）乙基]P比淀[4，，3，:4,5]邊吩幷[2,3-d]喊 ________________ - 34 - _本紙張尺度i用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) 一" A7 B7 五、發明説明（32 咬-4_酮 x 2 HC1 x 2 H20，熔點 306-307X：(分解） 93· 3,4,5,6,7,8-六氫_7-(2-(4_甲氧基苯基）乙基）_3_[2_(4_(蓁 -1-基）_1_對二氮己環基）乙基]吡啶[4·，3，:4,5] p塞吩并· [2,3-d]嘧啶 _4_酮 X 2 HC1 X 3 H20，熔點 306_308°C (分解） 94· 3,4,5,6,7,8-六氫-7-(2-(4_氯苯基）乙基）_3_[2_(4-莕—1_ 基）-1·對二氮己環基）乙基]吡啶[4，，3，:4,5]噻吩幷_[2,3_ d]嘧啶·4·酮 2 HC1 X 3 H20，熔點 300_303°C 5· 3’4,5,6,7,8-tt 氮-7_(2-苯基乙基）-3-[2-(4-蕃-1_基）_1·對二氮己環基）乙基]吡啶[4，，3，:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶· 4-酮 X 2 HC1 X 3 H20，熔點 295-298°C 96* 3,4,5,6,7,8-六氫_7_(2-(4_羥基苯基）乙基）-3-[2_(4-莕-1- 基）-1-對二氮己環基）乙基]吡啶[^宄卩嘍吩幷^ d]-嘧啶-4-酮 X 2 HC1 X 2 H20，熔點 254_256°C 97· 3,4,5,6,7,8-六氫_7_(2-(4-氣苯基）乙基）-3_[2_(4_(2-甲氧基苯基）-1_對二氮己環基）乙基]吡啶[4，，3，:4,5]-嘧吩幷 [2,3-d]嘧啶-4_酮 X 3 HC1 X 2 H20，熔點 304-306°C (分解）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 98. 3,4,5,6,7,8_六氫_7_(2-(莕_1-基）乙基）-3-[2-(4-(2_甲氧基苯基）-1-對二氮己環基）乙基]吡啶[4，，3，:4,5]嘧吩幷· [2,3-引嘧啶-4-酮又2 11(：1乂2 1120，熔點 293_295\： 99· 3,4,5,6,7,8-六氫-7-(2-苯甲醯基胺基乙基）-3-[2_(4_(茬_ 1·基）-1-對二氮己環基）乙基]吡啶[4，，3，:4,5]嘧吩幷 [2,3-d]嘧啶-4_酮 X 2 HC1 X 2 H20，熔點 292-294°C (分 _____ -35- 本紙張尺度適用中國國"^^( CNS ) A4規格（210X297公釐） 480264 A7 B7 五、發明説明（33 ) 解） 100· 3,4,5,6,7,8_六氫 _7_(2_苯甲醯基胺基乙基）_3_[2_(4_(2_ 甲氧基苯基）·1-對二氮己環基）乙基]吡啶[4，，3，:4,5]噻吩幷[2,3-d]嘧啶酮 x 2 HC1 χ 3 η2〇，熔點 2〇2 2〇4 °C (分解）

101· 3,4,5,6,7,8_六氫-7-(3-苯甲醯基胺基丙基>3-[2_(4_(2-甲氧基苯基卜1"·對二氮己環基）乙基]吡啶[4，，3，:4,5]噻吩幷-[2,3-d]嘧啶-4-酮 x 3 HC1 x 2 h2〇，熔點 182_183 °C 1〇2· 3,4,5,6,7,8_ττ 氫 _7-(3_苯甲醯基胺基丙基）_3_[2_(4_(莕 _ 1-基）_1·對二氮己環基）乙基]吡啶[4，，3，:4,5] ρ塞吩幷一 [2,3-d]嘧啶 _4_酮 X 3 HC1 X Η20，熔點 128-130°C (分解) 103. 3,4,5,6,7,8-六氳 _7-(4-苯基丁基）-3-[2-(4_(2-甲氧基苯基）-1-對一^氮己環基）乙基]I?比淀[4,，3’:4,5] p塞吩幷[2,3-d]·嘧淀-4-酮 X 3 HC1 X H20，溶點 311-312°C (分解） 104· 3,4,5,6,7,8-ττ 風-7-(4-苯基丁基）_3_[2-(4_ 菩-1·基）-1-對二氮己環基）乙基]吡啶[4·，3，:4,5]噏吩幷[2,3-d]嘧啶-4-酮 X 3 HC1 X H20，熔點 312-314°C (分解）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1〇5· 3,4,5,6,7,8-六氫-7-(4-甲氧基芊基）_3_[2-(4-(莕-1-基）_ 對二氮己環基）乙基]吡啶[4’，3’:4,5]噻吩幷[2,3_d]· 嘧啶-4-酮 X 3 HC1 X H20，熔點 275_277°C (分解） 106· 3，4,5,6,7,8_ 六氫-7-(2-(4-甲氧基苯基）乙基）-3_[2-(4_(2-甲氧基苯基）-1-對二氮己環基）-乙基]吡啶[4，，3’:4,5]嘧吩弁[2,3-d]嘧啶-4-酮 X 3 HC1 X 3 H20，熔點 297-298 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 480264 ^.一 . i 泰第86112642號專利申請案 Δ 7 中文說明書修正頁(9〇年8月） B7 五、發明説明（34 ) °C (分解）

107. 3,4,5,6,7,8-六氫-7-(2-苯基乙基）-3-[3-(4-(莕-1-基）對二氮己環基）丙基]吡啶[4f，3\4,5]噻吩并[2,3-d]-喃啶-4-酮，熔點 153-155°C 108· 3,4,5,6,7,8-六氫-7-(2-苯基乙基）-3-[2-(4-(嘧啶-2-基）-1-對二氮己環基）乙基]吡啶[4’，3f:4,5]嘧吩并[2,3-d]喃啶-4-酮X 2 HC1 X 3 H20，熔點 304-305°C (分解） 109· 3,4,5,6,7,8-六氫-7-(2-苯基乙基）-3-[3-(4-(嘧啶-2-基）一 1-對二氮己環基）丙基]吡啶[4’，3\4,5]嘧吩并[2,3-〇1]嘧啶-4-酮 X 3 HC1 X 2 H20，熔點 303°C (分解） 110. 3,4,5,6,7,8-六氫-7-(3-苯甲醯基胺基丙基）·3-[2-(4·嘧啶-2-基）-1-對二氮己環基）乙基]吡啶[4’，3':4,5]噻吩并 [2,3-d]嘧啶-4-酮 X 3 HC1 X 3 H20，熔點 125-127°C (分解） 111· 3,4,5,6,7,8-六氫-7_(4-苯基丁基）-3-[2-(4-(嘧啶-2-基）-1-對二氮己環基）乙基]吡啶[4·，3’:4,5]嘧吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮 X 3 HC1 X 3 H20，熔點 317-319°C 112· 3,4,5,6,7,8-六氫-7-(2-(4-甲氧基苯基）乙基）-3-[2-(4-(嘧啶-2-基）-1-對二氮己環基）乙基]吡啶[4f，3’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶·4-酮，熔點165-167°C 113· 3,4,5,6,7,8 - 鼠-7-乙酿基-3-[3-(4-(2-甲氧基麥基） 1 - 對二氮己環基）丙基]吡啶[4’，3’:4,5]嘧吩并[2,3-d]嘧啶-4-亞胺 x2HCl，熔點 265-268°C 114. 3,4,5,6,7,8-六氫-7-乙醯基-3-[3-(4-(2-甲氧基苯基）-1_ -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A7 、一^__ _ B7 五、發明説明（35 )

對二氮己環基）丙基]吡啶[4，，3，:4,5]嘧吩幷[2,3-d]嘧咬-4-酮 X 2 HC1 X 2 H20，熔點 264-267Ό l15· 3,4,5,6,7,8-六氫-3-[2_(4-(2_甲氧基苯基）-1-對二氮己環基）乙基]吡啶[4，，3，:4,5]嘧吩幷[2,3_d]嘧啶_4_酮，熔點 168-170〇C

• 3,4,5,6,7,8_tt 氮-7_ 乙酿基 _3_[2-(4-(2·甲氧基苯基）-1-對一氮己環基）乙基]p比淀[4’，3’:4,5]遽吩幷[2,3-d]喊唉·4-酮，熔點 170-172°C 117· 3,4,5,6,7,8-六氫-7-苯甲醯基-3·[2-(4-(2-甲氧基苯基）-1_對、二氮己環基）乙基]吡啶[4，，3，:4,5]遠吩幷[2,3-(1]嘧淀-4_酮 X 2 HC1 X 2 Η20，熔點 185-187Ό(分解） 3,4,5,6,7,8_τ^ 氫-7-苯甲醯基 _3-[2-(4_(蓁-1-基）-1·對二

氮己環基）乙基]吡啶[4，，3’:4,5]嘧吩幷[2,3_d]嘧啶_4· 酮，熔點 195-197°C 119· 3,4,5,6,7,8_六氫 _7_苯甲醯基-3_[2-(4·(嘧啶-2·基）_1-對二氮己環基）乙基]吡啶[4，，3，:4,5]噻吩幷[2,3_d]嘧啶_ 4-酮，熔點i3〇_132°C(分解） 12〇.3,4,5,6,7,8-六氫-2,7-二甲基_3-[2-(4-(2-甲氧基_苯基）_

1_對二氮己環基）乙基]吡啶[4，，3，:4,5]喧吩幷[2,3_(1]嘧淀-4_酮，溶點 i76-178°C

121.3,4,5,6,7,8-六氫_7_乙醯基_2_經基_3_[2_(4_(2-甲氧基苯基）_1_對二氮己環基）乙基]吡啶[4,，3，:4,5]噻吩幷[2,3_ d]嘧啶_4_酮，溶點i35-137°C 122· 3,4,5,6,7,8_六氫-7-甲基-3_[1_(4·(2_甲氧基苯基）_卜對 ____-38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!Gx 297公釐） 480264 Μ ----------^ 五、發明説明（36 ) " — 二氮己環基）丙-2-基]吡啶[4，，3，:4,5]嘧吩幷[2,3-(1]喃

啶-4-酮，熔點 184-186°C 123· 3,4,5,6,7,8_六氫-[1-(4_(萘_1_基）_1_對二氮己環基）丙_ 2-基]被淀[4·，3’:4,5] p塞吩幷[2,3_d]。密淀 _4_酮 X 2 HC1 x 4H20，熔點 242-244°C (分解） 124. 3,4,5,6,7,8-六氫_7-甲基-3-[2_(4-(2_甲氧基苯基）_1_對二氮己環基）丙基]p比啶[4’，3，:4,5]嘧吩幷[2,3-d]嘧啶-4·酮 X 3 HC1 X 3 H20，溶點 190-192°C (分解） C·接受器結合的測量帶有接受器的細胞膜的製備以得自人類胚胎腎細胞株293 ( HEK 293 )的細胞培養的膜製備來進行接受體結合研究，將特定的經色胺接受體亞型（h5HTlA，h5HTlB，或h5HTlD)選殖入每一個細胞並永久表現。經濟部中央標準局員工消費合作社印製將細胞養在RPMI 1640培養基（莱富科技）中，另外添加 10%胎牛血清（FCS)，2毫莫耳/升的L-熟胺酸及400毫克/ 升珍黴素G418，將細胞養在盤式堆中，在空氣/5%C02的培養箱，溫度爲37°C，直到得到連續的單層細胞爲止，然後將細胞以含有以下成分的緩衝液自培養瓶中取下：（量每升）胰蛋白酶10毫克；EDTA 4毫克；EGTA 200毫克； KC1 200 毫克；KH2P〇4 200 毫克；Na2HP04 1.15 克；NaCl 8.0克；pH 7.4。沈下細胞懸浮液並再懸浮於杜貝可的以磷酸缓衝的食鹽水（PBS)，調整細胞密度使其約108細胞/ 毫升。重新沈降後，以相同體積冰冷的溶解緩衝液（5毫 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) αΙΓ見格U10X 297公釐) ~" 480264 A7 五、發明説明（37 ) ~ 莫耳/升三磺酸；10%甘油；pH 7.4)並在下培養3 〇分。溶解掉的細胞（二膜）儲存在液態氮的液體中直到用在接受體結合實驗。母個製備的整分用來決定蛋白質含量。根據本發明的化合物對表現在選殖細胞株的人類5_ ΗΤ1Α，5-ΗΊ^β及5-HT1D細胞型顯示高的親和力^ 3〇 nM) 0 接受體結合分析接受體結合實驗在1亳升的大孔管中進行，其含有以下成分： -5 0微升的測試物質其有不同濃度以做競爭測試或$ 〇微升的分析緩衝液或5 0微升的未標式羥色胺（丨微莫耳/工終體積）以決定總或非專一性結合控制 -200微升的適當接受體亞型的膜懸浮液，其蛋白質含量爲200微克/管 250微升的放射性配合基溶液[3H]5-碳醯胺基色胺（5_ CT )對h5HTlB及h5HTID接受體或[3H]8-羥基二丙基胺基四氫莕（8-〇H-DPAT )對h5HTl A接受體）。放射性配合基的取終濃度调整3 nmol /升及0·3 nmol /升，相重士經濟部中央標準局員工消費合作社印製地0 分析緩衝液（pH 7.4)含有以下組合物（每升）。三磺駿 6.057克；CaCl2x2H20 = 5.88克；抗壞血酸1克；優降寧 1.96毫克。將分析混合液培養在25°C，3 0分鐘，然後以纖玻璃遽網過濾。（華特曼GF/B )，使用細胞收集裝置（史卡登）並以5 -40 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（38 到9亳升的冷緩衝液洗滌濾網。在每一個例子，將滤網以 5亳升的阿提馬黃金液體振盪器（佩克）混合至振盪小瓶中迷搖1個小時，然後再貝塔計數器（華麗斯）決定放射活性。將所得的數據以反覆非線性迴歸分析，所用統計分析系統類似莫森及羅德巴德（分析生化：107, 220 (1980))所敘述的配合基程式，競爭常數以nm〇l /升表示。請閲讀背 τέ 意事項經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims

480264 第86112642號專利申請案中文申請專利範圍修正本设/年/月） A8 B8 C8 D8

1· 10 、申請專利範圍 ~ 1· 一種式I 3-經取代之3,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[4，，3，:4,5]噻吩并-[2,3-d]嘧啶衍生物 A Β (CH)n—X Z Y I, R1 其中經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 R1為氫，烷基，乙醯基或苯甲醯基，苯烷基（：1-〇4 基團，該芳香環係未經取代或經鹵素、羥基、Cl_c4_烷氧基、胺基或硝基取代，或為莕烷基基團，苯基烷酉同C2-C3基團或苯基胺基甲酸燒基C2基團，或鹵苯， R2為苯基，吡啶基，嘧啶基，或吡嗪基，其各可未經取代或經鹵原子，q-Cr烷基，三氟甲基，羥基，烷氧基，胺基，氰基或硝基單取代，雙取代或三取代；莕基或喹唑啉基，其各可未經取代或經仏-心-烷基或cvcv 烷氧基取代；苄基，其可未經取代或經亞甲基二氧基取代；茚滿基或四氫莕基， A 為NH或氧原子， B 為氫或甲基， C 為氫，甲基或藉基， X 為氮原子， Y 為 ch2，CH2-CH2，CH2-CH2-CH2或 CH2-CH， Z 為氮原子，碳原子或C Η，Y與Z之間的鍵結也可能為雙键， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐）

且π為2 ’ 3 ,或4，及其生理上可承受的鹽類。 2·根據申凊專利範圍第1項的化合物，其中 R為甲基’乙基’異丙基，芊基，經取代的芊基，苯乙基，經取代的苯乙基，嘧啶基，2-T氧基-1-萘 R2為鄰-甲氧苯基，i-莕基基，2-甲基-1-莕基，、 A X Y Z 為NH或氧原子，為氮原子，為 CH2-CH2，ch2-ch , 為氮原子，碳原子或CH，及η為2及3 〇其係用於生產治 3.根據申請專利範圍第1或2項的化合物療憂鬱症及相關病變之藥物。其係用作選擇性 4·根據申請專利範圍第1或2項的化合物 5-ΗΤ1Β&5-ΗΤ1Α 拮抗劑。 5.，據申請專利範圍第4項的化合物，其中該選擇性幾色胺拮抗係以抑制經色胺再吸收作用來補充。