HU211639A9 - Cerebrális működést serkentő biciklolaktám származékok Az átmeneti oltalom az 1-4. igénypontokra vonatkozik. - Google Patents

Cerebrális működést serkentő biciklolaktám származékok Az átmeneti oltalom az 1-4. igénypontokra vonatkozik. Download PDF

Info

Publication number
HU211639A9
HU211639A9 HU9500502P HU9500502P HU211639A9 HU 211639 A9 HU211639 A9 HU 211639A9 HU 9500502 P HU9500502 P HU 9500502P HU 9500502 P HU9500502 P HU 9500502P HU 211639 A9 HU211639 A9 HU 211639A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
bicyclo
brain
formula
lactam derivative
Prior art date
Application number
HU9500502P
Other languages
English (en)
Inventor
Akihiro Kawaguchi
Atsushi Satoh
Makoto Kajitani
Mitsugi Yasumoto
Junji Yamamoto
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taiho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority to HU9500502P priority Critical patent/HU211639A9/hu
Publication of HU211639A9 publication Critical patent/HU211639A9/hu

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Ez a szabadalmi leírás az 1991. október 1-én tett 07/768 074 számú szabadalmi bejelentés megosztásával keletkezett.
A TALÁLMÁNY ALKALMAZÁSI TERÜLETE
A találmány tárgya egy új biciklolaktám-származék. A találmány szerinti vegyületnek agyműködést serkentő, agyi metabolizmust aktiváló vagy oxigénhiány okozta agykárosodást gátló és aggkori elbutulás elleni hatása van.
A TECHNIKA ÁLLÁSA
Az utóbbi években, az idős korú populáció megnövekedésével egyidejűleg, megnőtt az aggkori elbutulásban szenvedő betegek száma, ami mind orvosilag, mind szociálisan komoly problémát jelent. Bár a kialakult helyzetre való tekintettel kifejlesztettek és megvizsgáltak számos különböző aggkori elbutulás elleni gyógyhatású anyagot, mindeddig nem találtak kielégítő hatású ellenszert. Éppen ezért jelentős az igény a betegség kezelésében hatásos gyógyászati készítmények kifejlesztése iránt.
A találmány tárgyát olyan új biciklolaktám-származékok képezik, melyek az aggkori elbutulás kezelésében rendkívül hatásosak, mint agyműködést javító készítmények, agyi metabolizmus aktivátorok és oxigénhiány okozta agykárosodást gátló szerek hatóanyagai.
A TALÁLMÁNY SZERINTI MEGOLDÁS
KIFEJTÉSE
A találmány tárgya az (1) általános képletű biciklolaktám-származék, ahol R jelentése benzoilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, kis szénatomszámú alkilcsoporttal. kis szénatomszámú alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal vagy aminocsoporttal van helyettesítve; és l értéke 1 vagy 2; m értéke 0 vagy 1; és n értéke 0, 1 vagy 2, feltéve, hogy m és n egyidejűleg nem 0.
A fenti (1) általános képletű biciklolaktám-származékok között a biciklogyűrű jelenléte miatt vannak sztereoizomerek, az aszimmetrikus szénatom jelenléte miatt pedig vannak közöttük optikai izomerek. Mindezek az izomerek a találmány tárgyát képezik.
A találmány szerinti származékok esetében az R-rel jelölt benzoilcsoport halogénszubsztituensei lehetnek fluor-, klór-, bróm- és jódatomok. Kis szénatomszámú alkilcsoportok előnyös példáiként megemlítjük az egyenes és elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportokat, például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentilés hexilcsoportot. Kis szénatomszámú alkoxicsoportok előnyös példáiként megemlítjük az egyenes és elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoportokat, például a metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentoxi-, izopentoxiés hexoxicsoportot. A benzoilcsoporton előnyösen 1-3 szubsztituens található.
Az (1) általános képletű vegyületek közül azok az előnyösek, melyek esetében R olyan benzoilcsoportot jelöl, amely kis szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy aminocsoporttal van szubsztituálva, / értéke 1 vagy 2, m értéke 0 vagy 1 és n értéke 0 vagy 2. Továbbá, még előnyösebbek azok a származékok, melyeknél R olyan benzoilcsoportot jelöl, amely kis szénatomszámú alkoxicsoporttal van szubsztituálva, ahol / értéke 1, m értéke 0 és n értéke 2, valamint ahol / értéke 2, m értéke 1 és n értéke 0.
Azt találtuk, továbbá, hogy az (1) általános képletű találmány szerinti vegyületeknek kiemelkedő agyműködést javító, agyi metabolizmust aktiváló, oxigénhiány okozta agykárosodást gátló és aggkori elbutulás elleni hatásuk van.
Az elmondottak értelmében a találmány tárgyát képezik agyműködést javító és agyi metabolizmust aktiváló vagy oxigénhiány okozta agykárosodást gátló gyógyászati készítmények, amelyek valamely (1) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaznak.
A találmány tárgyához tartoznak továbbá agyműködést javító és agyi metabolizmust aktiváló vagy oxigénhiány okozta agykárosodást gátló kezelési eljárások, melyekre az jellemző, hogy a betegnek valamely (1) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét beadjuk.
Az (1) általános képletű vegyületeknek a következő rendellenességekkel szemben van pozitív farmakológiai hatása:
(1) oxigénhiány következtében fellépő agykárosodás, és (2) passzív állapot elkerülési válasz esetén scopolamine-nal indukált amnézia.
Az említett farmakológiai hatások hasznosak sérült idegsejtek aktiválásában és memória-, valamint tanulási zavarok kiküszöbölésében.
Az elmondottak értelmében a találmány szerinti vegyületek nem csak intelligencia csökkenés vagy neuraszténia, amnézia, aggkori elbutulás vagy intellektuális kimerültség, cerebrovaszkuláris dementia, enkefalopátiás utóhatások és Alzheimer-kór kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények hatóanyagaként hasznosak, hanem alkalmasak agyműködést javító vagy agyi metabolizmust serkentő vagy oxigénhiány miatt fellépő agykárosodást gátló készítmények hatóanyagaként történő felhasználásra is.
Az (1) általános képletű vegyületek például az 1. reakcióvázlat szerint állíthatók elő, ahol R, 1, m és n jelentése a fentiekben definiált, X pedig halogénatomot jelöl.
A (2) általános képletű biciklolaktám-származék ismert vegyület és könnyen előállítható a következő publikációkban feltárt eljárások szerint: J. Am. Chem. Soc. 77, 409 (1955); Yakugaku Zasshi 84, 674 (1964) és J. Chem. Soc. Perkin Transactions I 11, 2563 (1982). A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy valamely (2) általános képletű biciklolaktám-származékot megfelelő oldószerben, bázis jelenlétében valamely (3) általános képletű halogenidvegyülettel reagáltatunk.
Az említett oldószer nem korlátozódik valamely specifikus oldószerre, minthogy maga a reakcióban nem vesz részt. Általánosan alkalmazható oldószerek
HU 211 639 A9 példáiként megemlítjük a halogénezett szénhidrogéneket, mint például a diklór-metánt és a kloroformot, az étereket, mint például a dietilétert és a tetrahidrofuránt, az aromás szénhidrogéneket, mint például a benzolt és a toluoit, valamint az aprotikus poláros oldószereket, mint például az Ν,Ν-dimetil-formamidot és a dimetilszulfoxidot.
A (2) általános képletű vegyület és a halogenidvegyület (3) arányával kapcsolatosan elmondható, hogy a (2) vegyület egy móljához általában 0,5-2 mól, előnyösen pedig egy mól (3) vegyületet alkalmazunk reakciópartnerként. Az alkalmazott bázis példájaként megemlítjük az aminokat, például a trietilamint, a piridint és a 4-(dimetil-amino)-piridint, valamint a szervetlen bázisokat, úgy mint a nátrium-hidridet és a nátrium-amidot. A bázis mennyisége a (2) vegyülethez viszonyítva általában 0,5-2, előnyösen pedig 1 mól/mól. A reakcióhőmérséklet 0-150, előnyösen 50-100 °C közötti. A reakcióidő 1-48, előnyösen 2-12 óra közötti.
A találmány szerinti vegyületek könnyen tisztíthatok általánosan alkalmazott tisztítási eljárásokkal, mint például extrakcióval, desztillálással, átkristályosítással, gáz- vagy folyadék-oszlopkromatográfiával, és hasonlókkal.
Amennyiben a találmány szerinti vegyületeket intelligencia csökkenés vagy neuraszténia, amnézia, aggkori elbutulás vagy intellektuális kimerültség, cerebrovaszkuláris dementia és Alzheimer-kór kezelése céljából adjuk be, a vegyületeket gyógyászati készítmények formájában alkalmazzuk, például orális készítmény, injekció, kúp vagy hasonló készítmények formájában. Ezek a készítmények szakember számára ismert hagyományos eljárások szerint előállíthatók.
A találmány szerinti orális adagolásra alkalmas szilárd készítmények szokásos módon előállíthatók, úgy hogy valamely találmány szerinti készítményhez hordozót és amennyiben szükséges kötőanyagot, dezintegrátort, lubrikátort, színező anyagot, javító anyagot, ízanyagot és hasonlókat adunk, és az így előállított keverékből tablettákat, granulátumot, port vagy kapszulázott készítményt állítunk elő. A szakmában általánosan alkalmazott segédanyagokat használjuk. Az alkalmazható hordozók példáiként megemlítjük a laktózt, a szacharózt, a nátrium-kloridot, a glükózt, a keményítőt, a kalcium-karbonátot, a kaolint, a mikrokristályos cellulózt, a kovasavat és hasonlókat. Alkalmazható kötőanyagok példái: víz, etanol, propanol, szirup, glükózoldat, keményítőoldat, zselatinoldat, karboximetil-cellulóz, hidroxipropil-cellulóz, hidroxipropil-keményítő, metil-cellulóz, etil-cellulóz, sellak, kalcium-foszfát, poli(vinil-pirrolidon) és hasonlók. Alkalmazható dezintegrátorok példái: szárított keményítő, nátrium-alginát, agarpor, nátrium-hidrogénkarbonát, kalcium-karbonát, nátrium-laurilszulfát, sztearinsav-monoglicerid, keményítő, laktóz és hasonlók. Alkalmas lubrikátorok példái: tisztított zsírkő, sztearinsav-sók, bórax, poli(etilén-glikol) és hasonlók. Alkalmazható javítóanyagok példái: szacharóz, keserű narancshéj, citromsav, borkősav és hasonlók.
Orális adagolásra alkalmas folyékony készítményeket előállíthatunk javító anyag, puffer, stabilizátor, ízanyag és hasonlók találmány szerinti vegyülethez adásával, majd a keverékből orális készítményt, szirupot, elixírt vagy hasonlót állítunk elő. Az alkalmazható javítóanyagok példái a fent ismertetettekkel azonosak. Alkalmazható pufferek példái: nátrium-citrát és hasonlók. Alkalmas stabilizátorok példái: tragantmézga, gumi arábikum, zselatin és hasonlók.
Injektálható készítményeket szokásos módon állíthatunk elő, pH szabályozó hatóanyag, puffer, stabilizátor, izotóniás hatóanyag, lokális anesztetikus hatóanyag és hasonlók találmány szerinti vegyülethez adásával, majd a keveréket szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás beinjekciózásra alkalmasan formulázzuk. Alkalmas pH szabályozó hatóanyagok és pufferek példái: nátrium-citrát, nátrium-acetát, nátrium-foszfát és hasonlók. Alkalmazható stabilizátorok példái: nátrium-piroszulfit, EDTA, tioglikolsav, tiotejsav és hasonlók. Alkalmas lokális anesztetikus hatóanyagok példái: prokain-hidroklorid, lidokain-hidroklorid és hasonlók.
Kúpokat úgy állíthatunk elő, hogy valamely találmány szerinti vegyülethez szakirodalomból ismert hordozót adunk, mint például poli(etilén-glikol)-t, lanolint, kakaóvajat, zsírsav-trigliceridet és hasonlókat, kívánt esetben Tween (bejegyzett védjegy) vagy hasonló felületaktív anyaggal együtt, és a kialakított keveréket a szokásos módon kezeljük.
Bár a különböző típusú készítmények kiszerelési egységében a találmány szerinti vegyületek mennyisége a kezelt személy tüneteinek, a készítmény típusának és egyebeknek a függvényében változó, a hatóanyag mennyisége egy kiszerelési egységben orális készítmények esetén általában előnyösen körülbelül 1 és körülbelül 300 mg közötti, injektálható készítmények esetén körülbelül 1 és körülbelül 50 mg közötti, kúpok esetén körülbelül 1 és körülbelül 200 mg közötti. Az egyes készítményeknek megfelelő hatóanyagdózis nem határozható meg specifikusan, mivel az a tünetek komolyságától, a beteg súlyától, korától, nemétől és egyebektől is függ. A szokásos napi dózis azonban felnőtteknek körülbelül 0,5 és körülbelül 1000 mg, előnyösen pedig 1 és 500 mg között van, melyet előnyösen egyszerre vagy legfeljebb négy részletben adunk be.
A találmány legelőnyösebb megvalósítási módja
Az alábbiakban részletesebben kifejtjük a találmány szerinti megoldást, a példákra - melyekben bemutatjuk az (1) általános képletű biciklolaktámszármazékok előállítását - valamint a 3 és 12 jelű vegyület antiamnéziás hatását kimutató vizsgálati eredményekre és az említett vegyületek akut toxicitási vizsgálataira való hivatkozással. Az 1. táblázatban a példák szerint előállított vegyületek összefoglalását láthatjuk. A táblázatban az elemanalízisek eredményeinél a felső sorok mutatják a mért értékeket, az alsó sorok pedig a számított értékeket.
/. PÉLDA
3,0 g (19,6 mmól) 2-azabiciklo-[4,4,0]-dekán-3on-t [J. Am, Chem. Soc. 77, 409 (1955)], 3,35 g (19,6 mmól) p-metoxi-benzoil-koridot és 2,38 g (23,5 mmól)
HU 211 639 A9 trietil-amint feloldottunk 100 ml diklór-metánban és az oldatot 2 órán keresztül refluxáltatva melegítettük. Lehűtés után a szerves fázist vízzel, 10%-os sósavval és nátrium-klorid telített vizes oldatával mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot szilikagélen kromatografáltuk és a hexán-etil-acetát (3:1) eluensben
4,5 g (kitermelés: 80%) 2-(4-metoxi-benzol)-2-azabiciklo-[4,4,0]-dekán-3-on-t (1. vegyület) kaptunk. A vegyület olvadáspontját és elemanalízisének eredményeit az 1. táblázatban láthatjuk.
2. PÉLDA
A 2. vegyületet az 1. vegyülethez hasonló módon állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 2-azabiciklo-(3,3,0]-oktán-3-ont (Yakugaku Zasshi 84,674 (1964)]. A vegyület olvadáspontját és elemanalízísének eredményeit az 1. táblázatban láthatjuk.
3. PÉLDA
Ismert vegyületet, 2-azabiciklo-[4,3,0]-nonán-3on-t állítottunk elő a következő publikációban leírtak szerint: J. Am, Chem. Soc. 77, 409 (1955).
Az eljárást a következőképpen végeztük: 50 ml (0,35 mól) etil-ciklopentanon-2-karboxilátot oldottunk 130 ml dioxánba. majd az oldathoz 3,8 ml Triton B-t adtunk. Ezután az oldathoz 50 ml dioxánban 27,1 ml (0,242 mól) akrilonitrilt adtunk. Az oldatot 12 órán át szobahőmérsékleten ke vertettük, majd 100 ml 10%-os sósav hozzáadása után étemel extraháltuk. Egy szerves réteget vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítottunk. Az oldószer eltávolítása után 300 ml tömény sósavat adtunk a maradékhoz. majd a keveréket 24 órán át refluxáltatva melegítettük. Hűtés után a keveréket éterrel extraháltuk, majd az éteres fázishoz 5%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adtunk és az elegyet ke vertettük. Egy vizes réteget 10%-os sósav hozzáadásával megsavanyítottunk, majd az elegyet etil-acetáttal extraháltuk. Egy szerves réteget vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítottunk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot 150 ml etanolban feloldottuk, és 10 ml tömény kénsavat adtunk hozzá. A keveréket 14 órán át refluxáltatva melegítettük, majd hűtés után az etanolt eltávolítottuk és etil-acetátot adtunk az elegyhez. A keveréket ezután 10%-os vizes nátrium-hidroxiddal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfát fölön szárítottuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot szilikagélen kromatografáltuk és a hexán-etil-acetát (4:1) eluensben 45 g (kitermelés: 70%) etil-2-oxociklopentán-propionátot kaptunk. A vegyület 5,5 g-ját 150 ml 80%-os etanolban feloldottuk. Az oldathoz 4,17 g (60 mmól) hidroxilamin-hidrokloridot és 2.7 g (33 mmól) nátrium-acetátot adtunk és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük. Az etanol eltávolítása után az elegyet etil-acetáttal extraháltuk és vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot szilikagélen kromatografáltuk és a hexánetil-acetát (6:1) eluensben 5 g (kitermelés: 84%) etil-2-hidroxiimino-ciklopentán-propionátot kaptunk. A vegyület 4,4 g-ját 15 ml vízmentes etanolban feloldottuk, majd az oldatot 4 órán át 50 °C-on kevertettük 120 atm nyomású hidrogénatmoszféra alatt, katalizátorként Raney-nikkelt (W2) alkalmazva. Miután a Raney-nikkelt szűréssel eltávolítottuk, az oldószer eltávolítása után a maradékot szilikagélen kromatografáltuk és az etil-acetát eluensben 0,95 g (kitermelés: 31%) 2-azabiciklo-[4,3,0]-nonán-3-on-t kaptunk.
A 3-10. vegyületeket az 1. példában leírtak szerint állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként a fenti vegyületet használtuk. Az 1. táblázatban megadtuk a 3. vegyület elemanalízisének eredményeit, a
2. táblázatban pedig láthatjuk az NMR-spektrumát.
4. PÉLDA
Ismert vegyületet, 2-azabiciklo-[3,4,0]-nonán-3on-t állítottunk elő a következő publikációban leírtak szerint: Yakugaku Zasshi 84, 674 (1964).
A kívánt 2-azabiciklo-[3,4,0]-nonán-3-on-t a 3. példában leírtak szerint állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként etil-2-oxociklohexilacetátot használtunk.
All. vegyületet az 1. példában leírtak szerint állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként a fenti vegyületet használtuk. Az 1. táblázatban megadtuk a 11. vegyület elemanalízisének eredményeit, a 2. táblázatban pedig láthatjuk az NMR-spektrumát.
5. PÉLDA
A 12. vegyületet az 1. példában leírtak szerint állítottuk elő, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 3-azabiciklo-[3,4,0]-nonán-2-on-t használtunk [J. Chem. Soc. Perkin Transactions I 11, 2563 (1982)]. Az 1. táblázatban megadtuk a vegyület olvadáspontját és elemanalízisének eredményeit.
6. PÉLDA
A 3. példa szerinti vegyületet tovább ODS-kromatografáltuk és metanolvíz (1:1) eluensben megkaptuk a
3. a (kitermelés: 15%) és a 3.b (kitermelés: 50%) képletű vegyületeket. Az 1. táblázatban megadtuk a vegyületek olvadáspontját és elemanalízisének eredményeit.
Az 1. táblázatban Me és OMe sorrendben metil- és metoxicsoportot jelöl. Az elemanalízis-eredmények felsorolásánál a zárójelben megadott értékek számított értékek.
7. PÉLDA
3. vegyület 200 mg laktóz 500 mg kukoricakeményítő 280 mg hidroxi-propil-cellulóz 20 mg
A fenti összetevőkből, a megadott arányokban, a szokásos eljárással csomagolási egységenként 1000 mg-ot tartalmazó granuláris készítményt állítottunk elő.
8. PÉLDA
1. vegyület 100 mg
laktóz 85 mg
mikrokristályos cellulóz 50 mg
hidroxipropil-keményítő 30 mg
zsírkő 4 mg
magnézium-sztearát 1 mg
HU 211 639 A9
A fenti összetevőkből, a megadott arányokban, a szokásos eljárással 270 mg tömegű tablettákat állítottunk elő.
9. PÉLDA
12. vegyület 100 mg
laktóz 50 mg
burgonyakeményítő 50 mg
mikrokristályos cellulóz 109 mg
magnézi um-sztearát 1 mg
A fenti összetevőkből, a megadott arányokban, a szokásos eljárással kapszulánként 310 mg keveréket tartalmazó kapszulázott készítményt állítottunk elő.
10. PÉLDA
9. vegyület 250 mg zsírsav-triglicerid 750 mg
A fenti összetevőkből, a megadott arányokban, a szokásos eljárással egyenként 1000 mg tömegű kúpokat állítottunk elő.
11. PÉLDA
11. vegyület 5 mg nátrium-klorid 18 mg
A fenti összetevőkből, a megadott arányokban, a szokásos eljárással injekciózható készítményt állítottunk elő
1. HATÁSVIZSGÁLATI PÉLDA
Amnézia elleni hatás
1. Kísérleti állatok
A kísérlethez 6-16 patkányból (170-240 g tömegű hína Wistar-patkányok) álló vizsgálati csoportokat használtunk.
2. Alkalmazott hatóanyagok, az adagolás módja
A scopolaznine-t fiziológiás sóoldatban oldva, a kísérleti vegyületet pedig 0,5%-os karboximetil-cellulózban oldva vagy szuszpendálva alkalmaztuk.
A scopolamine-t 0,5 mg/kg dózisban, szubkután alkalmaztuk az akvizíciós kísérletek előtt 30 perccel. A vizsgált vegyületet közvetlenül az akvizíciós kísérletek után, orálisan adtuk be.
3. Kísérleti eljárás
Átlépéses passzív elkerülési kísérleti berendezést alkalmaztunk („stepthrough passive avoidance apparátus) a következő közleményekben leírtak szerint: Psychopharmacology, 78, 104 (1982) és Japan J. of Pharmac. 37, 300 (1985). A berendezés egyrészt egy sötét kamrából (25 x 12 x 30 cm) állt, melynek aljául egy rács szolgált, másrészt pedig egy világos kamrából (25 x 12 x 12 cm), melyet felülről, egy 20 W-os fluoreszcens napfény izzóval világítottunk meg, és a két kamrát egymástól guillotine-ajtó választotta el. A patkányokat szoktatási kísérletnek vetettük alá, körülbelül az akvizíciós kísérletek előtt 1 órával. A szoktatást a következőképpen végeztük: a patkányt a világos kamrába helyeztük, 5 másodperccel ezután kinyitottuk az ajtót, majd bezártuk az ajtót, miután az állat mind a négy lába teljesen átért a sötét kamrába, a patkányt ezután 10 másodpercig a sötét kamrában hagytuk, majd kivettük a berendezésből. Az akvizíciós kísérleteket 1 órával később, a szoktatáshoz hasonlóan végeztük, azzal a különbséggel, hogy a patkány sötét kamrába történő átjutását követően, az ajtó bezáródásával egyidejűleg a patkány a padlórácson keresztül 1 másodperces, 4,5 mA-es kikerülhetetlen áramütést kapott.
Az akvizíciós kísérletek után 24 órával retenciós tesztet hajtottunk végre az átlépési látencia, azaz a passzív elkerülési reakció időtartamának mérése céljából, ami alatt azt az idő értjük, ameddig a világos kamrába helyezett patkány a sötét kamrába átlépés előtt a világos kamrába maradt. Azon patkányok esetében melyek a leghosszabb mért időintervallumnál (300 másodperc) hosszabb elkerülési reakciót mutattak, 300 másodperces értéket jegyeztünk fel. Az alábbi képlet [J. Med. Chem. 27, 687 (1984)) szerint számított eredményeket %-os amnézia-helyreállásban adtuk meg.
%-os amnézia-helyreállás = kezelt csoport - alapvonal kontroll csoport plafon kontroll csoport - alapvonal kontroll csoport x 100 kezelt csoport: a scopolamine-nal és vizsgált vegyülettel is kezelt csoport átlépési látenciája (másodperc) alapvonal kontroll csoport: a scopolamine-nal kezelt csoport átlépési látenciája (másodperc) plafon kontroll csoport: a kontroll csoport átlépési látenciája (másodperc; max. 300 másodperc)
A 3. táblázat a 3. és 12. vegyületekre vonatkozó kísérleti eredményeket mutatja. Pozitív kontrollként aniracetam-ot használtunk, amely az adott klinikai területen vizsgált és hatásosnak tartott vegyület. A kísérleti vegyületet 0,5%-os karboximetil-cellulózban oldva vagy szuszpendálva, orálisan alkalmaztuk.
1. TÁBLÁZAT
Sorsz 1 m n R op. (’C) hozam (%) képlet elemanalízis (%)
C H N
1. 2 0 2 Rj képletű csoport 90-91 80 c17h2ino3 71,24 7,50 4,68
(71,06) (7,37) (4,87)
2. 1 0 1 R] képletű csoport 63-64 65 c15h17no3 69,52 6,72 5,31
(69,48) (6,61) (5,40)
HU 211 639 A9
Sorsz 1 m n R op. (’C) hozam (%) képlet elemanalízis (%)
c H N
3. 1 0 2 Rí képletű csoport olaj 80 Ci6H,9NO3 70,38 7,03 5,27
(70,31) (7,01) (5,12)
3a. 1 0 2 Rí képletű csoport 93 15 c16h,9no3 70,21 7,29 5,05
(70,31) (7,01) (5,12)
3b. 1 0 2 Rl képletű csoport 75 50 c,6h,9no3 70,23 7,00 5,11
(70,31) (7,01) (5,12)
4. 1 0 2 R2 képletű csoport 79-80 82 C|óHi9NO2 74,82 7,70 5,26
(74,68) (7,44) (5,44)
5. 1 0 2 R3 képletű csoport 82-83 90 c,5h,5no2 Cl2 57,99 4,98 4,01
(57,71) (4,84) (4,49)
6. 1 0 2 R4 képletű csoport 78,5-79,5 81 c,7h2,no4 67,46 7,22 4,33
(67,31) (6,98) (4,62)
7. 1 0 2 R5 képletű csoport 148,5- 149 83 C,6H,6NO2 71,71 6,07 10,39
(71,62) (6,01) (10,44)
8. 1 0 2 R6 képletű csoport 148-149 85 Ci5H]6N2O4 62,39 5,70 9,56
(62,49) (5,59) (9,72)
9. 1 0 2 R7 képletű csoport 132-134 65 c,5h,8n2 O2 1/7 H2O 7,23 69,08 10,77
(7,06) (69,06) (10,74)
10. 1 0 2 Rg képletű csoport 100-101 90 c„h,6no2 Cl 64,82 5,77 5,19
(64,87) (5,81) (5,04)
11. 2 0 1 R| képletű csoport olaj 79 C|6H,9NO3 68,98 6.94 5.00
(70,31) (7,01) (5,12)
12. 2 1 0 R,képletű csoport 67-69 52 c,6hI9no3 70,51 7,07 4,97
(70,31) (7,01) (5,12)
2. TÁBLÁZAT
A vegyület sorszáma (oldószer: CDC13) ’H-NMR (δ, ppm)
3. 1,27-2,70 (UH, m), 3,83 (3H, s), 4,30-4,62 (IH, m), 6,78-7,69 (4H, m)
11. 1,00-2,81 (11H, m), 3,60-4,40 (IH, m), 3,84 (3H, s), 6,80-7,71 (4H, m)
3.TÁBLÁZAT
DÓZIS (mg/kg)
3 10 30 100 300
1. vegyület 16 57 35 41
2, vegyület 13 33 25 21
Aniracetam 9 23 29 5
HU 211 639 A9
2. HATÁSVÍZSGÁLATí PÉLDA
Akut toxicitási vizsgálat
A kísérleti csoportok 4-5 egérből (öthetes ddY hímek) álltak. Az egereket 3 napig fgyeltük és számoltuk, hogy hány állat pusztul el. A 3. vegyület LD50 értéke legalább 200 mg/kg és a 12. vegyület LD50 értéke legalább 500 mg/kg volt.
Ipari alkalmazhatóság
Az aggkori elbutulás kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények kell, hogy rendelkezzenek agyműködésjavító hatással, hogy képesek legyenek a memória- és tanulási zavarok kiküszöbölésére, és szükséges, hogy aktiválják az agyi idegsejtek metabolizmusát vagy megvédjék őket sérülésektől és káros behatásoktól. Az is kívánatos, hogy az ilyen gyógyszerek csekély mellékhatásokkal bírjanak és nagyon biztonságosak legyenek, mivel a kezelésre szoruló páciensek idős emberek. Azok a gyógyszerek alkalmasak az aggkori elbutulás kezelésére, melyek eleget tesznek a felsorolt követelményeknek.
A 3. táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyületeknek van antiamnéziás aktivitása, és még két további hatásuk is van: agyműködést javító hatás és agyi metabolizmus serkentő vagy oxigénhiány okozta agykárosodást megelőző hatás.
Összegzésül megállapíthatjuk, hogy a találmány szerinti vegyületek kétféle farmakológiai hatással bírnak: agyműködést javító hatás és agyi metabolizmus serkentő vagy oxigénhiány okozta agykárosodást megelőző hatás, kis toxicitásúak, ezért hatásosak és alkalmasak aggkori elbutulás kezelésére.

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (1) általános képletű biciklolaktám-származék, ahol R jelentése benzoilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, kis szénatomszámú alkilcsoporttal, kis szénatomszámú alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal vagy aminocsoporttal van helyettesítve; és l értéke 2; m értéke 1; és π értéke 0, 1 vagy 2.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti biciklolaktám-származék, ahol R jelentése benzoilcsoport, amely kis szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy aminocsoporttal van helyettesítve, és n értéke 0 vagy 2.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti biciklolaktám-származék, ahol R jelentése benzoilcsoport, amely kis szénatomszámú alkoxicsoporttal van helyettesítve, és n értéke 0.
  4. 4. Agyműködést javító gyógyászati készítmény és agyi metabolizmus serkentő vagy oxigénhiány okozta agykárosodást megelőző készítmény, melyek mindegyike gyógyászatilag elfogadható hordozót és az 1. igénypont szerinti biciklolaktám-származék hatásos mennyiségét tartalmazza.
  5. 5. Eljárás agyműködés javítására és agyi metabolizmus serkentésére vagy oxigénhiány okozta agykárosodás megelőzésére, azzal jellemezve, hogy a betegnek az
    1. igénypont szerinti biciklolaktám-származék hatásos mennyiségét beadjuk.
HU9500502P 1995-06-28 1995-06-28 Cerebrális működést serkentő biciklolaktám származékok Az átmeneti oltalom az 1-4. igénypontokra vonatkozik. HU211639A9 (hu)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9500502P HU211639A9 (hu) 1995-06-28 1995-06-28 Cerebrális működést serkentő biciklolaktám származékok Az átmeneti oltalom az 1-4. igénypontokra vonatkozik.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9500502P HU211639A9 (hu) 1995-06-28 1995-06-28 Cerebrális működést serkentő biciklolaktám származékok Az átmeneti oltalom az 1-4. igénypontokra vonatkozik.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211639A9 true HU211639A9 (hu) 1995-12-28

Family

ID=10986491

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500502P HU211639A9 (hu) 1995-06-28 1995-06-28 Cerebrális működést serkentő biciklolaktám származékok Az átmeneti oltalom az 1-4. igénypontokra vonatkozik.

Country Status (1)

Country Link
HU (1) HU211639A9 (hu)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0429685B1 (en) Oxoindole derivative
CZ304702B6 (cs) (4R) a (4S) diastereoizomery (2S)-2-[2-oxo-4-propylpyrrolidinyl] butanamidu, farmaceutická kompozice s jejich obsahem a jejich použití
SK404191A3 (en) Indole derivatives, method of their production and pharmaceutical preparation with their contents
WO2008090382A1 (en) Thiazole and oxazole derivatives for use in the treatment of prion diseases, cancer and conditions of the central nervous system as well as in the regulation of stem cells
AU2013369649A1 (en) Heterocyclic compounds and methods of use thereof
KR19980703023A (ko) 혈관내막 비후억제제
EP0517221B1 (en) [(Arylalkylpiperidine-4-yl)methyl]-2-alpha,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylene-1-ones and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
JP2665422B2 (ja) 置換された１，２，３，４−テトラヒドロシクロペント〔ｂ〕インドール、１，２，３，３ａ，４，８ａ−ヘキサヒドロシクロペント〔ｂ〕インドールおよび関連化合物
KR100201509B1 (ko) 1-(피리도(3,4-b-1,4-옥사지닐-4일-)-1h-인돌, 이를 위한 중간체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP0413191B1 (en) 1-(Pyridinylamino)-2-pyrrolidinones, a process for their preparation and their use as medicaments
JP3168566B2 (ja) Ｎｍｄａ拮抗剤
JP3193717B2 (ja) チアフィゾベニンのカルバミン酸類縁化合物、医薬品用組成物、ならびにコリンエステラーゼ阻害方法
EP0373226B1 (en) Carbamoyl-2-pyrrolidinone compounds
US9624169B2 (en) Aryl- and heteroaryl-pyrrolidine-2-carboxamide compounds
EP0376155B1 (en) N-pyridinyl-9h-carbazol-9-amines, a process for their preparation and their use as medicaments
HU211635A9 (en) Pharmaceutically useful bicyclolactam derivative
HU211639A9 (hu) Cerebrális működést serkentő biciklolaktám származékok Az átmeneti oltalom az 1-4. igénypontokra vonatkozik.
NO327549B1 (no) Benzo[G]kinolinderivater for behandling av glaukom og myopi
CZ283399B6 (cs) Kondenzované diazepinony, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
NO179519B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av 3-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-4-pyridinaminer og derivater derav
KR100470691B1 (ko) 시클로부타인돌카르복사미드 화합물, 이의 제조 방법 및이를 함유하는 약제 조성물
EP0543307B1 (en) Nootropic agent
WO2004080965A1 (ja) ニューロペプチドff受容体拮抗剤
JPH0136820B2 (hu)
HU203536B (en) Process for producing n-(substituted-alkylidene)-condensed bicycloalkano- and tiopyrano-quinolin-amines and pharmaceutical compositions containing them