DE3874920T2 - Benzimidazol-2-one-derivate, deren salze, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung, deren anwendung als arzneimittel und sie enthaltende zusammensetzungen. - Google Patents
Benzimidazol-2-one-derivate, deren salze, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung, deren anwendung als arzneimittel und sie enthaltende zusammensetzungen.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzimidazol- 2-on-Derivate sowie deren Salze, deren Herstellungsverfahren und Herstellungszwischenprodukte, die Verwendung dieser neuen Derivate als Arzneimittel und diese enthaltende Zusammensetzungen.
- Die europäischen Patente EP 0200853 und 0071521 beschreiben Produkte mit dopaminergischen, stimulierenden Eigenschaften. Diese Produkte besitzen indessen eine Indolstruktur, während die Produkte der vorliegenden Anmeldung eine Benzimidazol-Struktur aufweisen.
- Das französische Patent 2 458 549 beschreibt auch 4-(Piperidin-5-yl)-1H-indol-Derivate mit ausgeprägten dopaminergischen, stimulierenden Eigenschaften im zentralen Bereich.
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzimidazol-2- on-Derivate sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie der allgemeinen Formel (I) entsprechen:
- worin R für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylalkylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste substituiert ist, ausgewählt unter den Alkylresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, den Alkoxyresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und den Halogenatomen, steht oder R einen Alkenyl- oder einen Alkinylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei sich die Mehrfachbindung nicht zwischen den Kohlenstoffatomen in α- und β- Stellung zum Stickstoffatom befinden kann, und R&sub1; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkoxyrest mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen oder einen Phenoxyrest wiedergibt.
- In der allgemeinen Formel (I) und im folgenden bezeichnet der Ausdruck Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen vorzugsweise einen Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylrest; der Ausdruck Cycloalkylalkylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bezeichnet vorzugsweise einen Cyclopropylmethyl- oder Cyclobutylmethylrest; der Ausdruck Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bezeichnet vorzugsweise einen Benzyl-, Phenethyl- oder Naphthylmethylrest; Aryl kann mehrfach substituiert oder vorzugsweise monosubstituiert sein; der Ausdruck Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bezeichnet vorzugsweise einen Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- oder Isopropoxyrest; der Ausdruck Halogenatom bezeichnet vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom; die Ausdrücke Alkenyl- und Alkinylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bezeichnen vorzugsweise einen Allyl- oder Propargylrest; der Ausdruck Phenylalkoxyrest mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bezeichnet vorzugsweise einen Benzyloxy- oder Phenethyloxyrest.
- Die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren können beispielsweise die Salze sein, die mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, den Alkansulfonsäuren, wie der Methan- und Ethansulfonsäure, den Arylsulfonsäuren, wie der Benzolsulfonsäure und der p-Toluolsulfonsäure, und den Arylcarbonsäuren gebildet werden.
- Unter den erfindungsgemäßen Produkten kann man insbesondere die der vorstehenden Formel (I) entsprechenden Derivate sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren nennen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Formel (I) R&sub1; für ein Wasserstoffatom steht.
- Unter diesen kann man ganz besonders die Derivate nennen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Formel (I) R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und vor allem das 1,3-Dihydro-4-(1-propyl-3-piperidinyl)-2Hbenzimidazol-2-on und das 1,3-Dihydro-4-hydroxy-7- (1-propyl-5-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Derivate der vorstehenden Formel (I), worin R&sub1; für ein Wasserstoffatom steht, sowie von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Derivat der Formel (II)
- worin B ein reversibles Blockierungsmittel für ein sekundäres Amin bedeutet, mit einem Alkylhalogenformiat der Formel (III)
- Hal-COO-Alk (III)
- worin Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und Alk für einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, umsetzt, um zu einem Derivat der Formel (IV) zu gelangen, worin B und Alk die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, welches man einer Nitrierung unterzieht, um zu einem Derivat der Formel (V)
- zu gelangen, worin B und Alk die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, man entweder dessen Nitrogruppe reduziert, um zu einem Derivat der Formel (VI) zu gelangen, worin B und Alk die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder man das Derivat der Formel (V) oder das Derivat der Formel (VI) der Einwirkung eines Mittels für die Deblockierung des Amins des Piperidinrings unterzieht, um zu einem Derivat der Formel (V') bzw. (VI') zu gelangen, worin Alk die angegebene Bedeutung besitzt, welches man der Einwirkung eines Mittels unterzieht, das in der Lage ist, einen Rest R' einzuführen, wobei R' die Bedeutung von R mit Ausnahme des Wasserstoffatoms besitzt, um zu den Derivaten der Formeln (V") bzw. (VI")
- zu gelangen, worin Alk die angegebene Bedeutung besitzt, danach die Nitrogruppe der Derivate der Formel (V') und (V") reduziert, um zu den Derivaten der Formeln (VI') bzw. (VI") zu gelangen, welche man durch Hydrolyse cyclisiert, um ein Derivat der Formel (IA)
- worin R die angegebene Bedeutung besitzt, zu erhalten, das man isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
- Es ist auch möglich, das Derivat der Formel (VI) wie die Derivate der Formeln (VI') und (VI") zu cyclisieren,hiernach die Schutzgruppe von dem sekundären Amin des Piperidinrings abzuspalten, um zu einem Derivat der Formel (IA) zu gelangen,worin R für ein Wasserstoffatom steht, welches man gegebenenfalls substituierten kann, um die anderen Bedeutungen von R zu erzielen.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Derivate der vorstehenden Formel (I), worin R&sub1; von einem Wasserstoffatom verschieden ist, sowie von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Derivat der Formel (II')
- worin B die angegebene Bedeutung besitzt und R'&sub1; die angegebene Bedeutung von R&sub1; mit Ausnahme des Wasserstoffatoms und des Hydroxylrestes besitzt, mit Phosgen oder einem Vorläufer des Phosgens umsetzt, um ein Derivat der Formel (III')
- zu erhalten, worin B und R'&sub1; die angegebene Bedeutung besitzen, welches man mit O-Benzylhydroxylamin umsetzt, um ein Derivat der Formel (IV')
- zu erhalten, worin B und R'&sub1; die angegebene Bedeutung besitzen, das man cyclisiert, um zu einem Derivat der Formel (VII)
- zu gelangen, worin B und R'&sub1; die angegebene Bedeutung besitzen, entweder dessen Aminfunktionen deblockiert, um ein Derivat der Formel (I'A)
- zu erhalten, worin R'&sub1; die angegebene Bedeutung besitzt, welches man entweder isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt,oder selektiv das Amin des Piperidinrings deblockiert, um ein Derivat der Formel (VIII) zu erhalten, worin R'&sub1; die angegebene Bedeutung besitzt, welches man der Einwirkung eines Mittels unterzieht, das in der Lage ist, einen Rest R' einzuführen, wobei R' die angegebene Bedeutung besitzt, um ein Derivat der Formel (IX) zu erhalten, worin R' und R'&sub1; die angegebene Bedeutung besitzen, hiernach die Derivate der Formeln (VIII) und (IX) einer katalytischen Hydrierung unterzieht, um zu einem Derivat der Formel (I'B) zu gelangen, worin R' und R'&sub1; die angegebene Bedeutung besitzen, welches man entweder isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt oder die Derivate der Formel (I'A) und (I'B) der Einwirkung eines Mittels zur Deblokkierung der Hydroxylgruppe unterzieht, um ein Derivat der Formel (I'C) zu erhalten, worin R' die angegebene Bedeutung besitzt, das man isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt, oder selektiv bei dem Derivat der Formel (VII) das Amin des Imidazolrings, danach das Amin des Piperidins und schließlich das Hydroxyl, wenn erwünscht, deblockiert.
- Das Mittel B, welches ein reversibles Blockierungsmittel für ein sekundäres Amin darstellt, ist vorzugsweise ein Trifluoracetat.
- Die Umsetzung des Derivats der Formel (II) mit dem Halogenformiat der Formel (III) erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Triethylamin,in einem chlorierten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid.
- Die Nitrierung des Derivats der Formel (IV) erfolgt vorzugsweise mit Nitroniumtetrafluorborat in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril. Man kann auch andere Nitrierungsmittel verwenden, wie Salpetersäure in Essigsäureanhydrid oder Schwefelsäure oder auch ein Gemisch von rauchender Salpetersäure und Trifluoressigsäure.
- Die Reduktion der Nitrogruppe der Derivate der Formeln (V), (V') und (V") erfolgt vorzugsweise durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Katalysators, wie Raneynickel oder vorzugsweise Palladium-auf-Kohle oder auch ein reduziertes Metall, wie Eisen oder Zinn.
- Das Mittel für die Abspaltung der Schutzgruppe vom Amin des Piperidinrings ist vorzugsweise im Fall des Trifluoracetylrestes eine mineralische Base, wie Natronlauge oder Kalilauge, oder ein Alkalicarbonat, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat.
- Das Mittel, das in der Lage ist, einen Rest R' einzuführen, ist vorzugsweise ein Halogenid der Formel (X)
- Hal-R" (X)
- worin R" die für R angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff und Methyl besitzt.
- Das Halogenid der Formel (X) kann ein Chlorid oder ein Bromid, jedoch vorzugsweise ein Jodid sein. Vorteilhaft reagiert es mit den sekundären Aminen der Formel (V') in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. eines Alkalicarbonats, wie Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid.
- Zur Fixierung eines Restes R' an den Derivaten der Formeln(V') und (VI') kann man auch eine Umsetzung der Derivate der Formeln (V') und (VI') mit einem Derivat (jenachdem ein Aldehyd oder Keton) der Formel (XI)
- worin R&sub2; und R&sub3; derart sind, daß
- für einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, in Anwesenheit eines Reduktionsmittels (Alkaliborhydrid oder -cyanoborhydrid, wie Natriumborhydrid oder -cyanoborhydrid, oder katalytische Hydrierung) vornehmen. So erhält man beispielsweise, wenn das Derivat der Formel (XI) Formaldehyd oder Acetaldehyd ist, für R' die Bedeutungen Methyl bzw. Ethyl.
- Die Cyclisierung der Derivate der Formeln(VI), (VI') und (VI") erfolgt vorzugsweise durch alkalische Hydrolyse unter Verwendung eines Alkalihydroxids, wie Natronlauge oder vorzugsweise Kalilauge, als Base.
- Setzt man einen Vorläufer des Phosgens ein, um ein Derivat der Formel (I) herzustellen, worin R&sub1; für einen Hydroxyl- oder Alkoxyrest steht, verwendet man das Trichlormethylchloroformiat.
- Die Umsetzung des Derivats der Formel (III') mit O-Benzylhydroxylamin, vorzugsweise in Form des Hydrochlorids in ein Salz überführt, erfolgt unter diesen bevorzugten Bedingungen bei Raumtemperatur.
- Die Abspaltung der Schutzgruppe von dem Amin des Imidazols wird vorzugsweise durch katalytische Hydrierung mit Hilfe von Platin, Rhodium oder insbesondere Raneynickel durchgeführt.
- Die Abspaltung der Schutzgruppe von dem Amin des Piperidins und die weiteren Reaktionsbedingungen werden nachstehend beschrieben.
- Die Derivate der Formel (II) können durch Reduktion eines Derivats der Formel (XII)
- worin R' die angegebene Bedeutung besitzt, zur Erzielung eines Derivats der Formel (XIII)
- worin R' die angegebene Bedeutung besitzt, dessen sekundäres Amin man schützt, um zu einem Derivat der Formel (XIV)
- zu gelangen, worin B und R' die angegebene Bedeutung besitzen, welches man reduziert, um zu dem gewünschten Derivat der Formel (II) zu gelangen, hergestellt werden.
- Die Reduktion des Derivats der Formel (XII) erfolgt vorzugsweise durch Umsetzung mit in situ hergestelltem Diboran, z.B. mit Hilfe von Natriumborhydrid und Bortrifluoridetherat.
- Das Mittel, das in der Lage ist, reversibel das Amin der Formel (XIII) zu blockieren, ist Trifluoressigsäureanhydrid, vorzugsweise in Gegenwart einer Base in dem Fall, bei dem B eine Trifluoracetylgruppe bedeuten soll.
- Die Reduktion des Derivats der Formel (XIV) erfolgt vorzugsweise wie vorstehend für die Derivate der Formeln (V), (V') und (V") angegeben.
- Die Derivate der Formel (XII) sind z.B. aus Synthesis 1061 (1984) bekannt oder können z.B. durch Cyclisierung eines Derivats der Formel(XV) oder (XVI) worin Alk und R' die angegebene Bedeutung besitzen, z.B. mit Hilfe von Schwefelsäure in Essigsäure hergestellt werden.
- Die Produkte der Formel (XVI) können z.B. durch Umsetzung eines Derivats der Formel (XVII)
- worin R' die angegebene Bedeutung besitzt, mit Acrylnitril in Gegenwart von N-Benzyltrimethylammoniumhydroxid hergestellt werden.
- Die Derivate der Formel (I) besitzen einen basischen Charakter. Man kann die Additionssalze der Derivate der Formel (I) vorteilhaft herstellen, indem man in im wesentlichen stöchiometrischen Anteilen eine Mineral- oder organische Säure mit dem Derivat der Formel (I) umsetzt. Die Salze können ohne Isolierung der entsprechenden Basen hergestellt werden.
- Die erfindungsgemäßen Derivate besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften.
- Man kann z.B. die dopaminergischen Eigenschaften, die antihypertensiven und vasodilatatorischen, antianoxischen, Anti-Ulcus- und anti-emetischen Eigenschaften nennen.
- Diese Eigenschaften werden nachstehend im experimentellen Teil veranschaulicht.
- Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der Benzimidazol-2-on-Derivate sowie von deren Salzen als Arzneimittel.
- Die vorliegende Anmeldung betrifft auch die Verwendung der Benzimidazol-2-on-Derivate der Formel (I) sowie von deren Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren als Arzneimittel.
- Unter den erfindungsgemäßen Arzneimitteln greift man vorzugsweise auf die Arzneimittel zurück, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie aus den neuen Benzimidazol-2- on-Derivaten der Formel (I), worin R für ein Wasserstoffatom steht, sowie aus deren Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren bestehen.
- Unter diesen greift man vor allem auf diejenigen der Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie auf deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren zurück.
- Unter diesen letztgenannten greift man insbesondere auf das 1,3-Dihydro-4-(1-propyl-3-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on und das 1,3-Dihydro-4-hydroxy-7-(1-propyl-3- piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on sowie auf deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren zurück.
- Die erfindungsgemäßen Arzneimittel finden z.B. bei der Behandlung von zerebralen, vaskulären Unfällen, bei peripheren Kreislaufstörungen, wie im Bereich der Netzhaut oder der Nieren, bei dem Glaukom oder von Arteriopathien der unteren Gliedmaßen Verwendung. Sie sind auch bei der Behandlung von Herzinsuffizienzen unterschiedlichen Ursprungs sowie bei der Behandlung von Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüren verwendbar.
- Die übliche Dosis, die entsprechend dem verwendeten Derivat, dem zu behandelnden Patienten und der jeweiligen Erkrankung variieren kann, kann z.B. 5 mg bis 200 mg je Tag betragen. Bei der oralen Verabreichung an den Menschen kann das Derivat des Beispiels 1 in einer Tagesdosis von 10 mg bis 200 mg, beispielsweise für die Behandlung von Herzinsuffizienz entsprechend etwa 0,15 mg bis 3 mg/kg Körpergewicht, verabreicht werden.
- Die Erfindung betrifft schließlich pharmazeutische Zusammensetzungen, die zumindest ein vorstehendes Derivat oder eines seiner Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren als Wirkstoff enthalten.
- Als Arzneimittel können die der Formel (I) entsprechenden Derivate und deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren in pharmazeutische Zusammensetzungen eingebracht werden, die für den Verdauungsweg oder parenteralen Weg bestimmt sind.
- Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können z.B.fest oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, wie sie üblicherweise in der Humanmedizin eingesetzt werden, wie z.B. einfache oder dragierte Tabletten, Gelkapseln, Granulate, Suppositorien, injizierbare Präparate. Sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der oder die Wirkstoffe können hierbei üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Exzipienten einverleibt werden, wie Talk, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder planzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
- Die Erfindung erstreckt sich außerdem auf neue Produkte, die insbesondere für die Herstellung der Derivate der Formel (I) wertvoll sind, nämlich auf die Derivate der Formeln (VI") und (VIII)
- worin R', R'&sub1; und Alk die angegebene Bedeutung besitzen.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
- Man bringt unter Rühren während einer Stunde 2,2 g 3-(2- Aminophenyl)-1-(trifluoracetyl)-piperidin in 100 ccm Methylenchlorid, 3 ccm Pyridin und 1 ccm Ethylchlorformiat ein, wäscht mit 2N Chlorwasserstoffsäure, danach mit Wasser, trocknet, bringt unter vermindertem Druck zur Trockene und gewinnt 2,8 g eines Öls, das als solches für die folgende Stufe verwendet wird.
- Man kühlt auf -30º eine Lösung von 18 g Produkt der Stufe A in 180 ccm Acetonitril, versetzt unter Rühren und inerter Atmosphäre in kleinen Anteilen mit 7,73 g Nitroniumtetrafluorborat, läßt nach einstündigem Rühren auf Raumtemperatur zurückkehren, gießt auf Eis, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet, bringt unter vermindertem Druck zur Trockene, reinigt durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat, 7/3) und erhält 10,8 g erwartetes Produkt (Rf = 0,2), Fp. 124ºC nach Umkristallisation in einem Isopropylether-Methylenchlorid-Gemisch (1/1).
- Man hydriert während 3 Stunden 12 g Produkt der vorhergehenden Stufe in 400 ccm Ethanol in Gegenwart von 3 g Palladium zu 10% auf Kohle, filtriert, wäscht mit Ethanol, bringt unter vermindertem Druck zur Trockene und gewinnt 10,8 g erwartetes Produkt; Fp. 96ºC nach Umkristallisation in Isopropylether.
- Man bringt unter Rühren und inerter Atmosphäre während 4 Stunden bei 80ºC 4 g Produkt der vorhergehenden Stufe in 80 ccm Methanol, 16 ccm Wasser und 16 ccm Kalilauge ein, verdampft das Methanol unter vermindertem Druck, versetzt mit 30 ccm Wasser, stellt mit Hilfe von Essigsäure den pH auf 6 bis 8 ein, bringt unter vermindertem Druck zur Trockene, reinigt durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol- Triethylamin, 6/3/1) und gewinnt 2,15 g Rohprodukt, das man in Ethylether anteigt, absaugt, trocknet und in Ethanol umkristallisiert, um 1,23 g erwartetes Produkt zu erhalten, Fp. 260ºC. UV-Spektrum (Ethanol)
- Man gibt unter Rühren und inerter Atmosphäre 24 g 95%iges Natriumborhydrid zu einer Lösung von 25,9 g 3-(2-Nitrophenyl)-piperidin-2,6-dion [beschrieben in Synthesis 1061 (1984)] in 600 ccm Tetrahydrofuran, kühlt auf 0ºC ab, versetzt tropfenweise innerhalb 45 Minuten mit 97 ccm Bortrifluoridetherat, beläßt 16 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur, kühlt auf 0ºC ab, entfernt überschüssiges Diboran durch langsame Zugabe von 150 ccm Ethanol, gibt 200 ccm 2N Chlorwasserstoffsäure zu, entfernt das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck, nimmt mit Methylenchlorid auf, dekantiert, macht mit konzentriertem Ammoniak alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet, bringt unter vermindertem Druck zur Trockene und gewinnt 21 g erwartetes Produkt.
- Man kühlt auf 0ºC eine partielle Lösung des vorstehenden Produkts in 500 ccm Methylenchlorid, versetzt tropfenweise innerhalb 25 Minuten mit 28,9 ccm Trifluoressigsäureanhydrid, beläßt 1 Stunde 30 Minuten unter Rühren bei Raumtemperatur, kühlt auf 0ºC ab, gibt 100 ccm Wasser zu, danach in kleinen Anteilen Natriumbicarbonat bis zur Neutralität, dekantiert, trocknet, bringt unter vermindertem Druck zur Trockene, kristallisiert durch Zusatz von Isopropylether und gewinnt 23,7 g erwartetes Produkt; Fp. 70ºC nach Umkristallisation in Isopropylether.
- Man hydriert 3 Stunden 3,86 g Produkt der Stufe 1 in 150 ccm Ethanol in Gegenwart von 0,96 g Palladium zu 10% auf Kohle, filtriert, wäscht mit Ethanol, bringt unter vermindertem Druck zur Trockene, teigt in Ethylether an, saugt ab, trocknet und gewinnt 3,2 g erwartetes Produkt; Fp. 138ºC nach Umkristallisation in Isopropylether.
- Man bringt eine Stunde unter Rühren 4,7 g Produkt der Stufe C von Beispiel 1 in 80 ccm Methanol und 20 ccm Wasser mit 8 g Natriumcarbonat ein, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet, bringt unter vermindertem Druck zur Trockene und gewinnt 3,2 g erwartetes Produkt.
- Man gibt unter Rühren und inerter Atmosphäre 0,74 ccm Propionaldehyd zu einer Lösung von 2,45 g des vorstehenden Produkts und 635 mg Natriumcyanoborhydrid in 70 ccm Methanol, nach 16stündigem Rühren gießt man in Eis-Wasser, Extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet, bringt unter vermindertem Druck zur Trockene, reinigt durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol, 98/2) und gewinnt 1,95 g erwartetes Produkt. UV-Spektrum (Ethanol)
- Man bringt während 5 Stunden unter Rühren bei 80ºC 1,4 g Produkt von Stufe A in 30 ccm Methanol, 6 ccm Wasser und 6 ccm Kalilauge ein, verdampft das Methanol, versetzt mit 6 ccm Wasser, bringt den pH mit Chlorwasserstoffsäure auf 6,4, bringt unter vermindertem Druck zur Trockene, reinigt durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol, 98/2) und gewinnt 1,02 g erwartetes Produkt in Form der Base.
- Man gibt 2,5 ccm Essigsäure zu einer Lösung von 0,92 g der vorstehenden Base in 10 ccm Methylenchlorid, bringt unter vermindertem Druck zur Trockene, nimmt mit 15 ccm Wasser auf, filtriert, lyophilisiert und gewinnt 850 mg erwartetes Acetat. UV-Spektrum (Ethanol)
- Man arbeitet wie in Beispiel 2 angegeben, wobei man jedoch die Alkylierung mit Formaldehyd vornimmt, um zu dem erwarteten Produkt zu gelangen, Fp.> 250ºC (Hydrochlorid).
- NMR-Spektrum (DMSO) 60 MHz (Hydrochlorid)
- H von N-Methyl 2,2 ppm
- H aromatisch 6,9 ppm
- weitere Protonen des Rings 1,5 bis 2,9 ppm
- H beweglich 10,6 bis 10,8 ppm.
- Man mischt 6,04 g 3-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-1-trifluoracetylpiperidin in 120 ccm Dioxan und 2,9 ccm Trichlormethylchlorformiat. Man rührt 4 Stunden bei 80ºC und bringt dann unter vermindertem Druck zur Trockene. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid, eluiert mit einem Cyclohexan-Ethylacetat-Gemisch (7/3) und gewinnt 6,4 g Rohprodukt, das als solches für die folgende Stufe verwendet wird.
- Man suspendiert 1,68 g O-Benzylhydroxylamin-hydrochlorid in 30 ccm Methylenchlorid. Man gibt 1,52 ccm Triethylamin zu und tropft dann eine Lösung von 3,2 g in Stufe A erhaltenem Produkt in 10 ccm Methylenchlorid zu. Man rührt 2 Stunden und bringt unter vermindertem Druck zur Trockene.
- Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid Elutionsmittel: Methylenchlorid-Ethylacetat 96/4) und gewinnt 3,75 g erwartetes Produkt.
- Fp. = 134ºC nach Umkristallisation in einem 1/1-Gemisch von Methylenchlorid und Isopropylether.
- Man kühlt auf 0ºC 3,7 g des vorstehend erhaltenen Produkts in 90 ccm Methylenchlorid, versetzt tropfenweise mit einer Lösung von Bleitetraacetat in 50 ccm wasserfreiem Methylenchlorid. Man beläßt 1 Stunde unter Rühren, filtriert den gebildeten Niederschlag und wäscht das Filtrat mit Wasser, trocknet und bringt unter vermindertem Druck zur Trockene. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid, eluiert mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gemisch (95/5) und erhält 2,88 g erwartetes Produkt, Fp. 192ºC nach Umkristallisation in einem Isopropylether-Methylenchlorid-Gemisch (20/15).
- Man beläßt unter Wasserstoff während 12 Stunden 2,1 g vorstehend erhaltenes Produkt in 70 ccm Ethanol und 2 g Raneynickel. Man filtriert und bringt das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene. Man kristallisiert den Rückstand in einem Methylenchlorid-Isopropylether-Gemisch (15/5) um und gewinnt 0,935 g erwartetes Produkt, Fp. 260ºC. UV-Spektrum in EtOH
- Man rührt 1 Stunde 1,1 g vorstehend erhaltenes Produkt in 15 ccm Methanol, 5 ccm Wasser und 680 mg Natriumcarbonat. Man setzt einige ccm Wasser zu, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet und bringt unter vermindertem Druck zur Trockene. Man nimmt das Produkt mit 50 ccm Methylenchlorid auf, kühlt auf -30ºC ab und versetzt tropfenweise mit 9,6 ccm Bortribromid in M Lösung in Methylenchlorid.
- Man beläßt 3 Stunden unter Rühren, kühlt auf 0ºC ab und versetzt mit 30 ccm Methanol. Nach 15 Minuten bei Raumtemperatur bringt man unter vermindertem Druck zur Trokkene. Man nimmt den Rückstand mit Methylenchlorid auf, saugt ab und gewinnt 840 mg erwartetes Produkt, Fp. > 250ºC. Nach Umkristallisation des Hydrobromids in Methanol gewinnt man 600 mg erwartetes Produkt. UV-Spektrum in EtOH
- 1,8 ppm H von CH&sub2; in β- und α-Stellung zu N
- 2,77 bis 3,55 ppm H von CH&sub2; N&spplus; und CH
- 6,33 - 6,42 H aromatisch
- 6,52 - 6,61 H aromatisch
- 8,14-8,84,8,98 H beweglich
- 10,4-10,62 H beweglich
- Man gibt innerhalb 5 Minuten 33 ccm 2N Natronlauge zu einer abgekühlten Lösung von 5 g in Stufe C des Beispiels 4 erhaltenem Produkt in 500 ccm Ethanol. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, neutralisiert mit N Chlorwasserstoffsäure bis auf pH 6, extrahiert mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gemisch (9/1), trocknet und entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck; man gewinnt 4,5 g erwartetes Produkt.
- In eine Lösung von 4,39 g des in Stufe A erhaltenen Produkts in 150 ccm Methanol gibt man 1,076 ccm Propionaldehyd und 0,937 g Natriumcyanoborhydrid und rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur. Man gibt 50 ccm Wasser zu und extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet und entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man gewinnt 2,2 g erwartetes Produkt nach Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol 9/1).
- =C-NH 3461 cm&supmin;¹
- Bohlman-Banden
- 1718 cm&supmin;¹
- aromatisch 1640 - 1525 - 1500 cm&supmin;¹.
- Man hydriert während 2 1/4 Stunden 2,2 g des in Stufe B erhaltenen Produkts in 30 ccm Ethanol in Gegenwart von 3,5 g Raneynickel. Man filtriert, bringt das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene und gewinnt 1 ,5 g Rohprodukt, welches man an Siliciumdioxid chromatographiert (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol 9/1), und sammelt 1,1 g reines Produkt.
- -NH 3470 cm&supmin;¹ (+ assoziiert)
- 1698 cm&supmin;¹
- aromatisch 1642 - 1526 - 1512 cm&supmin;¹.
- Man kühlt auf 0º/+5ºC 1 g in Stufe C erhaltenes Produkt in 100 ccm Methylenchlorid und versetzt tropfenweise innerhalb 5 Minuten mit 24 ccm einer M Methylenchlorid- Lösung von Bortribromid. Man rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur, kühlt auf 0º C ab, versetzt langsam mit 50 ccm Methanol und entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man nimmt den Rückstand in Methanol auf, filtriert und gewinnt 1,05 g erwartetes Produkt. Man reinigt 0,75 g dieses Produkts durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol- Triethylamin 8/1/1) und gewinnt 0,36 g reines Produkt, welches man in Methanol umkristallisiert. UV-Spektrum in EtOH
- Man arbeitet wie in Stufe B von Beispiel 5, ausgehend von 4,4 g in Stufe A von Beispiel 5 erhaltenem Produkt, wobei man 1,9 ccm Formaldehyd verwendet. Man gewinnt 3,6 g Rohprodukt, welches man durch zweifache Extraktion (2N HCl, danach Methylenchlorid) reinigt. Man sammelt 1,7 g erwartetes Produkt.
- =C-NH 3461 cm&supmin;¹
- Bohlman-Banden
- 1719 cm&supmin;¹
- aromatisch 1640 - 1525 cm&supmin;¹.
- Man arbeitet wie in Beispiel 5, Stufe C, ausgehend von 1,6 g wie in der vorhergehenden Stufe A erhaltenem Produkt in Gegenwart von 2 g Raneynickel. Man gewinnt 1,1 g Produkt, welches man in einem Ethanol-Methylenchlorid- Gemisch löst, einengt und durch Zusatz von Ether umkristallisiert, Fp. > 250ºC.
- NH 3470 cm&supmin;¹ + Absorption OH/NH assoziiert
- C=O 1697 cm&supmin;¹
- aromatisch 1640 - 1525 - 1512 cm&supmin;¹.
- Man arbeitet wie in Stufe D von Beispiel 5, ausgehend von 0,7 g wie in Stufe B erhaltenem Produkt und 20 ccm Bortribromid. Man gewinnt 0,630 g erwartetes Produkt, das man durch Umkristallisation in Methanol reinigt. UV-Spektrum in EtOH
- Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:
- 1,3-Dihydro-4-(3-piperidinyl)-2H-Benzimidazol-2-on 10 mg
- Exzipient q.s. für eine Tablette mit einem Endgewicht von 100 mg
- (Bestandteile des Exzipienten: Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat).
- Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:
- 1,3-Dihydro-4-(1-propyl-3-piperidinyl)-2H- benzimidazol-2-on-acetat 10 mg
- Exzipient q.s. für eine Tablette mit einem Endgewicht von 100 mg
- (Bestandteile des Exzipienten: Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat).
- Männliche Ratten mit einem Gewicht von etwa 220 g werden nach der modifizierten Methode von Ungerstedt (Acta. physiol.Scand. 1971, 82 Suppl.367-69 93) am nigrostriatalen dopaminergischen Bündel durch einseitige Injektion von 9,2 g 6-Hydroxydopamin-hydrochlorid in Lösung in 4ul physiologischer Lösung mit einem Gehalt von 0,4 mg/l Ascorbinsäure verletzt.
- Die zu untersuchenden Produkte werden intraperitoneal verabreicht. Die behandelten Tiere werden einzeln in ein Rotameter eingebracht, das es erlaubt, die Anzahl der von jedem Tier entgegengesetzt zu der verletzten Seite durchgeführten Rotationen zu zählen.
- Unter den Versuchsbedingungen wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
- Das Produkt des Beispiels 4 ist bei einer Dosis von 5 mg/kg inaktiv und führt erst ab einer Dosis von 10 mg/kg zu einem Rotationsverhalten; unter Berücksichtigung der sehr hohen Empfindlichkeit dieses Modells ist die zentrale dopaminergische, agonistische Aktivität dieser Verbindung somit schwach.
- Ratten der Rasse Sprague-Dawley mit einem Gewicht von 320 bis 350 g werden mit Pentobarbital anästhesiert (50 mg/kg je intraperitoneale Injektion). Nach Einsetzen eines Carotiden-Katheters für die Messung des arteriellen Drucks und eines Jugular-Katheters für die Injektion der zu untersuchenden Moleküle sowie etwaiger Antagonisten werden die Tiere einer Markentfernung mit Hilfe eines Stahlstiftes unterzogen. Dieser Stift wird durch die rechte Augenhöhle eingeführt und über die ganze Länge des Rückenmarks nach unten geführt. Die Tiere werden unmittelbar darauf einer Beatmung unterzogen. Einige Minuten nach Stabilisierung des arteriellen Drucks erhalten die Tiere eine intravenöse Perfusion an Angiotensin II von 0,50ug/kg/min, um deren durchschnittlichen Druck um etwa 100 mm Hg zu erhöhen. Nach Erreichen eines Niveaus wird die zu untersuchende Substanz intravenös alle 2 Minuten und in kumulierten Dosen injiziert. Die so erhaltene prozentuale Erniedrigung des durchschnittlichen arteriellen Drucks erlaubt es, eine Dosis-Reaktions-Kurve aufzustellen, die die vasodilatatorische Aktivität des untersuchten Moleküls widerspiegelt. Die vorangegangene Behandlung der Tiere mit verschiedenen Antagonisten erlaubt es, den Wirkungsmechanismus dieses Moleküls zu ermitteln.
- Die Produkte werden zwischen 0,001 und 1 mg/kg getestet. Man verwendet als Antagonisten Domperidon und Propanolol.
- Man kann den Schluß ziehen, daß das Produkt des Beispiels 4 ab 0,03 mg/kg eine dosisabhängige vasodilatatorische Wirkung besitzt.
- Man ermittelte die letalen Dosen LD&sub0; der verschiedenen untersuchten Verbindungen nach oraler Verabreichung an Mäuse.
- Als LD&sub0; bezeichnet man die maximale Dosis, die innerhalb von 8 Tagen zu keiner Mortalität führt.
- Die erhaltenen Ergebnisse sind die folgenden. Produkt von Beispiel LD&sub0; in mg/kg
- Man homogenisiert zu einem Zwanzigstel (Gewicht/Volumen) in Saccharose 0,32M die den Gehirnen von 6 männlichen Ratten mit einem Durchschnittsgewicht von 150 g entnommenen Streifenhügel. Nach Zentrifugieren des homogenisierten Gemisches bei 1000 g während 10 Minuten bei 0ºC wird der Überstand bei 30 000 g während 15 Minuten bei +4ºC zentrifugiert. Der Bodensatz wird in 25 ml Tris-HCl 50mM pH 7,7-Puffer aufgenommen und 15 Minuten bei +4ºC bei 30 000 g zentrifugiert. Der neue Bodensatz wird in 50 ml Krebs Tris-HCl pH 7,3-Puffer aufgenommen und die Suspension 10 Minuten bei 37ºC prä-inkubiert. Man läßt darauf 20 Minuten auf einem Wasserbad bei +37ºC in Gegenwart von Spinoperidol 3H, allein, mit einem Überschuß an Haloperidol und mit zunehmenden Konzentrationen an zu untersuchendem Produkt inkubieren. Die inkubierten Suspensionen werden an Whatman GF/C filtriert und die Filter mit 3 x 5 ml Tris-HCl 50 mM-Puffer gewaschen. Die Radioaktivität der Filter wird durch Flüssigkeitsszintillation gemessen.
- Die nicht-spezifische Fixierung wird parallel durch Inkubieren von Spiroperidol 3H in Gegenwart eines Überschusses an Haloperidol bestimmt.
- Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
- Das Resultat wird direkt als zu 50% inhibierende Konzentration (IC&sub5;&sub0;: Konzentration des untersuchten Produkts, ausgedrückt in nM, die erforderlich ist, um 50% der spezifischen, an den untersuchten Rezeptor gebundenen Radioaktivität zu verdrängen) ausgedrückt. Produkt von Beispiel IC&sub5;&sub0; (nM)
- Männliche Sprague-Dawley-Ratten (CR) werden intraperitoneal mit Pentobarbitalnatrium (60 mg/kg) anästhesiert.
- Eine Jugularvene wird für die Injektion des Produkts katheterisiert und eine Carotidenarterie wird für die Registrierung des arteriellen Drucks katheterisiert.
- Das zu untersuchende Produkt wird in 10% Ethanol gelöst und danach in einem Volumen von 1 ccm/kg injiziert.
- Der Druck wird 5 Minuten und 30 Minuten nach Injektion des Produkts festgestellt.
- Die nachstehende Tabelle zeigt die Änderungen, ausgedrückt als Prozentsatz des arteriellen Drucks, nach Verabreichung des zu untersuchenden Produkts in bezug auf den arteriellen Anfangsvergleichsdruck. Ergebnisse: Produkt von Beispiel Dosis mg/kg 5 min nach Verabreichung 30 min nach Verabreichung
Claims (12)
1. Benzimidazol-2-on-Derivate sowie deren
Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren, dadurch
gekennzeichnet, daß sie der allgemeinen Formel (I)
entsprechen:
worin R für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1
bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylalkylrest mit 4
bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12
Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch einen oder
mehrere Reste substituiert ist, ausgewählt unter den
Alkylresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, den Alkoxyresten
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und den Halogenatomen, steht
oder R einen Alkenyl- oder einen Alkinylrest mit 3 bis
5 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei sich die
Mehrfachbindung nicht zwischen den Kohlenstoffatomen in α- und β-
Stellung zum Stickstoffatom befinden kann, und R&sub1; ein
Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkoxyrest mit
7 bis 9 Kohlenstoffatomen oder einen Phenoxyrest
wiedergibt.
2. Benzimidazol-2-on-Derivate der Formel (I) gemäß
Anspruch 1 sowie deren Additionssalze mit Mineral-
oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß
R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet.
3. Benzimidazol-2-on-Derivate gemäß Anspruch 2
sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen
Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß R ein
Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
bedeutet.
4. Derivate der Formel (I) gemäß Anspruch 1 mit
den folgenden Bezeichnungen:
1,3-Dihydro-4-(1-propyl-3-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-hydroxy-7-(1-propyl-3-piperidinyl)-
2H-benzimidazol-2-on
sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen
Säuren.
5. Verfahren zur Herstellung der Benzimidazol-2-on-
Derivate der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R&sub1; für
ein Wasserstoffatom steht, sowie von deren Salzen,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel
(II)
worin B ein reversibles Blockierungsmittel für ein
sekundäres Amin bedeutet, mit einem Alkylhalogenformiat der
Formel (III)
Hal-COO-Alk (III)
worin Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und
Alk für einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
steht, umsetzt, um zu einem Derivat der Formel (IV)
zu gelangen, worin B und Alk die vorstehend angegebene
Bedeutung besitzen, welches man einer Nitrierung unterzieht,
um zu einem Derivat der Formel (V)
zu gelangen, worin B und Alk die vorstehend angegebene
Bedeutung besitzen, man entweder dessen Nitrogruppe
reduziert, um zu einem Derivat der Formel (VI)
zu gelangen, worin B und Alk die vorstehend angegebene
Bedeutung besitzen, oder man das Derivat der Formel (V)
oder das Derivat der Formel (VI) der Einwirkung eines
Mittels für die Deblockierung des Amins des Piperidinrings
unterzieht, um zu einem Derivat der Formel (V') bzw. (VI')
zu gelangen, worin Alk die angegebene Bedeutung besitzt,
welches man der Einwirkung eines Mittels unterzieht, das
in der Lage ist, einen Rest R' einzuführen, wobei R' die
Bedeutung von R mit Ausnahme des Wasserstoffatoms
besitzt, um zu den Derivaten der Formeln (V") bzw. (VI")
zu gelangen, worin Alk die angegebene Bedeutung besitzt,
danach die Nitrogruppe der Derivate der Formel (V') und
(V") reduziert, um zu den Derivaten der Formeln (VI')
bzw. (VI") zu gelangen, welche man durch Hydrolyse
cyclisiert, um ein Derivat der Formel (IA)
worin R die angegebene Bedeutung besitzt, zu erhalten,
das man isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz
überführt, oder das Derivat der Formel (VI) wie die Derivate
der Formeln (VI') und (VI") cyclisiert, danach das
sekundäre Amin des Piperidinrings deblockiert, um ein Derivat
der Formel (IA) zu erhalten, worin R für ein
Wasserstoffatom steht, welches man gegebenenfalls substituieren
kann, um zu den anderen Bedeutungen von R zu gelangen.
6. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
daß B für einen Trifluoracetylrest steht; die Nitrierung
des Derivats der Formel (IV) mit Hilfe von
Nitroniumtetrafluorborat erfolgt.
7. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel
(I) gemäß Anspruch 1, worin R&sub1; die in Anspruch 1
angegebene Bedeutung mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms besitzt,
sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
ein Derivat der Formel (II')
worin B die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung hat und R'&sub1;
die in Anspruch 1 für R&sub1; angegebene Bedeutung mit Ausnahme
des Wasserstoffatoms oder des Hydroxylrestes besitzt, mit
Phosgen oder einem Vorläufer des Phosgens umsetzt, um ein
Derivat der Formel (III')
zu erhalten, worin B und R'&sub1; die angegebene Bedeutung
besitzen, weiches man mit O-Benzylhydroxylamin umsetzt, um
ein Derivat der Formel (IV')
zu erhalten, worin B und R'&sub1; die angegebene Bedeutung
besitzen, das man cyclisiert, um zu einem Derivat der
Formel (VII)
zu gelangen, worin B und R'&sub1; die angegebene Bedeutung
besitzen, entweder dessen Aminfunktionen deblockiert, um
ein Derivat der Formel (I'A)
zu erhalten, worin R'&sub1; die angegebene Bedeutung besitzt,
welches man entweder isoliert und gewünschtenfalls in ein
Salz überführt,oder selektiv das Amin des Piperidinrings
deblockiert, um ein Derivat der Formel (VIII)
zu erhalten, worin R'&sub1; die angegebene Bedeutung besitzt,
welches man der Einwirkung eines Mittels unterzieht, das
in der Lage ist, einen Rest R' einzuführen, wobei R' die
in Anspruch 5
angegebene Bedeutung besitzt, um ein Derivat der Formel
(IX)
zu erhalten, worin R' und R'&sub1; die angegebene Bedeutung
besitzen, hiernach die Derivate der Formeln (VIII) und
(IX) einer katalytischen Hydrierung unterzieht, um zu
einem Derivat der Formel (I'B)
zu gelangen, worin R' und R'&sub1; die angegebene Bedeutung
besitzen, welches man entweder isoliert und
gewünschtenfalls in ein Salz überführt oder die Derivate der Formel
(I'A) und (I'B) der Einwirkung eines Mittels zur
Deblokkierung der Hydroxylgruppe unterzieht, um ein Derivat
der Formel (I'C)
zu erhalten, worin R' die angegebene Bedeutung besitzt,
das man isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz
überführt, oder selektiv bei dem Derivat der Formel (VII)
das Amin des Imidazolrings, danach das Amin des
Piperidins und schließlich das Hydroxyl, wenn erwünscht,
deblockiert.
8. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie
aus den neuen Benzimidazol-2-on-Derivaten der Formel (I)
gemäß Anspruch 1 sowie aus deren Additionssalzen mit
pharmazeutisch verträglichen Säuren bestehen.
9. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie
aus den neuen Benzimidazol-2-on-Derivaten, wie in einem
der Ansprüche 2 oder 3 definiert, sowie aus deren
Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren
bestehen.
10. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus
den Benzimidazol-2-on-Derivaten, wie in Anspruch 4
definiert, sowie aus deren Additionssalzen mit pharmazeutisch
verträglichen Säuren bestehen.
11. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch
gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eines der
Arzneimittel, wie in einem der Ansprüche 8, 9 oder 10
definiert, enthalten.
12. Derivate der Formeln (VI") und (VIII)
worin R' und Alk die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung
besitzen und R'&sub1; die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung
besitzt.
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| FR2458549A1 (fr) * | 1979-06-12 | 1981-01-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'indole, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
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| FR2510112A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-01-28 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du 2-oxo-pyrid-3-yl ou piperidin-3-yl indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
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