CN109020923A - 一种氟班色林中间体的制备方法及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氟班色林中间体的制备方法及其中间体。本发明的制备方法包括如下步骤：水中，在碱的作用下，将化合物II进行如下所示的反应，得到化合物I即可。本发明的制备方法中咪唑酮环在最后关环，减少了其上保护基的使用，生产成本低，产率高，中间体是固体对环境友好，反应条件温和，后处理简单，适于工业化生产。

Description

一种氟班色林中间体的制备方法及其中间体
技术领域
本发明公开了一种氟班色林中间体的制备方法及其中间体。
背景技术
氟班色林化学名：1-[2-[4-[3-(三氟甲基)苯基哌嗪-1-基]乙基]-1H-苯并咪唑-2-酮，其结构式如A所示。氟班色林是针对影响心情及胃口的脑部化学物，与抗抑郁药“选择性5-羟色胺再吸收抑制剂”(如百忧解)的作用过程类似。美国FDA2015年8月通过了该药物为世界第一款治疗女性性欲问题的药物。其中间体I作为一个重要片断，对整个分子的合成起至关重要的作用。
报道的氟班色林的合成方法主要有以下几种：
一、欧洲专利EP52643公开了采用(2-氯乙基)苯并咪唑酮和间三氟甲基苯基哌嗪发生如下的取代反应来制备氟班色林盐酸盐的方法。
该路线原材料价格昂贵，最后需要脱除丙烯基保护基，生产成本高，不适合工业化。
二、美国专利US2007/0032655公开了采用1-[(3-三氟甲基)苯基]-4-(2-氯乙基)哌嗪和1-(2-丙烯基)-苯并咪唑酮进行如下反应的方法。
该路线原材料价格昂贵，反应收率低，最后需要脱除丙烯基保护基，生产成本高，不适于工业化。
三、国际专利WO2010/128516公开了如下以1-(2-氯乙基)-3-(2-丙烯基苯并咪唑酮为原料，和二乙醇胺缩合，再把二乙醇的羟基做成离去基团然后和间三氟甲基苯胺反应的路线。
该路线原材料价格昂贵，氯代反应三废排放很多，中间需要用浓盐酸脱除丙烯基保护基，路线长，成本过高，不适合大规模工业化生产。
另外，在上面同一专利中还报道了通过中间体I来合成目标分子，如下：
该路线原材料价格昂贵，中间需要脱掉丙烯基保护基，成本过高，不适合大规模工业化生产。
总之，现有的制备氟班色林中间体的工艺都是以单保护的苯并咪唑酮为起始原料，都需要脱掉原料苯并咪唑酮上的保护基，存在成本高或者三废排放很多，不适合进行大规模工业化生产等缺陷。因此，本领域亟需一种工艺简单，成本较低，三废较少的新的制备氟班色林中间体的方法。
发明内容
本发明所要解决的问题是为了克服现有的氟班色林制备方法中以单保护的苯并咪唑酮为起始原料，都需要脱掉原料苯并咪唑酮上的保护基，存在成本高或者三废排放很多，不适合进行大规模工业化生产等缺陷，而提供了一种氟班色林中间体的制备方法及其中间体。该方法化合物I中的咪唑酮环在最后关环，减少了咪唑酮环上保护基的使用，中间体是固体对环境友好，制备方法成本较低，反应条件温和，易于操作，适于工业化生产。
本发明提供了一种如式I所示的氟班色林中间体的制备方法，其包括下述步骤：水中，在碱的作用下，将化合物II进行如下所示的反应，得到化合物I即可；
其中，R1为C1～C4的烷基或苄基，R2为C1～C4的烷基或苄基。
所述的C1～C4的烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，更优选R1和R2同时为甲基或同时为乙基。
所述的碱可以是本领域的常用碱，优选无机碱和/或有机碱，更优选氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和钠氢中的一种或多种。所述的碱优选以碱的水溶液的形式参与到反应中。所述的碱的水溶液的摩尔浓度可为本领域此类反应常规的摩尔浓度，优选1mol/L～10mol/L，更优选2mol/L～8mol/L，最优选3mol/L～5mol/L，例如：4mol/L。
在本发明一优选实施方案中，当碱以碱的水溶液的形式参与到反应中时，上述反应可无需另外加入水。
所述的碱的用量为本领域常规当量，只要不影响反应进行，优选其与化合物II的摩尔比值为1～20，更优选为4～12，例如5.0。
所述的水的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行，即可。化合物II与水的摩尔体积比优选为0.2mol/L～2mol/L，例如：0.8mol/L。
所述的反应温度为进行此类反应的常规温度，优选10℃～30℃。
所述的反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以化合物II消失时为反应终点。所述的反应时间优选4～12小时。
所述的反应后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选为过滤掉固体，水洗固体，干燥得到最终产品。
所述的化合物I的制备方法，还可进一步包括下述步骤：在溶剂中，在还原剂存在下，将化合物III进行还原反应，得到所述的化合物II即可；
R1和R2的定义均同前所述。
所述的溶剂可为有机合成领域此类反应的常规溶剂，优选为醇类溶剂，更优选为甲醇和/或乙醇。所述的溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行，即可。所述的溶剂与化合物III的体积摩尔比优选0.2L/mol～6L/mol，例如：2.3L/mol。
所述的还原剂是进行此类反应的常规试剂，优选氢源、氯化亚锡二水合物、保险粉(Na2S2O4·2H2O)或水合肼。所述的氢源优选氢气。当氢源为氢气时，优选在钯碳催化下进行所述的还原反应。
所述的还原反应中，所述的还原反应的温度可根据还原剂的不同进行常规选择。例如，当还原剂为氯化亚锡二水合物时，还原反应的温度优选常压下溶剂回流温度。
所述的还原反应中，反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物III消失为反应终点。所述的反应时间优选4～12小时，例如：4小时。
所述的还原反应中，后处理根据还原剂的不同进行选择。例如，当还原剂为二氯亚锡时，所述的后处理包括下列步骤：将所述的还原反应结束后的反应液，除去大部分溶剂，加入水，调节pH值至9～10，析出产品，固液分离即可。
所述的化合物I的制备方法，还可进一步包括下述步骤：在溶剂中，在碱的作用下，将化合物IV和化合物V进行如下所示的取代反应，得到所述的化合物III即可；
R1和R2的定义均同前所述；
X为氯、溴或碘。
所述的取代反应中，所用的溶剂可为本领域该类取代反应常规的溶剂，优选为N,N-二甲基甲酰胺。所述的溶剂的用量为本领域进行此类反应的常规用量，只要不影响反应进行，优选与化合物IV的体积摩尔比是5L/mol～0.5L/mol，更优选为1L/mol。
所述的碱为本领域进行此类反应的常规碱，优选为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和钠氢中的一种或数种。
所述的碱的用量为本领域进行此类反应的常规当量，只要不影响反应进行，其与化合物IV的摩尔比优选为1：1～5:1，更优选为1：1.5。
所述的取代反应包括下列步骤：向化合物IV和溶剂的溶液中，加入碱，加入化合物V和溶剂的溶液，进行所述的反应制得化合物III。
所述的碱的加入温度为本领域进行此类反应的常规温度，优选为-10℃～10℃，例如：0℃。
所述的取代反应的温度为进行此类反应的常规温度，优选为40～100℃，更优选为50～60℃。
所述的取代反应中，化合物IV和化合物V的摩尔比可为本领域此类反应常规的摩尔比，较佳地为1:0.5～1:4，更佳地为1:1.2～1:2(例如1:1.5)。
所述的反应后处理方法为此类反应的常规后处理方法，本发明后处理优选下列步骤：将所述取代反应结束后的反应液，冷至室温，倒入冰水中，析出固体，过滤，烘干，得产品。
本发明中，化合物I的反应路线优选如下：
R1和R2的定义均同前所述。
本发明还提供了一种如式II或III的化合物：
R1和R2的定义均同前所述。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实施例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明，室温是指10℃～30℃。
本发明的积极进步效果在于：
化合物I中的咪唑酮环在最后关环，减少了其上保护基的使用，生产成本低，产率高，中间体是固体对环境友好，反应条件温和，后处理简单，适于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，具体操作中未限定温度的，均在室温下进行。
R1、R2同时为甲基时，中间体的制备
实施例1
196克原料IVa溶于1升DMF中，0度下分批加入叔丁醇钾112克，加毕搅拌一小时，251g原料Va溶于1升DMF的溶液，2小时加完，慢慢升温至50度4小时反应至原料消失。冷至室温，倒入5升冰水中，析出固体，过滤，烘干，得产品320克，产率87％。将得到的产品溶于2升乙醇中，加入225g氯化亚锡二水合物，80℃下加热回流，反应4小时原料消失，浓缩掉大部分乙醇，剩余物加水1升，调节pH至9～10，析出产品，过滤烘干得产品270克，产率：92％。将得到的产品用4N的氢氧化钠溶液1升在30℃下反应4小时，原料消失，有固体生成，过滤，用水(3×10mL)洗滤饼，得到最终产品150g，产率76％。1H NMR(500M，CDCl3)δ：2.30-2.35(m,4H)，2.53-2.58(m,2H)，2.65-2.71(m,4H)，3.25-3.30(m,2H)，7.21-7.23(m,1H)，7.88-7.93(m,2H)，8.53-8.87(m,1H)，9.80(brs,1H)。
实施例2
196克原料IVa溶于1升DMF中，0度下分批加入叔丁醇钾112克，加毕搅拌一小时，251g原料Va溶于1升DMF的溶液，4小时加完，慢慢升温至60度12小时反应至原料消失。冷至室温，倒入5升冰水中，析出固体，过滤，烘干，得产品320克，产率87％。将得到的产品溶于2升乙醇中，加入225g氯化亚锡二水合物，80℃下加热回流，反应8小时至原料消失，浓缩掉大部分乙醇，剩余物加水3升，调节pH至9～10，析出产品，过滤烘干得产品270克，产率：92％。将得到的产品用4N的氢氧化钠溶液3升于10℃反应12小时，原料消失，有固体生成，过滤，用水(3×10mL)洗滤饼，得到最终产品155g，产率78％。1H NMR(500M，CDCl3)δ：2.30-2.35(m,4H)，2.53-2.58(m,2H)，2.65-2.71(m,4H)，3.25-3.30(m,2H)，7.21-7.23(m,1H)，7.88-7.93(m,2H)，8.53-8.87(m,1H)，9.80(brs,1H)。
R1、R2同时为乙基时，中间体的制备
实施例3
210克原料IVb溶于1升DMF中，0度下分批加入叔丁醇钾112克，加毕搅拌一小时，滴加265g原料Vb溶于1升DMF的溶液，2小时加毕，慢慢升温至50度反应4小时至原料消失。冷至室温，倒入5升冰水中，析出固体，过滤，烘干，得产品350g，产率87％。将得到的产品溶于2升乙醇中，加入225g氯化亚锡二水合物，80℃下加热回流，反应4小时至原料消失，浓缩掉大部分乙醇，剩余物加水1升，调pH至9～10析出产品，过滤烘干得产品300g，产率：92％。将得到的产品用4N的氢氧化钠溶液1升于30℃反应，反应4小时原料消失，有固体析出，过滤掉固体，(3x10mL)水洗固体，干燥得到最终产品150g，产率76％，ESI:247(M+H+)。
实施例4
210克原料IVb溶于1升DMF中，0度下分批加入叔丁醇钾112克，加毕搅拌一小时，滴加265g原料Vb溶于1升DMF的溶液，4小时加毕，慢慢升温至60度反应12小时至原料消失。冷至室温，倒入5升冰水中，析出固体，过滤，烘干，得产品350g，产率87％。将得到的产品溶于2升乙醇中，加入225g氯化亚锡二水合物，80℃下加热回流，反应12小时至原料消失，浓缩掉大部分乙醇，剩余物加水3升，调pH至9～10析出产品，过滤烘干得产品300g，产率：92％。将得到的产品用4N的氢氧化钠溶液3升于10℃反应，反应12小时原料消失，有固体析出，过滤掉固体，(3×10mL)水洗固体，干燥得到最终产品160g，产率80％，ESI:247(M+H+)。

Claims (10)

1.一种如式I所示的氟班色林中间体的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：水中，在碱的作用下，将化合物II进行如下所示的反应，得到化合物I即可；
其中，R1为C1～C4的烷基或苄基，R2为C1～C4的烷基或苄基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，较佳地，R1和R2同时为甲基或同时为乙基。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为无机碱和/或有机碱，较佳地为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和钠氢中的一种或者多种；
和/或，所述的碱与化合物II的摩尔比值为1～20，较佳地为4～12；
和/或，所述的反应的温度为10℃～30℃。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱以碱的水溶液的形式参与到反应中；所述的碱的水溶液的摩尔浓度为1mol/L～10mol/L，较佳地为2mol/L～8mol/L。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的如式I所示的氟班色林中间体的制备方法还进一步包括下述步骤：在溶剂中，在还原剂存在下，将化合物III进行还原反应，得到所述的化合物II即可；
R1和R2的定义均同权利要求1或2所述。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物II的制备方法中，所述的溶剂为醇类溶剂，较佳地为甲醇和/或乙醇；
和/或，所述的化合物II的制备方法中，所述的溶剂与化合物III的体积摩尔比0.2L/mol～6L/mol；
和/或，所述的化合物II的制备方法中，所述的还原剂为氢源、氯化亚锡二水合物、保险粉或水合肼。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物II的制备方法中，所述的氢源为氢气，且在钯碳催化下进行所述的还原反应。
8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物II的制备方法还进一步包括下述步骤：在溶剂中，在碱的作用下，将化合物IV和化合物V进行如下所示的取代反应，得到所述的化合物III即可；
R1和R2的定义均同权利要求1或2所述；
X为氯、溴或碘。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物III的制备方法中，所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
和/或，所述的化合物III的制备方法中，所述的溶剂与化合物IV的体积摩尔比是5L/mol～0.5L/mol；
和/或，所述的化合物III的制备方法中，所述的碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和钠氢中的一种或数种；
和/或，所述的化合物III的制备方法中，所述的碱与化合物IV的摩尔比为1：1～5：1，较佳地为1：1.5；
和/或，所述的取代反应包括下列步骤：向化合物IV和溶剂的溶液中，加入碱，然后再加入化合物V和溶剂的溶液，进行所述的反应制得化合物III；
和/或，所述的取代反应的温度为40～100℃，较佳地为50～60℃；
和/或，所述的取代反应中化合物IV和化合物V的摩尔比为1：0.5～1：4，较佳地为1：1.2～1：2。
10.一种如式II或III的化合物：
R1和R2的定义均同权利要求1或2所述。
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