UA59334C2 - 4-аміно-5-хлоро-2,3-дигідро-n-[1-(3-метоксипропіл)-4-піперидиніл]-7-бензофуранкарбоксамід, спосіб його одержання (варіанти), фармацевтична композиція і спосіб її одержання - Google Patents
4-аміно-5-хлоро-2,3-дигідро-n-[1-(3-метоксипропіл)-4-піперидиніл]-7-бензофуранкарбоксамід, спосіб його одержання (варіанти), фармацевтична композиція і спосіб її одержання Download PDFInfo
- Publication number
- UA59334C2 UA59334C2 UA97052121A UA97052121A UA59334C2 UA 59334 C2 UA59334 C2 UA 59334C2 UA 97052121 A UA97052121 A UA 97052121A UA 97052121 A UA97052121 A UA 97052121A UA 59334 C2 UA59334 C2 UA 59334C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound according
- compound
- dihydro
- chloro
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 10
- ZPMNHBXQOOVQJL-UHFFFAOYSA-N prucalopride Chemical compound C1CN(CCCOC)CCC1NC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OCC2 ZPMNHBXQOOVQJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- -1 sulfonyloxy Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010021333 Ileus paralytic Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 claims 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 29
- 230000004899 motility Effects 0.000 abstract description 10
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 8
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 4
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 4
- HIXAJGFVNMKLML-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-amine Chemical compound COCCCN1CCC(N)CC1 HIXAJGFVNMKLML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRMUVKSAOVLXLF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=C2CCOC2=C1C(O)=O KRMUVKSAOVLXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 2
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000001129 nonadrenergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002536 noncholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BQLHMMQUVJCTAN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methoxypropane Chemical compound COCCCCl BQLHMMQUVJCTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113081 5 Hydroxytryptamine 3 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241000632511 Daviesia arborea Species 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000000713 mesentery Anatomy 0.000 description 1
- XJPAEZVERBCSTJ-UHFFFAOYSA-N methylsulfonyloxy methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OOS(C)(=O)=O XJPAEZVERBCSTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Цей винахід відноситься до нового похідного бензаміду з формулою (I). Описуються фармацевтичні композициї, які містять зазначені нові сполуки, способи одержання сполук і композицій і використання їх як ліків, зокрема для лікування станів зниженої рухомості кишечника.
Description
Опис винаходу
Настоящее изобретение относится к новому производному бензамида и его фармацевтически приегмлемьм 2 кислотно-аддитивньм солям, фармацевтическим композициям, которніе включают указанноеє новоеє соєдинениє, способь! для получения указанньх соединений, композиций и их использованию в качестве лекарств, в частности для лечения включающих ослабленную подвижность кишечника, особенно толстой кишки.
В нашей заявке ЕР-0,389,037-А, опубликованной 26 сентября 1990г. раскрьваются производнье
М-(З-гидрокси-4-пиперидинил) (дигидробензофуран или дигидро-2Н-бензопиран)карбоксамида, как имеющего 70 свойства, стимулирующие подвижность желудочно-кишечного тракта. В нашей заявке ЕР-0,445,862-А, опубликованной 11 сентября 1991г., раскриіваются производнье М-(4-пиперидинил) (дигидробензофуран или дигидро-2Н-бензопиран)-карбоксамида, также имеющие свойства стимулировать подвижность желудочно-кишечного тракта.
Соединение по данному изобретению оотличаєется от вьшеупомянутого проявлением вьісоких 72 знтерокинетических характеристик.
Настоящее изобретение относится к соединению с формулой о о снеочснаа--М У нм-с Мн, о а и его фармацевтически приемлемьїм кислотно-аддитивнь!м солям.
Химическое название соединения с формулой () есть 4-амино-5-хлоро-2,3-дигидро-М-(1-(З-метоксипропил)-4-пиперидинил|)-7-бензофуран-карбоксамид. с
Фармацевтически приемлемье кислотно-аддитивнье соли, как указьвалось вьше, понимают как о терапевтически активнье формь! нетоксичньїх кислотно-аддитивньїх солей, которье соединения с формулой (І) в состоянии образовать. Последние можно удобно получить, обрабатьввая форму основания соответствующей кислотой. Соответствующие кислотьі включают, например, неорганические кислоть! типа галоидоводородньх кислот, например, соляной кислотьї или бромистоводородной кислоть!; серной, азотной, фосфорной и т. п. « кислот или органические кислотьі типа, например, уксусной, пропановой, молочной, пировиноградной, с щавелевой, малоновой, сукциновой, (т. е. бутандикислоть), малеийновой, фумаровой, яблочной, винной, лимонной, метансульфокислотьі, зтансульфокислотьї, бензолсульфокислотьі, р-толуолсульфокислоть, циклогексансульфоновой, салициловой, р-аминосалициловой, памовой, и т. п. кислот. Термин Фу "кислотно-аддитивньсе соли", как он приведен вьіше, также включает сольвать, которье соединения с формулой (І), равно как и их соли, могут образовать. Такими сольватами являются, например, гидрать, алкоголять, и т. Іс) п. Обратно, форму соли можно преобразовать обработкой щелочью в форму свободного основания. Далее термин "соединения с формулой (І)" означает как само соединение с формулой (І), так и его фармацевтически приемлемье кислотно-аддитивньсе соли, если не указьівается иначе. «
Группу интересньїх соединений с формулой (І) представляют кислотно-аддитивнье соли, которье образованьії обработкой формь! основания соединения с формулой (І) галоидоводородньїми кислотами или ші с бутанди-кислотой. м Предпочтительньіми соединениями с формулой () являются монохлоргидрат я 4-амино-5-хлоро-2,3-дигидро-М-(1-(З-метоксипропил)-4-пиперидинил|)|-7-бензофуран-карбоксамида и зтандикарбонат 4-амино-5-хлоро-2,3-дигидро-М-|1-(3-метоксипропил)-4-пиперидинилі|-7-бензофуран-карбоксамида (1:1). 1 Соединения с формулой (І) можно приготовить в соответствии с процедурами, которье раскрьїть! в со ЕР-0,369,037-А и ЕР-0,445,862-А. Ряд альтернативньїх способов дан ниже.
В последующих процедурах приготовления продукть! реакции можно вьіделить из реактивной смеси и, если о необходимо, далее очистить в соответствии с методиками, общеизвестньми в данной области, типа сю 50 зкстрагирования, дистилляции, кристаллизации, растирания и хроматографии.
Соединения с Формулой (І) можно приготовить М-алкилированием промежуточного соединения с формулой ї» (І), с алкилирующим агентом с формулой (ІІ), где М/ есть соответствующая уходящая группа, типа галогена, например, хлор, уходящая сульфонилокси-группа, например, метансульфонилокси (мезилат) или р-толуолсульфонилокси (тозилат), в реактивно инертном растворителе, например, диметилформамиде в присутствиий соответствующего основания, например, тризтиламина. Соответствующий катализатор, типа о йодистого калия, может бьіть добавлен для увеличения скорости реакции. (в) юю її є сНнУО(СНІУМ я ні ф-но мне 555-770 60 с
ФУ
«а
Соединения с формулой (І) можно также приготовить реакцией М-ацилирования карбоновой кислоть! с формулой (ІМ), или ее реактивного промежуточного соединения и амина с формулой (М). Указанную реакцию в5 М-ацилирования можно вьіполнить, перемешивая два реагента в реактивно инертном растворителе типа хлорированного углеводорода, например, хлороформа, или ароматического углеводорода, например, толуола.
о 9
ЇЇ снеоснаю-М вн, но-с6-4 ун -- 2-2 сі пн со
Вьішеуказаннье промежуточнье соединения известньї специалистам или их приготовление приведено в
ЕР-0,389,037-А и ЕР-0,445,862-А.
Соединения с формулой (І) обладают прекрасньми характеристиками стимулирования кишечной 70 подвижности. В частности, настоящие соединения с формулой (І) показьвают существеннье зффекть! стимулирования подвижности большого и малого кишечника. ЙИньмми словами настоящие соединения с формулой (І) имеют знтерокинетические характеристики. Зти характеристики поддержаньї фармакологическими примерами, описанньми ниже. Настоящие соединения с формулой (І) стимулируют неадренергическое нехолинергическое (МАМО) возбуждение и продвижение фекальньїх гранул через большой кишечник. Кроме 75 того, они ускоряют звакуацию желудка и сокращение малого кишечника, а также имеют облегчающее воздействие на холинергические нервь. Указаннье соединения также лишень! характеристик антагониста рецептора 5-НТ» или 5-НТз. Кроме того, настоящие соединения также показьшвшают активность іп-мімо как засвидетельствовано в тесте "Телеметрической записи активности толстого кишечника бодрствующей собаки".
С учетом их полезньїх характеристик стимулирования знтерокинетической активности соединения можно предписьшвать в различньїх формах для введения. Для приготовления фармацевтических композиций в соответствии с данньім изобретением зффективное количество определенного соединения в форме основания или кислотно-аддитивной соли, в качестве активного ингредиента тщательно перемешивают с фармацевтически приемлемьм носителем. Указанньй носитель может иметь широкое разнообразие форм в зависимости от формь! препарата и предпочтительного способа введения. Зти фармацевтические композициий С желательно приготовить в форме единичньїх доз, приемлемьїх для введения орально, ректально или в виде о парентеральной иньекции. Например, приготовляя композиции, в форме оральной дозьі, можно использовать любой из обьічньїх фармацевтических носителей, такие например, как вода, гликоли, масла, спирть, и т. п., В случае оральньїх жидких препаратов типа суспензии, сиропа, зликсира и раствора; или твердье носители типа крахмалов, Сахаров, каолина, смазочньїх веществ, связьвающих веществ, разьединяющих веществ, и т. п. в «І случае порошков, пилюль, капсул и таблеток, ввиду легкости введения, таблетки и капсуль! представляют найболее преймущественную форму единичного дозирования, в которой обьчно применяют твердье со фармацевтические носители. Для парентеральньїх композиций, носитель будет включать стерильную воду, по с меньшей мере, в большей части, хотя и можно использовать другие ингредиенть), например, чтобь способствовать растворимости. Например, можно приготовить растворьі для иньекций, в которьїх носитель Ф содержит соленьій раствор, раствор глюкозьі или смесь соленого раствора и раствора глюкозьі. Можно также М приготовить суспензий для иньекций, в которьїх могут использоваться соответствующие жидкие носители, суспензионнье агентьІ, и т.п. В композициях, предназначенньїх для подкожного введения, носитель может содержать агент, способствующий проникновению, и/или соответствующий смачивающий агент, возможно, « соединенньй с другими добавками любого характера в меньшей пропорции, причем указаннье добавки не травмируют кожу. Такие добавки могут облегчить подкожное введение и/или бьть полезньми для - с приготовления желаемьїх композиций. Зти композиции можно вводить разньіми путями, например, накожная а припарка, пластьюрь, мазь. Особенно удобно дозировать вьішеуказанную фармацевтическую композицию в ,» форме единичньх доз для удобства введения и единообразия дозирования. Форма единичной дозь, используемая в описаний и формуле, относится к физически дискретньім единицам, пригодньім для единичного дозирования, каждая единица содержит предварительно установленное количество активного ингредиента, 1 вьічисленного так. чтобьі производить желаемьй терапевтический зффект в сочетаниий с требуемьм с фармацевтическим носителем. Примерами форм единичной дозьі являются таблетки (включая таблетки с насечкой или оболочкой), капсульї, пилюли, упаковки с порошком, брикеть!, растворьі для иньекций или (95) суспензии, обьем столовой ложки, обьем чайной ложки и т. д. и их кратнье порции. о 50 С учетом их способности стимулирования подвижности кишечной системь и в частности, способности повьшать подвижность толстого кишечника, соединения данного изобретения полезньі! для нормализации или
Я» улучшения кишечного транзита в субьектах, страдающих от симптомов, связанньїх с нарушением подвижности, например, пониженной перистальтики только малого или большого кишечника в сочетаний с задержкой опорожнения кишечника.
С учетом использования соединений дан способ лечения теплокровньїх животньїх, включая людей, страдающих от расстройств подвижности кишечной системь!, типа например, запора, псевдозакупорки, атоний о кишечника, после оперативной атоний кишечника, синдрома раздраженного кишечника (СРК) и задержки іме) транзита, вьізванного лекарством. В частности предложен способ лечения расстройств подвижности большого кишечника. Предложеннье соединения также можно использовать для облегчения очистки большого кишечника 60 или облегчения интубации и/или зндоскопии. Указанньй способ предусматривает систематическое введение зффективного (малого и большого)стимулирующего количества соединения с формулой (І) теплокровнь!м животньім, включая человека. Следовательно, обеспечивается использование соединения с формулой (І) в качестве лекарства и, в частности, использование соединения с формулой (І) для производства лекарства для лечения симптомов, связанньїх с нарушениями подвижности или транзита малого или большого кишечника. 65 В общем можно утверждать, что терапевтически зффективное количество составляет приблизительно от
О,001мг/кг до 1Омг/кг веса тела, преимущественно, от 0,02мг/кг до 5мг/кг веса тела. Метод лечения может также включать введение активного ингредиента по режиму от двух до четьірех приемов в день.
Зкспериментальная часть
Пример 1
В трихлорометане (135мл) 4-амино-5-хлоро-2,3-дигидро-7-бензо-фуранкарбоновую кислоту (0,05 мол) (приготовление которой бьло описано в ЕР-0,389,037-А) суспензировали в оохлаждали до щ57с.
М,М-дизтилотанамин (0,05 мол) добавляли по каплям при температуре ниже 10"С. Зтиловьій хлороформат (0,05 мол) добавляли по каплям и реактивную смесь перемешивали в течение 40 минут, поддерживая температуру ниже 107"С. Полученную в результате смесь добавляли по каплям в течение 20 минут к раствору 70. 1-(3-метоксипропил)-4-пиперидинамина (0,05 мол) в трихлорометане. Охлаждающую ванну удаляли и реактивную смесь перемешивали в течение 150 минут. Указанную смесь вьімьшшали водой (5Омл). Осадок отфильтровали через стеклянньій фильтр и вьімьшшали водой и СНСЇ 3. Фильтрат вьімьшвали послойно.
Вьіделенньй органический слой вьімьшали водой (5Омл)-5095-ньій раствор Наон (мл), осушали и растворитель вьіпаривали. Остаток перемешивали в 2-пропаноле (100мл). Смесь подкисляли НСІ/2-пропанолом 7/5 (Т.2мл; 5,29 М). Смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре и полученньій осадок отфильтровали, вьімьшали 2-пропанолом (15мл) и оосушали (вакуум, 50"С), получая 12,6бг (62905) монохлоргидрата 4-амино-5-хлоро-2,3-дигидро-М-((1-(3-метоксипропил)-4-пиперидинил|-7-бензофуранкарбоксамида (соединение 1).
Пример 2
Смесь 4-амино-5-хлоро-2,3-дигидро-М-(4-пиперидинил)-7-бензо-фуранкарбоксамида (0,01 Моль), 1-хлоро-3-метоксипропана (0,012 моль). М,М-дизтилотанамина (2,1мл) и КІ (каталитическое количество) в
М,М-диметилформамиде (7бмл) перемешивали в течение ночи при 50"С. Реактивную смесь охлаждали.
Растворитель вьіпаривали, остаток очищали колонной хроматографией над силикагелем (злюзнт с дв СНоСіІЖеНнЗОН/МНз) 97/3). Чистье фракции собирали и растворитель вьіпаривали. Остаток растворяли в 2-пропаноле и превращали в соль соляной кислоть (1:1) НСІ/2-пропанолом. Осадок отфильтровали и осушали і) (вакуум; 80 с), получая 1,40г (3590) монохлоргидрата 4-амино-5-хлоро-2,3-дигидро-М-(1-(З-метоксипропил)-4-пиперидинил/|-7-бензофуран-карбоксамида (соединение 1). «г зо Пример З
Реакция под потоком М 2. 4-амино-5-хлоро-2,3-дигидро-7-бензо-фуранкарбоновую кислоту (0,18 моль) о растворяли в тетрагидрофуране (З3бОмл) и зтот раствор перемешивали и охлаждали до к3с. с 1,1--карбонилбис-1Н-имидазол (0,18 моль) добавляли в одной порции и охлаждение прекращали. Смесь перемешивали в течение 75 минут (становилось однородной после 30 минут). Раствор ме) 1-"3-метоксипропил)-4-пиперидинамина (0,18 моль) в тетрагидрофуране (9Омл) добавляли по каплям ю (зкзотермическая температура поднималась от 237С до 27"С). Реактивную смесь перемешивали в течение 24 часов. Дополнительно добавляли 1,1-карбонилбис-имидазол (0,0125 моль) и реактивную смесь перемешивали в течение 75 минут. Дополнительно добавляли 1-(3-метокси-пропил)-4-пиперидинамин (0,0125 моль) (в 1Омл
ТНЕ). Полученную в результате реактивную смесь перемешивали в течение З часов при комнатной « температуре, затем в течение 2,5 часов при температуре дефлегмации. Затем смесь перемешивали в течение 7-3) с 13 часов, доводя до комнатной температурьі. Растворитель вьіпаривали. Остаток перемешивали в течение 8 . часов в воде (З3бОмл) и осадок отфильтровали, вьімьівали водой, а затем осушали (вакуум, З0"С), получая 62,9г а (9595) моногидрата 4-амино-5-хлоро-2,3-дигидро-М-(1-(З-метоксипропил)-4-пиперидинил|)-7-бензофуранкарбоксамида; т. плавл. 90,77С (соединение 2). с Пример 4
Соединение (2) (5г, 0,00129 моль) растворяли в теплом зтаноле (25мл). Добавляли раствор ()-(5)-молочной ік кислоть (1,45г, 0,0135 моль) в зтаноле (1Омл). При непрерьівном перемешиваний кристаллизацию начинали при 2) 237"Сб. Смесь перемешивали в течение 24 часов. Осадок отфильтровали, вьімьмшвали зтанолом (2мл), затем 5р осушали (вакуум; 55, 72 часа), получая З,7г (62 Фо) (17) о 4-амино-5-хлоро-2,3-дигидро-М-((1-(3-метоксипропил)-4-пиперидинил1-7-бензофуранкарбоксамида соли ї» (43-(5)-гидроксипропановой кислоть!, т. плавл. 170,47 (соединение 3). Соединение (2) (5г, 0,00129 моль) растворяли в теплом зтаноле (Збмлу/воде (3,5мл). Добавляли фосфорную кислоту (0,929мл) и почти мгновенно происходила кристаллизация. Смесь перемешивали в течение 24 часов при 237"С. Осадок отфильтровали, ов ВБімьвали зтанолом (2мл), а затем осушали (вакуум; 55'С, 72 часа), получая 5,87г (97,795) (17) 4-амино-5-хлоро-2,3-дигидро-М-(1-(З-метоксипропил)-4-пиперидинил|)|-7-бензофуранкарбоксамида соли
Ф) фосфорной кислоть (0,929мл), т. плавл. 259,67 (соединение 4). ка Соединение (2) (5г. 0,00129 моль) растворяли в теплом зтаноле (З5мл)/воде(3,5мл). Добавляли 48 90-ньЙй раствор бромистоводородной кислоть! (1,52мл) и почти мгновенно происходила кристаллизация. Смесь бо перемешивали в течение 24 часов при 13"С. Осадок отфильтровали, вьімьівали зтанолом (2мл), а затем осушали (вакуум; 5 С; 72 часа), получая 5,4г (93,296) 4-амино-5-хлоро-2,3-дигидро-М-(1-(З-метоксипропил)-4-пиперидинил/|-7-бензофуранкарбоксамида, соли бромистоводородной кислоть! (1:11), т. плавл. 280,17С (соединение 5). Соединение (2) (5г, 0,00129 моль) растворяли в теплом зтаноле (25мл). Добавляли раствор янтарной кислоть (1,6г) в зтаноле (1Омл)/вода (3,5мл) 65 М почти мгновенно происходила кристаллизация. Смесь перемешивали в течение 24 часов при 23"С. Осадок отфильтровали, вьімьівали зтанолом (2мл), а затем осушали (вакуум; 55"С; 72 часа), получая 5,7г (9196)
4-амино-5-хлоро-2,3-дигидро-М-(1-(З-метоксипропил)-4-пиперидинил/|-7-бензофуранкарбоксамида, соли бутандикислоть (1:1), т. плавл. 197,27С (соединение 6).
Пример 5
Соединение (2) (5г, 0,00129 моль) растворяли в зтаноле (З5мл). Добавляли воду (3,5мл). По каплям добавляли серную кислоту(0,75мл). Смесь перемешивали в течение 24 часов при х227"С. Осадок отфильтровали, вьімьівали зтанолом (2мл), затем осушали (вакуум; 55-607С; 72 часа), получая 6б,1г (10195) 4-амино-5-хлоро-2,3-дигидро-М-(1-(З-метокси-пропил)-4-пиперидинилі|-7-бензофуранкарбоксамида, сульфата (1:11), т. плавл. 267,5"С (соединение 7). Соединение (2) (5г, 0,00129 моль) растворяли в зтаноле (З5мл). 70 Добавляли воду (3,5мл). По каплям добавляли метансульфоновую кислоту (0,8вмл). Смесь перемешивали, а затем осушали (вакуум; 55-6075; 72 часа), получая бг (10096) 4-амино-5-хлоро-2,3-дигидро-М-(1-(З-метоксипропил)-4-пиперидинил/|-7-бензофуранкарбоксамида, соли метансульфоновой кислоть! (1:1), т, плавл. 2867С (соединение 8). Соединение (2) (5г, 0,00129 моль) растворяли в метилизобутилкетоне (Збмл) при 60-65"С. По каплям добавляли уксусную кислоту (8мл) (температура /5 поднимается до 7572). Почти мгновенно вьіпадал осадок. Смесь охлаждали до комнатной температурьі. Смесь перемешивали в течение 20 часов. Осадок отфильтровьівали, вьімьівали зтанолом, а затем осушали (вакуум; 55-6072; 72 часа), получая 5,5Г (9990) 4-амино-5-хлоро-2,3-дигидро-М-(1-(З-метоксипропил)-4-пиперидинил/|-7-бензофуранкарбоксамида, соль уксусной кислоть (1:1), т. плавл. 156,17С (соединение 9).
Фармакологические примерь!
Пример 6
Стимулирование вьіявленной релаксации неадренергических нехолинергических нервов, за которой следовало сокращение. Релаксация опосредствовалась через передающий датчик, отличньій от норадреналина, азотной кислоть! или АТР. сч
Сокращение опосредствовалось через передатчик, отличньїй от ацетилхолина.
Морских свинок Данкин-Хартли любого пола (350-600г, не подвергавшиеся голоданию) убивали посредством і) вьвиха шеий с последующей декапитапией. Удаляли восходяшую часть толстой кишки, а полость очищали многократной промьівкой раствором ЮОе даюп. После осторожного иссекания брьїжейки, восходяшую часть толстой кишки разделяли на 4 сегмента длиной Зсм. Каждьй сегмент располагали вертикально в ванне для «Е зо органов, содержащей 100мл раствора Ое даІоп. Ванну для органов поддерживали при 37"С и насьіщщали смесью 95905 кислорода и 595 двуокиси углерода. о
Для того, чтобьі блокировать о, ВД, и мускарин-рецепторьі, к раствору добавляли фентоламин (10 М), со пропанолол (3010-7М) и атропин (3010-7М). Сокращения измеряли изометрически. Препарат многократно растягивали до получения основного напряжения 40мН и позволяли стабилизироваться в течение 45-60мин. К Ф раствору ванньь добавляли гистамин (3-10 М) для того, чтобьі получить максимальное сокращение. Іс)
Трансмуральное возбуждение прилагали по всей длине полоски толстой кишки посредством использования двух платиновьїх злектродов, при зтом анод протягивали сквозь полость толстой кишки; катод находился в растворе ванньі. Препарат возбуждали квадратно-прямоугольньіми импульсами (УМ, Імсек/импульс) в течение « 10б0сек каждье 5 минут при различньїх частотах, злектростимуляция приводила к расслаблению (- реакция при включений) с немедленно следующим сокращением (- реакция при вьіключений). Первоначально препарать т с стимулировали три раза при 0,4Гц для того, чтобьї получить субмаксимальную релаксацию, с последующими "з тремя стимулирующими раздражителями при 1,5Гц, чтобьі получить субмаксимальное сокращение. Затем " тестовое соединение добавляли к жидкости ванньі и снова оба стимулирующих раздражителя (0,4Гц и 1,5Гц) повторяли три раза. При концентрации (3210 М) тестовоє соединениє вьізьвало увеличение реакции при включений на 100 95 относительно первоначального значения. о Пример 7
Ге) Морских свинок Данкин-Хартли любого пола (350г или больше, не подвергавшиеся голоданию), убивали посредством вьвиха шеи с последующей декапитацией. Нисходящую часть толстой кишки отрезали на о расстояниий ж5см от прямой кишки, отрезали и накладьвали лигатуру на расстояниий 540см и освобождали от оо 20 приросшей ткани. Когда в толстой кишке бьіло по крайней мере 10 гранул, ткань переносили в стеклянньй лабораторньій стакан, содержащий 200мл раствора Кгебез-Непзеїеїй, насьщали смесью 9595 кислорода и 590 ї» двуокиси углерода и поддерживали при 37"С. Раствор содержал либо чистьій растворитель, либо тестовое соединение. Звакуированнье гранульй подсчитьшвали и удаляли из раствора каждье 5 минут в течение максимального периода 60 минут. Совокупное число гранул, звакуированньїх из толстой кишки в каждой точке, 255 вражали как процент от общего числа гранул, находившихся во всей толстой кишке в начале зксперимента.
Ф! Кривье зависимости реакции от времени строили нанесением на график точек "совокупньій процент гранул, вьітесненньїх из толстой кишки - время". При концентрации настоящего соединения (3010 УМ) 8096 начального по количества гранул вьітеснялось в течение 10 минут.
Пример 8 60 Коаксиальная стимуляция подвздошной кишки морской свинки.
Морских свинок Данкин-Хартли обоих полов (вес тела ж500г) убивали посредством вьвиха шеи с последующей декапитацией. Подвздошную кишку удаляли и очищали нагретьм и окисленньім раствором
Кгерз-Непзеїей. Средние, неповрежденнье сегментьі подвздошной кишки морской свинки длиной 4,5смМ подвешивали в вертикальном положениий с предварительной нагрузкой 1Ігр в 100мл раствора Кгере-Непзеїеїй бо (37,5"С ), насьщенном смесью 9595 кислорода и 5905 двуокиси углерода. Трансмуральное возбуждение прилагали по всей длине сегмента подвздошной кишки посредством двух платиновьїх злектродов, при зтом анод продевали сквозь полость подвздошной кишки, катод помешали в раствор ванньі. Препарат возбуждали единичньм прямоугольньімм стимулирующим раздражителем |Імсек; 0,1Гц; субмаксимальная реакция (ток приводящий к 8096 максимальной реакции)) от программируемого стимулятора. Сокращения измерялись изометрически. В течение периода стабилизации 30 минут полоски многократно растягивали до напряжения 2Гг, чтобьї получить установившееся напряжение 1г. Перед началом злектрической стимуляции задавали кривье зависимости реакции от совокупнье дозьі для ацетилхолина. Злектрическую стимуляцию начинали при сверхмаксимальном токе, чтобьї определить максимальную амплитуду судорожной реакции. Когда зти реакции 7/0 становились стабильньмми, давали субмаксимальную стимуляцию для получения 8075 максимальньхх реакций до тех пор, пока судорожнье реакции не становились стабильньіми, по крайней мере, в течение 15мин, после чего к жидкости ванньії добавляли единичную дозу тестового соединения. Амплитуду судорожньїх реакций через пять минут после введения тестового соединения сравнивали с амплитудой до введения тестового соединения.
Настоящее соединение показало увеличение амплитудьй судорожньх реакций более чем на 595 при 75 концентрации 3010М.
Claims (15)
1. 4-амино-5-хлоро-2,3-дигидро-М-(1-(3-метоксипропил)-4-пиперидинил/|-7-бензофуранкарбоксамид формуль! о снеючсніь--МУ-нн-е мно ФО с с о или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно опредставляет собой монохлоргидрат 4-амино-5-хлоро-2,3-дигидро-М-(1-(З-метоксипропил)-4-пиперидинил|)-7-бензофуранкарбоксамида.
З. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой соль в 4-амино-5-хлоро-2,3-дигидро-М-(1-(З3-метоксипропил)-4-пиперидинил1|-7-бензофуранкарбоксамид с бутандикислоть (1:1).
4. Соединение по любому из пп. 1-3 для использования в качестве лекарства. Ше
5. Соединение по любому из пп. 1-3 для производства лекарства для лечения нарушений подвижности Ге! желудочно-кишечного тракта.
6. Соединение по любому из пп. 1-3 для производства лекарства для лечения запора. юю
7. Соединение по любому из пп. 1-3 для производства лекарства для лечения синдрома раздраженной кишки.
8. Соединение по любому из пп. 1-3 для производства лекарства для лечения атонии кишечника. «
9. Соединение по любому из пп. 1-3 для производства лекарства для улучшения проходимости (большого) кишечника. в с
10. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемьїй носитель и терапевтически "» зффективное количество соединения, заявленного в любом из пунктов 1-3. "
11. Способ приготовления фармацевтической композиции по п. 10, в котором терапевтически зффективное количество соегдинения по любому из пп. 1-3 тщательно перемешивают с фармацевтически приемлемьм носителем. о
12. Способ получения соединения по пп. 1 или 2, в котором промежуточное соединение с формулой (І) Ге) М-алкилируют алкилирующим агентом с формулой (ІІ), где МУ является соответствующей уходящей группой, такой как галоген, например хлор, или уходящей сульфонилокси-группой в реактивно инертном растворителе в о присутствиий соответствующего основания (65) о о і Її» |) снУОчСНндЮМ я неон В. -- чн Ф с о а як юю
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что дополнительно превращают соединение с формулой (І) в терапевтически активную о нетоксичную кислотно-аддитивную соль или, наоборот, превращают кислотно-аддитивную соль в форму свободного основания посредством щелочи. 60
14. Способ получения соединения по пп. 1 или 2, в котором амин с формулой (М) М-ацилируют карбоновой кислотой с формулой (ІМ) б5 о ) ЇЇ Ф СНз-О-СНг)з-М МН» но-с МН 7 І с (м; ФО
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что дополнительно превращают соединение с формулой (І) в терапевтически активную о нетоксичную кислотно-аддитивную соль или, наоборот, превращают 70 кислотно-аддитивную соль в форму свободного основания посредством щелочи. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 9, 15.09.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с о « со со (22) ІС в) -
с . и? 1 се) (95) о 50 с» Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP94203421 | 1994-11-24 | ||
| PCT/EP1995/004519 WO1996016060A1 (en) | 1994-11-24 | 1995-11-16 | Enterokinetic benzamide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA59334C2 true UA59334C2 (uk) | 2003-09-15 |
Family
ID=8217407
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA97052121A UA59334C2 (uk) | 1994-11-24 | 1995-11-16 | 4-аміно-5-хлоро-2,3-дигідро-n-[1-(3-метоксипропіл)-4-піперидиніл]-7-бензофуранкарбоксамід, спосіб його одержання (варіанти), фармацевтична композиція і спосіб її одержання |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5854260A (uk) |
| EP (1) | EP0807110B1 (uk) |
| JP (1) | JP3046076B2 (uk) |
| KR (1) | KR100233489B1 (uk) |
| CN (1) | CN1071332C (uk) |
| AP (1) | AP777A (uk) |
| AR (1) | AR001769A1 (uk) |
| AT (1) | ATE217306T1 (uk) |
| AU (1) | AU704043B2 (uk) |
| BG (1) | BG63710B1 (uk) |
| BR (1) | BRPI9509819B8 (uk) |
| CA (1) | CA2205573C (uk) |
| CY (2) | CY2296B1 (uk) |
| CZ (1) | CZ292847B6 (uk) |
| DE (2) | DE69526679T2 (uk) |
| DK (1) | DK0807110T3 (uk) |
| EE (1) | EE03313B1 (uk) |
| ES (1) | ES2177671T3 (uk) |
| FI (1) | FI120147B (uk) |
| FR (1) | FR10C0001I2 (uk) |
| HR (1) | HRP950571B1 (uk) |
| HU (1) | HU226560B1 (uk) |
| IL (1) | IL116101A (uk) |
| LU (1) | LU91644I2 (uk) |
| MY (1) | MY112944A (uk) |
| NL (1) | NL300435I1 (uk) |
| NO (3) | NO312726B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ297753A (uk) |
| OA (1) | OA10422A (uk) |
| PL (1) | PL183713B1 (uk) |
| PT (1) | PT807110E (uk) |
| RO (1) | RO116279B1 (uk) |
| RU (1) | RU2154643C2 (uk) |
| SI (1) | SI0807110T1 (uk) |
| SK (1) | SK283499B6 (uk) |
| TR (1) | TR199501483A2 (uk) |
| TW (1) | TW490465B (uk) |
| UA (1) | UA59334C2 (uk) |
| WO (1) | WO1996016060A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA959996B (uk) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW490465B (en) * | 1994-11-24 | 2002-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Enterokinetic benzamide, the preparation process and the pharmaceutical compositions thereof |
| TW548103B (en) * | 1997-07-11 | 2003-08-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives |
| EP1077973A2 (en) * | 1998-05-14 | 2001-02-28 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Benzofuran derivatives, pharmaceutical composition containing the same, and a process for the preparation of the active ingredient |
| WO2000030640A1 (en) * | 1998-11-23 | 2000-06-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Use of prucalopride for the manufacture of a medicament for the treatment of dyspepsia |
| TW592709B (en) * | 1999-04-29 | 2004-06-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Prucalopride oral solution |
| CN1288730A (zh) * | 1999-09-07 | 2001-03-28 | 麦克内尔-Ppc股份有限公司 | 轻泻组合物 |
| PL214274B1 (pl) * | 2002-01-16 | 2013-07-31 | Movetis N V | N-Tlenek prukaloprydu, sposób jego wytwarzania i zastosowanie oraz zawierająca go kompozycja i sposób jej wytwarzania |
| CN104958298A (zh) * | 2009-09-18 | 2015-10-07 | 阿得罗公司 | 阿片样受体拮抗剂用于胃肠道疾病的用途 |
| GB201103397D0 (uk) | 2011-02-28 | 2011-04-13 | Shire Movetis N V | |
| CN102295594B (zh) * | 2011-07-12 | 2016-01-20 | 上海医药工业研究院 | 4-n-取代-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺类化合物及制备和应用 |
| CA2845039A1 (en) | 2011-08-18 | 2013-02-21 | Shire Ag | Combinations of a 5-ht4 receptor agonist and a pde4 inhibitor for use in therapy |
| WO2017137910A1 (en) * | 2016-02-11 | 2017-08-17 | Symed Labs Limited | Processes for the preparation of highly pure prucalopride succinate and its intermediates |
| CN108727351B (zh) * | 2017-04-19 | 2021-08-31 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种普芦卡必利的精制方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5374637A (en) * | 1989-03-22 | 1994-12-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives |
| GB9005014D0 (en) * | 1990-03-06 | 1990-05-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives |
| TW490465B (en) * | 1994-11-24 | 2002-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Enterokinetic benzamide, the preparation process and the pharmaceutical compositions thereof |
-
1995
- 1995-11-08 TW TW084111813A patent/TW490465B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-11-16 SK SK652-97A patent/SK283499B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-11-16 BR BRPI9509819A patent/BRPI9509819B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-11-16 EE EE9700116A patent/EE03313B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-16 WO PCT/EP1995/004519 patent/WO1996016060A1/en active IP Right Grant
- 1995-11-16 RU RU97110232/04A patent/RU2154643C2/ru active
- 1995-11-16 DK DK95941613T patent/DK0807110T3/da active
- 1995-11-16 AU AU42992/96A patent/AU704043B2/en not_active Expired
- 1995-11-16 AT AT95941613T patent/ATE217306T1/de active
- 1995-11-16 CA CA002205573A patent/CA2205573C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-16 DE DE69526679T patent/DE69526679T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-16 RO RO97-00942A patent/RO116279B1/ro unknown
- 1995-11-16 PL PL95320297A patent/PL183713B1/pl unknown
- 1995-11-16 UA UA97052121A patent/UA59334C2/uk unknown
- 1995-11-16 AP APAP/P/1997/000992A patent/AP777A/en active
- 1995-11-16 EP EP95941613A patent/EP0807110B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-16 DE DE201012000002 patent/DE122010000002I1/de active Pending
- 1995-11-16 NZ NZ297753A patent/NZ297753A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-11-16 CZ CZ19971555A patent/CZ292847B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-11-16 JP JP8516549A patent/JP3046076B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-16 ES ES95941613T patent/ES2177671T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-16 CN CN95196347A patent/CN1071332C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-16 HU HU9702127A patent/HU226560B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1995-11-16 SI SI9530593T patent/SI0807110T1/xx unknown
- 1995-11-16 PT PT95941613T patent/PT807110E/pt unknown
- 1995-11-16 KR KR1019970703419A patent/KR100233489B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-11-16 US US08/836,276 patent/US5854260A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-23 IL IL11610195A patent/IL116101A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-23 HR HR950571A patent/HRP950571B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-23 ZA ZA959996A patent/ZA959996B/xx unknown
- 1995-11-23 AR AR33436095A patent/AR001769A1/es unknown
- 1995-11-24 TR TR95/01483A patent/TR199501483A2/xx unknown
- 1995-11-24 MY MYPI95003617A patent/MY112944A/en unknown
-
1997
- 1997-05-09 NO NO19972143A patent/NO312726B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-05-23 FI FI972203A patent/FI120147B/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-05-23 OA OA70012A patent/OA10422A/en unknown
- 1997-06-11 BG BG101605A patent/BG63710B1/bg unknown
-
1998
- 1998-09-24 US US09/159,993 patent/US5948794A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-06-04 US US09/325,865 patent/US6310077B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-09-20 CY CY0200055A patent/CY2296B1/xx unknown
-
2010
- 2010-01-06 FR FR10C0001C patent/FR10C0001I2/fr active Active
- 2010-01-15 CY CY2010001C patent/CY2010001I1/el unknown
- 2010-01-27 LU LU91644C patent/LU91644I2/en unknown
- 2010-02-09 NL NL300435C patent/NL300435I1/nl unknown
- 2010-03-05 NO NO2010003C patent/NO2010003I2/no unknown
-
2019
- 2019-12-11 NO NO2019044C patent/NO2019044I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1838677B1 (en) | Crystalline forms of (r)-8-chloro-1-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine hydrochloride | |
| RU2351588C2 (ru) | Производные n-фенил(пиперидин-2-ил)метил-бензамида и их применение в терапии | |
| AU777760B2 (en) | Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof | |
| UA59334C2 (uk) | 4-аміно-5-хлоро-2,3-дигідро-n-[1-(3-метоксипропіл)-4-піперидиніл]-7-бензофуранкарбоксамід, спосіб його одержання (варіанти), фармацевтична композиція і спосіб її одержання | |
| JPS58188885A (ja) | 薬理上活性な化合物、その製法及びそれを含む製薬組成物 | |
| JPS59205362A (ja) | 新規ｎ−フエニル−ｎ′−シクロアルキルアルカノイル−ピペラジン、その製法、並びに該化合物を含有する鎮痛薬 | |
| JP2502343B2 (ja) | 薬学的に活性な置換ベンズアミド | |
| PT95198A (pt) | Processo para a preparacao de amidas de n-benzilpiperidina substituidas | |
| FI60200C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla n-arylalkylpiperidylsubstituerade bensamider | |
| CN1449391A (zh) | N－(3,5－二氯－2－甲氧基苯基)－4－甲氧基－3－哌嗪－1－基－苯磺酰胺 | |
| KR950007756B1 (ko) | 피리미딘 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염류 | |
| CZ283399B6 (cs) | Kondenzované diazepinony, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| JP2004277320A (ja) | １，４−ジ置換ピペリジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物 | |
| KR100226371B1 (ko) | 위장병 치료용 2,3-디히드로-4(ih)-퀸아졸리논 화합물 | |
| MXPA97003869A (en) | Benzamida enterocinet |