CN107162991B - 一种溶剂参与反应合成4-乙酰基-1,2,3-三唑化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种溶剂参与反应合成4‑乙酰基‑1,2,3‑三唑化合物的方法，采用溶剂参与反应提供碳源，所述的溶剂为DMA,DMSO,TMEDA和DMF‑DMA中的一种，金属盐作催化剂，TMEDA为配体，氧化剂，采用甲基酮类化合物，有机叠氮一锅法反应。本发明的有益效果是：本发明采用廉价易得的溶剂参与反应，利用铜盐作为催化剂，甲酮类化合物、有机叠氮一锅法反应，反应条件温和，产率高，原料易得，方便有效的合成了4‑乙酰基‑1,2,3‑三唑化合物，与已有的方法相比，本发明所述的反应条件温和、反应时间短、安全性好、操作简便、底物范围广、反应效率高且催化剂低廉，是一种具有潜在应用价值的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种溶剂参与反应合成4-乙酰基-1,2,3-三唑化合物的方法，属于有机及药物合成技术领域。
技术背景
1,2,3-三唑化合物是一类具有重要生理活性的含氮杂环化合物，广泛应用于防腐剂、农药、光学材料、染料、HIV-1抑制剂、抗菌素、选择性β3-类肾上腺拮抗剂、抗病毒药物和抗惊厥剂。活性检测表明，4-乙酰基-1,2,3-三唑化合物可作为人体雌激素相关受体α的口服生物可利用转录功能抑制剂。最近的文献报道，一些4-乙酰基-1,2,3-三唑化合物还可以作为通道阻滞剂有治疗心脏振颤的作用，因此4-乙酰基-1,2,3-三唑化合物可以作为治疗癌症，心脏病等多种人类重大疾病，市场前景广阔。
早期有机叠氮化合物和端炔的1,3-偶极Huisgen环加成反应合成的是1,4-二取代和1,5-二取代三唑的混合物。该反应需要在叠氮化合物或者炔基上连有强吸电子基团作为活化基团，且需要高温高压和较长的反应时间。因此，在合成1,4-二取代-1,2,3-三唑化合物的应用上受到很大限制。
后来，随着“click”反应的发现，4-乙酰基取代的三唑也可以用含有羟基或者羰基的端炔和叠氮化合物制备,再经过氧化，得到所需要的产物，但是该方法需要贵金属催化，反应条件苛刻，且选择性不高，产率也较低。后来，一些小分子催化的烯烃和有机叠氮反应制备4-乙酰基三唑的方法也被发现出来，但是由于烯烃容易发生聚合，导致反应的产率也不是很高，工业化受到条件限制。最近，也有很多报道无叠氮的三组分反应合成4-乙酰基1,2,3-三唑的方法，但是该反应花费时间较长，且反应条件苛刻。
综上所述，以上合成4-乙酰基-1,2,3-三唑化合物的方法均生成困难、反应时间长，反应温度高、产率低、可适底物少或合成困难、原料毒性大或安全性差、催化剂昂贵等缺点。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种反应时间短，条件温和，安全性好，产率高的4-乙酰基-1,2,3-三唑化合物的合成方法。
为达到上述目的，本发明是通过以下的技术方案来实现的：一种溶剂参与反应合成4-乙酰基-1,2,3-三唑化合物的方法，其特征在于，采用溶剂参与反应提供碳源，所述的溶剂为DMA,DMSO,TMEDA和DMF-DMA中的一种，金属盐作催化剂，TMEDA为配体，氧化剂，采用甲基酮类化合物，有机叠氮一锅法反应，反应式如Ⅰ所示：
其中，式Ⅰ中R1为苯基，取代苯基，含芳香性的杂环，取代芳香性的杂环其中的一种；式Ⅰ中R2为苄基、取代苄基、苯基、取代苯基、甲酸乙酯基和烷基中的一种。
按上述方案，所述的金属盐为CuCl2、Cu(NO3)2、Cu(OAc)2、Cu(OTf)2和FeCl3中的一种。
按上述方案，所述的氧化剂为K2S2O8、BPO、TBHP和DTBP中的一种。
按上述方案，所述的甲基酮类化合物与有机叠氮的摩尔比为1:(1.5-2)，所述的金属盐与甲基酮类化合物的摩尔比为(0.2-0.5):1，所述的TMEDA与甲基酮类化合物的摩尔比为(0.2-0.5):1，所述的甲基酮类化合物与溶剂的比例为0.33mmol：2mL。
按上述方案，所述的反应的反应温度为80-120℃。
具体的反应步骤为：所述的式I所示的甲基酮类化合物、有机叠氮、金属盐，氧化剂，TMEDA，溶剂，在80-120℃条件下磁力搅拌反应3-8小时，反应完成后，将反应溶液萃取，有机层洗涤、干燥、减压蒸馏除去溶剂得到4-乙酰基-1,2,3-三唑化合物粗产品，在经过柱层析分离提纯即得产物4-乙酰基-1,2,3-三唑化合物。
此外，萃取步骤中使用的萃取剂为乙酸乙酯，有机层洗涤步骤中使用的洗涤剂为饱和食盐水，干燥步骤中使用的干燥剂为无水硫酸钠，而在进行柱分离提纯的步骤中使用的淋洗液为乙酸乙酯和石油醚的混合物，且乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:5。
本发明的有益效果是：本发明采用廉价易得的溶剂参与反应，利用铜盐作为催化剂，甲酮类化合物、有机叠氮一锅法反应，反应条件温和，产率高，原料易得，方便有效的合成了4-乙酰基-1,2,3-三唑化合物，与已有的方法相比，本发明所述的反应条件温和、反应时间短、安全性好、操作简便、底物范围广、反应效率高且催化剂低廉，是一种具有潜在应用价值的方法。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作具体的介绍。
实施例1：
(N-苄基-1,2,3-三唑-4-取代)(苯基)甲酮的合成：
反应式为：
具体步骤为：向50mL圆底烧瓶中加入0.33mmol苯乙酮、0.50mmol苄基叠氮、0.09mmol Cu(NO3)2、1mmol K2S2O8、0.09mmol TMEDA、3mL DMA，在110℃下磁力搅拌反应5小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品以乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为83％。
所得产品的核磁氢谱图结果为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.46–8.39(m,1H),8.17(s,1H),7.61(m,J＝10.8,3.9Hz,1H),7.51(t,J＝7.8Hz,1H),7.40(d,J＝6.9Hz,1H),7.33(d,J＝7.5Hz,1H),5.60(s,1H).
实施例2：
(N-苄基-1,2,3-三唑-4-取代)(4-甲氧基苯基)甲酮的合成，反应式为：
具体步骤为：向50mL圆底烧瓶中加入0.33mmol 4-甲氧基苯乙酮、0.50mmol苄基叠氮、0.09mmol Cu(NO3)2、1mmol K2S2O8、0.09mmol TMEDA、3mL DMA，在110℃下磁力搅拌反应5小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品以乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为85％。
所得的产品的核磁氢谱图结果为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝8.1Hz,2H),8.16(s,1H),7.33(m,7H),5.59(s,2H),3.41(s,3H).
实施例3：
(N-苄基-1,2,3-三唑-4-取代)(4-氟苯基)甲酮的合成，反应式为:
具体步骤为：向50mL圆底烧瓶中加入0.33mmol 4-氟苯乙酮、0.50mmol苄基叠氮、0.09mmol Cu(NO3)2、1mmol K2S2O8、0.09mmol TMEDA、3mL DMA，在110℃下磁力搅拌反应5小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品以乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为87％。
所得的产品的核磁氢谱图结果为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.53(m,2H),8.18(s,1H),7.45–7.31(m,5H),7.21–7.14(m,2H),5.61(s,2H).
实施例4：
(N-苄基-1,2,3-三唑-4-取代)(噻酚基)甲酮的合成，反应式为：
具体步骤为：向50mL圆底烧瓶中加入0.33mmol 2-乙酰基噻吩、0.50mmol苄基叠氮、0.09mmol Cu(NO3)2、1mmol K2S2O8、0.09mmol TMEDA、3mL DMA，在110℃下磁力搅拌反应5小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品以乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为80％。
所得的产品的核磁氢谱图结果为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.75(d,J＝3.9Hz,1H),8.15(s,1H),7.75(d,J＝4.8Hz,1H),7.43–7.38(m,3H),7.35–7.30(m,2H),7.23(t,J＝4.5Hz,1H),5.61(s,2H).
实施例5：
(N-苯基-1,2,3-三唑-4-取代)(苯基)甲酮的合成，反应式为：
具体步骤为：向50mL圆底烧瓶中加入0.33mmol苯乙酮、0.50mmol苯基叠氮、0.09mmol Cu(NO3)2、1mmol K2S2O8、0.09mmol TMEDA、3mL DMA，在110℃下磁力搅拌反应5小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品以乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为80％。
所得的产品的核磁氢谱图结果为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),7.92(d,J＝7.5Hz,2H),7.80(d,J＝7.8Hz,2H),7.56(t,J＝7.8Hz,2H),7.47(m,3H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H).
实施例6：
(N-苄基-1,2,3-三唑-4-取代)(苯基)甲酮的合成，反应式为：
具体步骤为：向50mL圆底烧瓶中加入0.33mmol苯乙酮、0.50mmol苄基叠氮、0.09mmol Cu(NO3)2、1mmol K2S2O8、0.09mmol TMEDA、3mL DMSO，在110℃下磁力搅拌反应5小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品以乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为87％。
所得的产品的核磁氢谱图结果为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.46–8.39(m,1H),8.17(s,1H),7.61(m,J＝10.8,3.9Hz,1H),7.51(t,J＝7.8Hz,1H),7.40(d,J＝6.9Hz,1H),7.33(d,J＝7.5Hz,1H),5.60(s,1H).
实施例7：
(N-苄基-1,2,3-三唑-4-取代)(苯基)甲酮的合成，反应式为：
具体步骤为：向50mL圆底烧瓶中加入0.33mmol苯乙酮、0.50mmol苄基叠氮、0.09mmol Cu(NO3)2、1mmol K2S2O8、0.09mmol TMEDA、3mL DMF-DMA，在110℃下磁力搅拌反应5小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品以乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为82％。
所得的产品的核磁氢谱图结果为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.46–8.39(m,1H),8.17(s,1H),7.61(m,J＝10.8,3.9Hz,1H),7.51(t,J＝7.8Hz,1H),7.40(d,J＝6.9Hz,1H),7.33(d,J＝7.5Hz,1H),5.60(s,1H).
实施例8：
(N-苄基-1,2,3-三唑-4-取代)(苯基)甲酮的合成，反应式为：
具体步骤为：向50mL圆底烧瓶中加入0.33mmol苯乙酮、0.50mmol苄基叠氮、0.09mmol Cu(NO3)2、1mmol K2S2O8、3mL TMEDA，在110℃下磁力搅拌反应5小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品以乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为88％。
所得的产品的核磁氢谱图结果为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.46–8.39(m,1H),8.17(s,1H),7.61(m,J＝10.8,3.9Hz,1H),7.51(t,J＝7.8Hz,1H),7.40(d,J＝6.9Hz,1H),7.33(d,J＝7.5Hz,1H),5.60(s,1H).
实施例9：
(N-苄基-1,2,3-三唑-4-取代)(苯基)甲酮的合成，反应式为：
具体步骤为：向50mL圆底烧瓶中加入0.33mmol苯乙酮、0.50mmol苄基叠氮、0.09mmol Cu(NO3)2、1mmol TBHP、0.09mmol TMEDA、3mL DMA，在110℃下磁力搅拌反应5小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为80％。
所得的产品的核磁氢谱图结果为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.46–8.39(m,1H),8.17(s,1H),7.61(m,J＝10.8,3.9Hz,1H),7.51(t,J＝7.8Hz,1H),7.40(d,J＝6.9Hz,1H),7.33(d,J＝7.5Hz,1H),5.60(s,1H).
实施例10：
(N-苄基-1,2,3-三唑-4-取代)(苯基)甲酮的合成，反应式为：
具体步骤为：向50mL圆底烧瓶中加入0.33mmol苯乙酮、0.50mmol苄基叠氮、0.09mmol FeCl3、1mmol K2S2O8、0.09mmol TMEDA、3mL DMA，在110℃下磁力搅拌反应5小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为83％。
所得的产品的核磁氢谱图结果为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.46–8.39(m,1H),8.17(s,1H),7.61(m,J＝10.8,3.9Hz,1H),7.51(t,J＝7.8Hz,1H),7.40(d,J＝6.9Hz,1H),7.33(d,J＝7.5Hz,1H),5.60(s,1H).
实施例11
(N-乙酸乙酯-1,2,3-三唑-4-取代)(4-溴-苯基)甲酮的合成，反应式为：
具体步骤为：向50mL圆底烧瓶中加入0.33mmol对溴苯乙酮、0.50mmol酯基叠氮、0.09mmol Cu(NO3)2、1mmol TBHP、0.09mmol TMEDA、3mL DMA，在110℃下磁力搅拌反应5小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品一乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为76％。
所得的产品的核磁氢谱图结果为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),8.39–8.31(m,2H),7.72–7.63(m,2H),7.26(s,1H),5.26(s,2H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).
本发明采用价廉易得的铜盐作为催化剂，取代甲酮、有机叠氮一锅法反应，方便有效地合成4-乙酰基-1,2,3-三唑化合物，与已有方法相比，本发明所述的反应条件温和、反应时间短、安全性好、底物范围广、原料价格低廉、原料易得，操作便捷、反应效率高且催化剂低廉，是一种具有潜在应用价值的方法。
上述施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等小变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。
Claims (3)
1.一种溶剂参与反应合成4-乙酰基-1,2,3-三唑化合物的方法，其特征在于，采用溶剂参与反应提供碳源，所述的溶剂为DMA,DMSO,TMEDA和DMF-DMA中的一种，金属盐作催化剂，TMEDA为配体，氧化剂，采用甲基酮类化合物，有机叠氮一锅法反应，反应式如Ⅰ所示：
其中，当式Ⅰ中R1为苯基时R2为苄基、苯基中的一种，或者当R1为4-氟苯基、2-噻吩基中的一种时R2为苄基，或者当R1为4-溴苯基时R2为乙氧甲酰甲基，所述的金属盐为Cu(NO3)2且氧化剂为K2S2O8或TBHP，或者所述的金属盐为FeCl3且氧化剂为K2S2O8。
2.根据权利要求1所述的溶剂参与反应合成4-乙酰基-1,2,3-三唑化合物的方法，其特征在于所述的甲基酮类化合物与有机叠氮的摩尔比为1:1.5-2，所述的金属盐与甲基酮类化合物的摩尔比为0.2-0.5:1，所述的TMEDA与甲基酮类化合物的摩尔比为0.2-0.5:1，所述的甲基酮类化合物与溶剂的比例为0.33mmol：2mL。
3.根据权利要求1所述的溶剂参与反应合成4-乙酰基-1,2,3-三唑化合物的方法，其特征在于所述的反应的反应温度为80-120℃。
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