CN105820096B - 一种制备取代乙基芳基砜的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备取代乙基芳基砜的方法。该方法为：将式II所示化合物、式III所示化合物和碱混匀于溶剂中进行偶联反应，反应完毕得到R2′为‑CH2CH2R2的所述式I所示化合物；或者包括如下步骤：将式II所示化合物、丙炔酸乙酯和碱混匀于溶剂中进行偶联反应，反应完毕得到R2′为‑CH＝CHC＝OOCH2CH3的所述式I所示化合物。该方法、普适、便捷，反应体系简单，反应条件温和，并且非常容易放大到克级，反应原料的简单易得，所使用的碱和原料亦非常的廉价易得，原子利用率较高，溶剂毒性低。
Description
技术领域
本发明属于精细化工产品催化合成领域，涉及一种制备取代乙基芳基砜的方法。
背景技术
砜类化合物是一类很重要的化学合成起始原料，以其为起点可进行多样化的反应构筑不同的结构单元，并且砜自身的结构单元广泛存在于生物活性分子之中并承担着活性核心的作用，因此也广泛用于药物等领域。例如氨苯砜、苯丙砜等就是一种常用的抗麻风药物，而得到广泛的应用。此外还有研究证明含有砜类结构或者是磺酰胺结构的物质对于基质金属蛋白酶有抑制作用，因此该类物质可以应用于治疗病理过程中有基质金属蛋白酶参与的疾病，包括肿瘤、关节炎、动脉硬化、牙周病等。
传统的合成烷基芳基砜方法是以亚磺酸钠为原料，在金属催化剂作用下，配合外加氧化剂(如氧气)和其他添加剂与烯烃反应而来，这类方法往往需要分步进行，并且体系复杂，还伴有副产物生成。基于砜类化合物的重要性，开发新的高效、绿色的合成方法具有很大意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备取代乙基芳基砜的方法。
本发明提供的制备式I中R2′为-CH2CH2R2的式I所示化合物(也即取代乙基芳基砜)的方法，包括如下步骤：
所述式I中，R1为苯基、芳香杂环基、含有取代基的苯基或含有取代基的芳香杂环基；
所述-CH2CH2R2中，R2为-CN、苯磺酰基或C1-C7的酯基；
将式II所示化合物、式III所示化合物和碱混匀于溶剂中进行偶联反应，反应完毕得到所述式I中R2′为-CH2CH2R2的式I所示化合物；
所述式II中，R1均为苯基、芳香杂环基、含有取代基的苯基或含有取代基的芳香杂环基。
本发明还提供了一种制备式I中R2′为-CH＝CHC＝OOCH2CH3的式I所示化合物(也即取代乙基芳基砜)的方法，包括如下步骤：
将式II所示化合物、丙炔酸乙酯和碱混匀于溶剂中进行偶联反应，反应完毕得到所述式I中R2′为-CH＝CHC＝OOCH2CH3的式I所示化合物；
所述式I中，R1为苯基、芳香杂环基、含有取代基的苯基或含有取代基的芳香杂环基；
所述式II中，R1均为苯基、芳香杂环基、含有取代基的苯基或含有取代基的芳香杂环基。
上述方法中，所述式II中，R1均为苯基、芳香杂环基、含有取代基的苯基或含有取代基的芳香杂环基；所述含有取代基的苯基和含有取代基的芳香杂环基中，取代基均选自甲基、甲氧基、氯、-CN(也即腈基)和三氟甲基中的至少一种；
所述芳香杂环基具体为噻吩基
R1具体为苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基、对三氟甲基苯基、对腈基苯基或2-噻吩基；
所述式III中，R2均为-CN(腈基)、苯磺酰基或C1-C7的酯基。
所述式I和式III中，C1-C7的酯基具体为C1-C6的酯基和苄酯基中的任意一种；其中，C1-C6的酯基具体可为C1-C4的酯基或C1-C5的酯基，更具体可为甲酯基、乙酯基、正丁酯基或叔丁酯基。
所述式II所示化合物具体可为N-羟基苯磺酰胺、N-羟基-4-甲氧基苯磺酰胺、N-羟基-4-甲基苯磺酰胺、N-羟基-4-氯苯磺酰胺、N-羟基-4-三氟甲基苯磺酰胺、N-羟基-4-腈基苯磺酰胺或N-羟基-2-噻吩磺酰胺；
所述式III所示化合物具体可为丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸苄酯、丙烯腈或苯基乙烯基砜；
所述式I所示化合物具体可为如下化合物中的任意一种：
所述碱为有机碱或无机碱，具体可为醋酸钠、碳酸钠或三乙胺，优选醋酸钠。
所述碱的投料摩尔用量为所述式II所示化合物的0.5-2.0倍，优选0.8～1.2倍，具体可为1.0倍；
所述式III所示化合物的投料摩尔用量为所述式II所示化合物的1.0～5.0倍，优选1.8～2.0倍，具体可为2.0倍；
所述丙炔酸乙酯的投料摩尔用量均为所述式II所示化合物的1.0～5.0倍。
所述溶剂均选自甲醇、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺(简称DMF)、三乙胺和甲苯中的至少一种。
所述偶联反应步骤中，温度为30～80℃，具体可为60℃；
时间为8小时～24小时，具体可为12小时～16小时。该反应时间视不同式II所示反应物不同而变化，反应是否完毕可通过薄层色谱监测式II所示N-羟基芳基磺酰胺是否消耗完而知。
所述反应具体可为在密封体系(如封管)中进行的。
本发明提供的合成取代乙基芳基砜的方法，是由N-羟基芳基磺酰胺及其衍生物与烯烃进行加成反应而制得的取代乙基芳基砜。该方法具有以下特点：(1)普适。反应对带不同取代基的底物和对带噻吩等杂环的底物均适用，使得该体系能够得到取代基多样化的化合物结构。(2)便捷。反应体系简单，反应条件温和，并且非常容易放大到克级(参加实施例8)。(3)经济。反应原料的简单易得，所使用的碱和原料亦非常的廉价易得。(4)绿色。原子利用率较高，溶剂毒性低。(5)应用前景广。反应所得式I取代乙基芳基砜为一类基质金属蛋白酶抑制剂，在医药方面，尤其是肿瘤细胞的抑制方面有潜在的应用。
附图说明
图1为实施例1所得目标产物的核磁共振氢谱图。
图2为实施例1所得目标产物的核磁共振碳谱图。
图3为实施例7所得目标产物的核磁共振氢谱图。
图4为实施例7所得目标产物的核磁共振碳谱图。
图5为实施例15所得目标产物的核磁共振氢谱图。
图6为实施例15所得目标产物的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
下述实施例中，在反应完毕后，可按照常规硅胶柱色谱方式进行分离提纯，具体可按照如下方式进行分离纯化：将反应完毕后所得反应体系原液转移到圆底烧瓶中，加入一定量的硅胶，将溶剂旋蒸干，得到含产物的硅胶；使用100～200目的硅胶和石油醚装柱，使用干法上柱；先用石油醚作为洗脱剂进行洗脱，用薄层色谱监测，待未反应的式III所示炔烃原料洗脱出之后，用石油醚-丙酮混合溶剂进行洗脱，石油醚和丙酮的比例视反应物和产物的极性而不同，需要通过薄层色谱的结果进行估计，丙酮的体积分数一般为2～20％；收集包含反应产物I的溶液，旋蒸掉溶剂后真空干燥，称重并计算产率。
实施例1
将归属式II所示化合物(R1为苯基)的N-羟基苯磺酰胺(也即苯磺酰异羟肟酸)(173.0mg，1.0mmol)、归属式III所示化合物的丙烯酸甲酯(R2为甲酯基)(172.0mg，2.0mmol)与醋酸钠(82.0mg，1.0mmol)溶于2mL甲醇中，于密封体系(如封管)中加热至60℃进行偶联反应16小时。反应结束后柱色谱分离纯化，得到淡黄色油状液体(212.0mg，93％)。
图1和图2分别为该实施例制备所得产品的核磁共振氢谱和碳谱，由图可知该化合物结构正确。
实施例2
将N-羟基苯磺酰胺(173.0mg，1.0mmol)、丙烯酸乙酯(200.1mg，2.0mmol)与醋酸钠(82.0mg，1.0mmol)溶于2mL甲醇中，于密封体系(如封管)中加热至60℃进行偶联反应16小时。反应结束后柱色谱分离纯化，得到淡黄色油状液体(203.3mg，84％)。
实施例3
将N-羟基苯磺酰胺(173.0mg，1.0mmol)、丙烯酸正丁酯(256.2mg，2.0mmol)与醋酸钠(82.0mg，1.0mmol)溶于2mL甲醇中，加热至60℃进行偶联反应16小时。反应结束后柱色谱分离纯化，得到淡黄色油状液体(218.7mg，81％)。
实施例4
将N-羟基苯磺酰胺(173.0mg，1.0mmol)、丙烯酸叔丁酯(256.2mg，2.0mmol)与醋酸钠(82.0mg，1.0mmol)溶于2mL甲醇中，于密封体系(如封管)中加热至60℃进行偶联反应16小时。反应结束后柱色谱分离纯化，得到黄色固体(217.8mg，81％)。
实施例5
将N-羟基苯磺酰胺(173.0mg，1.0mmol)、丙烯酸苄酯(324.2mg，2.0mmol)与醋酸钠(82.0mg，1.0mmol)溶于2mL乙腈溶液中(因为在甲醇中会发生酯交换，故选用乙腈作为溶剂，本例也可说明该反应可在乙腈中进行，但是产率较低)，于密封体系(如封管)中加热至60℃进行偶联反应16小时。反应结束后柱色谱分离纯化，得到黄色油状液体(127.7mg，42％)。
实施例6
将N-羟基苯磺酰胺(173.0mg，1.0mmol)、丙烯腈(106.0mg，2.0mmol)与醋酸钠(82.0mg，1.0mmol)溶于2mL甲醇中，加热至60℃进行偶联反应16小时。反应结束后柱色谱分离纯化，得到白色固体(156.8mg，80％)。
实施例7
将N-羟基苯磺酰胺(173.0mg，1.0mmol)、丙炔酸乙酯(490.0mg，5.0mmol)与醋酸钠(82.0mg，1.0mmol)混合于封管中，于密封体系(如封管)中加热至60℃进行偶联反应16小时。反应结束后柱色谱分离纯化，得到淡黄色油状液体(158.4mg，66％)。
图3和图4分别为该实施例制备所得产品的核磁共振氢谱和碳谱，由图可知该化合物结构正确。
实施例8
将N-羟基-4-甲氧基苯磺酰胺(812.0mg，4.0mmol)、丙烯酸甲酯(688.0mg，8.0mmol)与醋酸钠(328.0mg，8mmol)溶于8mL甲醇中，于密封体系(如封管)中加热至60℃进行偶联反应16小时。反应结束后柱色谱分离纯化，得到淡黄色固体(898.0mg，87％)。
实施例9
将N-羟基-4-甲氧基苯磺酰胺(203.0mg，1.0mmol)、丙烯酸乙酯(200.1mg，2.0mmol)与醋酸钠(82.0mg，1mmol)溶于2mL甲醇中，于密封体系(如封管)中加热至60℃进行偶联反应16小时。反应结束后柱色谱分离纯化，得到淡黄色油状液体(160.48mg，59％)。
实施例10
将N-羟基-4-甲基苯磺酰胺(187.0mg，1.0mmol)、丙烯酸甲酯(172.0mg，2.0mmol)与醋酸钠(82.0mg，1mmol)溶于2mL甲醇中，于密封体系(如封管)中加热至60℃进行偶联反应16小时。反应结束后柱色谱分离纯化，得到白色固体(181.5mg，75％)。
实施例11
将N-羟基-4-甲基苯磺酰胺(187.0mg，1.0mmol)、丙烯酸乙酯(200.1mg，2.0mmol)与醋酸钠(82.0mg，1mmol)溶于2mL甲醇中，加热至60℃进行偶联反应16小时。反应结束后柱色谱分离纯化，得到黄色油状液体(212.5mg，83％)。
实施例12
将N-羟基-4-氯苯磺酰胺(207.0mg，1.0mmol)、丙烯酸甲酯(172.0mg，2.0mmol)与醋酸钠(82.0mg，1mmol)溶于2mL甲醇中，于密封体系(如封管)中加热至60℃进行偶联反应16小时。反应结束后柱色谱分离纯化，得到白色固体(217.5mg，83％)。
实施例13
将N-羟基-4-三氟甲基苯磺酰胺(241.0mg，1.0mmol)、丙烯酸甲酯(172.0mg，2.0mmol)与醋酸钠(82.0mg，1mmol)溶于2mL甲醇中，加热至60℃进行偶联反应16小时。反应结束后柱色谱分离纯化，得到白色固体(257.4mg，87％)。
实施例14
将N-羟基-4-腈基苯磺酰胺(198.0mg，1.0mmol)、丙烯酸甲酯(172.0mg，2.0mmol)与醋酸钠(82.0mg，1mmol)溶于2mL甲醇中，于密封体系(如封管)中加热至60℃进行偶联反应16小时。反应结束后柱色谱分离纯化，得到白色固体(207.4mg，82％)。
实施例15
将N-羟基苯磺酰胺(173.0mg，1.0mmol)、苯基乙烯基砜(336.0mg，2.0mmol)与醋酸钠(82.0mg，1mmol)溶于2mL甲醇中，于密封体系(如封管)中加热至60℃进行偶联反应16小时。反应结束后柱色谱分离纯化，得到白色固体(232.5mg，75％)。
图5和图6分别为该实施例制备所得产品的核磁共振氢谱和碳谱，由图可知该化合物结构正确。
实施例16
将N-羟基-4-甲氧基苯磺酰胺(207.0mg，1.0mmol)、苯基乙烯基砜(336.0mg，2.0mmol)与醋酸钠(82.0mg，1mmol)溶于2mL甲醇中，于密封体系(如封管)中加热至60℃进行偶联反应16小时。反应结束后柱色谱分离纯化，得到白色固体(190.4mg，56％)。
实施例17
将N-羟基-4-氯苯磺酰胺(187.0mg，1.0mmol)、苯基乙烯基砜(336.0mg，2.0mmol)与醋酸钠(82.0mg，1mmol)溶于2mL甲醇中，于密封体系(如封管)中加热至60℃进行偶联反应16小时。反应结束后柱色谱分离纯化，得到白色固体(240.8mg，70％)。
实施例18
将N-羟基-4-三氟甲基苯磺酰胺(241.0mg，1.0mmol)、苯基乙烯基砜(336.0mg，2.0mmol)与醋酸钠(82.0mg，1mmol)溶于2mL甲醇中，于密封体系(如封管)中加热至60℃进行偶联反应16小时。反应结束后柱色谱分离纯化，得到白色固体(272.2mg，72％)。
实施例19
将N-羟基-2-噻吩磺酰胺(179.0mg，1.0mmol)、苯基乙烯基砜(336.0mg，2.0mmol)与醋酸钠(82.0mg，1mmol)溶于2mL甲醇中，于密封体系(如封管)中加热至60℃进行偶联反应16小时。反应结束后柱色谱分离纯化，得到白色固体(243.3mg，77％)。
实施例20
将N-羟基-2-噻吩磺酰胺(179.0mg，1.0mmol)、丙烯酸甲酯(172.0mg，2.0mmol)与醋酸钠(82.0mg，1mmol)溶于2mL甲醇中，于密封体系(如封管)中加热至60℃进行偶联反应16小时。反应结束后柱色谱分离纯化，得到白色固体(194.22mg，83％)。
实施例21
将N-羟基苯磺酰胺(173.0mg，1.0mmol)、丙烯酸甲酯(86.0mg，1.0mmol)与醋酸钠(82.0mg，1.0mmol)溶于2mL甲醇中，于密封体系(如封管)中加热至60℃进行反应16小时。反应结束后柱色谱分离纯化，得到淡黄色油状液体(157.3mg，69％)。说明该反应在所述式III所示烯烃化合物的投料摩尔用量为所述式II所示N-羟基芳基磺酰胺的1.0倍时也可进行，但是产率较低。
实施例22
将N-羟基苯磺酰胺(173.0mg，1.0mmol)、丙烯酸甲酯(172.0mg，2.0mmol与三乙胺(101.1mg，1.0mmol)溶于2mL甲醇中，于密封体系(如封管)中加热至60℃进行反应16小时。反应结束后柱色谱分离纯化，得到淡黄色油状液体(98.0mg43％)。说明该反应在所述碱为三乙胺时也可进行，但是产率较低。
对比例1
将N-羟基苯磺酰胺(173.0mg，1.0mmol)与丙烯酸甲酯(172.0mg，2.0mmol)溶于2mL甲醇中，于密封体系(如封管)中加热至60℃反应16小时。反应结束后用薄层色谱层析检测，没有检测到目标产物，且原料几乎没有转化。说明在没有碱的条件下，该反应无法进行。
Claims (9)
1.一种制备式I中R2′为-CH2CH2R2的式I所示化合物的方法，包括如下步骤：
所述式I中，R1为苯基、芳香杂环基、含有取代基的苯基或含有取代基的芳香杂环基；
所述-CH2CH2R2中，R2为-CN、苯磺酰基或C1-C7的酯基；
将式II所示化合物、式III所示化合物和碱混匀于溶剂中进行偶联反应，反应完毕得到所述式I中R2′为-CH2CH2R2的式I所示化合物；
所述式II中，R1为苯基、芳香杂环基、含有取代基的苯基或含有取代基的芳香杂环基；
所述式III中，R2为-CN、苯磺酰基或C1-C7的酯基。
2.一种制备式I中R2′为-CH＝CHC＝OOCH2CH3的式I所示化合物的方法，包括如下步骤：
将式II所示化合物、丙炔酸乙酯和碱混匀于溶剂中进行偶联反应，反应完毕得到所述式I中R2′为-CH＝CHC＝OOCH2CH3的式I所示化合物；
所述式I中，R1为苯基、芳香杂环基、含有取代基的苯基或含有取代基的芳香杂环基；
所述式II中，R1为苯基、芳香杂环基、含有取代基的苯基或含有取代基的芳香杂环基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述含有取代基的苯基和含有取代基的芳香杂环基中，取代基选自甲基、甲氧基、氯、-CN和三氟甲基中的至少一种；
所述C1-C7的酯基为甲酯基、乙酯基、正丁酯基、叔丁酯基或苄酯基。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述碱选自有机碱和无机碱中的至少一种。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述碱选自醋酸钠、碳酸钠和三乙胺中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述碱的投料摩尔用量为所述式II所示化合物的0.5-2.0倍；
所述式III所示化合物的投料摩尔用量为所述式II所示化合物的1.0～5.0倍。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述碱的投料摩尔用量为所述式II所示化合物的0.5-2.0倍；
所述丙炔酸乙酯的投料摩尔用量为所述式II所示化合物的1.0～5.0倍。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述溶剂选自甲醇、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺和甲苯中的至少一种。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述偶联反应步骤中，温度为30℃～80℃；
时间为8小时～24小时。
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