CN102503900A - (z)-1-(1-取代苄基-5-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)-3-取代苯基-3-羟基-2-丙烯-1-酮化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及(Z)-1-(1-取代苄基-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-取代苯基-3-羟基-2-丙烯-1-酮化合物及其制备方法和应用。该化合物由通式(I)表示，其中，R1表示-F，R2表示-H，或R1表示-H，R2表示-F；R3，R4，R5表示-0H或-H。本发明化合物的制备方法是以单氟代溴化苄为原料合成氟代苄基叠氮，再与乙酰丙酮反应，得到1-(1-氟代苄基)-4-乙酰基-5-甲基)-1H-1，2，3-三唑，再和取代苯甲酸甲酯发生缩合反应，得到具有二羧酸结构的化合物，最后经三溴化硼脱掉甲基，得到本发明化合物。本发明化合物对HIV-1整合酶具有抑制作用。
Description
技术领域
本发明涉及(Z)-1-(1-取代苄基-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-取代苯基-3-羟基-2-丙烯-1-酮化合物、制备方法及其作为HIV整合酶抑制剂的应用。
背景技术
艾滋病属于逆转录酶病毒的HIV-1(人类免疫缺陷性病毒-I型)所引起的AIDS(获得性免疫缺陷综合症，艾滋病)的病毒，是一种逐步摧毁人体免疫系统并严重威胁人类健康和生存的重大传染性疾病。自1981年首次发现以来，在世界范围内迅速蔓延，截至2009年底，全球存活的HIV-1感染人数共有3340万，2009年新增感染人数为270万，死亡200万，累计全球HIV/AIDS约7000万人。HIV-1以CD4阳性细胞群为目标，破坏这些免疫活性细胞，导致免疫缺陷。因此，根除体内HIV-1或抑制其复制的药物可以有效地治疗或预防AIDS。
目前FDA批准的治疗艾滋病的药物主要有以下几种类型：核苷逆转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitors)、非核苷逆转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors)、蛋白酶抑制剂(protease inhibitors)、融合抑制剂(fusion inhibitors)、辅助受体抑制剂(co-receptor inhibitors)以及整合酶抑制剂(integrase inhibitors)，这些药品的使用能有效的延长艾滋病患者的生命。
整合酶是抗HIV研究中非常有意义的靶标之一，其在生命循环中的基本作用表明，病毒依赖整合来保持其有效的复制和感染状态。近年来，人们给予整合酶极大的关注。首先，人体中没有发现整合酶同源蛋白，高选择性的整合酶抑制剂对人体应该几乎没有副作用。其次，由于作用靶点不一样，整合酶抑制剂不受目前因化疗所产生的耐药性的影响。尽管核苷酸类、肽类、咖啡酰基衍生物类、天然提取物类、Mg2+螯合物类、苯乙烯喹啉类等被报道具有抑制整合酶的作用，但是只有部分含二酮酸结构的化合物在体外抑酶活性测试及动物模型实验中均表现出较好的选择性和抑制活性。由二酮酸结构与IN的D64和D116之间的Mg2+相互作用介导，二酮酸类化合物与“D，D-3-E”部分结合形成复合物封闭该区域，虽然其结合不能改变IN对3′-p的催化，但使1，3-二羰基与D64和E152之间的第二个Mg2+结合，该Mg2+是ST的反应位点，这使得二酮酸类化合物可选择性抑制ST过程。
S-1360是第一个进入临床研究的整合酶抑制剂，该化合物于2002年进入II期临床试验，临床资料表明，在体内代谢经非细胞色素P450途径进行，易被人体肝中的羰基还原酶还原，其结构中与三氮唑相连的烯醇易被还原，这种代谢不稳定性可能是其于2003年被终止临床研究的原因。鉴于上述结果，在保留1，3-二酮的结构上，利用生物电子等排原理，用三唑环取代化合物S-1360中的呋喃环，同时在三唑环原位引入含有若干羟基取代的苯环，以期得到具有生物活性的(Z)-1-(1-取代苄基-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-取代苯基-3-羟基-2-丙烯-1-酮化合物。
发明内容
本发明的目的是提供(Z)-1-(1-取代苄基-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-取代苯基-3-羟基-2-丙烯-1-酮化合物、制备方法及其作为HIV整合酶抑制剂的应用。
本发明提供了式(I)表示的(Z)-1-(1-取代苄基-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-取代苯基-3-羟基-2-丙烯-1-酮化合物，
其中，R1表示-F，R2表示-H，或R1表示-H，R2表示-F；R3、R4、R5表示-OH或-H。
本发明化合物均具有对HIV整合酶抑制作用，其中部分化合物的抑制效果显著。
本发明所提供的(Z)-1-(1-取代苄基-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-取代苯基-3-羟基-2-丙烯-1-酮化合物的制备方法，包括以下步骤：
(a)将单氟代溴化苄和叠氮化钠的水溶液在丙酮溶液中反应，单氟代溴化苄和叠氮化钠物质的量比为1∶2～8，室温搅拌1小时，得到式(II)表示的氟代苄基叠氮，
其中，R1表示-F，R2表示-H，或R1表示-H，R2表示-F；
(b)将式(II)化合物和乙酰丙酮溶于无水乙醇和乙腈的混合溶剂中，加入碳酸钾后，加热50～70℃，反应2～3小时，得到式(III)表示的1-(1-氟代苄基-4-乙酰基-5-甲基)-1H-1，2，3-三唑，式(II)化合物、乙酰丙酮和碳酸钾物质的量比为1∶1～6∶2～8，
其中，R1、R2同上所述；
(c)在冰浴条件下，式(III)化合物在四氢呋喃溶剂中和氢化钠反应，然后加入取代苯甲酸甲酯，再缓慢加热至50～65℃，反应2～3小时，得到式(Ⅳ)表示的(Z)-1-(1-取代苄基-5- 甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-取代苯基-3-羟基-2-丙烯-1-酮，式(III)化合物、氢化钠和取代苯甲酸甲酯物质的量比为1∶2～8∶1.5～6，
其中，R1、R2同上所述，R6表示-H或-OCH3，R7表示-H或-OCH3，R8表示-H或-OCH3；
(d)将式(Ⅳ)化合物和三溴化硼的二氯甲烷溶液作用，室温搅拌过夜，得到式(V)表示的(Z)-1-(1-取代苄基-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-取代苯基-3-羟基-2-丙烯-1-酮，式(Ⅳ)化合物和三溴化硼物质的量比为1∶3～10，
其中，R1、R2同上所述，R3表示-H或-OH，R4表示-H或-OH，R5表示-H或-OH。
上述步骤(a)中单氟代溴化苄和叠氮化钠物质的量比优选为1∶2。
上述步骤(b)中式(II)化合物、乙酰丙酮和碳酸钾物质的量比优选为1∶1～4∶2～6。
上述步骤(b)中无水乙醇和乙腈的混合溶剂的体积比为1∶1。
上述步骤(c)中式(III)化合物、氢化钠和取代苯甲酸甲酯物质的量比优选为1∶2～4∶1.5～3。
上述步骤(d)中式(Ⅳ)化合物与三溴化硼的物质的量比优选为1∶3～6。
本发明化合物合成的化学反应式为：
其中：(i)NaN3，CH3COCH3，H2O，rt(ii) 
K2CO3，C2H5OH/CH3CN，reflux(iii)NaH，THF，reflux(iv)BBr3，CH2Cl2
本发明方法使用工业上普通的试剂和常规的生产条件，反应条件温和。
本发明采用酶联免疫吸附剂的方法对化合物抑制HIV整合酶活性进行测定。酶联免疫吸附剂测定(ELISA)主要是基于抗原或抗体能吸附至固相载体的表面并保持其免疫活性，抗原或抗体和酶形成的酶结合物仍保持其免疫活性和酶催化活性的基本原理。在测定时，把受检标本(测定其中的抗体或抗原)和酶标抗原或抗体按不同的步骤与固相载体表面的抗原或抗体起反应，用洗涤的方法使固相载体上形成的抗原抗体复合物和其它物质分开，最后结合在固相载体上的酶量与标本中受检物质的量有一定的比例，加入酶反应的底物后，底物被酶催化变为有色产物，产物的量与标本中受检物质的量直接相关，根据颜色反应的深浅进行定性或定量分析。
具体实施方式
实施例1
(a)对氟苄基叠氮(1a)的合成
向装有30mL丙酮的50mL圆底烧瓶中加入(1mmol，0.189g)4-氟代溴化苄，室温搅拌，再将10mL含2mmol叠氮化钠的水溶液缓慢滴加入反应体系，室温下继续搅拌约1小时，TLC显示原料消失。减压除去反应溶剂，二氯甲烷萃取，无水MgSO4干燥，脱溶。
纯品为浅黄色油状液体，产率：86％；
(b)1-(1-(4-氟代苄基)-4-乙酰基-5-甲基)-1H-1，2，3-三唑(2a)的合成
将(10mmol，1.51g)对氟苄基叠氮(1a)，(10mmol，1.0g)乙酰丙酮，(20mmol，2.76g)无水碳酸钾置于15mL无水乙醇和15mL乙腈溶液中，搅拌加热至60℃，反应时间2.5小时，TLC显示原料消失。冷却，过滤，无水乙醇洗涤，脱溶，30mL乙酸乙酯溶解，10mL×3的10％盐酸溶液洗涤，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，脱溶，得到粗产品，乙酸乙酯/石油醚(1∶6)，快速柱层析，得到1，2，3-三唑化合物(2a)。
纯品为黄色油状液体，产率：45％；
1H NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：2.48(s，3H，-COCH3)，2.69(s，3H，triazole-CH3)，5.49(s，2H，Ar-CH2-)，7.02-7.07(m，2H，Ar-H)，7.18-7.21(m，2H，Ar-H)；
MS(ESI)m/z：233.6[M+H]+，255.6[M+Na]+.
(c)(Z)-1-(1-(4-氟代苄基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-苯基-3-羟基-2-丙烯-1-酮(3a)的合成
冰浴条件下，将(20mmol，0.48g)氢化钠溶于30mL干燥四氢呋喃溶液中，滴加(10mmol，2.33g)1，2，3-三唑化合物(2a)的10mL干燥四氢呋喃溶液，滴毕，接着滴加(15mmol，2.04g)苯甲酸甲酯的10mL干燥四氢呋喃溶液，搅拌加热至50℃，反应时间3小时，TLC显示原料消失。冷却，将反应混合物倒入含有5mL浓盐酸的冰水中，用10mL×3的乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，脱溶，得到粗产品，乙酸乙酯/石油醚(1∶4)快速柱层析，得到目标化合物(3a)。
纯品为黄色晶体，熔点128～130℃，产率：67％；
1H NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：2.56(s，3H，triazole-CH3)，5.51(s，2H，Ar-CH2-)，7.07(t，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.18-7.21(m，2H，Ar-H)，7.33(s，1H，-COCH-)，7.45-7.55(m，3H，Ar-H)，8.01(t，2H，J＝6.4Hz，Ar-H).
MS(ESI)m/z：359.8[M+Na]+，335.6[M-H]-.
实施例2
(a)对氟苄基叠氮(1a)的合成
同实施例1。
(b)1-(1-(4-氟代苄基)-4-乙酰基-5-甲基)-1H-1，2，3-三唑(2a)的合成
同实施例1。
(c)(Z)-1-(1-(4-氟代苄基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-(4-甲氧基取代苯基)-3-羟基-2-丙烯-1-酮(3b)的合成
冰浴条件下，将(20mmol，0.48g)氢化钠溶于30mL干燥的四氢呋喃溶液中，滴加(10mmol，2.33g)1，2，3-三唑化合物(2a)的10mL干燥四氢呋喃溶液，滴毕，接着滴加(15mmol，2.49g)4-甲氧基苯甲酸甲酯的10mL干燥四氢呋喃溶液，搅拌加热至55℃，反应时间3小时，TLC显示原料消失。冷却，将反应混合物倒入含有5mL浓盐酸的冰水中，用10mL×3乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，脱溶，得到粗产品，乙酸乙酯/石油醚(1∶4)快速柱层析，得到目标化合物(3b)。
纯品为黄色晶体，熔点145～146℃，产率：56％；
1H NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：2.55(s，3H，triazole-CH3)，3.88(s，3H，Ar-OCH3)，5.51(s，2H，Ar-CH2-)，6.96(d，2H，J＝9.6Hz，Ar-H)，7.06(t，2H，J＝6.4Hz，Ar-H)，7.17-7.21(m，2H，Ar-H)，7.25(s，1H，-COCH-)，7.99(d，2H，J＝6.4Hz，Ar-H).
(d)(Z)-1-(1-(4-氟代苄基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-(4-羟基取代苯基)-3-羟基-2-丙烯-1-酮(4a)的合成
将(5mmol，1.83g)含有甲氧基的1，2，3-三唑二酮化合物(3b)溶于15mL干燥的二氯甲烷溶液，冰浴条件下，滴加15mL 1N三溴化硼的二氯甲烷溶液，滴毕，室温搅拌过夜，TLC显示原料消失。冰浴条件下，滴加15mL水，减压脱去溶剂，10mL×3乙酸乙酯萃取，盐水洗 涤，无水硫酸镁干燥，脱溶，得到粗产品，乙酸乙酯/石油醚(1∶1)快速柱层析，得到目标化合物(4a)。
纯品为黄色晶体，熔点208～210℃，产率：78％；
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，δppm)：2.58(s，3H，triazole-CH3)，5.67(s，2H，Ar-CH2-)，6.93(d，2H，J＝9.6Hz，Ar-H)，7.13(s，1H，-COCH-)，7.24(t，2H，J＝6.4Hz，Ar-H)，7.29-7.33(m，2H，Ar-H)，7.91(d，2H，J＝6.4Hz，Ar-H)，10.41(s，1H，Ar-OH).
13C NMR(DMSO-d6，100MHz，δppm)：9.4，50.3，92.6，115.8，116.1，116.2，116.3，124.8，129.7，130.1，130.2，131.5，137.4，141.0，161.0，182.1，182.7.
MS(ESI)m/z：351.5[M-H]-，704.6[2M-H]-.
实施例3
(a)对氟苄基叠氮(1a)的合成
同实施例1。
(b)1-(1-(4-氟代苄基)-4-乙酰基-5-甲基)-1H-1，2，3-三唑(2a)的合成
同实施例1。
(c)(Z)-1-(1-(4-氟代苄基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-(3，4-二甲氧基取代苯基)-3-羟基-2-丙烯-1-酮(3c)的合成
冰浴条件下，将(20mmol，0.48g)氢化钠溶于30mL干燥四氢呋喃溶液中，滴加(10mmol，2.33g)1，2，3-三唑化合物(2a)的10mL干燥四氢呋喃溶液，滴毕，接着滴加(15mmol，2.94g)3，4-二甲氧基苯甲酸甲酯的10mL干燥四氢呋喃溶液，搅拌加热至65℃，反应时间2小时，TLC显示原料消失。冷却，将反应混合物倒入含有5mL浓盐酸的冰水中，用10mL×3乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，脱溶，得到粗产品，乙酸乙酯/石油醚(1∶4)快速柱层析，得到目标化合物(3c)。
纯品为黄色晶体，熔点141～142℃，产率：60％；
1H NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：2.56(s，3H，triazole-CH3)，3.96(s，3H，Ar-OCH3)，3.98(s，3H，Ar-OCH3)，5.51(s，2H，Ar-CH2-)，6.94(d，1H，J＝8.8Hz，Ar-H)，7.07(t，2H，J＝6.4Hz，Ar-H)，7.17-7.21(m，2H，Ar-H)，7.27(s，1H，-COCH-)，7.53(d，1H，J＝2.0Hz，Ar-H)，7.68(dd，1H，J＝2.0and 8.4Hz，Ar-H).
(d)(Z)-1-(1-(4-氟代苄基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-(3，4-二羟基取代苯基)-3-羟基-2-丙烯-1-酮(4b)的合成
将(5mmol，1.98g)含有甲氧基的1，2，3-三唑二酮化合物(3c)溶于15mL干燥的二氯甲烷溶液，冰浴条件下，滴加20mL 1N三溴化硼的二氯甲烷溶液，滴毕，室温搅拌过夜，TLC显示原料消失。冰浴条件下，滴加15mL水，减压脱去溶剂，10mL×3乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，脱溶，得到粗产品，乙酸乙酯/石油醚(1∶1)快速柱层析，得到目标化合(4b)。
纯品为黄色晶体，熔点192～194℃，产率：43％；
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，δppm)：2.56(s，3H，triazole-CH3)，5.66(s，2H，Ar-CH2-)，6.96(d，1H，J＝8.8Hz，Ar-H)，7.17(s，1H，-COCH-)，7.32(t，2H，J＝8.8Hz，Ar-H)，7.39-7.49(m，4H，Ar-H)，9.75(br，2H，Ar-OH).
13C NMR(DMSO-d6，100MHz，δppm)：9.4，50.3，92.6，114.2，116.1，116.3，116.3，120.3，125.2，130.1，130.2，137.3，141.0，146.0，151.1，182.2，182.4.
MS(ESI)m/z：367.6[M-H]-，736.7[2M-H]-.
实施例4
(a)对氟苄基叠氮(1a)的合成
同实施例1。
(b)1-(1-(4-氟代苄基)-4-乙酰基-5-甲基)-1H-1，2，3-三唑(2a)的合成
同实施例1。
(c)(Z)-1-(1-(4-氟代苄基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-(3，4，5-三甲氧苯基)-3-羟基-2-丙烯-1-酮(3d)的合成
冰浴条件下，将(20mmol，0.48g)氢化钠溶于30mL干燥四氢呋喃溶液中，滴加(10mmol，2.33g)1，2，3-三唑化合物(2a)的10mL干燥四氢呋喃溶液，滴毕，接着滴加(15mmol，3.39g)3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯的10mL干燥四氢呋喃溶液，搅拌加热至60℃，反应时间3小时，TLC显示原料消失。冷却，将反应混合物倒入含有5mL浓盐酸的冰水中，用10mL×3乙酸乙 酯萃取，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，脱溶，得到粗产品，乙酸乙酯/石油醚(1∶4)快速柱层析，得到目标化合物(3d)。
纯品为黄色晶体，熔点156～158℃，产率：52％；
1H NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：2.57(s，3H，triazole-CH3)，3.94(s，3H，Ar-OCH3)，3.96(s，6H，Ar-OCH3)，5.52(s，2H，Ar-CH2-)，7.08(t，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.19-7.22(m，2H，Ar-H)，7.24(s，2H，Ar-H)，7.25(s，1H，-COCH-).
13C NMR(CDCl3，100MHz，δppm)：9.3，51.1，56.4，60.9，93.9，104.6，116.1，116.3，129.1，129.2，129.8，129.8，129.9，153.1，153.2，181.7，182.8.
d)(Z)-1-(1-(4-氟代苄基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-(3，4，5-三羟基取代苯基)-3-羟基-2-丙烯-1-酮(4c)的合成
将(5mmol，2.13g)含有甲氧基的1，2，3-三唑二酮化合物(3d)溶于15mL干燥的二氯甲烷溶液，冰浴条件下，滴加30mL 1N三溴化硼的二氯甲烷溶液，滴毕，室温搅拌过夜，TLC显示原料消失。冰浴条件下，滴加15mL水，减压脱去溶剂，10mL×3乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，脱溶，得到粗产品，乙酸乙酯/石油醚(1∶1)快速柱层析，得到目标化合物(4c)。
纯品为黄色晶体，熔点187～189℃，产率：57％；
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，δppm)：2.56(s，3H，triazole-CH3)，5.65(s，2H，Ar-CH2-)，6.99(s，2H，Ar-H)，7.00(s，1H，-COCH-)，7.23(t，2H，J＝8.8Hz，Ar-H)，7.29-7.33(m，2H，Ar-H)，9.27(br，3H，Ar-OH).
13C NMR(DMSO-d6，100MHz，δppm)：9.4，50.4，92.6，106.7，108.5，116.6，116.3，123.9，130.2，130.3，137.3，139.2，141.1，146.1，146.5，182.2，182.3.
MS(ESI)m/z：383.5[M-H]-，768.7[2M-H]-.
实施例5
(a)间氟苄基叠氮(1b)的合成
向装有30mL丙酮的50mL圆底烧瓶中加入(1mmol，0.189g)3-氟代溴化苄，室温搅 拌，再将10mL含2mmol叠氮化钠的水溶液缓慢滴加入反应体系，室温下继续搅拌约1小时，TLC显示原料消失。减压除去反应溶剂，二氯甲烷萃取，无水MgS04干燥，脱溶。
纯品为浅黄色油状液体，产率：86％；
(b)1-(1-(3-氟代苄基)-4-乙酰基-5-甲基)-1H-1，2，3-三唑(2b)的合成
将(10mmol，1.51g)间氟苄基叠氮(1b)，(10mmol，1.0g)乙酰丙酮，(20mmol，2.76g)无水碳酸钾置于15mL无水乙醇和15mL乙腈溶液中，搅拌加热至50℃，反应时间2.5小时，TLC显示原料消失。冷却，过滤，无水乙醇洗涤，脱溶，30mL乙酸乙酯溶解，10mL×3的10％盐酸溶液洗涤，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，脱溶，得到粗产品，乙酸乙酯/石油醚(1∶6)快速柱层析，得到1，2，3-三唑化合物(2b)。
黄色油状液体，收率：55％；
1H NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：2.48(s，3H，-COCH3)，2.69(s，3H，triazole-CH3)，5.52(s，2H，Ar-CH2-)，6.86-7.05(m，3H，Ar-H)，7.29-7.36(m，1H，Ar-H).
MS(ESI)m/z：233.6[M+H]+，255.6[M+Na]+.
(c)(Z)-1-(1-(3-氟代苄基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-苯基-3-羟基-2-丙烯-1-酮(3e)的合成
冰浴条件下，将(20mmol，0.48g)氢化钠溶于30mL干燥四氢呋喃溶液中，滴加(10mmol，2.33g)1，2，3-三唑化合物(2b)的10mL干燥四氢呋喃溶液，滴毕，接着滴加(15mmol，2.04g)苯甲酸甲酯的10mL干燥四氢呋喃溶液，搅拌加热至50℃，反应时间2小时，TLC显示原料消失。冷却，将反应混合物倒入含有5mL浓盐酸的冰水中，用10mL×3乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，脱溶，得到粗产品，乙酸乙酯/石油醚(1∶4)快速柱层析，得到目标化合物(3e)。
纯品为黄色晶体，熔点105～107℃，产率：75％；
1H NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：2.56(s，3H，triazole～CH3)，5.53(s，2H，Ar-CH2-)，6.87-7.05(m，3H，Ar-H)，7.30-7.32(m，1H，Ar-H)，7.33(s，1H，-COCH-)，7.45-7.55(m，3H，Ar-H)，7.99-8.01(m，2H，Ar-H).
13C NMR(CDCl3，100MHz，δppm)：9.4，51.2，94.4，114.2，114.5，115.6，115.8，122.8，127.1，128.7，130.9，132.3，134.5，136.8，142.2，181.1，184.2.
MS(ESI)m/z：335.5[M-H]-.
实施例6
(a)间氟苄基叠氮(1b)的合成
同实施例5。
(b)1-(1-(3-氟代苄基)-4-乙酰基-5-甲基)-1H-1，2，3-三唑(2b)的合成
同实施例5。
(c)(Z)-1-(1-(3-氟代苄基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-(4-甲氧基取代苯基)-3-羟基-2-丙烯-1-酮(3f)的合成
冰浴条件下，将(20mmol，0.48g)氢化钠溶于30mL干燥四氢呋喃溶液中，滴加(10mmol，2.33g)1，2，3-三唑化合物(2b)的10mL干燥四氢呋喃溶液，滴毕，接着滴加(15mmol，2.49g)4-甲氧基苯甲酸甲酯的10mL干燥四氢呋喃溶液，搅拌加热65℃，反应时间3小时，TLC显示原料消失。冷却，将反应混合物倒入含有5mL浓盐酸的冰水中，用10mL×3乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，脱溶，得到粗产品，乙酸乙酯/石油醚(1∶4)快速柱层析，得到目标化合物(3f)。
纯品为黄色固体，熔点127～128℃，产率：63％；
1H NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：2.57(s，3H，triazole-CH3)，3.89(s，3H，Ar-OCH3)，5.55(s，2H，Ar-CH2-)，6.91-6.96(m，2H，Ar-H)，6.98(d，2H，J＝8.8Hz，Ar-H)，7.02-7.07(m，1H，Ar-H)，7.28(s，1H，-COCH-)，7.32-7.38(m，2H，Ar-H)，8.02(d，2H，J＝9.2Hz，Ar-H).
(d)(Z)-1-(1-(3-氟代苄基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-(4-羟基取代苯基)-3-羟基-2-丙烯-1-酮化合物(4d)的合成
将(5mmol，1.83g)含有甲氧基的1，2，3-三唑二酮化合物(3f)溶于15mL干燥的二氯甲烷溶液，冰浴条件下，滴加15mL 1N三溴化硼的二氯甲烷溶液，滴毕，室温搅拌过夜，TLC 显示原料消失。冰浴条件下，滴加15mL水，减压脱去溶剂，10mL×3乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，脱溶，得到粗产品，乙酸乙酯/石油醚(1∶1)快速柱层析，得到目标化合物(4d)。
纯品为黄色晶体，熔点为184～186℃，产率：55％；
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，δppm)：2.61(s，3H，triazole-CH3)，5.78(s，2H，Ar-CH2-)，6.98(d，2H，J＝6.4Hz，Ar-H)，7.08-7.16(m，2H，Ar-H)，7.19(s，1H，-COCH-)，7.21-7.26(m，1H，Ar-H)，7.46-7.51(m，1H，Ar-H)，7.91(d，2H，J＝6.4Hz，Ar-H)，10.49(s，1H，Ar-OH).
13C NMR(DMSO-d6，100MHz，δppm)：9.4，50.4，92.6，114.7，114.8，115.81，116.2，123.9，124.8，129.7，131.4，131.5，137.6，141.0，162.5，181.1，182.2.
MS(ESI)m/z：351.5[M-H]-，704.6[2M-H]-，375.9[M+Na]+，729.0[2M+Na]+.
实施例7
(a)间氟苄基叠氮(1b)的合成
同实施例5。
(b)1-(1-(3-氟代苄基)-4-乙酰基-5-甲基)-1H-1，2，3-三唑(2b)的合成
同实施例5。
(c)(Z)-1-(1-(3-氟代苄基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-(3，4-二甲氧基取代苯基)-3-羟基-2-丙烯-1-酮(3g)的合成
冰浴条件下，将(20mmol，0.48g)氢化钠溶于30mL干燥四氢呋喃溶液中，滴加(10mmol，2.33g)1，2，3-三唑化合物(2b)的10mL干燥四氢呋喃溶液，滴毕，接着滴加(15mmol，2.94g)3，4-二甲氧基苯甲酸甲酯的10mL干燥四氢呋喃溶液，搅拌加热55℃，反应时间2.5小时，TLC显示原料消失。冷却，将反应混合物倒入含有5mL浓盐酸的冰水中，用10mL×3乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，脱溶，得到粗产品，乙酸乙酯/石油醚(1∶4)快速柱层析，得到目标化合物(3g)。
纯品为黄色晶体，熔点122～124℃，产率：61％；
1H NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：2.57(s，3H，triazole-CH3)，3.97(s，3H，Ar-OCH3)，3.99(s，3H，Ar-OCH3)，5.55(s，2H，Ar-CH2-)，6.89-6.92(m，1H，Ar-H)，6.98(t，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.02-7.07(m，1H，Ar-H)，7.28(s，1H，-COCH-)，7.32-7.38(m，1H，Ar-H)，7.55(d，1H，J＝2.0Hz，Ar-H)，7.70(dd，1H，J＝2.0 and 8.4Hz，Ar-H).
(d)(Z)-1-(1-(3-氟代苄基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-(3，4-二羟基取代苯基)-3-羟基-2-丙烯-1-酮化合物(4e)的合成
将(5mmol，1.98g)含有甲氧基的1，2，3-三唑二酮化合物(3g)溶于15mL干燥的二氯甲烷溶液，冰浴条件下，滴加20mL 1N三溴化硼的二氯甲烷溶液，滴毕，室温搅拌过夜，TLC显示原料消失。冰浴条件下，滴加15mL水，减压脱去溶剂，10mL×3乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，脱溶，得到粗产品，乙酸乙酯/石油醚(1∶1)快速柱层析，得到目标化合物(4e)。
纯品为黄色晶体，熔点200～201℃，产率：66％；
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，δppm)：2.57(s，3H，triazole-CH3)，5.70(s，2H，Ar-CH2-)，6.90(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.05(d，1H，J＝7.6Hz，Ar-H)，7.10(s，1H，-COCH-)，7.20(t，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.37-7.46(m，3H，Ar-H)，9.95(br，2H，Ar-OH).
13C NMR(DMSO-d6，100MHz，δppm)：9.4，50.5，92.6，114.3，114.9，115.1，115.6，116.3，120.3，123.8，125.2，131.5，137.5，138.1，141.0，146.0，151.1，182.3，182.3.
MS(ESI)m/z：367.6[M-H]-，736.8[2M-H]-，391.7[M+Na]+.
实施例8
(a)间氟苄基叠氮(1b)的合成
同实施例5。
(b)1-(1-(3-氟代苄基)-4-乙酰基-5-甲基)-1H-1，2，3-三唑(2b)的合成
同实施例5。
(c)(Z)-1-(1-(3-氟代苄基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-(3，4，5-三甲氧基取代苯基)-3-羟基-2-丙烯-1-酮(3h)的合成
冰浴条件下，将(20mmol，0.48g)氢化钠溶于30mL干燥四氢呋喃溶液中，滴加(10mmol， 2.33g)1，2，3-三唑化合物(2b)的10mL干燥四氢呋喃溶液，滴毕，接着滴加(15mmol，3.39g)3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯的10mL干燥四氢呋喃溶液，搅拌加热至60℃，反应时间3小时，TLC显示原料消失。冷却，将反应混合物倒入含有5mL浓盐酸的冰水中，用10mL×3乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，脱溶，得到粗产品，乙酸乙酯/石油醚(1∶4)快速柱层析，得到目标化合物(3h)。
纯品为黄色晶体，熔点112～113℃，产率：72％；
1H NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：2.57(s，3H，triazole-CH3)，3.94(s，3H，Ar-OCH3)，3.96(s，6H，Ar-OCH3)，5.55(s，2H，Ar-CH2-)，6.89-7.07(m，3H，Ar-H)，7.25(s，2H，Ar-H)，7.28(s，1H，-COCH-)，7.31-7.38(m，1H，Ar-H).
(d)(Z)-1-(1-(3-氟代苄基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-(3，4，5-三羟基取代苯基)-3-羟基-2-丙烯-1-酮(4f)的合成
将(5mmol，1.83g)含有甲氧基的1，2，3-三唑二酮化合物(3h)溶于15mL干燥的二氯甲烷溶液，冰浴条件下，滴加30mL 1N三溴化硼的二氯甲烷溶液，滴毕，室温搅拌过夜，TLC显示原料消失。冰浴条件下，滴加15mL水，减压脱去溶剂，10mL×3乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，脱溶，得到粗产品，乙酸乙酯/石油醚(1∶1)快速柱层析，得到目标化合物(4f)。
纯品为黄色晶体，熔点213～215℃，产率：59％；
1H NMR(DMSO-d6，400MHz，δppm)：2.57(s，3H，triazole-CH3)，5.71(s，2H，Ar-CH2-)，7.00(s，2H，Ar-H)，7.02(s，1H，-COCH-)，7.04-7.21(m，3H，Ar-H)，7.41-7.47(m，1H，Ar-H)，9.14(s，1H，Ar-OH)，9.31(s，2H，Ar-OH).
13C NMR(DMSO-d6，100MHz，δppm)：9.4，50.4，92.6，106.7，108.5，114.7，114.9，123.9，124.0，131.5，137.5，139.2，141.1，146.1，146.5，182.3，182.3.
MS(ESI)m/z：383.5[M-H]-，768.6[2M-H]-，407.9[M+Na]+，793.0[2M+Na]+.
实施例9
整合酶链转移反应抑制活性测定过程如下：
在实验中，设置不加入样品的DMSO为阴性对照，以25μmol/L的L-708，906为测定结果阳性对照，酶标仪测定A值(吸光度)，通过公式100×(1-加药组A值/对照组A值)来计算抑制率。
反应在96孔板中进行，总体积为50μL，反应缓冲液为：25mmol/L PIPES，pH7.0，5％glycerol，0.1g/L BSA。将待测样品和800ng整合酶在反应缓冲体系中37℃孵育20min，随后，加入终浓度为10mmol/L的MnCl2、1.5pmol供体DNA和15pmol靶DNA，在37℃反应1h。加入 51.5μL结合缓冲液(10mmol/L Tris-HCl，pH7.6，2mol/L NaCl，20mmol/L EDTA，0.1％Tween20)和1.5mL磁珠，混匀后20℃孵育15min。将微孔板置于磁珠收集器上90s，弃上清。PBST洗板3次。加入100μL以PBS 1∶5000稀释的碱性磷酸酶标记的地高辛抗体，37℃孵育30min，PBST洗板3次，将磁珠转移至新的微孔板中，加入100mL显色底物(0.1mol/LNa2CO3，pH9.5，6.7mmol/L PNPP，2mmol/L MgCl2)，测定405nm处OD值，即可确定药物对整合酶活性的抑制作用，其活性测定结果见表1。
表1化合物抑制整合酶活性测定结果
Claims (7)
1.由下述通式(I)表示的(Z)-1-(1-取代苄基-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-取代苯基-3-羟基-2-丙烯-1-酮化合物，
其中，R1表示-F，R2表示-H，或R1表示-H，R2表示-F，R3、R4、R5表示-OH或-H。
2.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(a)将单氟代溴化苄和叠氮化钠的水溶液在丙酮溶液中反应，单氟代溴化苄和叠氮化钠物质的量比为1∶2～8，室温搅拌1小时，得到式(II)表示的氟代苄基叠氮，
其中，R1表示-F，R2表示-H，或R1表示-H，R2表示-F；
(b)将式(II)化合物和乙酰丙酮溶于无水乙醇和乙腈的混合溶剂中，加入碳酸钾后，加热50～70℃，反应2～3小时，得到式(III)表示的1-(1-氟代苄基-4-乙酰基-5-甲基)-1H-1，2，3-三唑，式(II)化合物、乙酰丙酮和碳酸钾物质的量比为1∶1～6∶2～8，
其中，R1、R2同上所述；
(c)在冰浴条件下，式(III)化合物在四氢呋喃溶剂中和氢化钠反应，然后加入取代苯甲酸甲酯，再缓慢加热至50～65℃，反应2～3小时，得到式(Ⅳ)表示的(Z)-1-(1-取代苄基-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-取代苯基-3-羟基-2-丙烯-1-酮，式(III)化合物、氢化钠和取代苯甲酸甲酯物质的量比为1∶2～8∶1.5～6，
其中，R1、R2同上所述，R6表示-H或-OCH3，R7表示-H或-OCH3，R8表示-H或-OCH3；
(d)将式(Ⅳ)化合物和三溴化硼的二氯甲烷溶液作用，室温搅拌过夜，得到式(V)表示的(Z)-1-(1-取代苄基-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-取代苯基-3-羟基-2-丙烯-1-酮，式(Ⅳ)化合物和三溴化硼物质的量比为1∶3～10，
其中，R1、R2同上所述，R3表示-H或-OH，R4表示-H或-OH，R5表示-H或-OH。
3.根据权利要求2的方法，其特征在于步骤(a)中单氟代溴化苄和叠氮化钠物质的量比为1∶2～4。
4.根据权利要求2的方法，其特征在于步骤(b)中式(II)化合物、乙酰丙酮和碳酸钾物质的量比为1∶1～4∶2～6。
5.根据权利要求2的方法，其特征在于步骤(c)中式(III)化合物、氢化钠和取代苯甲酸甲酯物质的量比为1∶2～4∶1.5～3。
6.根据权利要求2的方法，其特征在于步骤(d)中式(Ⅳ)化合物和三溴化硼物质的量比为1∶3～6。
7.权利要求1所述的化合物在制备HIV-1整合酶抑制剂中的应用。
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120620 |