CN101941921B - 一种肟菌酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(E，E)-2-[1’-(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟的制备方法，所述的方法为：在无水三氯化铝的存在下，甲苯与草酰氯单甲酯进行酰化反应，制得2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯；再与甲氧基胺盐酸盐反应制得(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟；然后与氯气进行氯化反应制得(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟；最后(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟与间三氟甲基苯乙酮肟，在碱性物质的作用下，进行缩合反应制得所述肟菌酯。本发明反应步骤少，合成工艺简单、原料易得、反应条件温和，具有较大工业化价值和社会经济效益。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种杀菌剂肟菌酯(E，E)-2-[1’-(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟的化学制备方法。
(二)背景技术
肟菌酯是一类广谱杀菌剂，对1，4-脱甲基化酶抑制剂，苯甲酰胺类，二羧胺类和苯并咪唑类产生抗性的菌株有效，与目前已有杀菌剂无交互抗性，具有高效、广谱、保护、治疗、铲除、渗透、内吸活性、耐雨水冲刷、持效期长等特性。对几乎所有真菌纲(子囊菌纲、担子菌纲、卵菌纲和半知菌类)病害如白粉病、锈病、颍枯病、网斑病、霜霉病、稻瘟病等均有良好的活性。除对白粉病、叶斑病有特效外，对锈病、霜霉病、立枯病、苹果黑腥病有良好的活性。对作物安全，因其在土壤，水中可快速降解，故对环境安全。
肟菌酯的化学结构式如式I所示：
现有报道肟菌酯的制备方法不多，主要有：
1、文献J.Chem.Soc.1962：5298；Tetrahedron Lett.，1980，21：4997；J.Org.Chem，1981，46(1)；美国专利US5194662等报道了杀菌剂肟菌酯的制备方法，但报道的工艺都是最后一步的缩合工艺，对其中间体的制备没有报道。
2、中国发明专利CN200410016751.9和CN200410016751.9报道了以邻甲基苯乙酮为原料，经高锰酸钾氧化，甲醇酯化，NBS溴化，再与甲氧基胺盐酸盐肟化后，最后与间三氟甲基苯乙酮肟缩合得到肟菌酯。反应原理如下：
该工艺在工业化时有以下问题：(1)高锰酸钾氧化性强，容易使羰基氧化，造成碳碳键断裂从而得到副产物邻甲基苯甲酸，而且，苯环上的甲基也容易氧化成羧基，该步反应在实验室小试条件下工艺参数控制尚可，但工业化时，极不易控制，导致收率偏低；(2)用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)溴化虽然比较温和，但NBS价格高，造成产品原料成本高；(3)间三氟甲基苯乙酮肟化时，盐酸羟胺作为肟化试剂，对设备腐蚀严重，一般需要钛金属设备，造成投资设备费用高。
3、中国发明专利CN200510110511.X和2007年《农药》第46卷第1期报道了与上述路线基本一致的合成工艺。前者是将中间体2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯先溴化再与甲氧基胺盐酸盐进行肟化反应，而后者先将2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯先与甲氧基胺盐酸盐进行肟化反应再进行溴化反应。
(三)发明内容
为了克服现有技术中工艺复杂、成本高的缺点，本发明提供了一种杀菌剂肟菌酯的化学制备方法。
本发明采用的技术方案是：
一种如式I所示肟菌酯的制备方法，所述如式I所示的肟菌酯为(E，E)-2-[1’-(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟，所述的方法包括如下步骤：
a、在无水三氯化铝的存在下，甲苯与如式II所示的草酰氯单甲酯进行酰化反应，制得如式III所示的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯；
b、步骤a得到的如式III所示的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯与甲氧基胺盐酸盐反应制得如式IV所示的(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟；
c、步骤b得到的如式IV所示的(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟与氯气进行氯化反应制得如式V所示的(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟；
d、步骤c得到的如式V所示的(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟与如式VII所示的间三氟甲基苯乙酮肟，在碱性物质的作用下，进行缩合反应制得如式I所示的肟菌酯，所述碱性物质为无水碳酸钾、无水碳酸钠、无水碳酸氢钠、无水碳酸氢钾或三乙胺，优选无水碳酸钾、无水碳酸氢钠或三乙胺，最优选无水碳酸钾。
进一步，所述方法包括如下步骤：
a、将甲苯和无水三氯化铝溶于极性非质子溶剂中，冷却至0～10℃，滴加如式II所示的草酰氯单甲酯，滴加完毕后，在室温下反应，用TLC跟踪检测至反应完全，反应结束得反应液a后处理得到如式III所示的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯，所述的极性非质子溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、一氯化苯或硝基苯；所述的甲苯与无水三氯化铝的物质的量比为1∶1～2；所述的甲苯与草酰氯单甲酯的物质的量比为1∶1.1～1.5；
b、将步骤a得到的如式III所示的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯、甲氧基胺盐酸盐和醇溶剂混合后在40～100℃下反应，用TLC跟踪检测至原料2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯点消失，表示反应完全，反应时间通常为5～15小时，反应结束后得反应液b后处理得到如式IV所示的(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟；所述醇溶剂为甲醇、乙醇或丁醇；所述的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯与甲氧基胺盐酸盐的物质的量比为1∶2.0～2.5；
c、步骤b得到的将如式IV所示的(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟溶于有机溶剂A中，加热到60～80℃，通入足量干燥的氯气进行氯化反应，用TLC跟踪检测至原料(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟点消失，表示反应完全，反应结束后得反应液c后处理得到如式V所示的(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟；所述的有机溶剂A为四氯化碳、一氯化苯、二氯乙烷或氯仿；
d、将如式VII所示的间三氟甲基苯乙酮肟、步骤c得到的如式V所示的(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟和碱性物质在有机溶剂B中，升温至50～90℃温度下进行反应，用TLC跟踪检测至反应完全，反应结束得反应液d后处理得到如式I所示的(E，E)-2-[1’-(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟；所述的间三氟甲基苯乙酮肟与碱性物质的质量比为1∶0.4～0.8；所述的间三氟甲基苯乙酮肟与(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的物质的量比为1∶1.1～1.3，所述碱性物质为无水碳酸钾、无水碳酸钠、无水碳酸氢钠、无水碳酸氢钾或三乙胺，所述有机溶剂B为二甲基亚砜、环丁砜或四氢呋喃。
更进一步，所述的方法包括以下步骤：
a、将甲苯和无水三氯化铝溶于极性非质子溶剂中，冷却至0～10℃，滴加如式II所示的草酰氯单甲酯，滴加完毕后，在室温下反应，用TLC跟踪检测至原料甲苯点消失，表示反应完全，反应时间通常为3～8小时，反应结束反应液a倒入冰水中，静置分层，取有机层经水洗、干燥，然后减压蒸馏脱除溶剂，得到如式III所示的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯，所述的极性非质子溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、一氯化苯或硝基苯；所述的甲苯与无水三氯化铝的物质的量比为1∶1～2；所述的甲苯与草酰氯单甲酯的物质的量比为1∶1.1～1.5；
b、将步骤a得到的如式III所示的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯、甲氧基胺盐酸盐和醇溶剂混合后在40～100℃下反应，用TLC跟踪检测至原料2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯点消失，表示反应完全，反应时间通常为5～15小时，反应结束后反应液b冷却，用萃取剂萃取，取有机层经干燥、减压蒸馏脱除溶剂得到如式IV所示的(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟；所述醇溶剂为甲醇、乙醇或丁醇；所述的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯与甲氧基胺盐酸盐的物质的量比为1∶2.0～2.5；所述的萃取剂为乙醚、石油醚或乙酸乙酯；
c、将步骤b得到的如式IV所示的(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟溶于有机溶剂A中，加热到60～80℃，通入足量干燥的氯气进行氯化反应，用TLC跟踪检测至原料(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟点消失，表示反应完全，反应结束后反应液c经水洗、干燥，取有机相减压蒸馏脱除溶剂后得到如式V所示的(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟；所述的有机溶剂A为四氯化碳、一氯化苯、二氯乙烷或氯仿；
d、将如式VII所示的间三氟甲基苯乙酮肟和碱性物质加入有机溶剂B中，搅拌下滴加质量百分分数为30～70％的步骤c得到的如式V所示的(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟溶于有机溶剂B的溶液，滴加完毕后升温至50～90℃进行反应，用TLC跟踪检测至反应完全，反应时间通常为10～20小时，反应结束反应液d倒入冰水中，过滤，滤饼经水洗、干燥得到如式I所示的(E，E)-2-[1’-(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟；所述的间三氟甲基苯乙酮肟与碱性物质的质量比为1∶0.4～0.8；所述的间三氟甲基苯乙酮肟与(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的物质的量比为1∶1.1～1.3，所述碱性物质为无水碳酸钾、无水碳酸钠、无水碳酸氢钠、无水碳酸氢钾或三乙胺，优选无水碳酸钾；所述有机溶剂B为二甲基亚砜、环丁砜或四氢呋喃，优选二甲基亚砜。
所述方法的反应原理如下：
所述方法的步骤d中，所述如式VII所示的间三氟甲基苯乙酮肟可以按以下方法制得：如式VI所示的间三氟甲基苯乙酮在有机溶剂C中，以TS-1钛硅分子筛为催化剂，加入20～40wt％的氨水溶液(优选30％)，升温至60～80℃，加入20～40wt％的双氧水溶液(优选30％)，滴加完毕后60～80℃保温反应，用TLC跟踪检测至原料间三氟甲基苯乙酮点消失，表示反应完全，反应时间通常为2～6小时，反应完毕将反应液e倒入冰水中，用浓盐酸调pH值为1～3，有大量固体析出，过滤、取滤饼水洗后用石油醚重结晶得到间三氟甲基苯乙酮肟；所述的间三氟甲基苯乙酮与TS-1钛硅分子筛的质量比为1∶0.03～0.1；所述的间三氟甲基苯乙酮与氨水溶液的质量比为1∶1.2～2.0；所述的间三氟甲基苯乙酮与双氧水溶液的质量比为1∶2.0～3.0，所述有机溶剂C为叔丁醇、正丁醇、乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇或丙三醇，优选为叔丁醇或正丁醇；
反应式如下：
较为优选的，本发明所述的方法包括以下步骤：
(1)将甲苯和无水三氯化铝溶于极性非质子溶剂中，冷却至0～10℃，滴加如式II所示的草酰氯单甲酯，滴加完毕后，在室温下反应，用TLC跟踪检测至反应完全，反应结束反应液a倒入冰水中，静置分层，取有机层经水洗、干燥，然后减压蒸馏脱除溶剂，得到如式III所示的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯，所述的极性非质子溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、一氯化苯或硝基苯；所述的甲苯与无水三氯化铝的物质的量比为1∶1～2；所述的甲苯与草酰氯单甲酯的物质的量比为1∶1.1～1.5；所述的甲苯与极性非质子溶剂的质量比为1∶5～10；
(2)将步骤(1)得到的如式III所示的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯、甲氧基胺盐酸盐和醇溶剂混合后在40～100℃下反应，用TLC跟踪检测至原料2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯点消失，表示反应完全，反应时间通常为5～15小时，反应结束后反应液b冷却，用萃取剂萃取，取有机层经干燥、减压蒸馏脱除溶剂得到如式IV所示的(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟；所述醇溶剂为甲醇、乙醇或丁醇；所述的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯与醇溶剂的质量比为1∶8～15；所述的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯与甲氧基胺盐酸盐的物质的量比为1∶2.0～2.5；所述的萃取剂为乙醚、石油醚或乙酸乙酯；
(3)将步骤(2)得到的如式IV所示的(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟溶于有机溶剂A中，加热到60～80℃，通入足量干燥的氯气进行氯化反应，TLC跟踪检测至反应完全，反应结束后反应液c经水洗、干燥，取有机相减压蒸馏脱除溶剂后得到如式V所示的(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟；所述的有机溶剂A为四氯化碳、一氯化苯、二氯乙烷或氯仿；所述的(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟与有机溶剂A的质量比为1∶4～8；
(4)如式VI所示的间三氟甲基苯乙酮在有机溶剂C中，以TS-1钛硅分子筛为催化剂，加入20～40wt％的氨水溶液，升温至60～80℃，加入20～40wt％的双氧水，滴加完毕后60～80℃保温反应，用TLC跟踪检测至原料间三氟甲基苯乙酮点消失，表示反应完全，反应时间通常为2～6小时，反应完毕将反应液e倒入冰水中，用浓盐酸调pH值为1～3，有大量固体析出，过滤、取滤饼水洗后用石油醚重结晶得到如式VII所示的间三氟甲基苯乙酮肟；所述的间三氟甲基苯乙酮与TS-1钛硅分子筛的质量比为1∶0.03～0.1；所述的间三氟甲基苯乙酮与氨水溶液的质量比为1∶1.2～2.0；所述的间三氟甲基苯乙酮与双氧水溶液的质量比为1∶2.0～3.0；所述有机溶剂C为叔丁醇、正丁醇、乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇或丙三醇，所述的间三氟甲基苯乙酮与有机溶剂C的质量比为1∶4～8；
(5)将步骤(4)制得的如式VII所示的间三氟甲基苯乙酮肟和碱性物质加入有机溶剂B中，搅拌下滴加质量百分分数为30～70％的步骤(3)得到的如式V所示的(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟溶于有机溶剂B的溶液，滴加完毕后升温至50～90℃进行反应，用TLC跟踪检测至反应完全，反应结束反应液d倒入冰水中，过滤，滤饼水洗、干燥得到如式I所示的(E，E)-2-[1’-(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟；所述碱性物质为无水碳酸钾、无水碳酸钠、无水碳酸氢钠、无水碳酸氢钾或三乙胺，所述有机溶剂B为二甲基亚砜、环丁砜或四氢呋喃，所述的间三氟甲基苯乙酮肟与碱性物质的质量比为1∶0.4～0.8；所述的间三氟甲基苯乙酮肟与(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的物质的量比为1∶1.1～1.3；所述的间三氟甲基苯乙酮肟与总的有机溶剂B的质量用量比为1∶3～6。
更优选的，本发明所述方法包括以下步骤：
(1)将甲苯和无水三氯化铝溶于极性非质子溶剂中，冷却至5～10℃，滴加如式II所示的草酰氯单甲酯，滴加完毕后，在室温下反应，用TLC跟踪检测至反应完全，反应结束反应液a倒入冰水中，静置分层，取有机层经水洗、干燥，然后减压蒸馏脱除溶剂，得到如式III所示的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯，所述的极性非质子溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷；所述的甲苯与无水三氯化铝的物质的量比为1∶1.2～1.5；所述的甲苯与草酰氯单甲酯的物质的量比为1∶1.1～1.2；所述的甲苯与极性非质子溶剂的质量比为1∶5～8；
(2)将步骤(1)制得的如式III所示的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯、甲氧基胺盐酸盐和醇溶剂混合后在60～80℃下反应用TLC跟踪检测至原料2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯点消失，表示反应完全，反应时间通常为5～15小时，反应结束后反应液b冷却，用萃取剂萃取，取有机层经干燥、减压蒸馏脱除溶剂得到如式IV所示的(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟；所述醇溶剂为甲醇或乙醇；所述的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯与醇溶剂的质量比为1∶8～10；所述的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯与甲氧基胺盐酸盐的物质的量比为1∶2.0～2.2；所述的萃取剂为乙醚或石油醚；
(3)将步骤(2)制得的如式IV所示的(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟溶于有机溶剂A中，加热到60～70℃，通入足量干燥的氯气进行氯化反应，TLC跟踪检测至反应完全，反应结束后反应液c经水洗、干燥，取有机相减压蒸馏脱除溶剂后得到如式V所示的(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟；所述的有机溶剂A为四氯化碳、二氯乙烷或氯仿；所述的(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟与有机溶剂A的质量比为1∶5～6；
(4)如式VI所示的间三氟甲基苯乙酮在有机溶剂C中，以TS-1钛硅分子筛为催化剂，加入30wt％的氨水溶液，升温至70～80℃，滴加30wt％的双氧水溶液，滴加完毕后60～80℃保温反应，用TLC跟踪检测至原料间三氟甲基苯乙酮点消失，表示反应完全，反应时间通常为3～4小时，反应完毕将反应液e倒入冰水中，用浓盐酸调pH值为1～3，有大量固体析出，过滤、取滤饼水洗后用石油醚重结晶得到间三氟甲基苯乙酮肟；所述的间三氟甲基苯乙酮与TS-1钛硅分子筛的质量比为1∶0.05～0.07；所述的间三氟甲基苯乙酮与氨水溶液的质量比为1∶1.5～1.8；所述的间三氟甲基苯乙酮与双氧水溶液的质量比为1∶2.4～2.6；所述有机溶剂C为叔丁醇或正丁醇，所述的间三氟甲基苯乙酮与有机溶剂C的质量比为1∶5～6；
(5)将步骤(4)制得的如式VII所示的间三氟甲基苯乙酮肟和无水碳酸钾加入二甲基亚砜中，搅拌下滴加质量百分分数为50％的步骤(3)制得的如式V所示的(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的二甲基亚砜溶液，滴加完毕后升温至60～70℃进行反应，用TLC跟踪检测至反应完全，反应结束反应液d倒入冰水中，过滤，滤饼水洗得到如式I所示的(E，E)-2-[1’-(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟；所述的间三氟甲基苯乙酮肟与无水碳酸钾的质量比为1∶0.6～0.7；所述的间三氟甲基苯乙酮肟与(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的物质的量比为1∶1.1～1.2；所述的间三氟甲基苯乙酮肟与总的二甲基亚砜的质量用量比为1∶4～5。
本发明与现有技术相比有以下优点：(1)以甲苯为原料一步反应直接合成2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯，原料价廉易得，反应收率高，工艺简单；(2)避免用NBS进行溴化，用价廉易得的氯气进行苯环的苄位氯化，工业化程度好，收率高，氯气相对于NBS价廉易得；(3)间三氟甲基苯乙酮肟化时，用TS-1钛硅分子筛为催化剂，与氨水溶液和的双氧水溶液反应，与现有工艺相比对设备要求低，设备投资小，清洁化程度高。因此，该工艺具有反应步骤少，合成工艺简单、原料易得、反应条件温和，具有较大工业化价值和社会经济效益。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
(1)2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯的合成
将甲苯9.2g(0.1mol，折百)和无水三氯化铝20.0g(0.15mol，折百)溶于46g二氯乙烷中，用冰浴冷却至5℃，缓慢滴加草酰氯单甲酯14.7g(0.12mol，折百)，滴加完毕后在室温下反应，用TLC监控至原料甲苯点消失为止，反应完毕后将反应液慢慢倒入冰水中，静置分层后，取有机层经水洗、用无水硫酸镁干燥、减压蒸馏脱除溶剂，得到2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯16.9g，用高效液相色谱检测纯度为96.5％，收率91.6％。
可以按上述方法多做几锅，作为下步反应的原料。
(2)(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的合成
将17.8g(0.1mol，折百)2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯，18.3g(0.22mol，折百)甲氧基胺盐酸盐和178g无水乙醇混合，在75～80℃之间反应，用TLC跟踪检测，7小时反应完全，冷却，用石油醚萃取，有机层无水硫酸镁干燥、减压蒸馏脱除溶剂得到(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟17.1g，用高效液相色谱检测纯度为98.5％，收率81.3％。
可以按上述方法多做几锅，作为下步反应的原料。
(3)(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的合成
将20.7g(0.1mol，折百)(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟溶于110g二氯乙烷中，加热到60～65℃，通入足量干燥的氯气，期间取样进行薄层色谱分析，以原料点消失为反应终点，反应结束后经水洗、用无水硫酸镁干燥，有机相减压蒸馏脱除溶剂后得到(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟23.1g，用高效液相色谱检测纯度为95.2％，收率91.0％。
可以按上述方法多做几锅，作为下步反应的原料。
(4)间三氟甲基苯乙酮肟的合成
将18.8g(0.1mol，折百)间三氟甲基苯乙酮溶于100g叔丁醇中，加入1.2gTS-1钛硅分子筛催化剂(大连理工绿源科技有限公司)和30g 30％的氨水，升温至75～80℃，缓慢加入47g 30％的双氧水，滴加时间为7小时，滴加完毕后保温反应，TLC跟踪检测，4小时反应完全，反应完毕将反应液倒入冰水中，用浓盐酸调pH值为2，有大量固体析出，过滤、水洗，滤饼用石油醚重结晶得到间三氟甲基苯乙酮肟19.6g，用高效液相色谱检测纯度为98.2％，收率为94.7％。
可以按上述方法多做几锅，作为下步反应的原料。
(5)肟菌酯的合成
将20.3g(0.1mol，折百)间三氟甲基苯乙酮肟和13g无水碳酸钾加入到65g二甲基亚砜中，边搅拌边加入质量分数为50％的(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的二甲基亚砜溶液，其中含有26.6g(0.11mol，折百)的(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟，滴加完毕后升温至60～65℃，用TLC监控至原料点消失为止，倒入冰水中，过滤，滤饼经水洗，在真空干燥箱中干燥，得到(E，E)-2-[1’-(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟31.5g，用高效液相色谱检测纯度为96.1％；收率为74.1％。
实施例2
(1)2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯的合成
将无水三氯化铝的量改为13.3g，溶剂改为92g硝基苯，草酰氯单甲酯的量改为18.4g，TLC跟踪检测至反应完全，其他条件同实施例1，得到2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯15.7g，用高效液相色谱检测纯度为95.8％，收率84.5％。
可以按上述方法多做几锅，作为下步反应的原料。
(2)(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的合成
将甲氧基胺盐酸盐的量改为16.7g，将溶剂改为142.4g的甲醇，在40～45℃之间反应，用TLC跟踪检测，15小时反应完全，其他条件同实施例1，得到(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟16.2g，用高效液相色谱检测纯度为97.6％，收率76.3％。
可以按上述方法多做几锅，作为下步反应的原料。
(3)(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的合成
将溶剂改为165.6g的一氯化苯，反应温度为75～80℃，其他条件同实施例1，得到(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟22.8g，用高效液相色谱检测纯度为93.8％，收率88.5％。
可以按上述方法多做几锅，作为下步反应的原料。
(4)间三氟甲基苯乙酮肟的合成
将溶剂改为75.2g正丁醇，TS-1钛硅分子筛催化剂的量改为0.56g，氨水改为22.6g质量百分分数40％的氨水，双氧水的量改为37.6g质量百分分40％的双氧水，反应温度改为60～65℃，滴加时间改为10小时，保温反应为6小时，其他条件同实施例1，得到间三氟甲基苯乙酮肟18.3g，用高效液相色谱检测纯度为97.3％，收率为87.6％。
可以按上述方法多做几锅，作为下步反应的原料。
(5)肟菌酯的合成
将20.3g(0.1mol，折百)间三氟甲基苯乙酮肟和8.1g无水碳酸氢钠加入到30g环丁砜中，边搅拌边加入质量分数为50％的(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的环丁砜溶液，其中含有31.4g(0.13mol，折百)的(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟，滴加完毕后升温至50～55℃，用TLC监控至原料点消失为止，其他条件同实施例1，得到(E，E)-2-[1’-(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟30.7g，用高效液相色谱检测纯度为95.7％；收率为71.9％。
实施例3
(1)2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯的合成
将无水三氯化铝的量改为26.7g，溶剂改为46g二氯甲烷，草酰氯单甲酯的量改为13.5g，其他条件同实施例1，得到2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯15.1g，用高效液相色谱检测纯度为96.9％，收率82.2％。
可以按上述方法多做几锅，作为下步反应的原料。
(2)(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的合成
将甲氧基胺盐酸盐的量改为20.8g，将溶剂改为267.4g丁醇，在95～100℃之间反应，用TLC跟踪检测，5小时反应完全，其他条件同实施例1，得到(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟15.8g，用高效液相色谱检测纯度为96.3％，收率73.4％。
可以按上述方法多做几锅，作为下步反应的原料。
(3)(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的合成
将溶剂改为82.8g的四氯化碳，其他条件同实施例1，得到(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟22.3g，用高效液相色谱检测纯度为94.6％，收率87.3％。
可以按上述方法多做几锅，作为下步反应的原料。
(4)间三氟甲基苯乙酮肟的合成
将溶剂改为150.4g乙二醇，TS-1钛硅分子筛催化剂的量改为1.88g，氨水的量改为37.6g质量百分分数20％的氨水，双氧水的量改为56.4g质量百分分数20％的双氧水，其他条件同实施例1，得到间三氟甲基苯乙酮肟19.8g，用高效液相色谱检测纯度为98.5％，收率为96.0％。
可以按上述方法多做几锅，作为下步反应的原料。
(5)肟菌酯的合成
将20.3g(0.1mol，折百)间三氟甲基苯乙酮肟和16.2g三乙胺加入到95g四氢呋喃中，边搅拌边加入质量分数为50％的(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的四氢呋喃溶液，其中含有26.6g(0.11mol，折百)的(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟，滴加完毕后升温至85～90℃，用TLC监控至原料点消失为止，其他条件同实施例1，得到(E，E)-2-[1’-(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟29.0g，用高效液相色谱检测纯度为95.2％；收率为67.8％。
Claims (5)
1.一种如式Ⅰ所示肟菌酯的制备方法，所述如式Ⅰ所示的肟菌酯为(E,E)-2-[1’-(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟，其特征在于所述的方法包括如下步骤：
a、在无水三氯化铝的存在下，甲苯与如式II所示的草酰氯单甲酯进行酰化反应，制得如式III所示的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯；
b、步骤a得到的如式III所示的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯与甲氧基胺盐酸盐反应制得如式IV所示的(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟；
c、步骤b得到的如式IV所示的(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟与氯气进行氯化反应制得如式V所示的(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟；
d、步骤c得到的如式V所示的(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟与如式VII所示的间三氟甲基苯乙酮肟，在碱性物质的作用下，进行缩合反应制得如式I所示的肟菌酯，所述碱性物质为无水碳酸钾、无水碳酸钠、无水碳酸氢钠、无水碳酸氢钾或三乙胺；
所述步骤d中，所述如式VII所示的间三氟甲基苯乙酮肟按以下方法制得：如式VI所示的间三氟甲基苯乙酮在有机溶剂C中，以TS-1钛硅分子筛为催化剂，加入20～40wt%的氨水溶液，升温至60～80℃，加入20～40wt%的双氧水溶液，滴加完毕后60～80℃保温反应，TLC跟踪检测至反应完全，反应完毕将反应液e倒入冰水中，用浓盐酸调pH值为1～3，有大量固体析出，过滤、取滤饼水洗后用石油醚重结晶得到如式VII所示的间三氟甲基苯乙酮肟；所述的间三氟甲基苯乙酮与TS-1钛硅分子筛的质量比为1︰0.03～0.1；所述的间三氟甲基苯乙酮与氨水溶液的质量比为1︰1.2～2.0；所述的间三氟甲基苯乙酮与双氧水溶液的质量比为1︰2.0～3.0，所述有机溶剂C为叔丁醇、正丁醇、乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇或丙三醇；
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：
a、将甲苯和无水三氯化铝溶于极性非质子溶剂中，冷却至0～10℃，滴加如式II所示的草酰氯单甲酯，滴加完毕后，在室温下反应，用TLC跟踪检测至反应完全，反应结束得反应液a后处理得到如式III所示的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯，所述的极性非质子溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、一氯化苯或硝基苯；所述的甲苯与无水三氯化铝的物质的量比为1︰1～2；所述的甲苯与草酰氯单甲酯的物质的量比为1︰1.1～1.5；
b、将步骤a得到的如式III所示的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯、甲氧基胺盐酸盐和醇溶剂混合后在40～100℃下反应，用TLC跟踪检测至反应完全，反应结束后得反应液b后处理得到如式IV所示的(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟；所述醇溶剂为甲醇、乙醇或丁醇；所述的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯与甲氧基胺盐酸盐的物质的量比为1︰2.0～2.5；
c、步骤b得到的将如式IV所示的(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟溶于有机溶剂A中，加热到60～80℃，通入足量干燥的氯气进行氯化反应，用TLC跟踪检测至反应完全，反应结束后得反应液c后处理得到如式V所示的(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟；所述的有机溶剂A为四氯化碳、一氯化苯、二氯乙烷或氯仿；
d、将如式VII所示的间三氟甲基苯乙酮肟、步骤c得到的如式V所示的(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟和碱性物质在有机溶剂B中，升温至50～90℃温度下进行反应，用TLC跟踪检测至反应完全，反应结束得反应液d后处理得到如式I所示的(E,E)-2-[1’-(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟；所述的间三氟甲基苯乙酮肟与碱性物质的质量比为1︰0.4～0.8；所述的间三氟甲基苯乙酮肟与(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的物质的量比为1︰1.1～1.3，所述碱性物质为无水碳酸钾、无水碳酸钠、无水碳酸氢钠、无水碳酸氢钾或三乙胺，所述有机溶剂B为二甲基亚砜、环丁砜或四氢呋喃。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的方法包括以下步骤：
a、将甲苯和无水三氯化铝溶于极性非质子溶剂中，冷却至0～10℃，滴加如式II所示的草酰氯单甲酯，滴加完毕后，在室温下反应，用TLC跟踪检测至反应完全，反应结束反应液a倒入冰水中，静置分层，取有机层经水洗、干燥，然后减压蒸馏脱除溶剂，得到如式III所示的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯，所述的极性非质子溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、一氯化苯或硝基苯；所述的甲苯与无水三氯化铝的物质的量比为1︰1～2；所述的甲苯与草酰氯单甲酯的物质的量比为1︰1.1～1.5；
b、将步骤a得到的如式III所示的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯、甲氧基胺盐酸盐和醇溶剂混合后在40～100℃下反应，用TLC跟踪检测至反应完全，反应结束后反应液b冷却，用萃取剂萃取，取有机层经干燥、减压蒸馏脱除溶剂得到如式IV所示的(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟；所述醇溶剂为甲醇、乙醇或丁醇；所述的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯与甲氧基胺盐酸盐的物质的量比为1︰2.0～2.5；所述的萃取剂为乙醚、石油醚或乙酸乙酯；
c、将步骤b得到的如式IV所示的(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟溶于有机溶剂A中，加热到60～80℃，通入足量干燥的氯气进行氯化反应，用TLC跟踪检测反应完全，反应结束后反应液c经水洗、干燥，取有机相减压蒸馏脱除溶剂后得到如式V所示的(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟；所述的有机溶剂A为四氯化碳、一氯化苯、二氯乙烷或氯仿；
d、将如式VII所示的间三氟甲基苯乙酮肟和碱性物质加入有机溶剂B中，搅拌下滴加质量百分分数为30～70%的步骤c得到的如式V所示的(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的有机溶剂B的溶液，滴加完毕后升温至50～90℃进行反应，用TLC跟踪检测至反应完全，反应结束反应液d倒入冰水中，过滤，滤饼经水洗、干燥得到如式I所示的(E,E)-2-[1’-(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟；所述的间三氟甲基苯乙酮肟与碱性物质的质量比为1︰0.4～0.8；所述的间三氟甲基苯乙酮肟与(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的物质的量比为1︰1.1～1.3，所述碱性物质为无水碳酸钾、无水碳酸钠、无水碳酸氢钠、无水碳酸氢钾或三乙胺，所述有机溶剂B为二甲基亚砜、环丁砜或四氢呋喃。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的方法包括以下步骤：
（1）将甲苯和无水三氯化铝溶于极性非质子溶剂中，冷却至0～10℃，滴加如式II所示的草酰氯单甲酯，滴加完毕后，在室温下反应，用TLC跟踪检测至反应完全，反应结束反应液a倒入冰水中，静置分层，取有机层经水洗、干燥，然后减压蒸馏脱除溶剂，得到如式III所示的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯，所述的极性非质子溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、一氯化苯或硝基苯；所述的甲苯与无水三氯化铝的物质的量比为1︰1～2；所述的甲苯与草酰氯单甲酯的物质的量比为1︰1.1～1.5；所述的甲苯与极性非质子溶剂的质量比为1︰5～10；
（2）将步骤（1）得到的如式III所示的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯、甲氧基胺盐酸盐和醇溶剂混合后在40～100℃下反应，用TLC跟踪检测至反应完全，反应结束后反应液b冷却，用萃取剂萃取，取有机层经干燥、减压蒸馏脱除溶剂得到如式IV所示的(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟；所述醇溶剂为甲醇、乙醇或丁醇；所述的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯与醇溶剂的质量比为1︰8～15；所述的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯与甲氧基胺盐酸盐的物质的量比为1︰2.0～2.5；所述的萃取剂为乙醚、石油醚或乙酸乙酯；
（3）将步骤（2）得到的如式IV所示的(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟溶于有机溶剂A中，加热到60～80℃，通入足量干燥的氯气进行氯化反应，用TLC跟踪检测至反应完全，反应结束后反应液c经水洗、干燥，取有机相减压蒸馏脱除溶剂后得到如式V所示的(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟；所述的有机溶剂A为四氯化碳、一氯化苯、二氯乙烷或氯仿；所述的(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟与有机溶剂A的质量比为1︰4～8；
（4）如式VI所示的间三氟甲基苯乙酮在有机溶剂C中，以TS-1钛硅分子筛为催化剂，加入20～40wt%的氨水溶液，升温至60～80℃，加入20～40wt%的双氧水溶液，滴加完毕后60～80℃保温反应，TLC跟踪检测至反应完全，反应完毕将反应液e倒入冰水中，用浓盐酸调pH值为1～3，有大量固体析出，过滤、取滤饼水洗后用石油醚重结晶得到如式VII所示的间三氟甲基苯乙酮肟；所述的间三氟甲基苯乙酮与TS-1钛硅分子筛的质量比为1︰0.03～0.1；所述的间三氟甲基苯乙酮与氨水溶液的质量比为1︰1.2～2.0；所述的间三氟甲基苯乙酮与双氧水溶液的质量比为1︰2.0～3.0；所述有机溶剂C为叔丁醇、正丁醇、乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇或丙三醇，所述的间三氟甲基苯乙酮与有机溶剂C的质量比为1︰4～8；
（5）将步骤（4）制得的如式VII所示的间三氟甲基苯乙酮肟和碱性物质加入有机溶剂B中，搅拌下滴加质量百分分数为30～70%的步骤（3）得到的如式V所示的(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟溶于有机溶剂B的溶液，滴加完毕后升温至50～90℃进行反应，用TLC跟踪检测至反应完全，反应结束反应液d倒入冰水中，过滤，滤饼水洗、干燥得到如式I所示的(E,E)-2-[1’-(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟；所述的间三氟甲基苯乙酮肟与碱性物质的质量比为1︰0.4～0.8；所述的间三氟甲基苯乙酮肟与(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的物质的量比为1︰1.1～1.3；所述的间三氟甲基苯乙酮肟与总的有机溶剂B的质量用量比为1︰3～6，所述碱性物质为无水碳酸钾、无水碳酸钠、无水碳酸氢钠、无水碳酸氢钾或三乙胺，所述有机溶剂B为二甲基亚砜、环丁砜或四氢呋喃。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
（1）将甲苯和无水三氯化铝溶于极性非质子溶剂中，冷却至5～10℃，滴加如式II所示的草酰氯单甲酯，滴加完毕后，在室温下反应，用TLC跟踪检测至反应完全，反应结束反应液a倒入冰水中，静置分层，取有机层经水洗、干燥，然后减压蒸馏脱除溶剂，得到如式III所示的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯，所述的极性非质子溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷；所述的甲苯与无水三氯化铝的物质的量比为1︰1.2～1.5；所述的甲苯与草酰氯单甲酯的物质的量比为1︰1.1～1.2；所述的甲苯与极性非质子溶剂的质量比为1︰5～8；
（2）将步骤（1）制得的如式III所示的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯、甲氧基胺盐酸盐和醇溶剂混合后在60～80℃下反应，用TLC跟踪检测至反应完全，反应结束后反应液b冷却，用萃取剂萃取，取有机层经干燥、减压蒸馏脱除溶剂得到如式IV所示的(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟；所述醇溶剂为甲醇或乙醇；所述的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯与醇溶剂的质量比为1︰8～10；所述的2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯与甲氧基胺盐酸盐的物质的量比为1︰2.0～2.2；所述的萃取剂为乙醚或石油醚；
（3）将步骤（2）制得的如式IV所示的(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟溶于有机溶剂A中，加热到60～70℃，通入足量干燥的氯气进行氯化反应，用TLC跟踪检测至反应完全，反应结束后反应液c经水洗、干燥，取有机相减压蒸馏脱除溶剂后得到如式V所示的(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟；所述的有机溶剂A为四氯化碳、二氯乙烷或氯仿；所述的(E)-2-(2’-甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟与有机溶剂A的质量比为1︰5～6；
（4）如式VI所示的间三氟甲基苯乙酮在有机溶剂C中，以TS-1钛硅分子筛为催化剂，加入30wt%的氨水溶液，升温至70～80℃，滴加30wt%的双氧水溶液，滴加完毕后60～80℃保温反应，TLC跟踪监测至反应完全，反应完毕将反应液e倒入冰水中，用浓盐酸调pH值为1～3，有大量固体析出，过滤、取滤饼水洗后用石油醚重结晶得到间三氟甲基苯乙酮肟；所述的间三氟甲基苯乙酮与TS-1钛硅分子筛的质量比为1︰0.05～0.07；所述的间三氟甲基苯乙酮与氨水溶液的质量比为1︰1.5～1.8；所述的间三氟甲基苯乙酮与双氧水溶液的质量比为1︰2.4～2.6；所述有机溶剂C为叔丁醇或正丁醇，所述的间三氟甲基苯乙酮与有机溶剂C的质量比为1︰5～6；
（5）将步骤（4）制得的如式VII所示的间三氟甲基苯乙酮肟和无水碳酸钾加入二甲基亚砜中，搅拌下滴加质量百分分数为50%的步骤（3）制得的如式V所示的(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的二甲基亚砜溶液，滴加完毕后升温至60～70℃进行反应，用TLC跟踪检测至反应完全，反应结束反应液d倒入冰水中，过滤，滤饼水洗得到如式I所示的(E,E)-2-[1’-(3’-三氟甲基苯基)-乙基-亚胺-氧-甲苯基]-2-羰基乙酸甲酯-O-甲酮肟；所述的间三氟甲基苯乙酮肟与无水碳酸钾的质量比为1︰0.6～0.7；所述的间三氟甲基苯乙酮肟与(E)-2-(2’-氯甲基苯基)-2-羰基乙酸甲酯-O-甲基酮肟的物质的量比为1︰1.1～1.2；所述的间三氟甲基苯乙酮肟与总的二甲基亚砜的质量用量比为1︰4～5。
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