DE3237649A1 - 3-aryl-7-chlor-10-hydroxy-3,4-dihydro-acridin-1,9-(2h, 10h)-dion-1-oxime und -1-hydrazonderivate, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung - Google Patents

3-aryl-7-chlor-10-hydroxy-3,4-dihydro-acridin-1,9-(2h, 10h)-dion-1-oxime und -1-hydrazonderivate, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung

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DE3237649A1 DE19823237649 DE3237649A DE3237649A1 DE 3237649 A1 DE3237649 A1 DE 3237649A1 DE 19823237649 DE19823237649 DE 19823237649 DE 3237649 A DE3237649 A DE 3237649A DE 3237649 A1 DE3237649 A1 DE 3237649A1
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Description

  • 3-Aryl-7-chlor-10-hydroxy-3,4-dihydro-acridin-1,9-(2H, 10H)-dion-1-oxime und -1-hydrazonderivate, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung In der DE-PS 2.337.474 werden 3-Aryl-7-chlor-10-hydroxy-3,-4 dihydro-acridin-1,9-(2H, 10H)-dione beschrieben, die zur Bekämpfung von Protozoen, insbesondere Plasmodien (Malaria) und Coccidien geeignet sind. In der Europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 36.718 werden auch gegen Protozoen wirksame 3-Aryl-7-chlor-lO-hydroxy-3,4-dihydro-acridin-1,9-(2H,1OH)-dion-l-imine beschrieben.
  • Die Erfindung betrifft 3-Aryl-7-chlor-10-hydroxy-3,4-dihydroacridin-1,9-(2H,10H)-dion-1-oxime und -1-hydrazonderivate der Formel 1 und ihre physiologisch verträglichen Säureadditions- und Ammoniumsalze.
  • In der Formel bereiten R1, R2 und R3 Wasserstoff, Halogen, insbesondere Fluor, Chlor und Brom> C1-C-Alkyl, insbesondere Methyl, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy, insbesondere Methoxy, Trifluormethoxy, Difluorochlormethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluoräthyl, Phenoxy, Halogenphenoxy, insbesondere Chlorphenoxy, C1-C4-Alkyl-, Phenyl- und Naphtyl-thio, insbesondere Methylthio und Phenylthio, C1-C4-Alkyl-, Phenyl- und Naphtyl-sulfinil, insbesondere Methylsulfinyl und Phenylsulfinyl, C1-C4-Alkyl-, Phenyl-und Naphthyl-sulfonyl, insbesondere Methylsulfonyl und Phenylsulfonyl, Trifluormethylthio, Carbamyl, Sulfamyl, Cyano oder Nitro, wobei R, R2 und R3 gleich oder verschieden sind a) X Sauerstoff Y eine einfache Bindung Z eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe substituiert ist, b) X, Y und Z eine einfache Bindung, c) X die -NR-Gruppe, worin R Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet, Y eine einfache Bindung Z eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, d) X die -NR-Gruppe, worin R Wasserstoff oder C C1-C4-Alkyl bedeutet, Y die Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder Iminocarbonyl-Gruppe Z eine einfach Bindung, e) X die -NR-Gruppe, worin R Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet, Y die Carbonamid-, Thiocarbonamid- oder Carbonamidin-Gruppe Z eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen f) X die -NR-Gruppe, worin R Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet, Y die Carbonylgruppe Z eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit' 1 bis 3 Kohlenstoffatomen g) X die -NR-Gruppe, worin R Wasserstoff oder C1-C-Alkyl bedeutet Y die Carboxygruppe Z eine gerade oder verzweigte Plkylenkette mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und R5 Wasserstoff oder geradkettiges oder'verzweigtes C1-C4-Alkyl wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sind, oder R4 und R5 zusammen eine Alkylenkette mit 4 bis 6 Kohlenstof-fatomen, die mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen King bilden, worin eine -CH2-Gruppe durch ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff7 Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, und wobei der heterocyclische Ring seinerseits substituiert sein kann mit einer gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe substituierten, Alkylgruppe mit ein bis drei Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, 2-Hydroxyäthyl, Propyl, oder mit Phenyl-oder Naphthyl-C1-C3-Alkyl, wie Benzyl, oder mit-Phenyl oder Naphthyl gegebenenfalls substituiert mit Methyl, Methoxy, Chlor oder Trifluormethyl, wie Phenyl, Tolyl, Methoxyphenyl, Chlorphenyl, Trifluormethylphenyl, insbesondere Pyrrolidin, 2-Methyl-pyrrolidin, 2,5-Dimethylpyrrolidin, Piperidin, 2-Methylpiperidin, 4-Methyl-piperLdin, 2,6-Dimethylmorpholin, Thiomorphollin, Piperazin, N-Methyl-piperazin, N-Äthyl-plperazin, N-3enzylpiperazin, N-Phenyl-piperazin, N-4-Tolyl-piperazin, N-4-Methoxyphenyl-piperazin, N-"-Chlorphenyl-Dlperazin oder N-3-Trifluormethylphenyl-piperazin.
  • Je nach Definition des G1'edes X-Y-Z haben die Substituenten in 1-Stellung der erfindungsgemäßen 3-Aryl-7-chlor-1O-hydroxy-3,4-dihydro-acridin-1,9-(2H, 10H)-dion-1-oxime und -1-hydrazonderivate folgende Formeln: Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in welcher R1 und R² Wasserstoff, R³ Chlor oder Trifluormethyl, X, Y, Z eine einfache Bindung und R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperazlnring, der gegebenenfalls am Stickstoff substituiert ist, bedeuten. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen die den SubStituenten R3 in 4-Stellung aufweisen.
  • Die Ertindullg betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von 3-Aryl-7-chlor-10-hydroxy-3,4-dihydro-acridin-1,9-(2H, 10H)-dion-1-oximen und -1-hydrazonderivaten der Formel 1 und ihrer Salze, das dadurch gekennzeichnet Ist, daß man ein 3-Aryl-7-chlor-10-hydroxy 3.4-dihydro-acirdin-1,9-(2H, 10H) dion der Formel II worin R1 R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben mit einer Verbindung der Formel III worin X, Y, Z sowie R4 und R5 die angegebene Bedeutung haben, oder deren Salzen umsetzt und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein physiologisch verträgliches Säureadditions- oder Ammoniumsalz überführt.
  • Die Ausgangsstoffe der Formel II sind entweder bekannt (vgl.
  • z. B. DE-PS 2 337 474 und Arzneimittelforschung, Drug Research, 30 (II), et 7, S. 1041-46 (198G)) oder werden in analoger Weise-wie in DE-PS 2 337 474 beschrieben hergestellt.
  • Die Ausgangsstoffe der vorulel III sind ebenfalls entweder beKannt oder werden nach bekannten in der Fachliteratur beschriebenen Methoden hergestellt (vgl. z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart).
  • Als Ausgangsstoffe der Formel II kommen beispielsweise in Frage: 3-(2-,3-,4-Fluor)phenyl, 3-(2-,3-,4-Chlor)phenyl-, 3-(2-,3-,4-Brom)phenyl, 3-(2-,3-,4-Jod)phenyl-, 3-(2,4-,3,4-,2,5-,2,6-Dichlor)phenyl-, 3-(2-Fluor-4-chlor)phenyl-, 3-Phenyl-, 3-(2-, 3-4-Methyl)phenyl-, 3-(2-Methyl-4-chlor)phenyl-, 3-(3-Methyl-4-chlor)phenyl-, 3-(2-, 3-, 4-Trifluormethyl)phenyl-, 3-(3,5-bis-Trifluormethyl) phenyl-, 3-(2-Chlor-4-trifluormethyl)phenyl-, 3-(2-, 3-, 4-Methoxy)phenyl-, 3-(3,4-, 3,5-Dimethoxy)phenyl-, 3- ( 2-Chlor-4-methoxy) phenyl-, 3-(2-,3-,4-Trifluormethoxy)phenyl-, 3-(2-, 3-, 4-Dipfluorchlormethoxy)phenyl-, 3-(2-, 3-, 4-(1,1,2,2-Tetrafluoräthoxy))-phenyl-, 3-(2-, 3-, 4-Phenoxy)phenyl, 3-(2-, 3-, 4- (4-Chlorpenoxy))phenyl-, 3-(2-, 3-, 4-Methylthio)phenyl-, 3-(2-, 3-, 4-Phenylthio)phenyl-, 3-(2-, 3-, 4-Methylsulfinyl)phenyl-, 3-(2-,3-,4-Methylsulfonyl)phenyl-, 3-(2-, 3-, 4-Phenylsulfinyl)phenyl-, 3-(2-,3-,4-Phenylsulfonyl)phenyl-, 3-(2-, 3-, 4-Trifluormethylthio)phenyl-, 3-(2-, 3-, 4-Carbamyl)phenyl-, 3-(2-, 3-, 4-Sulfamyl)phenyl-, 3-(2-, 3-, 4-Cyano)phenyl-, 3-(2-, 3-, 4-Nitro)phenyl-, -7-chlor-10-hydroxy-3,4-dihydro-acridin-1,9-(2H, 10H)-dion Als Ausgangsstoffe der Formel III kommen beispielsweise in Frage: a) 0-(2-Aminoäthyl-, 2-Aminopropyl-, 3-Aminopropyl-, 4-Aminobutyl)-O- (2-N-Methylaminoäthyl-, 2-N-Methylaminopropyl-, 3-N-Methylaminopropyl-, 4-N-Methylaminobutyl)-0-(2-N-Äthylaminoäthyl-, 2-N-Äthylaminopropyl-, 3-N-Äthylaminopropyl-, 4-N-Äthylaminobutyl)-0-(2-N-n-Propylaminoäthyl-, 2-N-n-Propylaminopropyl-, 3-N-n-Propylaminopropyl-, 4-N-n-Propylaminobutyl)-0-(2-N-n-Butylaminoäthyl-, 2-N-n-Butylaminopropyl-, 3-N-n-Butylaminopropyl-, 4-N-n-Butylaminobutyl)-0-(2-N-Dimethylaminoäthyl-, 2-N-Dimethylaminopropyl-, 3-N-Dimethylaminopropyl-, 4-N-Dimethylaminobutyl)- 0-(2-N-Diäthylaminoäthyl-, 2-N-Diäthylaminopropyl-, 3-N-Diäthylaminopropyl-, 4-N-Diäthylaminobutyl)-o-(2-N-Di-n-propylaminoäthyl- 2-N-Di-n-propylaminopropyl-, 3-N-Di-n-propylaminopropyl-, 4-N-Di-n-propylaminobutyl)-0-(2-N-Di-n-butylaminoäthyl-, 2-N-Di-n-butylaminopropyl-, 3-N-Di-n-butylaminopropyl-, 4-N-Di-n-butylaminobutyl)-0-(2-Pyrrolidinoathyl-, 2-Pyrrolidinopropyl-, 3-Pyrrolidinopropyl-, 4-Pyrrolydinobutyl)-0-(2-Piperidinoäthyl-, 2-Piperidinopropyl-, 3-Piperidinopropyl-, 4-Piperidinobutyl)-0-(2-Morpholinoäthyl-, 2-Morpholinopropyl-, 3-Morpholino propyl-, 4-Morpholinobutyl)-Q-(2-Thiomorpholinoäthyl-, 2-Thiomorpholinopropyl-, 3-Thiomormolinopropyl-, 4-Thiomorpholinobutyl)-0-(2-Piperazinoäthyl-, 2-Piperazinopropyl-, 3-Piperazinopropyl-, 4-Hiperazinobutyl)-0-(2-N-Methylpiperazinoäthyl-, 2-N-Methylpiperizinopropyl-, 3-N-Methylpiperazinopropyl-, 4-N-Methylpiperazinobutyl)-0-(2-N-Äthylpiperazinoäthyl-, 2-N-Äthylpiperizinopropyl-, 3-N-Äthylpiperazinopropyl-, 4-N-Äthylpiperazinobutyl)-O-(2-N-Benzylpiperazioäthyl-, 2-N-Benzylpiperizinopropyl-, 3-N-Benzylpiperazinopropyl-, 4-N-Benzylpiperazinobutyl)-0-(2-N-Phenylpiperazinoäthyl-, 2-N-Phenylpiperizinopropyl-, 3-N-Phenylpiperazinopropyl-, 4-N-Phenylpiperazinobutyl)-hydroxylamin O-t3-Amino- ? 3-Methylamino-3-N Xthylamino,3-N-nwPropylamino- 3-N-n-Butylamino-, 3-N-Dimethylamino-, 3-N-Diäthylamino-, 3-N-Di-N-Propylamino, 3-N-Di-n-Butylamino-, 3-Pyrrolidino-, 3-Piperidino-, 3-Morpholino-, 3-Thiomorpholino-, 3-Pi perazi no-, 3-N'-Methylpiperazino-,3-N'-Athylpiperazino-, 3-N'-Phenylpiperazino-2-hydroxy-propyl)-hydroxylamin b) N-Methyl-, N-Äthyl-, N-n-Propyl-, N-n-Butyl, N,N-Dimethyl-N,N-Diäthyl-, N,N-Di-n-propyl-, N,N-Di-n-butyl-hydrazin, N-Amino-pyrrolidin, -piperidin, -morpholin, -thiomorpholin, -piperazin, -N'-Methylpiperazin, -N'-Äthylpiperazin, N'-2-Hydroxyäthylpiperazin, -N'-Benzylpiperazin, -N'-Phenylpiperazin, -hexamethylenimin, -N'-Methylhomopiperazin N-Methylamino-, N-Athylamino-, N-n-Propylamino, N-n-Butylamino-, N-Dimethylamino-, N-Diäthylamino-, N-Di-n-propylamino-, N-Di-n-butylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Methylpiperazino-, N'-äthylpiperazino-, N'-Benzylpiperazino-, N'-Phenylpiperazino-äthyl-, -propyl-, -isopropyl-, -butyl-hydrazin d) Hydrazincarbonyl-, Hydrazinothiocarbonyl-, Hydrazinocarbimidopyrrolidin, -piperidin, -morpholin, -thiomorpholin, -piperazin, -N'-methylpiperazin, -N'-äthylpiperazin, -N'-benzylpliperazin, -N'-phenylpiperazin, -N'-2-hydroxyäthylpiperazin e) 1-Methyl-, 1-Äthyl-, 1-Propyl-, 1-Butyl-, 1,1-Dimethyl-, 1,1-Diäthyl-, 1 ,1-Di-n-propyl-, 1 ,1-Di-n-butyl--, 1-N-Dimethylamino-, -Diäthylmino-, -Di-n-propylamino-, -Di-nbutylamino-, -Pyrrolidino-, -Piperidino-, -Morpholino-, -Thiomorpholino-, -Piperazino-, -N-Methylpiperazino-, -N-Äthylpiperazino-, -N-Benzylpiperazino-, -N-Phenylpiperazino-2-äthyl-, -2-propyl-, -3-propyl-, -4-butyl)-semicarbazid, -thiosemicarbazid, -aminoguanidin f) Amino-, N-Methylamino-, N-Äthylamino-, N-n-Propylamino-, N-n-Butylamino-, N-Dimethylamino-, N-Diäthylamino-, N-Di-n-propylamino-, N-Di-n--butylamino--, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Methylpiperazino-, N'-Äthylpiperazino-, N'-2-Hydroxyäthylpiperazino-, N'-Benzylpiperazino-, N'-Phenylpiperazino-essigsäure-, -proprionsäure-, -buttersäure, -isobuttersäure-hydrazid, Trimethyl-, Triäthyl-, Tri-n-propy3.-, Tri-n-butyl--ammonium-essigsäure-, -propionsäure-, -buttersäure, -isobuttersäurehydrazid-chlorid, -bromid, -jodid g) Hydrazinoameisensäure-amino-, -N-Methylamino-, -N-Äthyl-, amino-, -N"n-Propylamino-, -N-n-Butylamino-, -N-Dimethylamino-, -N-Diäthylamino-, -N-Di-n-propylamino-, -N-Di-nbutylamino-, -pyrrolidino-, -piperidino-, -morpholino-, -thiomorpholino-, -piperazino-, -N'-Methylpiperazino-, -N'-Äthylpiperazino-, -N'-Benzylpiperazino-, -N'-Phenylpiperazino-äthyl-, -propyl-, -isopropyl-, -butyl-ester Die.Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Verbinddungen der Formel III erfolgt zweckmäßig in molaren Mengen.
  • Die Umsetzungen werden vorteilhaft in einem Lösungs- oder Verteilungsmittel durchgeführt.
  • Als Losungs- oder Verteilungsmittel kommen beispielsweise in.
  • Frage: Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Methoxyäthanol, Äthoxyäthanol, Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, ferner Dimethylsulfoxid, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichloräthan, Äther, wie 1,2-Dimethoxyäthan, 1,2-Diäthoxyäthan, Tetrahydrofuran, Dioxan.
  • Die Reaktionstemperaturen liegen z. B. zwischen 40 und 120°C, vorzugsweise zwischen 60 und 800C.
  • Die Reaktionszeiten betragen je nach Reaktionskomponente ,und je nach Temperaturbereich wenige Minuten bis einige Stunden.
  • Die bei der Umsetzung erhaltenen Reaktionsprodukte fallen meist als freie Basen an und können gegebenenfalls In physiologisch verträgliche Salze überführt werden.
  • Als Säuren für die Salzbildung kommen beispielsweise in Frage: Halogenwasserstorffsäuren, insbesondere Salzsäure, ferner Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milelrsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Sorbinsäure, Saiicylsäure, Methyl-, Phenyl-, 4-Tolysulfonsäure oder 1,5-Naphthalindisulfonsäure.
  • Die freien Basen werden gegebenenfalls in die Ammoniumsalze über-führt. Hierzu eignen sich insbesondere die c -c4 -Alkylhalogenide wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, 1.-Propyl-chlorid-, bromid und -jodid, sowie die Benzylhalogenide.
  • Setzt taan als Ausgangsverbindungen der Formel III die Ammoniumsalze ein, so fallen die Verbindungen I als Ammoniumsalze an.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel Haben wertvolle chemotherapeutische Eigenschaften und eignen sich besonders zur Bekämpfung von Infektionen durch Protozoen bei Mensch und Tier. Sie zeichnen sich beispielsweise durch eine höhe Wirkung gegenüber Plasmodien, den Erregern von Malaria, aus. Sie besitzen im Vergleich zu Verbindungen gemäß DE-PS 2 337 474 eine wesentlich stärkere Wirksamkeit. Das bedeutet, daß nach Verabreichung von wesentlich kleineren Dosierungen der gleich Effekt erreicht wird. Die Wirkung richtet sich vor allem gegen solche Plasmodien-Stämme, die auf herkömmliche Arzneimittel, wie z. B. Chloroquine und andere Aminochinoline nicht mehr im ausreichenden Maße ansprechen, d. h. resistent sind. Die neuen Verbindungen besitzen keine Kreuzresistenz zu bekannten Mitteln. Die beanspruchten Verbindungen sind auch gegen die Erreger der Coccidiose der Hühner, Puten, Kaninchen, Rinder und Schweine wirksam.
  • Die Ereindung betrifft daher auch pharmazeutische Präparate auf Basis- der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Chemotherapeutikum.
  • Durch günstige physikalische Eigenschaften können die Verbindungen auch als Salze angewendet werden und ermöglichen neben der enteralen (oralen) Applikation auch eine parenterale Anwendung.
  • Die Verbindungen der Formel I oder ihre Salze können enteral oder parenteral zweckmäßig in Dosen von 0,5 bis 100 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Sie sind auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendbar.
  • Sie können in Form von Flüssigkeiten, Pulvern, Tabletten, Kapseln appliziert werden. Die Verbindungen werden d mit Hilfsstoffen gemischt) bei spielsweise mit pharmazeutisch üblichen, flüssigen oder festen Füllstoffen, Lösungsmitteln, Emulgatoren, Gleitstoffen, Geschmackskorrigentien, Farbstoffen und/oder Puffersubstanzen. Außerdem kann man die Verbindungen I auch in Mischung mit geeigneten Futtermitteln vorabreichen.
  • Herstellungsbeispiele: Beispiel 1 3- ( 4-Trifluormethylphenyl)--7-chlor 1 0-hydroxy-3 , 4-dihydro acridin-1,9-(2H,10H)-dion-1-(N-methyl-N'-piperazin)-imin 140,75 g (0,1 Mol) 3-(-Trifluormethylphenyl)-7-chlor-l0-hy droxy-3,4-dihydro-acridin-1,9-(2H, 10H)-dion werden in 500 ml Äthynol suspendiert, 11,5 (0,1 Mol) N-Methyl-N'aminopiperazin werden zugefügt und die Reaktionsmischung wird 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Dabei bildet sich eine klare orangerote Lösung. Nach dem Abkühlen wird am Rotationsverdampfer das Äthanol abdestilliert und der feste Rückstand aus Toluol-Cyclohexan (1:1) umkristallisiert. Man erhält so 43 g = 85 % der Theorie der Titelverbindung in Form von orangegelben Kristallen mit dem Fp. 213 0C.
  • Die Herstellung des Ausgangsstoffes 3-(4-Trifluormethylphenyl)-7-chlor-10-hydroxy-3,4-dihydro-acridin-1,9-(2H, 10H)-dion ist in DE-PS 2.337.474 beschrieben.
  • In analogeer Weise wie in BeIspiel 1 beschrieben kennen folgende Verbindungen hergestellt werden: a) 1. aus 3-(4-Trifluormethylphenyl)-7-chlor-10-hydroxy-3,4-dihydroacridin-1,9-(2H, 10H)-dion = A (Herstellung vgl.
  • DE-PS 2.337.474) und 0-(2-N- Dimethylaminoäthyl)-hydroxylamin erhält man A-1-[0-(2-N-Dimethyläthylaminoäthyl)-oxim] Fp. 235° aus A und 0-(3-N-Dimethylaminopropyl)-hydroxylamin A-1-[0-(3-N-Dimethylaminopropyl)-oxim] aus A und 0-(2-N-Diäthylaminoäthyl)-hydroxylamin A-1-[0-(2-N-Diäthylaminoäthyl)-oxim] Fp. 197° aus A und 0-(3-N-Diäthylaminopropyl)-hydroxylamin A-1-[0-(3-N-Ditähylaminopropyl)-oxim] aus A und 0-(2-Pyrrolidinoäthyl)-hydroxylamin A-1-[0-(2-Pyrrolidinoäthyl)-oxim] Fp. 203° aus A und 0-(2-Piperidinoäthyl)-hydroxylamin A-1-[0-(2-Piperidinoäthyl)-oxim] Fp. 223° aus A und 0-(2-Morpholinoäthyl)-hydroxylamin A-1-[0-(2-Morpholinoäthyl)-oxim] Fp. 248° aus A und 0-(2-Thiomorpholinoäthyl)-hydroxylamin A-1-[0-(2-Thiomorpholinoäthyl)-oxim] aus A und 0-(2-N'-Methylpiperazinoäthyl)-hydroxylamin A-1-[0-(2-N'-Methylpiperazinoäthyl)-oxim] aus A und 0-(2-N'-Benzylpiperazinoäthyl)-hydroxylamin A-1-[0-(2-N'-Benzylpiperazinoäthyl)-oxim] aus A und 0-(2-N'-Phenylpiperazinoäthyl)-hydroxylamin A-l-O-(2-N'-Phenylpiperazinoäthyl)-o aus A und 0-(3-N-Dimethylamino-2-hydroxypropyl)-hydroxylamin A-1-[0-(3-N-Dimethylamino-2-hydroxypropyl)-oxim] aus A und 0-(3-N-Diäthylamino-2-hydroxypropyl)-nydroxylamin A-1-[0-(3-N-Diäthylamino-2-hydroxypropyl)-oxim] aus A und 0-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-hydroxyl amin 3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-oxim] as A und 0-(3-N'-Methylpiperazino-2-hydroxypropyl)-hydroxylamin A-1-[0-(3-N'-Methylpiperazino-2-hydroxypropyl)-oxim] a) 2. aus 3-(4-Chlorophenyl)-7-chlor-10-hydroxy-3,4-dihydroacridin-1,9-(2H,10H)-dion = B (Herstellung nach DE-PS 2.337.474) und 0-(2-N-Dimethylaminoäthyl)-hydroxylamin erhält man B-1-/0-(2-N-Dimethylaminoäthyl)-oxim] Fp. 250° aus 13 und 0-(3-N-Dimethylaminopropyl)-hydroxylamin B-1-[0-(3-N-Dimethylaminpropyl)-oxim] aus 13 un O-(2-N-Diäthylaminoäthyl)-hydroxylamin B-1-[O-(2-N-Diäthylaminoäthyl)-oxim] aus B und O-(3-N-Diäthylaminopropyl)-hydroxylamin B-1-F0-( 3-N-Diäthylaminopropyl)-oxig aus B und O-(2-Pyrrolidinoäthyl)-hydroxylamin B-1-[O-(2-Pyrrolidinoäthyl)-oxim] aus B und 0-(2-Piperidinoäthyl)-hydroxylamin B-1-[O-(2-Piperidinoäthyl)-oxim] aus B und 0-(2-Morpho-linoäthyl)-hydroxylamin B-1-[O-(2-Morpholinoäthyl)-oxim] aus B und O-(2-Thiomorpholioäthyl)-hydroxylamin B-1-[O-(2-Thiomorpholinoäthyl)-oxim] aus B und O-(2-N'-Methylpiperazinoäthyl)-hydroxylamin B-1-[O-(2-N'-Methylpiperazinoäthyl)-oxyim aus B und 0-(2-N'-Benzylpiperazinoäthyl)-hydroxylamin B-1-[O-(2-N'-Benzylpiperazinoäthyl)-oxim] aus B und O-(2-N'-Phenylpiperazinoäthyl)-hydroxylamin B-1-[O-(2-N'-Phenylpiperazinoäthyl)-oxim] aus B und O-(3-N-Dimethylamino-2-hydroxypropyl)-hydroxylamin B-1-[O-(3-N-Dimethylamino-2-hydroxyprpyl)-oxim] aus B und O-(3-N-Diäthylamino-2-hydroxypropyl)-hydroxylamin B-1-[O-(3-N-Diäthylamino-2-hydroxypropyl)-oxim] aus B und O-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-hydroxylamin B-1-[O-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-oxim] aus B und O-(3-N'-Methylpiperazino-2-hydroxypropyl)-hydroxylamin B-1-[O-(3-N'-Methylpiperazino-2-hydroxypropyl)-oxim] b) 1. aus 3-(4-Trifluoromethylphenyl)-7-chlor-10-hydroxy-3,4 dihydro-acridin-1,9-(2H, 10H)-dion A und N,N-Dimethyl hyclrazin N-Dimethylhydrazon Fp aus A und N,N-Di-butylhydrazin A-1-N ,N-Di-n-butylhydrazon aus A und N-Aminopyrrolidin A-1-N-Pyrrolidinimin aus A und N-Aminomorpholin A-1-N-Morpholinimin Fp. 2430 aus A und N-2-Hydroxyäthyl-N'-aminopiperazin A-1-N-2-Hydroxyäthyl-N'-piperazinimin Fp. 210° aus A und N-Benzyl-N'-aminopiperazin A-lcN-Beniyl-N'-piperazinimin Fp. 2400 aus A und N-Phenyl-N'-aminopiperazin A-1-N-Phenyl-N'-piperazinimin Fp. 268° c) 1. aus A und N-2-Dimethylaminoäthylhydrazin A-1-N-2-Dimethylaminoäthylhydrazon aus A und N-2-Diäthylaminoäthylhydrazin A-1-N-2-Diäthylaminoäthylhydrazon Fp. 180° aus A und N-2-Plperidlnoäthylhydrazin A-1-N-2-Piperidinoäthylhydrazon aus A und N-2-N'-Methylpiperazinoäthylhydrazin A-1-N-2-N'-Methylpiperazinoäthylhydrazon b) 2. aus 3-(4-Chlorphenyl)-7-chlor-10-hydroxy-3,4-dihydroacridin-1,9-(2H,10H)-dion = B und N,N-Dimethylhydrazin B-1-N,N-Dimethylhydrazon aus B und N,N-Di-n-butylhydrazin B-1-N,N-butylhydrazon aus B und N-Aminopyrrolldin B-1-N-Pyrrolidinimin aus B und N-Aminomorpholin B-1-N-Morpholinimin aus B und N-Methyl-N'-aminopiperazin B-1-N-Methyl-N'-piperazinimin Fp. 228° aus B und N-2-Hydroxyäthyl-N'-aminopiperazin B-1-N-2-Hydroxyäthyl-N'-piperazinimin Fp. 225° aus B und N-Benzyl-N'-aminopiperazin B-l-N-Benzyl-N'.-piperazinimin aus B und N-Phenyl-N'-aminopiperazin B-1-N-Phenyl-N'-piperazinimin c) 2. aus B und N-2-Dimethylaminoäthylhydrazin B-l-N-2-Dimethylaminoäthylhydrazon aus B und N-2-Diäthylaminoäthylhydrazin B-l-N-2-Diäthylaminoäthylhydrazon aus B und N-2-Piperidinoäthylhydrazin B- 1 -N-2-Piperidinoäthylhydrazon aus B und N-2-N'-Methylpiperazinoäthylhydrazin B-1-N-2-N' -Methylpiperazinoäthylhydrazon b) 3. aus 3-Phenyl-7-chlor-10-hydroxy-3,4-dihydro-acridin-1,9-(2H,10H)-dion = D und N-Methyl-N'-amlnopiperazin D-t-N-Methyl-N'-piperazinimin Fp 1180 4. aus 3-(4-Fluorphenyl)-7-chlor-10-hydroxy-3,4-dihydroacridin-1,9-(2H,10H)-dion = E und N-Meshyl-N'-amino piperazin E-1-N-Methyl-N'-piperazinimin Fp. 210° 5. aus 3-(2-Chlophenyl)-7-chlor-10-hydroxy-3,4-dihydroacridin-1,9-(2H,10H)-dion = G und N-Methyl-N'-aminopiperazin G-1-N-Methyl-N'-piperazinimin Fp. 147° 6. aus 3-(3-Chlorphenyl)-7-chlor-10-hydroxy-3,4-dihydroacridin-1,9-(2H,1OH)-dion = L und N-Methyl-N'-amino piperazin 1-N-Methyl-N'-piperazinimin Fp. 203° 7. aus 3-(2,4-Di.chlorphellyl)-7-chlorw hydroxy-354-dihydro-acridin--1,9- (2H,10H)-din :: 35 und N-Methyl-N' aminopi.per azin M-1-N-Methyl-N'-piperazinimin Fp. 157° 8. aus 3-(3,4-Dichlorphenyl)-7-chlor-10-hydroxy-3,4-dihydro-acridin-1,9-(2H,10H)-dion = Q und N-Methyl N'-aminopiperazin Q-1-N-Methyl-N'-piperazinimin Fp. 2410 9. aus 3-(2-Trifluormethylphenyl)-7-chlor-10-hydroxy-3,4-dihydro-acridin-1,9-(2H,10H)-dion = T und N-Methyl-N'-aminopiperazin T-1-N-Methyl-N'-piperazinimin Fp. 237° 10. aus 3-(2-Chlor-4-trifluormethylphenyl)-7-chlor-10-hy droxy-3,4-dihydro-acridin-1,9-(2H,10H)-dion = U und N-Methyl-N'-aminopiperazin U-1-N-Methyl-N'-piperazinimin Fp. 205° 11. aus 3-(4-Methoxyphenyl)-7-chlor-10-hydroxy-3,4-dihydro acridin-1 ,9-(2H,iOH)-dion = V und N-Methyl-N'-aminopiperazin V-1-N-Methyl-N'-piperazinimin Fp. 1520 12. aus 3-(4-Nitrophenyl)-7-chlor-10-hydroxy-3,4-dihydro acridin-1,9-(2H,10H)-dion = W und N-Methyl-N'-aminopiperazin W-1-N-Methyl-N'-piperazinimin Fp. 217° d) 1. aus 3-(4-Trifluormethylplhenyl)-7-chlor-10-hydroxy-3,4-dihydro-acridin-1,9-(2H,10H)-dion = A und Aminoguanidin A-1-guanylhydrazon . HCl Fp. 2220 aus A und 1,1-Dimethyl-semicarbazid A-1-(1,1-Dimethyl)-semicarbazon aus A und 1,1-Dimethyl-thiosemicarbazid A-1-(1,1-Dimethyl)-thiosemicarbazon aus A und 1,1-Dimethyl-aminoguanidin A-1-(1,1-Dimethyl)-guanylhydrazon aus A und N-Hydrazinocarbonyl-N'-methylpiperazin A-1-(N'-Methylpiperazino-N-carbonyl)-hydrazon aus A und N-Hydrazinothiocarbonyl-N'-methylpiperazin A-1-(N'-Methylpiperazino-N-thiocarbonyl)-hydrazon Fp. 2380 aus A und N-Hydrazinocarbimido-N'-methylpiperazin A-1-(N'-Methylpiperazino-N-carbamido)-hydrazon e) 1. aus A und 1-(2-N-Dimethylaminoäthyl)-semicarbazid A-1-[1-(2-N-Dimethylaminoäthyl)]-semicarbazon aus A und l-(2-N-Diäthylaminoäthyl)-semicarbazid A-1-[1-(2-N-Diäthylaminoäthyl)]-semicarbazon aus A und 1-(2-N-Methylpiperazinoäthyl)-semicarbazid A-1-[1-(2-N-Methylpiperzinoäthyl)]-semicarbazon aus A und 1-(2-N-Dimethylaminoäthyl)-thiosemicarbazid A-1-[1-(2-N-Dimethylaminoäthyl)]-thiosemicarbazon aus A und 1-(2-N-Diäthylaminoäthyl)-thiosemicarbazid A-1-[1-(2-N-Diäthylaminoäthyl)]-thiosemicarbazon Fp. 225° aus A und 1 -(2-N-Methyl.piperazinoäthyl )-thiosemicar.bazid A-1-[1-(2-N-Methylpiperazinoäthyl)]-thiosemicarbazon aus A und 1-(2-N-Diethylaminoäthyl)-aminoguanidin A-1-[1-(2-N-Dimethylaminoäthyl)]-guanylhaydrazon aus A und 1-(2-N-Diäthylaminoäthyl)-aminoguanidin A-1-[1-(2-N-Diäthylaminoäthyl)]-guanylhaydrazon aus A und 1-(2-N-Methylpiperazinoäthyl)]-aminoguanidin A-1-[1-(2-N-Methylpiperazinoäthyl)]-guanylhaydrazon d) 2 . aus 3-(4-Ghlorplhenyl)-7-chlor-10-hydroxy-3,lt-dihydroacrid-in-1,9-(2H,1OH)-dion = B und Aminoguanidin B-1-guanylhydrazon ERCl Fp-. 2360 aus B und 1,1-Dimethyl-semicarbazid B-1-(1,1-Dimethyl)-semicarbazon aus B und 1,1-Dimethyl-thiosemicarbazid B-1-(1,1-Dimethyl-thiosemicarbazon aus B und 1,1-Dimethyl-aminoguanidin B-1-(1,1-Dimethyl)-guanylhydrazon aus 3 d N-Hydradzinocarbonyl-N'-methylpiperazin B-1-(N'-Methylpiperazino-N-carbonyl)-hydrazon aus B und N-Hydrazinothiocarbonyl-N'-methylpiperazin B-1-(N'-Methylpiperazino-N-thiocarbonyl)-hydrazon aus B und Hydrazinothiocarbimido-N'-methylpiperazin B-1-(N'-Methylpiperazino-N-carbimido)-hydrazon e) Z. aus B und 1-(2-Dimethylaminoäthyl)-semicarbazid B-1-[1-(2-N-Dimethylaminoäthyl)]-semicarbazon aus B und 1-(2-N-Diäthylaminoäthyl)-semicarbazid B-1-[1-(2-N-Diäthylaminoäthyl)]-semicarbazon aus B und 1-(2-N-Methylpiperazinoäthyl)-semicarbazid B-1-[1-(2-N-Methylpiperazinoäthyl)]-semicarbazon aus B und 1-(2-N-Dimethylaminoäthyl)-thiosemicarbazid B-1-[1-(2-N-Dimethylaminoäthyl)]-thiosemicarbazon aus B und 1-(2-N-Diäthylaminoäthyl)-thiosemicarbazid B-1-[1-(2-N-Diäthylaminoäthyl)]-thiosemicarbazon aus B und 1-(2-N-Methylpiperzinoäthyl)-thiosemicarbazid B-1-[1-(2-N-Methylpiperazinoäthyl)]-thiosemicarbazon aus B und 1-(2-N-Dimethylaminoäthyl)-aminoguanidin B-1-[1-(2-N-Dimethylaminoäthyl)]-guanylhydrazon aus B und 1-(2-N-Diäthylaminoäthyl)-aminoguanidin B-1-[1-(2-N-Diäthylaminoäthyl)]-guanylhydrazon aus B und 1-(2-N-Methylpiperazinoäthyl)-aminoguanidin B-1-[1-(2-N-Methylpiperazinoäthyl)]-guanylhydrazon í) 1. aus 3-(4-Trifluormethylphenyl)-7-chlor-10-hydroxy-3,4-dihydro-acridin-1,9-(2H,10H)-dion = A und Di methylaminoessigsäure-hydrazid A-1-(N-Dimethylaminoessigsäure)-hydrazon aus A und N-Diäthylaminoessigsäurehydrazid A-1-(N-Diäthylaminoessigsäure)-hydrazon Fp. 248° aus A un MorpJlolinoessigsäurehydrazid A-1-(Morpholinoessigsäure)-hydrazon aus A und N-Methylpiperazino-N'-essigsäurehydrazid A-1-(N-Methylpiperazino-N'-essigsäure)-hydrazon aus A und 2-N-Dimethylaminopropionsäurehydrazid -(2-N-Dimethylaminopropionsäurehydrazon aus A und 2-N-Diäthylaminopropionsäurehydrazid A-1-(2-N-Diäthylaminopropionsäure)-hydrazon aus A und 2-Morpholinopropionsäurehydrazid A-1-(2-Morpholinopropionsäure)-hydrazon aus A. und 2-N-Methylpiperazino-N'-propionsäurehydrazid A-1-(2-N-Methylpiperazino-N t -propionsäure)-hydrazon aus A und N-Trimethylammoniumessigsäurehydrazid-Chlorid A-1-kN-'l'rimuethylammoniumeslsigsäure)-hydrazon-Chlorid Fp. 2440 g) 1. aus 3-(4-Trifluormethylphenyl)-7-chlor-10-hydroxy-3,4-dihydro-acridin-1,9-(2H,1OH)-dion = A und Hydrazinoameisensäure-2-N-dimethylaminoäthylester A-1-(2-N-Dimethylaminoäthyloxycarbonyl)-hydrazon aus A und Hydrazinoameisensäure-2-N-diäthylaminoäthylester A-1-(2-N-Diäthylaminoäthyloxycarbonyl)-hydrazon HCl Fp. 3000 aus A und Hydrazinoameisensäure-2-morpholinoäthylester A-1-(2-Morpholinoäthyloxycarbonyl)-hydrazon aus A und Hydrazinoameisensäure-2-N-methylpiplerazino-N'-äthylester A-1-2-N-Methylpiperazino-N' -äthyloxycarbonyl)-hydrazon t) 2. aus 3-(4-Chlorphenyl)-7-chlor-10-hydroxy-3,4-dihydro acridin-1,9-(2H,10H)-dion = B und Dimethylaminoessigsaurehydrazid B-1-(N-Dimethylaminoessigsäure)-hydrazon aus B und N-Diäthylaminoessigsäurehydrazid B-1-(N-Diäthylaminoessigsäure)-hydrazon Fp. 262° aus B und Morpholinoessigsäurehydrazid B-1-(Morpholinoessigsäure)-hydrazon aus B und N-Methylpiperazino-N'-essigsäurehydrazid B-1-(N-Methylpiperazino-N'-essigsäure)-hydrazon aus B und 2-N-Dimethylaminopropionsäurehydrazid B-1-(2-N-Dimethylaminopropionsäurehydrazon aus B und 2-N-Diäthylaminopropinsaurehydrazid B-1-(2-N-Diäthylaminopropionsäure)-hydrazon aus 3 und 2-Morpholinopropionsäurehydrazid B-1-(2-Morpholinopropionsäure)-hydrazon aus B und 2-N-Methylpiperazino-N'-propionsäurehydrazid B-1-(2-N-Methlpiperazino-N'-propionsäure)-hydrazon aus B und -N-Trimethylammoniumessigsäurehydrazid-Chlorid B-1-(N-Trimethylammoniumessigsäure)-hydrazon-Chlorid F'p, 233° g) 2. aus 3-(4-Trifluormethylphenyl)-7-chlor-10-hydroxy-3,4-dihydro-acridin-1,9-(2H,10H)-dion = B und Hydrazinoameisensäure-2-N-dimethylaminoäthylester B-1-(2-N-Dimethylaminoäthyloxycarbonyl)-hydrazon aus B und Hydrazinoameisensäure-2-N-diäthylaminoäthylester B-1-(2-N-Diäthylaminoäthyloxycarbonyl)-hydrazon aus B und Hydrazinoameisensäure-2-morpholinoäthylester B-1-(2-Morpholinoäthyloxycarbonyl)-hydrazon aus 3 und Hydrazinoameisensäure-2-N-methylpiperazino-Nt,åthylester B-1-(2-N-Methylpiperazino-N'-äthyloxycarbonyl)-hydrazon

Claims (5)

Patentansprüche.
1. 3~Aryl-7-chlor-10-hydroxy-3,4-dihydro-acridin-1,9-(2H, 10H)-dion-1-oxime und -1-hydrazonderivate der Formel I worin R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethoxy, Difluorchlormethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluoräthoxy, Phenoxy, Halogenphenoxy, C1-C4-Alkyl-, Phenyl- und Naphtyl-thio, C1-C4-Alkyl-, Phenyl- und Naphtyl-sulfinyl, C1-C4-Alkyl-, Phenyl-und Naphtyl-sulfonyl, Trifluormethylthio, Carbamyl, Sulfamyl, Cyano oder Nitro bedeuten, a) X Säurestoff Y eine einfache Bindung Z eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe substituiert ist, b) X, Y und Z eine einfache Bindung, c) X die -NR-Gruppe, worin R Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet, Y eine einfache Hindung eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, d) X die -NR-Gruppe, worin R Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet, Y die Larbonyl-, Thiocarbonyl- oder Iminocarbonyl-Gruppe Z eine einfach Bindung, e) X die -NR-Gruppe, worin R Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet, Y die C'arbonamid-, Thiocarbonamid- oder Carbonamidin-Gruppe Z eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen f) X die -NR-Gruppe, worin R Wasserstoft'. oder C1-C4-Alkyl bedeutet, Y die Carbonylgruppe Z eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen g) X die -NR-Gruppe, worin R Wasserstoff oder C1 C1-C4- Alkyl bedeutet Y die Carboxygruppe Z eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten und R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes C1-C4-Alkyl bedeuten oder R4 und R5 sind zusammen eine Alkylenkette mit 4 bis b Kohlenstoffatomen, die mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, worin eine -CH2-Gruppe durch ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt -sein kann, und wobei der heterocyclische Ring seinerseIts substituiert sein kann mit einer, gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe substituierten, Alkylgruppe mit ein bis drei Kohlenstoffatomen oder mit Phenyl-oder Naphtyl, C1-C3-Alkyl oder Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert mit Methyl, Methoxy, Chor oder Trifluormethyl, sowie deren physiologisch verträglische Säureadditionns-und Ammoniumsalze.
2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekentzeichnet, daß R1 und R2 Wasserstoff, R3 Chlor oder Trifluormethyl, X, Y und Z eine einfache Bindung und R und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperazin, der gegebenentalis am Stidkstoff substituiert ist, bedeuten.
3. Verfahren zur Herstellung ton 3-Aryl-7-chlor-10-hydroxy-3,4-dihydro-acridin-1,9-(2H, 10H)-dion-1-oximen und -1-hydrazonderivaten gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Aryl-7-thlor-10-hydroxy-3,4-dihydro-aeridin-1,9-(2H, 10H)-dion der Formel II worin R 1, R2 und R3 die zu Formel 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel III worin X, ?, Z sowie R4 und R5 die zu Formel I angegebene Bedeutung haben, oder deren Salzen umsetzt und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in die physiologisch verträglichen Säureadditions-oder Ammoniumsalze überführt.
4. Pharmazeutisches Präparat enthaltend eine Verbindung gemaß Anspruch 1.
5.Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß Anspruch 1 in eine geeignete Applikatlonsform bringt.
b. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als Chemotherapeutikum
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CA000438636A CA1217491A (en) 1982-10-11 1983-10-07 3-aryl-7-chloro-3,4-dihydroacridine-1,9(2h,10h)-dione 1-oximes and 1-hydrazone derivatives, their salts, a process for their preparation, agents containing them and their use
JP58187175A JPS5988468A (ja) 1982-10-11 1983-10-07 ３−アリ−ル−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−アクリジン−１，９−（２ｈ，１０ｈ）−ジオン−１−オキシムおよび−１−ヒドラゾン誘導体
GR72653A GR78732B (de) 1982-10-11 1983-10-10
MA20145A MA19925A1 (fr) 1982-10-11 1983-10-10 Procede de preparation de 3-aryl-7chloro-3, 4-dihydroacridine-1, 9-(2H-10H)-dione-1-oxines et -1-hydrazones
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PT77476A PT77476B (de) 1982-10-11 1983-10-10 3-aryl-7-chlor-3,4-dihydro-acridin-1,9-(2h,10h)-dion-1-oxime und 1-hydrazonderivate deren salze verfahren zu ihrer herstellung sie enthaltende mittel und ihre verwendung
KR1019830004794A KR840006339A (ko) 1982-10-11 1983-10-10 3-아릴-7-클로로-3,4-디히드로아크리딘-1,9(2h,10h)-디온-1-옥심 및-1-히드라존 유도체의 제조방법
HU833500A HU190854B (en) 1982-10-11 1983-10-10 Process for production of 3-aril-7-clor-3,4-hydroacridine-1,9-/2h, 10h/-dion - 1-oxims and-1-hydrazon derivates and medicaments containing them
IL69941A IL69941A (en) 1982-10-11 1983-10-10 3-aryl-7-chloro-3,4-dihydroacridine-1,9(2h,10h)-dione-1-oximes and 1-hydrazones,their salts,their preparation,and pharmaceutical compositions containing them
NO833681A NO833681L (no) 1982-10-11 1983-10-10 3-aryl-7-klor-3,4-dihydro-akridin-1,9,(2h,10h)-dion-1-oksimer og -1-hydrazonderivater, deres salter, fremgangsmaate til deres fremstilling, midler som inneholder de og deres anvendelse
ES526354A ES8405616A1 (es) 1982-10-11 1983-10-10 Procedimiento para preparar derivados de 3-aril-7-cloro-3,4-dihidro-acridin-1,9-(2h,1oh)-dion-1-oximas y -1-hidrazonas
AU20004/83A AU561449B2 (en) 1982-10-11 1983-10-10 Pharmaceutical 3-aryl-7-chloro-9-oxo-3,4-dihyroacridines
JO19831266A JO1266B1 (en) 1982-10-11 1983-10-11 3-Ariel-7 Chloro-34-Dihydro-acridine 1-Oxymate 1-Hydrazones and their salts, method of preparation, and medicines containing and using them
US06/540,647 US4593027A (en) 1982-10-11 1983-10-11 3-aryl-7-chloro-3,4-dihydroacridine-1,9(2H,10H)-dione 1-oximes and 1-hydrazone derivatives, their salts, a process for their preparation, agents containing them and their use

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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT388553B (de) * 1986-07-22 1989-07-25 Hoechst Ag 1-substituierte 3-aryl-7-chlor-3,4-dihydro(2h)acridon-n-oxide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel und futtermittelzusatz
US8034815B2 (en) 2007-01-11 2011-10-11 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
US8138191B2 (en) 2007-01-11 2012-03-20 Critical Outcome Technologies Inc. Inhibitor compounds and cancer treatment methods
US8466151B2 (en) 2007-12-26 2013-06-18 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
US8987272B2 (en) 2010-04-01 2015-03-24 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of HIV

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT388553B (de) * 1986-07-22 1989-07-25 Hoechst Ag 1-substituierte 3-aryl-7-chlor-3,4-dihydro(2h)acridon-n-oxide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel und futtermittelzusatz
US8580792B2 (en) 2007-01-11 2013-11-12 Critical Outcome Technologies Inc. Inhibitor compounds and cancer treatment methods
US8138191B2 (en) 2007-01-11 2012-03-20 Critical Outcome Technologies Inc. Inhibitor compounds and cancer treatment methods
US8367675B2 (en) 2007-01-11 2013-02-05 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of cancer
US8420643B2 (en) 2007-01-11 2013-04-16 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of cancer
US8034815B2 (en) 2007-01-11 2011-10-11 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
US8822475B2 (en) 2007-01-11 2014-09-02 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
US9284275B2 (en) 2007-01-11 2016-03-15 Critical Outcome Technologies Inc. Inhibitor compounds and cancer treatment methods
US8466151B2 (en) 2007-12-26 2013-06-18 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
US8895556B2 (en) 2007-12-26 2014-11-25 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of cancer
US8987272B2 (en) 2010-04-01 2015-03-24 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of HIV
US9422282B2 (en) 2010-04-01 2016-08-23 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of HIV
US9624220B2 (en) 2010-04-01 2017-04-18 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of HIV

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