CN1993367B - 稠合的嘧啶衍生物和黄嘌呤氧化酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开以下通式(I)的化合物：其中R1代表具有6-10个碳原子的芳基，或杂芳基，所述芳基或杂芳基可具有选自以下的取代基：具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的用卤原子取代的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、用具有1-8个碳原子的烷氧基取代的具有1-8个碳原子的烷氧基、具有2-8个碳原子的烷氧羰基、甲酰基、羧基、卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、具有6-10个碳原子的芳基和具有6-10个碳原子的芳氧基；R2代表氰基、硝基等；R3代表羟基等；X代表氧原子、硫原子等；Y代表氧原子或硫原子。本发明还公开包含所述化合物的黄嘌呤氧化酶抑制剂。

Description

稠合的嘧啶衍生物和黄嘌呤氧化酶抑制剂
[发明领域]
本发明涉及黄嘌呤氧化酶抑制剂。
[发明背景]
高尿酸血症引起痛风和肾机能不全，还被认为是引起冠心病的一个因素。另外，认为高尿酸血症与成人疾病(例如高血压)的发展密切相关。因此，高尿酸血症的治疗不仅可有效治疗痛风，而且还可有效预防与日常营养相关和年龄增长过程中发生的各种疾病。
目前，使用抑制尿酸(uremic acid)生成的抑制剂(例如别嘌呤醇)和排尿酸代谢的促进剂(例如苯溴马隆(benzbromalone))治疗高尿酸血症。然而，别嘌呤醇引起损伤、肝脏病和骨髓性疾病等副作用为人们所熟知。别嘌呤醇及其代谢产物(奥昔嘌醇)通过肾脏排泄。然而，如果尿酸的排泄降低，这些化合物的排泄也会降低，同时其在血中的浓度升高。因此，引起副作用的几率增加。
有报道称苯溴马隆也引起肝脏病。相应地，要求开发出新药以便医师可选择最合适的药物。
近来，有报道报导了下述没有嘌呤核的黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如TMX-67(Teijin Corporation，专利公开1：WO 92/09279)、Y-700(Mitsubishi Wellpharma Corporation，专利公开2：WO 98/18765)和KT651(Kotobuki Corporation，专利公开3：JP-A-12-1431)：
本发明人对具有与上述结构不同的结构的双环稠合的杂环进行了研究，并提交了专利申请(专利公开4：WO 03/042185)。
本发明人做了进一步研究并发现下述式(I)的化合物(4-羟基-2-苯基噻唑并[5，4-d]嘧啶或4-羟基-2-苯基噁唑并[5，4-d]嘧啶，其中其苯基在3-位具有氰基，并在4-位具有苯氧基等)具有黄嘌呤氧化酶抑制作用。基于该发现完成了本发明。
[发明公开]
本发明的目的在于提供下述式(I)的具有黄嘌呤氧化酶(XOD)抑制作用的化合物。
本发明涉及下式(I)的化合物及其盐：
Figure S05826739920070208D000031
其中
R1代表具有6-10个碳原子的芳基，或杂芳基，所述芳基或杂芳基可具有选自以下的取代基：具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤素取代的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、用具有1-8个碳原子的烷氧基取代的具有1-8个碳原子的烷氧基、具有2-8个碳原子的烷氧羰基、甲酰基、羧基、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、具有6-10个碳原子的芳基以及具有6-10个碳原子的芳氧基；
R2代表氰基、硝基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基或具有2-8个碳原子的烷氧羰基；
R3代表羟基、氨基、羧基、巯基、OR4或NHR5，其中R4和R5各自为具有1-8个碳原子的烷基，所述烷基可具有选自以下的取代基：卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、具有6-10个碳原子的芳基以及具有6-10个碳原子的芳氧基；
X代表氧、-N(R6)-或-S(O)n-，其中R6为氢、具有1-8个碳原子的烷基或R1的基团，n为0-2的整数；和
Y代表氧或硫。
另外，本发明涉及包含式(I)的化合物或其盐并将其作为活性组分的黄嘌呤氧化酶抑制剂。
另外，本发明涉及包含式(I)的化合物或其盐并将其作为活性组分的用于治疗高尿酸血症的药剂。
[本发明的优选实施方案]
下文对本发明作进一步的具体描述。
具有1-8个碳原子的烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和戊基，所述烷基为式(I)中R4、R5、R6和R1具有6-10个碳原子的芳基或杂芳基的任选连接的取代基。
具有1-8个碳原子的卤素取代的烷基的实例包括具有例如1-3个氟、氯、溴等取代基的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和戊基，所述卤素取代的烷基为R1具有6-10个碳原子的芳基或杂芳基的任选连接的取代基。
具有1-8个碳原子的烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基和戊氧基，所述烷氧基为R1具有6-10个碳原子的芳基或杂芳基的任选连接的取代基。
具有1-8个碳原子和具有烷氧基取代基(具有1-8个碳原子)的烷氧基的实例包括甲氧基甲氧基，所述烷氧基为R1具有6-10个碳原子的芳基或杂芳基的任选连接的取代基。
R2具有2-8个碳原子的烷氧羰基和具有2-8个碳原子的烷氧羰基(为R1具有6-10个碳原子的芳基或杂芳基的任选连接的取代基)的实例包括甲氧羰基、乙氧羰基和丙氧羰基。
卤原子的实例包括氟、氯和溴，所述卤原子为R1具有6-10个碳原子的芳基或杂芳基的任选连接的取代基，也是R4和R5具有1-8个碳原子的烷基的任选连接的取代基。
R1具有6-10个碳原子的芳基、具有6-10个碳原子的芳基(为R1的芳基或杂芳基的任选连接的取代基)以及具有6-10个碳原子的芳基(为R4和R5具有1-8个碳原子的烷基的任选连接的取代基)的实例包括苯基和萘基。
具有6-10个碳原子的芳氧基的实例包括苯氧基和萘氧基，所述芳氧基为R1具有6-10个碳原子的芳基或杂芳基的任选连接的取代基，也是R4和R5具有1-8个碳原子的烷基的任选连接的取代基。
R1杂芳基的实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、吲哚基和喹啉基。
优选n为0。
式(I)的化合物可为药学上可接受的盐的形式。例如，碱金属(例如钠、钾或锂)盐。
本发明优选的化合物如下所述。
(1)式(I)的化合物及其盐，其中R1代表苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、吲哚基或喹啉基，上述基团可具有选自以下的取代基：具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤素取代的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有2-8个碳原子的烷氧羰基、甲酰基、羧基、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、具有6-10个碳原子的芳基以及具有6-10个碳原子的芳氧基。
(2)式(I)的化合物及其盐，其中R1代表苯基，所述苯基可具有选自以下的取代基：具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤素取代的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有2-8个碳原子的烷氧羰基、甲酰基、羧基、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、具有6-10个碳原子的芳基以及具有6-10个碳原子的芳氧基。
(3)式(I)的化合物及其盐，其中R1代表苯基，所述苯基可具有选自以下的取代基：具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤素取代的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有2-8个碳原子的烷氧羰基、甲酰基、羧基、卤素、苯基和苯氧基。
(4)式(I)的化合物及其盐以及上述(1)-(3)的化合物及其盐，其中R2代表氰基或硝基。
(5)式(I)的化合物及其盐以及上述(1)-(3)的化合物及其盐
(5)式(I)的化合物及其盐以及上述(1)-(3)的化合物及其盐，其中R2代表氰基。
(6)式(I)的化合物及其盐以及上述(1)-(5)的化合物及其盐，其中R3代表羟基。
(7)式(I)的化合物及其盐以及上述(1)-(6)的化合物及其盐，其中R3连接在稠合(双环)杂环的4-位。
(8)式(I)的化合物及其盐以及上述(1)-(7)的化合物及其盐，其中X为氧、NH或硫。
(9)式(I)的化合物及其盐以及上述(1)-(7)的化合物及其盐，其中X为氧。
(10)式(I)的化合物及其盐以及上述(1)-(9)的化合物及其盐，其中Y为硫。
式(I)的化合物的制备方法如下所述。
[合成方法1--Y＝S的情况]
Figure S05826739920070208D000061
[在该式中，Z为氯等卤原子，R1、R2、R3和X各自具有上述相同的含义。]
式(c)表示的本发明化合物可通过使式(a)表示的化合物与式(b)表示的2-苯基噻唑并[5，4-d]嘧啶衍生物反应获得。
在X＝O的情况，可在DMSO等溶剂中、室温至60℃的温度以及在碱(例如氢化钠)存在下进行反应。
在X＝S的情况，可在溶剂(例如乙醇)中和碱(例如碳酸钾)存在下通过加热回流进行反应。
在X＝NH的情况，可在碱(例如氧化铜或碳酸钾)存在下通过加热回流进行反应。
可通过例如以下方法获得起始化合物即式(b)表示的2-苯基噻唑并[5，4-d]嘧啶衍生物。
起始化合物的合成方法(1)
Figure S05826739920070208D000071
起始化合物的合成方法(2)
Figure S05826739920070208D000072
(合成方法2)
Y＝O的情况
Figure S05826739920070208D000073
其中R1、R2、R3和X各自与上述相同。
式(f)表示的本发明化合物可通过加热式(d)的苯甲酸酐和式(e)的5-氨基-4-羟基嘧啶衍生物获得。
可通过例如以下方法获得起始化合物即式(d)的苯甲酸酐。起始化合物的合成(3)
Figure S05826739920070208D000081
式(I)化合物的盐(其中R3为OK)可通过在氯仿或甲醇等溶剂中使本发明的化合物(其中R3为羟基)和氢氧化钾反应获得。
可通过上述合成方法1和2、下述实施例、专利公开1等的方法以及已知方法制备本发明的化合物。
通过这些方法制备的本发明化合物的实例见表1-10：
表1-10对各个R1、R2、R3、X和Y进行了描述。
表1
表2
表3
Figure S05826739920070208D000111
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
本发明化合物的药理作用如下所述。
如实施例50所述，本发明化合物的黄嘌呤氧化酶抑制作用(体外测试)通过测定黄嘌呤氧化酶对黄嘌呤氧化的抑制得到证实。从表11和12清楚可见，本发明化合物表现出优异的黄嘌呤氧化酶抑制作用。
黄嘌呤氧化酶抑制作用通过在体内测试中测定从口服本发明化合物的鼠获得的血浆中的尿酸浓度得到进一步证实。见实施例51、表11和12。
相应地，希望本发明式(I)的化合物可用于预防或治疗高尿酸血症和痛风。
本发明化合物可通过合适的给药方式(例如口服和肠胃外给药)给人体给药。
可将本发明化合物制成已知的药物制剂形式，例如丸剂、粒剂、粉剂、胶囊、悬浮液、注射液和栓剂。对于所述制剂，使用常规采用的赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、染料、稀释剂等。所述赋形剂可为乳糖、D-甘露醇、结晶纤维素或葡萄糖。所述崩解剂可为淀粉或羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)。所述润滑剂可为硬脂酸镁或滑石。所述粘合剂可为羟丙基纤维素(HPC)、明胶或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
本发明化合物的成人剂量如下：当以注射液形式给药时，一般为约0.1-100mg/天，当口服时，一般为约1-2,000mg/天。可依据年龄和临床条件调整剂量。
下文通过以下非限定性的实施例和对照实施例对本发明作进一步描述。
[实施例]
[对照实施例1]4-氯-N-(4-氯-6-甲氧基-5-嘧啶基)-3-硝基苯甲酰胺
将4-氯-3-硝基苯甲酸(30.2g，150mmol)悬浮在乙酸乙酯(150mL)中，并将亚硫酰氯(22mL，300mmol)加入所得悬浮液中。然后加热回流所述悬浮液5小时。减压浓缩所述反应混合物。利用两份无水苯和两份二氯甲烷浓缩残留物。将所得酰氯溶解在二氯甲烷(20mL)中，并将所得溶液加入5-氨基-4-氯-6-甲氧基嘧啶(16.0g，100mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。加热回流所得混合物16小时。然后将加热的混合物冷却至室温，通过过滤收集析出的晶体产物，并用四份二氯甲烷(20mL)洗涤，得到34.3g(产率100％)标题化合物的白色晶体产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.07(3H，s)，7.35(1H，s)，7.74(1H，d，J＝8Hz)，8.08(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，8.42(1H，d，J＝2Hz)，8.55(1H，s).
[对照实施例2]2-(4-氯-3-硝基苯基)-4-甲氧基噻唑并[5，4-d]嘧啶
将上述4-氯-N-(4-氯-6-甲氧基-5-嘧啶基)-3-硝基苯甲酰胺(150.6g，439mmol)和拉韦松试剂(133.4g，130mmol)置于THF(4.5L)中。加热回流混合物8小时，然后减压蒸干溶剂。向残留物加入乙酸乙酯(1.3L)，并加热回流混合物1小时。然后向混合物加入己烷(1.3L)，并将所得混合物冷却至室温。通过过滤收集析出的晶体产物，依次用乙酸乙酯/己烷(1/2)的混合溶剂(700mL)和己烷(500mL)洗涤，然后进行硅胶柱层析(氯仿)。将所得晶体产物悬浮在乙酸乙酯/己烷(1/4)的混合溶剂(500mL)中。加热回流所述悬浮液30分钟后，冷却至室温。通过过滤收集晶体产物，用乙酸乙酯/己烷(1/4)的混合溶剂(50mL)洗涤，室温减压干燥得到33.3g(产率24％)标题化合物的浅黄色晶体产物。
m.p.：235-238℃(分解)
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：4.28(3H，s)，7.71(1H，d，J＝9Hz)，8.22(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.61(1H，d，J＝2Hz)，8.72(1H，s).
[对照实施例3]2-(4-氯-3-硝基苯基)-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶
将上述2-(4-氯-3-硝基苯基)-4-甲氧基噻唑并[5，4-d]嘧啶(33.3g，103mmol)悬浮在二氯甲烷(3L)中，并向所述悬浮液滴加三溴化硼(39mL，413mmol)的二氯甲烷(330mL)溶液。室温搅拌混合物46小时，然后在37-38℃温度搅拌13小时。向反应混合物依次加入冰(600g)和饱和碳酸氢钠水溶液直至混合物达到pH 3-4。然后搅拌混合物30分钟。通过过滤收集析出的晶体产物，依次用水(500mL)、二氯甲烷(500mL)、水(500mL)、二氯甲烷(500mL)和丙酮(200mL)洗涤，并在空气中干燥。将晶体产物悬浮在乙酸乙酯(160mL)中，加热回流所述悬浮液30分钟，然后冷却至室温。通过过滤收集析出的晶体产物，用乙酸乙酯(80mL)洗涤，在50℃减压干燥得到24.9g(产率78％)标题化合物的浅黄色晶体产物。
m.p.：325-327℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.96(1H，d，J＝8Hz)，8.2-8.4(2H，m)，8.65(1H，d，J＝2Hz)，12.95(1H，s).
[对照实施例4]2-(4-氯-3-硝基苯基)-4-巯基噻唑并[5，4-d]嘧啶
将4-氯-N-(4-氯-6-甲氧基-5-嘧啶基)-3-硝基苯甲酰胺(100mg，0.29mmol)和拉韦松试剂(80mg，0.20mmol)置于甲苯(2mL)中。加热回流混合物5小时后，减压蒸干溶剂。用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化残留物得到10.2mg(产率11％)标题化合物的黄色晶体产物。
1H-NMR(CD30D/CDCl3(1/20)，400MHz)δ：7.71(1H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，s)，8.28(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，8.32(1H，s)，8.58(1H，d，J＝2Hz).
[实施例1]2-[4-(4-氯苯硫基)-3-硝基苯基]-4-巯基噻唑并[5，4-d]嘧啶
将上述2-(4-氯-3-硝基苯基)-4-巯基噻唑并[5，4-d]嘧啶(10.2mg，0.031mmol)、碳酸钾(6.1mg，0.044mmol)和4-氯苯硫酚(47mg，0.032mmol)加入乙醇(2mL)中。加热回流所得混合物2小时，然后减压蒸干溶剂。向残留物依次加入水(0.5mL)和1M的盐酸水溶液直至含水混合物达到pH 2。用乙酸乙酯对所得混合物进行萃取。用无水硫酸钠干燥提取液，减压蒸干溶剂。用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化残留物得到8.9mg(产率66％)标题化合物的黄色晶体产物。
1H-NMR(CD3OD/CDCl3＝1/20，400MHz)δ：7.07(1H，d，J＝9Hz)，7.6-7.8(4H，m)，8.17(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.32(1H，s)，8.81(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，14.31(1H，s).
FAB-MS(m/e)：433(M+1).
[实施例2]2-[4-(4-氯苯硫基)-3-硝基苯基]-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶
将前述2-(4-氯-3-硝基苯基)-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶(123mg，0.40mmol)、碳酸钾(77mg，0.56mmol)、4-氯苯硫酚(64mg，0.44mmol)和乙醇(22mL)混合，在氮气气氛中加热回流所述混合物3小时。然后在搅拌和冰浴冷却下向混合物加入2M的盐酸(1mL)，室温搅拌所得混合物30分钟。通过过滤收集析出的晶体产物，依次用两份乙醇和三份水洗涤，得到32mg(产率79％)标题化合物的黄色晶体产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.06(1H，d，J＝8Hz)，7.66(2H，d，J＝7Hz)，7.71(2H，d，J＝7Hz)，8.16(1H，d，J＝8Hz)，8.26(1H，s)，8.77(1H，s)，12.95(1H，s).
FAB-MS(m/e)：417(M+1).
[实施例3]2-[4-(4-氯苯硫基)-3-硝基苯基]-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶钾盐
将上述2-[4-(4-氯苯硫基)-3-硝基苯基]-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶(42mg，0.10mmol)溶解在氯仿(21mL)和甲醇(7mL)的混合物中。加入86％的氢氧化钾(7mg，0.11mmol)的甲醇(3.5mL)溶液后，减压浓缩混合物。依次用甲醇和氯仿洗涤残留物得到24mg(产率53％)标题化合物的黄色晶体产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.03(1H，d，J＝8Hz)，7.64(2H，d，J＝9Hz)，7.70(2H，d，J＝9Hz)，7.96(1H，s)，8.05(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，8.69(1H，d，J＝2Hz).
[实施例4]4-羟基-2-(3-硝基-4-苯硫基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶
将前述2-(4-氯-3-硝基苯基)-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶(15mg，0.049mmol)、碳酸钾(10mg，0.072mmol)和1％的苯硫酚的乙醇(0.7mL，0.064mmol)溶液加入乙醇(2mL)中，加热回流混合物过夜。加入碳酸钾(10mg，0.072mmol)和1％的苯硫酚的乙醇(0.7mL，0.064mmol)溶液后，加热回流混合物5小时后，冷却至室温。向反应混合物加入水(3.4mL)和1M的盐酸水溶液直至混合物达到pH 6-7。通过过滤收集析出的晶体产物，依次用乙醇和水(1/1)的混合物(1mL)以及水(0.5mL)洗涤，室温减压干燥得到12.8g(产率68％)标题化合物的黄色晶体产物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.01(1H，d，J＝9Hz)，7.5-7.6(3H，m)，7.6-7.8(2H，m)，8.15(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.26(1H，s)，8.78(1H，d，J＝2Hz)，12.94(1H，s).
FAB-MS(m/e)：383(M+1).
[实施例5]2-[4-(4-氯苯氧基)-3-硝基苯基]-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶
在冰浴冷却下向4-氯苯酚(1.80g，14.0mmol)的DMSO(36mL)溶液加入60％的氢化钠(1.17g，29.3mmol)，室温搅拌混合物30分钟。加入前述2-(4-氯-3-硝基苯基)-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶(3.60g，11.7mmol)后，室温搅拌混合物24小时。向混合物加入冰-水(36mL)和1M的盐酸水溶液直至混合物达到pH 4。通过过滤收集析出的晶体产物，并用水(50mL×2)洗涤。将所得晶体产物悬浮在乙醇和水(1/1)的混合物(30mL)中，并室温搅拌所述悬浮液30分钟。收集析出的晶体产物，依次用乙醇和水(1/1)的混合物(20mL)以及水(50mL)洗涤，室温减压干燥。然后通过硅胶柱层析(甲醇/氯仿)重复地纯化所述干燥的产物。将所得晶体产物悬浮在乙醇(140mL)中，加热回流所述悬浮液10分钟，然后冷却至室温。通过过滤收集晶体产物，用乙醇(20mL)洗涤，室温减压干燥得到2.65g(产率57％)标题化合物的黄色晶体产物。
m.p.：304-306℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.22-7.27(2H，m)，7.29(1H，d，J＝9Hz)，7.5-7.6(2H，m)，8.2-8.3(2H，m)，8.64(1H，d，J＝2Hz)，12.94(1H，s).
IR(KBr)cm-1：3066，2924，2345，1695，1616，1570，1537，1481，1456，1419，1352，1304，1265，1248，1223，1196，1159，1151，1128，1084，1014，978，850.
FAB-MS(m/e)：401(M+1).
[对照实施例5]4-(4-氯苯硫基)-3-硝基苯甲酸乙酯
将4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯(1.10g，4.79mmol)、4-氯苯硫酚(0.72g，4.98mmol)和碳酸钾(0.95g，6.78mmol)悬浮在乙醇(15mL)中，加热回流所述悬浮液3小时。然后减压蒸干混合物的溶剂。加入水(100mL)后，用乙酸乙酯(100mL×2)对混合物进行萃取，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸干干燥的提取液的溶剂。用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化残留物得到767mg(产率47％)标题化合物的黄色晶体产物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.40(3H，t，J＝7Hz)，4.40(2H，q，J＝7Hz)，6.90(1H，d，J＝9Hz)，7.4-7.6(4H，m)，7.97(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.86(1H，d，J＝2Hz).
[对照实施例6]4-(4-氯苯硫基)-3-硝基苯甲酸
将上述4-(4-氯苯硫基)-3-硝基苯甲酸乙酯(760mg，2.25mmol)溶解在乙醇(5mL)和THF(10mL)的混合物中。加入2M的氢氧化钠水溶液(2.25mL，4.50mmol)后，室温搅拌混合物4小时后，减压蒸干溶剂。向残留物加入水(20mL)和2M的盐酸水溶液直至混合物达到pH2。通过过滤收集析出的晶体产物，依次用水(5mL×3)、乙醇和水(1/4)的混合物(5mL)和己烷(5mL×2)洗涤，在40℃减压干燥得到703mg(产率100％)标题化合物的黄色晶体产物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：6.85(1H，d，J＝9Hz)，7.4-7.6(4H，m)，7.96(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.82(1H，d，J＝2Hz).
[对照实施例7]4-(4-氯苯硫基)-3-硝基苯甲酸酐
将上述4-(4-氯苯硫基)-3-硝基苯甲酸(260mg，0.84mmol)悬浮在亚硫酰氯(2mL)中。加入DMF(一滴)后，加热回流所述悬浮液1.5小时，减压蒸干溶剂。将残留物加入无水苯中，减压蒸干混合物中的无水苯和剩余的亚硫酰氯。将残留物溶解在无水THF(7mL)中。在冰浴冷却下向溶液加入4-(4-氯苯硫基)-3-硝基苯甲酸(260mg，0.84mmol)和三乙胺(0.5mL，3.59mmol)。加热回流所得混合物18小时，冷却至室温，减压蒸干溶剂。将残留物溶解在氯仿(50mL)中。用0.5M的盐酸水溶液(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤所述溶液，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得到417mg(83％)标题化合物的褐色晶体产物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：6.99(2H，d，J＝9Hz)，7.4-7.6(8H，m)，8.02(2H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.92(2H，d，J＝2Hz).
[实施例6]2-[4-(4-氯苯硫基)-3-硝基苯基]-4-羟基噁唑并[5，4-d]嘧啶
在150℃加热搅拌上述4-(4-氯苯硫基)-3-硝基苯甲酸酐(300mL，0.50mmol)和5-氨基-4，6-二羟基嘧啶盐酸盐(50mg，0.31mmol)1小时，然后冷却至室温。通过硅胶柱层析(甲醇/氯仿)纯化所得残留物。然后在氯仿(10mL)中搅拌所得粗产物30分钟。通过过滤收集所得晶体产物，并用氯仿洗涤得到21mg(产率13％)标题化合物的黄色晶体产物。
m.p.＞250℃
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.10(1H，d，J＝9Hz)，7.67(2H，d，J＝8Hz)，7.71(2H，d，J＝8Hz)，8.22(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.30(1H，s)，8.79(1H，d，J＝2Hz)，13.04(1H，s).
IR(KBr)cm-1：3429，3076，1720，1612，1549，1522，1475，1458，1338，1298，1240，1207，1093，1066，1014，906，876，825，781，748，729.
FAB-MS(m/e)：401(M+1).
[实施例7]4-羟基-2-(3-硝基-4-苯氧基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶
在水冷下向60％的氢化钠(360mg，9.00mmol)的DMSO(12mL)悬浮液加入苯酚(847mg，9.00mmol)。室温搅拌所述混合物，然后在50℃搅拌1小时。加入前述2-(4-氯-3-硝基苯基)-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶(926mg，3.00mmol)后，室温搅拌混合物6小时。在搅拌和水冷下向反应混合物加入2M的盐酸(6mL)和水(18mL)，搅拌混合物30分钟。通过过滤收集析出的晶体产物，用几份水洗涤，在空气中干燥过夜，再依次用三份乙醚(3mL)、三份氯仿(6mL)和两份乙醇(9mL)洗涤得到880mg(产率80％)标题化合物的黄色晶体产物。
m.p.：278-281℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.2-7.6(6H，m)，8.25(1H，s)，8.26(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，8.63(1H，d，J＝2Hz)，12.93(1H，s).
IR(KBr)cm-1：3070，1697，1616，1589，1570，1537，1489，1456，1350，1304，1265，1246，1221，1192，1161，760.
FAB-MS(m/e)：367(M+1).
[实施例8]2-(3-硝基-4-苯氧基苯基)-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶钾盐
将前述2-(3-硝基-4-苯氧基苯基)-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶(250mg，0.68mmol)悬浮在乙醇(10mL)中。加入包含0.5mol/L的氢氧化钾的乙醇溶液(1.36mL，0.68mol)后，室温搅拌所述悬浮液3小时。通过过滤收集析出的固体产物，用乙醇洗涤，室温减压干燥得到227mg(产率82％)标题化合物的黄色晶体产物。
m.p.＞260℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.2-7.3(4H，m)，7.4-7.5(2H，m)，7.95(1H，s)，8.15(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.52(1H，d，J＝2Hz).
IR(KBr)cm-1：3421，1618，1577，1573，1481，1338，1294，1261，1192，1163，1081，1022，985，898，843，804，750，690.
FAB-MS(m/e)：405(M+1).
[对照实施例8]4-氯-3-氰基苯甲酸
在0℃和搅拌下向包含3-氨基-4-氯苯甲酸(10.0g，57.1mmol)的浓硫酸(60mL)和水(95mL)的混合物加入亚硝酸钠(10.0g，145mmol)。在0℃搅拌所述混合物2小时后，在不高于15℃的温度和搅拌下将其加入到包含氰化铜(7.1g，79.3mmol)、氰化钾(21.7g，333mmol)和碳酸钾(285g，2.06mmol)的水(250mL)和苯(175mL)的混合物的混合物中。在80℃加热搅拌所得混合物1小时，冷却至室温，冰浴冷却搅拌，利用Celite过滤收集不溶物。用苯(100mL)和乙醚(100mL)洗涤所述不溶物。取出含水部分，并在搅拌和冰浴冷却下通过加入浓盐酸使其pH为2。用乙醚(200mL×2)对含水部分进行萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂。用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)重复地纯化残留物得到2.0g(产率19％)标题化合物的浅黄色晶体产物。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD/＝20/1，400MHz)δ：7.61(1H，d，J＝9Hz)，8.20(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.36(1H，d，J＝2Hz).
[对照实施例9]4-氯-N-(4-氯-6-甲氧基-5-嘧啶基)-3-氰基苯甲酰胺
向上述4-氯-3-氰基苯甲酸(1.20g，6.61mmol)的无水苯(10mL)悬浮液加入亚硫酰氯(0.58mL，7.95mmol)。加热回流混合物4小时，然后减压蒸干溶剂。向残留物加入无水二氯甲烷(5mL)，减压蒸干混合物中的无水苯和剩余的亚硫酰氯。将残留物溶解在无水二氯甲烷(45mL)中。在冰浴冷却下和5分钟内将所得溶液滴加至5-氨基-4-氯-6-甲氧基嘧啶(2.11g，13.2mmol)的无水二氯甲烷(45mL)溶液中。室温搅拌混合物115小时。通过过滤收集析出的晶体产物，用二氯甲烷(5mL×2)洗涤，减压蒸干溶剂。用硅胶柱层析(甲醇/氯仿)重复地纯化残留物得到1.61g(产率75％)标题化合物的浅褐色晶体产物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：4.07(3H，s)，7.40(1H，s)，7.69(1H，d，J＝9Hz)，8.09(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.23(1H，d，J＝2Hz)，8.54(1H，s).
[对照实施例10]2-(4-氯-3-氰基苯基)-4-甲氧基噻唑并[5，4-d]嘧啶
在氮气气氛中，将上述4-氯-N-(4-氯-6-甲氧基-5-嘧啶基)-3-氰基苯甲酰胺(1.10g，3.40mmol)和拉韦松试剂(1.03g，2.55mmol)悬浮在无水苯(40mL)中，加热回流所述悬浮液16小时。然后减压蒸干悬浮液中的溶剂。用硅胶柱层析纯化残留物得到403mg(产率39％)标题化合物的白色晶体产物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：4.28(3H，s)，7.67(1H，d，J＝9Hz)，8.22(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.44(1H，d，J＝2Hz)，8.72(1H，s).
[对照实施例11]2-(4-氯-3-氰基苯基)-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶
在氮气气氛中，将上述2-(4-氯-3-氰基苯基)-4-甲氧基噻唑并[5，4-d]嘧啶(164mg，0.54mmol)悬浮在无水二氯甲烷(15mL)中。加入三溴化硼(0.3mL，3.17mmol)的无水二氯甲烷(15mL)溶液后，室温搅拌混合物16小时。加入三溴化硼(0.05mL，0.53mmol)的无水二氯甲烷(2.5mL)溶液后，室温搅拌混合物24小时。再向混合物加入三溴化硼(0.1mL，1.06mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液。室温搅拌所得混合物96小时，然后减压蒸干溶剂。向残留物加入冰-水(20mL)。通过过滤收集析出的晶体产物，并用水(5mL×3)洗涤。将由此得到的粗晶体产物悬浮在乙醇(20mL)中。然后减压蒸干悬浮液中的溶剂。向残留物加入氯仿(20mL)，室温搅拌混合物20分钟。通过过滤收集析出的晶体产物，并用氯仿(5mL×3)洗涤得到149mg(产率96％)标题化合物的浅褐色晶体产物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.94(1H，d，J＝8Hz)，8.27(1H，d，J＝4Hz)，8.35(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，8.57(1H，d，J＝2Hz)，12.94(1H，s).
IR(KBr)cm-1：3427，3028，2933，2233，1714，1676，1601，1585，1570，1491，1489，1466，1392，1356，1286，1252，1174，1138，1059，1024，978，903，893，856，806.
[实施例9]2-[4-(4-氯苯硫基)-3-氰基苯基]-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶
在氮气气氛中，将上述2-(4-氯-3-氰基苯基)-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶(60mg，0.21mmol)、4-氯苯硫酚(34mg，0.24mmol)和碳酸钾(41mg，0.30mmol)悬浮在无水乙醇(15mL)中，加热回流所述悬浮液5小时。再向所述悬浮液加入4-氯苯硫酚(34mg，0.24mmol)、碳酸钾(41mg，0.03mmol)和无水乙醇(15mL)，加热回流所得混合物3小时。再向混合物加入4-氯苯硫酚(34mg，0.24mmol)和碳酸钾(41mg，0.30mmol)。然后加热回流所述混合物3小时，冷却至室温。在冰浴冷却下向冷却的混合物加入1M的盐酸水溶液直至混合物达到pH 3。通过过滤收集析出的晶体产物，用乙醇(5mL×2)和水(5mL×3)洗涤，在50℃减压干燥得到60mg(产率75％)标题化合物的浅褐色晶体产物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.31(1H，d，J＝9Hz)，7.59(4H，s)，8.21(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.25(1H，s)，8.48(1H，d，J＝2Hz)，12.92(1H，s).
IR(KBr)cm-1：3433，1680，1597，1572，1477，1462，1383，1356，1248，1178，1092，1059，1012，974，912，891，820，746，708.
FAB-MS  (m/e)：397(M+1)
[实施例10]2-[4-(4-氯苯硫基)-3-氰基苯基]-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶钾盐
将上述2-[4-(4-氯苯硫基)-3-氰基苯基]-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶(120mg，0.30mmol)悬浮在乙醇(6mL)中。加入0.5mol/L的氢氧化钾的乙醇(0.7mL)溶液后，室温搅拌所述悬浮液1小时。通过过滤收集析出的晶体产物，用乙醇(5mL)洗涤，在50℃减压干燥得到126mg(产率97％)标题化合物的黄色晶体产物。
m.p.：290-295℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.36(1H，d，J＝8Hz)，7.5-7.6(4H，m)，7.96(1H，s)，8.13(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，8.35(1H，d，J＝2Hz).
IR(KBr)cm-1：3421，3394，2225，1576，1468，1396，1389，1329，1298，1211，1136，1093，1065，1011，984.
FAB-MS(m/e)：435(M+1)
[实施例11]2-[4-(4-氯-1-萘氧基)-3-硝基苯基]-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶
向60％的氢化钠(20mg，0.50mmol)的DMSO(3mL)悬浮液加入4-氯-1-萘酚(71mg，0.40mmol)。室温搅拌混合物30分钟。向所得深绿色溶液加入前述2-(4-氯-3-硝基苯基)-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶(31mg，0.10mmol)。依次在室温、50℃和60℃搅拌混合物30分钟、16小时和24小时。在冰浴冷却下向反应混合物加入冷水(2.5mL)和2M的盐酸(0.5mL)。搅拌混合物10分钟。通过过滤收集析出的晶体产物，依次用水和乙醇洗涤，用氯仿进行萃取。减压浓缩氯仿提取液得到55mg褐色固体产物。通过硅胶柱层析处理所述褐色固体产物，并用己烷和乙酸乙酯(1/2)的混合物洗脱得到14mg(产率31％)标题化合物的褐色晶体产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.95(1H，d，J＝9Hz)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.59(1H，d，J＝9Hz)，7.6-7.8(2H，m)，8.1-8.2(2H，m)，8.14(1H，s)，8.34(1H，d，J＝8Hz)，8.71(1H，d，J＝2Hz)，11.68(1H，s).
FAB-MS(m/e)：451(M+1)
[实施例12]2-[4-(4-氟苯氧基)-3-硝基苯基]-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶
在氮气气氛中，将4-氟苯酚(1.09g，9.72mmol)溶解在DMSO(25mL)中，在冰浴冷却下向所述溶液加入60％的氢化钠(810mg，20.3mmol)。室温搅拌所得混合物30分钟。在冰浴冷却下向所述混合物加入前述2-(4-氯-3-硝基苯基)-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶(2.50g，8.10mmol)。然后室温搅拌混合物24小时。向混合物加入冰-水(75mL)和1M的盐酸水溶液直至混合物达到pH 4。通过过滤收集析出的晶体产物，并用水(25mL×2)洗涤。将由此获得的粗晶体产物悬浮在乙醇/水(1/1，75mL)中，室温搅拌所述悬浮液30分钟。通过过滤收集析出的晶体产物，减压干燥，然后通过硅胶柱层析(甲醇/氯仿)和甲醇与氯仿混合物的反复洗涤纯化。将所得晶体产物悬浮在乙醇(93mL)中，室温搅拌6小时，通过过滤收集，用乙醇(20mL×2)洗涤，在40℃减压干燥得到2.03g(产率59％)标题化合物的黄色晶体产物。
m.p.：282-284℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.19(1H，d，J＝9Hz)，7.2-7.4(4H，m)，8.25(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.26(1H，s)，8.62(1H，d，J＝2Hz)，12.92(1H，s).
IR(KBr)cm-1：2798，2345，1682，1618，1574，1535，1500，1470，1354，1265，1223，1184，1084，1014，970，908，839，837，816，766，708.
FAB-MS(m/e)：385(M+1)
[实施例13]2-[4-(4-氟苯氧基)-3-硝基苯基]-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶钾盐
将上述2-[4-(4-氟苯氧基)-3-硝基苯基]-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶(250mg，0.65mmol)悬浮在乙醇(10mL)中。加入0.5mol/L的氢氧化钾的乙醇(1.3mL，0.65mmol)溶液后，室温搅拌所述悬浮液2.5小时。通过过滤收集析出的固体产物，用乙醇洗涤，室温减压干燥得到257
mg(产率94％)标题化合物的黄色晶体产物。
m.p.＞260℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.16(1H，d，J＝9Hz)，7.3-7.4(4H，m)，7.95(1H，s)，8.13(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.51(1H，d，J＝2Hz).
IR(KBr)cm-1：3398，1620，1570，1537，1500，1479，1340，1294，1267，1227，1221，1184，899，850，818，816，764，760.
FAB-MS(m/e)：423(M+1)
[实施例14]2-[4-(4-甲氧基苯氧基)-3-硝基苯基]-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶
在冰浴冷却下向4-甲氧基苯酚(19mg，0.15mmol)的DMSO(2mL)溶液加入60％的氢化钠(10mg，0.25mmol)。室温搅拌混合物30分钟。然后向混合物加入前述2-(4-氯-3-硝基苯基)-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶(40mg，0.13mmol)。室温搅拌所得混合物21小时。加入4-甲氧基苯酚(10mg，0.081mmol)和60％的氢化钠(5mg，0.13mmol)后，室温继续搅拌混合物18小时。向混合物加入冰-水(5mL)和1M的盐酸水溶液直至混合物达到pH 4。通过过滤收集析出的晶体产物，依次用水(5mL)和乙醚(5mL)洗涤，室温减压干燥。用硅胶柱层析(甲醇/氯仿)纯化由此获得的晶体产物得到18.8mg(产率37％)标题化合物的黄色晶体产物。
1H-NMR(CD3OD/CDCl3＝1/10，400MHz)δ：3.85(3H，s)，6.9-7.0(2H，m)，7.01(1H，d，J＝9Hz)，7.06-7.11(2H，m)，8.03(1H，s)，8.15(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.60(1H，d，J＝2Hz).
FAB-MS(m/e)：397(M+1).
[实施例15]2-[4-(4-甲氧基苯氧基)-3-硝基苯基]-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶钾盐
将上述2-[4-(4-甲氧基苯氧基)-3-硝基苯基]-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶(700mg，1.77mmol)悬浮在乙醇(40mL)中。加入0.5mol/L的氢氧化钾的乙醇(3.53mL，1.77mmol)溶液后，室温搅拌所述悬浮液过夜。通过过滤收集析出的固体产物，用乙醇洗涤，室温减压干燥得到730mg(产率95％)标题化合物的黄色晶体产物。
m.p.＞260℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：3.78(3H，s)，7.04(2H，dd，J＝2Hz，7Hz)，7.05(1H，d，J＝9Hz)，7.17(2H，dd，J＝2Hz，7Hz)，7.93(1H，s)，8.10(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.47(1H，d，J＝2Hz).
IR(KBr)cm-1：1620，1571，1535，1502，1481，1344，1342，1295，1240，1191，1034，829，827，804.
FAB-MS(m/e)：435(M+1)
[实施例16]4-羟基-2-[3-硝基-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶
向60％的氢化钠(20mg，0.50mmol)的DMSO(3mL)悬浮液加入4-(三氟甲基)苯酚(65mg，0.40mmol)，室温搅拌混合物1小时。加入前述2-(4-氯-3-硝基苯基)-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶(31mg，0.10mmol)后，在50℃搅拌混合物41小时。在冰浴冷却和搅拌下向反应混合物加入冷水(2.5mL)和2M的盐酸(0.5mL)，搅拌混合物30分钟。通过过滤收集析出的晶体产物，依次用水、乙醇、氯仿、乙醚和己烷洗涤得到3mg(产率7％)标题化合物的黄色晶体产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.37(2H，d，J＝9Hz)，7.47(1H，d，J＝9Hz)，7.83(2H，d，J＝9Hz)，8.27(1H，s)，8.33(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.70(1H，d，J＝2Hz)，12.95(1H，s).
FAB-MS(m/e)：435(M+1)
[实施例17]2-[4-(3-氯苯氧基)-3-硝基苯基]-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶
在冰浴冷却下向3-氯苯酚(20mg，0.16mmol)的DMSO(2mL)溶液加入60％的氢化钠(10mg，0.25mmol)。室温搅拌混合物30分钟。加入前述2-(4-氯-3-硝基苯基)-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶(40mg，0.13mmol)后，室温搅拌混合物21小时。加入3-氯苯酚(10mg，0.081mmol)和60％的氢化钠(5mg，0.13mmol)后，室温继续搅拌混合物17小时。向混合物加入冰-水(5mL)和1M的盐酸水溶液直至混合物达到pH
4。通过过滤收集由此析出的晶体产物，依次用水(5mL)和乙醚(5mL)洗涤，室温减压干燥。用硅胶柱层析(甲醇/氯仿)纯化晶体产物得到10.1mg(产率19％)标题化合物的浅橙色无定形产物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.0-7.1(1H，m)，7.1- 7.2(1H，m)，7.14(1H，d，J＝9Hz)，7.2-7.3(1H，m)，7.37(1H，t，J＝8Hz)，8.11(1H，s)，8.23(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.64(1H，d，J＝2Hz).
FAB-MS(m/e)：401(M+1)
[实施例18]2-[4-(2-氯苯氧基)-3-硝基苯基]-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶
在冰浴冷却下和5分钟内向60％的氢化钠(1.54g，38.5mmol)的DMSO(60mL)悬浮液加入2-氯苯酚(2.97g，23.1mmol)。在冰浴冷却下搅拌混合物30分钟，然后室温搅拌1小时。在冰浴冷却下和5分钟内加入前述2-(4-氯-3-硝基苯基)-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶(4.75g，15.4mmol)后，在冰浴冷却下搅拌混合物2小时，然后室温搅拌25小时。在冰浴冷却和搅拌下加入冷水(60mL)后，搅拌反应混合物30分钟。在冰浴冷却、搅拌下和5分钟内向混合物滴加2M的盐酸(20mL)，在冰浴冷却下搅拌混合物1小时。通过过滤收集析出的晶体产物，用五份水(40mL)、两份乙醚(20mL)和两份己烷(20mL)洗涤得到5.6g黄色晶体产物。通过硅胶柱层析处理所述晶体产物，并用甲醇和氯仿(1/20-1/5)的混合物洗脱得到5.2g黄色晶体产物。将由此获得的晶体产物悬浮在甲醇和氯仿(1/10)的混合物(52mL)中，室温搅拌1小时，通过过滤收集，用两份氯仿洗涤，然后悬浮在乙醇(50mL)中。室温搅拌所述悬浮液3小时并过滤，得到4.70g标题化合物的黄色晶体产物。合并甲醇-氯仿洗涤液和乙醇洗涤液，减压浓缩得到0.5g黄色晶体产物。将由此得到的晶体产物悬浮在乙醇(50mL)中。加热回流所述悬浮液几分钟，然后室温搅拌3小时。通过过滤收集析出的晶体产物，用两份乙醇(1mL)洗涤，得到0.43g标题化合物的黄色晶体产物。总量：5.13g(产率83％)。
m.p.：283-288℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.08(1H，d，J＝9Hz)，7.3-7.5(3H，m)，7.70(1H，d，J＝9Hz)，8.25(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.26(1H，s)，8.66(1H，d，J＝2Hz)，12.93(1H，s).
IR(KBr)cm-1：3078，1697，1618，1570，1535，1506，1473，1450，1348，1340，1306，1254，1246，1227，1225，1159，758.
FAB-MS(m/e)：401(M+1)
[实施例19]2-[4-(2-氯苯氧基)-3-硝基苯基]-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶钾盐
向上述2-[4-(2-氯苯氧基)-3-硝基苯基]-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶(800mg，2.00mol)的乙醇(32mL)悬浮液加入0.5mol/L的氢氧化钾/乙醇溶液(6mL)和乙醇(8mL)。室温搅拌所得混合物22小时。通过过滤收集析出的晶体产物，用乙醇(6mL)洗涤，室温减压干燥得到870mg(产率99％)标题化合物的橙色晶体产物。
m.p.：195-205℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.07(1H，d，J＝9Hz)，7.3-7.4(2H，m)，7.4-7.5(1H，m)，7.6-7.7(1H，m)，7.96(1H，s)，8.15(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.55(1H，d，J＝2Hz).
IR(KBr)cm-1：3629，3388，3213，2347，1618，1578，1537，1508，1473，1338，1265，752.
FAB-MS(m/e)：439(M+1)
[实施例20]2-[4-(3-氟苯氧基)-3-硝基苯基]-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶
在冰浴冷却下向3-氟苯酚(18mg，0.16mmol)的DMSO(2mL)溶液加入60％的氢化钠(13mg，0.33mmol)。室温搅拌混合物30分钟。加入前述2-(4-氯-3-硝基苯基)-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶(40mg，0.13mmol)后，室温搅拌混合物46小时。然后向混合物加入冰-水(5mL)和1M的盐酸水溶液直至混合物达到pH 4。通过过滤收集析出的晶体产物，依次用水(5mL)和乙醚(5mL)洗涤，室温减压干燥。用硅胶柱层析(甲醇/氯仿)纯化晶体产物得到40.3mg(产率66％)标题化合物的浅黄色晶体产物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.05(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，7.1-7.2(2H，m)，7.35(1H，d，J＝9Hz)，7.4-7.6(1H，m)，8.27(1H，s)，8.30(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.66(1H，d，J＝2Hz)，12.94(1H，s).
FAB-MS(m/e)：385(M+1)
[实施例21]2-[4-(2-氟苯氧基)-3-硝基苯基]-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶
在氮气气氛中，将2-氟苯酚(1.47g，16.0mmol)溶解在DMSO(41mL)中，在冰浴冷却下向所述溶液加入60％的氢化钠(1.33g，33.3mmol)。室温搅拌所得混合物45分钟。在冰浴冷却下向所述混合物加入前述2-(4-氯-3-硝基苯基)-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶(4.10g，13.3mmol)。然后室温搅拌混合物40小时。向混合物加入冰-水(123mL)和1M的盐酸水溶液直至混合物达到pH 3。通过过滤收集析出的晶体产物，并用水(123mL)洗涤。减压干燥由此获得的粗晶体产物，并通过硅胶柱层析(甲醇/氯仿)和甲醇与氯仿混合物的反复洗涤纯化。在40℃减压干燥所得晶体产物得到2.31g(产率59％)标题化合物的黄色晶体产物。
m.p.：279-281℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.19(1H，d，J＝9Hz)，7.3-7.6(4H，m)，8.25(1H，s)，8.26(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.65(1H，d，J＝2Hz)，12.93(1H，s).
IR(KBr)cm-1：3039，2372，2345，1689，1622，1572，1535，1498，1473，1350，1284，1236，1176，1103，1080，1016，970，910，845，843，781，762，708.
FAB-MS(m/e)：385(M+1)
[实施例22]2-[4-(2-氟苯氧基)-3-硝基苯基]-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶钾盐
将上述2-[4-(2-氟苯氧基)-3-硝基苯基]-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶(206mg，0.54mmol)悬浮在乙醇(8mL)中。加入0.5mol/L的氢氧化钾的乙醇(1.6mL)溶液和乙醇(2mL)后，室温搅拌所述悬浮液17小时。通过过滤收集析出的晶体产物，用乙醇(6mL)洗涤，室温减压干燥得到219mg(产率96％)标题化合物的黄色晶体产物。
m.p.：175-185℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.17(1H，d，J＝9Hz)，7.3-7.4(3H，m)，7.4-7.5(1H，m)，7.95(1H，s)，8.15(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.53(1H，d，J＝2Hz).
IR(KBr)cm-1：3629，3107，1620，1574，1539，1498，1481，1346，1342，1282，1242，758.
FAB-MS(m/e)：423(M+1)
[实施例23]2-[4-(4-氯苯氧基)-3-氰基苯基]-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶
在氮气气氛中，将前述2-(4-氯-3-氰基苯基)-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶(30mg，0.10mmol)和4-氯苯酚(20mg，0.16mmol)悬浮在DMSO(5mL)中。在冰浴冷却下加入60％的氢化钠(12mg，0.30mmol)后，室温搅拌所述悬浮液48小时。在冰浴冷却下再加入4-氯苯酚(15mg，0.12mmol)、DMSO(3mL)和60％的氢化钠(10mg，0.25mmol)后，室温搅拌所述悬浮液18小时。在冰浴冷却下再加入4-氯苯酚(15mg，0.12mmol)、DMSO(3mL)和60％的氢化钠(10mg，0.25mmol)后，室温搅拌所述悬浮液18小时。向悬浮液加入冰-水(10mL)和1M的盐酸水溶液直至悬浮液达到pH 2。通过过滤收集析出的晶体产物，并用水(5mL×3)洗涤。用硅胶柱层析(甲醇/氯仿)纯化由此获得的粗晶体产物得到9mg(产率23％)标题化合物的白色晶体产物。
1H-NMR(CD3OD/CDCl3＝1/10，400MHz)δ：6.95(1H，d，J＝9Hz)，7.1-7.2(2H，m)，7.4-7.5(2H，m)，8.05(1H，s)，8.18(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.38(1H，d，J＝2Hz).
FAB-MS(m/e)：381(M+1).
[实施例24]2-[4-(4-氯苯氧基)-3-氰基苯基]-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶钾盐
将上述2-[4-(4-氯苯氧基)-3-氰基苯基]-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶(100mg，0.26mmol)悬浮在乙醇(2mL)中。加入0.5mol/L的氢氧化钾的乙醇(0.53mL，0.26mmol)溶液后，室温搅拌所述悬浮液过夜。通过过滤收集析出的固体产物，用乙醇洗涤，在空气中干燥得到89mg(产率81％)标题化合物的黄色晶体产物。
m.p.：245℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.09(1H，d，J＝9Hz)，7.30(2H，d，J＝9Hz)，7.56(2H，d，J＝9Hz)，8.07(1H，s)，8.21(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.41(1H，d，J＝2Hz).
IR(KBr)cm-1：2229，1697，1606，1568，1483，1456，1390，1333，1269，1198，1161，1130，1086，1014，982，895，849，825，802，694，590，555，515，490.
FAB-MS(m/e)：419(M+1)
[实施例25]4-羟基-2-[4-(4-甲氧羰基苯氧基)-3-硝基苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶
向60％的氢化钠(40mg，1.00mmol)的DMSO(2mL)悬浮液加入4-羟基苯甲酸甲酯(122mg，0.80mmol)，室温搅拌混合物1小时。加入前述2-(4-氯-3-硝基苯基)-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶(62mg，0.20mmol)后，室温搅拌混合物1.5小时，然后在50℃搅拌42小时。在水浴冷却下向反应混合物依次加入2M的盐酸(0.5mL)和水(1.5mL)，并在水浴冷却下搅拌混合物1小时。通过过滤收集析出的晶体产物，依次用水和乙醚洗涤得到73mg(产率85％)标题化合物的浅褐色晶体产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.93(3H，s)，7.13(2H，d，J＝9Hz)，7.18(1H，d，J＝9Hz)，8.10(1H，s)，8.11(2H，d，J＝9Hz)，8.27(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.67(1H，d，J＝2Hz)，10.33(1H，s).
IR(KBr)cm-1：3412，2927，1718，1685，1601，1572，1537，1502，1466，1433，1352，1282，1163，1117，766.
FAB-MS(m/e)：425(M+1)
[实施例26]2-[4-(4-羧基苯氧基)-3-硝基苯基]-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶
将前述4-羟基-2-[4-(4-甲氧羰基苯氧基)-3-硝基苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶(42mg，0.10mmol)悬浮在甲醇(4mL)中。加入1M的氢氧化钠水溶液(1mL)后，室温搅拌所述悬浮液19小时。加入水(3mL)后，室温继续搅拌所述悬浮液4小时。用乙酸乙酯洗涤反应混合物，将2M的盐酸(1mL)加入混合物中。通过过滤收集析出的晶体产物，依次用水、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、热氯仿和己烷洗涤得到20mg(产率48％)标题化合物的褐色晶体产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.25(2H，d，J＝9Hz)，7.44(1H，d，J＝9Hz)，8.02(2H，d，J＝9Hz)，8.27(1H，s)，8.33(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.69(1H，d，J＝2Hz)，12.95(1H，s).
FAB-MS(m/e)：411(M+1)
[实施例27]2-[4-(4-羧基苯氧基)-3-硝基苯基]-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶二钾盐
将上述2-[4-(4-羧基苯氧基)-3-硝基苯基]-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶(300mg，073mmol)悬浮在乙醇(10mL)中。加入0.5mol/L的氢氧化钾/乙醇溶液(3.0mL)和乙醇(3mL)后，室温搅拌所述悬浮液1小时。通过过滤收集析出的晶体产物，用乙醇(10mL)洗涤，室温减压干燥得到345mg(产率97％)标题化合物的橙色晶体产物。
m p.：270℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.02(2H，d，J＝8Hz)，7.17(1H，d，J＝9Hz)，7.91(2H，d，J＝8Hz)，7.96(1H，s)，8.14(1H，dd，J＝1Hz，9Hz)，8.51(1H，d，J＝1Hz).
IR(KBr)cm-1：3381，3278，2345，1614，1564，1537，1481，1392，1350，1279，1227，1192，1161.
FAB-MS(m/e)：487(M+1)
[实施例28]2-[3-硝基-4-(4-苯氧基苯氧基)苯基]-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶
在氮气气氛中，将4-苯氧基苯酚(32mg，0.17mmol)溶解在DMSO(3mL)中，在冰浴冷却下加入60％的氢化钠(13mg，0.33mmol)后，室温搅拌所得溶液30分钟。然后，加入2-(4-氯-3-硝基苯基)-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶(40mg，0.13mmol)后，室温搅拌溶液18小时。向溶液加入冰-水(10mL)和1M的盐酸水溶液直至溶液达到pH 3。通过过滤收集析出的晶体产物，并用水(5mL×5)和乙醚(5mL×5)洗涤。用硅胶柱层析(甲醇/氯仿)纯化由此获得的粗晶体产物得到35mg(产率59％)标题化合物的黄色晶体产物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.0-7.3(8H，m)，7.4-7.5(2H，m)，8.25(1H，s)，8.26(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.62(1H，d，J＝2Hz)，12.92(1H，s).
IR(KBr)cm-1：3423，3064，2927，2372，1686，1618，1572，1535，1487，1483，1466，1350，1267，1236，1186，1084，860，692.
FAB-MS(m/e)：459(M+1)
[实施例29]2-(3-硝基-4-苯基氨基苯基)-4-羟基-噻唑并[5，4-d]嘧啶
加热回流苯胺(0.5mL，5.5mmol)、2-(4-氯-3-硝基苯基)-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶(31mg，0.10mmol)、碳酸钾(28mg，0.20mmol)和氧化铜(1mg)2小时。将混合物冷却至室温。接着，向混合物加入冰-水(10mL)和1M的盐酸水溶液直至混合物达到pH 3。通过过滤收集析出的晶体产物，用水(3mL×5)和乙醚(3mL×2)洗涤，在50℃减压干燥得到33mg(产率89％)标题化合物的褐色晶体产物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.26(1H，d，J＝9Hz)，7.3-7.5(5H，m)，8.06(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.21(1H，d，J＝4Hz)，8.68(1H，d，J＝2Hz)，9.77(1H，s)，12.85(1H，s).
IR(KBr)cm-1：3408，3064，2372，1686，1624，1595，1568，1533，1497，1475，1352，1263，1215，1153，1072，972，760，694.
FAB-MS(m/e)：366(M+1)
[实施例30]4-羟基-2-[4-(4-异丙基苯氧基)-3-硝基苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶
向60％的氢化钠(10mg，0.25mmol)的DMSO(2mL)悬浮液加入4-异丙基苯酚(21mg，0.15mmol)。室温搅拌悬浮液1小时。然后，加入前述2-(4-氯-3-硝基苯基)-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶(31mg，0.1mmol)后，室温搅拌悬浮液21小时。在冰浴冷却下加入1M的盐酸(0.5mL)和水(1.5mL)后，搅拌反应混合物30分钟。通过过滤收集析出的晶体产物，依次用水、乙醚和己烷洗涤得到32mg(产率78％)标题化合物的黄色晶体产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.23(6H，d，J＝7Hz)，2.9-3.0(1H，m)，7.14(2H，d，J＝9Hz)，7.19(1H，d，J＝9Hz)，7.36(2H，d，J＝9Hz)，8.25(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.26(1H，s)，8.62(1H，d，J＝2Hz)，12.92(1H，s).
IR(KBr)cm-1：2958，1697，1618，1599，1568，1537，1504，1454，1352，1302，1267，1248，1225，1200，1167，1165，850.
FAB-MS(m/e)：409(M+1)
[实施例31]4-羟基-2-[3-硝基-4-(4-苯基苯氧基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶
向60％的氢化钠(10mg，0.25mmol)的DMSO(2mL)悬浮液加入4-苯基苯酚(26mg，0.15mmol)。然后室温搅拌悬浮液2小时。加入前述2-(4-氯-3-硝基苯基)-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶(31mg，0.1mmol)后，室温搅拌悬浮液40小时。然后，在冰浴冷却下加入1M的盐酸(0.5mL)和水(1.5mL)后，搅拌反应混合物30分钟。通过过滤收集析出的晶体产物，依次用水、乙醚和己烷洗涤得到34mg(产率77％)标题化合物的黄色晶体产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.3-7.5(6H，m)，7.69(2H，d，J＝8Hz)，7.78(2H，d，J＝8Hz)，8.26(1H，s)，8.29(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.66(1H，d，J＝2Hz)，12.93(1H，s).
IR(KBr)cm-1：3059，1676，1672，1618，1600，1571，1535，1514，1485，1466，1350，1250，1167，766.
FAB-MS(m/e)：443(M+1)
[实施例32]4-羟基-2-[3-硝基-4-(3-吡啶氧基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶
向60％的氢化钠(26mg，0.65mmol)的DMSO(1mL)悬浮液加入3-羟基吡啶(62mg，0.65mmol)。然后室温搅拌悬浮液1小时。加入前述2-(4-氯-3-硝基苯基)-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶(100mg，0.32mmol)后，室温搅拌悬浮液91.5小时。向反应混合物依次加入冰-水(0.1mL)和1mol/L的盐酸直至混合物达到pH 7。通过过滤收集析出的晶体产物，并用水(3mL)洗涤。用硅胶柱层析(甲醇/氯仿)纯化由此获得的粗晶体产物得到100mg(产率85％)标题化合物的黄色晶体产物。
m.p.：276-280℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.34(1H，d，J＝9Hz)，7.53(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，7.6-7.7(1H，m)，8.26(1H，s)，8.29(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.5-8.6(1H，m)，8.55(1H，d，J＝3Hz)，8.67(1H，d，J＝2Hz).
IR(KBr)cm-1：3055，2648，1701，1699，1616，1572，1570，1537，1466，1427，1350，1269，1219，1217，1215，1140.
FAB-MS(m/e)：368(M+1)
[实施例33]4-羟基-2-[3-硝基-4-(3-吡啶氧基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶钾盐
向上述4-羟基-2-[3-硝基-4-(3-吡啶氧基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶(50mg，0.14mol)的乙醇(2mL)悬浮液加入0.5mol/L的氢氧化钾的乙醇(0.34mL)溶液。室温搅拌悬浮液4小时。通过过滤收集析出的晶体产物，用乙醇(0.5mL×2)洗涤，室温减压干燥得到50.5mg(产率89％)标题化合物的浅黄色晶体产物。
m.p.：236-240℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：7.32(1H，d，J＝9Hz)，7.50(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，7.6-7.7(1H，m)，7.95(1H，s)，8.18(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.48(1H，dd，J＝1Hz，5Hz)，8.53(1H，d，J＝3Hz)，8.56(1H，d，J＝2Hz).
IR(KBr)cm-1：3358，3064，1618，1574，1539，1477，1425，1344，1302，1296，1269，1207.
FAB-MS(m/e)：406(M+1)
[对照实施例12]4-甲氧基甲氧基苯酚
将60％的氢化钠(1.80g，45.0mmol)和无水THF(20mL)的混合物冷却至-20℃。加入对苯二酚(2.00g，18.2mmol)的THF(30mL)溶液后，室温搅拌混合物1小时，然后再次冷却至-20℃。滴加氯甲基甲基醚(1.3mL，18.0mmol)后，将冷却的混合物慢慢升温至10℃，室温搅拌1小时后，倒入碎冰(500g)中。向所得混合物加入3mol/L的盐酸水溶液直至混合物达到pH 4-5。接着，用二氯甲烷(100mL×2)对混合物进行萃取。用水(100mL×2)和饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤提取液，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂。用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化残留物得到581mg(产率21％)标题化合物的浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.47(3H，s)，5.09(2H，s)，6.7-6.8(2H，m)，6.9-7.0(2H，m).
[实施例34]4-羟基-2-[4-(4-甲氧基甲氧基苯氧基)-3-硝基苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶
向60％的氢化钠(26mg，0.65mmol)的DMSO(1mL)悬浮液加入上述4-甲氧基甲氧基苯酚(100mg，0.65mmol)。室温搅拌悬浮液30分钟。加入前述2-(4-氯-3-硝基苯基)-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶(100mg，0.32mmol)后，室温搅拌悬浮液72.5小时。向反应混合物加入冰-水(1mL)和1mol/L的盐酸直至混合物达到pH 7。通过过滤收集析出的晶体产物，并用水(3mL)洗涤。用硅胶柱层析(甲醇/氯仿)纯化由此获得的粗晶体产物得到126mg(产率92％)标题化合物的黄色晶体产物。
m.p.：235-236℃
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：3.41(3H，s)，5.21(2H，s)，7.1-7.3(5H，m)，8.2-8.3(2H，m)，8.61(1H，d，J＝1Hz)，12.91(1H，s).
[实施例35]4-羟基-2-[4-(4-羟基苯氧基)-3-硝基苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶
向上述4-羟基-2-[4-(4-甲氧基甲氧基苯氧基)-3-硝基苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶(75mg，0.18mmol)的THF(18mL)悬浮液加入4mol/L的盐酸的二氧六环和水(五滴)溶液(0.6mL，2.40mmol)。室温搅拌所述悬浮液41小时，在50℃搅拌2小时，加热回流搅拌1小时，然后减压蒸干溶剂。向残留物加入乙醇(1.5mL)。通过过滤收集析出的晶体产物，用乙醇(0.5mL)和己烷(2mL)洗涤，在50℃减压干燥1小时得到67mg(产率97％)标题化合物的黄色晶体产物。
m.p.＞300℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：6.8-6.9(2H，m)，7.0-7.1(3H，m)，8.21(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.25(1H，s)，8.59(1H，d，J＝2Hz)，9.59(1H，s)，12.91(1H，s).
IR(KBr)cm-1：3207，2893，1682，1622，1570，1537，1508，1468，1443，1344，1306，1252，1228，1194，1101，1018，831.
FAB-MS(m/e)：383(M+1)
[实施例36]2-[3-氰基-4-(4-氟苯氧基)苯基]-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶
向60％的氢化钠(122mg，3.05mmol)的DMSO(4mL)悬浮液加入4-氟苯酚(342mg，3.05mmol)，室温搅拌悬浮液1小时。加入前述2-(4-氯-3-氰基苯基)-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶(400mg，1.39mmol)后，室温搅拌悬浮液46小时，然后在60℃搅拌9小时。在冰浴冷却下向悬浮液加入1mol/L的盐酸直至悬浮液达到pH 3。通过过滤收集析出的晶体产物，依次用水(10mL×3)、乙醇(5mL)和乙醚(6mL×2)洗涤，在50℃减压干燥1小时得到466mg(产率92％)标题化合物的褐白色晶体产物。
m.p.＞290℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.03(1H，d，J＝9Hz)，7.3-7.4(4H，m)，8.2-8.3(2H，m)，8.50(1H，d，J＝2Hz)，12.91(1H，s).
IR(KBr)cm-1：2235，1678，1608，1577，1498，1477，1369，1354，1263，1221，1186，1111，1103，1016，972，906，854，841，839，796，794，764，710，677，648，611，565，507.
[实施例37]2-[3-氰基-4-(4-氟苯氧基)苯基]-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶钾盐
向上述2-[3-氰基-4-(4-氟苯氧基)苯基]-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶(466mg，1.28mmol)的乙醇(14mL)悬浮液加入0.5mol/L的氢氧化钾的乙醇溶液(2.8mL)，室温搅拌所述悬浮液1小时。通过过滤收集析出的晶体产物，用乙醇(6mL)洗涤，室温减压干燥得到411mg(产率80％)标题化合物的浅黄色晶体产物。
m.p.：257-262℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.01(1H，d，J＝9Hz)，7.3-7.4(4H，m)，7.93(1H，s)，8.16(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.33(1H，d，J＝2Hz).
IR(KBr)cm-1：2227，1641，1566，1481，1390，1331，1292，1275，1227，1188，1138，1107，1026，831，829.
FAB-MS(m/e)：403(M+1).
[对照实施例13]4-(4-氟苯氧基)-3-硝基苯甲酸酐
加热回流包含4-(4-氟苯氧基)-3-硝基-苯甲酸(8.0g，28.9mmol)、亚硫酰氯(10.3g，86.6mmol)、DMF(两滴)和二氯甲烷(80mL)的溶液3小时。接着，减压蒸干溶液中的溶剂，加入苯和甲苯后，浓缩至干。向残留物加入二氯甲烷(50mL)和4-(4-氟苯氧基)-3-硝基苯甲酸(8.0g，28.9mmol)。在冰浴冷却和搅拌下向所得混合物滴加三乙胺(5.84g，57.7mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液，室温搅拌混合物过夜。接着，减压蒸干混合物中的溶剂。向残留物加入水。通过过滤收集析出的固体产物，减压干燥得到12.6g(产率81％)标题化合物的黄色晶体产物。
将由此获得的产物直接用于以下反应。
[实施例38]2-[4-(4-氟苯氧基)-3-硝基苯基]-4-羟基噁唑并[5，4-d]嘧啶
在油浴(加热至155℃)和氮气流中加热5-氨基-4，6-二羟基嘧啶盐酸盐(500mg，3.06mmol)和上述4-(4-氟苯氧基)-3-硝基苯甲酸酐(8.2g，15.3mmol)的混合物1.5小时。加入氯仿后，室温搅拌反应混合物过夜。接着，滤除不溶物，并减压蒸干滤液中的溶剂。重复该过程两次。将所得粗产物进行硅胶柱层析，并用氯仿/甲醇(100/1)洗脱，收集一部分标题化合物。浓缩收集的部分，并用乙醚洗涤得到420mg(产率82％)标题化合物的白色晶体产物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.18(1H，d，J＝9Hz)，7.3-7.4(4H，m)，8.30(1H，s)，8.31(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.66(1H，d，J＝2Hz)，13.04(1H，s).
[实施例39]2-[4-(4-氟苯氧基)-3-硝基苯基]-4-羟基噁唑并[5，4-d]嘧啶钾盐
向上述2-[4-(4-氟苯氧基)-3-硝基苯基]-4-羟基噁唑并[5，4-d]嘧啶(400mg，1.09mmol)的乙醇(8mL)悬浮液加入0.5mol/L的氢氧化钾的乙醇溶液(2.17mL，1.09mmol)，室温搅拌所述悬浮液3小时。通过过滤收集析出的固体产物，用乙醇洗涤，在40℃减压干燥过夜得到420mg(产率95％)标题化合物的黄色晶体产物。
m.p.＞260℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.17(1H，d，J＝9Hz)，7.2-7.4(4H，m)，7.88(1H，s)，8.22(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.56(1H，d，J＝2Hz).
IR(KBr)cm-1：1625，1506，1533，1349，1275，1228，1188，1161，1014，908，848，817，815，782，727.
[实施例40]2-[3-氰基-4-(4-氟苯氧基)苯基]-4-甲氧基噻唑并[5，4-d]嘧啶
向55％的氢化钠(64mg，1.47mmol)的DMSO(2mL)悬浮液加入4-氟苯酚(163mg，1.45mmol)，室温搅拌悬浮液1小时。加入前述2-(4-氯-3-氰基苯基)-4-甲氧基噻唑并[5，4-d]嘧啶(400mg，1.32mmol)和DMSO(2mL)后，室温搅拌悬浮液6.5小时，然后在50℃搅拌16小时。在冰浴冷却下向所述悬浮液加入水(40mL)。通过过滤收集析出的晶体产物，并用水(10mL)洗涤。用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化所得粗晶体产物。用乙酸乙酯和己烷的混合物以及己烷洗涤由此纯化的晶体产物，在空气中室温干燥得到450mg(产率90％)标题化合物的褐白色晶体产物。
m.p.：205.6-206.6℃
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：4.27(3H，s)，6.89(1H，d，J＝9Hz)，7.1-7.2(4H，m)，8.15(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，8.44(1H，d，J＝2Hz)，8.83(1H，s).
IR(KBr)cm-1：2239，1612，1608，1568，1529，1500，1475，1414，1396，1534，1323，1263，1190，1163，1111，1109，1043.
FAB-MS(m/e)：379(M+1).
[实施例41]2-[3-氰基-4-(4-氟苯硫基)苯基]-4-甲氧基噻唑并[5，4-d]嘧啶
将前述2-(4-氯-3-氰基苯基)-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶(200mg，0.66mmol)、碳酸钾(110mg，0.80mmol)、4-氟苯硫酚(0.084mL，0.78mmol)和乙醇(4mL)混合，并在氮气气氛中加热回流6小时。然后减压蒸干混合物的溶剂。向残留物加入水(10mL)。通过过滤收集析出的晶体产物，并用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷，甲醇/氯仿)纯化。用乙酸乙酯和己烷的混合物以及己烷依次洗涤由此处理的晶体产物，在空气中干燥得到209mg(产率80％)标题化合物的浅黄色晶体产物。
m.p.：215℃
1H-NMR  (CDCl3，400MHz)：4.28(3H，s)，7.01(1H，d，J＝9Hz)，7.1-7.3(2H，m)，7.5-7.7(2H，m)，8.01(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，8.40(1H，d，J＝2Hz)，8.82(1H，s).
[实施例42]2-[3-氰基-4-(4-氟苯硫基)苯基]-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶
在上述2-[3-氰基-4-(4-氟苯硫基)苯基]-4-甲氧基噻唑并[5，4-d]嘧啶(200g，0.51mmol)的二氯甲烷(8mL)悬浮液中滴加三溴化硼(0.15mL，1.59mmol)。然后在40℃搅拌所述悬浮液4小时，并向所述悬浮液加入冰-水(8.5mL)。通过过滤收集析出的晶体产物，依次用二氯甲烷(4mL)和水(20mL)洗涤，室温减压干燥得到155mg(产率80％)标题化合物的浅黄色晶体产物。
m.p.：326-331℃
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ；7.16(1H，d，J＝8Hz)，7.3-7.5(2H，m)，7.6-7.8(2H，m)，8.18(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，8.25(1H，d，J＝3Hz)，8.46(1H，d，J＝2Hz)，12.92(1H，s).
[实施例43]2-[3-氰基-4-(4-氟苯硫基)苯基]-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶钾盐
向上述2-[3-氰基-4-(4-氟苯硫基)苯基]-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶(120mg，0.32mmol)的乙醇(6mL)悬浮液加入0.5mol/L的氢氧化钾的乙醇溶液(0.7mL)，室温搅拌所述悬浮液22小时。通过过滤收集析出的晶体产物，用乙醇(5mL)洗涤，室温减压干燥得到127mg(产率89％)标题化合物的浅黄色晶体产物。
m.p.：293-298℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.21(1H，d，J＝9Hz)，7.3-7.4(2H，m)，7.6-7.7(2H，m)，7.94(1H，s)，8.09(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.31(1H，d，J＝2Hz).
IR(KBr)cm-1：3396，3047，2227，1919，1653，1591，1567，1491，1470，1398，1329，1298，1225，1157，1065，984，827.
FAB-MS(m/e)：419(M+1).
[实施例44]2-[3-氰基-4-(2-氟苯氧基)苯基]-4-甲氧基噻唑并[5，4-d]嘧啶
向55％的氢化钠(24mg，0.55mmol)的DMSO(0.7mL)悬浮液加入2-氟苯酚(62mg，0.55mmol)，室温搅拌悬浮液30分钟。加入前述2-(4-氯-3-氰基苯基)-4-甲氧基噻唑并[5，4-d]嘧啶(150mg，0.50mmol)和DMSO(0.7mL)后，在50℃搅拌悬浮液15小时。向所述悬浮液加入2-氟苯酚(31mg，0.27mmol)、55％的氢化钠(12mg，0.27mmol)和DMSO(0.4mL)，然后在50℃搅拌悬浮液8小时。在冰浴冷却下再向所述悬浮液加入水(9mL)。通过过滤收集析出的晶体产物，用水(4mL)洗涤，用硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化得到174mg(产率84％)标题化合物的白色晶体产物。
m.p.：250.4-253.4℃
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：4.27(3H，s)，6.85(1H，dd，J＝1Hz，9Hz)，7.2-7.4(4H，m)，8.15(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.45(1H，d，J＝2Hz)，8.69(1H，s).
[实施例45]2-[3-氰基-4-(2-氟苯氧基)苯基]-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶
向上述2-[3-氰基-4-(2-氟苯氧基)苯基]-4-甲氧基噻唑并[5，4-d]嘧啶(160g，0.42mmol)的二氯甲烷(6.4mL)悬浮液滴加三溴化硼(0.12mL，1.27mmol)，在40℃搅拌悬浮液18小时。加入乙酸乙酯(0.2mL)后，在相同温度搅拌所述悬浮液8小时。然后，加入冰-水(2mL)后，减压蒸干所述悬浮液中的溶剂。向残留物加入水(20mL)，室温搅拌含水混合物1小时。通过过滤收集析出的晶体产物，用水(10mL)洗涤，室温减压干燥。将所得晶体产物悬浮在乙醇(15mL)中，室温搅拌1小时，并通过过滤收集。用乙醇(5mL)洗涤收集得到的晶体产物，室温减压干燥得到128mg(产率80％)标题化合物的褐白色晶体产物。
m.p.：288-293℃
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.04(1H，d，J＝9Hz)，7.3-7.6(4H，m)，8.25(1H，d，J＝4Hz)，8.28(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.53(1H，d，J＝2Hz)，12.91(1H，s).
[实施例46]2-[3-氰基-4-(2-氟苯氧基)苯基]-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶钾盐
向上述2-[3-氰基-4-(2-氟苯氧基)苯基]-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶(127mg，0.33mmol)的乙醇(3.5mL)悬浮液加入0.5mol/L的氢氧化钾的乙醇溶液(0.73mL)，室温搅拌所述悬浮液4小时。通过过滤收集析出的晶体产物，用乙醇(2mL)洗涤，室温减压干燥得到117mg(产率88％)标题化合物的白色晶体产物。
m.p.：235-240℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.00(1H，d，J＝9Hz)，7.3-7.6(4H，m)，7.94(1H，s)，8.17(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.35(1H，d，J＝2Hz).
IR(KBr)cm-1：3115，2233，1570，1500，1483，1458，1412，1329，1279，1248，1186，1124，1105，1028，987.
FAB-MS(m/e)：403(M+1).
[实施例47]2-(3-氰基-4-苯氧基苯基)-4-甲氧基噻唑并[5，4-d]嘧啶
向苯酚(93mg，0.99mmol)的无水DMSO(20mL)溶液加入60％的氢化钠(40mg，0.99mmol)，在50℃搅拌所述溶液20分钟。向所述溶液加入前述2-[4-氯-3-氰基苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶(150mg，0.50mmol)的无水DMSO(4mL)溶液。室温搅拌所得混合物3小时，在50℃继续搅拌3小时。向反应混合物加入水。通过过滤收集由此析出的固体产物，用水洗涤，在空气中干燥得到152mg(产率85％)标题化合物的白色晶体产物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：4.15(3H，s)，7.04(1H，d，J＝9Hz)，7.3-7.6(5H，m)，8.35(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.60(1H，d，J＝2Hz)，8.76(1.H，s).
[实施例48]2-(3-氰基-4-苯氧基苯基)-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶
向上述2-[3-氰基-4-苯氧基苯基]-4-甲氧基噻唑并[5，4-d]嘧啶(150mg，0.42mmol)的无水二氯甲烷(10mL)悬浮液加入三溴化硼(313mg，1.25mmol)，室温搅拌悬浮液66小时。加入乙酸乙酯(3mL)后，在50℃继续搅拌所述悬浮液3小时。向反应混合物加入冰-水。通过过滤收集由此析出的固体产物，用水和乙酸乙酯洗涤，在空气中干燥得到87mg(产率61％)标题化合物的白色晶体产物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.03(1H，d，J＝9Hz)，7.2-7.6(5H，m)，8.2-8.3(1H，m)，8.27(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.50(1H，d，J＝2Hz)，12.90(1H，s).
[实施例49]2-(3-氰基-4-苯氧基苯基)-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶钾盐
向上述2-(3-氰基-4-苯氧基苯基)-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶(85mg，0.25mmol)的乙醇(2mL)悬浮液加入0.5mol/L的氢氧化钾的乙醇溶液(0.49mL，0.25mmol)，室温搅拌所述悬浮液过夜。通过过滤收集析出的固体产物，用乙醇洗涤，在空气中干燥得到72mg(产率77％)标题化合物的黄色晶体产物。
m.p.＞260℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.02(1H，d，J＝9Hz)，7.2-7.6(5H，m)，8.01(1H，s)，8.18(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.37(1H，d，J＝2Hz).
IR(KBr)cm-1：2231，1668，1560，1481，1392，1331，1263，1192，1163，1113，1072，1020，984，895，858，804，787，690.
FAB-MS(m/e)：385(M+1).
[实施例50]药理试验1(体外测试方法)
(测试过程)
1.试样的制备
将受试化合物溶解在二甲亚砜中，并用50mM的磷酸盐缓冲液(pH 7.5)稀释得到预定浓度的溶液。
2.测试
将125μL不同浓度的受试化合物溶液分别加入1mL黄嘌呤(SIGMA，250μM)的含磷缓冲液(50mM，pH 7.5)溶液中。然后在30℃预温育所述混合物5分钟。接着，向预温育的混合物加入125μL用50mM的磷酸盐缓冲液(pH 7.5)稀释至70mU/mL的牛奶黄嘌呤氧化酶(Roche)，所述混合物在30℃反应10分钟。然后，向反应混合物加入1N的盐酸(200μL)以终止反应。接着利用分光光度计(ShimadzuUV-160A)测出在OD 290nm的吸光度以得到抑制率。测得的抑制率用于获取IC50。
依据下式计算抑制率：
抑制率(％)＝[1-(B-C)/(A-C)]×100
A：对照物的吸光度
B：测得的包含受试化合物的样品的吸光度
C：空白的吸光度
(测试结果)
测试结果见表11和12。
从表11和12清楚可见，本发明化合物在体外药理测试中表现出了优异的黄嘌呤氧化酶抑制作用。
[实施例51]药理试验2(体内测试)
(测试方法)
通过强迫单次口服以0.3mg/kg或3mg/kg的量给予未禁食的ICR鼠(7W)以悬浮在1％的甲基纤维素溶液中的受试化合物。给药1小时后，从处于醚麻醉状态的鼠的主动脉收集血液。通过传统方法从收集得到的血液分离血浆。然后利用自动分析仪(7060E)通过酶法对所述血浆进行尿酸值的测定，得到给药试样组的血浆尿酸值-抑制率(相对于从正常组获得的比值)。
基于所得血浆尿酸抑制率，得到活性值(％)(相对于从使用TMX-67(0.3mg/kg)或别嘌呤醇(3mg/kg)同时进行的测试所得的活性值)。
(测试结果)
测试结果见表11和12。
从表11和12清楚可见，本发明化合物在体内药理测试中表现出了优异的黄嘌呤氧化酶抑制作用。
表11
所述实施例编号对应于前述实施例。
表12
所述实施例编号对应于前述实施例。

Claims (3)

1.2-(3-氰基-4-苯氧基苯基)-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶或其钾盐。
2.一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，所述抑制剂包含权利要求1的化合物或其钾盐作为活性成分。
3.一种用于治疗高尿酸血症的药剂，所述药剂包含权利要求1的化合物或其钾盐作为活性成分。
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