JPS6212753A - 新規なアントラニル酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なアントラニル酸誘導体に関し、さらに詳
しくは下記式 式中、 Ｒ’ｉ！）リフルオロメチルフェニル基、チェニル基又
はビラゾニル基を表わし； Ｒ１は水素もしくはハロゲン原子又はニトロ基を表わし
； Ｒ３は水素原子、低級アルキル基又は塩形成性カチオン
を表わす、 ただし、Ｒ１が４−トリフルオロメチルフェニル基又は
２−チェニル基を表わす場合には、Ｒ２はハロゲン原子
又はニトロ基を表わすものとする、 で示されるアントラニル酸誘導体、その製造方法及びそ
の抗消化性潰瘍剤としての用途に関する。

本発明者らは、とれまで抗原−抗体反応によって誘発さ
れるケミカルメディエータ−の遊離を抑制する抗アレル
ギー剤、及びこれに関与する酵素反応機構の解明等の研
究を行なってきたが、その研究の過程で成る種のアント
ラニル酸誘導体が肥満細胞からのヒスタミンの遊離を抑
制し、それと同時に胃液の分泌も抑制する作用を有し、
抗消化性潰瘍剤としての可能性があることを究明した。

そこで、本発明者らは、多数のアントラニル酸誘導体を
合成し、それらの薬理作用を検討した結果、前記ｒ（ｎ
で示される一連の新規なアントラニル酸誘導体が肥満細
胞を安定化してヒスタミンの遊離を抑制し、同時に胃液
の分泌も抑制する作用を有し、抗消化性潰瘍剤として有
用であることを見出し、本発明を完成した。

前記式（Ｉ）において、Ｒ１によって表わされる「トリ
フルオロメチルフェニル基」には３−トリフルオロメチ
ルフェニル基及び４−トリフ／Ｉ／オロメチルフェニル
基が包含され、また「チェニル基」には２−チェニル基
及び３−チェニル基が包含される。Ｒ２によって表わさ
れる「ハロゲン原子」には、フッ素、塩素、臭素及びヨ
ウ素原子が包含される。一方、Ｒ８によって表わされる
「低級アルキル基」としては直鎖状又は分岐鎖状のいず
れのタイプのものであってもよく、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−グロール、イングロビル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ａｇｅ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素原
子１〜６個、好ましくは１〜４個のアルキル基が挙げら
れ、また、「塩形成性カチオン」としては、特に製薬学
的に許容しうる塩を形成しうるカチオンが適しており、
そのような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩
、リチウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マ
グネシウム塩、亜鉛塩などのアルカリ土類金属塩；アン
モニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、ジイソプロピ
ルアンモニウム塩、シクロヘキシルアンモニウム塩など
のアンモニウム塩等が挙げられる。

しかして、本発明により提供される前記式（Ｉ）の化合
物の代表的なものを例示すれば以下のとおシである。

Ｎ−２′又は３′−テノイルアントラニル酸、Ｎ−２′
又は３′−テノイル−４−フルオロアントラニル酸、 Ｎ−２’　又は３’−７−フィル−４−クロロアントラ
ニル酸、 Ｎ−２′又は３′−テノイル−４−ブロモアントラニル
酸、 Ｎ−２′又は３′−テノイル−４−ヨードアントラニル
酸、 Ｎ−２′又は３′−テノイル−４−ニトロアントラニル
酸、 Ｎ−ピラソンカルボニルアントラニル酸、Ｎ−ｔラジン
カルボニル−４−フルオロアントラニル酸、 Ｎ−ｔラジンカルポニル−４−クロロアントラニル酸、 Ｎ−ビラソンカルポニルー４−グロモアントラニル酸、 Ｎ−ビラジンカルボニル−４−ヨードアントラニル酸、 Ｎ−ビラノンカルボニル−４−ニトロアントラニル酸、 Ｎ−３′又ｔｉ４’−）リフルオロメチルベンゾ゛イル
アントラニル酸、 Ｎ−３′又は４′−トリフルオロメチルベンゾイル−４
−フルオロアントラニル酸、 Ｎ−３′又は４′−トリフルオロメチルベンゾイル−４
−クロロアントラニル酸、 Ｎ−３′又は４′−トリフルオロメチルベンゾイル−４
−・ブロモアントラニル酸、 Ｎ−３′又は４′−トリフルオロメチルベンゾイル−４
−ヨードアントラニル酸、 Ｎ−３′又は４′−トリフルオロメチルベンゾイル−４
−ニトロアントラニル酸及びこれら化合物の前記エステ
ル及び塩類。

上記化合物中、薬理効果の面から好適なものとしては、 Ｎ−２’−ｆノイル−４−ニトロアントラニル酸、 ）（−Ｓ　／−テノイル−４−クロロアントラニル酸、 Ｎ−ビラソンカルボニルアントラニル酸、Ｎ−３’−）
リフルオロメチルベンゾイル−４−ニトロアントラニル
酸、等が挙げられる°。

前記式（Ｉ）の化合物は、一般式 Ｒ１−Ｃ０ＯＨ＠ 式中、Ｒ１は前記の意味を有する、 で示されるカルボン酸又はその反応性誘導体を一般式 式中、Ｒ２及びＲ３は前記の意味を有する、で示される
アントラニル酸化合物又はそのアミノ基の反応性誘導体
と反応させることからなる方法によって製造することが
できる。より具体的には、式（Ｉ）の化合物は、 Ａ法：式（２）のカルボン酸の反応性誘導体を式（至）
のアントラニル酸化合物とそれ自体公知の方法で反応さ
せるか； Ｂ法：式（２）のカルボン酸を式（ホ）のアントラニル
酸化合物と縮合剤の存在下で直接縮合させるか；又は Ｃ法：式（２）のカルボン酸を式（ホ）のアントラニル
酸化合物のアミノ基の反応性誘導体と反応させることに
より製造することができる。以下、各方法についてさら
に詳細に説明する。

Ａ法において、式（２）のカルボン酸の反応性誘導体と
してハ゛、酸ハロダン化物、酸無水物、混合酸無水物、
活性エステル等が挙げられる。例えば、弐面のカルボン
酸のハライド、例えばクロリドはそれ自体公知の方法、
例えば、弐面のカルボン酸を約１．２〜約１０倍モル程
度の過剰の八口ｒン化剤、例えば塩イヒチオニルと無溶
媒もしくはベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素中で
加熱することによって容易に製造することができる。生
成する酸クロリドは過剰の塩化チオニル及び溶媒を減圧
留去したのち、通常、単離することなく、式［相］のア
ントラニル酸化合物とのアミド化反応に供することがで
きる。

該アミド化反応は、それ自体既知の方法に従い、例えば
、上記の如くして得られる式（２）のカルボン酸のハラ
イドを、（α）酸結合剤としての塩基の存在下に不活性
溶媒中で、又は（６）溶媒を兼ねる大過剰の有機塩基、
例えばピリジノ等の第３級アミン中で、弐ｌのアントラ
ニル酸化合物と反応させるか、或いは（Ｃ）塩基を用い
ず、適宜不活性溶媒中で、式（２）のカルボン酸のハラ
イドに対して２倍モル以上の式（ホ）のアントラニル酸
化合物と反応させることによシ行なうことができる。

上記（α）で使用される塩基としては、例えば、トリエ
チルアミン、ピリジノ等の第３級アミン；炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基
類が挙げられ、また上記（α）及び（Ｃ）における不活
性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム
、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、ツメチルホルムアミド、アセトン、アセ
トニトリル等が単独で又は混合溶媒として用いられる。

さらに上記（α）及び（ｂ）において、式（２）のカル
ボン酸のハライドに対する式（イ）のアントラニル酸化
合物の使用割合は特に制限されるものではないが、一般
には、式（６）のカルボン酸のハライド１モル当り０．
１〜１．５モルの範囲内、通常はほぼ当モル量で使用す
るのが好都合である。

上記（α）〜（Ｃ）のアミド化反応は一般に室温ないし
反応混合物の還流温度の範囲内、通常約６０〜約１２０
℃の一範曲内の温度で行なうことができる。

このアミド化反応を、式（２）のカルボン酸のノ・ライ
ドとしてクロリドを用い且つ上記（ｂ）の態様によって
実施する場合を例にとってさらに具体的に説明すると、
式（ホ）のアントラニル酸化合物を５〜２０倍量のピリ
ジノに溶解し、これに式（至）の化合物１モルに対し０
．５〜１．５モルの範囲、通常ははホ当モル量の式（２
）のカルボン酸のクロリドを攪拌しながら添加した後、
室温ないしピリジノの還流温度で、よシ一般的には約５
５〜約６０℃で加熱することによって反応を円滑に進行
させることができ、か＼る条件下に反応時間は通常５分
〜１時間程度で十分である。

Ｂ法の式（２）のカルボン酸と式（ホ）のアントラニル
酸化合物との直接アミド化反応において使用される縮合
剤としては例えば、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩
化リン等が好適に使用される。縮合反応は通常不活性溶
媒中で塩基の存在又は非存在下に行われるが、これら溶
媒及び塩基としてはＡ法について前述したものが用いら
れる。式（２）のカルボン酸１モル当シ、縮合剤は一般
に０．５〜１０モル、好ましくは１〜１．５モル、式（
ホ）の化合物は一般に０．５〜３モル、好ましくは１〜
１．５モル、また塩基は通常０〜２０モル、好ましくは
１〜２モルの範囲内で使用するのが、適当である。かか
る条件下に反応は一般に用いる溶媒の還流温度において
０．５〜３時間で円滑に進行する。

さらに、前記Ｃ法において使用される式［相］のアント
ラニル酸化合物のアミノ基の反応性誘導体としては、例
えば、式（至）の化合物をホスダンで処理することによ
シ得られるイソシアナート類（ただこれら反応性誘導体
と式（２）のカルボン酸とのアミ。、６６゜６，１、ｔ
ｒｙｂｆ８Ｈｋ。！、１ｌＬｆ。７　　、゛ド化反応は
、一般に、不活性溶媒中で塩基の存在法について前述し
たものが用いられる。式（２）のカルボン酸に対する式
（イ）のアントラニル酸化合物のアミノ基の反応性誘導
体及び塩基の使用量は特に制限されるものでは々いが、
式（２）のカルボン酸１モル当り、前記反応性誘導体は
一般に０．５〜３モル、好ましくは１．２〜１．５モル
、そして塩基は一般に１〜４モル、好ましくは１〜１．
５モルの範囲内用いるのが適当である。かかる条件下に
反応は一般に、用いる溶媒の還流温度において１〜６０
時間行なうことができる。

以上に述べたアミド化反応によって生成する前記式（Ｉ
）の化合物は、それ自体既知の方法、例えば、濃縮、洗
浄、抽出、再結晶、クロマトグラフィー等の手段により
、反応混合物から分離、精製することができる。

かくして得られるＲｓが低級アルキル基を表わす場合の
式（Ｉ）の化合物は、必要に応じて、常法により加水分
解することによシ遊離のカルボン酸又は塩に変えること
ができ、或いはＲ３が水素原子である場合の式（Ｉ）の
化合物は、必要に応じて、常法により塩又は対応する低
級アルキルエステルに変えることができる。

以上に述べた方法により製造される前記式（Ｉ）の化合
物は従来の文献に未載の新規な化合物であり、肥満細胞
を安定化しヒスタミンの遊離を抑制すると共に、胃液の
分泌も抑制する作用があり、抗消化性潰瘍剤として有用
であることが判明した。さらに、前記式（Ｉ）において
、Ｒ１が４−トリフルオロメチルフェニル基又は２−チ
ェニル基を表わし且つＲ１が水素原子を表わす場合の化
合物、すなわち、下記式 はそれぞれ英国特許第１．２７６．３５９号及び第１゜
２２９、５０９号明細書に開示された舞知の化合物であ
るが、上記のようなヒスタミンの遊離及び胃液分泌を抑
制する作用があることは従来全く知られていなかったが
、今回、本発明者らによって、上記既知の化合物もまた
前記式（Ｉ）の化合物と同様に優れたヒスタミンの遊離
及び胃液分泌の抑制作用があり、抗消化性潰瘍剤として
有用であることが見い出された。

しかして、本発明によれば、さらに、一般式式中、 Ｒ１１はトリフルオロメチルフェニル基、チェニル基又
はピラジニル基を表わし； Ｒｔｌは水素もしくはハロダン原子又はニトロ基を表わ
し； Ｒ３は水素原子、低級アルキル基又は塩形成性カチオン
を表わす、 で示されるアントラニル酸誘導体を有効成分として含有
することを特徴とする抗消化性潰瘍剤が提供される。

上記式（Ｉ−１）のアントラニル酸誘導体の優れた薬理
効果は以下のｉｎ　ｖｉｖｏ及びｉ％νｔｔｒ。

試験によって立証することができる。

（被験薬）　各試験化合物を２％アラビアコ０ム溶液（
和光純薬工業株式会社製）中に溶解または歴濁させ、各
動物に５ｄ／に９体重の割合で投与した。

一方、対照として溶媒のみ（２％アラビアコ゛ム溶液□
以下対照溶媒という）を５ｍ／／ｋｌ？体重の割合で投
与した。

（Ｉ−α）　幽門結紮潰瘍 （方法）　体重１４０〜１８５９のＳｐｒａｑｕｅ−Ｄ
ａｗＬｅｙ系雄性ラットを４８時間絶食後１群４〜１０
匹とし、５ＩＬｃＬｙらの速決〔ガストロエンテロロソ
ー（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏ（６１）　　ｔ　５
　、　４３　ｔｌ　９４５）に基き、エーテル麻酔下で
幽門を結紮し、直ちに被験薬又は対照溶媒を十二指腸又
は腹腔内に投与した。絶食絶水下で１８時間放置後、ク
ロロホルムを用いて動物を致死せしめ胃を摘出し、大骨
側で切開し、１％ホルマリン溶液で１０分間固定処、理
後コルク板上に広げＡｄαｍｉらの方法〔アーチプ・エ
ンタナショナル・ド・ファーマコデイナミ・工・ド・テ
ラピー（Ａｒｃｈ、Ｉｎｔ。

ｐｈａｒｍｔｘｃｏｄｙｎ、）、　　１４７　ｔ　１’
１３　＊　１９６４］Ｋ＊Ｌ！Ｍ“ＫＱ’ｌ：）、、＊
ａ＠ｔ”ｔｆ４ＤＬ、ｆｃ・＊、ｙｉ’ｒ　　　　、−
下記表１に示す。

（Ｉ−ｂ）　　インドメタシン潰瘍 （方法）　体重１５０〜４００　ｆ（ＤＳｐａｑｘａ−
Ｄａｗｌｅｙ系雄性ラットを１８時間絶食後１群４−８
匹とし、被験薬及び対照溶媒を経口投与し１０分後に１
％インドメタシン懸濁液〔溶媒はポリソルベート−８０
（Ｐｏ１ｙａｏｒｂａｔｔ−８０）　（０，１％Ｗ／Ｖ
）及びナトリウムカルボキシメチルセルロース（１，０
％Ｆ／Ｆ）を含む蒸留水〕を２０岬／ｍ体重の割合で背
部皮下投与した。絶食下で７時間放置後、クロロホルム
を用いて動物を致死せしめ、胃を摘出した。摘出前は大
骨側で切開し、１％ホルマリン溶液で１０分間固定処理
後、コルク板上に広げて背体部に発生した潰瘍を以下の
基準により採点し、採点数の総和を潰瘍係数とした。

採点１：直径３ｎ以下の潰瘍 ５：直径３ｓｍ以上の潰瘍 結果を下記表２に示す。

（ＩＩ）　　水浸拘束ストレス潰瘍 （方法）　体重１７０〜２１０２のＷｉｓｔａｒ系雄性
ラットを１８時間絶食後１群３−８匹とし、被験薬及び
対照溶媒を経口投与し、直ちにストレスケーソに入れ２
３±１℃の水中に胸骨剣状突起の深さまで浸した。７時
間後クロロホルムを用いて動物を致死せしめ胃を摘出し
、大骨側で切開し、１％ホルマリン溶液で１０分間固定
処理後、コルク板上に広げて背体部に発生した潰瘍の数
を計測し、潰瘍係数とした。結果を下記表３に示す。

（被験薬）　試験化合物を２％アラビアゴム溶液（和光
純薬工業株式会社製）中に溶解または懸濁し、各動物に
５ｄ／ｋｇ体重の割合で投与した。対照として溶媒のみ
（２％アラビアゴム溶液−以下対照溶媒という）を５ｇ
Ｉｔ／に９体重の割合で投与した。

（方法）　体重１１０〜１５０ｆのＳｐｒａｑｕａ−Ｄ
ａｗｌａｙ系雄性ラットを４８時間絶食後１群５〜６匹
とし、エーテル麻酔下に５ｈａｙらの方法に従い幽門を
結紮した後、直ちに被験薬又は対照溶媒を十二指腸内に
投与した。絶食給水下で５時間放置後、クロロホルムを
用いて動物を致死せしめ、胃を摘出し胃内容物を採取し
た。これを遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０分間）し胃
液量を計測した。ま−た、α５Ｎ苛性ソーダ水溶液によ
り滴定ＣｐＨａ５．ｙｐＨ−ルフタレイン）シ胃液酸Ｔ
ＩＴ　、　Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　４８　／　８０によるラ
ット肥満Ｊ焦 （被験薬）　実施例５及び６の化合物を１％ＮａＨＣＯ
３水溶液に溶解し、必要に応じて燐酸緩衝液にて希釈し
て実験に用いた。

（方法）　体重２００〜２５０ｆのウィスター系雄性ラ
ットを断頭によシ放血致死せしめ、生理溶液（ＮａＣ１
１３７ｒｒｄｌｌｏｌ　、　ＣａＣ１，２，７ｔｎＭｏ
ｌ　。

ｘｇｃｔ、・６＃ｔ０１．０常Ｍｏｌ、グルコース５．
６ｍＭｏｌ、　　ヘパリン　１単位／−及び燐酸緩衝液
（ｐＨ７，２）　５　ｍＭｏ１　）　２０　ｄ、／動物
を腹腔内に注入し、約２分間膜部をマツサージした後開
腹し、腹腔内細胞液５００×Ｇ、４℃で３分間遠心分離
し、沈渣に氷冷した前記リン酸緩衝液を適量加えて３回
洗浄し、肥満細胞数が約５Ｘ１０’個／ｄとなるようラ
ット腹腔内細胞浮遊液を調製した。

上記の浮遊液２．５−に被験薬物溶液０．３−を加え、
３７℃で５分間インキュベートした後、ＣｏｍｐｏＳｎ
ｄ　４８　／　８０の生理食塩水溶液（５，０μｒ／ｍ
ｇ）　０．７１ｒ！加え、さらに１０分間インキュベー
トした。水冷にて反応を停止し、遠心分離しｆｃ　後、
Ｓ　ｈ　ｏ　ｒ　ａ　らの方法〔ジャーナル・オツ・フ
ァーマコロジ−・アンド・エクスベリメンタル・テラブ
ーティックス（Ｊ、　ｏｆ　ｐｈａｒｔｒｕｘｃｏｌｏ
ｇｙａｎｄ　　Ｅｙａｐａｒｉｒｎｅｕｔａｌ　　Ｔｈ
ｅｒａｐｅｕｔｉｃａ　）２２　（２１。

８９．１９７８）によシ遊離ヒスタミン量及び残存ヒス
タミン量を蛍光定量した（蛍光光度計；日立製モデル１
０１型）。

結果を下記表５に示す。

Ｃ”ｃｍｐｏｓｎｄ　４８／　８０濃度：　１．　ＯＩ
ｔ　ｆ／ｙｄ以上述べたとおり、種々の潰瘍実験モデク
を用い前記式（Ｉ−１）の各種のアントラニル酸誘導体
の抗潰瘍作用を検討した結果、胃液中の酸、ペプシンな
どの攻撃因子の侵襲が発生要因といわれる幽門結紮潰瘍
、および胃運動亢進、胃粘膜血流減少による胃粘膜減弱
が要因にあげられている水浸拘束ストレス潰瘍に対して
、式（Ｉ−１）の化合物は明らかな抑制作用を示す。ま
た、胃液分泌の大通、胃粘膜プロスタグランソン含量の
低下、血流減少および粘液分泌減少などの胃粘膜障害に
起因するといわれているインドメタシン潰瘍に対しても
式（Ｉ−１）の化合物は明らかな抑制作用を示す。従っ
て、式（Ｉ−１）の化合物は抗消化性潰瘍剤の有効成分
として、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、腸炎等の症状の
治療、処置に使用することが考えられる。

また、式（Ｉ−１）の化合物は、上記■に示す試験結果
から明らかなとおり、肥満細胞からのヒスタミンの遊離
を抑制する効果があシ、抗アレルギー剤としての有用性
も考えられる。

式（Ｉ−１）の化合物を抗消化性潰瘍剤として使用する
に際して、投与方法としては、例えば、経口的又は非経
口的（例えば、筋注、静注、皮下及び直腸内）投与等の
方法が考えられるが、特に経口投与が適している。また
、該化合物の有効投与量範囲としては、成人１日につき
３〜ｓａｙ／ゆ体重の範囲が考えられるが、勿論、患者
の症状の＠量、性別、体重、医者の判断等により上記範
囲よシ少量又は多量を投与することも可能である。

本発明の化合物を薬剤として使用する場合、製薬学的に
許容しうる液体又は固体の担体又は希釈剤、例えば、で
んぷん、乳糖、白糖、結晶セルロース、リン酸水素カル
シウム等の賦形剤；アカシア、ヒドロキシグロビルセル
ロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン
等の結合剤；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム
、ステアリン酸カルシウム、タルク、水添植物油等の滑
沢剤；加工でんぷん、カルシウムカルボキシメチルセル
ロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊
剤；非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤等の
溶解補助剤等と共に、経口投与又は非経口投与に適した
剤型、例えば、錠剤、コーティング錠、カプセル剤、顆
粒剤、細粒剤、坐剤、注射剤等の剤型に製剤化すること
ができる。

以下に実施例及び製剤例を挙げて本発明をさらに説明す
る。

チオフェン−２−カルボン酸９．６　ｆ及び塩化チオ＝
＃４８Ｆ。、４．、ヤ４エヵ。□□□　　　　１（１゜ ８０〜９０℃）した後、未反応の塩化チオニルを　　　
　　　′１．′、１゜ 減圧下に留去した。　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１４−クロロアントラニル酸１２．１ｔのピリ
ジノ（６０ｍ）溶液に上記で得たチオフェン−２−カル
ボン酸クロリド１０．９Ｆを少量ずつ添加した後、　　
　　　　”護６０℃で１９時間攪拌した。放冷後、析出
した結晶ヤＶ、つ、つ、。１，７．□や、え。２゜お□
　　　　□−２Ｎ苛性ソーダ水溶液３５ｍ！７ｉび水１
５００−の　　　　　　□↓混合液に加温溶解し濾過し
た・ν液を４Ｎ塩酸″ｔ’　　　　　　　１）。

ｐ　Ｈ１，７に調節し、析出した結晶を濾過し、水洗、
乾燥後、標題化合物（５ｔ）を白色結晶として得た。

融点：２５４〜２５６°Ｃ（メタノールから再結晶） Ｍａｓｓ：ｔｎ／ａ２Ｂ１　（Ｍ　　＋　１００％）。

２８３（Ｍ＋２，３６％） 元素分析値：　Ｃ１！Ｅ、ＣｌＮ０１Ｓとして、計算値
（’５１．１６％　実測値Ｃ５α９１Ｈ２，８６Ｈ２，
７７ Ｎ　　４．９７　　　　　　Ｎ　　４．７’３ル酸 ♂ラジンカルボンｇ１１１５Ｍ、）ルエン１０５ｆ及び
塩化チオニル１８Ｆの混合物を４時間加熱還流（浴温８
９〜１０８℃）した後、トルエン及び未反応の塩化チオ
ニルを減圧下に留去した。

アントラニル酸１ｓｔのピリジノ、（７５ｍ）溶液に上
記で得たピラノンカルボン酸クロリドを添加し、５５〜
６５℃で１０分間攪拌したのち、室温まで放冷した。析
出した結晶を炉底し、少量のピリジノで洗滌後、２Ｎ苛
性ソーダ水溶液３０ゴ及び水５００−の混合液に加温溶
解し濾過した。

Ｆ液を４Ｎ壌酸で中和し、析出する結晶を炉底し、水洗
及び乾燥後、標題化合物（１４２）を微黄色結晶として
得た。

融点：２４３〜２４４℃（酢酸エチルから再結晶）Ｍα
８８ニジ’ｇ２４３（＆＋） 元素分析値：　Ｃｗ＊Ｈ０ＮｓＯｓとして計算値Ｃ５９
，２６％　実測値Ｃ５９，０，２Ｈ五７３　　　　　　
Ｈ５，６５ Ｎ１７．２８　　　　　　＃１７．０８実施例３〜１０ 上記実施例１又は２と同様の方法により下記化合物が製
造された。

融点：２９１．５〜２９３℃ 軸重２７５〜２７６．５℃　　　　　　　ｌ“““３°
°゛（Ｍ）　　　　； □ 融点：２７３〜２７４℃ Ｍａｓｓ：ｍ／ｅ５５４（Ｍ　　） 融点：２２５．５〜２２７℃ 実施例１１：　　Ｎ−２’−テノイル−４−二トロ４−
ニトロアントラニル酸２５９のぎりソン溶液（２２０ｙ
）に２−テノイルクロリド２２．１Ｆを少量づつ添加し
た後、６０℃で１時間攪拌した。

放冷後、析出した結晶をピリジン４０−で洗滌した。こ
の結晶を２Ｎ苛性ソーダ水溶液７０ゴ及び水２０００　
ｍｌの混合液に加温溶解し濾過した。ｐ液を４Ｎ塩酸で
ｐＨ１，７に調節し析出した結晶を濾過し、水洗、乾燥
後Ｎ−２′−テノイル−４−二トローアントラニル酸１
３ｔを黄色結晶として得た。

Ｎ−２′−テノイル−４−ニトロ−アントラニル酸１３
ｆ１炭酸カリウムａ１ｆ及びＤＭＦ１５〇−の混合液に
攪拌しながら、ソエチル硫酸２Ｑ、５２を少量づつ添加
し、１時間加熱した。反応液を常温に冷却し、水７５０
ｄ及び２Ｎ苛性ソーダ溶液４０−を添加し攪拌後析出し
た結晶を濾過し、水洗、乾燥後標題化合物１０ｔを黄色
結晶として得た。

融点：１８２〜１８３．５℃（酢酸エチルから再結晶） Ｍａｓｓ：ｍｌｅ５２０（Ｍ　　） 元素分析値　”１４　”１２　Ｎ２０ｓＳとして計算値
Ｃ５２，５０％　　分析値（：’５２．１９Ｈ３，７８
Ｎ５．６６ Ｎ　　＆７５　　　　　　Ｎ　　ａ３０実施例１１と同
様の方法によシ製造された。

融点：１３５．５〜１３８℃ Ｍａｓｓ：２７１（＆　　） 元素分析値二〇□Ｈ，，！’Ｉｓ　ｏｓとして、計算値
Ｃ６１，９９，％　実測値Ｃ６２，３１Ｈ４，８５Ｈ４
，８１ ＃１５．４９　　　　　　＃１５．３５製剤例１：　カ
プセル剤 主薬；＃−３７−テライル−４−クロロアントラニル酸
　　　　　　　　　　　　１００１１Ｉ賦形剤：でんぷ
ん　　　　　　　　　　　６２ｗＩＩ　　　　　　：崩
壊剤：加工でんぷん　　　　　　　　１５Ｗｑ全量（１
カプセル嶋り）　　　１８０ａｖ主薬に賦形剤、崩壊剤
を加え混合し、更に滑沢剤を加え混合した後、硬質カプ
セルに充填する。

製剤例２：　カプセル剤 主薬：　＃　−Ｓ　／−テノイル−４−クロロアントラ
ニル酸　　　　　　　　　　２００１１Ｐ賦形剤：でん
ぷん　　　　　　　　　　４７１ｑ崩壊剤：加工でんぷ
ん　　　　　　　　２０ｑ結合剤：ポリビニルピロリド
ン　　　　１０１１９滑沢剤ニステアリン酸マグネシウ
ム　　　３η全量（１カプセル当り）　　２８０岬 生薬に賦形剤、崩壊剤を混合し、結合剤溶液を加え造粒
、乾燥、粉砕及び篩別し、更に滑沢剤を混合した後ζ硬
カプセルに充填する。

製剤例３：　錠　剤 生薬：Ｎ−ビラソンカルボニルアントラニル酸１００ｑ
　　２００■ 賦形剤：でんぷん　　　　　１６ｑ　　　３２■乳糖　
　　４０岬　８０１ｑ 崩壊剤：″″″′幅″″′０幻チ“Ｏｏ−１ス　　　　
　　　　　　　　　８ｗｇ　　　１６ｗｇ結合剤：ヒド
ロキシグロビルセルロース４Ｗｑ８ｊＩＰ 滑沢剤ニステアリン酸マグネシウム ２　ｑ４　ｍｙ　　　　　　　、： 全量（１錠当り）１７０１９　３４０■生薬に賦形剤、
崩壊剤を混合し、結合剤溶液を加え、造粒、乾燥、粉砕
及び篩別し更に滑゛沢剤を混合した後、打錠する。又、
必要に応じ適当な剤皮を施す。

製剤例４：　細　粒 生薬：Ｎ−２’−テノイル−４−ニトロアントラニル酸
　　　　　１００η　２００■賦形剤：でんぷん　　　
　１００岬　１００■乳糖　　７７０ｔｔｑ　６７０１
１１？結合剤：ヒドロキシグロビルセルロース３０岬　
　３０岬 １０００ｖ１０００■ 主薬に賦形剤を加え混合し、これに結合剤溶液を加え、
造粒、乾燥、粉砕及び篩別し細粒を製造する。必要に応
じ、滑沢剤、及び帯電防止剤を加える。

特許出願人　　日本レダリー株式会社 同　　佐藤利夫

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１はトリフルオロメチルフェニル基、チエニル基又
   はピラジニル基を表わし； Ｒ＾２は水素もしくはハロゲン原子又はニトロ基を表わ
   し； Ｒ＾３は水素原子、低級アルキル基又は塩形成性カチオ
   ンを表わす、 ただし、Ｒ＾１が４−トリフルオロメチルフェニル基又
   は２−チエニル基を表わす場合 には、Ｒ＾２はハロゲン原子又はニトロ基を表わすもの
   とする、 で示されるアントラニル酸誘導体。 ２、一般式 Ｒ＾１−ＣＯＯＨ　（II） 式中、 Ｒ＾１はトリフルオロメチルフェニル基、チエニル基又
   はピラジニル基を表わす、 で示されるカルボン酸又はその反応性誘導体を一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、 Ｒ＾２は水素もしくはハロゲン原子又はニトロ基を表わ
   し； Ｒ＾３は水素原子、低級アルキル基又は塩形成性カチオ
   ンを表わす、 で示されるアントラニル酸化合物又はそのアミノ基の反
   応性誘導体と反応させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は前記の意味を有する、ただ
   し、Ｒ＾１が４−トリフルオロメチルフェニル基又は２
   −チエニル基を表わす場合 には、Ｒ＾２はハロゲン原子又はニトロ基を表わすもの
   とする、 で示されるアントラニル酸誘導体の製造方法。 ３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −１） 式中、 Ｒ＾１＾１はトリフルオロメチルフェニル基、チエニル
   基又はピラジニル基を表わし； Ｒ＾２＾１は水素もしくはハロゲン原子又はニトロ基を
   表わし； Ｒ＾３は水素原子、低級アルキル基又は塩形成性カチオ
   ンを表わす、 で示されるアントラニル酸誘導体を有効成分として含有
   することを特徴とする抗消化性潰瘍剤。