WO2022124325A1 - 細胞内ａｔｐ増強剤 - Google Patents

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WO2022124325A1
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美紀 平岡
研 岡本
益治 平野
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国立大学法人東京大学
日本ケミファ株式会社
学校法人東日本学園
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    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for enhancing intracellular ATP.
  • This application claims priority based on Japanese Patent Application No. 2020-203725 filed in Japan on December 8, 2020, the contents of which are incorporated herein by reference.
  • ATP also called adenosine triphosphate
  • ATP adenosine triphosphate
  • ATP is converted in the order of ADP (also referred to as adenosine diphosphate), AMP (also referred to as adenosine monophosphate), IMP (inosine monophosphate), inosine, hypoxanthine, xanthine, and uric acid.
  • ADP also referred to as adenosine diphosphate
  • AMP also referred to as adenosine monophosphate
  • IMP inosine monophosphate
  • inosine hypoxanthine
  • hypoxanthine xanthine
  • uric acid uric acid
  • the metabolic circuit is known.
  • a circuit sometimes referred to as an intracellular purine salvage circuit in which IMP is produced from hypoxanthine and further AMP, ADP and ATP are produced.
  • Xanthine oxidoreductase (hereinafter, may be abbreviated as XOR) inhibitor effective for the treatment of gout acts on the conversion reaction from hypoxanthine to xanthine and the conversion reaction from xanthine to uric acid in the metabolic circuit. It is known to inhibit XOR and reduce the amount of uric acid produced. Then, by inhibiting the conversion reaction from hypoxanthine to xanthine and further to uric acid with an XOR inhibitor, intracellular hypoxanthine is accumulated, and the intracellular purin salvage circuit is made to function, thereby increasing the intracellular ATP amount. Is expected to increase.
  • XOR Xanthine oxidoreductase
  • XOR inhibitor used for the treatment of hyperuricemia examples include allopurinol and febuxostat.
  • XOR inhibitors such as alloprinol and febuxostat are described in, for example, hemolytic anemia, sickle erythema, pyruvate kinase deficiency, globular erythema, elliptic erythema, lip erythema, and salacemia.
  • Ischemic heart disease heart failure, cardiovascular disorders, hypertension, tachycardia, arrhythmia, chronic progressive external eye paralysis syndrome, red rag fibers, myokronus epilepsy syndrome, mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis, stroke-like syndrome, Leig encephalopathy, Mitochondrial myocardial disease, Leber's disease, mitochondrial diabetes, Pearson's disease, muscular atrophic lateral sclerosis, Parkinson's disease, multiple sclerosis, adenirosuccinate lyase deficiency, Alzheimer's dementia, Levy's body dementia, or frontotemporal It is described that it is effective for type dementia and the like.
  • Japanese Patent No. 6153281 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2018-80135 International Publication No. 2018/092911 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2018-118914 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2018-135278
  • the present inventors investigated a drug that enhances intracellular ATP, and found that there is still room for improvement in the enhancement of intracellular ATP by a drug having XOR inhibitory activity.
  • R 1 represents an unsubstituted phenyl group or a phenyl group substituted with a substituent
  • the substituent represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms and 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom.
  • R 2 represents a cyano group or a nitro group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • X represents an oxygen atom or —S (O) n ⁇
  • n represents an integer of 0 to 2
  • Y represents an oxygen atom.
  • a pharmaceutical composition for enhancing intracellular ATP which comprises a compound represented by (or a sulfur atom) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; [2] The pharmaceutical composition according to [1], wherein the intracellular ATP enhancing action is performed by an intracellular purin salvage circuit; [3] The pharmaceutical composition according to [1] or [2], wherein the intracellular ATP enhancing action can be sustained even in the presence of an uncoupler.
  • [4] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [3], wherein the intracellular ATP enhancing action improves a state in which the balance of ATP production and consumption is tilted toward the consumption side. object; [5] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [4], wherein the intracellular ATP enhancing action is performed in a hypoxic state; [6] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [5], wherein the intracellular ATP enhancing action is performed in an absolute or relative deficiency state of ATP; [7] The pharmaceutical composition according to [6], wherein the absolute or relative deficiency of ATP is circulatory insufficiency, abnormal protein accumulation or tissue damage.
  • Exudative vitreous retinopathy Exudative vitreous retinopathy, Wagner syndrome, Stickler syndrome, central ring-shaped choroidal dystrophy, colloideremia, cerebral circumflex choroidal dystrophy, retinal degeneration secondary to vaginitis, drug-induced (including chlorokin) retinal disorders
  • Degenerative diseases of the retina including retinal vein occlusion, retinal artery occlusion, hypertensive retinopathy, diabetic retinopathy, renal retinopathy, age-related luteal degeneration, central serous retinopathy, retinal white spot syndrome, retinal pigment line Streaks, rhegmatogenous retinal detachment extending to the yellow spot, retinal foramen, retinal separation, exudative retinal detachment, proliferative vitreous retinopathy, retinal detachment with severe myopia, Usher syndrome, Bardet-Biedl syndrome, Kearns-Sayre Syndrome, Refsum Syndrome,
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered in an amount of 10 to 320 mg per day to a patient in need of enhancement of intracellular ATP, and if desired, described above.
  • [14] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [13], wherein Y is a sulfur atom;
  • the compound according to any one of [1] to [14] or a pharmaceutically acceptable salt thereof contains an amorphous substance thereof, and the content of the amorphous substance is [1] to [1] to The
  • composition Composition; [16] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [15], which is an enteric-coated preparation; [17] The pharmaceutical composition according to [16], wherein the enteric preparation is a hard capsule. [18] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [17], which further comprises a solid dispersion containing a hypromellose derivative; [19] The pharmaceutical according to [18], wherein the weight ratio of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to the hypromellose derivative is 1: 0.1 to 1:25.
  • composition [20] The pharmaceutical composition according to [18] or [19], wherein the hypromellose derivative is a hypromellose acetate succinic acid ester or a hypromellose phthalate ester; [21] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [20], which is a solid preparation; [22] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [21], wherein the content of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 10 mg to 320 mg. ; [23] One of [1] to [22], wherein the content of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof per administration unit is 10 mg to 320 mg.
  • the pharmaceutical composition according to any one of [1] to [29]; [31] The maximum rate of decrease in blood uric acid level on the first day of administration ([(pre-administration uric acid level-minimum post-administration uric acid level on the first day of administration) / pre-administration uric acid level] x 100) was 10 to 25%.
  • the pharmaceutical composition according to any one of [1] to [30]; [32] The maximum rate of decrease in blood uric acid level on the 7th day of administration ([(pre-administration uric acid level-minimum post-administration uric acid level on the 7th day of administration) / pre-administration uric acid level] x 100) was 20 to 45%.
  • the pharmaceutical composition according to any one of [1] to [31]; [33] The compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 2- (3-cyano-4-phenoxyphenyl) -7-hydroxythiazolo [5,4-d] pyrimidine. Or the pharmaceutical composition according to any one of [1] to [32], which is a pharmaceutically acceptable salt thereof; [34] A package comprising the pharmaceutical composition according to any one of [1] to [33], which comprises the number of dosage units required for continuous administration for 5 to 15 days. , Package ,.
  • the XOR inhibitor is a compound represented by the first term general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, allopurinol, topiroxostat or febuxostat. , [35].
  • the enhancer according to [35] or [36], wherein the organ in which the expression of the target enzyme XOR is substantially not observed or is small is the eyeball.
  • the enhancer according to any one of [35] to [37], wherein the tissue in which the expression of the target enzyme XOR is substantially not observed or is small is the retina.
  • the enhancer according to any one of [35] to [37], wherein the tissue in which the expression of the target enzyme XOR is substantially not observed or is scarce is the optic nerve.
  • the enhancer according to [40], wherein the ATP precursor is inosine and / or hypoxanthine.
  • the XOR inhibitor is a compound represented by the first term general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, allopurinol, topiroxostat or febuxostat.
  • the therapeutic and / or prophylactic agent [44] The therapeutic and / or prophylactic agent according to [42] or [43], wherein the organ in which the expression of the target enzyme XOR is substantially not observed or is small is the eyeball.
  • the therapeutic and / or prophylactic agent according to any one of [42] to [44], wherein the tissue in which the expression of the target enzyme XOR is substantially not observed or is small is the retina.
  • the therapeutic and / or prophylactic agent according to any one of [42] to [44], wherein the tissue in which the expression of the target enzyme XOR is substantially not observed or is scarce is the optic nerve.
  • the ATP-related eye diseases include retinal pigment degeneration, pyramidal dystrophy, small mouth disease, white spotted fundus, pigmented paravenous retinal choroidal atrophy, label congenital blindness, pyramidal dystrophy, Stargard's disease, best disease, familial.
  • the pharmaceutical composition according to [49] further comprising an ATP precursor.
  • the XOR inhibitor is a compound represented by the first term general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, allopurinol, topiroxostat or febuxostat. , [52].
  • the ATP-related eye diseases include retinal pigment degeneration, pyramidal rod dystrophy, small mouth disease, white spotted fundus, pigmented paravenous retinal choroidal atrophy, label congenital blindness, pyramidal dystrophy, Stargard's disease, best disease, familial.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention is useful as a pharmaceutical composition for enhancing intracellular ATP.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention may be pharmaceutically acceptable as a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable product thereof without using inosine, inosinic acid, hypoxanthine or a salt thereof as an active ingredient. Even a pharmaceutical composition containing only a salt is useful as a pharmaceutical composition for enhancing intracellular ATP.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention containing an XOR inhibitor as an active ingredient is used for tissues, organs, organs or cells in which the expression of the target enzyme XOR is substantially not observed or is small in the cells. Also exerts an ATP-enhancing effect, and is also effective for, for example, ATP-related eye diseases.
  • Example 15 it is a figure which shows the rate of change of plasma uric acid level when febuxostat was repeatedly orally administered once a day for 28 days to an oxonin acid-induced hyperuricemia rat as a control agent with compound 14.
  • Example 1 it is a figure which shows the ATP enhancing action in a hypoxic state.
  • Example 1 it is a figure which shows the ATP enhancing action under the hypoxic state, and is the figure which shows the significant difference between compound 14 and febuxostat when hypoxanthine is co-administered.
  • Example 2 it is a figure which shows the ATP enhancing action in the presence of a uncoupler.
  • 1 to 4 represent the distance from the center of the macula, the thickness of the retina, the thickness of the outer nuclear layer, and the thickness of the pyramidal rod layer, which are 1011 ⁇ m, 128 ⁇ m, 13 ⁇ m, and 27 ⁇ m, respectively.
  • .. 3 is a cross-sectional view of the retina after administration of the control and compound 14, respectively, in Example 3 and a graph showing the thickness of the outer nuclear layer and the pyramidal rod layer.
  • the pharmaceutical composition for enhancing intracellular ATP of the present invention contains the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R 1 represents an unsubstituted phenyl group or a phenyl group substituted with a substituent.
  • Examples of the "alkyl group having 1 to 8 carbon atoms" of the substituent in the phenyl group represented by R 1 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group and a pentyl group. Examples thereof include a hexyl group, and preferably a methyl group, an ethyl group and the like.
  • Examples of the "alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a halogen atom" as the substituent in the phenyl group represented by R 1 include a fluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 1,1-difluoroethyl group and a pentafluoroethyl group. Examples thereof include a fluoromethyl group, a trifluoromethyl group and the like.
  • Examples of the "alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms" of the substituent in the phenyl group represented by R 1 include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, a tert-butoxy group and the like. However, a methoxy group or the like is preferable.
  • Examples of the "alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms" of the substituent in the phenyl group represented by R 1 include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group and the like. , Preferably methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group and the like.
  • halogen atom of the substituent in the phenyl group represented by R 1 include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and preferably a fluorine atom, a chlorine atom and the like.
  • R 1 an unsubstituted phenyl group is preferable.
  • R 2 represents a cyano group or a nitro group, and a cyano group is preferable.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxy group, and a hydrogen atom is preferable.
  • X represents an oxygen atom or —S (O) n ⁇ , but an oxygen atom is preferable.
  • Y represents an oxygen atom or a sulfur atom, but a sulfur atom is preferable.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the general formula (I) include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt, and lithium salt, and potassium salt is preferable.
  • the compound of the general formula (I) contained in the pharmaceutical composition for enhancing intracellular ATP according to one embodiment of the present invention is, for example, the synthesis according to International Publication No. 2005/121153 or International Publication No. 2019/208635. Can be obtained by law.
  • preferred compounds include the compounds shown in Table 1.
  • Me represents a methyl group.
  • Compounds 1 to 15 may form pharmaceutically acceptable salts, among which compounds 3 to 5, compounds 8 to 10, compounds 13 to 14 or compounds thereof are pharmaceutically acceptable. Acceptable salts are preferred.
  • a part or all of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof exists as amorphous. ..
  • amorphous has a short-range order between atoms or molecules of a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, but has a long-range order like a crystal. It means a substance that does not have it.
  • amorphous can be identified by showing a halo peak in X-ray diffraction.
  • 50% by weight or more is preferably present as amorphous, and 80% by weight or more is preferable with respect to the total weight of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It is more preferable that it exists as amorphous, 90% by weight or more is more preferably present as amorphous, 95% by weight or more is further preferably present as amorphous, and 100% by weight is amorphous. May be.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the general formula (I) may be crystalline, and in this case, less than 50% by weight of amorphous material may be present with respect to the total weight.
  • the abundance of the amorphous substance can be determined by an X-ray diffraction method. In the above amorphous abundance, the residue is crystalline. That is, in the description of each abundance rate, the total abundance rate of amorphous and crystalline is 100% by weight.
  • a method for producing an amorphous compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is, for example, spraying a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It can be obtained by subjecting it to a drying method (also referred to as a spray drying method). More specifically, the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and, if desired, a pharmaceutically acceptable additive are added to the solvent described below to prepare a solution or suspension.
  • Amorphous powder is formed by atomizing a solution or suspension into a fine atom by centrifugal spraying with a rotating disk or pressurized spraying with a pressure nozzle, and then ejecting the solution or suspension into a drying medium (for example, heated air or nitrogen gas). It can be obtained as a dry matter in the form.
  • a drying medium for example, heated air or nitrogen gas.
  • the temperature of the drying medium is, for example, 50 to 120 ° C, preferably 50 to 90 ° C.
  • the drying medium may be flowed in a certain direction, and can be flowed, for example, with an air volume of 0.1 to 0.6 m 3 / min.
  • Solvents used in the spray drying method include alcohols containing alcohols having 1 to 6 carbon atoms such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol and tert-butyl alcohol, and ethers such as tetrahydrofuran (THF). Examples thereof include acetonitrile, water and the like, and these solvents can be used alone or as a mixed solvent of two or more kinds. Of these, ethanol, tetrahydrofuran and a mixed solvent of these solvents and water are preferable.
  • Another method for producing an amorphous compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes a freeze-drying method.
  • solvents used in the freeze-drying method include alcohols containing alcohols having 1 to 6 carbon atoms such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol and tert-butyl alcohol; ethers such as tetrahydrofuran; acetonitrile and the like. Examples thereof include nitriles; and water, and these solvents can be used alone or as a mixed solvent of two or more kinds.
  • the amorphous particle size of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not particularly limited, but from the viewpoint of the effect of the invention and the formulation, for example, the volume average particle size.
  • Examples of (D50) include 20 ⁇ m or less, preferably 1 to 15 ⁇ m, more preferably 1 to 10 ⁇ m, still more preferably 1.5 to 5 ⁇ m, and most preferably 2 to 5 ⁇ m.
  • the volume average particle size (D50) can usually be measured by, for example, dispersing the measurement sample in a solvent such as water or ethanol and measuring the particle size distribution by a laser diffraction method. The measurement sample may be dispersed in a solvent by irradiating it with ultrasonic waves or the like.
  • the particle size distribution can be measured by a particle size distribution measuring device (for example, Shimadzu laser diffraction type particle size distribution measuring device SALD-2200 or the like).
  • the volume average particle diameter (D50) can be obtained from the obtained particle diameter distribution result.
  • commercially available software eg, Shimadzu WingSALD-2200 version 1.02, etc. can be used for data acquisition and analysis.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be blended with a pharmaceutically acceptable additive as needed, and for example, a binder, a disintegrant, an excipient, a lubricant and the like are appropriately combined and blended in a required amount. By doing so, the pharmaceutical composition of the present invention can be produced.
  • binder examples include methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, polyvinylpyrrolidone, gelatin, agar, alginic acid, sodium alginate, partially saponified polyvinyl alcohol, pullulan, partially pregelatinized starch, dextrin, xanthan gum, and gum arabic powder. Can be mentioned. These may be alone or a mixture of two or more. Of these, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, polyvinylpyrrolidone and the like are preferable.
  • disintegrant examples include crystalline cellulose, carboxymethyl cellulose (also referred to as carmellose), croscarmellose sodium, carboxymethyl cellulose calcium, low-substituted hydroxypropyl cellulose, crospovidone, hydroxypropyl starch, starch, partially pregelatinized starch, and Examples thereof include sodium starch glycolate. These may be alone or a mixture of two or more. Among them, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, crospovidone and the like are preferable, and crospovidone and the like are more preferable.
  • the blending amount of the disintegrant used is, for example, preferably 5 to 30% by weight, more preferably 5 to 15% by weight, based on the total weight of the particles containing the active ingredient.
  • it is preferably 1 to 10% by weight, more preferably 2 to 6% by weight, based on the total weight of the tableting granules containing the active ingredient.
  • the excipient can be added to any of a kneading step, a granulation step or a post-granulation end step of a pharmaceutical preparation.
  • examples of the excipient include crystalline cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, celluloses such as hydroxypropylmethyl cellulose (also referred to as hypromellose), corn starch, potato starch, wheat starch, rice starch, and a portion.
  • Pregelatinized starch starches such as hydroxypropyl starch, sugars such as glucose, lactose, sucrose, purified sucrose, powdered sugar, trehalose, dextran, and dextrin, sugar alcohols such as D-mannitol, xylitol, sorbitol, and erythritol. , Glycerin fatty acid ester, magnesium aluminometasilicate, synthetic hydrotalcite, anhydrous calcium phosphate, precipitated calcium carbonate, calcium silicate, calcium hydrogen phosphate hydrate, inorganic salts such as sodium hydrogen carbonate, and the like, and crystalline cellulose. Etc. are preferable.
  • lubricant examples include stearic acid, stearyl sodium fumarate, magnesium stearate, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, light anhydrous silicic acid, hydrogenated oil, glycerin fatty acid ester, and talc. These may be alone or a mixture of two or more. Of these, stearyl sodium fumarate, magnesium stearate, calcium stearate, sucrose fatty acid ester and the like are preferable.
  • a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with an enteric polymer and used to form a compound represented by the general formula (I). Or the recrystallization of the pharmaceutically acceptable salt from a supersaturated solution can be suppressed.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the enteric polymer are mixed, it is preferable that they are uniformly mixed.
  • the weight ratio of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to the enteric polymer is 1: 0.5 to 1:10, preferably 1: 1 to 1: 5. , More preferably 1: 2 to 1: 5, and even more preferably 1: 1 to 1: 4.
  • enteric polymer examples include the enteric polymer for coating, a cellulose-based polymer and the like are preferable, and hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate and the like are more preferable.
  • the pharmaceutically acceptable additive can be appropriately added.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is preferably an enteric-coated preparation.
  • the "enteric-soluble preparation” according to the present invention is a preparation designed to prevent the decomposition of the active ingredient in the stomach or to release the active ingredient mainly in the small intestine without releasing it in the stomach.
  • the enteric-coated product itself is described in the Japanese Pharmacopoeia. Dosage forms such as tablets, granules, fine granules and capsules are known as enteric-soluble preparations.
  • an active ingredient or an enteric granule in which the active ingredient and a pharmaceutically acceptable additive are coated with an enteric polymer is produced, and tablets and granules containing the active ingredient are produced. Preparation of tablets, granules, fine granules, or capsules containing active ingredients and pharmaceutically acceptable additives, and preparations thereof.
  • a method of containing the active ingredient or the active ingredient and a pharmaceutically acceptable additive in a hard capsule composed of an enteric base is a method of containing the active ingredient or the active ingredient and a pharmaceutically acceptable additive in a hard capsule composed of an enteric base.
  • the enteric preparation according to the present invention includes (i) an active ingredient, or a tablet or granule containing an enteric granule coated with an active ingredient and a pharmaceutically acceptable additive with an enteric polymer. Fine granules or capsules, (ii) tablets, granules, fine granules or capsules, or (ii) containing active ingredients and pharmaceutically acceptable additives coated with an enteric polymer. iii) Examples thereof include a hard capsule containing an active ingredient or an active ingredient and a pharmaceutically acceptable additive in a hard capsule composed of an enteric base.
  • the enteric base means a base composed of an enteric polymer known per se, and the enteric polymer is exemplified as an enteric polymer for coating described later. Can be mentioned.
  • enteric polymer for coating used in the present invention examples include methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer S (for example, Eudragit (registered trademark) L100, Eudragit (registered trademark) S100, manufactured by Evonik), and methacrylic acid copolymer LD.
  • methacrylic acid copolymer L methacrylic acid copolymer S
  • methacrylic acid copolymer LD for example, Eudragit® L100-55, Eudragit® L30D-55, manufactured by Evonik
  • methyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylic acid polymer eg, Eudragit® FS30D, manufactured by Evonik.
  • enteric methacrylic acid polymer hypromellose (also referred to as hydroxypropylmethylcellulose), hypromellose acetate succinic acid ester (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., sometimes abbreviated as HPMACAS), hypromellose phthalic acid ester (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)
  • HPMCP may be abbreviated
  • Carboxymethylethyl cellulose manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd., may be abbreviated as CMEC
  • enteric cellulose polymers such as cerasefate (also referred to as cellulose acetate phthalate) and polyvinyl alcohol acetate phthalate (colorcon).
  • enteric vinyl alcohol-based polymers such as (manufactured by the company), but enteric-soluble cellulose-based polymers and the like are preferable. Of these, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, and hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate are preferable.
  • the enteric granules can be produced according to a known method. For example, after producing granules by a fluidized bed granulation method such as rolling fluidized bed granulation and fluidized granulation, a rolling granulation method such as a centrifugal granulation method, or a stirring granulation method, an enteric coating liquid is used. It can be manufactured by coating with and drying.
  • the enteric coating solution can be prepared by adding the enteric polymer to a solvent and concentrating the solvent, if necessary.
  • the solvent used for preparing the enteric coating solution include water, alcoholic solvents such as methanol and ethanol, and mixed solutions thereof.
  • pharmaceutically acceptable additives such as binders, plasticizers, coating bases, surfactants and excipients can be appropriately added.
  • the amount of the solvent is not particularly limited, but can be used in an amount of 3 to 10 times the total weight of the solution (that is, the total weight of the enteric polymer and the pharmaceutically acceptable additive).
  • Tablets, granules, fine granules, or capsules containing the active ingredient and a pharmaceutically acceptable additive coated with the enteric polymer are the active ingredient and the pharmaceutically acceptable additive.
  • the hard capsule made of an enteric base a commercially available one can be used, for example, a hard capsule made of an enteric base containing hydroxypropylmethylcellulose or hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate can be used, and more specifically. Vcaps (registered trademark) Enteric (manufactured by Capsgel Co., Ltd.) and the like can be used.
  • a pharmaceutically acceptable additive can be added to the enteric-coated preparation according to the present invention, if necessary, and a required amount is appropriately combined with, for example, a binder, a disintegrant, an excipient, a lubricant and the like. By blending, the pharmaceutical composition of the present invention can be produced.
  • the pharmaceutically acceptable additive the pharmaceutically acceptable additive exemplified in the pharmaceutical composition can be exemplified.
  • the enteric-coated preparation provided by the present invention may exhibit high absorbability in vivo.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be a pharmaceutical composition further containing a solid dispersion containing a hypromellose derivative.
  • the "hypromellose derivative” according to the present invention represents hypromellose itself (sometimes abbreviated as HPMC) and an organic acid ester of hypromellose.
  • Hypromellose also referred to as hydroxypropylmethylcellulose, is a mixed ether of the methyl and hydroxypropyl groups of cellulose.
  • Examples of the organic acid forming an ester with hypromellose include acetic acid, succinic acid and phthalic acid.
  • the hypromellose according to the present invention may form an ester with one or more organic acids selected from the organic acids.
  • hypromellose derivative used in the present invention examples include hypromellose, hypromellose acetate succinate (may be abbreviated as HPMCAS), hypromellose phthalate ester (may be abbreviated as HPMCP), and the like, and are preferable.
  • HPMCAS hypromellose acetate succinate
  • HPMCP hypromellose phthalate ester
  • Hypromellose acetate succinate hypromellose phthalate.
  • hypromellose examples include hypromellose in which the substitution ratio per monomer unit is 28 to 30% per methoxy group and 7 to 12% per hydroxypropoxy group.
  • the substitution ratio per monomer unit is 20 to 26%, preferably 21 to 25% per methoxy group, and 5 to 10%, preferably 5 to 10% per hydroxypropoxyl group. Is 5-9%, 5-14% per acetyl group, preferably 7-11%, 4-18% per succinoyl group, preferably 10-14% hypromellose acetate, succinic acid ester. Ester.
  • the substitution ratio per monomer unit is 18 to 24% per methoxy group, 5 to 10% per hydroxypropoxy group, and 21 to 35% per carboxybenzoyl group.
  • Hypromerose phthalate ester is exemplified.
  • the content of methoxy group, hydroxypropoxy group, acetyl group, succinoyl group, carboxybenzoyl group and the like in the above hypromerose derivative is hypromerose, hypromellose acetate, succinic acid ester and hypromellose specified in the 17th revised Japanese Pharmacy. It can be measured by a method compliant with the method for measuring the degree of substitution of phthalate ester.
  • the viscosity of the hypromellose derivative according to the present invention is not particularly limited as long as it has the effect of the present invention, and examples thereof include 2.4 to 204 mPa ⁇ s, preferably 2.4 to 3.6 mPa ⁇ s.
  • the viscosity of the hypromellose derivative according to the present invention can be measured by a method based on the method for measuring the viscosities of hypromellose, hypromellose acetate succinate and hypromellose phthalate specified in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia. can.
  • the weight ratio of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to the hypromellose derivative can be appropriately adjusted in the range of 1: 0.1 to 1:25.
  • One example of the weight ratio of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to the hypromellose derivative is 1: 0.1 to 1:10, and another example is. 1: 0.1 to 1: 4, yet another example is 1: 1 to 1:10, yet another example is 1: 2 to 1: 5, and yet another example is. , 1: 3 to 1: 4.
  • One embodiment of the present invention includes 2- (3-cyano-4-phenoxyphenyl) -7-hydroxythiazolo [5,4-d] pyrimidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a hypromellose derivative.
  • the weight ratio of 1 is 1: 0.1 to 1:25, another embodiment is 1: 0.1 to 1:10, and another embodiment is 1: 0.1 to 1. : 4, another embodiment is 1: 1 to 1:10, yet another embodiment is 1: 2 to 1: 5, and yet another embodiment is.
  • Examples thereof include solid dispersions having a ratio of 1: 3 to 1: 4.
  • the "solid dispersion” means a solid composition containing at least two components and forming a system in which the at least two components are uniformly mixed. Also, in the solid dispersion, at least one component is usually dispersed throughout the system. Therefore, one embodiment of the "solid dispersion” according to the present invention comprises the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the hypromellose derivative, and the general formula (I). It is a solid composition forming a system in which the compound represented by (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a hypromellose derivative are uniformly mixed.
  • Another embodiment of the "solid dispersion" according to the present invention is to form a system in which the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is dispersed throughout the hypromellose derivative. It is a solid composition.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof constitutes a dispersed phase as a dispersoid
  • a hypromellose derivative constitutes a continuous phase as a dispersion medium.
  • the "solid dispersion” according to the present invention is composed of a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hypromellose derivative, and optionally a pharmaceutically acceptable additive. ..
  • the pharmaceutically acceptable additive contained as desired include an additive selected from, for example, a surfactant, a pH adjuster, a saccharide, a plasticizer, and the like. These can be appropriately combined and blended in a required amount in the solid dispersion according to the present invention.
  • Surfactants that can be used include cationic surfactants such as bis- (2-ethylhexyl) sodium sulfosuccinate (sodium doxate), alkyltrimethylammonium bromide (eg cetyltrimethylammonium bromide (cetrimid)).
  • Activators anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate, polyoxyethylene sorbitan (eg Tween TM 20, 40, 60, 80 or 85), sorbitan fatty acid esters (eg Span TM 20, 40, Nonionic surfactants such as 60, 80 or 85) can be mentioned.
  • acids such as succinic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid and aspartic acid, and alkalis such as sodium hydroxide, magnesium oxide, silicon dioxide, sodium hydrogencarbonate and L-arginine are used. be able to.
  • sugars include lactose, sucrose, glucose, fructose, sucrose, maltose (maltose), reduced maltitol, maltitol, mannitol, erythritol, sorbitol, xylitol and the like.
  • plasticizer that can be used include triethyl citrate, polyethylene glycol, triacetin and the like.
  • the "solid dispersion" according to the present invention may not contain the pharmaceutically acceptable additives, but when they are contained, for example, a compound represented by the general formula (I) or a compound represented by the general formula (I) or
  • the weight ratio of the pharmaceutically acceptable salt to the surfactant is 1: 0.01 to 1: 2, more preferably 1: 0.02 to 1: 1.5, still more preferably 1: 1.
  • the weight ratio of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is 0.03 to 1: 1.2, and the pH adjuster is 1: 0.01 to 1. : 2, more preferably 1: 0.02 to 1: 1.5, still more preferably 1: 0.03 to 1: 1.2, and the compound represented by the general formula (I) or pharmaceutically thereof.
  • the weight ratio of the acceptable salt to the saccharide is 1: 0.02 to 1:20, more preferably 1: 0.15 to 1:10, and the compound represented by the general formula (I) or
  • the weight ratio of the pharmaceutically acceptable salt to the plasticizer is 1: 0.02 to 1:20, more preferably 1: 0.15 to 1:10.
  • the pharmaceutically acceptable additive may form a dispersed phase or a continuous phase of the solid dispersion.
  • solid dispersion it is preferable that a part or all of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof exists as amorphous.
  • the solid dispersion according to the present invention can be produced by a method known per se, and can be produced, for example, by using a mixed pulverization method (mechanochemical method), a solvent method, a melting method, a heat-kneading melting method, or the like. ..
  • the mixed pulverization method is a method in which a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with a hypromellose derivative and, if desired, a pharmaceutically acceptable additive. It can be carried out by a conventional method using a mixer such as a ball mill or a hammer mill and a crusher.
  • the solvent method is a solvent (organic solvent, water or a mixture thereof) using a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt and hypromerose derivative thereof, and optionally a pharmaceutically acceptable additive.
  • the solvent can be classified into a spray method (which can be classified into a fluid layer method, a spray drying method (also referred to as a spray drying method), a rolling layer method, a stirring method, a supercritical method, etc., depending on the embodiment), a filtration method, an evaporation method, and the like.
  • the solvent that can be used in producing the solid dispersion according to the present invention is preferably a pharmaceutically acceptable solvent, for example, ethanol, methanol, 2-propanol, acetone, 2-butanone, methyl isobutyl ketone, tetrahydrofuran ( THF), tetrahydropyran, 1,4-dioxane, diethyl ether, toluene, acetonitrile, methylene chloride, chloroform, methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate, acetic acid, formic acid, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide.
  • a pharmaceutically acceptable solvent for example, ethanol, methanol, 2-propanol, acetone, 2-butanone, methyl isobutyl ketone, tetrahydrofuran ( THF), tetrahydropyran, 1,4-dioxane, dieth
  • a solid dispersion can be produced by a method known per se, for example, a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt and hypromerose derivative thereof, and optionally.
  • a pharmaceutically acceptable additive is added to the solvent to form a solution or suspension, and the solution or suspension is atomized into a fine atom by centrifugal spraying with a rotating disk or pressurized spraying with a pressure nozzle, and this is used as a drying medium.
  • a solid dispersion can be obtained as a powdery dry matter by spraying it into the inside (heated air or nitrogen gas).
  • the temperature of the drying medium is, for example, 50 to 120 ° C, preferably 50 to 90 ° C.
  • the drying medium may be flowed in a certain direction, and can be flowed, for example, with an air volume of 0.1 to 0.6 m 3 / min.
  • the co-precipitation method is preferable as the method for precipitating in the solvent method, and the solvent is a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt and hypromerose derivative thereof, and if desired, a pharmaceutically acceptable additive.
  • the melting method is a method in which a compound represented by the general formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof and a hypromellose derivative, and a pharmaceutically acceptable additive thereof, if desired, are heated above the melting point or softening point of the hypromellose derivative.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable additive added as desired are dissolved or dispersed in the hypromellose derivative by stirring or the like. Then, the method of quenching. At that time, if desired, a plasticizer such as triethyl citrate, polyethylene glycol, or triacetin, or an additive such as a surfactant can be further added.
  • a plasticizer such as triethyl citrate, polyethylene glycol, or triacetin
  • an additive such as a surfactant
  • the heat-kneading and melting method is a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt and hypromellose derivative thereof, and optionally a pharmaceutical, by an extruder equipped with a heating device, for example, a twin-screw extruder or the like.
  • the obtained plastic-like solid dispersion is pulverized using a crusher to obtain a powder of the solid dispersion. Can be obtained.
  • the solid dispersion according to the present invention produced by the above production method can be made into particles of a solid dispersion having an arbitrary particle size by a known method, and the particles of the solid dispersion can be used as they are as a powder or granules. Can be used as.
  • the pharmaceutical composition containing the solid dispersion according to the present invention contains the solid dispersion and a pharmaceutically acceptable additive, and examples of the pharmaceutically acceptable additive include a binder, a disintegrant, and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by appropriately combining excipients, lubricants and the like in a required amount.
  • the pharmaceutically acceptable additive exemplified in the pharmaceutical composition can be exemplified.
  • the pharmaceutical composition containing the solid dispersion according to the present invention is formulated into a solid formulation such as tablets, capsules, granules and powders, or a liquid formulation such as an injection by subjecting it to a formulation step known per se. It can be provided as a product.
  • the injection may be in the form of providing the pharmaceutical composition of the present invention as a solid preparation and preparing the injection as an injection at the time of use. Since the present invention also has an effect of suppressing tableting disorders, it is particularly preferable that the solid preparation is a tablet. In addition, these solid formulations can be coated if desired.
  • the content of the solid dispersion in the pharmaceutical composition containing the solid dispersion according to the present invention may be 10 to 95% by weight, preferably 30 to 90% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. More preferably, it may be 60 to 85% by weight.
  • the solid dispersion provided by the present invention may exhibit high absorbability in vivo and storage stability.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention comprises tablets, capsules, granules, powders, eye drops, gargles, ointments, creams, gels, wets and patches, patches, according to conventional methods in the technical field of formulations.
  • an ointment can be produced by a formulation known per se.
  • it can be produced by triturating or melting one or more active ingredients with a base.
  • the ointment base is selected from the ointment bases that are known per se.
  • higher fatty acids or higher fatty acid esters eg, adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.
  • waxes etc.
  • the base can be mixed and used.
  • surfactants eg, polyoxyethylene alkyl ether phosphates, etc.
  • higher alcohols eg, cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.
  • silicon oils eg, eg, cetosteryl alcohol, etc.
  • Dimethylpolysiloxane, etc. hydrocarbons (eg, hydrophilic vaseline, white vaseline, purified lanolin, liquid paraffin, etc.)
  • glycols eg, ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, macrogol, etc.
  • vegetable oils eg, macrogol, etc.
  • Ester oil olive oil, sesame oil, terepine oil, etc.
  • animal oil eg, mink oil, egg yolk oil, squalane, squalane, etc.
  • water absorption enhancer, or one or more selected from anti-rash agents.
  • the base can be mixed and used.
  • compositions provided by the present invention are orally or orally to patients in need of intracellular ATP enhancement, more specifically humans or other mammals who have or are at risk of developing ATP-related eye disease. It can be administered parenterally.
  • the "ATP-related eye disease” means a disease that can be treated or prevented by increasing the ATP concentration in the eyeball. Examples of such diseases include diseases that cause damage to the retina or the optic nerve.
  • Retinopathy includes retinal dystrophy (retinal pigment degeneration, pyramidal rod dystrophy, small mouth disease, white spotted fundus, pigmented paravenous retinal choroidal atrophy, and label congenital blindness, etc.), retinal dystrophy (pyramidal dystrophy, Stargart's disease, etc.) , Best disease, etc.), Vitreous retinal dystrophy (familial exudative vitreous retinopathy, Wagner syndrome, and Stickler syndrome, etc.) ), Retinopathy secondary to vainitis, and retinal degenerative diseases including drug-induced (chloroquin, etc.) retinal disorders; retinal disorders associated with retinal blood flow disorders (retinal vein occlusion, retinal artery occlusion, hypertensive retinopathy) Diseases, diabetic retinopathy, and renal retinopathy, etc.); Disorders of retinal pigment epithelium (age-related yellow spot degeneration, central serous retinopathy, retinal white spot
  • Retinopathy Retinopathy, retinopathy, ischemic retinopathy, compressive retinopathy, nasal retinopathy, demyelinating disease (represented by multiple sclerosis), addictive retinopathy (etambutol, methanol, thinner, etc.) can give.
  • retinitis pigmentosa associated with Usher syndrome with hearing loss retinitis pigmentosa associated with Bardet-Biedl syndrome associated with polyphthosis, obesity, diabetes, and kidney malformation
  • Kearns-Sayre with eyelid ptosis and eye movement disorders.
  • retinitis pigmentosa associated with the syndrome and retinitis pigmentosa associated with Refsum syndrome which is a combination of multiple optic neuritis and cerebral ataxia.
  • the administration method can be appropriately selected for each disease.
  • the amount of hypoxanthine or inosine increases in vivo, the hypoxanthine or inosine crosses the blood-retinal barrier, and the hypoxanthine or inosine causes ATP in the eyeball. This is because it became clear that it would increase.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention is administered to humans.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention is useful as a pharmaceutical composition for enhancing intracellular ATP.
  • One embodiment of the present invention is a pharmaceutical for intracellular ATP enhancement containing enteric granules in which a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is coated with an enteric polymer.
  • the composition, wherein the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 10 to 320 mg per day, preferably 20 mg, for a patient in need of enhancement of intracellular ATP. ⁇ 320 mg, more preferably 40-280 mg, more preferably 40-240 mg, more preferably 40-180 mg, more preferably 60-140 mg, still more preferably 60-120 mg orally, and optionally at least 7 of the oral doses.
  • Another embodiment of the present invention is an intracellular ATP-enhanced tablet containing enteric granules in which a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is coated with an enteric polymer.
  • Granules, fine granules, or capsules wherein the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof requires enhancement of intracellular ATP.
  • Another embodiment of the present invention comprises enteric granules in which the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is coated with an enteric polymer, and if desired, said enteric.
  • the compound represented by (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 10 to 320 mg, preferably 20 to 320 mg, more preferably 40 to 280 mg per day for patients in need of enhancement of intracellular ATP. , More preferably 40 to 240 mg, more preferably 40 to 180 mg, more preferably 60 to 140 mg, still more preferably 60 to 120 mg orally, and optionally the oral administration is used to continue for at least 7 days.
  • the pharmaceutical composition is 10 to 320 mg, preferably 20 to 320 mg, more preferably 40 to 280 mg per day for patients in need of enhancement of intracellular
  • Another embodiment of the present invention comprises enteric granules in which the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is coated with an enteric polymer, and if desired, said enteric.
  • capsules of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof are preferably 10 to 320 mg / day for patients who require enhancement of intracellular ATP.
  • 20 to 320 mg, more preferably 40 to 280 mg, more preferably 40 to 240 mg, more preferably 40 to 180 mg, more preferably 60 to 140 mg, still more preferably 60 to 120 mg are orally administered, and if desired, the oral administration is at least.
  • Another embodiment of the present invention comprises enteric granules in which the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable additive are coated with an enteric polymer.
  • the pharmaceutical composition which is optionally used such that the oral administration is continued for at least 7 days.
  • Another embodiment of the present invention comprises enteric granules in which the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable additive are coated with an enteric polymer.
  • Another embodiment of the present invention comprises enteric granules in which the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable additive are coated with an enteric polymer.
  • a cell containing the compound represented by the general formula (I) in the enteric granules or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable additive further mixed with the enteric polymer.
  • a pharmaceutical composition for enhancing intracellular ATP wherein the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used for patients in need of enhancing intracellular ATP at 10 per day.
  • ⁇ 320 mg preferably 20-320 mg, more preferably 40-280 mg, more preferably 40-240 mg, more preferably 40-180 mg, more preferably 60-140 mg, still more preferably 60-120 mg orally administered, if desired.
  • Another embodiment of the present invention comprises enteric granules in which the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable additive are coated with an enteric polymer.
  • a cell containing the compound represented by the general formula (I) in the enteric granules or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable additive further mixed with the enteric polymer. Tablets, granules, fine granules, or capsules for enhancing internal ATP, wherein the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can enhance intracellular ATP.
  • 10-320 mg preferably 20-320 mg, more preferably 40-280 mg, more preferably 40-240 mg, more preferably 40-180 mg, more preferably 60-140 mg, even more preferably, per day.
  • 60-120 mg of the tablets, granules, fine granules or capsules which are orally administered and optionally used such that the oral administration is continued for at least 7 days.
  • Another embodiment of the present invention is a cell comprising a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof coated with an enteric polymer and a pharmaceutically acceptable additive thereof.
  • a pharmaceutical composition for enhancing intracellular ATP wherein the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used for patients in need of enhancing intracellular ATP at 10 per day.
  • Another embodiment of the present invention is a cell containing a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof coated with an enteric polymer and a pharmaceutically acceptable additive thereof.
  • Another embodiment of the present invention comprises a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof coated with an enteric polymer and a pharmaceutically acceptable additive thereof.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 10 to 320 mg, preferably 20 to 320 mg per day for patients in need of enhancement of intracellular ATP.
  • the oral administration is continued for at least 7 days.
  • Another embodiment of the present invention comprises a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof coated with an enteric polymer and a pharmaceutically acceptable additive thereof.
  • Another embodiment of the present invention is a hard capsule for enhancing intracellular ATP in which a hard capsule composed of an enteric base contains a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 10 to 320 mg, preferably 20 to 320 mg per day for patients who require enhancement of intracellular ATP. , More preferably 40 to 280 mg, more preferably 40 to 240 mg, more preferably 40 to 180 mg, more preferably 60 to 140 mg, still more preferably 60 to 120 mg, and if desired, the oral administration is continued for at least 7 days.
  • a hard capsule consisting of an enteric base contains a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable additive.
  • a hard capsule for enhancing intracellular ATP wherein the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used per day for patients who need to enhance intracellular ATP. 10 to 320 mg, preferably 20 to 320 mg, more preferably 40 to 280 mg, more preferably 40 to 240 mg, more preferably 40 to 180 mg, more preferably 60 to 140 mg, still more preferably 60 to 120 mg orally administered, if desired.
  • the hard capsule is used such that the oral administration is continued for at least 7 days.
  • a hard capsule made of an enteric base contains a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the general formula (I) is used.
  • the acceptable salt is 10 to 320 mg, preferably 20 to 320 mg, more preferably 40 to 280 mg, more preferably 40 to 240 mg, more preferably 40 to 240 mg per day for patients in need of enhanced intracellular ATP.
  • the hard capsule which is orally administered at 40-180 mg, more preferably 60-140 mg, even more preferably 60-120 mg, and optionally used such that the oral administration is continued for at least 7 days.
  • a hard capsule consisting of an enteric base contains a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable additive.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 10 to 320 mg, preferably 20 to 320 mg per day for patients in need of enhancement of intracellular ATP.
  • the oral administration is continued for at least 7 days.
  • Another embodiment of the present invention is a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in intracellular ATP enhancement, which is represented by the general formula (I).
  • the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof is 10 to 320 mg, preferably 20 to 320 mg, more preferably 40 to 280 mg, more preferably 40, per day for patients in need of enhanced intracellular ATP.
  • the general formula (I) is used to administer to 240 mg, more preferably 40 to 180 mg, more preferably 60 to 140 mg, still more preferably 60 to 120 mg, and optionally to continue the oral administration for at least 7 days. ) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another embodiment of the present invention comprises a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable additive for use in enhancing intracellular ATP.
  • the composition, wherein the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 10 to 320 mg, preferably 20 mg per day for patients in need of enhancement of intracellular ATP. ⁇ 320 mg, more preferably 40-280 mg, more preferably 40-240 mg, more preferably 40-180 mg, more preferably 60-140 mg, still more preferably 60-120 mg orally, and optionally at least 7 of the oral doses.
  • Another embodiment of the present invention is a solid dispersion according to the present invention or a pharmaceutical composition containing the solid dispersion for use in intracellular ATP enhancement, which is represented by the general formula (I).
  • the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 10 to 320 mg, preferably 20 to 320 mg, more preferably 40 to 280 mg, more preferably 40 to 240 mg per day for patients in need of enhanced intracellular ATP. , More preferably 40-180 mg, more preferably 60-140 mg, even more preferably 60-120 mg, and optionally used such that the oral administration is continued for at least 7 days, said solid dispersion or said solid. It is a pharmaceutical composition containing a dispersion.
  • Another embodiment of the present invention is the use of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the production of a pharmaceutical composition for enhancing intracellular ATP.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 10 to 320 mg, preferably 20 to 320 mg, more preferably 40 per day for patients who require enhancement of intracellular ATP. -280 mg, more preferably 40-240 mg, more preferably 40-180 mg, more preferably 60-140 mg, still more preferably 60-120 mg orally, and optionally used such that the oral administration is continued for at least 7 days. Is the use.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is applied to a subject in need of intracellular ATP enhancement in an amount of 10 to 320 mg, preferably 20 to 320 mg, more preferably 40 to 280 mg, more preferably 40 to 280 mg per day.
  • Intracellular ATP enhancement comprising oral administration of 40 to 240 mg, more preferably 40 to 180 mg, more preferably 60 to 140 mg, still more preferably 60 to 120 mg, and optionally continuing the oral administration for at least 7 days.
  • the solid dispersion according to the present invention or a pharmaceutical composition containing the solid dispersion is applied to a subject requiring intracellular ATP enhancement in an amount of 10 to 320 mg, preferably 20 to 20 mg per day.
  • the dose of the pharmaceutical composition of the present invention can be adjusted according to the content of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention. Further, it is appropriately determined according to the administration method, the age, body weight, sex, symptom, sensitivity to the drug, etc. of the administration target, but the dose may be adjusted according to the improvement situation of the symptom. In the present invention, it is preferable to continuously administer a constant dose.
  • the dose of the enteric-coated preparation of the present invention is, for example, in adults, usually 10 per day in terms of the content of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the oral administration can be continuously administered for at least 7 days, but the dose can be increased or decreased depending on the age, symptoms and the like.
  • the number of administrations includes, for example, 1 to 3 times, preferably 1 to 2 times, and more preferably 1 time per day.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is preferably in a state where intracellular ATP is continuously or constantly enhanced. Therefore, the dose of the pharmaceutical composition according to the present invention and the above-mentioned
  • the number of administrations can be appropriately determined in order to achieve the above-mentioned condition, and for example, the number of administrations may be 2 or 3 times per day.
  • neurodegenerative diseases Among the nerve cells in the brain and spinal cord, a specific group of nerve cells (for example, nerve cells related to cognitive function and cells related to motor function) are gradually damaged and dropped out. It is a general term for unknown diseases. There is no disease-modifying drug that acts on the essential process of the pathological condition to suppress the progression of these diseases, and symptomatic treatment is currently performed. The site of nerve cells that drop out differs depending on the disease, and depending on the site that undergoes degeneration, various symptoms such as dementia, ataxia, and muscle weakness are exhibited.
  • the XOR inhibitor increases the amount of hypoxanthine and inosine in the blood by stopping AMP degradation with hypoxanthine, which flows into nerve cells, and the purine nucleotides generated by the intracellular purine salvage circuit are regenerated into ATP.
  • the intracellular ATP concentration can be increased, or the decrease in the intracellular ATP concentration can be delayed to suppress cell death. Therefore, enhancement of intracellular ATP enables treatment or prevention of the neurodegenerative disease.
  • Specific examples of such neurodegenerative diseases, especially optic neuropathy include, for example, glaucoma, optic neuritis, ischemic optic neuropathy, oppressive optic neuropathy, nasal optic neuropathy, and demyelinating disease (represented by multiple sclerosis).
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an XOR inhibitory activity and therefore, as an active ingredient of a pharmaceutical composition for enhancing intracellular ATP. It is useful.
  • the intracellular ATP enhancing action is performed by the intracellular purin salvage circuit.
  • the intracellular ATP enhancing action can be sustained even in the presence of an uncoupler.
  • the uncoupler is a drug that inhibits the function of mitochondria, reduces the efficiency of ATP production by respiration, and causes the intracellular ATP to be in a deficient state. Therefore, "the intracellular ATP enhancing action can be sustained even in the presence of the uncoupler" means that oxygen tends to be deficient in intracellular ATP, that is, circulatory insufficiency, decreased mitochondrial function, and various other reasons. It indicates that the intracellular ATP-enhancing effect can be sustained even in a deficient state (anemia, abnormal hemoglobin, etc.).
  • the uncoupler examples include carbonyl cyanide-m-chlorophenylhydrazone (which may be abbreviated as CCCP in the present specification).
  • CCCP carbonyl cyanide-m-chlorophenylhydrazone
  • the intracellular ATP enhancing action is an improvement of a state in which the balance of ATP production and consumption is inclined toward the consumption side.
  • the intracellular ATP enhancing action is performed in a hypoxic state.
  • the intracellular ATP enhancing action is performed in an absolute or relative deficiency state of ATP.
  • the absolute deficiency state of ATP means a state in which ATP is deficient due to lack of oxygen required for ATP synthesis
  • specific states include, for example, circulatory insufficiency.
  • the relative deficiency state of ATP means a state in which ATP is deficient because the consumption of ATP increases, and as a specific state, for example, accumulation of abnormal protein (accumulated abnormal protein). There is a shortage of ATP to remove).
  • the absolute or relative deficiency of ATP is circulatory insufficiency, abnormal protein accumulation or tissue damage (eg, tissue damage due to chemicals, trauma, etc.).
  • “enhancement” of ATP-enhancing action means that the total amount of ATP and its metabolites, adenilate or adenylic acid, is significantly increased as compared with the control group (group in which the active ingredient is not administered).
  • the “enhancement” of the ATP enhancing action means a state in which ATP and / or ADP is significantly increased as compared with the control group (non-administered group of the active ingredient), and more preferably, the ATP enhancing action.
  • “Enhancement” refers to a state in which ATP and / or ADP is significantly increased and AMP and / or IMP is significantly decreased as compared with the control group (group in which the active ingredient is not administered).
  • the intracellular ATP amount of a specific organ, tissue, etc. of a healthy person is set to 100, is the ATP amount approaching 100 from a state where the ATP amount is less than 100 due to a disease or the like? , Or to increase to 100 or more.
  • the intracellular ATP amount is the ATP amount approaching 100 from a state where the ATP amount is less than 100 due to a disease or the like?
  • the above-mentioned “state in which the balance of ATP production and consumption is tilted toward the consumption side” refers to a pathological state (for example, a state in the presence of an uncoupler or a low oxygen state, or a state in which abnormal proteins are accumulated). Further, in the above-mentioned “state in which the balance of ATP production and consumption is tilted toward the consumption side", when the intracellular ATP amount of a specific organ, tissue, etc. of a healthy person is 100, the ATP amount becomes less than 100 due to a disease or the like.
  • the ATP amount is 95 or less to express that the state is more inclined to the consumption side, and the ATP is to express that the state is more inclined to the consumption side. It means that the amount is 90 or less, and further, it means that the ATP amount is 80 or less in order to express that it is inclined to the consumption side.
  • the "hypoxic state” is, in other words, a state of oxygen deficiency, which means a state in which the blood flow in a living tissue is reduced for some reason and oxygen is not sufficiently supplied to the tissue, and the cells are intracellular. A state in which the amount of ATP is low. Diseases caused by the hypoxia include circulatory failure (heart failure, cerebral infarction, etc.).
  • ATP-enhancing action performed in a hypoxic state means, as one embodiment, recovering the decreased amount of ATP in each of the diseases of circulatory insufficiency.
  • “Circulation insufficiency” is a disease in which the blood flow in a tissue of a living body is reduced for some reason and oxygen is not sufficiently supplied to the tissue. Examples of the disease include chronic heart failure, cerebral infarction, cardiomyopathy and the like.
  • “Abnormal protein accumulation” refers to a state in which proteins having abnormal conformations are aggregated and accumulated in tissues, for example, a state in which abnormal proteins are accumulated in nerve cells.
  • the pharmaceutical composition for enhancing intracellular ATP is as a therapeutic or prophylactically effective disease, disorder or syndrome (collectively referred to herein as "ATP-related disease").
  • ATP-related disease a therapeutic or prophylactically effective disease, disorder or syndrome
  • hemolytic anemia sickle erythema
  • pyruvate kinase deficiency globular erythema
  • elliptic erythema lip erythema
  • salacemia ischemic heart disease
  • heart failure cardiovascular disorders
  • hypertension hypertension
  • tachycardia arrhythmia.
  • Chronic progressive external ocular palsy syndrome red rag fiber, myocronus epilepsy syndrome, mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis, stroke-like syndrome, Light encephalopathy, mitochondrial myocardial disease, mitochondrial diabetes, Pearson's disease, muscular atrophic lateral sclerosis, Parkinson's disease, multiple sclerosis, adenilosuccinate deficiency, Alzheimer's dementia, Levy's body dementia, frontotemporal dementia, retinal pigment degeneration, pyramidal dystrophy, small mouth disease, white spotted fundus, pigment Paravenous retinal choroid atrophy, Label congenital blindness, pyramidal dystrophy, Stargard's disease, Best disease, familial exudative vitreous retinopathy, Wagner syndrome, Stickler syndrome, central ring-shaped choroid dystrophy, colloideremia, cerebral circumflex choroid.
  • the pharmaceutical composition for enhancing intracellular ATP which is one embodiment of the present invention, can be applied to the treatment or prevention of the disease, disorder or syndrome.
  • the active ingredient of the pharmaceutical composition for enhancing intracellular ATP is represented by the general formula (I) without using inosine, inosinic acid, hypoxanthine or a salt thereof in combination. It preferably contains only the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the active ingredient of the pharmaceutical composition for enhancing intracellular ATP includes inosine, inosinic acid, hypoxanthine or a salt thereof, and a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutical thereof. It may contain a salt that is acceptable to the patient.
  • hyperuricemia is a state in which the uric acid level in blood is abnormally high. In hyperuricemia, part of uric acid cannot be completely dissolved and uric acid crystallizes. When this crystallized uric acid accumulates in the joints and causes inflammation, it becomes gouty arthritis, which presents a symptom called gout attack accompanied by severe pain.
  • Hyperuricemia includes hyperuricemia that presents with such clinical symptoms of gouty arthritis and asymptomatic hyperuricemia without clinical symptoms such as gouty arthritis.
  • the administration target of the pharmaceutical composition provided by the present invention may be a patient who needs to enhance intracellular ATP, but the administration of the pharmaceutical composition provided by the present invention has an effect of lowering the uric acid level in blood.
  • Patients with gouty arthritis eg, patients with gouty arthritis who have developed hyperuricemia
  • patients with hyperuricemia who have had a gouty attack as well as asymptomatic. It is preferable to pay attention to the application of this to patients with hyperuricemia.
  • uric acid lowering agents such as allopurinol and febuxostat. It means that the frequency or severity of "gout attack” (for example, the degree of pain, etc.), preferably, is lower than that of the administration target group or the placebo group, and preferably "gout attack” does not occur. Including that.
  • uric acid-lowering drugs are given after the gout attack has subsided (after the pain has subsided), but the administration is from a low dose.
  • the blood uric acid level gradually decreases to the target value. This is because when the blood uric acid level is sharply lowered by the administration of a uric acid-lowering drug, the urate crystals adhering to the joints are rapidly redissolved, and as a result, they are easily peeled off and gout attacks are induced. Is. Gout attacks caused by a sharp drop in uric acid levels due to uric acid-lowering drugs are known as mobilization flare-ups. Since the pharmaceutical composition provided by the present invention may exert an effect of gradually lowering the blood uric acid concentration, there is no or less acute gout attack such as mobilization flare-up due to uric acid migration.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention is administered in a gradual increase in daily dose in order to suppress the onset of gout attacks (mobilization flare-up) associated with the initiation of administration.
  • the daily dose may not be increased in 3 weeks from the start of administration.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention is administered in a gradual increase in daily dose in order to suppress the onset of gout attacks (mobilization flare-up) associated with the initiation of administration. It is not necessary, and the daily dose may not be increased or the daily dose may be increased once or less within 7 weeks from the start of administration.
  • the effect of gradually lowering the blood uric acid level that can be expressed by administering the pharmaceutical composition provided by the present invention is, for example, 10 to 320 mg per day (for example, 10 to 160 mg, 20 to 160 mg, 40 to 160 mg).
  • the blood uric acid level may be gradually lowered by daily administration for 7 days or more (for example, 1 month, 2 months or 3 months).
  • the pharmaceutical composition containing the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 10 to 320 mg per day for a patient in need of treatment. It is orally administered and, if desired, used such that the oral administration is continued for at least 7 days.
  • the uric acid level of the patient may be gradually decreased without being rapidly decreased, which is useful for enhancing intracellular ATP while reducing the induction of gout attack or the degree of the attack. obtain.
  • the effect of gradually lowering the blood uric acid level that can be expressed by administering the pharmaceutical composition provided by the present invention is, for example, the effect of providing the pharmaceutical composition provided by the present invention to a healthy adult (for example, male) for 7 days.
  • the blood uric acid level before and after administration was measured after continuous administration, and the maximum rate of decrease in blood uric acid level on the first day of administration ([(Uric acid level before administration-Minimum uric acid level after administration on the first day of administration)).
  • Pre-administration uric acid level] x 100 is about 35% or less (for example, 1 to 35% decrease, 10 to 30% decrease, 10 to 25% decrease, 10 to 20% decrease, 15 to 25%).
  • the blood uric acid level (blood uric acid concentration) may be measured by a known uricase-peroxidase method.
  • the time or period represented by “from the start of administration” is, for example, the initial administration of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in one treatment plan. It can be calculated starting from time. Therefore, for example, "3 weeks after the start of administration” means the corresponding time 3 weeks after the first administration, and "7 weeks after the start of administration” means 7 from the time of the first administration. Means the corresponding time after a week.
  • time or period following the term "administration” it means a time point after the time or period that follows, starting from the time of administration. For example, "12 hours of administration” means a time point 12 hours after administration, and "7 days of administration” means a time point 7 days after administration.
  • day X of administration can be determined in context.
  • “1st day of administration” may mean the time when 1 day (24 hours) has passed from the time of the first administration in one treatment plan, or 1 day (24 hours) from the time of the first administration.
  • it means the period until just before the elapsed time, or before and after 1 day (24 hours) after the first administration, for example, ⁇ 12 hours, preferably ⁇ 6 hours, more preferably ⁇ 2 hours. May mean.
  • the "minimum uric acid level after administration on the first day of administration” means, for example, administration every hour from the time of the first administration to the lapse of one day (after the lapse of 24 hours) in one treatment plan. It means the lowest uric acid level in which blood is collected from a subject and the uric acid level is measured by a method known per se.
  • the "minimum uric acid level after administration on the 7th day of administration” is, for example, 1 from the time after 6 days (after 144 hours) to the time after 7 days from the time of the first administration in one treatment plan. Blood is collected from the administration subject every hour, and means the smallest uric acid level among the uric acid levels measured by a method known per se.
  • the "pre-dose uric acid level” is, for example, 12 hours before the first dose, preferably 6 hours before the first dose, more preferably 2 hours before the first dose, and even more preferably the first dose in one treatment plan. It means the uric acid level measured by a method known per se from blood collected from the administration subject 1 hour before administration.
  • the content of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the pharmaceutical composition provided by the present invention can be appropriately set by those skilled in the art.
  • the content of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the pharmaceutical composition provided by the present invention is 10 to 320 mg (for example, 10 to 160 mg, 20 to 160 mg, etc.). 40-160 mg, 80-160 mg, 10-80 mg, 20-80 mg, 40-80 mg, 10-40 mg, 20-40 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg, 140 mg or 160 mg).
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention can be a unit of administration.
  • the content of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof per administration unit is, for example, 10 to 320 mg (for example, 10 to 160 mg, 20 to 160 mg, 40 to 160 mg, 80).
  • the packaging form include a plastic container, a glass container, a PTP sheet, and the like.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention may be provided as a package containing the number of dosage units required for continuous administration for 5 to 15 days.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention may be provided as a PTP sheet containing 5 to 15 (eg, 6, 7, 8, 10, 12 or 14) dosage units.
  • the "administration unit” represents a unit of a pharmaceutical product
  • the "1 administration unit” represents the minimum unit of a pharmaceutical product.
  • the dosing unit is each tablet and one dosing unit represents one tablet.
  • the administration unit is an injection in a sealed container such as an ampoule or a vial
  • one administration unit represents an injection in a sealed container such as an ampoule or a vial.
  • Examples of other embodiments of the present invention include: ⁇ 1-1> A pharmaceutical composition containing a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in enhancing intracellular ATP.
  • a pharmaceutical composition containing a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is ⁇ 1-3>
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered in an amount of 10 to 320 mg per day to a patient in need of enhancement of intracellular ATP, if desired.
  • ⁇ 1-5> The pharmaceutical for use according to any one of ⁇ 1-1> to ⁇ 1-4>, wherein R 1 is an unsubstituted phenyl group or a phenyl group substituted with a halogen atom.
  • Composition. ⁇ 1-6> The pharmaceutical composition for use according to any one of ⁇ 1-1> to ⁇ 1-5> in which X is an oxygen atom.
  • ⁇ 1-7> The pharmaceutical composition for use according to any one of ⁇ 1-1> to ⁇ 1-6> in which Y is a sulfur atom.
  • ⁇ 1-8> The compound according to any one of ⁇ 1-1> to ⁇ 1-7> or a pharmaceutically acceptable salt thereof contains the amorphous substance, and the content of the amorphous substance is contained.
  • ⁇ 1-9> The pharmaceutical composition for use according to any one of ⁇ 1-1> to ⁇ 1-8>, which is an enteric-coated preparation.
  • ⁇ 1-10> The pharmaceutical composition for use according to ⁇ 1-9>, wherein the enteric preparation is a hard capsule.
  • ⁇ 1-11> The pharmaceutical composition for use according to any one of ⁇ 1-1> to ⁇ 1-10>, which further comprises a solid dispersion containing a hypromellose derivative.
  • ⁇ 1-12> The weight ratio of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to the hypromellose derivative is 1: 0.1 to 1:25 ⁇ 1-11>.
  • Pharmaceutical composition for the described use. ⁇ 1-13> The pharmaceutical composition for use according to ⁇ 1-11> or ⁇ 1-12>, wherein the hypromellose derivative is a hypromellose acetate succinic acid ester or a hypromellose phthalate ester.
  • ⁇ 1-14> The pharmaceutical composition for use according to any one of ⁇ 1-1> to ⁇ 1-13>, which is a solid preparation.
  • ⁇ 1-15> Any one of ⁇ 1-1> to ⁇ 1-14>, wherein the content of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 10 mg to 320 mg.
  • a pharmaceutical composition for use as described in. ⁇ 1-16> The content of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof per administration unit is 10 mg to 320 mg, ⁇ 1-1> to ⁇ 1-15>.
  • a pharmaceutical composition for use according to any one of the above. ⁇ 1-17> The content of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof per administration unit is 10 mg to 160 mg, ⁇ 1-1> to ⁇ 1-16>.
  • the content of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof per administration unit is 10 mg to 80 mg.
  • the pharmaceutical composition for use according to any one. ⁇ 1-19> The content of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof per administration unit is 20 mg to 80 mg, ⁇ 1-1> to ⁇ 1-18>.
  • a pharmaceutical composition for use according to any one of the above. ⁇ 1-20> Twelve hours after administration on the first day of administration, the blood uric acid concentration is reduced by 0.5 to 2.0 mg / dL (for example, 0.5 to 1.5 mg / dL) as compared with that before administration.
  • ⁇ 1-21> By continuous administration once / day for 7 days, the blood uric acid concentration 12 hours after administration on the 7th day of administration was 1.5 to 3.0 mg / dL (for example, compared with that before administration).
  • the pharmaceutical composition is continuously administered once / day, and the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered daily from the start of administration to 3 weeks after administration.
  • the pharmaceutical composition for use according to any one of ⁇ 1-1> to ⁇ 1-21> which does not increase the dose of.
  • the pharmaceutical composition is continuously administered once / day, and one day of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof from the start of administration to 7 weeks after administration.
  • the pharmaceutical composition was continuously administered once / day, and the maximum rate of decrease in blood uric acid level on the first day of administration ([(Uric acid level before administration-Minimum uric acid level after administration on the first day of administration).
  • ) / Pre-administration uric acid level] ⁇ 100) is 10 to 25%, the pharmaceutical composition for use according to any one of ⁇ 1-1> to ⁇ 1-23>.
  • ⁇ 1-25> The pharmaceutical composition was continuously administered once / day, and the maximum rate of decrease in blood uric acid level on the 7th day of administration ([(Uric acid level before administration-Minimum uric acid level after administration on the 7th day of administration). ) / Pre-administration uric acid level] ⁇ 100) is 20 to 45%, the pharmaceutical composition for use according to any one of ⁇ 1-1> to ⁇ 1-24>.
  • ⁇ 1-26> The compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 2- (3-cyano-4-phenoxyphenyl) -7-hydroxythiazolo [5,4-d]. ]
  • ⁇ 1-27> A package containing the pharmaceutical composition for use according to any one of ⁇ 1-1> to ⁇ 1-26>, which is a dosing unit required for continuous administration for 5 to 15 days.
  • ⁇ 1-28> An XOR inhibitor for use in enhancing ATP, ADP, GTP or GDP in tissues, organs, organs or cells in which the expression of the target enzyme XOR is substantially absent or scarce in cells.
  • the XOR inhibitor is a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, allopurinol, topiroxostat or febuxostat.
  • the enhancer for use according to ⁇ 1-28>. ⁇ 1-30> The enhancer for use according to ⁇ 1-28> or ⁇ 1-29>, wherein the organ in which the expression of the target enzyme XOR is substantially not observed or is few is the eyeball.
  • ⁇ 1-31> The use according to any one of ⁇ 1-28> to ⁇ 1-30>, wherein the tissue in which the expression of the target enzyme XOR is substantially not observed or is small is the retina.
  • Enhancer. ⁇ 1-32> The use according to any one of ⁇ 1-28> to ⁇ 1-30>, wherein the expression of the target enzyme XOR is substantially not observed or the tissue having a small amount is the optic nerve.
  • Enhancer. ⁇ 1-33> The enhancer for use according to any one of ⁇ 1-28> to ⁇ 1-32>, wherein the enhancer further contains an ATP precursor.
  • ⁇ 1-34> The enhancer for use according to ⁇ 1-33>, wherein the ATP precursor is inosine and / or hypoxanthine.
  • XOR inhibitor for use in the treatment and / or prevention of ATP-related diseases in tissues, organs, organs or cells in which the expression of the target enzyme XOR is substantially absent or scarce in cells.
  • the XOR inhibitor is a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, allopurinol, topiroxostat or febuxostat.
  • ⁇ 1-37> Therapies and / or prophylaxis for use according to ⁇ 1-35> or ⁇ 1-36>, wherein the organ in which expression of the target enzyme XOR is substantially absent or few is the eyeball.
  • Agent. ⁇ 1-38> The use according to any one of ⁇ 1-35> to ⁇ 1-37>, wherein the expression of the target enzyme XOR is substantially not observed or the tissue having a small amount is the retina.
  • ⁇ 1-39> The use according to any one of ⁇ 1-35> to ⁇ 1-37>, wherein the expression of the target enzyme XOR is substantially not observed or the tissue having a small amount is the optic nerve.
  • ATP-related disease is an ATP-related eye disease.
  • ATP-related eye diseases include retinal pigment degeneration, pyramidal dystrophy, small mouth disease, white spotted fundus, pigmented paravenous retinal choroidal atrophy, label congenital blindness, pyramidal dystrophy, Stargard's disease, and Best disease.
  • Degenerative diseases of the retina including retinal vein occlusion, retinal arterial obstruction, hypertensive retinopathy, diabetic retinopathy, renal retinopathy, age-related luteal degeneration, central serous retinal chorioretinopathy, retinal white spot syndrome, retinal pigment Striatum, rhegmatogenous retinal detachment extending to the luteal region, retinal foramen, retinal separation, exudative retinal detachment, proliferative vitreous retinopathy, retinal detachment with severe myopia, Usher syndrome, Bardet-Biedl syndrome , Kearns-Sayre Syndrome, Refsum Syndrome, Glaucoma, Re
  • ⁇ 1-42> An XOR inhibitor for use in the treatment and / or prevention of ATP-related diseases in tissues, organs, organs or cells in which the expression of the target enzyme XOR is substantially absent or scarce in cells.
  • the ATP precursor is inosine and / or hypoxanthine.
  • ⁇ 2-5> The use according to any one of ⁇ 2-1> to ⁇ 2-4>, wherein R 1 is an unsubstituted phenyl group or a phenyl group substituted with a halogen atom.
  • R 1 is an unsubstituted phenyl group or a phenyl group substituted with a halogen atom.
  • ⁇ 2-6> The use according to any one of ⁇ 2-1> to ⁇ 2-5> in which X is an oxygen atom.
  • ⁇ 2-7> The use according to any one of ⁇ 2-1> to ⁇ 2-6> in which Y is a sulfur atom.
  • ⁇ 2-8> The compound according to any one of ⁇ 2-1> to ⁇ 2-7> or a pharmaceutically acceptable salt thereof contains the amorphous substance, and the content of the amorphous substance is contained.
  • the pharmaceutical composition further contains a solid dispersion containing a hypromellose derivative.
  • ⁇ 2-15> Any one of ⁇ 2-1> to ⁇ 2-14>, wherein the content of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 10 mg to 320 mg.
  • the content of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof per administration unit of the pharmaceutical composition is 10 mg to 320 mg, ⁇ 2-1> to ⁇ .
  • ⁇ 2-17> The content of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof per administration unit of the pharmaceutical composition is 10 mg to 160 mg, ⁇ 2-1> to ⁇ . Use according to any one of 2-16>.
  • the content of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof per administration unit of the pharmaceutical composition is 10 mg to 80 mg ⁇ 2-1> to ⁇ 2. Use according to any one of -17>.
  • ⁇ 2-19> The content of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof per administration unit of the pharmaceutical composition is 20 mg to 80 mg, ⁇ 2-1> to ⁇ . Use according to any one of 2-18>.
  • the pharmaceutical composition has a blood uric acid concentration of 0.5 to 2.0 mg / dL (for example, 0.5 to 1.5 mg / dL) 12 hours after administration on the first day of administration as compared with that before administration.
  • dL Decrease, the use according to any one of ⁇ 2-1> to ⁇ 2-19>.
  • ⁇ 2-21> The pharmaceutical composition was administered once / day for 7 consecutive days, and the blood uric acid concentration 12 hours after administration on the 7th day of administration was 1.5 to 3.0 mg / day as compared with that before administration.
  • the pharmaceutical composition is continuously administered once / day, and one day of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof from the start of administration to 3 weeks after administration.
  • the pharmaceutical composition is continuously administered once / day, and one day of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof from the start of administration to 7 weeks after administration.
  • the pharmaceutical composition was continuously administered once / day, and the maximum rate of decrease in blood uric acid level on the first day of administration ([(Uric acid level before administration-Minimum uric acid level after administration on the first day of administration).
  • ) / Pre-administration uric acid level] ⁇ 100) is 10 to 25%, the use according to any one of ⁇ 2-1> to ⁇ 2-23>.
  • ⁇ 2-25> The pharmaceutical composition was continuously administered once / day, and the maximum rate of decrease in blood uric acid level on the 7th day of administration ([(Uric acid level before administration-Minimum uric acid level after administration on the 7th day of administration). ) / Pre-administration uric acid level] ⁇ 100) is 20 to 45%, the use according to any one of ⁇ 2-1> to ⁇ 2-24>.
  • ⁇ 2-26> The compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 2- (3-cyano-4-phenoxyphenyl) -7-hydroxythiazolo [5,4-d]. ]
  • ⁇ 2-27> A package containing the pharmaceutical composition according to any one of ⁇ 2-1> to ⁇ 2-26>, the number of administration units required for continuous administration for 5 to 15 days.
  • ⁇ 2-28> An XOR inhibitor for producing an ATP, ADP, GTP or GDP enhancer in a tissue, organ, organ or cell in which the expression of the target enzyme XOR is substantially not observed or is small in the cell.
  • the XOR inhibitor is a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, allopurinol, topiroxostat or febuxostat.
  • the use according to ⁇ 2-28>. ⁇ 2-30> The use according to ⁇ 2-28> or ⁇ 2-29>, wherein the organ in which the expression of the target enzyme XOR is substantially not observed or is few is the eyeball.
  • ⁇ 2-31> The use according to any one of ⁇ 2-28> to ⁇ 2-30>, wherein the tissue in which the expression of the target enzyme XOR is substantially not observed or is small is the retina.
  • ⁇ 2-32> The use according to any one of ⁇ 2-28> to ⁇ 2-30>, wherein the expression of the target enzyme XOR is substantially not observed or the tissue having a small amount is the optic nerve.
  • ⁇ 2-33> The use according to any one of ⁇ 2-28> to ⁇ 2-32>, wherein the enhancer further contains an ATP precursor.
  • ⁇ 2-34> The use according to ⁇ 2-33>, wherein the ATP precursor is inosine and / or hypoxanthine.
  • ⁇ 2-35> An XOR inhibitor for producing a therapeutic and / or prophylactic agent for ATP-related diseases in tissues, organs, organs or cells in which the expression of the target enzyme XOR is substantially absent or scarce in cells.
  • the XOR inhibitor is a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, allopurinol, topiroxostat or febuxostat.
  • the use according to ⁇ 2-35>. ⁇ 2-37> The use according to ⁇ 2-35> or ⁇ 2-36>, wherein the organ in which the expression of the target enzyme XOR is substantially not observed or is few is the eyeball.
  • ⁇ 2-38> The use according to any one of ⁇ 2-35> to ⁇ 2-37>, wherein the tissue in which the expression of the target enzyme XOR is substantially not observed or is small is the retina.
  • ⁇ 2-39> The use according to any one of ⁇ 2-35> to ⁇ 2-37>, wherein the expression of the target enzyme XOR is substantially not observed or the tissue having a small amount is the optic nerve.
  • ⁇ 2-40> The use according to any one of ⁇ 2-35> to ⁇ 2-39>, wherein the ATP-related disease is an ATP-related eye disease.
  • the ATP-related eye diseases include retinal pigment degeneration, pyramidal dystrophy, small mouth disease, white spotted fundus, pigmented paravenous retinal choroidal atrophy, label congenital blindness, pyramidal dystrophy, Stargard's disease, and Best disease.
  • Degenerative diseases of the retina including retinal vein occlusion, retinal arterial obstruction, hypertensive retinopathy, diabetic retinopathy, renal retinopathy, age-related luteal degeneration, central serous retinal chorioretinopathy, retinal white spot syndrome, retinal pigment Striatum, rhegmatogenous retinal detachment extending to the luteal region, retinal foramen, retinal separation, exudative retinal detachment, proliferative vitreous retinopathy, retinal detachment with severe myopia, Usher syndrome, Bardet-Biedl syndrome , Kearns-Sayre Syndrome, Refsum Syndrome, Glaucoma, Re
  • ⁇ 2-42> For producing a pharmaceutical composition for treating and / or preventing ATP-related diseases in tissues, organs, organs or cells in which expression of the target enzyme XOR is substantially absent or scarce in cells.
  • XOR inhibitors ⁇ 2-43> The use according to ⁇ 2-42>, wherein the pharmaceutical composition further comprises an ATP precursor.
  • ⁇ 2-44> The use according to ⁇ 2-43>, wherein the ATP precursor is inosine and / or hypoxanthine.
  • Examples of other embodiments of the present invention include ATP in tissues, organs, organs or cells containing a XOR inhibitor as an active ingredient, with substantially no or little expression of the target enzyme XOR in cells.
  • Examples include ADP, GTP or GDP enhancers.
  • the XOR inhibitor also enhances ATP, ADP, GTP or GDP and increases the energy charge (EC) value in the tissue, organ, organ or cell, thereby increasing the cell viability of the tissue, organ, organ or cell. Can be enhanced and cell death can be suppressed.
  • the fact that the expression of XOR is substantially not observed or is low is shown in known techniques such as genetic engineering methods (RT-PCR method, Northern blotting method, microarray method), and examples of the present application. It can be investigated by various immunohistological methods, biochemical methods (measurement of enzyme activity), and the like.
  • substantially no expression of XOR means that the expression level of XOR cannot be detected by the above-mentioned method
  • low expression of XOR means, for example, the enzyme activity in lysate.
  • RNA in org / ENSG00000158125-XDH / tissue is 1, 0.8, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, or 0.1 nTPN or less, or FANTOM 5 is 1, It means that it is 0.8, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, or 0.1 Scaled Tags Per Million or less.
  • An example of an organ in which the expression of the target enzyme XOR is substantially absent or scarce in cells is the eyeball.
  • tissues in which the expression of the target enzyme XOR is substantially absent or scarce in the cells include the retina and the optic nerve.
  • the "XOR inhibitor” means a compound that inhibits XOR, which is a target enzyme.
  • the XOR inhibitor include a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, allopurinol, topiroxostat and febuxostat.
  • the ATP, ADP, GTP or GDP enhancer of the present invention may further contain an ATP precursor.
  • ATP precursors can be used directly or indirectly in the purin salvage pathway to enhance their effectiveness as enhancers of XOR inhibitors.
  • examples of the ATP precursor include hypoxanthine and inosine, and the ATP precursor may act separately from the XOR inhibitor.
  • ATP-related in a tissue, organ, organ or cell containing a XOR inhibitor as an active ingredient and having substantially no or little expression of the target enzyme XOR in the cell examples include treatment and / or prophylactic agents of the disease.
  • Examples of embodiments of the present invention include therapeutic and / or prophylactic agents for ATP-related eye diseases containing an XOR inhibitor as an active ingredient.
  • ATP-related eye diseases include diseases that cause damage to the retinopathy or optic nerve, and specific examples thereof include retinal pigment degeneration, pyramidal rod dystrophy, small mouth disease, white spotted fundus, and pigmented paravenous retinal choroidal atrophy.
  • retinal degeneration Label congenital blindness, pyramidal dystrophy, Stargart's disease, Best disease, familial exudative vitreous retinopathy, Wagner syndrome, Stickler syndrome, central ring-shaped choroid dystrophy, colloideremia, cerebral circumflex choroid dystrophy, venous inflammation Secondary retinal degeneration, retinal degenerative diseases including drug-induced (including chlorokin) retinal disorders, retinal vein occlusion, retinal arterial obstruction, hypertensive retinopathy, diabetic retinopathy, renal retinopathy, age-related luteal degeneration, Central serous retinopathy, retinal white spot syndrome, retinal pigment streaks, rhegmatogenous retinal detachment extending to the yellow spot, luteal foramen, retinal segregation, exudative retinal detachment, proliferative vitreous retinopathy, severe myopia Retinopathy associated with, Usher syndrome, Bardet-Biedl syndrome, Kearns-Sa
  • the method for administering the XOR inhibitor of the present invention can be appropriately selected for each disease.
  • ATP-related eye diseases it is preferable, but not limited to, to administer tablets orally.
  • an XOR inhibitor when orally administered, the amount of hypoxanthine and inosine increases in a living body such as the liver, and the hypoxanthine and inosine transferred into the blood pass through the blood-retinal barrier and ATP in the eyeball. This is because it has become clear that
  • the XOR inhibitor of the present invention may be a pharmaceutical composition, and if necessary, a pharmaceutically acceptable additive can be added, for example, a binder, a disintegrant, an excipient, a lubricant, etc.
  • a pharmaceutical composition containing the XOR inhibitor of the present invention as an active ingredient can be produced.
  • Pharmaceutical compositions are prepared as tablets, capsules, granules, powders, eye drops, mouthwashes, ointments, creams, gels, poultices, patches, liniments, tapes according to conventional methods in the technical field of formulations. It can be produced as an appropriate dosage form such as an agent, a poultice, an injection, or a suppository.
  • binder examples include methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, polyvinylpyrrolidone, gelatin, agar, alginic acid, sodium alginate, partially saponified polyvinyl alcohol, pullulan, partially pregelatinized starch, dextrin, xanthan gum, and gum arabic powder. Can be mentioned. These may be alone or a mixture of two or more. Of these, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, polyvinylpyrrolidone and the like are preferable.
  • disintegrant examples include crystalline cellulose, carboxymethyl cellulose (also referred to as carmellose), croscarmellose sodium, carboxymethyl cellulose calcium, low-substituted hydroxypropyl cellulose, crospovidone, hydroxypropyl starch, starch, partially pregelatinized starch, and Examples thereof include sodium starch glycolate. These may be alone or a mixture of two or more.
  • the excipient can be added to any of a kneading step, a granulation step or a post-granulation end step of a pharmaceutical preparation.
  • examples of the excipient include crystalline cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, celluloses such as hydroxypropylmethyl cellulose (also referred to as hypromellose), corn starch, potato starch, wheat starch, rice starch, and a portion.
  • Pregelatinized starch starches such as hydroxypropyl starch, sugars such as glucose, lactose, sucrose, purified sucrose, powdered sugar, trehalose, dextran, and dextrin, sugar alcohols such as D-mannitol, xylitol, sorbitol, and erythritol. , Glycerin fatty acid ester, magnesium aluminometasilicate, synthetic hydrotalcite, anhydrous calcium phosphate, precipitated calcium carbonate, calcium silicate, calcium hydrogenphosphate hydrate, inorganic salts such as sodium hydrogencarbonate and the like.
  • sugars such as glucose, lactose, sucrose, purified sucrose, powdered sugar, trehalose, dextran, and dextrin
  • sugar alcohols such as D-mannitol, xylitol, sorbitol, and erythritol.
  • Glycerin fatty acid ester magnesium aluminomet
  • lubricant examples include stearic acid, stearyl sodium fumarate, magnesium stearate, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, light anhydrous silicic acid, hydrogenated oil, glycerin fatty acid ester, and talc. May be alone or a mixture of two or more.
  • the dose of the XOR inhibitor may be an effective amount, 10 to 320 mg of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and 50 mg to 800 mg of allopurinol per day.
  • Topiroxostat is administered at a dose of 40 to 160 mg
  • febuxostat is administered at a dose of 10 to 80 mg orally or parenterally. If desired, the administration is continued for at least 7 days, 10 days, 18 days, 1 month, 3 months, 6 months or 1 year.
  • the pharmaceutical composition containing the XOR inhibitor may further contain an ATP precursor, and examples of the ATP precursor include hypoxanthine and inosine.
  • the dose of the ATP precursor may be an effective amount, for example, it is administered orally or parenterally at a dose of 0.5 to 4.0 g per day.
  • the ATP precursor may also be administered separately from the XOR inhibitor.
  • the amorphous volume average particle size (D50) of the obtained compound 14 was obtained by adding about 2 mg of a sample to a 0.2% Aerosol OT aqueous solution, irradiating it with ultrasonic waves for 30 seconds to disperse it, and using this dispersion. Then, it was measured by Shimadzu laser diffraction type particle size distribution measuring device SALD-2200. Shimadzu WingSALD-2200 version 1.02 software was used for data acquisition and analysis. The result of the amorphous particle size distribution of compound 14 is shown in FIG. The amorphous volume average particle size (D50) of the compound 14 obtained from the particle size distribution was 2.949 ⁇ m. 40 mg of each of the obtained amorphous capsules of Compound 14 was filled in the capsules shown in Table 2A to obtain an amorphous capsule of Compound 14.
  • ⁇ Test Example 1a Absorption of Compound 14 in Amorphous Dogs>
  • a crossover method in which a capsule of Reference Example 1a and a capsule of Comparative Reference Example 1a were administered to a beagle dog (1 to 5 years old, Kitayama Labes Co., Ltd.) fasted from the evening of the day before the administration, with an administration interval of one week. Then, one capsule at a time (40 mg / body as compound 14) was orally administered once.
  • the time of collection was 0.5, 1, 3, 5, 8 and 24 hours before and after administration, and blood was collected from the limbal vein.
  • the obtained blood was centrifuged at 10000 ⁇ g at 4 ° C. for 5 minutes to obtain plasma.
  • the concentration of compound 14 in this plasma was measured by HPLC (Osaka Soda Co., Ltd.). Since dogs generally have a high gastric pH, pentagastrin, a gastric acid secretion stimulant, was injected intramuscularly at a dose of 0.01 mg / kg 30 minutes before and immediately before the administration of the capsule. Then, the pH of the gastric solution was measured, and it was confirmed that the pH in the stomach was low, and the capsule sample was administered. A plasma drug concentration-time curve was created from the obtained measured values. The results are shown in FIG. The drug concentration in the figure shows the average value ⁇ standard deviation of the four cases.
  • the HPMCAS used in Reference Example 1b is MF type (that is, the substitution ratio per monomer unit is methoxy group: 21.0 to 25.0%, hydroxypropoxyl group: 5.0 to 9.0%, acetyl group. : 7.0 to 11.0%, succinoyl group: 10.0 to 14.0%, viscosity: 2.4 to 3.6 mPa ⁇ s).
  • the solubility of compound 14 in Comparative Reference Example 9b was 0.39 ⁇ g / mL in the first solution and 0.49 ⁇ g / mL in the second solution, but the solubility increased in Reference Example 1b and Comparative Reference Examples 3b and 4b. It became 5.0 ⁇ g / mL or more.
  • Eudragit E-100 which is a basic polymer of Comparative Reference Example 3b, in the first liquid under acidic conditions
  • HPMCAS which is an acidic polymer of Reference Example 1b, in the second liquid under neutral conditions, improve the solubility of compound 14. The effect of making it was great.
  • the mixture was transferred to an eggplant flask, and the organic solvent was distilled off with a rotary evaporator (N-1100, Tokyo Rika Kikai Co., Ltd.).
  • the eggplant flask was transferred to a desiccator and dried under reduced pressure in a vacuum pump for about 16 hours to obtain a solid dispersion of compound 14.
  • the solid dispersion was dried and then pulverized with an agate mortar or pulverized with a portable high-speed crusher (LM-PLUS, Osaka Chemical Co., Ltd.) and then sieved (opening: 150 ⁇ m).
  • ⁇ Test Example 2b Absorption of a solid dispersion of compound 14 in rats> Solid dispersions of Reference Example 2b and Comparative Reference Example 10b suspended in a 1% aqueous solution of carboxymethyl cellulose in male rats (8 weeks old, Crl: CD (SD), Charles River Laboratories, Inc.) under fasting, comparison.
  • the sample of Reference Example 11b was orally administered as compound 14 at a dose of 10 mg / kg or 30 mg / kg.
  • a crystalline API of compound 14 was used (Comparative Reference Example 12b).
  • the obtained blood was centrifuged at 1500 ⁇ g at 4 ° C. for 15 minutes to obtain plasma.
  • the concentration of compound 14 in this plasma was measured by HPLC (Shiseido Co., Ltd. and Hitachi High-Technologies Corporation). From the obtained changes in plasma concentration, the time to reach the maximum plasma concentration (T max ), the maximum plasma concentration (C max ), and the area under the plasma concentration / time curve (AUC) were calculated.
  • T max time to reach the maximum plasma concentration
  • C max maximum plasma concentration
  • AUC area under the plasma concentration / time curve
  • the obtained primary dried product is further secondary dried (room temperature / overnight) with a vacuum pump, and the secondary dried product is appropriately pulverized with a portable high-speed crusher (LM-PLUS, Osaka Chemical Co., Ltd.) and then sieved. (Opening: 300 ⁇ m).
  • the HPMCAS used in Reference Example 3b is LG type (that is, the substitution ratio per monomer unit is methoxy group: 20.0 to 24.0%, hydroxypropoxyl group: 5.0 to 9.0%, acetyl group. : 5.0 to 9.0%, succinoyl group: 14.0 to 18.0%, viscosity: 2.4 to 3.6 mPa ⁇ s).
  • the HPMCAS used in Reference Example 4b is MG type (that is, the substitution ratio per monomer unit is methoxy group: 21.0 to 25.0%, hydroxypropoxyl group: 5.0 to 9.0%, acetyl group. : 7.0 to 11.0%, succinoyl group: 10.0 to 14.0%, viscosity: 2.4 to 3.6 mPa ⁇ s).
  • the HPMCAS used in Reference Example 5b is HG type (that is, the substitution ratio per monomer unit is methoxy group: 22.0 to 26.0%, hydroxypropoxyl group: 6.0 to 10.0%, acetyl group. It is 10.0 to 14.0%, a succinoyl group: 4.0 to 8.0%, and a viscosity: 2.4 to 3.6 mPa ⁇ s).
  • Example 3b Absorption of a solid dispersion of compound 14 in rats>
  • reference example 3b reference example 4b and reference example 5b suspended in a 1% aqueous solution of carboxymethyl cellulose in a male rat (7-9 weeks old, Crl: CD (SD), Charles River Laboratories, Japan) under fasting condition.
  • the solid dispersion was orally administered as compound 14 at a dose of 10 mg / kg.
  • the obtained blood was centrifuged at 1500 ⁇ g at 4 ° C. for 15 minutes to obtain plasma.
  • the concentration of compound 14 in this plasma was measured by HPLC (Shiseido Co., Ltd. and Hitachi High-Technologies Corporation). From the obtained changes in plasma concentration, the time to reach the maximum plasma concentration (T max ), the maximum plasma concentration (C max ), and the area under the plasma concentration / time curve (AUC) were calculated. The results are shown in Table 7B. The values in the table are the mean ⁇ standard deviation of the three cases. In the solid dispersion of Reference Example 4b, both C max and AUC showed the highest plasma concentrations.
  • 2 fluid nozzle (diameter 406 or 508 ⁇ m) to inlet temperature 80 ° C, outlet temperature about 60 ° C, dry air air volume 0.32 to 0.47 m 3 / min, nozzle spray air pressure 1.0 to 3.1 kgf / cm 2 Spray drying and granulation were started under the conditions of.
  • the obtained primary dried product was further subjected to secondary drying (room temperature / overnight or room temperature / overnight at 40 ° C./1 day) with a vacuum pump and sieved (opening: 300 ⁇ m).
  • the concentration of compound 14 in this plasma was measured by HPLC (Shiseido Co., Ltd. and Hitachi High-Technologies Corporation). From the obtained changes in plasma concentration, the time to reach the maximum plasma concentration (T max ), the maximum plasma concentration (C max ), and the area under the plasma concentration / time curve (AUC) were calculated. The results are shown in Table 9B. The values in the table are the mean ⁇ standard deviation of the three cases. In the solid dispersions of Reference Examples 6b to 8b and 10b to 12b, when the weight ratio of HPMCAS-MG to compound 14 was 1, 2 and 3 times, the plasma concentration increased depending on the weight ratio, but 4, 5 and In the 10-fold range, there was no difference in plasma concentration depending on the weight ratio.
  • the obtained blood was centrifuged at 1500 ⁇ g at 4 ° C. for 15 minutes to obtain plasma.
  • the concentration of compound 14 in this plasma was measured by HPLC (Shiseido Co., Ltd. and Hitachi High-Technologies Corporation). From the obtained changes in plasma concentration, the time to reach the maximum plasma concentration (T max ), the maximum plasma concentration (C max ), and the area under the plasma concentration / time curve (AUC) were calculated.
  • T max maximum plasma concentration
  • C max maximum plasma concentration
  • AUC area under the plasma concentration / time curve
  • the obtained blood was centrifuged at 1500 ⁇ g at 4 ° C. for 15 minutes to obtain plasma.
  • the concentration of uric acid in this plasma was measured by HPLC (Hitachi High-Technologies Corporation).
  • Welch's t-test was performed on the plasma uric acid levels of the control group and Reference Example 11b at each time point. The significance level was p ⁇ 0.05 (both sides).
  • the results are shown in FIG.
  • the plasma uric acid level after administration of the solid dispersion of Reference Example 11b was significantly lower than that of the control group, and its uric acid level lowering effect was sustained.
  • Spray drying and granulation were started under the conditions of / min and nozzle spray air pressure of 1.0 to 3.1 kgf / cm 2 .
  • the obtained primary dried product was further subjected to secondary drying (room temperature / overnight or room temperature / overnight at 40 ° C./1 day) with a vacuum pump and sieved (opening: 300 ⁇ m).
  • the concentration of compound 14 in this plasma was measured by HPLC (Shiseido Co., Ltd. and Hitachi High-Technologies Corporation). From the obtained changes in plasma concentration, the time to reach the maximum plasma concentration (T max ), the maximum plasma concentration (C max ), and the area under the plasma concentration / time curve (AUC) were calculated. The results are shown in Table 12B together with Reference Example 8b. The values in the table are the mean ⁇ standard deviation of the three cases. In the solid dispersions of Reference Examples 13b and 14b, no difference was observed from the plasma concentration of Reference Example 8b containing no surfactant.
  • ⁇ Reference example 14> Compound 14 was repeatedly administered to 6 healthy adult males at 80 mg once daily for 7 days using the solid dispersion capsule of Pharmaceutical Example 1, and the effect of lowering the uric acid level in serum was examined. The results are shown in FIG. 9 together with an example using febuxostat (40 mg) described in Non-Patent Document 3 as a comparative reference. As a result, with febuxostat, the maximum rate of decrease in blood uric acid level reached about 35% (about 15 hours after administration) on the first day of administration, indicating a rapid decrease in serum uric acid level.
  • the maximum rate of decrease in blood uric acid level on the first day of administration of compound 14 was about 17% (12 hours after administration), and the serum uric acid level was mildly decreased. After that, the serum uric acid level gradually decreased over time throughout the administration period, and on the 7th day, the maximum decrease rate of the blood uric acid level reached about 30% (about 8 hours after administration). From this result, Compound 14 is expected to prevent gout attacks or reduce the number of gout attacks. Further, as a result of repeated administration of Compound 14 at 20 mg once a day for 7 days using the solid dispersion capsule of Pharmaceutical Example 1, the serum uric acid level was the same as the result of 80 mg once a day throughout the administration period.
  • the serum uric acid level gradually decreased with time, and the serum uric acid level 24 hours after the final administration decreased by about 10 to 20% as compared with the serum uric acid level (initial value) before the administration.
  • the serum uric acid level was the same as that of the solid dispersion capsule. Similar to the results when used, it gradually decreased over time throughout the administration period.
  • Rats with oxonine-induced hyperuricemia were orally administered with compound 14 suspended in a 1% aqueous solution of methyl cellulose at a dose of 0.3 mg / kg once daily for 28 days under non-fasting conditions.
  • a 1% aqueous solution of methylcellulose was used as a control and febuxostat was used as a positive control.
  • a male Crl: CD (SD) rat manufactured by Charles River Laboratories, Japan was used as the rat.
  • the rats were purchased at 6 weeks of age and administration was started at 7 weeks of age.
  • Potassium oxonate was prepared by adding 10 g of potassium oxonate (Sigma-Aldrich Corp., Lot No. 03810HD) to 200 mL of 1% methylcellulose (1% MC) and suspending it with a mixer. After suspension, the temperature was kept at about 37 ° C. in a water bath until just before administration. The above preparation was prepared for errands.
  • Oxonine-induced hyperuricemia rats received 250 mg / kg of potassium oxonate (suspended in 1% aqueous methylcellulose solution) 2.5 hours before each blood sampling on days 1, 7, 14, 21 and 28. It was prepared by subcutaneous administration at a dose.
  • the obtained blood was centrifuged at 1500 ⁇ g at 4 ° C. for 15 minutes to obtain plasma.
  • the concentration of uric acid in this plasma was measured by HPLC (Shiseido Co., Ltd., now Osaka Soda Co., Ltd.).
  • a 1% aqueous solution of methyl cellulose was orally administered to all rats 5 days before the start of administration, and plasma was prepared according to the above-mentioned method such as subcutaneous administration of potassium oxonate.
  • Uric acid concentration was measured.
  • the mean value and standard deviation of the plasma uric acid level and the area under the time curve (plasma uric acid level AUC (-1) to 6hr) up to 6 hours after administration were calculated.
  • the rate of change (%) for each individual in the compound 14 and febuxostat administration group with respect to the mean value in the control group was obtained, and the mean value and standard deviation were calculated. Calculated.
  • paired t-test was performed for the rate of change on the 1st day and the 7th day after administration. (result) The results are shown in FIG.
  • the rate of change in plasma uric acid level AUC (-1) to 6 with respect to the control group increased with repeated administration, but no clear increase was observed in the febuxostat-administered group, and compound 14 was febuxostat. In comparison with, it was supported to continuously suppress xanthine oxidoreductase.
  • ATP enhancing action in a hypoxic state ATP enhancing action in a hypoxic state.
  • the medium of MOVAS-1 cells in a confluent state (with D-MEM / low glucose / 10% FBS / 100 ⁇ M Oxionate) was divided into a hypoxanthine-added group and a hypoxanthine-free group, and 50 ⁇ M hypoxanthine was added to the hypoxanthine-added group.
  • CCCP was added to the CCCP-added group so as to have a final concentration of 10 ⁇ M.
  • deproteinization was performed by PCA, and then ATP, ADP and AMP concentrations were measured using HPLC.
  • the results are shown in FIG.
  • the control results showed that the addition of CCCP reduced the total adenilate concentration. Further, the total adenilate concentration of the CCCP-added group to which the compound 14 was added showed a higher concentration than the total adenirate concentration of the control group to which the CCCP-added group was added.
  • Example 3 inhibitory effect on retinal degeneration>
  • Three-week-old RCS rats (Claire Japan, male) were purchased and randomly divided into a control group and a compound 14-administered group. From 3.5 weeks of age, Control and Compound 14 were orally administered once daily for 18 days, respectively.
  • 1% methylcellulose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Metrose (SM-15)) was administered to the control group, and the solid dispersion of compound 14 described in "Formulation Example 1" described later was administered to the compound 14 administration group.
  • uralit-U compound powder manufactured by Nippon Chemiphar was added to both groups at a concentration of 1% (w / v). was administered by drinking water.
  • the eyeballs of both eyes were collected from both groups, and the histological image was confirmed with one eyeball.
  • the measurement points are the thickness of the retina (2) at a point separated from the center of the optic nerve head by a certain distance (1000 ⁇ m), as shown in FIG.
  • ⁇ Reference example 16 confirmation of XOR with the eyeball>
  • the retina was isolated from the collected rat eyeballs, frozen in liquid nitrogen, and stored at ⁇ 80 ° C. until enzyme activity measurement. After homogenizing the retina in a solution of [0.25 M sucrose, 1 mM salicylic acid, 0.3 mM EDTA, 50 mM potassium phosphate buffer (pH 7.4) containing a protease inhibitor (Roche Applied Science; complete protease inhibitor cocktail)], centrifuge at 15000 xg and centrifuge. A supernatant was prepared. The protein concentration in the supernatant was measured (Coomassie (Bradford) Protein Assay Regent, manufactured by Thermo Fisher Scientific).
  • the XOR enzymatic reaction was performed at 25 ° C. in a 50 mM potassium phosphate buffer (pH 7.8) solution containing 0.4 mM EDTA, 0.15 mM xanthine, 500 ⁇ M NAD + .
  • the concentration of the product uric acid was measured by absorbance at a wavelength of 295 nM.
  • the XOR activity in rat retinal lysates was below the detection limit (0.01 nmole uric acid / min / mg protein).
  • Example 4 measurement of concentration of various molecules in the eyeball> The concentration of various molecules in one eyeball collected in Example 3 was measured.
  • the eyeballs stored at ⁇ 80 ° C. were frozen and pulverized, a double amount (w / w) of 5% perchloric acid solution was added, and the mixture was treated with vortex.
  • the supernatant obtained by centrifugation at 15000 rpm at 4 ° C. for 5 minutes was neutralized with a 3M potassium carbonate solution. Centrifugation was performed again at 15000 rpm at 4 ° C. for 5 minutes, and the supernatant was equilibrated with 0.5 M sodium phosphate buffer to prepare an eyeball extract solution.
  • ATP, ADP, AMP, IMP, inosin, hypoxanthine, xanthine, uric acid, GTP, GDP, and GMP in a solution are measured by HPLC (HPLC: Shimadzu LC-20AD, diode array detector: Shimadzu SPD-M20A). Then, the energy charge was calculated (calculation formula: ([ATP] + 1/2 [ADP]) / ([ATP] + [ADP] + [AMP])). The results are shown in Tables 13-15. Compound 14 was found to significantly increase the energy charge in the eyeball by increasing ATP, ADP, GTP and GDP and decreasing AMP and IMP.
  • GTP stands for guanosine triphosphate
  • GDP stands for guanosine diphosphate
  • GMP stands for guanosine monophosphate.
  • Example 5 measurement of serum hypoxanthine and inosine concentrations>
  • RCS rats were orally administered control or compound 14 daily for 10 days, and Ularit-U compound powder (manufactured by Nippon Chemiphar) was administered by drinking water.
  • Ularit-U compound powder manufactured by Nippon Chemiphar
  • blood was collected from both groups and sera were prepared.
  • compound 14 when compound 14 is orally administered, it inhibits xanthine oxidative-reducing enzyme (XOR) present in the liver or vascular endothelium, and by stopping AMP degradation in the tissue with hypoxanthine, hypoxanthine in blood or By increasing the amount of inosine and allowing hypoxanthine and inosine in the blood to pass through the blood-retinal barrier, hypoxanthine and inosine flow into the retina and are regenerated into ATP via the purine salvage circuit in the retina. It is considered that the ATP concentration in the inside is increased.
  • XOR xanthine oxidative-reducing enzyme
  • the increased ATP promotes the repair of the disorder in the retinal tissue and prevents the degeneration of the retinal cells, thereby suppressing the thinning of the outer nuclear layer and the pyramidal rod layer in the retinal tissue.
  • the indirect action of the compound 14 on the eyeball is supported by the fact that the compound 14 administered to the rat was hardly distributed in the eyeball.
  • compound 14 XOR inhibitors such as these were thought to have therapeutic effects in these diseases as well.
  • the obtained solid dispersion of compound 14 was sieved through a sieve (opening 300 ⁇ m), and then 50 g of sodium starch glycolate was added to and mixed with 250 g thereof to obtain a mixed powder of the solid dispersion of compound 14.
  • the obtained solid dispersion mixed powder of compound 14 was filled in capsule No. 2 white gelatin in an amount of 60 mg or 120 mg, respectively, to obtain a solid dispersion capsule of compound 14.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention is useful as a pharmaceutical composition for enhancing intracellular ATP.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention may be pharmaceutically acceptable as a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable product thereof without using inosine, inosinic acid, hypoxanthine or a salt thereof as an active ingredient. Even a pharmaceutical composition containing only a salt is useful as a pharmaceutical composition for enhancing intracellular ATP.

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Abstract

一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１は無置換又は置換されたフェニル基を表し、Ｒ２はシアノ基又はニトロ基を表し、Ｒ３は水素原子又は水酸基を表し、Ｘは酸素原子又は－Ｓ（Ｏ）ｎ－を表し、ｎは０～２の整数を表し、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表す）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含有する、細胞内ＡＴＰ増強用の医薬組成物を提供する。

Description

細胞内ＡＴＰ増強剤
　本発明は、細胞内ＡＴＰ増強用の医薬組成物に関する。
　本願は、２０２０年１２月８日に、日本に出願された特願２０２０－２０３７２５号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
　ＡＴＰ（アデノシン三リン酸ともいう）は、生体内でエネルギーの貯蔵及び供給に関与する重要な物質であることが知られており、正常な個体では、高度な恒常性によって、その産生と消費のバランスが保たれ、細胞内の濃度が一定の範囲で維持されている。
　しかしながら、ある種の疾患、障害又は症候群では、細胞内のＡＴＰ濃度が正常時と比較して低下していることが知られており、かかる細胞内のＡＴＰ量を増加させることにより、前記疾患、障害又は症候群の治療又は予防に有効であることが期待されている。
　ところで、生体内において、ＡＴＰが、ＡＤＰ（アデノシン二リン酸ともいう）、ＡＭＰ（アデノシン一リン酸ともいう）、ＩＭＰ（イノシン一リン酸）、イノシン、ヒポキサンチン、キサンチン、及び尿酸の順に変換される代謝回路が知られている。前記代謝回路において、ヒポキサンチン量が増加すると、ヒポキサンチンからＩＭＰが生産され、更にＡＭＰ、ＡＤＰ及びＡＴＰが生産される回路（細胞内プリンサルベージ回路と称される場合がある）が存在することが知られている。
　痛風の治療に有効な、キサンチン酸化還元酵素（以下、ＸＯＲと略す場合がある）阻害剤は、前記代謝回路において、ヒポキサンチンからキサンチンへの変換反応、及びキサンチンから尿酸への変換反応に作用するＸＯＲを阻害して尿酸の生成量を減少させることが知られている。そして、ＸＯＲ阻害剤によって、ヒポキサンチンからキサンチン、更には尿酸への変換反応を阻害することにより、細胞内のヒポキサンチンを蓄積させ、前記細胞内プリンサルベージ回路を機能させることにより、細胞内ＡＴＰ量を増加させることが期待されている。
　現在、高尿酸血症の治療に用いられるＸＯＲ阻害剤としては、例えばアロプリノールやフェブキソスタット等が挙げられる。
　特許文献１～５には、アロプリノールやフェブキソスタット等のＸＯＲ阻害剤が、例えば、溶血性貧血、鎌形赤血球症、ピルベートキナーゼ欠損症、球状赤血球症、楕円赤血球症、口唇状赤血球症、サラセミア、虚血性心疾患、心不全、心血管障害、高血圧、頻脈、不整脈、慢性進行性外眼麻痺症候群、赤色ぼろ線維、ミオクローヌスてんかん症候群、ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシス、脳卒中様症候群、Ｌｅｉｇｈ脳症、ミトコンドリア心筋症、Ｌｅｂｅｒ病、ミトコンドリア糖尿病、Ｐｅａｒｓｏｎ病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、多発性硬化症、アデニロコハク酸リアーゼ欠損症、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、又は前頭側頭型認知症等に有効であることが記載されている。しかしながら、アロプリノール、又はフェブキソスタット単独の細胞内ＡＴＰ増強作用は十分でなく、イノシン、イノシン酸、ヒポキサンチン又はそれらの塩との併用が必要であることが開示されている。
日本国特許第６１５３２８１号公報 特開２０１８－８０１３５号公報 国際公開第２０１８／０９２９１１号 特開２０１８－１１８９１４号公報 特開２０１８－１３５２７８号公報
　本発明者らは、細胞内ＡＴＰを増強する医薬について検討を行ったところ、ＸＯＲ阻害活性を有する医薬による細胞内ＡＴＰの増強には、なお改善の余地があることを見出した。
　本発明は、従来知られた医薬より有効な、細胞内ＡＴＰを増強する医薬を提供することを目的とする。また、本発明は、ＸＯＲ阻害活性を有し、かつイノシン、イノシン酸、ヒポキサンチン又はそれらの塩を併用することなく、細胞内ＡＴＰを増強する医薬を提供することを目的とする。
　本発明者らは、ＸＯＲ阻害活性を有する医薬について種々検討を行った結果、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含有する医薬組成物が、細胞内ＡＴＰを増強する医薬として有効であることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、以下：
［１］一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 （式中、Ｒ１は無置換のフェニル基、又は置換基により置換されたフェニル基を表し、前記置換基は、炭素数１～８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、炭素数２～８のアルコキシカルボニル基、ホルミル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、フェニル基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１つの基を表し、Ｒ２はシアノ基又はニトロ基を表し、Ｒ３は水素原子又は水酸基を表し、Ｘは酸素原子又は－Ｓ（Ｏ）ｎ－を表し、ｎは０～２の整数を表し、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表す）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含有する、細胞内ＡＴＰ増強用の医薬組成物；
［２］前記細胞内ＡＴＰ増強作用が、細胞内プリンサルベージ回路によってなされることを特徴とする、［１］に記載の医薬組成物；
［３］前記細胞内ＡＴＰ増強作用が、脱共役剤の存在下でも持続できることを特徴とする、［１］又は［２］に記載の医薬組成物；
［４］前記細胞内ＡＴＰ増強作用が、ＡＴＰ産生消費のバランスが消費側へ傾いている状態を改善することを特徴とする、［１］～［３］のいずれか１つに記載の医薬組成物；
［５］前記細胞内ＡＴＰ増強作用が、低酸素状態でなされることを特徴とする、［１］～［４］のいずれか１つに記載の医薬組成物；
［６］前記細胞内ＡＴＰ増強作用が、ＡＴＰの絶対的又は相対的な不足状態においてなされることを特徴とする、［１］～［５］のいずれか１つに記載の医薬組成物；
［７］前記ＡＴＰの絶対的又は相対的な不足状態が、循環不全、異常タンパク蓄積又は組織障害である、［６］に記載の医薬組成物；
［８］前記細胞内ＡＴＰ増強用の医薬組成物が、ＡＴＰ関連眼疾患の治療用又は予防用である、［１］～［７］のいずれか１つに記載の医薬組成物；
［９］前記ＡＴＰ関連眼疾患が、網膜又は視神経の障害をきたす疾患である、［８］に記載の医薬組成物。；
［１０］前記ＡＴＰ関連眼疾患が、網膜色素変性、錐体杆体ジストロフィー、小口病、白点状眼底、色素性傍静脈網膜脈絡膜萎縮、レーベル先天盲、錐体ジストロフィー、スタルガルト病、ベスト病、家族性滲出性硝子体網膜症、Wagner症候群、Stickler症候群、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、コロイデレミア、脳回状脈絡膜ジストロフィー、ぶどう膜炎に続発した網膜変性、薬剤性（クロロキンを含む）の網膜障害を含む網膜の変性疾患、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、高血圧網膜症、糖尿病網膜症、腎性網膜症、加齢黄斑変性、中心性漿液性網脈絡膜症、網膜白点症候群、網膜色素線条、黄斑部に及ぶ裂孔原性網膜剥離、黄斑円孔、網膜分離症、滲出性網膜剥離、増殖性硝子体網膜症、強度近視に伴う網膜剥離、Usher（アッシャー）症候群、Bardet-Biedl症候群、Kearns-Sayre症候群、Refsum症候群、緑内障、視神経炎、虚血性視神経症、圧迫性視神経症、鼻性視神経症、脱髄性視神経障害疾患（多発性硬化症を含む）、又は中毒性視神経障害（エタンブトール、メタノール、シンナーを含む）である、［１］～［７］のいずれか一項に記載の医薬組成物。；
［１１］一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、細胞内ＡＴＰの増強が必要な患者に対し、１日あたり１０～３２０ｍｇ経口投与され、所望により、前記経口投与が少なくとも７日間継続されるように用いられる、［１］～［１０］のいずれか１つに記載の医薬組成物；
［１２］Ｒ１が、無置換のフェニル基、又はハロゲン原子により置換されたフェニル基である［１］～［１１］のいずれか１つに記載の医薬組成物；
［１３］Ｘが酸素原子である［１］～［１２］のいずれか１つに記載の医薬組成物；
［１４］Ｙが硫黄原子である［１］～［１３］のいずれか1つに記載の医薬組成物；
［１５］［１］～［１４］のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、その非晶質を含み、前記非晶質の含有量は、［１］～［１４］のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容され得る塩の総重量に対して、８０重量％以上である［１］～［１４］のいずれか１つに記載の医薬組成物；
［１６］腸溶性製剤である［１］～［１５］のいずれか１つに記載の医薬組成物；
［１７］前記腸溶性製剤がハードカプセル剤である［１６］記載の医薬組成物；
［１８］更にヒプロメロース誘導体を含む固体分散体を含む［１］～［１７］のいずれか１つに記載の医薬組成物；
［１９］一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩と、ヒプロメロース誘導体との重量比が、１：０．１～１:２５である［１８］に記載の医薬組成物；
［２０］ヒプロメロース誘導体が、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル又はヒプロメロースフタル酸エステルである［１８］又は［１９］に記載の医薬組成物； 
［２１］固形製剤である［１］～［２０］のいずれか１つに記載の医薬組成物；
［２２］一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の含有量が１０ｍｇ～３２０ｍｇである、［１］～［２１］のいずれか１つに記載の医薬組成物；
［２３］１投与単位当たりの一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の含有量が１０ｍｇ～３２０ｍｇである、［１］～［２２］のいずれか１つに記載の医薬組成物；
［２４］１投与単位当たりの一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の含有量が１０ｍｇ～１６０ｍｇである、［１］～［２３］のいずれか１つに記載の医薬組成物；
［２５］１投与単位当たりの一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の含有量が１０ｍｇ～８０ｍｇである、［１］～［２４］のいずれか１つに記載の医薬組成物；
［２６］１投与単位当たりの一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の含有量が２０ｍｇ～８０ｍｇである、［１］～［２５］のいずれか１つに記載の医薬組成物；
［２７］投与１日目の投与１２時間後に、投与前に比較し血中尿酸濃度を０．５～２．０ｍｇ／ｄＬ（例えば、０．５～１．５ｍｇ／ｄＬ）低下させる、［１］～［２６］のいずれか１つに記載の医薬組成物；
［２８］１回／日、７日間の連続投与により、投与７日目の投与１２時間後の血中尿酸濃度が、投与前に比較し１．５～３．０ｍｇ／ｄＬ（例えば、１．５～２．５ｍｇ／ｄＬ）低下する、［１］～［２７］のいずれか１つに記載の医薬組成物；
［２９］投与開始から投与３週間後までに、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の１日の投与量を増加しない、［１］～［２８］のいずれか１つに記載の医薬組成物；
［３０］投与開始から投与７週間後までに、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の１日の投与量を、増加しないか、又は１回増加する、［１］～［２９］のいずれか１つに記載の医薬組成物；
［３１］投与１日目の血中尿酸値の最大低下率（［（投与前尿酸値－投与１日目の投与後最小尿酸値）／投与前尿酸値］×１００）が１０～２５％である、［１］～［３０］のいずれか１つに記載の医薬組成物；
［３２］投与７日目の血中尿酸値の最大低下率（［（投与前尿酸値－投与７日目の投与後最小尿酸値）／投与前尿酸値］×１００）が２０～４５％である、［１］～［３１］のいずれか１つに記載の医薬組成物；
［３３］一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、２－（３－シアノ－４－フェノキシフェニル）－７－ヒドロキシチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン又はその医薬的に許容され得る塩である、［１］～［３２］のいずれか１つに記載の医薬組成物；
［３４］［１］～［３３］のいずれか１つに記載の医薬組成物を含む、パッケージであって、５～１５日間の継続投与に必要な投与単位の数の医薬組成物が含まれる、パッケージ、に関する。
［３５］XOR阻害物質を有効成分として含む、細胞内に標的酵素XORの発現が実質的に認められない、又は少ない組織、器官、臓器若しくは細胞におけるＡＴＰ、ＡＤＰ、ＧＴＰ又はＧＤＰの増強剤。
［３６］前記XOR阻害物質が、前期一般式（I）で表される化合物若しくはその医薬的に許容され得る塩、アロプリノール（Allopurinol）、トピロキソスタット（Topiroxostat）又はフェブキソスタット（Febuxostat）である、［３５］に記載の増強剤。
［３７］前記標的酵素XORの発現が実質的に認められない、あるいは少ない器官が眼球である、［３５］又は［３６］に記載の増強剤。
［３８］前記標的酵素XORの発現が実質的に認められない、あるいは少ない組織が網膜である、［３５］～［３７］のいずれか１つに記載の増強剤。
［３９］前記標的酵素XORの発現が実質的に認められない、あるいは少ない組織が視神経である、［３５］～［３７］のいずれか１つに記載の増強剤。
［４０］ATP前駆体をさらに含む、［３５］～［３９］のいずれか１つに記載の増強剤。
［４１］前記ATP前駆体がイノシン及び／又はヒポキサンチンである、［４０］に記載の増強剤。
［４２］XOR阻害物質を有効成分として含む、細胞内に標的酵素XORの発現が実質的に認められない、又は少ない組織、器官、臓器若しくは細胞におけるＡＴＰ関連疾患の治療及び／又は予防剤。
［４３］前記XOR阻害物質が、前期一般式（I）で表される化合物若しくはその医薬的に許容され得る塩、アロプリノール（Allopurinol）、トピロキソスタット（Topiroxostat）又はフェブキソスタット（Febuxostat）である、［４２］に記載の治療及び／又は予防剤。
［４４］前記標的酵素XORの発現が実質的に認められない、あるいは少ない器官が眼球である、［４２］又は［４３］に記載の治療及び／又は予防剤。
［４５］前記標的酵素XORの発現が実質的に認められない、あるいは少ない組織が網膜である、［４２］～［４４］のいずれか１つに記載の治療及び／又は予防剤。
［４６］前記標的酵素XORの発現が実質的に認められない、あるいは少ない組織が視神経である、［４２］～［４４］のいずれか１つに記載の治療及び／又は予防剤。
［４７］前記ＡＴＰ関連疾患がＡＴＰ関連眼疾患である、［４２］～［４６］のいずれか１つに記載の治療及び／又は予防剤。
［４８］前記ＡＴＰ関連眼疾患が網膜色素変性、錐体杆体ジストロフィー、小口病、白点状眼底、色素性傍静脈網膜脈絡膜萎縮、レーベル先天盲、錐体ジストロフィー、スタルガルト病、ベスト病、家族性滲出性硝子体網膜症、Wagner症候群、Stickler症候群、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、コロイデレミア、脳回状脈絡膜ジストロフィー、ぶどう膜炎に続発した網膜変性、薬剤性（クロロキンを含む）の網膜障害を含む網膜の変性疾患、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、高血圧網膜症、糖尿病網膜症、腎性網膜症、加齢黄斑変性、中心性漿液性網脈絡膜症、網膜白点症候群、網膜色素線条、黄斑部に及ぶ裂孔原性網膜剥離、黄斑円孔、網膜分離症、滲出性網膜剥離、増殖性硝子体網膜症、強度近視に伴う網膜剥離、Usher（アッシャー）症候群、Bardet-Biedl症候群、Kearns-Sayre症候群、Refsum症候群、緑内障、視神経炎、虚血性視神経症、圧迫性視神経症、鼻性視神経症、脱髄性視神経障害疾患（多発性硬化症を含む）、又は中毒性視神経障害（エタンブトール、メタノール、シンナーを含む）である、［４７］に記載の治療及び／又は予防剤。
［４９］XOR阻害物質を有効成分として含む、細胞内に標的酵素XORの発現が実質的に認められない、又は少ない組織、器官、臓器若しくは細胞におけるＡＴＰ関連疾患の治療及び／又は予防用医薬組成物。
［５０］ATP前駆体をさらに含む、［４９］に記載の医薬用組成物。
［５１］前記ATP前駆体がイノシン及び／又はヒポキサンチンである、［５０］に記載の医薬用組成物。
［５２］XOR阻害物質を有効成分として含む、ＡＴＰ関連疾患の治療及び／又は予防用医薬組成物。
［５３］前記XOR阻害物質が、前期一般式（I）で表される化合物若しくはその医薬的に許容され得る塩、アロプリノール（Allopurinol）、トピロキソスタット（Topiroxostat）又はフェブキソスタット（Febuxostat）である、［５２］に記載の医薬組成物。
［５４］前記ＡＴＰ関連疾患がＡＴＰ関連眼疾患である、［５２］又は［５３］に記載の医薬組成物。
［５５］前記ＡＴＰ関連眼疾患が網膜色素変性、錐体杆体ジストロフィー、小口病、白点状眼底、色素性傍静脈網膜脈絡膜萎縮、レーベル先天盲、錐体ジストロフィー、スタルガルト病、ベスト病、家族性滲出性硝子体網膜症、Wagner症候群、Stickler症候群、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、コロイデレミア、脳回状脈絡膜ジストロフィー、ぶどう膜炎に続発した網膜変性、薬剤性（クロロキンを含む）の網膜障害を含む網膜の変性疾患、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、高血圧網膜症、糖尿病網膜症、腎性網膜症、加齢黄斑変性、中心性漿液性網脈絡膜症、網膜白点症候群、網膜色素線条、黄斑部に及ぶ裂孔原性網膜剥離、黄斑円孔、網膜分離症、滲出性網膜剥離、増殖性硝子体網膜症、強度近視に伴う網膜剥離、Usher（アッシャー）症候群、Bardet-Biedl症候群、Kearns-Sayre症候群、Refsum症候群、緑内障、視神経炎、虚血性視神経症、圧迫性視神経症、鼻性視神経症、脱髄性視神経障害疾患（多発性硬化症を含む）、又は中毒性視神経障害（エタンブトール、メタノール、シンナーを含む）である、［５４］に記載の医薬組成物。
　本発明が提供する医薬組成物は、細胞内ＡＴＰ増強用の医薬組成物として有用である。特に本発明が提供する医薬組成物は、有効成分として、イノシン、イノシン酸、ヒポキサンチン又はそれらの塩を併用することなく、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩のみを含有する医薬組成物であっても、細胞内ＡＴＰ増強用の医薬組成物として有用である。また、本発明が提供する、XOR阻害物質を有効成分として含有する医薬組成物は、細胞内に標的酵素XORの発現が実質的に認められない、又は少ない組織、器官、臓器若しくは細胞に対してもＡＴＰ増強作用を発揮し、例えばＡＴＰ関連眼疾患にも有効である。
化合物１４の非晶質の湿式レーザー回折法による粒子径分布を示す図である。 参考例１ａのカプセル剤と比較参考例１ａのカプセル剤をイヌへ投与したときの血漿中薬物濃度－時間曲線を示す図である。 化合物１４の結晶質の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。 化合物１４の非晶質の粉末Ｘ線回折パターンを示す図であり、（ａ）は保存前、（ｂ）は遮光・気密及び室温条件で１週間保存後、（ｃ）は遮光・気密及び室温条件で２週間保存後、及び（ｄ）は遮光・気密及び室温条件で４週間保存後の粉末Ｘ線回折パターンを、それぞれ示す図である。 参考例９ｂの固体分散体の保存前と、４０℃／７５％ＲＨ、開放条件下で１週間、３週間及び７週間保存後の粉末Ｘ線回折パターンを、それぞれ示す図である。 参考例１０ｂの固体分散体の保存前と、４０℃／７５％ＲＨ、開放条件下で１週間、３週間及び７週間保存後の粉末Ｘ線回折パターンを、それぞれ示す図である。 参考例１１ｂの固体分散体の保存前と、４０℃／７５％ＲＨ、開放条件下で１週間、３週間及び７週間保存後の粉末Ｘ線回折パターンを、それぞれ示す図である。 参考例１１ｂの固体分散体のラットにおける血漿尿酸値低下作用を示すグラフである。 参考例１４において、健常成人男性に、化合物１４と、対照薬としてフェブキソスタットを経口投与したときの血清中における尿酸値の低下を示す図である。 参考例１５において、オキソニン酸誘発高尿酸血症ラットに、化合物１４と対照薬としてフェブキソスタットを１日１回２８日間反復経口投与したときの血漿尿酸値の変化率を示す図である。 実施例１において、低酸素状態でのＡＴＰ増強作用を示す図である。 実施例１において、低酸素状態でのＡＴＰ増強作用を示す図であって、ヒポキサンチンを併用投与した場合の化合物１４とフェブキソスタット間の有意差を示す図である。 実施例２において、脱共役剤存在下でのＡＴＰ増強作用を示す図である。 ＲＣＳラット(５週齢、雄性)の視神経を含む矢状断の眼球組織標本（HE染色）である。１～４は、それぞれ、黄斑部の中心からの距離、網膜の厚さ、外顆粒層の厚さ、及び錐体杆体層の厚さを表し、順に、１０１１μｍ、１２８μｍ、１３μｍ、及び２７μｍである。 実施例３において、コントロール及び化合物１４をそれぞれ投与した後の網膜の断面図、並びに外顆粒層及び錐体杆体層の厚さを表すグラフである。
＜医薬組成物＞
　以下、本発明について更に詳細に説明する。本発明の細胞内ＡＴＰ増強用の医薬組成物は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有する。
　一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ１は無置換のフェニル基、又は置換基により置換されたフェニル基を表す。
　Ｒ１で示されるフェニル基における置換基の「炭素数１～８のアルキル基」としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基等が挙げられる。
　Ｒ１で示されるフェニル基における置換基の「ハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基」としては、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１，１－ジフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられ、好ましくはフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
　Ｒ１で示されるフェニル基における置換基の「炭素数１～８のアルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基等が挙げられる。
　Ｒ１で示されるフェニル基における置換基の「炭素数２～８のアルコキシカルボニル基」としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。
　Ｒ１で示されるフェニル基における置換基の「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子等が挙げられる。
　Ｒ１としては、無置換のフェニル基が好ましい。
　一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ２はシアノ基又はニトロ基を表すが、シアノ基が好ましい。
　一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ３は水素原子又はヒドロキシ基を表すが、水素原子が好ましい。
　一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｘは酸素原子又は－Ｓ（Ｏ）ｎ－を表すが、酸素原子が好ましい。
　一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表すが、硫黄原子が好ましい。
　一般式（Ｉ）で表される化合物の医薬的に許容され得る塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、又はリチウム塩等のアルカリ金属塩が挙げられ、カリウム塩が好ましい。
　本発明の１つの実施態様である細胞内ＡＴＰ増強用の医薬組成物が含有する一般式（Ｉ）の化合物は、例えば国際公開第２００５／１２１１５３号又は国際公開第２０１９／２０８６３５号に記載の合成法により得ることができる。
　本発明の細胞内ＡＴＰ増強用の医薬組成物が含有する一般式（Ｉ）の化合物において、好ましい化合物としては、表１の化合物が挙げられる。表中、Ｍｅはメチル基を表す。
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 　化合物１～化合物１５は、医薬的に許容され得る塩を形成していてもよく、中でも、化合物３～化合物５、化合物８～化合物１０、化合物１３～化合物１４、又はこれらの化合物の医薬的に許容され得る塩が好ましい。
　本発明の細胞内ＡＴＰ増強用の医薬組成物において、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩は、その一部又は全部が非晶質として存在することが好ましい。ここで、非晶質とは、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の原子間又は分子間に短距離秩序を有するが、結晶のように長距離秩序を有しない状態の物質を意味する。
　本発明において、非晶質は、Ｘ線回折において、ハローピークを示すことにより特定することができる。
　本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の総重量に対して、５０重量％以上が非晶質として存在することが好ましく、８０重量％以上が非晶質として存在することがより好ましく、９０重量％以上が非晶質として存在することがより好ましく、９５重量％以上が非晶質として存在することが更に好ましく、１００重量％が非晶質であってもよい。また一般式（Ｉ）で表される化合物の医薬的に許容され得る塩は結晶であってもよく、この場合総重量に対して、５０重量％未満の非晶質が存在してもよく、４０重量％以下が非晶質であってもよく、３０重量％以下が非晶質であってもよく、２０重量％以下が非晶質であってもよく、１０重量％が非晶質であってもよく、全く存在しなくてもよい。上記非晶質の存在率は、Ｘ線回折法によって求めることができる。上記非晶質の存在率において、残余は結晶質である。すなわち、それぞれの存在率の記載において、非晶質と結晶質の存在率の合計は１００重量％である。
　一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の非晶質の製造方法は、例えば一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩を噴霧乾燥法（スプレードライ法ともいう）に付すことより得ることができる。より具体的には、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩及び所望により医薬的に許容され得る添加剤を後述の溶媒に加え溶液又は懸濁液とし、前記溶液又は懸濁液を回転円盤による遠心噴霧又は圧力ノズルによる加圧噴霧により微細な霧状にし、これを乾燥媒体中（例えば加熱した空気又は窒素ガス）に噴出させることにより、非晶質の粉状の乾燥物として得ることができる。噴霧乾燥法において、乾燥媒体の温度は、例えば、５０～１２０℃、好ましくは５０～９０℃である。前記乾燥媒体は、一定方向に流動させていてもよく、例えば、０．１～０．６ｍ３／ｍｉｎの風量として流動させることができる。
　噴霧乾燥法で用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール等の炭素数が１～６のアルコールを含むアルコール類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテル類、アセトニトリル、及び水等が挙げられ、これらの溶媒を１種単独又は２種以上の混合溶媒として用いることができる。中でも、エタノール、テトラヒドロフラン及びこれらの溶媒と水との混合溶媒が好ましい。
　一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の非晶質の製造方法の別法としては、凍結乾燥法が挙げられる。より具体的には、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩を溶媒に溶解させた後、溶液を凍結乾燥することで、製造することもできる。
　凍結乾燥法で用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール等の炭素数が１～６のアルコールを含むアルコール類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；及び水等が挙げられ、これらの溶媒を１種単独又は２種以上の混合溶媒として用いることができる。
　一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の非晶質の粒子径は特に制限されないが、発明の効果の点や製剤化の観点から、例えば、体積平均粒子径（Ｄ５０）として、２０μｍ以下、好ましくは１～１５μｍ、より好ましくは１～１０μｍ、更に好ましくは１．５～５μｍ、最も好ましくは２～５μｍが挙げられる。
　なお、前記体積平均粒子径（Ｄ５０）の測定は、通常、例えば測定試料を水、又はエタノール等の溶媒に分散させ、レーザー回折法により粒子径分布を測定することにより行うことができる。前記測定試料は超音波を照射等することにより溶媒に分散させてもよい。前記粒子径分布は、粒子径分布測定装置（例えば、島津（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）レーザ回折式粒子径分布測定装置ＳＡＬＤ‐２２００等）により測定することができる。得られた粒子径分布の結果から体積平均粒子径（Ｄ５０）を求めることができる。また、データ収集及び分析のために市販のソフトウェア（例えば、Ｓｈｉｍａｄｚｕ　ＷｉｎｇＳＡＬＤ－２２００　ｖｅｒｓｉｏｎ　１．０２等）を用いることができる。
　本発明の医薬組成物には、必要に応じて医薬的に許容され得る添加剤を配合することができ、例えば結合剤、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤等を適宜組み合わせて必要量配合することにより、本発明の医薬組成物を製造することができる。
　前記結合剤としては、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、部分けん化ポリビニルアルコール、プルラン、部分α化デンプン、デキストリン、キサンタンガム、及びアラビアゴム末等が挙げられる。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、又はポリビニルピロリドン等が好ましい。
　前記崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース（カルメロースともいう）、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプン、部分α化デンプン、及びデンプングリコール酸ナトリウム等が挙げられる。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。中でも、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、又はクロスポビドン等が好ましく、クロスポビドン等がより好ましい。用いられる崩壊剤の配合量は、例えば、有効成分を含む粒子の全重量に対して、５～３０重量％が好ましく、５～１５重量％がより好ましい。また、錠剤に配合する場合には、有効成分を含む打錠用顆粒の全重量に対して、１～１０重量％が好ましく、２～６重量％がより好ましい。
　前記賦形剤は、医薬製剤の練合工程、造粒工程又は造粒後末工程のいずれにも配合することができる。前記賦形剤としては、結晶セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロースともいう）等のセルロース類、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分α化デンプン、及びヒドロキシプロピルスターチ等のデンプン類、ブドウ糖、乳糖、白糖、精製白糖、粉糖、トレハロース、デキストラン、及びデキストリン等の糖類、Ｄ－マンニトール、キシリトール、ソルビトール、及びエリスリトール等の糖アルコール類、グリセリン脂肪酸エステル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、及び炭酸水素ナトリウム等の無機塩等が挙げられ、結晶セルロース等が好ましい。
　前記滑沢剤としては、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、軽質無水ケイ酸、硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、及びタルク等が挙げられる。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。中でも、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又はショ糖脂肪酸エステル等が好ましい。
　また、前記医薬組成物において、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩を腸溶性高分子と混合して用いることにより、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の過飽和溶液からの再結晶化が抑制され得る。一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩と腸溶性高分子とが混合されているときは、それらが均一に混合されていることが好ましい。一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩と前記腸溶性高分子との重量比は、１：０．５～１:１０、好ましくは１：１～１：５、より好ましくは１：２～１：５、更に好ましくは１：１～１：４を例示できる。
　前記腸溶性高分子としては、前記コーティング用の腸溶性高分子が挙げられ、セルロース系ポリマー等が好ましく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート等がより好ましい。
　なお、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩と腸溶性高分子の混合の際、前記医薬的に許容され得る添加剤を適宜配合することができる。
＜腸溶性製剤＞
　本発明に係る医薬組成物は、腸溶性製剤であることが好ましい。
　本発明に係る「腸溶性製剤」とは、有効成分の胃内での分解を防ぐか、又は有効成分を胃内で放出せず、主として小腸内で放出するよう設計された製剤である。腸溶性製剤それ自体は日本薬局方に記載されている。腸溶性製剤としては、錠剤、顆粒剤、細粒剤及びカプセル剤等の剤形が知られている。これらの剤形の製法としては、（ｉ）有効成分、若しくは有効成分及び医薬的に許容され得る添加剤を腸溶性高分子でコーティングした腸溶性顆粒を製造し、これを含有する、錠剤、顆粒剤、細粒剤、若しくはカプセル剤とする方法、（ii）有効成分及び医薬的に許容され得る添加剤を含有する、錠剤、顆粒剤、細粒剤、若しくはカプセル剤を製造し、これらの製剤を腸溶性高分子でコーティングする方法、又は（iii）腸溶性の基剤からなるハードカプセルに有効成分、若しくは有効成分及び医薬的に許容され得る添加剤を収容する方法、等が挙げられる。
　すなわち、本発明に係る腸溶性製剤としては、（ｉ）有効成分、若しくは有効成分及び医薬的に許容され得る添加剤を腸溶性高分子でコーティングした腸溶性顆粒を含有する、錠剤、顆粒剤、細粒剤、若しくはカプセル剤、（ii）腸溶性高分子でコーティングされた、有効成分及び医薬的に許容され得る添加剤を含有する、錠剤、顆粒剤、細粒剤、若しくはカプセル剤、又は（iii）腸溶性の基剤からなるハードカプセルに有効成分、若しくは有効成分及び医薬的に許容され得る添加剤が収容されたハードカプセル剤、等が挙げられる。
　前記腸溶性の基剤は、それ自体公知の腸溶性高分子から構成される基剤を意味し、当該腸溶性高分子としては、後述のコーティング用の腸溶性高分子として例示した腸溶性高分子が挙げられる。
　本発明で用いられるコーティング用の腸溶性高分子としては、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｖｏｎｉｋ社製）、メタクリル酸コポリマーＬＤ（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５、Ｅｖｏｎｉｋ社製）、アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸コポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ社製）等の腸溶性のメタクリル酸コポリマー、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロースともいう）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（信越化学社製、ＨＰＭＣＡＳと略す場合がある）、ヒプロメロースフタル酸エステル（信越化学社製、ＨＰＭＣＰと略す場合がある）、カルボキシメチルエチルセルロース（フロイント産業株式会社製、ＣＭＥＣと略す場合がある）及びセラセフェート（セルロースアセテートフタレートともいう）等の腸溶性のセルロース系ポリマー及びポリビニルアルコールアセテートフタレート（カラコン社製）等の腸溶性のビニルアルコール系ポリマーが挙げられるが、腸溶性のセルロース系ポリマー等が好ましい。中でも、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが好ましい。
　前記腸溶性顆粒は公知の方法に従って製造することができる。例えば、転動流動層造粒及び流動造粒等の流動造粒法、遠心転動造粒法等の転動造粒法、又は撹拌造粒法等により顆粒を製造した後、腸溶性コーティング液で被覆し乾燥することで製造することができる。
　前記腸溶性コーティング液は、前記腸溶性高分子を溶媒に添加し、必要に応じて溶媒を濃縮する方法等によって調製することができる。腸溶性コーティング液の調製に使用される溶媒としては、水、若しくはメタノール及びエタノール等のアルコール系溶媒、又はこれらの混合液等が挙げられる。必要に応じ、結合剤、可塑剤、被覆基剤、界面活性剤及び賦形剤等の医薬的に許容され得る添加剤を適宜配合することができる。溶媒の量は特には制限されないが、溶解物の全重量（すなわち、前記腸溶性高分子及び医薬的に許容され得る添加剤の全重量）に対し３～１０倍量用いることができる。
　前記腸溶性高分子でコーティングされた、有効成分及び医薬的に許容され得る添加剤を含有する、錠剤、顆粒剤、細粒剤、又はカプセル剤は、有効成分及び医薬的に許容され得る添加剤を含有する、錠剤、顆粒剤、細粒剤、又はカプセル剤を公知の方法に従って製造し、得られたこれらの製剤を前記腸溶性コーティング液で被覆し乾燥することで製造することができる。
　腸溶性の基剤からなるハードカプセルとしては市販のものを用いることができ、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含む腸溶性の基剤からなるハードカプセルを用いることができ、より具体的には、Ｖｃａｐｓ（登録商標）Ｅｎｔｅｒｉｃ（カプスゲル社製）等を用いることができる。
　本発明に係る腸溶性製剤には、必要に応じて医薬的に許容され得る添加剤を配合することができ、例えば結合剤、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤等を適宜組み合わせて必要量配合することにより、本発明の医薬組成物を製造することができる。前記「医薬的に許容され得る添加剤」としては、前記医薬組成物で例示した医薬的に許容され得る添加剤を例示することができる。
　本発明が提供する腸溶性製剤は、生体内において高い吸収性を示し得る。
＜固体分散体＞
　本発明の医薬組成物は、更にヒプロメロース誘導体を含む固体分散体を含む医薬組成物であってもよい。
　本発明に係る「ヒプロメロース誘導体」とは、ヒプロメロースそれ自体（ＨＰＭＣと略す場合がある）、及びヒプロメロースの有機酸エステルを表す。ヒプロメロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとも称され、セルロースのメチル基及びヒドロキシプロピル基との混合エーテルである。ヒプロメロースとエステルを形成する有機酸としては、酢酸、コハク酸又はフタル酸等が挙げられる。本発明に係るヒプロメロースは、前記有機酸から選択される１又は２以上の有機酸とエステルを形成してもよい。
　本発明で用いられるヒプロメロース誘導体としては、例えば、ヒプロメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳと略す場合がある）、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰと略す場合がある）等が挙げられ、好ましくはヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ヒプロメロースフタル酸エステルである。
　本発明に係るヒプロメロースとしては、１モノマー単位当たりの置換割合が、メトキシ基につき２８～３０％、ヒドロキシプロポキシ基につき７～１２％であるヒプロメロースが例示される。
　本発明に係るヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルとしては、１モノマー単位当たりの置換割合が、メトキシ基につき２０～２６％、好ましくは２１～２５％であり、ヒドロキシプロポキシル基につき５～１０％、好ましくは５～９％であり、アセチル基につき５～１４％、好ましくは７～１１％であり、サクシノイル基につき４～１８％、好ましくは１０～１４％であるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルが例示される。本発明に係るヒプロメロースフタル酸エステルとしては、１モノマー単位当たりの置換割合が、メトキシ基につき１８～２４％であり、ヒドロキシプロポキシ基につき５～１０％、カルボキシベンゾイル基につき、２１～３５％であるヒプロメロースフタル酸エステルが例示される。
　上記ヒプロメロース誘導体における、メトキシ基、ヒドロキシプロポキシ基、アセチル基、サクシノイル基又はカルボキシベンゾイル基等の含有量は、第１７改正日本薬局方で規定されているヒプロメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル及びヒプロメロースフタル酸エステルの置換度の測定方法に準拠した方法で測定することができる。
　本発明に係るヒプロメロース誘導体の粘度としては、本発明の効果を有する限り特に限定されないが、例えば、２．４～２０４ｍＰａ・ｓが挙げられ、２．４～３．６ｍＰａ・ｓが好ましい。
　本発明に係るヒプロメロース誘導体の粘度は、第１７改正日本薬局方で規定されているヒプロメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル及びヒプロメロースフタル酸エステルの粘度の測定方法に準拠した方法で測定することができる。
　一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩と、ヒプロメロース誘導体との重量比は、１：０．１～１:２５の範囲で適宜調整することができる。一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩と、ヒプロメロース誘導体との重量比の１つの例は、１：０．１～１：１０であり、別の例は、１：０．１～１：４であり、また別の例は、１：１～１:１０であり、更に別の例は、１：２～１：５であり、更にまた別の例は、１：３～１：４である。
　本発明の１つの実施態様としては、２－（３－シアノ－４－フェノキシフェニル）－７－ヒドロキシチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン又はその医薬的に許容され得る塩と、ヒプロメロース誘導体との重量比が、１：０．１～１:２５であり、別の実施態様としては、１：０．１～１：１０であり、また別の実施態様としては１：０．１～１：４であり、また別の実施態様としては、１：１～１:１０であり、更に別の実施態様としては、１：２～１：５であり、更にまた別の実施態様としては、１：３～１：４である固体分散体が挙げられる。
　「固体分散体」とは、少なくとも２つの成分を含む固体の系であって、前記少なくとも２つの成分が均一に混合された系を形成している固体の組成物を意味する。また、前記固体分散体において、少なくとも１つの成分は、通常、前記系の全体にわたって、分散されている。
　したがって、本発明に係る「固体分散体」の１つの実施態様は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩と、ヒプロメロース誘導体とを含み、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩及びヒプロメロース誘導体が均一に混合された系を形成している固体の組成物である。
　本発明に係る「固体分散体」の別の実施態様は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、ヒプロメロース誘導体の全体にわたって分散された系を形成している固体の組成物である。この場合、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が分散質として分散相を構成し、ヒプロメロース誘導体が分散媒として連続相を構成している。
　本発明に係る「固体分散体」は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩、ヒプロメロース誘導体、及び所望により医薬的に許容され得る添加剤から構成されている。所望により含有される医薬的に許容され得る添加剤としては、例えば界面活性剤、ｐＨ調整剤、糖類及び可塑剤等から選択される添加剤が例示される。これらは適宜組み合わせて、本発明に係る固体分散体に必要量配合することができる。
　使用することができる界面活性剤としては、ビス－（２－エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム（ドクセートナトリウム）、臭化アルキルトリメチルアンモニウム（例えば臭化セチルトリメチルアンモニウム（セトリミド））のような陽イオン性界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウムのような陰イオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンソルビタン（例えばツウィーン（ＴｗｅｅｎTM２０、４０、６０、８０又は８５））、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ＳｐａｎTM２０、４０、６０、８０又は８５）のような非イオン性界面活性剤が挙げられる。
　使用することができるｐＨ調整剤としては、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸等の酸、水酸化ナトリウムや酸化マグネシウム、二酸化ケイ素、炭酸水素ナトリウム、L-アルギニン等のアルカリを用いることができる。
　使用することができる糖類としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、果糖、ショ糖、マルトース（麦芽糖）、還元麦芽糖、マルチトール、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。
　使用することができる可塑剤としては、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、トリアセチン等が挙げられる。
　本発明に係る「固体分散体」は、前記医薬的に許容され得る添加剤を含んでいなくてもよいが、それらを含む場合には、例えば、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩と、前記界面活性剤との重量比は、１：０．０１～１：２、より好ましくは１：０．０２～１：１．５、更に好ましくは１：０．０３～１：１．２であり、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩と、前記ｐＨ調整剤との重量比は、１：０．０１～１：２、より好ましくは１：０．０２～１：１．５、更に好ましくは１：０．０３～１：１．２であり、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩と、前記糖類との重量比は、１：０．０２～１：２０、より好ましくは１：０．１５～１：１０であり、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩と、前記可塑剤との重量比は、１：０．０２～１：２０、より好ましくは１：０．１５～１：１０である。
　本発明に係る「固体分散体」において、前記医薬的に許容され得る添加剤は、固体分散体の分散相を構成してもよく、連続相を構成してもよい。
　本発明に係る「固体分散体」において、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩は、その一部又は全部が非晶質として存在することが好ましい。
　本発明に係る固体分散体は、それ自体公知の方法で製造することができ、例えば、混合粉砕法（メカノケミカル法）、溶媒法、溶融法、加熱混練溶融法等を用い製造することができる。
　ここで、混合粉砕法とは、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩と、ヒプロメロース誘導体と、所望により医薬的に許容され得る添加剤とを混合した後、ボールミル、ハンマーミル等の混合機及び粉砕機を用いて常法で行うことができる。溶媒法とは、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩及びヒプロメロース誘導体、並びに所望により医薬的に許容され得る添加剤を溶媒（有機溶媒、水又はその混液）に溶解又は懸濁させ、その後、前記溶媒を除去して固体分散体を析出させるか、又は前記溶媒中、固体分散体を析出させる方法をいう。
　溶媒は、噴霧法（実施態様により、流動層法、噴霧乾燥法（スプレードライ法ともいう）、転動層法、攪拌法、又は超臨界法等に分類できる）、ろ過法、エバポレーション法、凍結乾燥法などの方法により除去することができ、好ましくは噴霧法が挙げられ、そのうち噴霧乾燥法が特に好ましい。
　本発明に係る固体分散体を製造するにあたって用いることができる溶媒は、医薬的に許容され得る溶媒が好ましく、例えば、エタノール、メタノール、２－プロパノール、アセトン、２－ブタノン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸、蟻酸、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
　これらの溶媒中、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩、及び所望により配合される医薬的に許容され得る添加剤は溶解している方が好ましい。
　噴霧乾燥法においては、それ自体公知の方法により固体分散体を製造することができ、例えば、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩及びヒプロメロース誘導体、並びに所望により医薬的に許容され得る添加剤を前記溶媒に加え溶液又は懸濁液とし、前記溶液又は懸濁液を回転円盤による遠心噴霧あるいは圧力ノズルによる加圧噴霧により微細な霧状にし、これを乾燥媒体中（加熱した空気又は窒素ガス）に噴出させ、粉状の乾燥物として、固体分散体を得ることができる。
　噴霧乾燥法において、乾燥媒体の温度は、例えば、５０～１２０℃、好ましくは５０～９０℃である。前記乾燥媒体は、一定方向に流動させていてもよく、例えば、０．１～０．６ｍ３／ｍｉｎの風量として流動させることができる。
　溶媒法において析出させる方法は共沈法が好ましく、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩及びヒプロメロース誘導体、並びに所望により医薬的に許容され得る添加剤を溶媒に溶解又は懸濁させ、溶解した前記化合物（Ｉ）又はその医薬的に許容され得る塩及びヒプロメロース誘導体、並びに所望により添加される医薬的に許容され得る添加剤が不溶な溶媒の添加や、温度の低下などで溶解濃度を下げることによって析出させることにより固体分散体を得ることができる。
　溶融法とは、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩及びヒプロメロース誘導体、並びに所望により医薬的に許容され得る添加剤をヒプロメロース誘導体の融点又は軟化点以上に加熱して攪拌等することにより、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩及び所望により添加される医薬的に許容され得る添加剤を、ヒプロメロース誘導体に溶解又は分散し、ついで急冷する方法をいう。その際、所望によりクエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、トリアセチン等の可塑剤や界面活性剤等の添加剤を更に加えることができる。製造は、加熱装置付き攪拌造粒機を用いて行うことができる。
　加熱混練溶融法とは、加熱装置を備えた押し出し機、例えば２軸エクストルーダー等により、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩及びヒプロメロース誘導体、並びに所望により医薬的に許容され得る添加剤とを加熱・加圧下で混合して、固体分散体を得る方法をいい、得られるプラスチック様の固体分散体を粉砕機を用いて粉砕することにより固体分散体の粉末を得ることができる。
　上記製造方法により製造した本発明に係る固体分散体は、公知の方法により、任意の粒子径を有する固体分散体の粒子とすることができ、前記固体分散体の粒子を、そのまま散剤又は顆粒剤として使用することができる。
　本発明に係る固体分散体を含有する医薬組成物は、前記固体分散体と、医薬的に許容され得る添加剤とを含み、医薬的に許容され得る添加剤として、例えば結合剤、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤等を適宜組み合わせて必要量配合することにより、本発明の医薬組成物を製造することができる。前記「医薬的に許容され得る添加剤」としては、前記医薬組成物で例示した医薬的に許容され得る添加剤を例示することができる。
　本発明に係る固体分散体を含有する医薬組成物は、それ自体公知の製剤化工程に付すことにより、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、又は注射剤等の液状製剤に製剤化して提供することができる。なお、前記注射剤は、本発明の医薬組成物を固形製剤として提供し、用時に注射剤に調製して使用する形態であってもよい。
　本発明は打錠障害の抑制効果をも有することから、特に固形製剤が錠剤の場合が好ましい。また、これらの固形製剤は、所望によりコーティングを施すことができる。
　本発明に係る固体分散体を含有する医薬組成物における固体分散体の含量は、医薬組成物の総重量に対して、１０～９５重量％、好ましくは３０～９０重量％であってもよく、より好ましくは６０～８５重量％であってもよい。
　本発明が提供する固体分散体は、生体内における高い吸収性と、保存安定性を示し得る。
　本発明に係る医薬組成物は、製剤の技術分野における通常の方法に従って、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、点眼剤、含嗽剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、テープ剤、パップ剤、注射剤、又は坐薬等の適宜の剤型の医薬として製造することができる。
　上記製剤のうち、例えば、軟膏剤は、それ自体公知の処方により製造することができる。例えば、１種又は２種以上の有効成分を基剤に研和、又は溶融させて製造することができる。軟膏基剤は、それ自体公知の軟膏基剤から選ばれる。例えば、高級脂肪酸又は高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、又はかぶれ防止剤から選ばれる、１種又は２種以上の基剤を混合して用いることができる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、又は着香剤等を含んでいてもよい。
　本発明が提供する医薬組成物は、細胞内ＡＴＰの増強が必要な患者、より具体的には、ＡＴＰ関連眼疾患に罹患する、あるいは罹患するおそれのあるヒト又はその他の哺乳動物に経口的又は非経口的に投与することができる。本発明において、「ＡＴＰ関連眼疾患」とは、眼球内のATP濃度を高めることにより、治療又は予防が可能である疾患を意味する。このような疾患としては、網膜又は視神経の障害をきたす疾患等があげられる。網膜の障害としては、網膜ジストロフィー（網膜色素変性、錐体杆体ジストロフィー、小口病、白点状眼底、色素性傍静脈網膜脈絡膜萎縮、及びレーベル先天盲等）、黄斑ジストロフィー（錐体ジストロフィー、スタルガルト病、及びベスト病等）、硝子体網膜ジストロフィー（家族性滲出性硝子体網膜症、Wagner症候群、及びStickler症候群等）、脈絡膜ジストロフィー（中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、コロイデレミア、及び脳回状脈絡膜ジストロフィー等）、ぶどう膜炎に続発した網膜変性、並びに薬剤性（クロロキン等）の網膜障害を含む網膜の変性疾患；網膜の血流障害に伴う網膜障害（網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、高血圧網膜症、糖尿病網膜症、及び腎性網膜症等）；網膜色素上皮の障害（加齢黄斑変性、中心性漿液性網脈絡膜症、網膜白点症候群、及び網膜色素線条等）；網膜剥離に伴う網膜障害（黄斑部に及ぶ裂孔原性網膜剥離、黄斑円孔、網膜分離症、滲出性網膜剥離、増殖性硝子体網膜症、及び強度近視に伴う網膜剥離等）があげられ、視神経の障害としては、緑内障、視神経炎、虚血性視神経症、圧迫性視神経症、鼻性視神経症、脱髄性疾患（多発性硬化症を代表とする）、中毒性視神経障害（エタンブトール、メタノール、シンナー　など）があげられる。さらに難聴を伴うUsher（アッシャー）症候群に併発する網膜色素変性、多指症・肥満・糖尿病・腎臓奇形伴うBardet-Biedl症候群に併発する網膜色素変性、眼瞼下垂や眼球運動障害を合併するKearns-Sayre症候群に併発する網膜色素変性、及び多発性視神経炎と小脳性失調を合併するRefsum症候群等に併発する網膜色素変性も含まれる。投与方法は、疾患毎に適宜選択することができる。例えば、ＡＴＰ関連眼疾患については経口的に、例えば錠剤を投与するのが好ましいが、これに限定されない。本願発明において、ＸＯＲ阻害剤を経口的に投与すると、生体内でヒポキサンチンやイノシン量が増大し、前記ヒポキサンチンやイノシンが血液網膜関門を通過して、前記ヒポキサンチンやイノシンが眼球においてＡＴＰを増大させることが明らかとなったためである。また、好ましくは、本発明が提供する医薬組成物は、ヒトに投与される。本発明が提供する医薬組成物は、細胞内ＡＴＰ増強用の医薬組成物として有用である。
　本発明の１つの実施態様は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が腸溶性高分子でコーティングされた腸溶性顆粒を含有する細胞内ＡＴＰ増強用の医薬組成物であって、前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、細胞内ＡＴＰの増強が必要な患者に対し、１日あたり１０～３２０ｍｇ、好ましくは２０～３２０ｍｇ、より好ましくは４０～２８０ｍｇ、より好ましくは４０～２４０ｍｇ、より好ましくは４０～１８０ｍｇ、より好ましくは６０～１４０ｍｇ、更に好ましくは６０～１２０ｍｇ経口投与され、所望により、前記経口投与が少なくとも７日間継続されるように用いられる、前記医薬組成物である。
　本発明の別の実施態様は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が腸溶性高分子でコーティングされた腸溶性顆粒を含有する細胞内ＡＴＰ増強の、錠剤、顆粒剤、細粒剤、又はカプセル剤であって、前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、細胞内ＡＴＰの増強が必要な患者に対し、１日あたり１０～３２０ｍｇ、好ましくは２０～３２０ｍｇ、より好ましくは４０～２８０ｍｇ、より好ましくは４０～２４０ｍｇ、より好ましくは４０～１８０ｍｇ、より好ましくは６０～１４０ｍｇ、更に好ましくは６０～１２０ｍｇ経口投与され、所望により、前記経口投与が少なくとも７日間継続されるように用いられる、前記錠剤、顆粒剤、細粒剤、又はカプセル剤である。
　本発明の別の実施態様は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が腸溶性高分子でコーティングされた腸溶性顆粒を含有し、所望により、前記腸溶性顆粒中の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、更に腸溶性高分子と混合されている細胞内ＡＴＰ増強用の医薬組成物であって、前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、細胞内ＡＴＰの増強が必要な患者に対し、１日あたり１０～３２０ｍｇ、好ましくは２０～３２０ｍｇ、より好ましくは４０～２８０ｍｇ、より好ましくは４０～２４０ｍｇ、より好ましくは４０～１８０ｍｇ、より好ましくは６０～１４０ｍｇ、更に好ましくは６０～１２０ｍｇ経口投与され、所望により、前記経口投与が少なくとも７日間継続されるように用いられる、前記医薬組成物である。
　本発明の別の実施態様は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が腸溶性高分子でコーティングされた腸溶性顆粒を含有し、所望により、前記腸溶性顆粒中の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、更に腸溶性高分子と混合されている細胞内ＡＴＰ増強用の、錠剤、顆粒剤、細粒剤、又はカプセル剤であって、前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、細胞内ＡＴＰの増強が必要な患者に対し、１日あたり１０～３２０ｍｇ、好ましくは２０～３２０ｍｇ、より好ましくは４０～２８０ｍｇ、より好ましくは４０～２４０ｍｇ、より好ましくは４０～１８０ｍｇ、より好ましくは６０～１４０ｍｇ、更に好ましくは６０～１２０ｍｇ経口投与され、所望により、前記経口投与が少なくとも７日間継続されるように用いられる、前記錠剤、顆粒剤、細粒剤、又はカプセル剤である。
　本発明の別の実施態様は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る添加剤が腸溶性高分子でコーティングされた腸溶性顆粒を含有する細胞内ＡＴＰ増強用の医薬組成物であって、前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、細胞内ＡＴＰの増強が必要な患者に対し、１日あたり１０～３２０ｍｇ、好ましくは２０～３２０ｍｇ、より好ましくは４０～２８０ｍｇ、より好ましくは４０～２４０ｍｇ、より好ましくは４０～１８０ｍｇ、より好ましくは６０～１４０ｍｇ、更に好ましくは６０～１２０ｍｇ経口投与され、所望により、前記経口投与が少なくとも７日間継続されるように用いられる、前記医薬組成物である。
　本発明の別の実施態様は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る添加剤が腸溶性高分子でコーティングされた腸溶性顆粒を含有する細胞内ＡＴＰ増強用の、錠剤、顆粒剤、細粒剤、又はカプセル剤であって、前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、細胞内ＡＴＰの増強が必要な患者に対し、１日あたり１０～３２０ｍｇ、好ましくは２０～３２０ｍｇ、より好ましくは４０～２８０ｍｇ、より好ましくは４０～２４０ｍｇ、より好ましくは４０～１８０ｍｇ、より好ましくは６０～１４０ｍｇ、更に好ましくは６０～１２０ｍｇ経口投与され、所望により、前記経口投与が少なくとも７日間継続されるように用いられる、前記錠剤、顆粒剤、細粒剤、又はカプセル剤である。
　本発明の別の実施態様は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る添加剤が腸溶性高分子でコーティングされた腸溶性顆粒を含有し、かつ前記腸溶性顆粒中の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る添加剤が更に腸溶性高分子と混合されている細胞内ＡＴＰ増強用の医薬組成物であって、前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、細胞内ＡＴＰの増強が必要な患者に対し、１日あたり１０～３２０ｍｇ、好ましくは２０～３２０ｍｇ、より好ましくは４０～２８０ｍｇ、より好ましくは４０～２４０ｍｇ、より好ましくは４０～１８０ｍｇ、より好ましくは６０～１４０ｍｇ、更に好ましくは６０～１２０ｍｇ経口投与され、所望により、前記経口投与が少なくとも７日間継続されるように用いられる、前記医薬組成物である。
　本発明の別の実施態様は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る添加剤が腸溶性高分子でコーティングされた腸溶性顆粒を含有し、かつ前記腸溶性顆粒中の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る添加剤が更に腸溶性高分子と混合されている細胞内ＡＴＰ増強用の、錠剤、顆粒剤、細粒剤、又はカプセル剤であって、前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、細胞内ＡＴＰの増強が必要な患者に対し、１日あたり１０～３２０ｍｇ、好ましくは２０～３２０ｍｇ、より好ましくは４０～２８０ｍｇ、より好ましくは４０～２４０ｍｇ、より好ましくは４０～１８０ｍｇ、より好ましくは６０～１４０ｍｇ、更に好ましくは６０～１２０ｍｇ経口投与され、所望により、前記経口投与が少なくとも７日間継続されるように用いられる、前記錠剤、顆粒剤、細粒剤、又はカプセル剤である。
　本発明の別の実施態様は、腸溶性高分子でコーティングされた、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る添加剤を含有する細胞内ＡＴＰ増強用の医薬組成物であって、前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、細胞内ＡＴＰの増強が必要な患者に対し、１日あたり１０～３２０ｍｇ、好ましくは２０～３２０ｍｇ、より好ましくは４０～２８０ｍｇ、より好ましくは４０～２４０ｍｇ、より好ましくは４０～１８０ｍｇ、より好ましくは６０～１４０ｍｇ、更に好ましくは６０～１２０ｍｇ経口投与され、所望により、前記経口投与が少なくとも７日間継続されるように用いられる、前記医薬組成物である。
　本発明の別の実施態様は、腸溶性高分子でコーティングされた、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る添加剤を含有する細胞内ＡＴＰ増強用の、錠剤、顆粒剤、細粒剤、又はカプセル剤であって、前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、細胞内ＡＴＰの増強が必要な患者に対し、１日あたり１０～３２０ｍｇ、好ましくは２０～３２０ｍｇ、より好ましくは４０～２８０ｍｇ、より好ましくは４０～２４０ｍｇ、より好ましくは４０～１８０ｍｇ、より好ましくは６０～１４０ｍｇ、更に好ましくは６０～１２０ｍｇ経口投与され、所望により、前記経口投与が少なくとも７日間継続されるように用いられる、前記錠剤、顆粒剤、細粒剤、又はカプセル剤である。
　本発明の別の実施態様は、腸溶性高分子でコーティングされた、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る添加剤を含有し、かつ前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る添加剤が更に腸溶性高分子と混合されている細胞内ＡＴＰ増強用の医薬組成物であって、前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、細胞内ＡＴＰの増強が必要な患者に対し、１日あたり１０～３２０ｍｇ、好ましくは２０～３２０ｍｇ、より好ましくは４０～２８０ｍｇ、より好ましくは４０～２４０ｍｇ、より好ましくは４０～１８０ｍｇ、より好ましくは６０～１４０ｍｇ、更に好ましくは６０～１２０ｍｇ経口投与され、所望により、前記経口投与が少なくとも７日間継続されるように用いられる、前記医薬組成物である。
　本発明の別の実施態様は、腸溶性高分子でコーティングされた、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る添加剤を含有し、かつ前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る添加剤が更に腸溶性高分子と混合されている細胞内ＡＴＰ増強用の、錠剤、顆粒剤、細粒剤、又はカプセル剤であって、前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、細胞内ＡＴＰの増強が必要な患者に対し、１日あたり１０～３２０ｍｇ、好ましくは２０～３２０ｍｇ、より好ましくは４０～２８０ｍｇ、より好ましくは４０～２４０ｍｇ、より好ましくは４０～１８０ｍｇ、より好ましくは６０～１４０ｍｇ、更に好ましくは６０～１２０ｍｇ経口投与され、所望により、前記経口投与が少なくとも７日間継続されるように用いられる、前記錠剤、顆粒剤、細粒剤、又はカプセル剤である。
　本発明の別の実施態様は、腸溶性の基剤からなるハードカプセルに、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が収容された細胞内ＡＴＰ増強用のハードカプセル剤であって、前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、細胞内ＡＴＰの増強が必要な患者に対し、１日あたり１０～３２０ｍｇ、好ましくは２０～３２０ｍｇ、より好ましくは４０～２８０ｍｇ、より好ましくは４０～２４０ｍｇ、より好ましくは４０～１８０ｍｇ、より好ましくは６０～１４０ｍｇ、更に好ましくは６０～１２０ｍｇ経口投与され、所望により、前記経口投与が少なくとも７日間継続されるように用いられる、前記ハードカプセル剤である。
　本発明の別の実施態様は、腸溶性の基剤からなるハードカプセルに、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る添加剤が収容された細胞内ＡＴＰ増強用のハードカプセル剤であって、前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、細胞内ＡＴＰの増強が必要な患者に対し、１日あたり１０～３２０ｍｇ、好ましくは２０～３２０ｍｇ、より好ましくは４０～２８０ｍｇ、より好ましくは４０～２４０ｍｇ、より好ましくは４０～１８０ｍｇ、より好ましくは６０～１４０ｍｇ、更に好ましくは６０～１２０ｍｇ経口投与され、所望により、前記経口投与が少なくとも７日間継続されるように用いられる、前記ハードカプセル剤である。　本発明の別の実施態様は、腸溶性の基剤からなるハードカプセルに、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が収容され、かつ前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が更に腸溶性高分子と混合されている細胞内ＡＴＰ増強用のハードカプセル剤であって、前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、細胞内ＡＴＰの増強が必要な患者に対し、１日あたり１０～３２０ｍｇ、好ましくは２０～３２０ｍｇ、より好ましくは４０～２８０ｍｇ、より好ましくは４０～２４０ｍｇ、より好ましくは４０～１８０ｍｇ、より好ましくは６０～１４０ｍｇ、更に好ましくは６０～１２０ｍｇ経口投与され、所望により、前記経口投与が少なくとも７日間継続されるように用いられる、前記ハードカプセル剤である。
　本発明の別の実施態様は、腸溶性の基剤からなるハードカプセルに、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る添加剤が収容され、かつ前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る添加剤が更に腸溶性高分子と混合されている細胞内ＡＴＰ増強用のハードカプセル剤であって、前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、細胞内ＡＴＰの増強が必要な患者に対し、１日あたり１０～３２０ｍｇ、好ましくは２０～３２０ｍｇ、より好ましくは４０～２８０ｍｇ、より好ましくは４０～２４０ｍｇ、より好ましくは４０～１８０ｍｇ、より好ましくは６０～１４０ｍｇ、更に好ましくは６０～１２０ｍｇ経口投与され、所望により、前記経口投与が少なくとも７日間継続されるように用いられる、前記ハードカプセル剤である。
　本発明の別の実施態様は、細胞内ＡＴＰ増強における使用のための、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩であって、前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、細胞内ＡＴＰの増強が必要な患者に対し、１日あたり１０～３２０ｍｇ、好ましくは２０～３２０ｍｇ、より好ましくは４０～２８０ｍｇ、より好ましくは４０～２４０ｍｇ、より好ましくは４０～１８０ｍｇ、より好ましくは６０～１４０ｍｇ、更に好ましくは６０～１２０ｍｇ経口投与され、所望により、前記経口投与が少なくとも７日間継続されるように用いられる、前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩である。
　本発明の別の実施態様は、細胞内ＡＴＰ増強における使用のための、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る添加剤を含む医薬組成物であって、前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、細胞内ＡＴＰの増強が必要な患者に対し、１日あたり１０～３２０ｍｇ、好ましくは２０～３２０ｍｇ、より好ましくは４０～２８０ｍｇ、より好ましくは４０～２４０ｍｇ、より好ましくは４０～１８０ｍｇ、より好ましくは６０～１４０ｍｇ、更に好ましくは６０～１２０ｍｇ経口投与され、所望により、前記経口投与が少なくとも７日間継続されるように用いられる、前記医薬組成物である。
　本発明の別の実施態様は、細胞内ＡＴＰ増強における使用のための、本発明に係る固体分散体又は前記固体分散体を含む医薬組成物であって、前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、細胞内ＡＴＰの増強が必要な患者に対し、１日あたり１０～３２０ｍｇ、好ましくは２０～３２０ｍｇ、より好ましくは４０～２８０ｍｇ、より好ましくは４０～２４０ｍｇ、より好ましくは４０～１８０ｍｇ、より好ましくは６０～１４０ｍｇ、更に好ましくは６０～１２０ｍｇ経口投与され、所望により、前記経口投与が少なくとも７日間継続されるように用いられる、前記固体分散体又は前記固体分散体を含む医薬組成物である。
　本発明の別の実施態様は、細胞内ＡＴＰ増強用の医薬組成物の製造のための、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の使用であって、前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、細胞内ＡＴＰの増強が必要な患者に対し、１日あたり１０～３２０ｍｇ、好ましくは２０～３２０ｍｇ、より好ましくは４０～２８０ｍｇ、より好ましくは４０～２４０ｍｇ、より好ましくは４０～１８０ｍｇ、より好ましくは６０～１４０ｍｇ、更に好ましくは６０～１２０ｍｇ経口投与され、所望により、前記経口投与が少なくとも７日間継続されるように用いられる、前記使用である。
　本発明の別の実施態様は、本発明の医薬組成物を、細胞内ＡＴＰ増強が必要な対象に、１日あたり１０～３２０ｍｇ、好ましくは２０～３２０ｍｇ、より好ましくは４０～２８０ｍｇ、より好ましくは４０～２４０ｍｇ、より好ましくは４０～１８０ｍｇ、より好ましくは６０～１４０ｍｇ、更に好ましくは６０～１２０ｍｇ経口投与し、所望により、前記経口投与を少なくとも７日間継続して投与することを含む細胞内ＡＴＰ増強方法である。
　本発明の更に別の実施態様は、本発明に係る固体分散体又は前記固体分散体を含む医薬組成物を、細胞内ＡＴＰ増強が必要な対象に、１日あたり１０～３２０ｍｇ、好ましくは２０～３２０ｍｇ、より好ましくは４０～２８０ｍｇ、より好ましくは４０～２４０ｍｇ、より好ましくは４０～１８０ｍｇ、より好ましくは６０～１４０ｍｇ、更に好ましくは６０～１２０ｍｇ経口投与し、所望により、前記経口投与を少なくとも７日間継続して投与することを含む細胞内ＡＴＰ増強方法である。
　本発明の医薬組成物の投与量は、本発明の医薬組成物における、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の含有量に応じて調整することができる。また、投与方法、投与対象の年齢、体重、性別、症状、薬剤への感受性等に応じて適宜決定されるが、症状の改善の状況に応じて投与量を調節してよい。本発明においては、一定の投与量を継続的に投与することが好ましい。
　本発明の腸溶性製剤の投与量は、例えば、成人においては、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の含有量に換算して、通常、１日あたり１０～３２０ｍｇ、好ましくは２０～３２０ｍｇ、より好ましくは４０～２８０ｍｇ、より好ましくは４０～２４０ｍｇ、より好ましくは４０～１８０ｍｇ、より好ましくは６０～１４０ｍｇ、更に好ましくは６０～１２０ｍｇ、特に好ましくは６０～１００ｍｇ経口投与し、所望により、前記経口投与を少なくとも７日間継続して投与することができるが、年齢、症状等により増減することができる。また、投与回数としては、例えば、１日あたり、１～３回、好ましくは１～２回、より好ましくは１回が挙げられる。
　本発明の１つの側面において、本発明の医薬組成物は、細胞内ＡＴＰが持続的に、又は恒常的に増強されている状態が好ましいため、本発明に係る医薬組成物の前記投与量及び前記投与回数は、前記状態を達成すべく適宜決定することができ、例えば、投与回数としては、１日あたり、２又は３回としてもよい。
　細胞内ＡＴＰの増強と、疾患、障害又は症候群の治療又は予防の関係について、神経変性疾患を例にして以下に説明する。
　神経変性疾患とは脳や脊髄にある神経細胞のなかで，ある特定の神経細胞群（例えば認知機能に関係する神経細胞や運動機能に関係する細胞）が徐々に障害を受け脱落してしまう原因不明な疾患の総称である。これらの疾患には病態の本質的な過程に作用して、疾患の進行を抑制する疾患修飾薬はなく、対症療法が行われているのが現状である。
　脱落する神経細胞の部位は疾患ごとに異なり、変性を受ける部位により、認知症、運動失調、筋力低下など多彩な症状を示す。神経変性疾患がどのような機序で発症するかは不明な点が多いが、多くの疾患に共通する現象として異常タンパク質の細胞内凝集と、それに引き続く細胞死がある。さらに、疾患神経組織ではユビキチン－プロテアソームシステムによる変性タンパク質の除去ため、多量のＡＴＰが消費される。組織がＡＴＰの消費亢進（例えば上述の異常タンパクの蓄積等ストレスからの修復過程）やＡＴＰの産生不足（例えば虚血）でＡＴＰ濃度が低下した場合、エネルギーチャージ（ＥＣ）値を維持するためにＡＭＰの分解が亢進し、ヒポキサンチンを経て尿酸に速やかに代謝される。
　ＸＯＲ阻害剤はＡＭＰ分解をヒポキサンチンで止めることで、血中ヒポキサンチンやイノシン量を増加させ，それが神経細胞へと流入し，細胞内プリンサルベージ回路により生じたプリンヌクレオチドがＡＴＰへと再生される。結果的に細胞内ＡＴＰ濃度を増加させるか、又は細胞内ＡＴＰ濃度の低下を遅延させ細胞死を抑制することができる。したがって、細胞内ＡＴＰの増強によって、前記神経変性疾患の治療又は予防が可能となる。このような、神経変性疾患、特に視神経障害の具体例としては、例えば緑内障、視神経炎、虚血性視神経症、圧迫性視神経症、鼻性視神経症、脱髄性疾患（多発性硬化症を代表とする）、中毒性視神経障害（エタンブトール、メタノール、シンナー　など）が挙げられる。
　また、細胞内ＡＴＰの不足が関与する、疾患、障害又は症候群においては、細胞内ＡＴＰの増強によって、同様の作用機序により、かかる疾患、障害又は症候群の治療又は予防が可能となり得る。
　本発明の１つの実施態様として、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩は、ＸＯＲ阻害活性を有するので、細胞内ＡＴＰ増強用の医薬組成物の有効成分として有用である。
　本発明の別の実施態様として、細胞内ＡＴＰ増強作用が、細胞内プリンサルベージ回路によってなされることが好ましい。
　本発明の別の実施態様として、細胞内ＡＴＰ増強作用が、脱共役剤の存在下でも持続できることが好ましい。ここで、脱共役剤とは、ミトコンドリアの機能を阻害し、呼吸によるＡＴＰの産生効率を低下させ、細胞内ＡＴＰを不足傾向な状態にする薬剤である。したがって、「細胞内ＡＴＰ増強作用が、脱共役剤の存在下でも持続できる」とは、細胞内ＡＴＰの不足傾向な状態、すなわち、循環不全、ミトコンドリア機能が低下した状態、その他種々の理由による酸素不足の状態（貧血、ヘモグロビンの異常など）においても、細胞内ＡＴＰ増強作用が持続できることを表す。脱共役剤としては、カルボニルシアニド－ｍ－クロロフェニルヒドラゾン（本明細書において、ＣＣＣＰと略す場合がある）が例示できる。
　本発明の別の実施態様として、細胞内ＡＴＰ増強作用が、ＡＴＰ産生消費のバランスが消費側へ傾いている状態の改善であることが好ましい。
　本発明の別の実施態様として、細胞内ＡＴＰ増強作用が、低酸素状態でなされることが好ましい。
　本発明の別の実施態様として、細胞内ＡＴＰ増強作用が、ＡＴＰの絶対的又は相対的な不足状態においてなされることが好ましい。ここで、ＡＴＰの絶対的な不足状態とは、ＡＴＰ合成に必要な酸素が足りないためＡＴＰが不足している状態を意味し、具体的な状態としては、例えば、循環不全が挙げられる。ＡＴＰの相対的な不足状態とは、ＡＴＰの消費が多くなるため、ＡＴＰが不足している状態を意味し、具体的な状態としては、例えば、異常タンパクの蓄積（蓄積されている異常タンパクを除去するためのＡＴＰが不足する状態）が挙げられる。
　本発明の別の実施態様として、ＡＴＰの絶対的又は相対的な不足状態が、循環不全、異常タンパク蓄積又は組織障害（例えば、化学薬品、外傷などによる組織障害）であることが好ましい。
　本明細書において、ＡＴＰ増強作用の「増強」とはＡＴＰ及びその代謝物であるアデニレート又はアデニル酸の総量がコントロール群（活性成分の非投与群）よりも有意に増加している状態のことをいう。好ましくは、ＡＴＰ増強作用の「増強」とは、コントロール群（活性成分の非投与群）よりもATP及び／又はADPが有意に増加している状態のことをいい、さらに好ましくは、ＡＴＰ増強作用の「増強」とは、コントロール群（活性成分の非投与群）よりもATP及び／又はADPが有意に増加し、かつAMP及び／又はIMPが有意に減少している状態のことをいう。
　また前記「増強」とは、別の実施態様として、健常人の特定臓器、組織等の細胞内ＡＴＰ量を１００とすると、疾患等によって前記ＡＴＰ量が１００未満となった状態から１００に近づけるか、又は１００以上に増加させることをいう。例えば、疾患等によって細胞内ＡＴＰ量が低下した患者において、本発明に係る医薬組成物の投与前の胞内ＡＴＰ濃度に対し、細胞内ＡＴＰの濃度の０．５質量％以上を回復することをいい、好ましくは１質量％以上回復することであり、より好ましくは２質量％以上回復することであり、さらに好ましくは３質量％以上回復することであり、さらにより好ましくは５質量％以上回復することである。前記「ＡＴＰ産生消費のバランスが消費側へ傾いている状態」とは、病的な状態（例えば、脱共役剤存在下若しくは低酸素状態、又は異常タンパクの蓄積状態）のことをいう。また、前記「ＡＴＰ産生消費のバランスが消費側へ傾いている状態」とは、健常人の特定臓器、組織等の細胞内ＡＴＰ量を１００とすると、疾患等によって前記ＡＴＰ量が１００未満となることをいい、その状態をより消費側に傾いていることを表現するには前記ＡＴＰ量が９５以下となることをいい、その状態をより消費側に傾いていることを表現するには前記ＡＴＰ量が９０以下となることをいい、さらに消費側に傾いていることを表現するには前記ＡＴＰ量が８０以下となることをいう。「低酸素状態」とは、言い換えれば酸素不足の状態をいうが、生体の組織の血流が何らかの理由で低下し、前記組織への酸素供給が十分に行われない状態をいい、かつ細胞内ＡＴＰ量が低下している状態をいう。前記低酸素状態を起因とする疾患としては、循環不全（心不全、脳梗塞など）が挙げられる。「低酸素状態でなされるＡＴＰ増強作用」とは、１つの実施態様として、前記循環不全の各疾患において低下しているＡＴＰ量を回復することをいう。「循環不全」とは、生体の組織の血流が何らかの理由で低下し、前記組織への酸素供給が十分に行われない疾患である。前記疾患には、例えば、慢性心不全、脳梗塞、心筋症などが挙げられる。「異常タンパク蓄積」とは、異常なコンフォメーションを持つタンパク質が組織に凝集し、蓄積した状態のことをいい、例えば神経細胞内に異常タンパクが蓄積した状態である。前記状態を特徴とする疾患には、例えば、神経変性疾患、網膜色素変性症、加齢黄斑変性などが挙げられる。
　本発明の１つの実施態様において、細胞内ＡＴＰ増強用の医薬組成物が、治療又は予防に有効な疾患、障害又は症候群（本明細書において、まとめて「ＡＴＰ関連疾患」ということもある）としては、例えば、溶血性貧血、鎌形赤血球症、ピルベートキナーゼ欠損症、球状赤血球症、楕円赤血球症、口唇状赤血球症、サラセミア、虚血性心疾患、心不全、心血管障害、高血圧、頻脈、不整脈、慢性進行性外眼麻痺症候群、赤色ぼろ線維、ミオクローヌスてんかん症候群、ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシス、脳卒中様症候群、Ｌｅｉｇｈ脳症、ミトコンドリア心筋症、ミトコンドリア糖尿病、Ｐｅａｒｓｏｎ病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、多発性硬化症、アデニロコハク酸リアーゼ欠損症、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、網膜色素変性、錐体杆体ジストロフィー、小口病、白点状眼底、色素性傍静脈網膜脈絡膜萎縮、レーベル先天盲、錐体ジストロフィー、スタルガルト病、ベスト病、家族性滲出性硝子体網膜症、Wagner症候群、Stickler症候群、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、コロイデレミア、脳回状脈絡膜ジストロフィー、ぶどう膜炎に続発した網膜変性、薬剤性（クロロキン等）の網膜障害を含む網膜の変性疾患、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、高血圧網膜症、糖尿病網膜症、腎性網膜症、加齢黄斑変性、中心性漿液性網脈絡膜症、網膜白点症候群、網膜色素線条、黄斑部に及ぶ裂孔原性網膜剥離、黄斑円孔、網膜分離症、滲出性網膜剥離、増殖性硝子体網膜症、強度近視に伴う網膜剥離、Usher（アッシャー）症候群、Bardet-Biedl症候群、Kearns-Sayre症候群、Refsum症候群、緑内障、視神経炎、虚血性視神経症、圧迫性視神経症、鼻性視神経症、脱髄性視神経障害疾患（多発性硬化症を代表とする）、及び中毒性視神経障害（エタンブトール、メタノール、シンナー等による）が挙げられる。中でも、網膜色素変性症、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、レーベル先天盲又は緑内障が好適である。さらには、網膜色素変性症又は加齢黄斑変性、緑内障が最適である。すなわち、本発明の１つの実施態様である、細胞内ＡＴＰ増強用の医薬組成物は、前記疾患、障害又は症候群の治療又は予防に適用できる。
　本発明の１つの実施態様において、細胞内ＡＴＰ増強用の医薬組成物の有効成分としては、イノシン、イノシン酸、ヒポキサンチン又はそれらの塩を併用することなく、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩のみを含有することが好ましい。
　本発明の別の実施態様において、細胞内ＡＴＰ増強用の医薬組成物の有効成分としては、イノシン、イノシン酸、ヒポキサンチン又はそれらの塩と、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩とを含有してもよい。
　ところで、高尿酸血症は、血液中の尿酸値が異常に高い状態である。高尿酸血症では、尿酸の一部が溶けきれなくなり尿酸が結晶化する。この結晶化した尿酸が、関節にたまって炎症をおこすと痛風関節炎となり、激痛を伴う痛風発作と呼ばれる症状を呈する。高尿酸血症には、このような痛風関節炎という臨床症状を呈する高尿酸血症と、痛風関節炎等の臨床症状の無い無症候性高尿酸血症が存在する。
　本発明が提供する医薬組成物の投与対象は、細胞内ＡＴＰを増強する必要のある患者であり得るが、本発明が提供する医薬組成物の投与により、血液中の尿酸値を低下させる作用が発現し得るので、痛風関節炎患者（例えば、高尿酸血症を発症している痛風関節炎患者）、又は高尿酸血症患者であって、痛風発作を発症したことのある患者、さらには無症候性の高尿酸血症患者への適用に注意することが好ましい。
　本明細書において、「痛風発作の抑制」、「痛風発作の誘発の抑制」又は「痛風発作の発現の抑制」の用語を使用する場合、例えば、アロプリノールやフェブキソスタット等の従来の尿酸低下薬の投与対象群又はプラセボ群と比較して、「痛風発作」の頻度又は重篤度（例えば痛みの程度等）、好ましくは頻度が低下することを意味し、好ましくは「痛風発作」が発現しないことを含む。
　一般に、痛風関節炎患者に血中尿酸値の低下の為の治療を行う場合は、痛風発作が寛解した後（痛みが治まった後）に、尿酸降下薬が投与されるが、投与は低用量から開始し、血中尿酸値が目標値まで徐々に低下するように用量を漸増することが求められている。これは、尿酸降下薬の投与により血中尿酸値を急激に低下させると関節内に付着した尿酸塩結晶の再溶解が急激に進み、その結果、剥離しやすくなり、痛風発作が誘発されるためである。尿酸降下薬による急激な尿酸値の低下によって惹起される痛風発作は、尿酸の移動による発作（mobilization flare-up）として知られている。
　本発明が提供する医薬組成物は、徐々に血中尿酸濃度を低下させる効果が発現し得るので、尿酸の移動による発作（mobilization flare-up）等の急性の痛風発作を漸増なし、又はより少ない漸増で抑制することができる。
　一方、ＸＯＲ阻害剤であるフェブキソスタットを痛風の治療に用いる場合、日本において、血中尿酸値の急激な低下による痛風発作（尿酸の移動による発作（mobilization flare-up））の誘発を抑制するために、10mg１日１回の投与から開始し、投与開始から２週間以降に20mg１日１回、投与開始から６週間以降に40mg１日１回投与とするなど、徐々に増量することが推奨されている。
　一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、投与開始に伴う痛風発作（尿酸の移動による発作（mobilization flare-up））の発現を抑制する為に１日当たりの投与量を漸増する必要は無く、投与開始から３週間において、１日当たりの投与量を増加しなくてもよい。
　一つの実施態様において、本発明が提供する医薬組成物は、投与開始に伴う痛風発作（尿酸の移動による発作（mobilization flare-up））の発現を抑制する為に１日当たりの投与量を漸増する必要は無く、投与開始から７週間に、１日当たりの投与量を増加しない、又は１日当たりの投与量の増加が１回以下であってもよい。
　本発明が提供する医薬組成物を投与することにより発現され得る血中尿酸値を徐々に低下させる効果は、例えば、１日あたり１０～３２０ｍｇ（例えば、１０～１６０ｍｇ、２０～１６０ｍｇ、４０～１６０ｍｇ、８０～１６０ｍｇ、１０～８０ｍｇ、２０～８０ｍｇ、４０～８０ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ又は１６０ｍｇ）の一般式（I）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩を経口投与することにより発現され得る。また、１日あたり１０～３２０ｍｇ（例えば、１０～１６０ｍｇ、２０～１６０ｍｇ、４０～１６０ｍｇ、８０～１６０ｍｇ、１０～８０ｍｇ、２０～８０ｍｇ、４０～８０ｍｇ、１０～４０ｍｇ、２０～４０ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ又は１６０ｍｇ）の一般式（I）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩を連日投与することによって、血中尿酸値を徐々に低下させてもよく、例えば、７日以上（例えば、１か月間、２か月間又は３か月間）連日投与することによって、血中尿酸値を徐々に低下させてもよい。
　一つの実施態様において、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含有する医薬組成物は、治療が必要な患者に対し、１日あたり１０～３２０ｍｇ経口投与され、所望により、前記経口投与が少なくとも７日間継続されるように用いられる。このような実施態様により、患者の尿酸値を急激に低下させることなく、徐々に低下させることがあるので、痛風発作の誘発あるいは発作の程度を低減しつつ、細胞内ＡＴＰの増強に有用であり得る。
　本発明が提供する医薬組成物を投与することにより発現され得る血中尿酸値を徐々に低下させる効果は、例えば、本発明が提供する医薬組成物を健常成人（例えば、男性）に７日間の連続投与し、投与前と投与後の血中尿酸値を測定し、投与１日目の血中尿酸値の最大低下率（［（投与前尿酸値－投与１日目の投与後最小尿酸値）／投与前尿酸値］×１００）が、約３５％以下（例えば、１～３５％の低下、１０～３０％の低下、１０～２５％の低下、１０～２０％の低下、１５～２５％の低下）であること；及び／又は、投与７日目の血中尿酸値の最大低下率（［（投与前尿酸値－投与７日目の投与後最小尿酸値）／投与前尿酸値］×１００）が約５５％以下（例えば、１～５５％の低下、１０～５０％の低下、１５～４５％の低下、２０～４５％の低下、２０～４０％の低下、２０～３５％の低下）であることにより、確認してもよい。
　血中尿酸値（血中尿酸濃度）は、公知のウリカーゼ・ペルオキシダーゼ法により測定してもよい。
　本明細書において、「投与開始から」で表現される時間又は期間は、例えば、１つの治療計画における、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の初回の投与時を起算点として算定され得る。したがって、例えば、「投与開始から投与３週間後」とは、初回の投与時から３週間後の対応する時刻を意味し、「投与開始から投与７週間後」とは、初回の投与時から７週間後の対応する時刻を意味する。
　用語「投与」に続けて、時間又は期間で表現される場合、投与時を起算点として、続く時間又は期間経過後の時点を意味する。例えば、「投与１２時間」とは、投与時から１２時間経過した時点を意味し、「投与７日」とは、投与時から７日間経過した時点を意味する。本明細書においては、通常、「日」、「月」又は「年」をもって定める時間について、「期間」の用語を用いる。
　本明細書において、「投与Ｘ日目」と表現される場合、その意味は、文脈において判断され得る。例えば、「投与１日目」とは、１つの治療計画における、初回の投与時から１日間（２４時間）経過した時点を意味する場合もあれば、初回の投与時から１日間（２４時間）経過する時点の直前までの期間を意味する場合、又は初回の投与時から１日間（２４時間）経過した時点の前後、例えば±１２時間、好ましくは±６時間、より好ましくは±２時間の時間を意味する場合がある。
　本明細書において、「投与１日目の投与後最小尿酸値」とは、例えば、１つの治療計画における、初回の投与時から１日間経過後（２４時間経過後）まで、１時間毎に投与対象から採血し、それ自体公知の方法で尿酸値を測定した中で最小の尿酸値を意味する。また、「投与７日目の投与後最小尿酸値」とは、例えば、１つの治療計画における、初回の投与時から６日間経過後（１４４時間経過後）の時点から７日間経過後まで、１時間毎に投与対象から採血し、それ自体公知の方法で測定した尿酸値の中で最小の尿酸値を意味する。「投与前」としては、１つの治療計画における、初回の投与前１２時間が好ましく、初回の投与前６時間がより好ましく、初回の投与前２時間が更に好ましく、初回の投与前１時間が特に好ましい。したがって、「投与前尿酸値」とは、例えば、１つの治療計画における、初回の投与前１２時間、好ましくは初回の投与前６時間、より好ましくは初回の投与前２時間、更に好ましくは、初回の投与前１時間において、投与対象から採血し、それ自体公知の方法で測定した尿酸値を意味する。
　本発明が提供する医薬組成物に含まれる一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の含量は、当業者が適宜設定することができる。例えば、本発明が提供する医薬組成物に含まれる一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の含量は、１０～３２０ｍｇ（例えば、１０～１６０ｍｇ、２０～１６０ｍｇ、４０～１６０ｍｇ、８０～１６０ｍｇ、１０～８０ｍｇ、２０～８０ｍｇ、４０～８０ｍｇ、１０～４０ｍｇ、２０～４０ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ又は１６０ｍｇ）であり得る。
　本発明が提供する医薬組成物は、１投与単位であり得る。１投与単位当たりの一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の含有量は、例えば、１０～３２０ｍｇ（例えば、１０～１６０ｍｇ、２０～１６０ｍｇ、４０～１６０ｍｇ、８０～１６０ｍｇ、１０～８０ｍｇ、２０～８０ｍｇ、４０～８０ｍｇ、１０～４０ｍｇ、２０～４０ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ又は１６０ｍｇ）であり得る。
　本発明が提供する医薬組成物の包装形態は、当業者が適宜設定できる。包装形態の例としては、プラスチック容器、ガラス容器、ＰＴＰシート等が挙げられる。本発明が提供する医薬組成物は、５～１５日間の継続投与に必要な投与単位の数の医薬組成物が含まれる、パッケージとして提供されてもよい。例えば、本発明が提供する医薬組成物は、５～１５（例えば、６、７、８、１０、１２又は１４）投与単位を含むＰＴＰシートとして提供されてもよい。
　本明細書において、「投与単位」とは、製剤の単位を表し、「１投与単位」とは、製剤の最小単位を表す。したがって、例えば、錠剤であれば、投与単位は各錠剤であり、１投与単位は、１つの錠剤を表す。注射剤であれば、投与単位は、アンプル又はバイアル等の密封容器に入れられた注射剤であり、１投与単位は、１つのアンプル又はバイアル等の密封容器に入れられた注射剤を表す。
　本発明が提供する医薬組成物が、ヒト又はその他の哺乳動物に投与される場合、１回あたり、１又は２以上の前記投与単位が投与されてもよく、前記１投与単位が分割されて投与されてもよい。
　本発明の実施の他の形態の例としては以下が挙げられる。
＜１－１＞細胞内ＡＴＰの増強における使用のための、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含有する医薬組成物。
＜１－２＞溶血性貧血、鎌形赤血球症、ピルベートキナーゼ欠損症、球状赤血球症、楕円赤血球症、口唇状赤血球症、サラセミア、虚血性心疾患、心不全、心血管障害、高血圧、頻脈、不整脈、慢性進行性外眼麻痺症候群、赤色ぼろ線維、ミオクローヌスてんかん症候群、ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシス、脳卒中様症候群、Ｌｅｉｇｈ脳症、ミトコンドリア心筋症、ミトコンドリア糖尿病、Ｐｅａｒｓｏｎ病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、多発性硬化症、アデニロコハク酸リアーゼ欠損症、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、網膜色素変性、錐体杆体ジストロフィー、小口病、白点状眼底、色素性傍静脈網膜脈絡膜萎縮、レーベル先天盲、錐体ジストロフィー、スタルガルト病、ベスト病、家族性滲出性硝子体網膜症、Wagner症候群、Stickler症候群、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、コロイデレミア、脳回状脈絡膜ジストロフィー、ぶどう膜炎に続発した網膜変性、薬剤性（クロロキン等）の網膜障害を含む網膜の変性疾患、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、高血圧網膜症、糖尿病網膜症、腎性網膜症、加齢黄斑変性、中心性漿液性網脈絡膜症、網膜白点症候群、網膜色素線条、黄斑部に及ぶ裂孔原性網膜剥離、黄斑円孔、網膜分離症、滲出性網膜剥離、増殖性硝子体網膜症、強度近視に伴う網膜剥離、Usher（アッシャー）症候群、Bardet-Biedl症候群、Kearns-Sayre症候群、Refsum症候群、緑内障、視神経炎、虚血性視神経症、圧迫性視神経症、鼻性視神経症、脱髄性視神経障害疾患（多発性硬化症を代表とする）、又は中毒性視神経障害（エタンブトール、メタノール、シンナー等による）の治療又は予防における使用のための、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含有する医薬組成物。
＜１－３＞前記治療又は予防の開始に伴う痛風発作の発現を抑制する、＜１－１＞又は＜１－２＞に記載の使用のための医薬組成物。
＜１－４＞一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、細胞内ＡＴＰの増強が必要な患者に対し、１日あたり１０～３２０ｍｇ経口投与され、所望により、前記経口投与が少なくとも７日間継続されるように用いられる、＜１－１＞～＜１－３＞のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。
＜１－５＞Ｒ１が、無置換のフェニル基、又はハロゲン原子により置換されたフェニル基である＜１－１＞～＜１－４＞のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。
＜１－６＞Ｘが酸素原子である＜１－１＞～＜１－５＞のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。
＜１－７＞Ｙが硫黄原子である＜１－１＞～＜１－６＞のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。
＜１－８＞＜１－１＞～＜１－７＞のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、その非晶質を含み、前記非晶質の含有量は、＜１－１＞～＜１－７＞のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容され得る塩の総重量に対して、８０重量％以上である＜１－１＞～＜１－７＞のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。＜１－９＞腸溶性製剤である＜１－１＞～＜１－８＞のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。
＜１－１０＞前記腸溶性製剤がハードカプセル剤である＜１－９＞記載の使用のための医薬組成物。
＜１－１１＞更にヒプロメロース誘導体を含む固体分散体を含む＜１－１＞～＜１－１０＞のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。
＜１－１２＞一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩と、ヒプロメロース誘導体との重量比が、１：０．１～１:２５である＜１－１１＞記載の使用のための医薬組成物。
＜１－１３＞ヒプロメロース誘導体が、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル又はヒプロメロースフタル酸エステルである＜１－１１＞又は＜１－１２＞記載の使用のための医薬組成物。
＜１－１４＞固形製剤である＜１－１＞～＜１－１３＞のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。
＜１－１５＞一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の含有量が１０ｍｇ～３２０ｍｇである、＜１－１＞～＜１－１４＞のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。
＜１－１６＞１投与単位当たりの一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の含有量が１０ｍｇ～３２０ｍｇである、＜１－１＞～＜１－１５＞のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。
＜１－１７＞１投与単位当たりの一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の含有量が１０ｍｇ～１６０ｍｇである、＜１－１＞～＜１－１６＞のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。
＜１－１８＞１投与単位当たりの一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の含有量が１０ｍｇ～８０ｍｇである＜１－１＞～＜１－１７＞のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。
＜１－１９＞１投与単位当たりの一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の含有量が２０ｍｇ～８０ｍｇである、＜１－１＞～＜１－１８＞のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。
＜１－２０＞投与１日目の投与１２時間後に、投与前に比較し血中尿酸濃度を０．５～２．０ｍｇ／ｄＬ（例えば、０．５～１．５ｍｇ／ｄＬ）低下させる、＜１－１＞～＜１－１９＞のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。
＜１－２１＞１回／日で７日間の連続投与により、投与７日目の投与１２時間後の血中尿酸濃度が、投与前に比較し１．５～３．０ｍｇ／ｄＬ（例えば、１．５～２．５ｍｇ／ｄＬ）低下する、＜１－１＞～＜１－２０＞のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。
＜１－２２＞医薬組成物が１回／日で連続投与され、投与開始から投与３週間後までに、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の１日の投与量を増加しない、＜１－１＞～＜１－２１＞のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。
＜１－２３＞医薬組成物が１回／日で連続投与され、投与開始から投与７週間後までに、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の１日の投与量を、増加しないか、又は１回増加する、＜１－１＞～＜１－２２＞のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。
＜１－２４＞医薬組成物が、１回／日で連続投与され、投与１日目の血中尿酸値の最大低下率（［（投与前尿酸値－投与１日目の投与後最小尿酸値）／投与前尿酸値］×１００）が１０～２５％である、＜１－１＞～＜１－２３＞のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。
＜１－２５＞医薬組成物が、１回／日で連続投与され、投与７日目の血中尿酸値の最大低下率（［（投与前尿酸値－投与７日目の投与後最小尿酸値）／投与前尿酸値］×１００）が２０～４５％である、＜１－１＞～＜１－２４＞のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。
＜１－２６＞一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、２－（３－シアノ－４－フェノキシフェニル）－７－ヒドロキシチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン又はその医薬的に許容され得る塩である、＜１－１＞～＜１－２５＞のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。
＜１－２７＞＜１－１＞～＜１－２６＞のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物を含むパッケージであって、５～１５日間の継続投与に必要な投与単位の数の医薬組成物が含まれる、パッケージ。
＜１－２８＞細胞内に標的酵素XORの発現が実質的に認められない、又は少ない組織、器官、臓器若しくは細胞におけるＡＴＰ、ＡＤＰ、ＧＴＰ又はＧＤＰの増強における使用のための、XOR阻害物質を有効成分として含む増強剤。
＜１－２９＞前記XOR阻害物質が、前記一般式（I）で表される化合物若しくはその医薬的に許容され得る塩、アロプリノール（Allopurinol）、トピロキソスタット（Topiroxostat）又はフェブキソスタット（Febuxostat）である、＜１－２８＞に記載の使用のための増強剤。
＜１－３０＞前記標的酵素XORの発現が実質的に認められない、あるいは少ない器官が眼球である、＜１－２８＞又は＜１－２９＞に記載の使用のための増強剤。
＜１－３１＞前記標的酵素XORの発現が実質的に認められない、あるいは少ない組織が網膜である、＜１－２８＞～＜１－３０＞のいずれか１つに記載の使用のための増強剤。
＜１－３２＞前記標的酵素XORの発現が実質的に認められない、あるいは少ない組織が視神経である、＜１－２８＞～＜１－３０＞のいずれか１つに記載の使用のための増強剤。
＜１－３３＞前記増強剤がATP前駆体をさらに含む、＜１－２８＞～＜１－３２＞のいずれか１つに記載の使用のための増強剤。
＜１－３４＞前記ATP前駆体がイノシン及び／又はヒポキサンチンである、＜１－３３＞に記載の使用のための増強剤。
＜１－３５＞細胞内に標的酵素XORの発現が実質的に認められない、又は少ない組織、器官、臓器若しくは細胞におけるＡＴＰ関連疾患の治療及び／又は予防における使用のための、XOR阻害物質を有効成分として含む治療及び／又は予防剤。
＜１－３６＞前記XOR阻害物質が、前記一般式（I）で表される化合物若しくはその医薬的に許容され得る塩、アロプリノール（Allopurinol）、トピロキソスタット（Topiroxostat）又はフェブキソスタット（Febuxostat）である、＜１－３５＞に記載の使用のための治療及び／又は予防剤。
＜１－３７＞前記標的酵素XORの発現が実質的に認められない、あるいは少ない器官が眼球である、＜１－３５＞又は＜１－３６＞に記載の使用のための治療及び／又は予防剤。
＜１－３８＞前記標的酵素XORの発現が実質的に認められない、あるいは少ない組織が網膜である、＜１－３５＞～＜１－３７＞のいずれか１つに記載の使用のための治療及び／又は予防剤。
＜１－３９＞前記標的酵素XORの発現が実質的に認められない、あるいは少ない組織が視神経である、＜１－３５＞～＜１－３７＞のいずれか１つに記載の使用のための治療及び／又は予防剤。
＜１－４０＞前記ＡＴＰ関連疾患がＡＴＰ関連眼疾患である、＜１－３５＞～＜１－３９＞のいずれか１つに記載の使用のための治療及び／又は予防剤。
＜１－４１＞前記ＡＴＰ関連眼疾患が網膜色素変性、錐体杆体ジストロフィー、小口病、白点状眼底、色素性傍静脈網膜脈絡膜萎縮、レーベル先天盲、錐体ジストロフィー、スタルガルト病、ベスト病、家族性滲出性硝子体網膜症、Wagner症候群、Stickler症候群、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、コロイデレミア、脳回状脈絡膜ジストロフィー、ぶどう膜炎に続発した網膜変性、薬剤性（クロロキンを含む）の網膜障害を含む網膜の変性疾患、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、高血圧網膜症、糖尿病網膜症、腎性網膜症、加齢黄斑変性、中心性漿液性網脈絡膜症、網膜白点症候群、網膜色素線条、黄斑部に及ぶ裂孔原性網膜剥離、黄斑円孔、網膜分離症、滲出性網膜剥離、増殖性硝子体網膜症、強度近視に伴う網膜剥離、Usher（アッシャー）症候群、Bardet-Biedl症候群、Kearns-Sayre症候群、Refsum症候群、緑内障、視神経炎、虚血性視神経症、圧迫性視神経症、鼻性視神経症、脱髄性視神経障害疾患（多発性硬化症を含む）、又は中毒性視神経障害（エタンブトール、メタノール、シンナーを含む）である、＜１－４０＞に記載の使用のための治療及び／又は予防剤。
＜１－４２＞細胞内に標的酵素XORの発現が実質的に認められない、又は少ない組織、器官、臓器若しくは細胞におけるＡＴＰ関連疾患の治療及び／又は予防における使用のための、XOR阻害物質を有効成分として含む医薬組成物。
＜１－４３＞前記医薬組成物がATP前駆体をさらに含む、＜１－４２＞に記載の使用のための医薬用組成物。
＜１－４４＞前記ATP前駆体がイノシン及び／又はヒポキサンチンである、＜１－４３＞に記載の使用のための医薬用組成物。
＜２－１＞細胞内ＡＴＰ増強用の医薬組成物を製造するための、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の使用。
＜２－２＞溶血性貧血、鎌形赤血球症、ピルベートキナーゼ欠損症、球状赤血球症、楕円赤血球症、口唇状赤血球症、サラセミア、虚血性心疾患、心不全、心血管障害、高血圧、頻脈、不整脈、慢性進行性外眼麻痺症候群、赤色ぼろ線維、ミオクローヌスてんかん症候群、ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシス、脳卒中様症候群、Ｌｅｉｇｈ脳症、ミトコンドリア心筋症、Ｌｅｂｅｒ病、ミトコンドリア糖尿病、Ｐｅａｒｓｏｎ病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、多発性硬化症、アデニロコハク酸リアーゼ欠損症、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、網膜色素変性、錐体杆体ジストロフィー、小口病、白点状眼底、色素性傍静脈網膜脈絡膜萎縮、レーベル先天盲、錐体ジストロフィー、スタルガルト病、ベスト病、家族性滲出性硝子体網膜症、Wagner症候群、Stickler症候群、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、コロイデレミア、脳回状脈絡膜ジストロフィー、ぶどう膜炎に続発した網膜変性、薬剤性（クロロキン等）の網膜障害を含む網膜の変性疾患、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、高血圧網膜症、糖尿病網膜症、腎性網膜症、加齢黄斑変性、中心性漿液性網脈絡膜症、網膜白点症候群、網膜色素線条、黄斑部に及ぶ裂孔原性網膜剥離、黄斑円孔、網膜分離症、滲出性網膜剥離、増殖性硝子体網膜症、強度近視に伴う網膜剥離、Usher（アッシャー）症候群、Bardet-Biedl症候群、Kearns-Sayre症候群、Refsum症候群、緑内障、視神経炎、虚血性視神経症、圧迫性視神経症、鼻性視神経症、脱髄性視神経障害疾患（多発性硬化症を代表とする）、又は中毒性視神経障害（エタンブトール、メタノール、シンナー等による）の治療用又は予防用の医薬組成物を製造するための、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の使用。
＜２－３＞前記治療又は予防の開始に伴う痛風発作の発現を抑制する、＜２－１＞又は＜２－２＞に記載の使用。
＜２－４＞一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、細胞内ＡＴＰの増強が必要な患者に対し、１日あたり１０～３２０ｍｇ経口投与され、所望により、前記経口投与が少なくとも７日間継続されるように用いられる、＜２－１＞～＜２－３＞のいずれか１つに記載の使用。
＜２－５＞Ｒ１が、無置換のフェニル基、又はハロゲン原子により置換されたフェニル基である＜２－１＞～＜２－４＞のいずれか１つに記載の使用。
＜２－６＞Ｘが酸素原子である＜２－１＞～＜２－５＞のいずれか１つに記載の使用。＜２－７＞Ｙが硫黄原子である＜２－１＞～＜２－６＞のいずれか１つに記載の使用。＜２－８＞＜２－１＞～＜２－７＞のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、その非晶質を含み、前記非晶質の含有量は、＜２－１＞～＜２－７＞のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容され得る塩の総重量に対して、８０重量％以上である＜２－１＞～＜２－７＞のいずれか１つに記載の使用。
＜２－９＞医薬組成物が腸溶性製剤である＜２－１＞～＜２－８＞のいずれか１つに記載の使用。
＜２－１０＞前記腸溶性製剤がハードカプセル剤である＜２－９＞記載の使用。
＜２－１１＞医薬組成物が更にヒプロメロース誘導体を含む固体分散体を含む＜２－１＞～＜２－１０＞のいずれか１つに記載の使用。
＜２－１２＞一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩と、ヒプロメロース誘導体との重量比が、１：０．１～１:２５である＜２－１１＞記載の使用。
＜２－１３＞ヒプロメロース誘導体が、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル又はヒプロメロースフタル酸エステルである＜２－１１＞又は＜２－１２＞記載の使用。＜２－１４＞医薬組成物が固形製剤である＜２－１＞～＜２－１３＞のいずれか１つに記載の使用。
＜２－１５＞一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の含有量が１０ｍｇ～３２０ｍｇである、＜２－１＞～＜２－１４＞のいずれか１つに記載の使用。＜２－１６＞医薬組成物の１投与単位当たりの一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の含有量が１０ｍｇ～３２０ｍｇである、＜２－１＞～＜２－１５＞のいずれか１つに記載の使用。
＜２－１７＞医薬組成物の１投与単位当たりの一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の含有量が１０ｍｇ～１６０ｍｇである、＜２－１＞～＜２－１６＞のいずれか１つに記載の使用。
＜２－１８＞医薬組成物の１投与単位当たりの一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の含有量が１０ｍｇ～８０ｍｇである＜２－１＞～＜２－１７＞のいずれか１つに記載の使用。
＜２－１９＞医薬組成物の１投与単位当たりの一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の含有量が２０ｍｇ～８０ｍｇである、＜２－１＞～＜２－１８＞のいずれか１つに記載の使用。
＜２－２０＞医薬組成物が、投与１日目の投与１２時間後に、投与前に比較し血中尿酸濃度を０．５～２．０ｍｇ／ｄＬ（例えば、０．５～１．５ｍｇ／ｄＬ）低下させる、＜２－１＞～＜２－１９＞のいずれか１つに記載の使用。
＜２－２１＞医薬組成物が、１回／日で７日間連続投与され、投与７日目の投与１２時間後の血中尿酸濃度が、投与前に比較し１．５～３．０ｍｇ／ｄＬ（例えば、１．５～２．５ｍｇ／ｄＬ）低下する、＜２－１＞～＜２－２０＞のいずれか１つに記載の使用。
＜２－２２＞　医薬組成物が１回／日で連続投与され、投与開始から投与３週間後までに、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の１日の投与量を増加しない、＜２－１＞～＜２－２１＞のいずれか１つに記載の使用。
＜２－２３＞医薬組成物が１回／日で連続投与され、投与開始から投与７週間後までに、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の１日の投与量を、増加しないか、又は１回増加する、＜２－１＞～＜２－２２＞のいずれか１つに記載の使用。＜２－２４＞医薬組成物が、１回／日で連続投与され、投与１日目の血中尿酸値の最大低下率（［（投与前尿酸値－投与１日目の投与後最小尿酸値）／投与前尿酸値］×１００）が１０～２５％である、＜２－１＞～＜２－２３＞のいずれか１つに記載の使用。
＜２－２５＞医薬組成物が、１回／日で連続投与され、投与７日目の血中尿酸値の最大低下率（［（投与前尿酸値－投与７日目の投与後最小尿酸値）／投与前尿酸値］×１００）が２０～４５％である、＜２－１＞～＜２－２４＞のいずれか１つに記載の使用。
＜２－２６＞一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、２－（３－シアノ－４－フェノキシフェニル）－７－ヒドロキシチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン又はその医薬的に許容され得る塩である、＜２－１＞～＜２－２５＞のいずれか１つに記載の使用。
＜２－２７＞＜２－１＞～＜２－２６＞のいずれか１つに記載の医薬組成物を含むパッケージであって、５～１５日間の継続投与に必要な投与単位の数の医薬組成物が含まれる、パッケージを製造するための、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の使用。
＜２－２８＞細胞内に標的酵素XORの発現が実質的に認められない、又は少ない組織、器官、臓器若しくは細胞におけるＡＴＰ、ＡＤＰ、ＧＴＰ又はＧＤＰの増強剤を製造するための、XOR阻害物質の使用。
＜２－２９＞前記XOR阻害物質が、前記一般式（I）で表される化合物若しくはその医薬的に許容され得る塩、アロプリノール（Allopurinol）、トピロキソスタット（Topiroxostat）又はフェブキソスタット（Febuxostat）である、＜２－２８＞に記載の使用。
＜２－３０＞前記標的酵素XORの発現が実質的に認められない、あるいは少ない器官が眼球である、＜２－２８＞又は＜２－２９＞に記載の使用。
＜２－３１＞前記標的酵素XORの発現が実質的に認められない、あるいは少ない組織が網膜である、＜２－２８＞～＜２－３０＞のいずれか１つに記載の使用。
＜２－３２＞前記標的酵素XORの発現が実質的に認められない、あるいは少ない組織が視神経である、＜２－２８＞～＜２－３０＞のいずれか１つに記載の使用。
＜２－３３＞前記増強剤がATP前駆体をさらに含む、＜２－２８＞～＜２－３２＞のいずれか１つに記載の使用。
＜２－３４＞前記ATP前駆体がイノシン及び／又はヒポキサンチンである、＜２－３３＞に記載の使用。
＜２－３５＞細胞内に標的酵素XORの発現が実質的に認められない、又は少ない組織、器官、臓器若しくは細胞におけるＡＴＰ関連疾患の治療及び／又は予防剤を製造するための、XOR阻害物質の使用。
＜２－３６＞前記XOR阻害物質が、前記一般式（I）で表される化合物若しくはその医薬的に許容され得る塩、アロプリノール（Allopurinol）、トピロキソスタット（Topiroxostat）又はフェブキソスタット（Febuxostat）である、＜２－３５＞に記載の使用。
＜２－３７＞前記標的酵素XORの発現が実質的に認められない、あるいは少ない器官が眼球である、＜２－３５＞又は＜２－３６＞に記載の使用。
＜２－３８＞前記標的酵素XORの発現が実質的に認められない、あるいは少ない組織が網膜である、＜２－３５＞～＜２－３７＞のいずれか１つに記載の使用。
＜２－３９＞前記標的酵素XORの発現が実質的に認められない、あるいは少ない組織が視神経である、＜２－３５＞～＜２－３７＞のいずれか１つに記載の使用。
＜２－４０＞前記ＡＴＰ関連疾患がＡＴＰ関連眼疾患である、＜２－３５＞～＜２－３９＞のいずれか１つに記載の使用。
＜２－４１＞前記ＡＴＰ関連眼疾患が網膜色素変性、錐体杆体ジストロフィー、小口病、白点状眼底、色素性傍静脈網膜脈絡膜萎縮、レーベル先天盲、錐体ジストロフィー、スタルガルト病、ベスト病、家族性滲出性硝子体網膜症、Wagner症候群、Stickler症候群、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、コロイデレミア、脳回状脈絡膜ジストロフィー、ぶどう膜炎に続発した網膜変性、薬剤性（クロロキンを含む）の網膜障害を含む網膜の変性疾患、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、高血圧網膜症、糖尿病網膜症、腎性網膜症、加齢黄斑変性、中心性漿液性網脈絡膜症、網膜白点症候群、網膜色素線条、黄斑部に及ぶ裂孔原性網膜剥離、黄斑円孔、網膜分離症、滲出性網膜剥離、増殖性硝子体網膜症、強度近視に伴う網膜剥離、Usher（アッシャー）症候群、Bardet-Biedl症候群、Kearns-Sayre症候群、Refsum症候群、緑内障、視神経炎、虚血性視神経症、圧迫性視神経症、鼻性視神経症、脱髄性視神経障害疾患（多発性硬化症を含む）、又は中毒性視神経障害（エタンブトール、メタノール、シンナーを含む）である、＜２－４０＞に記載の使用。
＜２－４２＞細胞内に標的酵素XORの発現が実質的に認められない、又は少ない組織、器官、臓器若しくは細胞におけるＡＴＰ関連疾患の治療及び／又は予防用医薬組成物を製造するための、XOR阻害物質の使用。
＜２－４３＞前記医薬組成物がATP前駆体をさらに含む、＜２－４２＞に記載の使用。
＜２－４４＞前記ATP前駆体がイノシン及び／又はヒポキサンチンである、＜２－４３＞に記載の使用。
　本発明の実施の他の形態の例としては、XOR阻害物質を有効成分として含む、細胞内に標的酵素XORの発現が実質的に認められない、又は少ない組織、器官、臓器若しくは細胞におけるＡＴＰ、ＡＤＰ、ＧＴＰ又はＧＤＰの増強剤があげられる。XOR阻害物質は、該組織、器官、臓器又は細胞においても、ＡＴＰ、ＡＤＰ、ＧＴＰ又はＧＤＰを増強し、エネルギーチャージ（ＥＣ）値を高めることにより、該組織、器官、臓器又は細胞の細胞生存率を高め、細胞死を抑制することができる。
　ここで、XORの発現が実質的に認められない、あるいは少ないことは、公知の技術、例えば遺伝子工学的な手法（RT－PCR法,ノーザンブロッティング法、マイクロアレイ法）、また本願実施例に示すような免疫組織学的な手法、生化学的な手法（酵素活性の測定）等により調べることができる。本発明において、「XORの発現が実質的に認められない」とはXORの発現量が前記手法で検出できないことを意味し、「XORの発現が少ない」とは、例えばライゼート中の酵素活性が0.1 nmole 尿酸/min/mg protein以下、0.05 nmole 尿酸/min/mg protein以下であったり、また公知のデータベース“THE HUMAN PROTEIN ATLAS”のXanthine dehydrogenase（XDH）のサイト（https://www.proteinatlas.org/ENSG00000158125-XDH/tissue）でのRNAの発現量として、GTExの値が、1、0.8、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、若しくは0.1nTPN以下であり、又はFANTOM5の値が、1、0.8、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、若しくは0.1 Scaled Tags Per Million以下であることを意味する。
細胞内に標的酵素XORの発現が実質的に認められない、あるいは少ない器官の例としては、眼球があげられる。細胞内に標的酵素XORの発現が実質的に認められない、あるいは少ない組織の例としては、網膜や視神経があげられる。
　本発明において、「XOR阻害物質」とは、標的酵素であるXORを阻害する化合物を意味する。XOR阻害物質としては、例えば、一般式（I）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩、アロプリノール（Allopurinol）、トピロキソスタット（Topiroxostat）及びフェブキソスタット（Febuxostat）があげられる。
　本発明のＡＴＰ、ＡＤＰ、ＧＴＰ又はＧＤＰの増強剤には、さらにATP前駆体が含まれていてもよい。ATP前駆体は、プリンサルベージ経路に直接的又は間接的に使用され、XOR阻害物質の増強剤としての効果を高めることができる。ATP前駆体としては、例えばヒポキサンチン、イノシンがあげられ、ATP前駆体は前記XOR阻害物質と別々に作用させてもよい。
　本発明の実施の他の形態の例としては、XOR阻害物質を有効成分として含む、細胞内に標的酵素XORの発現が実質的に認められない、又は少ない組織、器官、臓器若しくは細胞におけるＡＴＰ関連疾患の治療及び／又は予防剤があげられる。
　本発明の実施の形態の例としては、XOR阻害物質を有効成分として含む、ＡＴＰ関連眼疾患の治療及び／又は予防剤があげられる。ＡＴＰ関連眼疾患としては、網膜又は視神経の障害をきたす疾患等があげられ、具体的には、例えば網膜色素変性、錐体杆体ジストロフィー、小口病、白点状眼底、色素性傍静脈網膜脈絡膜萎縮、レーベル先天盲、錐体ジストロフィー、スタルガルト病、ベスト病、家族性滲出性硝子体網膜症、Wagner症候群、Stickler症候群、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、コロイデレミア、脳回状脈絡膜ジストロフィー、ぶどう膜炎に続発した網膜変性、薬剤性（クロロキンを含む）の網膜障害を含む網膜の変性疾患、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、高血圧網膜症、糖尿病網膜症、腎性網膜症、加齢黄斑変性、中心性漿液性網脈絡膜症、網膜白点症候群、網膜色素線条、黄斑部に及ぶ裂孔原性網膜剥離、黄斑円孔、網膜分離症、滲出性網膜剥離、増殖性硝子体網膜症、強度近視に伴う網膜剥離、Usher（アッシャー）症候群、Bardet-Biedl症候群、Kearns-Sayre症候群、Refsum症候群、緑内障、視神経炎、虚血性視神経症、圧迫性視神経症、鼻性視神経症、脱髄性視神経障害疾患（多発性硬化症を含む）、及び中毒性視神経障害（エタンブトール、メタノール、シンナーを含む）があげられる。
　本発明のXOR阻害物質の投与方法は、疾患毎に適宜選択することができる。例えば、ＡＴＰ関連眼疾患については経口的に、例えば錠剤を投与するのが好ましいが、これに限定されない。本願発明において、ＸＯＲ阻害物質を経口的に投与すると、肝臓等の生体内でヒポキサンチンやイノシン量が増大し、血中に移行したヒポキサンチンやイノシンが血液網膜関門を通過して、眼球においてＡＴＰを増大させることが明らかとなったためである。
　本発明のXOR阻害物質は医薬組成物であってもよく、必要に応じて医薬的に許容され得る添加剤を配合することができ、例えば結合剤、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤等を適宜組み合わせて必要量配合することにより、本発明のXOR阻害物質を有効成分として含む医薬組成物を製造することができる。医薬組成物は、製剤の技術分野における通常の方法に従って、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、点眼剤、含嗽剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、テープ剤、パップ剤、注射剤、又は坐薬等の適宜の剤型の医薬として製造することができる。
　前記結合剤としては、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、部分けん化ポリビニルアルコール、プルラン、部分α化デンプン、デキストリン、キサンタンガム、及びアラビアゴム末等が挙げられる。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、又はポリビニルピロリドン等が好ましい。
　前記崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース（カルメロースともいう）、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプン、部分α化デンプン、及びデンプングリコール酸ナトリウム等が挙げられる。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。
　前記賦形剤は、医薬製剤の練合工程、造粒工程又は造粒後末工程のいずれにも配合することができる。前記賦形剤としては、結晶セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロースともいう）等のセルロース類、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分α化デンプン、及びヒドロキシプロピルスターチ等のデンプン類、ブドウ糖、乳糖、白糖、精製白糖、粉糖、トレハロース、デキストラン、及びデキストリン等の糖類、Ｄ－マンニトール、キシリトール、ソルビトール、及びエリスリトール等の糖アルコール類、グリセリン脂肪酸エステル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、及び炭酸水素ナトリウム等の無機塩等が挙げられる。
　前記滑沢剤としては、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、軽質無水ケイ酸、硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、及びタルク等が挙げられ、これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。
　XOR阻害物質の投与量は、有効量であればよく、１日あたり一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩は１０～３２０ｍｇ、アロプリノール（Allopurinol）は50mg～800mg、トピロキソスタット（Topiroxostat）は40～160mg、フェブキソスタット（Febuxostat）は10～80mgの用量で経口又は非経口で投与される。所望により、前記投与が少なくとも７日間、１０日間、18日間、1月間、3月間、半年間又は1年間継続される。
　前記XOR阻害物質を含む医薬組成物にはさらにATP前駆体を含んでもよく、ATP前駆体としては、例えばヒポキサンチン、イノシンがあげられる。ATP前駆体の投与量は、有効量であればよく、例えば１日あたり0.5 ～ 4.0 gの用量で経口又は非経口で投与される。また、ATP前駆体は前記XOR阻害物質と別々に投与されてもよい。
　以下に実施例、参考例、比較参考例及び試験例等により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
＜参考例１ａ及び比較参考例１ａ、腸溶性カプセルの製造＞
　化合物１４（２－（３－シアノ－４－フェノキシフェニル）－７－ヒドロキシチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン）９ｇを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦと略す場合がある）、エタノール、及び水の混合溶媒（重量比：ＴＨＦ／エタノール／水＝１６００．５／２５４．５／８１）１９３６ｇに溶解した後（少し温めて溶解）、ペリスタポンプ経由で約５ｍＬ／ｍｉｎの速度でスプレードライヤーに汲み上げ、２流体ノズル（直径５０８μｍ）から入口温度８０℃、出口温度約６０℃、乾燥空気風量０．３０ｍ３／ｍｉｎ、及びノズル噴霧空気圧力１．０ｋｇｆ／ｃｍ２の条件で噴霧乾燥及び造粒した。得られた乾燥物を室温で一晩放置し、化合物１４の１００％非晶質を得た。
　得られた化合物１４の非晶質の体積平均粒子径（Ｄ５０）は、試料約２ｍｇを０．２％Ａｅｒｏｓｏｌ　ＯＴ水溶液に添加し、３０秒間超音波を照射して分散し、この分散液を用いて、島津（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）レーザ回折式粒子径分布測定装置ＳＡＬＤ－２２００により測定した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ　ＷｉｎｇＳＡＬＤ－２２００　ｖｅｒｓｉｏｎ　１．０２ソフトウェアをデータ収集及び分析のために用いた。化合物１４の非晶質の粒子径分布の結果を図１に示す。前記粒子径分布から求められる化合物１４の非晶質の体積平均粒子径（Ｄ５０）は２．９４９μｍであった。
　得られた化合物１４の非晶質を表２Ａに示すカプセルに各４０ｍｇ充填し、化合物１４の非晶質のカプセル剤を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
＜試験例１ａ、化合物１４の非晶質のイヌにおける吸収性＞
　投与日前日夕方から絶食したビーグル犬（１～５才、北山ラベス（株））に、参考例１ａのカプセル剤及び比較参考例１ａのカプセル剤を、１週間の投与間隔を設けたクロスオーバー法で、１回に１カプセルずつ（化合物１４として４０ｍｇ／ｂｏｄｙ）単回経口投与した。採取時点は、投与前、投与後０．５、１、３、５、８及び２４時間とし、梼側皮静脈から採血した。得られた血液を１００００×ｇ、４℃で５分間遠心分離し、血漿を得た。この血漿中の化合物１４の濃度をＨＰＬＣ（（株）大阪ソーダ）により測定した。なお、一般的にイヌは胃内ｐＨが高いことから、胃酸分泌刺激剤のペンタガストリンをカプセル剤投与の３０分前及び直前に各々，０．０１ｍｇ／ｋｇの用量で筋肉注射した。その後、胃内溶液のｐＨを測定し、胃内ｐＨが低いことを確認しカプセル試料を投与した。　得られた測定値より血漿中薬物濃度－時間曲線を作成した。結果を図２に示した。なお、図中の薬物濃度は４例の平均値±標準偏差を示す。
　参考例１ａの腸溶性のカプセル剤を用いると、比較参考例１ａの腸溶性を有しない通常の胃溶性のカプセル剤を使用したときに比べ、高い薬物濃度を示したことから、化合物１４の非晶質は腸溶性にすることにより吸収性が向上することが示された。
＜試験例２ａ、化合物１４の非晶質状態の評価（粉末Ｘ線回折）＞
　非晶質が経日保管後においても非晶質の特性を保持していることは非常に重要であるため、参考例１ａの化合物１４の非晶質を遮光・気密で室温保存し、Ｘ線回折装置（Ｄ２　Ｐｈａｓｅｒ、Ｂｒｕｋｅｒ）を用いて、化合物１４の非晶質状態の変化を評価した。結果を図４（ａ）～（ｄ）に示した。比較として図３に化合物１４の結晶の粉末Ｘ線回折を示す。
　参考例１ａのカプセル剤を遮光・気密で室温保存した場合、検討した４週間までの保存において、化合物１４の経日的な粉末Ｘ線回折パターンの変化はみられなかった。
　＜参考例１ｂ及び比較参考例１ｂ～９ｂ．固体分散体（ポリマー、２５倍量）の製造＞　化合物１４の２５０ｍｇをテトラヒドロフランに溶解して１００ｍＬとした。表２Ｂに示すポリマー各１２５ｍｇに混合溶液（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１５）５ｍＬを添加して溶解させた。化合物１４の溶液２ｍＬを試験管に入れ、上記ポリマー溶液５ｍＬを添加し、ボルテックスミキサーで混合して均一にした。また、ポリマーを添加しない試料も調製した（比較参考例９ｂ）。これら試料に窒素気流を吹き付けることで溶媒を留去した後、一晩減圧乾燥して化合物１４の固体分散体試料を得た。
　参考例１ｂにおいて使用したＨＰＭＣＡＳはＭＦ型（すなわち、１モノマー単位当たりの置換割合が、メトキシ基：２１．０～２５．０％、ヒドロキシプロポキシル基：５．０～９．０％、アセチル基：７．０～１１．０％であり、サクシノイル基：１０．０～１４．０％、粘度：２．４～３．６ｍＰａ・ｓ）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　＜試験例１ｂ．溶解度試験＞
　参考例１ｂ及び比較参考例１ｂ～８ｂの固体分散体並びに比較参考例９ｂの試料に日本薬局方溶出試験第１液（ｐＨ１．２）５ｍＬ又は第２液（ｐＨ６．８）５ｍＬを添加し、ガラス棒又はスパーテルで固体分散体を粉砕した後、３７℃で２時間振盪した。０．４５μｍのフィルターで濾過した試料溶液６００μＬに直ちに混合溶液（アセトニトリル／水＝３／２）４００μＬを添加し、ＨＰＬＣ（（株）島津製作所）により試料溶液中の化合物１４の濃度を測定した。結果を表３Ｂに示した。なお、表中の値は繰り返し2回の平均値である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
 　比較参考例９ｂにおける化合物１４の溶解度は第１液で０．３９μｇ／ｍＬ、第２液で０．４９μｇ／ｍＬであったが、参考例１ｂ、比較参考例３ｂ及び４ｂでは溶解度が上昇して５．０μｇ／ｍＬ以上となった。特に、酸性条件の第１液では比較参考例３ｂの塩基性ポリマーであるＥｕｄｒａｇｉｔ　Ｅ－１００が、中性条件の第２液では参考例１ｂの酸性ポリマーであるＨＰＭＣＡＳが、化合物１４の溶解度を向上させる効果が大きかった。
　＜参考例２ｂ、比較参考例１０ｂ及び１１ｂ．固体分散体（ポリマー、２５倍量）の製造＞
　化合物１４をテトラヒドロフランに溶解し、２．５ｍｇ／ｍＬに調製した。表４Ｂに示す各ポリマーを混合溶媒（メタノール／ジクロロメタン＝３／４）に溶解し、約４５ｍｇ／ｍＬに調製した。化合物１４とポリマーの重量比が１：２５となるように、撹拌しながら上記ポリマー溶液に化合物１４溶液を加えた。また、ポリマーを添加しない試料も調製した。直ちにナスフラスコに移し、ロータリーエバポレーター（Ｎ－１１００、東京理化器械（株））で有機溶剤を留去した。ナスフラスコをデシケーターに移して、真空ポンプで約１６時間減圧乾燥し、化合物１４の固体分散体を得た。固体分散体は乾燥後、メノウ乳鉢で粉砕、又はポータブル高速粉砕機（ＬＭ－ＰＬＵＳ、大阪ケミカル（株））で粉砕後、篩過（目開き：１５０μｍ）した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　＜試験例２ｂ．化合物１４の固体分散体のラットにおける吸収性＞
　絶食下、雄性ラット（８週齢、Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）、日本チャールス・リバー（株））に、１％カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁した参考例２ｂ及び比較参考例１０ｂの固体分散体、比較参考例１１ｂの試料を化合物１４として１０ｍｇ／ｋｇ、又は３０ｍｇ／ｋｇの用量で単回経口投与した。対照として、化合物１４の結晶性の原薬を使用した（比較参考例１２ｂ）。採取時点は、投与後０．５、１、２、４、８及び２４時間とし、尾静脈から１時点あたり約３００μＬ採血した（ｎ＝３）。得られた血液を１５００×ｇ、４℃で１５分間遠心分離し、血漿を得た。この血漿中の化合物１４の濃度をＨＰＬＣ（（株）資生堂及び（株）日立ハイテクノロジーズ）により測定した。得られた血漿中濃度推移から最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）及び血漿中濃度・時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。結果を表５Ｂに示した。なお、表中の値は３例の平均値±標準偏差である。
　参考例２ｂ及び比較参考例１０ｂの固体分散体、並びに比較参考例１１ｂの試料は原薬に比べ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣともに高い吸収改善効果を示したことから化合物１４はアモルファス化、さらには固体分散体化することにより吸収性が向上することが示された。また、ＨＰＭＣＡＳとの固体分散体はＥｕｄｒａｇｉｔとの固体分散体よりも高い吸収改善効果を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　＜参考例３ｂ、４ｂ及び５ｂ．固体分散体（ポリマー、２５倍量）の製造＞
　化合物１４をテトラヒドロフランに溶解し、２．５ｍｇ／ｍＬに調製した。表６Ｂに示す各ポリマーを混合溶媒（メタノール／ジクロロメタン＝３／４）に溶解し、約４５ｍｇ／ｍＬに調製した。化合物１４とポリマーの重量比が１：２５となるように混合した後、ロータリーエバポレーター（Ｎ－１１００、東京理化器械（株））により減圧下、約５０℃で溶媒を留去した。得られた１次乾燥物を更に真空ポンプで２次乾燥（室温／一晩）し、２次乾燥物について適宜ポータブル高速粉砕機（ＬＭ－ＰＬＵＳ、大阪ケミカル（株））で粉砕後、篩過（目開き：３００μｍ）した。
　参考例３ｂにおいて使用したＨＰＭＣＡＳはＬＧ型（すなわち、１モノマー単位当たりの置換割合が、メトキシ基：２０．０～２４．０％、ヒドロキシプロポキシル基：５．０～９．０％、アセチル基：５．０～９．０％であり、サクシノイル基：１４．０～１８．０％、粘度：２．４～３．６ｍＰａ・ｓ）である。
　参考例４ｂにおいて使用したＨＰＭＣＡＳはＭＧ型（すなわち、１モノマー単位当たりの置換割合が、メトキシ基：２１．０～２５．０％、ヒドロキシプロポキシル基：５．０～９．０％、アセチル基：７．０～１１．０％であり、サクシノイル基：１０．０～１４．０％、粘度：２．４～３．６ｍＰａ・ｓ）である。
　参考例５ｂにおいて使用したＨＰＭＣＡＳはＨＧ型（すなわち、１モノマー単位当たりの置換割合が、メトキシ基：２２．０～２６．０％、ヒドロキシプロポキシル基：６．０～１０．０％、アセチル基：１０．０～１４．０％であり、サクシノイル基：４．０～８．０％、粘度：２．４～３．６ｍＰａ・ｓ）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　＜試験例３ｂ．化合物１４の固体分散体のラットにおける吸収性＞
　絶食下、雄性ラット（７－９週齢、Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）、日本チャールス・リバー（株））に、１％カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁した参考例３ｂ、参考例４ｂ及び参考例５ｂの固体分散体を化合物１４として１０ｍｇ／ｋｇの用量で単回経口投与した。採取時点は、投与後０．５、１、２、４、８及び２４時間とし、尾静脈から１時点あたり約３００μＬ採血した（ｎ＝３）。得られた血液を１５００×ｇ、４℃で１５分間遠心分離し、血漿を得た。この血漿中の化合物１４の濃度をＨＰＬＣ（（株）資生堂及び（株）日立ハイテクノロジーズ）により測定した。得られた血漿中濃度推移から最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）及び血漿中濃度・時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。結果を表７Ｂに示した。なお、表中の値は３例の平均値±標準偏差である。
　参考例４ｂの固体分散体において、Ｃｍａｘ、ＡＵＣともに最も高い血漿中濃度を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　＜参考例６ｂ～１２ｂ．固体分散体（ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ、１～１０倍量）の製造＞　化合物１４をテトラヒドロフランに溶解し、２．５ｍｇ／ｍＬに調製した。ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧを混合溶媒（エタノール／水＝４／１）に溶解し、約４５ｍｇ／ｍＬに調製した。化合物１４と表８Ｂに示すポリマーの重量比が１：１～１：１０となるように混合した後、ペリスタポンプ経由で約５ｍＬ／ｍｉｎの速度でスプレードライヤー（ＧＢ２２、ヤマト科学（株））に汲み上げ、２流体ノズル（直径４０６又は５０８μｍ）から入口温度８０℃、出口温度約６０℃、乾燥空気風量０．３２から０．４７ｍ３／ｍｉｎ、ノズル噴霧空気圧力１．０から３．１ｋｇｆ／ｃｍ２の条件で噴霧乾燥及び造粒を開始した。得られた１次乾燥物を更に真空ポンプで２次乾燥（室温／一晩又は室温／一晩・４０℃／１日）し、篩過（目開き：３００μｍ）した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　＜試験例４ｂ．化合物１４の固体分散体のラットにおける吸収性＞
　絶食下、雄性ラット（７－９週齢、Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）、日本チャールス・リバー（株））に、１％カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁した参考例６ｂ～８ｂ、１０ｂ～１２ｂの固体分散体を化合物１４として１０ｍｇ／ｋｇの用量で単回経口投与した。採取時点は、投与後０．５、１、２、４、８及び２４時間とし、尾静脈から１時点あたり約３００μＬ採血した（ｎ＝３）。得られた血液を１５００×ｇ、４℃で１５分間遠心分離し、血漿を得た。この血漿中の化合物１４の濃度をＨＰＬＣ（（株）資生堂及び（株）日立ハイテクノロジーズ）により測定した。得られた血漿中濃度推移から最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）及び血漿中濃度・時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。結果を表９Ｂに示した。なお、表中の値は３例の平均値±標準偏差である。
　参考例６ｂ～８ｂ、１０ｂ～１２ｂの固体分散体において、化合物１４に対するＨＰＭＣＡＳ－ＭＧの重量比が１、２及び３倍では血漿中濃度は重量比に依存して上昇したが、４、５及び１０倍の範囲では血漿中濃度に重量比に依存した相違はみられなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　＜試験例５ｂ．化合物１４の固体分散体の非晶質状態の評価（粉末Ｘ線回折）＞
　固体分散体が経日保管後においても非晶質の特性を保持していることは非常に重要であるため、参考例９ｂ～１１ｂの固体分散体を４０℃／７５％ＲＨ、開放条件下で保存し、Ｘ線回折装置（Ｄ２　Ｐｈａｓｅｒ、Ｂｒｕｋｅｒ）を用いて非晶質状態の変化を評価した。結果を図５～７に示した。
　参考例９ｂ～１１ｂの固体分散体を４０℃／７５％ＲＨ、開放条件で保存した場合、検討した７週間までの保存において、経日的な粉末Ｘ線回折パターンの変化はみられなかった。
　＜試験例６ｂ．化合物１４の固体分散体の非晶質状態の評価（ラットにおける吸収性）＞
　参考例９ｂ～１１ｂの固体分散体を４０℃／７５％ＲＨ、開放条件下で保存し、非晶質状態の変化をラット吸収性により評価した。
　絶食下、雄性ラット（７－９週齢、Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）、日本チャールス・リバー（株））に、１％カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁した参考例９ｂ～１１ｂの固体分散体を化合物１４として１０、３０ｍｇ／ｋｇの用量で単回経口投与した。採取時点は、投与後０．５、１、２、４、８及び２４時間とし、尾静脈から１時点あたり約３００μＬ採血した（ｎ＝３）。得られた血液を１５００×ｇ、４℃で１５分間遠心分離し、血漿を得た。この血漿中の化合物１４の濃度をＨＰＬＣ（（株）資生堂及び（株）日立ハイテクノロジーズ）により測定した。得られた血漿中濃度推移から最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）及び血漿中濃度・時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。結果を表１０Ｂに示した。なお、表中の値は３例の平均値±標準偏差である。参考例９ｂ～１１ｂの固体分散体を４０℃／７５％ＲＨで開放保存した場合、検討した７週間までの保存において、経日的な血漿中濃度の低下は見られなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　＜試験例７ｂ．化合物１４の固体分散体のラットにおける血漿尿酸値低下作用＞
　絶食下、雄性ラット（８週齢、Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）、日本チャールス・リバー（株））に、１％カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁した参考例１１ｂの固体分散体を化合物１４として３０ｍｇ／ｋｇの用量で単回経口投与した。対照として、１％カルボキシメチルセルロース水溶液を使用した。採取時点は、投与前（０）、投与後２、６、１２及び２４時間とし、尾静脈から１時点あたり約３００μＬ採血した（ｎ＝５）。得られた血液を１５００×ｇ、４℃で１５分間遠心分離し、血漿を得た。この血漿中の尿酸の濃度をＨＰＬＣ（（株）日立ハイテクノロジーズ）により測定した。対照群と参考例１１ｂの各時点の血漿尿酸値について、ウェルチのｔ検定を行った。有意水準はｐ＜０．０５（両側）とした。結果を図８に示した。
　参考例１１ｂの固体分散体を投与後の血漿尿酸値は対照群と比べて有意な低値を示し、その尿酸値低下作用は持続的であった。
　＜参考例１３ｂ及び１４ｂ．固体分散体（ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ　３倍量、界面活性剤０．０３倍量）の製造＞
　化合物１４をテトラヒドロフランに溶解し、２．５ｍｇ／ｍＬに調製した。ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧを混合溶媒（エタノール／水＝４／１）に溶解し、約４５ｍｇ／ｍＬに調製した。化合物１４と表１１Ｂに示すポリマー、界面活性剤（ポリソルベート８０：Ｔｗｅｅｎ　８０、ラウリル硫酸ナトリウム：ＳＬＳ）の重量比が１：３：０．０３となるように混合した後、ペリスタポンプ経由で約５ｍＬ／ｍｉｎの速度でスプレードライヤー（ＧＢ２２、ヤマト科学（株））に汲み上げ、２流体ノズル（直径４０６又は５０８μｍ）から入口温度８０℃、出口温度約６０℃、乾燥空気風量０．３２から０．４７ｍ３／ｍｉｎ、ノズル噴霧空気圧力１．０から３．１ｋｇｆ／ｃｍ２の条件で噴霧乾燥及び造粒を開始した。得られた１次乾燥物を更に真空ポンプで２次乾燥（室温／一晩又は室温／一晩・４０℃／１日）し、篩過（目開き：３００μｍ）した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　＜試験例８ｂ．化合物１４の固体分散体のラットにおける吸収性＞
　絶食下、雄性ラット（７－９週齢、Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）、日本チャールス・リバー（株））に、１％カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁した参考例１３ｂ及び１４ｂの固体分散体を化合物１４として１０ｍｇ／ｋｇの用量で単回経口投与した。採取時点は、投与後０．５、１、２、４、８及び２４時間とし、尾静脈から１時点あたり約３００μＬ採血した（ｎ＝３）。得られた血液を１５００×ｇ、４℃で１５分間遠心分離し、血漿を得た。この血漿中の化合物１４の濃度をＨＰＬＣ（（株）資生堂及び（株）日立ハイテクノロジーズ）により測定した。得られた血漿中濃度推移から最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）及び血漿中濃度・時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。参考例８ｂとともに結果を表１２Ｂに示した。なお、表中の値は３例の平均値±標準偏差である。
　参考例１３ｂ及び１４ｂの固体分散体において、界面活性剤を含まない参考例８ｂの血漿中濃度と相違はみられなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　＜参考例１４＞
　健常成人男性６例に、化合物１４を製剤例１の固体分散体カプセルを用いて、１日１回８０ｍｇで７日間反復投与し、血清中における尿酸値低下作用を検討した。比較参考として非特許文献３記載のフェブキソスタット（４０ｍｇ）を用いた例と合わせて結果を図９に示す。
　その結果、フェブキソスタットでは投与１日目で血中尿酸値の最大低下率が約３５％（投与後約１５時間）に達し、血清中尿酸値の急激な低下を示した。これに対し、化合物１４の投与１日目の血中尿酸値の最大低下率は約１７％（投与後１２時間）であり血清中尿酸値をマイルドに低下させた。その後、血清中尿酸値は投与期間を通して経時的に徐々に低下し、７日目では血中尿酸値の最大低下率は約３０％（投与後約８時間）に達した。　この結果より、化合物１４は痛風発作を予防し、又は痛風発作の回数の低減が期待される。
　また、化合物１４を、製剤例１の固体分散体カプセルを用いて、１日１回２０ｍｇで７日間反復投与した結果、血清尿酸値は、投与期間を通して、上記１日１回８０ｍｇの結果と同様に、経時的に徐々に低下し、最終投与２４時間後の血清尿酸値は、投与前の血清尿酸値（初期値）に比較して１０～２０％程度低下した。
　また、微粉化した化合物１４を含有したカプセル（固体分散体カプセルではない）を用いて、化合物１４を１日１回４０ｍｇで７日間反復投与した結果、血清尿酸値は、上記固体分散体カプセルを用いた場合の結果と同様に、投与期間を通して、経時的に徐々に低下した。
　＜参考例１５＞
　オキソニン酸誘発高尿酸血症ラットに、１％メチルセルロース水溶液に懸濁した化合物１４を０．３ｍｇ／ｋｇの用量で、非絶食条件下１日１回２８日間反復経口投与した。対照として、１％メチルセルロース水溶液を、また、陽性対照として、フェブキソスタットを使用した。
　（オキソニン酸誘発高尿酸血症ラットの作製）
　ラットは、雄のＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラット（日本チャールズ・リバー製）を用いた。前記ラットは、６週齢で購入し、７週齢で投与を開始した。
　オキソニン酸カリウムの調製は、オキソニン酸カリウム（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｏｒｐ．、Ｌｏｔ　Ｎｏ．０３８１０ＨＤ）１０ｇを２００ｍＬ１％メチルセルロース（１％ＭＣ）に加えてミキサーで懸濁することにより行った。また懸濁後は投与直前までウォーターバスで約３７℃に保温した。なお前記調製は、用事調製した。
　オキソニン酸誘発高尿酸血症ラットは、投与１、７、１４、２１及び２８日目に、各採血の２．５時間前にオキソニン酸カリウム（１％メチルセルロース水溶液に懸濁）を２５０ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与し作製した。
　（試験方法）
　採取時点は、投与１、７、１４、２１及び２８日目のそれぞれ投与前（１時間前）、投与後２及び６時間とし、尾静脈から１時点あたり約３００μＬ採血した（ｎ＝７）。得られた血液を１５００×ｇ、４℃で１５分間遠心分離し、血漿を得た。この血漿中の尿酸の濃度をＨＰＬＣ（（株）資生堂、現（株）大阪ソーダ ）により測定した。
　なお、Ｐｒｅｄｏｓｅ値と群分けのためのデータを取得するため、投与開始５日前に全例のラットに１％メチルセルロース水溶液を経口投与し、オキソニン酸カリウムの皮下投与等前述の方法に従い、血漿中の尿酸濃度を測定した。
血漿尿酸値及び投与後６時間までの血漿尿酸値の濃度・時間曲線下面積（血漿尿酸値ＡＵＣ（－１） ｔｏ ６ｈｒ）について、平均値及び標準偏差を算出した。また、各投与日の血漿尿酸値ＡＵＣ（－１） ｔｏ ６ｈｒについて、対照群の平均値に対する化合物１４及びフェブキソスタット投与群の個体別の変化率（％）を求め、平均値及び標準偏差を算出した。さらに、各群において、投与1日目と7日目以降の変化率について、ｐａｉｒｅｄ　ｔ－検定を行った。
　（結果）
　結果を図１０に示す。化合物１４投与群では対照群に対する血漿尿酸値ＡＵＣ（－１） ｔｏ ６の変化率が反復投与に伴い増大したが、フェブキソスタット投与群では明確な増大は見られず、化合物１４はフェブキソスタットと比較して、キサンチンオキシドレダクターゼを持続的に抑制することが支持された。
　＜実施例１、低酸素状態でのＡＴＰ増強作用＞
　実施例には、ＸＯＲ活性が存在するＭＯＶＡＳ－１細胞を用いた。また各検体数はいずれもｎ＝３にて行った。コンフルエント状態のＭＯＶＡＳ－１細胞の培地（ｗｉｔｈ　Ｄ－ＭＥＭ／ｌｏｗ　ｇｌｕｃｏｓｅ／１０％ＦＢＳ／１００μＭ　Ｏｘｉｏｎａｔｅ）を、ヒポキサンチン添加群と、ヒポキサンチン非添加群に分け、ヒポキサンチン添加群には５０μＭヒポキサンチンと、６μＭ化合物１４、１０μＭフェブキソスタット、又は１００μＭアロプリノールをそれぞれ培地に添加し、ヒポキサンチン非添加群には６μＭ化合物１４、１０μＭフェブキソスタット、又は１００μＭアロプリノールをそれぞれ培地に添加した。なお、それぞれの群のコントロールは、ヒポキサンチン添加群には５０μＭヒポキサンチンのみを添加し、ヒポキサンチン非添加群には何も添加しなかった。その後、１％酸素、５％二酸化炭素、９４％窒素混合ガス条件下に４時間静置した。ＰＣＡにて除タンパク後、ＨＰＬＣを用いてＡＴＰ、ＡＤＰ及びＡＭＰ濃度を測定した。結果を図１１及び図１２に示す。化合物１４は、フェブキソスタット及びアロプリノールよりも少ない用量で効果を示した。
　＜実施例２、脱共役剤存在下でのＡＴＰ増強作用＞
　実施例には、ＸＯＲ活性が存在するＭＯＶＡＳ－１細胞を用いた。また各検体数はいずれもｎ＝３にて行った。コンフルエント状態のＭＯＶＡＳ－１細胞の培地（ｗｉｔｈ　Ｄ－ＭＥＭ／ｌｏｗ　ｇｌｕｃｏｓｅ／１０％ＦＢＳ／１００ｕＭ　Ｏｘｉｏｎａｔｅ）を、ＣＣＣＰ添加群とＣＣＣＰ非添加群に分け、６μＭ化合物１４を培地に添加した。なお、それぞれの群のコントロールには何も添加しなかった。その後、ＣＣＣＰ添加群には、終濃度１０μＭとなるようＣＣＣＰを添加した。３０分間静置した後、ＰＣＡにて除タンパク後、ＨＰＬＣを用いてＡＴＰ、ＡＤＰ及びＡＭＰ濃度を測定した。結果を図１３に示す。コントロールの結果において、ＣＣＣＰを添加することによってトータルアデニレート濃度が減少することを示した。また、化合物１４を添加したＣＣＣＰ添加群のトータルアデニレート濃度は、ＣＣＣＰ添加群のコントロール群のトータルアデニレート濃度よりも高い濃度を示した。
　＜実施例３、網膜変性に対する抑制作用＞
　３週齢のＲＣＳラット（日本クレア、雄性）を購入し、コントロール群と、化合物１４の投与群に無作為にふりわけた。3.5週齢から、１日１回、１８日間、コントロールと化合物１４を、それぞれ、連日経口投与した。コントロール群には、１％メチルセルロース（信越化学工業社製、メトローズ（SM-15））を投与し、化合物１４の投与群には、後述する「製剤例1」に記載した化合物１４の固体分散体を１％メチルセルロースに懸濁した製剤を１回当たり、５ｍｇ／１００ｇ体重（化合物１４として１ｍｇ／１００ｇ体重）の用量で投与した。また、げっ歯類ではXOR阻害でキサンチン結石が起こりやすいため、キサンチン結石の予防／軽減のために、両群にウラリット－Ｕ配合散（日本ケミファ社製）を１％（ｗ／ｖ）の濃度で飲水投与した。１８日間の投与終了後、１９日目に、両群から、それぞれ、両目の眼球を採取し、一方の眼球で組織像を確認した。
　なお、網膜の層の厚さを比較するために、測定する箇所は、図１４に示すように、視神経乳頭の中心部から一定の距離（１０００μm）離れた地点の網膜の厚さ（２）、外顆粒層の厚さ（３）、及び錐体杆体層の厚さ（４）とした。
　結果を図１５に示す。その結果、コントロール群に対し、化合物１４投与群は、網膜組織における外顆粒層及び錐体杆体層の菲薄化を有意に抑制した（ｐ＜0.05；n=4）。
　なお、他方の眼球については、実施例４での眼球内の各種因子の濃度測定に供した。
　＜参考例１６、眼球でのＸＯＲの確認＞
　採取したラット眼球から網膜を単離して液体窒素で凍結し、酵素活性測定まで－８０℃で保存した。網膜を［0.25Ｍスクロース、1ｍＭサリチル酸、0.3ｍＭＥＤＴＡ、プロテアーゼ阻害剤（Roche Applied Science; complete protease inhibitor cocktail）を含む50ｍＭリン酸カリウムバッファー(pH7.4)］溶液中でホモゲナイズ後、15000ｘｇで遠心し、上清を調製した。上清中のタンパク濃度を測定した（Thermo Fisher Scientific社製；Coomassie(Bradford) Protein Assay Regent）。ＸＯＲ酵素反応は２５℃で［0.4ｍＭＥＤＴＡ、0.15ｍＭキサンチン、500μＭＮＡＤ＋を含む50ｍMリン酸カリウムバッファー（ｐH7.8）溶液中で行った。生成物である尿酸の濃度を波長295ｎMの吸光度で測定した。
　ラット網膜ライゼート中のXOR活性は検出限界（0.01 nmole 尿酸/min/mg protein）以下であった。
　＜実施例４、眼球内の各種分子の濃度の測定＞
　実施例３で採取した片方の眼球中の各種分子の濃度を測定した。－８０℃に保存した眼球を凍結粉砕し、２倍量(w/w)の5％過塩素酸液を加えボルテックスで処理した。15000ｒｐｍ、４℃で５分間遠心して得た上清を3Ｍ炭酸カリウム溶液で中和した。再度15000ｒｐｍ、４℃で５分間遠心し、上清を0.5Ｍリン酸ナトリウムバッファーで平衡化して眼球抽出溶液を調製した。溶液中のＡＴＰ，ＡＤＰ，ＡＭＰ，ＩＭＰ，イノシン、ヒポキサンチン、キサンチン、尿酸、ＧＴＰ，ＧＤＰ，及びＧＭＰをＨＰＬＣ（HPLC:島津製作所LC-20AD、ダイオードアレイ検出器：島津製作所SPD-M20A）で測定し、エネルギーチャージを算出した（計算式：（[ATP]+1/2[ADP]）/([ATP]+[ADP]+[AMP])）。
　結果を表１３～１５に示す。化合物１４はATP、ADP、GTP、GDPを増加させ、AMP、IMPを低下させることにより眼球内のエネルギーチャージを有意に高めることが分かった。なお、ＧＴＰはグアノシン三リン酸、ＧＤＰはグアノシン二リン酸、ＧＭＰはグアノシン一リン酸を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
　＜実施例５、血清中のヒポキサン、イノシン濃度の測定＞
　実施例３と同様に、ＲＣＳラットに１０日間、コントロール又は化合物１４を連日経口投与し、ウラリット－Ｕ配合散（日本ケミファ社製）を飲水投与した。１０日間の投与終了後、１１日目に、両群から、採血し血清を調製した。表１６に示すように、血清中のイノシン、ヒポキサンチンの濃度は化合物１４によりそれぞれ、約３８倍、約７倍に著しく、有意に増加していた（ｐ＜0.05；n=4）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
　参考例１６の結果によれば、網膜において、XOR酵素はほとんど存在しないと考えられる。このことは、公知のデータベース“THE HUMAN PROTEIN ATLAS” （https://www.proteinatlas.org/ENSG00000158125-XDH/tissue）でのヒト、ブタ、マウスでの低いRNAの発現値と一致する。一方、表１３に示したように、化合物１４の経口投与によって眼球内のＡＴＰ濃度がコントロール群と比較して有意に上昇したことが認められ、また表１６に示したように、血清中のイノシンやヒポキサンチンの濃度は著しく増加した。
　以上の結果から、化合物１４を経口投与すると、肝臓又は血管内皮等に存在するキサンチン酸化還元酵素（ＸＯＲ）を阻害し、当該組織におけるＡＭＰ分解をヒポキサンチンで止めることで、血中のヒポキサンチンやイノシン量を高め、血中のヒポキサンチンやイノシンが血液網膜関門を通過することにより、ヒポキサンチンやイノシンが網膜に流入し、網膜内のプリンサルベージ回路を介しＡＴＰへと再生されることによって、眼球内のＡＴＰ濃度を増大させているものと考えられる。そして、増加したＡＴＰが網膜組織における障害の修復を促し、網膜細胞の変性を防御することで、網膜組織における外顆粒層及び錐体杆体層の菲薄化を抑制しているものと考えられる。なお、化合物１４が間接的に眼球に作用することは、ラットに投与した化合物１４が眼球にほとんど分布しなかったことからも支持される。
　また、眼球内のATPの濃度を高めることにより加齢性黄斑症、緑内障等も治療されることから（Maruokaら、Heliyon 4 (2018)e00624；Nakanoら、Heliyon 2(2016)e00096）、化合物１４等のXOR阻害物質はこれらの疾患でも治療効果を奏するものと思われた。
　＜製剤例１、固体分散体カプセルの製造＞
　化合物１４（２－（３－シアノ－４－フェノキシフェニル）－７－ヒドロキシチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン）０．１８kｇを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦと略す場合がある）、無水エタノール、及び精製水の混合溶媒（重量比：３２．０１／５．０９／１．６２）３８．７２ｋｇに加温しながら溶解した後、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧを０．７２ｋｇ投入・攪拌しフィード液を調製した。ついで、スプレイドライヤーで入熱温度１００℃、排熱温度６０℃、フィード液量１００ｇ／ｍｉｎ及び２流体ノズル窒素噴霧圧０．３０ＭＰａの条件で噴霧乾燥した。得られた噴霧乾燥品を乾燥温度２５℃で１６時間、４０℃で２４時間真空乾燥した。その後、室温で２４時間自然乾燥し、化合物１４の固体分散体を得た。
　得られた化合物１４の固体分散体を篩（目開き３００μｍ）で篩過を行ったのち、その２５０ｇにデンプングリコール酸ナトリウム５０ｇを添加・混合し、化合物１４の固体分散体混合末を得た。
　得られた化合物１４の固体分散体混合末をカプセル２号白色ゼラチンに各６０ｍｇ又は１２０ｍｇ充填し、化合物１４の固体分散体カプセルを得た。
　本発明が提供する医薬組成物は、細胞内ＡＴＰ増強用の医薬組成物として有用である。特に本発明が提供する医薬組成物は、有効成分として、イノシン、イノシン酸、ヒポキサンチン又はそれらの塩を併用することなく、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩のみを含有する医薬組成物であっても、細胞内ＡＴＰ増強用の医薬組成物として有用である。

Claims (28)

  1. 　一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１は無置換のフェニル基、又は置換基により置換されたフェニル基を表し、前記置換基は、炭素数１～８のアルキル基、ハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、炭素数２～８のアルコキシカルボニル基、ホルミル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、フェニル基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１つの基を表し、Ｒ２はシアノ基又はニトロ基を表し、Ｒ３は水素原子又は水酸基を表し、Ｘは酸素原子又は－Ｓ（Ｏ）ｎ－を表し、ｎは０～２の整数を表し、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表す）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含有する、細胞内ＡＴＰ増強用の医薬組成物。
  2. 　前記細胞内ＡＴＰ増強作用が、細胞内プリンサルベージ回路によってなされることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　前記細胞内ＡＴＰ増強作用が、脱共役剤の存在下でも持続できることを特徴とする、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  4. 　前記細胞内ＡＴＰ増強作用が、ＡＴＰ産生消費のバランスが消費側へ傾いている状態を改善することを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. 　前記細胞内ＡＴＰ増強作用が、低酸素状態でなされることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 　前記細胞内ＡＴＰ増強作用が、ＡＴＰの絶対的又は相対的な不足状態においてなされることを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 　前記ＡＴＰの絶対的又は相対的な不足状態が、循環不全、異常タンパク蓄積又は組織障害である、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 　前記細胞内ＡＴＰ増強用の医薬組成物が、ＡＴＰ関連眼疾患の治療用又は予防用である、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 　前記眼疾患が、網膜又は視神経の障害をともなう疾患である、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 　前記ＡＴＰ関連眼疾患が、網膜色素変性、錐体杆体ジストロフィー、小口病、白点状眼底、色素性傍静脈網膜脈絡膜萎縮、レーベル先天盲、錐体ジストロフィー、スタルガルト病、ベスト病、家族性滲出性硝子体網膜症、Wagner症候群、Stickler症候群、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、コロイデレミア、脳回状脈絡膜ジストロフィー、ぶどう膜炎に続発した網膜変性、薬剤性（クロロキンを含む）の網膜障害を含む網膜の変性疾患、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、高血圧網膜症、糖尿病網膜症、腎性網膜症、加齢黄斑変性、中心性漿液性網脈絡膜症、網膜白点症候群、網膜色素線条、黄斑部に及ぶ裂孔原性網膜剥離、黄斑円孔、網膜分離症、滲出性網膜剥離、増殖性硝子体網膜症、強度近視に伴う網膜剥離、Usher（アッシャー）症候群、Bardet-Biedl症候群、Kearns-Sayre症候群、Refsum症候群、緑内障、視神経炎、虚血性視神経症、圧迫性視神経症、鼻性視神経症、脱髄性視神経障害疾患（多発性硬化症を含む）、又は中毒性視神経障害（エタンブトール、メタノール、シンナーを含む）である、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 　一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、細胞内ＡＴＰの増強が必要な患者に対し、１日あたり１０～３２０ｍｇ経口投与され、所望により、前記経口投与が少なくとも７日間継続されるように用いられる、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. 　Ｒ１が、無置換のフェニル基、又はハロゲン原子により置換されたフェニル基である請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. 　Ｘが酸素原子である請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. 　Ｙが硫黄原子である請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  15. 　請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、その非晶質を含み、前記非晶質の含有量は、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容され得る塩の総重量に対して、８０重量％以上である請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  16. 　腸溶性製剤である請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  17. 　前記腸溶性製剤がハードカプセル剤である請求項１６記載の医薬組成物。
  18. 　更にヒプロメロース誘導体を含む固体分散体を含む請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  19. 　一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩と、ヒプロメロース誘導体との重量比が、１：０．１～１:２５である請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 　ヒプロメロース誘導体が、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル又はヒプロメロースフタル酸エステルである請求項１８又は１９に記載の医薬組成物。
  21. 　固形製剤である請求項１～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  22. 　一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の含有量が１０ｍｇ～３２０ｍｇである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  23. 　１投与単位当たりの一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の含有量が１０ｍｇ～３２０ｍｇである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  24. 　１投与単位当たりの一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の含有量が１０ｍｇ～１６０ｍｇである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  25. 　１投与単位当たりの一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の含有量が１０ｍｇ～８０ｍｇである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  26. 　１投与単位当たりの一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩の含有量が２０ｍｇ～８０ｍｇである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  27. 　一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、２－（３－シアノ－４－フェノキシフェニル）－７－ヒドロキシチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン又はその医薬的に許容され得る塩である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  28. 　請求項１～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物を含むパッケージであって、５～１５日間の継続投与に必要な投与単位の数の医薬組成物が含まれる、パッケージ。
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