JP2018080135A - パーキンソン症状改善用医薬 - Google Patents
パーキンソン症状改善用医薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018080135A JP2018080135A JP2016224134A JP2016224134A JP2018080135A JP 2018080135 A JP2018080135 A JP 2018080135A JP 2016224134 A JP2016224134 A JP 2016224134A JP 2016224134 A JP2016224134 A JP 2016224134A JP 2018080135 A JP2018080135 A JP 2018080135A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- parkinson
- disease
- symptoms
- inosine
- improving
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 31
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 title abstract description 4
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 claims abstract description 43
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 claims abstract description 43
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 229960005101 febuxostat Drugs 0.000 claims abstract description 30
- BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N febuxostat Chemical compound C1=C(C#N)C(OCC(C)C)=CC=C1C1=NC(C)=C(C(O)=O)S1 BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 claims abstract description 18
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 102000005773 Xanthine dehydrogenase Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 108010091383 Xanthine dehydrogenase Proteins 0.000 claims abstract description 10
- GRSZFWQUAKGDAV-UHFFFAOYSA-N Inosinic acid Natural products OC1C(O)C(COP(O)(O)=O)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 GRSZFWQUAKGDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 235000013902 inosinic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- AUHDWARTFSKSAC-HEIFUQTGSA-N (2S,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(6-oxo-1H-purin-9-yl)oxolane-2-carboxylic acid Chemical compound [C@]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)(N1C=NC=2C(O)=NC=NC12)C(=O)O AUHDWARTFSKSAC-HEIFUQTGSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229940124186 Dehydrogenase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 229940028843 inosinic acid Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000004245 inosinic acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- UBVZQGOVTLIHLH-UHFFFAOYSA-N 4-[5-pyridin-4-yl-1h-[1,2,4]triazol-3-yl]-pyridine-2-carbonitrile Chemical compound C1=NC(C#N)=CC(C=2N=C(NN=2)C=2C=CN=CC=2)=C1 UBVZQGOVTLIHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 claims abstract description 5
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229950004176 topiroxostat Drugs 0.000 claims abstract description 5
- -1 hydroxyalkanoic Chemical compound 0.000 claims abstract description 4
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 56
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 63
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 19
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 7
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 5
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010014935 Enzyme abnormality Diseases 0.000 description 4
- 206010021131 Hypouricaemia Diseases 0.000 description 4
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 4
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 4
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 3
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- XNODZYPOIPVPRF-CGWDHHCXSA-N (2s)-2-methyl-4-[(2r,8r,13r)-2,8,13-trihydroxy-13-[(2r,5r)-5-[(1r)-1-hydroxytridecyl]oxolan-2-yl]tridecyl]-2h-furan-5-one Chemical compound O1[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@H](O)CCCC[C@H](O)CCCCC[C@@H](O)CC1=C[C@H](C)OC1=O XNODZYPOIPVPRF-CGWDHHCXSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 2
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 101000605835 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PINK1, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 102100038376 Serine/threonine-protein kinase PINK1, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 102000003802 alpha-Synuclein Human genes 0.000 description 2
- 108090000185 alpha-Synuclein Proteins 0.000 description 2
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 230000007177 brain activity Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000002414 glycolytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 235000008212 improved nutritional status Nutrition 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 102000045222 parkin Human genes 0.000 description 2
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- HVFIEGOJQDOBGC-UHFFFAOYSA-N Annoglacin A Natural products O1C(C(O)CCCCCCCCCCCC)CCC1C(O)CCCCC(O)CCCCCCCC(O)CC1=CC(C)OC1=O HVFIEGOJQDOBGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101100190541 Caenorhabditis elegans pink-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000016748 Hemolytic anemia due to glucophosphate isomerase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000619542 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase parkin Proteins 0.000 description 1
- 101000887201 Homo sapiens Polyamine-transporting ATPase 13A2 Proteins 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003832 Kufor-Rakeb syndrome Diseases 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 108010064171 Lysosome-Associated Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000014944 Lysosome-Associated Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101001135571 Mus musculus Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108700010203 Phosphoglycerate Kinase 1 Deficiency Proteins 0.000 description 1
- 102100039917 Polyamine-transporting ATPase 13A2 Human genes 0.000 description 1
- 108700014121 Pyruvate Kinase Deficiency of Red Cells Proteins 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- XNODZYPOIPVPRF-BGXDYLHZSA-N annonacin A Natural products O=C1C(C[C@H](O)CCCCC[C@H](O)CCCC[C@H](O)[C@H]2O[C@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCC)CC2)=C[C@H](C)O1 XNODZYPOIPVPRF-BGXDYLHZSA-N 0.000 description 1
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 230000007320 autophagy mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940052764 dopaminergic anti-parkinson drug mao b inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 230000005861 gene abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 201000009339 glycogen storage disease VII Diseases 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- IQVRBWUUXZMOPW-PKNBQFBNSA-N istradefylline Chemical compound CN1C=2C(=O)N(CC)C(=O)N(CC)C=2N=C1\C=C\C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 IQVRBWUUXZMOPW-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 1
- 229950009028 istradefylline Drugs 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 229940002661 lipitor Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000006676 mitochondrial damage Effects 0.000 description 1
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 235000003715 nutritional status Nutrition 0.000 description 1
- 108700007244 parkin Proteins 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229940080817 rotenone Drugs 0.000 description 1
- JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N rotenone Natural products O1C2=C3CC(C(C)=C)OC3=CC=C2C(=O)C2C1COC1=C2C=C(OC)C(OC)=C1 JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032895 transmembrane transport Effects 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 208000002670 vitamin B12 deficiency Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
パーキンソン病の要因として様々な仮説がある。パーキンソン病では一般に血清尿酸値が低い傾向がある。この事より、低尿酸がパーキンソン病の要因であるという仮説を支持する研究者が多い。尿酸が活性酸素のスカベンジャーとして働くため、尿酸は活性酸素が関与するパーキンソン病を抑制するという仮説である(非特許文献1−3)。この仮説に基づき、パーキンソン病にイノシンを投与した臨床試験が行われた。しかし、その試験では一次評価項目に有意性は見られなかった(非特許文献4)。つまりイノシンの単独投与ではパーキンソン病に効果的であるという証拠はない。
中でもパーキンソン病を発症した症例は注目される(非特許文献12)。遺伝的解糖系酵素異常症がパーキンソン病の原因になるという事実は、パーキンソン病の一部は脳内のATP欠乏が関係していることを強く示唆すると発明者は考えた。
遺伝病以外にも、パーキンソン病で脳内神経細胞のATP欠乏を示唆するデータが得られている。MPTPやロテノン、アンノナシンといった薬物はミトコンドリアに機能障害を起こす事が報告されているが、これらの薬物はヒトや実験動物においてパーキンソン病様の病態が起こすことが報告されている。ミトコンドリアの機能障害はATP欠乏を来すので、これがパーキンソン病に関連している可能性がある。
Ogasawara他は20−30日低温で放置し、ATPが低下した赤血球にイノシンを加え1時間放置した後、ATPが上昇したことを報告している(非特許文献14)。則ち、イノシン(inosine)はヒポキサンチン(hypoxanthine)を増やし、その結果IMPを介してATPを増強すると考えられる(図1)。つまり、イノシンにより細胞内ATPが増加することが期待できる。しかし、ヒト体内での脳細胞は赤血球とは全く異なる。赤血球や血漿にはキサンチンオキシダーゼ/キサンチンデヒドロゲナーゼ(以下XO/XDHと略)が全く存在しないためヒポキサンチンが分解せず、IMPを介し、ATPへと変換される(図1)。しかし、ヒト体内では肝臓を始めXO/XDH活性が極めて強く、ヒポキサンチンは速やかにキサンチン(xanthine)を通じ尿酸(urate)に分解される(図1)。
〔1〕
以下のA)及びB)を組み合わせてなるパーキンソン症状改善用医薬。
A)キサンチンオキシダーゼ/キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤
B)イノシン、イノシン酸、ヒポキサンチンおよびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか1以上の化合物
〔2〕
A)が、フェブキソスタット、トピロキソスタット、アロプリノール、ヒドロキシアルカン、カルプロフェンおよびY−700からなる群から選ばれるいずれか1以上である請求項1に記載のパーキンソン症状改善薬。
〔3〕
A)及びB)の組み合わせが、A)及びB)を含む合剤又はキット剤である、請求項1又は2に記載のパーキンソン症状改善用医薬。
〔4〕
フェブキソスタット及びイノシンを組み合わせてなるパーキンソン症状改善用医薬。
〔5〕
フェブキソスタット10〜80mg及びイノシン0.5〜4gを含む合剤又はキット剤であるパーキンソン症状改善用医薬。
〔6〕
イノシンと組み合わせて使用される、フェブキソスタットのパーキンソン症状改善用医薬としての使用。
A)キサンチンオキシダーゼ/キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤
B)イノシン、イノシン酸、ヒポキサンチンおよびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか1以上の化合物
現在、パーキンソン病にはレボドーパを始め、疾患改善に有効な薬剤が幾つか存在するが、その効果は十分とは言えず、また、長期投与により効果が減弱することも知られている。従って、本発明のパーキンソン病症状を改善する新たな治療法の確立は、極めて有用である。
本発明の医薬は、パーキンソン症状を改善するための医薬であり、パーキンソン症状治療薬と同義で用いられる。パーキンソン症状には、パーキンソン病による症状のほかにパーキンソン症候群の症状を含む意味である。パーキンソン症候群には、パーキンソン病とは異なる原因によりパーキンソン病と同様の症状(パーキンソン症状)を示すものが含まれる。パーキンソン症候群とは、広い概念ではパーキソニズム(パーキンソン症状)と呼ばれる症候を有する疾患群の総称であり、パーキンソン病の症状とは、振戦(ふるえ)、筋強剛、動作緩慢、姿勢反射障害などである。パーキンソン症状を示すパーキンソン病以外の原因としては、薬剤や、脳血管障害に起因する疾患、脳卒中、脳腫瘍、脳変性疾患等などが挙げられる。
本発明のパーキンソン症状の改善とは、上記振戦(ふるえ)、筋強剛、動作緩慢、姿勢反射障害などの症状が軽減されることをいい、パーキンソン病による症状の改善効果については、パーキンソン病統一スケール(UPDRS)などの評価基準により点数が下がることにより評価することができる。
本発明の1つの有効成分は、A)キサンチンオキシダーゼ/キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤である。キサンチンオキシダーゼ/キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤としては、フェブキソスタット(商品名フェブリク(帝人ファーマ))、トピロキソスタット(商品名ウリアデック(三和化学研究所)、トピロリック(富士薬品))、アロプリノール(商品名ザイロリック(グラクソ・スミスクライン))などが挙げられる。また、これらの化合物の薬学的に許容される塩も本発明のA)の有効成分に含まれる。
本発明のもう1つの有効成分は、B)イノシン、イノシン酸、ヒポキサンチンおよびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか1以上の化合物である。このうちでもイノシンが望ましい。
本発明の「A)およびB)を組み合わせてなる」とは、A)の成分とB)の成分が組み合わされた態様をすべて含む意味で用いられる。したがって、A)の成分とB)の成分が混合されて組成物を形成している合剤(配合剤)、あるいは混合されることなく、物理的に別々に存在するが、投与される際に同時期に投与されるようにまとめられて存在する薬剤の両者を含む。
合剤(配合剤)の例としては、混合されて製剤化されたものが挙げられる。製剤化の例としては、顆粒、粉体、固形剤、液体などの経口剤、吸入剤などが挙げられる。
物理的に別々に存在するが、投与される際に同時期に投与されるようにまとめられて存在する薬剤としては、いわゆるキット剤や、1つの袋に取りまとめられる形態が挙げられる。
同時期とは、必ずしも厳密な意味での同時を意味せず、効果が発揮される範囲で間隔を置く場合も本発明の同時期に含むものとする。例えば、一方を食前、一方を食後に飲むような場合は本発明の同時期に投与される場合に相当する。
本発明は、前記A)およびB)を組み合わせてなるパーキンソン症状改善用医薬の発明であるが、換言すれば、前記A)およびB)を組み合わせて投与する工程を含むパーキンソン症状の改善方法であり、パーキンソン症状の治療方法の発明と言える。それぞれを投与するタイミングは、前述のとおりである。
本発明の投与量は、有効量であればよく、それぞれ以下の投与量が望ましい。例えば、A)のフェブキソスタットは、10〜80mg/日、トピロキソスタットは、40〜160mg/日、アロプリノールは、約50mg〜約800mg/日が望ましい。また、B)のイノシンは、0.5〜4.0g/日が望ましい。
合剤とする場合は、1回の投与量、投与方法を考慮して調整すればよく、フェブキソスタットとイノシンを、フェブキソスタット20mg、または40mgにイノシン0.5g 、1g、1.5g、または2gを加えたものなどが望ましい。1錠にフェブキソスタット20mg、イノシン0.5gを加えたものが更に望ましい。
本発明のパーキンソン症状改善用医薬は、細胞内のATPの増強効果を奏するものであり、本作用に影響を与えない範囲ですでに処方されている既存のパーキンソン症状の治療薬と併用することができる。特に、パーキンソン病の治療を継続して行っているが効果が減弱化したような場合には、本発明の医薬と併用することでパーキンソン病の治療効果が増強され得る。既存のパーキンソン病の治療薬としては、レボドバ、ドーパミンアゴニスト、モノアミン酸化酵素B阻害薬、抗コリン薬などが挙げられる。
パーキンソン病患者に、本発明医薬を2週間投与し、臨床的効果及び安全性を検討した。
1.試験方法
(1)投与対象および試験開始前の投薬状況
54歳の女性。身長150.6cm、体重41.4kg、血圧103/77mmHgであった。
2010年頃から左上肢に震え、および歩行における第一歩障害が出現し、パーキンソン病と診断され、投薬を受けている。本試験開始前のパーキンソン病症状の程度はヤールの分類でOFF時(薬が効いていない時)でヤールIII度である。
本試験開始までのパーキンソン病治療のための処方(1日分)は、以下のとおりである。本治療薬は本試験期間中も服用を継続した。「分1」は、「1日量を1回に分けて」という意味である。
レキップCR錠2mg 1錠 分1 朝食後
レキップCR錠8mg 1錠 分1 朝食後
トレリーフOD錠25mg 2錠 分1 朝食後
本試験開始前の血液検査の結果は特に異常なく、総タンパク質が6.6g/dLと僅かに低め、血清尿酸値は3.2mg/dLであった(表3)。投与開始日を1日目として、本試験開始直前と本試験開始15日目(14日間投与した翌日)の各データを測定した。
(2)本発明医薬及び投与スケジュール
フェブキソスタット20mg錠を1錠、イノシン500mg錠を1錠、1日2回(朝食後、夕食後)14日間投与した。
(1)パーキンソン病統一スケール(UPDRS)
パーキンソン病の症状の重さを測るため、パーキンソン病統一スケール(UPDRS :Unified Parkinoson's Disease Rating Scale、非特許文献15)に従って測定した。
本スケールはパーキンソン病を総合的に評価する基準として、世界中の研究者や医師に広く利用されており、ヤールの重症度分類に比べてはるかに細かく評価することができる。大項目として表1に示す4つがあり、全体では42の項目を基本的に5段階に分けて点数化し、パーキンソン病の重症度を点数で表す。
EDTA2Naを添加した採血管にて患者から血液を採血した。
採血した血液500μLと同量のice cold8%PCAとを混合し、直ちに5秒間Vortexする。
その後、12,000xgで4℃で10分間遠心し、得られた上清を−80℃で保存した。その後溶解し、溶解液650μLに40μLの2M K2CO3 in 6M KOHを加え、PCAの沈殿と中性化を同時に行った。これを12,000xgで4℃で10分間遠心後、上清40μLに移動相160μLを加えHPLCにかけ、ブリン体の含有量を測定した。プリン体含有量の測定手法のためのHPLCの条件は下記文献に従った。プリン体の量は、上記測定手順で得られた上清中の濃度として示した。
文献
Coolen EJ, Arts IC, Swennen EL, Bast A, Stuart MA, Dagnelie PC. Simultaneous determination of adenosine triphosphate and its metabolites in human whole blood by RP-HPLC and UV-detection. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2008 Mar 15;864(1-2):43-51.
(3)血液および尿中の臨床検査
臨床検査センターにて常法により測定を行った。
(1)診察所見
来院した患者の自己申告内容および医師の所見は次のとおりである。
(i)試験開始8日目
本試験開始後の夜中からトイレに行く時、動きが比較的良くなっていると感じた。本試験開始2日目から動きが楽になり調子が良くなった。顔の印象も明るくなっていた(医師所見)。
(ii)試験開始15日目
本試験開始2日目の状態から変化はないが、本試験開始前より、動きが良くなっている。
その後、試験を終了し本発明医薬の投与を中止して数日後よりパーキンソン病の症状が悪化し、本試験開始前の状態に戻った。
結果を表1に示す。
「その1.精神機能、行動および気分に関する部分」では、2から0へ、「その2.日常生活動作に関する部分」では、13から3に、「その3.運動機能検査に関する部分」では、19から6へ、「その4.治療の合併症に関する部分」では、6から3に著しく改善した。
結果を表2に示す
血液中ATP濃度(μM)は、318から351(約1.1倍)に、ATP/GTP比は18.7から25(約1.34倍)に増加した。則ち、フェブキソスタットとイノシンの併用投与により血液中ATP濃度は明らかに上昇した。
今回、フェブキソスタットとイノシンの併用服用開始12時間以内に症状の改善が見られた。更に、全身状態の改善を示す臨床検査値の改善も見られた。また、治療前後で血液中ATPは著明に上昇した。このように欠乏物質が補給されると症状が急速に改善する現象はヒトの物質不足症ではしばしば見られる現象である。例えば、低酸素、低血糖、脱水症、ステロイドホルモン欠乏症などでは、酸素、ブドウ糖、水分、ステロイドホルモンの投与により急速に症状は改善する。ビタミンB12欠乏症では、ビタミンB12の注射の最中に、著明な症状の改善が見られることも稀ではない。なかでも、低酸素、低血糖の場合は、それによるATP欠乏により障害が起き、不足を補った場合、ATP不足が改善することにより障害が除去されるのである。従って、今回のパーキンソン病の例で診られた通り、ATP欠乏の状態で血液中のヒポキサンチンの上昇が起き、ATP増強が起きれば、ATP欠乏が改善し、症状が急速に改善したと考えられる。
結果を表3に示す。
血清尿酸値は3.2mg/dLから0.7mg/dLに低下した。特に、注目すべきは、基準値下限より低かった総蛋白の改善(6.6g/dLから7.3g/dL)を始め、赤血球数の改善(398X10000/μLから447X10000/μL)、血色素量の改善(12.3g/dLから13.5g/dLに)、ヘマトクリットの改善(37.9%から40.6%に)など、2週間で著明に改善したことである。これは、パーキンソン病の改善により全身状態が改善し、全身の栄養状態が改善したことを示す。同時に、総コレステロールも192mg/dLから235mg/dLへ上昇しているが、これも栄養状態の改善を示すと考えられる。LDLコレステロール(114mg/dLから149mg/dLへ)、HDLコレステロール(51mg/dLから62mg/dLへ)もともに上昇している。
なお、別に行った男性健常人16人を対象としたフェブキソスタットとイノシンの併用投与の効果を確認した試験(PCT/JP2016/074644)ではコレステロールの上昇は認められなかった。したがって、本試験によるコレステロールの上昇は総蛋白、赤血球数、血色素量、ヘマトクリットの上昇と同様に、本治療薬による直接の効果ではなく、本治療薬がパーキンソン病の症状を改善したため、全身状態が改善し、栄養状態が改善したことによる付随する効果と考えられる。
以上のように、フェブキソスタットとイノシンの併用投与によりパーキンソン病の症状が明らかに改善した。
さらに、パーキンソン病患者1名に、本発明医薬を2週間投与し、パーキンソン症状の改善効果を再確認した。なお、評価は、UPDRSと医師所見による。
1.試験方法
(1)投与対象および試験開始前の投薬状況
70歳の女性。身長149.3、体重56.3、血圧121/76であった。
5年前から歩行時に右手を振らなかったりするようになり、右手の動作もぎこちなくなり、歩行も小幅歩行になったとのことで、パーキンソン病と診断されて抗パーキンソン病薬を投与されていた。本試験開始前のパーキンソン症状の程度は、ヤール度の分類でOFF時でヤールII度である。
本試験開始までのパーキンソン病治療のための処方(1日分)は、以下のとおりである。
本治療薬は本試験期間中も服用を継続した。「分1」は、「1日量を1回に分けて」、「分3」は「1日量を3回に分けて」という意味である。
リピトール錠10mg 1錠 分1 夕食後
メチコバール錠500μg 3錠 分3 毎食後
プロサイリン錠20 3錠 分3 毎食後
メネシット配合錠100 6錠 分3 毎食後
(2)本発明医薬及び投与スケジュール
フェブキソスタット20mg錠を1錠、イノシン500mg錠を1錠、1日2回(朝食後、夕食後)14日間投与した。
(1)パーキンソン病統一スケール(UPDRS)
実施例1に同じ。
(1)診察所見
来院した患者の自己申告内容および医師の所見は次のとおりである。
(i)試験開始8日目
服用3日目から、服薬1時間後にかすかに吐き気がする。身体機能など変化なし。
(ii)試験開始15日目
服薬後の吐き気はなくなった。左手の振戦がほぼ起きなくなった。
結果を表4に示す。
「その1.精神機能、行動および気分に関する部分」では、変化なし、「その2.日常生活動作に関する部分」では、12から4に、「その3.運動機能検査に関する部分」では、15から0へ、「その4.治療の合併症に関する部分」では、3から1に著しく改善した。
さらに、パーキンソン病患者1名に、本発明医薬を2週間投与し、パーキンソン症状の改善効果を再確認した。なお、評価は、UPDRSと医師所見による。
1.試験方法
(1)投与対象および試験開始前の投薬状況
61歳の女性。身長152.4、体重38.6、血圧116/74であった。
平成22年頃から体の動きが悪くなった。右のほうが左より悪い。声が小さい、手の振るえが強いなどでパーキンソン病と診断されて抗パーキンソン病薬を投与されていた。症状は徐々に進行している。本試験開始前のパーキンソン症状の程度は、ヤール度の分類でOFF時でヤールIII度である。
本試験開始までのパーキンソン病治療のための処方(1日分)は、以下のとおりである。
本治療薬は本試験期間中も服用を継続した。「分1」は、「1日量を1回に分けて」、「分4」は「1日量を4回に分けて」という意味である。
ノウリアスト20 2錠 分1
メネシット配合錠100 4錠 分4
(2)本発明医薬及び投与スケジュール
フェブキソスタット20mg錠を1錠、イノシン500mg錠を1錠、1日2回(朝食後、夕食後)14日間投与した。
(1)パーキンソン病統一スケール(UPDRS)
実施例1に同じ。
(1)診察所見
来院した患者の自己申告内容および医師の所見は次のとおりである。
(i)試験開始8日目
服用開始の次の日から身体が軽くなった感じ。両手の振るえが改善した。消失したわけではない。
(ii)試験開始15日目
1日の中で振戦の有る時間が少ない。だるさが楽になった。動くのには時間がかかる。今日より1週間前のほうが少しよかった気がする。しかし、本試験開始前より良い。服用を継続したいとのこと。
結果を表5に示す。
「その1.精神機能、行動および気分に関する部分」では、4から0に、「その2.日常生活動作に関する部分」では、21から5に、「その3.運動機能検査に関する部分」では、37から14へ、「その4.治療の合併症に関する部分」では、7から2に著しく改善した。
1錠あたり下記を含む経口投与用の合剤(錠剤タイプ)を製造した。
フェブキソスタット 20 mg
イノシン 0.5 g
アルファ化デンプン(崩壊バンダー) 70 mg
ケイ化微結晶セルロース(充填剤) 32.656 mg
クロスカルメロースナトリウム(崩壊剤) 10 mg
ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤) 0.8 mg
フェブキソスタットを含む下記A.の組成の錠剤とイノシンを含む下記Bの組成の医薬を、それぞれ混ざらないように区切った同一袋に入れ、1回分を調整した。これを2回分すなわち1日分を同一の箱に梱包しキット剤を製造した。
A.フェブキソスタット錠
フェブキソスタット 20 mg
アルファ化デンプン(崩壊バンダー) 70 mg
ケイ化微結晶セルロース(充填剤) 32.656 mg
クロスカルメロースナトリウム(崩壊剤) 10 mg
ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤) 0.8 mg
B.イノシン
イノシン 0.5 g
A)とB)をそれぞれ単独の製剤として服用することも可能である。しかし、B)を単独で服用すると高尿酸血症を来すので有害であり、A)とB)は同時に服用する必要があり、合剤がより望ましい。
Claims (6)
- 以下のA)及びB)を組み合わせてなるパーキンソン症状改善用医薬。
A)キサンチンオキシダーゼ/キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤
B)イノシン、イノシン酸、ヒポキサンチン及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか1以上の化合物 - A)が、フェブキソスタット、トピロキソスタット、アロプリノール、ヒドロキシアルカン、カルプロフェンおよびY−700からなる群から選ばれるいずれか1以上である請求項1に記載のパーキンソン症状改善薬。
- A)及びB)の組み合わせが、A)及びB)を含む合剤又はキット剤である、請求項1又は2に記載のパーキンソン症状改善用医薬。
- フェブキソスタット及びイノシンを組み合わせてなるパーキンソン症状改善用医薬。
- フェブキソスタット10〜80mg及びイノシン0.5〜4gを含む合剤又はキット剤であるパーキンソン症状改善用医薬。
- イノシンと組み合わせて使用される、フェブキソスタットのパーキンソン症状改善用医薬としての使用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2016224134A JP6867142B2 (ja) | 2016-11-17 | 2016-11-17 | パーキンソン症状改善用医薬 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2016224134A JP6867142B2 (ja) | 2016-11-17 | 2016-11-17 | パーキンソン症状改善用医薬 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018080135A true JP2018080135A (ja) | 2018-05-24 |
JP6867142B2 JP6867142B2 (ja) | 2021-04-28 |
Family
ID=62198663
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016224134A Active JP6867142B2 (ja) | 2016-11-17 | 2016-11-17 | パーキンソン症状改善用医薬 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP6867142B2 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018118914A (ja) * | 2017-01-24 | 2018-08-02 | 株式会社スタージェン | 神経変性疾患の改善用医薬 |
WO2022124325A1 (ja) | 2020-12-08 | 2022-06-16 | 国立大学法人東京大学 | 細胞内atp増強剤 |
WO2023132372A1 (ja) * | 2022-01-07 | 2023-07-13 | 株式会社マルハチ村松 | 精神神経疾患を予防または改善するための鰹由来抽出物を含む機能性食品 |
WO2023135827A1 (ja) * | 2022-01-13 | 2023-07-20 | NeSA合同会社 | 神経変性疾患の進行遅延及び防御剤 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003201255A (ja) * | 2001-11-05 | 2003-07-18 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | アルツハイマー病予防および治療剤 |
US20120058099A1 (en) * | 2009-03-04 | 2012-03-08 | Children's Medical Center Corporation | Use of hypoxanthine for promotion of neuronal outgrowth |
-
2016
- 2016-11-17 JP JP2016224134A patent/JP6867142B2/ja active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003201255A (ja) * | 2001-11-05 | 2003-07-18 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | アルツハイマー病予防および治療剤 |
US20120058099A1 (en) * | 2009-03-04 | 2012-03-08 | Children's Medical Center Corporation | Use of hypoxanthine for promotion of neuronal outgrowth |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
BRAIN RESEARCH, vol. 1011, no. 2, JPN6020031039, 2004, pages 170 - 176, ISSN: 0004435991 * |
NEUROSCIENCE LETTERS, vol. Vol.306,No.1-2, JPN6020031038, 2001, pages 9 - 12, ISSN: 0004435990 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018118914A (ja) * | 2017-01-24 | 2018-08-02 | 株式会社スタージェン | 神経変性疾患の改善用医薬 |
WO2022124325A1 (ja) | 2020-12-08 | 2022-06-16 | 国立大学法人東京大学 | 細胞内atp増強剤 |
KR20230118083A (ko) | 2020-12-08 | 2023-08-10 | 학교법인 히가시-니뽄-가쿠엔 | 세포 내 atp 증강제 |
WO2023132372A1 (ja) * | 2022-01-07 | 2023-07-13 | 株式会社マルハチ村松 | 精神神経疾患を予防または改善するための鰹由来抽出物を含む機能性食品 |
WO2023135827A1 (ja) * | 2022-01-13 | 2023-07-20 | NeSA合同会社 | 神経変性疾患の進行遅延及び防御剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP6867142B2 (ja) | 2021-04-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20150209306A1 (en) | Multi-component formulation for improving neurological function | |
JP6867142B2 (ja) | パーキンソン症状改善用医薬 | |
US11826361B2 (en) | Use of pridopidine for treating dystonias | |
US10682372B2 (en) | Intracellular ATP enhancer | |
JP6966840B2 (ja) | 神経変性疾患の改善用医薬 | |
JP5336349B2 (ja) | 成長ホルモン分泌促進物質による筋肉減少症の処置方法 | |
Pascual‐Morena et al. | Efficacy of risdiplam in spinal muscular atrophy: A systematic review and meta‐analysis | |
Dualé et al. | An advanced formulation of a magnesium dietary supplement adapted for a long-term use supplementation improves magnesium bioavailability: in vitro and clinical comparative studies | |
Téllez Arévalo et al. | Synthetic pharmacotherapy for systemic lupus erythematosus: Potential mechanisms of action, efficacy, and safety | |
Kuramoto et al. | A case of hypoglycemia due to illegitimate sexual enhancement medication | |
JPH02235809A (ja) | 嗅覚および味覚の回復におけるレシチンの用途 | |
US10272080B2 (en) | Selective dopamine D4 receptor agonists for treatment of working memory deficits | |
KR102512518B1 (ko) | 페마피브레이트를 함유하는 의약 | |
Dorji et al. | Omeprazole-induced galactorrhea in kidney transplant patients—a case report | |
Milán-Segovia et al. | Relative bioavailability of isoniazid in a fixed-dose combination product in healthy Mexican subjects | |
Greydanus et al. | Metabolic disorders: A review. | |
Kaur et al. | Amiodarone‐Induced Nystagmus and Ataxia: Case Report and Systematic Review of Case Reports | |
Gilani et al. | Religious fasting, Ramadan and hypoglycemia in people with diabetes | |
US20160158309A1 (en) | Exercise function enhancer | |
EP1518554B1 (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of hyperhomocysteinemia | |
Yamada et al. | Severe metabolic alkalosis, hypokalemia, and respiratory acidosis induced by the Chinese herbal medicine yokukansan in an elderly patient with muscle weakness and drowsiness | |
Koenig et al. | Use of Elamipretide in Patients Assigned Treatment in the Compassionate Use Program: Case Series in Four Rare Orphan Diseases | |
Sharma et al. | Drug Induced Diseases and Teratogenicity | |
Weigand et al. | Specific pharmacokinetic features of two trientine preparations and their potential impact on treatment outcome | |
Yoon et al. | Methionine: Summary Report |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190920 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20200730 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200826 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200908 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210203 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210205 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210407 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210408 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6867142 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |