JPS62246581A

JPS62246581A - フロベンゾオキサゾ−ル誘導体

Info

Publication number: JPS62246581A
Application number: JP8908286A
Authority: JP
Inventors: Haruhiko Sato; 晴彦佐藤; Hiroshi Koga; 弘古賀; Takashi Dan; 孝段; Etsuro Konuma; 悦郎小沼
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-04-17
Filing date: 1986-04-17
Publication date: 1987-10-27

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】庄ｉｆ悲ｌＪＬ止厨一本発明は降圧作用、尿酸排泄・利尿作用を有し。

高尿酸血症、浮腫あるいは高血圧の治療薬とじて有用な
一般式（Ｉ）で示される新規なフロベンゾオキサゾール
誘導体およびその無毒性塩に関する。

基または低級アルキル置換フェニル基を意味し、ＲＬお
よびＲ３は各々同一または異なって水素原子またはハロ
ゲン原子を意味し、Ｒ４はヒドロキシメチル基、カルボ
キシル基または低級アルコキシカルボニル基を意味する
）従ｍ術。

本発明の化合物と同様に尿酸排泄作用と利尿作用を併わ
せで有している化合物としてはチェニル酸に代表される
フェノキシ酢酸類が知られている（米国特許第３７５８
５０８号）。

ｆｌ（’　　−”　　。占従来から用いられている降圧利尿薬は高血圧の第−選択
薬として汎用されるが、副作用として高尿酸血症を起こ
しやすい。−刃高血圧は高尿酸血症を併発することが多
（、また高尿酸血症の多（は尿酸排泄障害によるものと
考えられている。これらの事情から医療の場において尿
酸排泄作用を有する利尿剤の開発が強く望まれてる。な
お尿酸排泄作用を有する利尿剤としては前述のチェニル
酸が知られているが、このものは肝臓障害を引き起こす
という副作用があり好ましい治療薬とは言えない。

一０°の本発明者等は前述の事情を鑑み鋭意研究した結果、本発
明の一般式（Ｉ）で示されるフロベンゾオキサゾール誘
導体が尿酸排泄作用と利尿作用を併わせで有しており、
しかも肝臓に対する副作用も少ないことを見出し本発明
に至った。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物において、ハロ
ゲン原子としては、例えば塩素、臭素、フッ素原子等で
あり、低級アルキル基としては、例えば炭素数１ないし
４の分岐または直鎖状のアルキル基である。また本発明
の化合物はＲ４がカルボキシル基のとき塩基と塩を形成
することができる。そのような塩としては薬学上許容さ
れるものであり、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類
金属塩、アミン塩および置換アミン塩等であり、具体的
には例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、
マグネシウム塩、アンモニウム塩、低級アルキルアミン
塩およびエタノールアミン塩等である。

本発明の一般式ＣＩ）で示される化合物は、一般式（ｎ
）で示される化合物に過酸を作用させ、本発明の一般式
ＣＩ）においてＲ４がヒドロキノメチル基である一般式
（Ｉａ）で示される化合物を製造し、次いで所望により
酸化剤で酸化することによって一般式（Ｉ）でＲ（がカ
ルボキシル基（ＩＩ）　　　　　（Ｉ　ａ）：Ｒ’４＝
−ＣＨ２−ＯＨ（Ｉｂ）：Ｒ’４＝−ＣＯＯＨ（式中Ｊ　、ＲｌおよびＲ３は前記と同じものを意味す
る）この反応において過酸としては、例えばメタクロロ過安
息香酸、過安息香酸および過酢酸が用いられ、酸化剤と
しては、例えばクロム、マンガン等の金属の酸化物が用
いられる。

本反応において使用する不活性溶媒としては、例えばエ
ーテル類、アルコール類、炭化水素類、芳香族炭化水素
類およびＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等の非プロトン性極性溶媒または水などがあ
る。反応温度は。。ないし１５０°の間で適宜選択され
る。

本発明の化合物においてＲ４が低級アルコキシカルボニ
ル基の化合物は、Ｒ４がカルボキシル基である本発明の
化合物（Ｉｂ）を常法によりエステル化することによっ
て製造される。

ｉ−反本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は尿酸排泄作用
、利尿作用、血圧降下作用を存しており浮腫、高血圧、
高尿酸血症等の治療薬として用いることかできる。

実施例１４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−６−ヒド
ロキシベンゾオキサゾール２６ｇ１炭酸カリウム２９．
３ｇ１アリルブロマイド２３．９ｇおよびジメチルホル
ムアミド３００ｍ１の混合物を５０〜６０℃で２．５時
間撹拌する。冷機、水を加えエーテルで抽出し、エーテ
ル層を水洗乾燥後溶媒を留去すると、６−アリルオキシ
−４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）ベンゾオ
キサゾール２９ｇを得る。この化合物２９ｇをジメチル
アコ９フ２５０水を加え、濃塩酸３５０ｍ１を加えて析出する結品をろ
取し、メチレンクロライドを溶媒とするカラクロマトグ
ラフィーを用いて精製すると、７−アリル−４−１０ロ
ー２−　（２−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシベ
ンゾオキサゾール２０ｇを得る。次いでこの化合物２０
ｇをメチレンクロライド２５０ｍ１に溶解し、水冷下撹
拌しなからｍ−クロロ過安息香酸１６ｇを少量ずつ加え
、次いで１．５時間還流する。冷機、水を加え、２Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液７０ｍ１を加えメチレンクロライ
ドで抽出し、メチレンクロライド層を水洗乾燥後、溶媒
を留去すると、４−クロロ−７゜８−ジヒドロ−２−（
２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｇ］ベンゾオキ
サゾール−７−メタノール１４．５ｇを得る。融点１８
０〜１８１℃。

本化合物のマススペクトルは閤／ｅ３１９に分子イオン
ピークを示す。

元素分析値　　　Ｃ＋６Ｈｕ　ＣＩ　ＦＮＯＢとして実
施例２実施例１で得た４−クロロ−７，８−ジヒドロ−２−（
２−フルオロフェニル）フロ［：２，３−ｇ］ベンゾオ
キサゾール−７−メタノールアセトン１５０ｍｌに溶解
し、撹拌しつつ酸化クロム（Ｖｌ）４．７ｇ１水８　ｍ
　１　１濃硫酸６．７ｇ“の混合物を徐々に滴下し、室
温下５．５時間撹拌する。不溶物を吸引ろ過して除き、
アセトンを留去し、水を加えてエーテルで抽出する。エ
ーテル層を水洗乾燥後溶媒を留去する。残渣をメチレン
クロライドで洗浄し、アセトニトリルで再結晶すると４
−クロロ−７、８−ジヒドロ−２−　（２−フルオロフ
ェニル）フロ［２．３−ｇ］ベンゾオキサゾール−７−
カルボン酸１．６ｇを得る。融点２３４−２３５℃。本
化合物のマススペクトルはｍ／ｅ３３３に分子イオンピ
ークを示す。

元素分析値　　　Ｃ福ＨテＣＩＦＮＯ４として実施例３実施例１で得た４−クロロ−７、８−ジヒドロ−２−（
２−フルオロフェニル）フロ［：２，３−ｇ］ベンゾオ
キサゾール−７−メタノール５ｇｔ−メチレンクロライ
ド１５０ｍｌに溶解し、水冷下撹拌しながらスルフリ、
シクロライド３ｇを徐々に加える。その後室温下８時間
撹拌する。溶媒を留去して得られる残渣をメチレンクロ
ライドを溶媒とするカラムクロマトグラフィーを用いて
精製し、エタノールで再結晶すると、４．５−シクロロ
ーフ、８−ジヒドロ−２−　（２−フルオロフェニル）
フロ［：２，３−ｇコベンゾオキサゾール−７−メタノ
ール２．１ｇを得る。融点２３７−２３８℃。

本化合物のマススペクトルはｍ／　ｅ　３　５　３に分
子イオンピークを示す。

元素分析値　　　Ｃ１．　Ｈ　、、　Ｃ　Ｉ，Ｆ　Ｎ　
０３として実施例４実施例３で得た４．５−シクロローフ、８−ジヒドロ−
２−　（２−フルオロフェニル）フロ［２。

３−ｇコベンゾオキサゾール−７−メタノール２。

０ｇをアセトン２００ｍｌに溶解し、撹拌しつつ酸化ク
ロム（Ｖｌ）２．８ｇ，水４　ｍ　ｌ　１濃硫酸４。

２ｇの混合物を徐々に滴下し、室温下５時間撹拌する。

不溶物を吸引ろ過して除き、アセトンを留去し、水を加
えてエーテルで抽出する。エーテル層を水洗乾燥後、溶
媒を留去する。残渣をアセトンから再結晶し、４．５−
シクロローフ、８−ジヒドロ−２−　（２−フルオロフ
ェニル）フロ［２。

３−ｇ］ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸０。

９ｇを得る。融点２Ｅ３Ｂ−２８９℃。本化合物のマス
スペクトルはｍ／ｅ３８７に分子イオンピークを示す。

元素分析値　　　Ｃ，６　ＨＪ　Ｃ　ＩＬＦＮＯ４とし
て実施例５実施例４で得た４．５−シクロローフ、８−ジヒドロ−
２−　（２−フルオロフェニル）フロ［２。

３−ｇ］ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸０。

５ｇ，濃硫酸０．６ｇおよび無水エタノール１０ｍｌの
混合物を１時間還流する。エタノールを留去した後、水
を加えエーテルで抽出する。エーテル層を水洗乾燥後溶
媒を留去する。残渣をメチレンクロライドを溶媒とする
カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、メチレンク
ロライド−ヘキサンで再結晶し、４．５−シクロローフ
、８−ジヒドロ−２−　（２−フルオロフェニル）フロ
［２。

３−ｇ］ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸エチルエ
ステル０．３ｇを得る。融点１１９−１２１°Ｃ０本化
合物のマススペクトルはｍ／ｅ３９５に分子イオンピー
クを示す。

元素分析値　　　Ｃ，９Ｈ，□Ｃ１□ＦＮＯ４として実
施例６ツーアリル−４−クロロ−６−ヒドロキシ−２−フェニ
ルベンゾオキサゾール１．２ｇをメチレンクロライド８
０ｍ１に溶解し、水冷下撹拌しながら、ｍ−クロロ過安
息香酸２．Ｏｇを少量ずつ加え、その後３時間還流する
。冷機、水を加え２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６ｍｌを
加え、メチレンクロライドで抽出する。メチレンクロラ
イド層を水洗乾燥後溶媒を留去すると、４−クロロ−７
゜８−ジヒドロ−２−フェニルフロロ２．３−ｇ］ベン
ゾオキサゾール−７−メタノール１．２ｇを得る。融点
８５．５−８７．５°ｃ０本化合物のマススペクトルは
ｍ／ｅ３０１に分子イオンピークを示す。

実施例７実施例６て得た４−クロロ−７，８−ジヒドロ−２−フ
ェニルフロ［２，３−ｇ］ベンゾオキサゾール−７−メ
タノール１ｇをアセトン３５ｍ１に溶解し、撹拌しつつ
酸化クロム（Ｖｌ）１．２ｇ。

水２ｍｌ、ｌＨ硫酸１．６ｇの混合物を徐々に滴下し、
室温中３時間撹拌する。不溶物を吸引ろ過して除き、ア
セトンを留去し、水を加えてエーテルで抽出する。エー
テル層を水洗乾燥後溶媒を留去する。残渣をアセトニト
リル−水で再結晶し、４−クロロ−７，８−ジヒドロ−
２−フェニルフロ［２，３−ｇ］ベンゾオキサゾール−
７−カルポン酸０．３ｇを得る。融点２３０−２３２°
Ｃ０本化合物のマススペクトルはｍ／ｅ３１５に分子イ
オンピークを示す。

元素分析値　　　Ｃ１６Ｈ＋。ＣｌＮｏ４として実施例
８実施例６で得た４−クロロ−７，８−ジヒドロ−２−フ
ェニルフロ［２，３−ｇコベンゾオキサゾール−７−メ
タノール１．２ｇ、無水酢酸５ｍｌおよびベンゼン３０
ｍ１の混合物を６時間還流する。溶媒を減圧留去した後
、メチレンクロライド４０ｍ１に溶解し、撹拌しつつス
ルフリルクロライド０．８ｇを徐々に加える。室温下４
時間撹拌した後溶媒を留去する。残漬をメチレンクロラ
イドを溶媒とするカラムクロマトグラフィーを用いて精
製すると、７−アセドキシメチルー４．５−シクロロー
フ、８−ジヒドロ−２−フェニルフロ［２，３−ｇコベ
ンゾオキサゾール１．２ｇを［移る。この化合物をエタ
ノール２０ｍ１および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍ
ｌを加えて２０分間還流する。冷機、２Ｎ塩酸を加えて
酸性にし、水を加えて析出した結晶をろ取し、水洗する
と、４．５−シクロローフ、８ジヒドロ−２−フェニ／
ｌ／　７　Ｃ’　［：　２＋　３　　ｇ　］　］ヘンゾ
オキサゾール−７−メタノール１を得る。融点２０７〜
２１０℃。

本化合物のマススペクトルはｍ／ｅ３３５に分子イオン
ピークを示す。

実施例９実施例８で得た４、５−シクロローフ、８−ジヒドロ−
２−フェニルフロ［２，３−ｇ１ペンツオキサゾール−
７−メタノール０．９ｇをアセトン２００ｍ１に溶解し
、撹拌しつつ酸化クロム（ＶＩ）１．５ｇ、水４　ｍ　
１１濃硫酸２．１ｇの混合物を徐々に滴下し、室温下６
時間撹拌する。不溶物を吸引ろ過して除き、アセトンを
留去し、水を加えてエーテルで抽出する。エーテル層を
水洗乾燥後溶媒を留去する。残渣をアセトニトリルで再
結晶し、４．５−シクロローフ、８−ジヒドロ−２−フ
ェニルフロ［２，３−ｇ］ベンゾオキサゾール−７−カ
ルボン酸０．４ｇを得る。融点２６３−２６５°Ｃ０本
化合物のマススペクトルはｍ／　ｅ　３４９に分子イオ
ンピークを示す。

実施例１０実施例１で得た４−クロロ−７，８−ジヒドロ−２−（
２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｇコベンゾオキ
サゾール−７−メタノール８．１ｇをテトラヒドロフラ
ン３００ｍ１に溶解し、ト・リエチルアミン４．４ｇお
よび１０％パラジウム−カーボン１．９ｇを加え、室温
上水素で接触還元する。反応終了後、不溶物をろ紙ろ過
し、母液を留去する。残渣を１％メタノールを含むメチ
レンクロライドを溶媒とするカラムクロマトグラフィー
を用いて精製し、エタノールで再結晶すると、７．８−
ジヒドロ−２−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３
−ｇ１ベンゾオキサゾール−７−メタノ−７，０ｇを得
る。融点１４８−１４９℃。

本化合物のマススペクトルはｍ／ｅ２８５に分子イオン
ピークを示す。

元素分析値　　　Ｃ（６Ｈ／ＺＦ　Ｎ　０３として実施
例１１実施例１０で得た７、８−ジヒドロ−２−（２−フルオ
ロフェニル）フロ［２，３−ｇ］ベンゾオキサゾール−
７−メタノール２．０ｇをアセトン２００ｍ１に溶解し
、撹拌しつつ酸化クロム（Ｖｌ）　２．９ｇ、水４　ｍ
　ｌ　＋濃硫酸４．３ｇの混合物を徐々に滴下し、室温
下９時間撹拌する。不溶物を吸引ろ過して除き、アセト
ンを留去し、水を加えてエーテルで抽出する。工、−チ
ル層を水洗乾燥後溶媒を留去する。残渣をアセトニトリ
ルで再結晶し、７，８−ジヒドロ−２−（２−フルオロ
フェニル）フロ［２，３−ｇ］ベンゾオキサゾール−７
−カルボン酸０．５ｇを得る。融点２０１−２０３．５
℃。本化合物のマススペクトルはｍ／　ｅ　２９９に分
子イオンピークを示す。

元素分析値　　　Ｃ１６Ｈ，、ＦＮＯ４として実施例１
２実施例１０で得た７、８−ジヒドロ−２−（２−フルオ
ロフェニル）フロ［２，３−ｇコベンゾオキサゾール−
７−メタノール３．４ｇをＮ、　Ｎ−ジメチルホルムア
ミド８０ｍ１に溶解し、水冷下撹拌しながらトリクロル
イソシアヌル酸１．２ｇを徐々に加える。その後室温下
２時間撹拌する。

反応液を水冷し、０．ＩＮ水酸化す）　ＩＪウム水溶液
５００ｍ１を加えて析出する結晶をろ取し、エタノール
で再結晶すると５−クロロ−７，８−ジヒドロ−２−（
２−フルオロフェニル）フロ［２゜３−ｇコベンゾオキ
サゾール−７−メタノール２゜６ｇを得る。融点１８１
−１８３℃。本化合物のマススペクトルはｍ／ｅ３１９
に分子イオンピークを示す。

元素分析値　　　Ｃ＋４　Ｈｕ　ＣＩ　Ｆ　ＮＯ３とし
て実施例１３実施例１２で得た５−クロロ−７，８−ジヒドロ−２−
（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｇ］ベンゾオ
キサゾール−７−メタノール２゜３ｇ４アセトン４００
ｍ１に溶解し、撹拌しつつ酸化クロム（ＶＩ）　３．５
ｇ、水９　ｍ　ｌ　ｅ濃硫酸５゜１ｇの混合物を徐々に
滴下し、室温下３時間撹拌した後−夜装置す名。不溶物
を吸引ろ過して除き、アセトンを留去し、水を加えてエ
ーテル−酢酸エチルで抽出する。エーテル−酢酸工千ル
層を水洗乾燥後溶媒を留去する。残渣をアセトン−水で
再結晶し、５−クロロ−７，８−ジヒドロ−２−（２−
フルオロフェニル）フロ［２，３−ｇ］ベンゾオキサゾ
ール−７−カルボン酸０．８ｇを得る。

融点２４５−２４７°Ｃ０本化合物のマススペクトルは
ｍ／　ｅ　３３３に分子イオンピークを示す。

元素分析値　　　Ｃ，ｂ　Ｈｑ　ＣＩ　Ｆ　Ｎｏ、Ｆと
して実施例１４７−アリル−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルフェニ
ル）ベンゾオキサゾール０．５ｇをメチレンクロライド
３０ｍ１に溶解し、水冷下撹拌しながら、ｍ−クロロ過
安息香酸１．１ｇを少量ずつ加え、その後５時間還流す
る。冷機、水を加え２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え
、メチレンクロライドで抽出する。メチレンクロライド
層を水洗乾燥後溶媒を留去すると７．８−ジヒドロ−２
−（２−メチルフェニル）フロ［：２，３−ｇ］ベンゾ
オキサゾール−７−メタノール０．４ｇを得る。融点１
２１．５−１２３°Ｃ０本化合物のマススペクトルはｍ
／ｅ２８１に分子イオンピークを示す。

実施例１５実施例１４で得た７、８−ジヒドロ−２−（２−メチル
フェニル）フロ［：２．３−ｇ］ペンツオキサゾール−
７−メタノール０．３５ｇをアセトン１０ｍ１に溶解し
、撹拌しつつ酸化クロム（Ｖｌ）０．６ｇ、水２　ｍ　
ｌ　＋濃硫酸０．９ｇの混合物を徐々に滴下し、室温下
１０時間撹拌した後−夜装置する。不溶物を吸引ろ過し
て除き、アセトンを留去し、水を加えてエーテルで抽出
する。エーテル層を水洗乾燥後溶媒を留去する。残渣を
アセトニトリルで再結晶し、７．８−ジヒドロ−２−（
２−メチルフェニル）フロ［２，３−ｇ］ペンツオキサ
ゾール−７−カルボン酸０．１ｇを得る。

融点１７２．５−１７４．５℃。本化合物のマススペク
トルはｍ／　ｅ　２９５に分子イオンピークを示す。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１はフェニル基、ハロゲン置換フェニル基ま
たは低級アルキル置換フェニル基を意味し、Ｒ＿２およ
びＲ＿３は各々同一または異なって水素原子またはハロ
ゲン原子を意味し、Ｒ＿４はヒドロキシメチル基、カル
ボキシル基または低級アルコキシカルボニル基を意味す
る）で示されるフロベンゾオキサゾール誘導体およびＲ
＿４がカルボキシル基のときその無毒性塩。