JPS62228081A - フロベンゾイソオキサゾ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 陥業］Ｊ１」薪■ 本発明は降圧作用、尿酸排泄Φ利尿作用を有し、高尿酸
血症、浮腫あるいは高血圧の治療薬として打用な一般式
（Ｉ）で示される新規なフロベンゾイソオキサゾール誘
導体およびその無毒性塩に関する。

（式中Ｒ１、Ｒ１＋　Ｒ３およびＲ４は各々同一または
異なって水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基
を意味し、Ｒｓはヒドロキシメチル基、カルボキシル基
または低級アルコキシカルボニル基を意味し、Ｘは硫黄
原子または−ＣＨ二ＣＨ−基を意味する） 従１Ｊ月支術一 本発明の化合物と同様に尿酸排泄作用と利尿作用を合わ
せて有している化合物としてはチェニル酸に代表される
フェノキシ酢酸類が知られている（米国特許第３７５８
５０８号）。

−０が　　　よう　　　１、 従来から用いられている降圧利尿薬は高血圧の第−選択
薬として汎用されるが、副作用として高尿酸血症を起こ
しやすい。−刃高血圧は高尿酸血症を併発することが多
く、また高尿酸血症の多くは尿酸排泄障害によるものと
考えられている。これらの事情から医療の場において尿
酸排泄作用を有する利尿剤の開発が強く望まれている。

なお尿酸排泄作用を有する利尿剤としては前述のチェニ
ル酸が知られているが、このものは肝臓障害を引き起こ
すという副作用があるため好ましくない。

、、ｇ　　　　　　　こめの一 本発明者等は前述の事情を鑑み鋭意研究した結果、本発
明の一般式（Ｉ）で示されるフロベンゾイソオキサゾー
ル誘導体が尿酸排泄作用と利尿作用を合わせて有してお
り、しかも肝臓に対する副作用も少ないことを見出し本
発明に至った。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物において、ハロ
ゲン原子としては、例えば塩素、臭素、フッ素原子等で
あり、低級アルキルバとしては、例えば炭素数１ないし
４の分岐または直鎖状のアルキル基である。また本発明
の化合物はＲ５がカルボキシル基のとき塩基と塩を形成
することができる。そのような塩としては薬学上許容さ
れるものであり、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類
金属塩、アミン塩および置換アミン塩等であり、具体的
には例えばナトリウム塩、カリウム塩、カル７ウム塩、
マグネシウム塩、アンモニウム塩、低級アルキルアミン
塩およびエタノールアミン塩等である。

本発明の一般式（Ｉ）で示されるフロベンゾイソオキサ
ゾール誘導体は新規化合物であり、例えば一般式（ｎ）
で示される化合物に不活性溶媒中塩基を作用させ、次い
で所望により常法による加水分解反応に付すことにより
製造することができる。

（式中ＲＬ　＋　Ｒ７、Ｒ３＋　Ｒ４＋　Ｒ５およびＸ
は前記と同じものを意味し、Ｙはハロゲン原子を意味す
る） 化合物（ＩＩ）から本発明の化合物（Ｉ）を製造する段
階で使用する不活性溶媒としては、例えばエーテル類、
アルコール類、炭化水素類、芳香族炭化水素類およびＮ
１Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等
の非プロトン性極性溶媒または水などがある。塩基とし
ては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属の
水素化物、アルコキシド体および水酸化物等が用いられ
る。

反応温度は０℃ないし１５０℃の間で適宜選択される。

また本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般式
（ＩＩＩ）で示される化合物に過酸を作用させ、本発明
の一般式（Ｉ）においてＲ５がヒドロキシメチル基であ
る一般式（Ｉ　ａ）で示される化合物を製造することが
できる。次いで所望により酸化剤で酸化することによっ
てＲ５がカルボキシル基である本発明の化合物（Ｉｂ）
が得られる。

（ＩＩＩ）　　　（Ｉ　ａ）　　：　Ｒｉ　＝　　ＣＨ
ｚ　０Ｈ（Ｉｂ）：Ｒｇ＝−ＣＯＯＨ （式中Ｒ１、Ｒｚ＋　Ｒ３およびＸは前記と同じものを
意味する） この反応において過酸としては、例えばメタクロロ過安
息香酸、過安息香酸および過酢酸が用いられ、酸化剤と
しては、例えばクロム、マンガン等の金属の酸化物が用
いられる。反応温度、溶媒は前述した化合物（ｎ）から
化合物（Ｉ）を得る反応の場合と同様である。

本発明の化合物においてＲｓが低級アルコキシカルボニ
ル基の化合物は、Ｒ５がカルボキシル基６一 である本発明の化合物（Ｉ　ｂ　）を常法によりエステ
ル化することによって製造される。

竹辷−用一 本発明の＝一般式（Ｉ）で示される化合物は尿酸排泄作
用、利尿作用、血圧降七作用を有しており浮腫、高血圧
、高尿酸血症等の治療薬として用いることかできる。

本発明の化合物の利尿作用および尿酸排泄作用は以下に
示す実へ介により確認された。

（試験方法） ２４時間絶食した７週令のＷｉｓｔａｒ−１ｍａｍｉｃ
ｈｉラットを用いた。予め尿量が等しくなるように群分
けしたラット（１群４〜５匹）に、強制排尿した後、試
験化合物を経口投与した。試験化合物は３％のアラビア
ゴムを含む生理食塩水に、体重１ｋｇ当たり２５ｍ１の
投り４液匿になるように懸濁し、通常１００ｍｇ／ｋｇ
で投与し、た。対照動物には３％のアラビアゴムを含む
生理食塩水のみを与えた。動物はそれぞれ個別の代謝ケ
ージに入れ、絶食給水の条件下、投与後６時間および２
４時間の採尿を行なった。採尿はメスシリンダー中に行
ない、強制排尿後、尿量はメスシリンダーから直読し、
体重１ｋｇ当たりの尿量を算出した。

また、尿中への尿酸排泄量は、尿酸をウリカーゼ−カタ
ラーゼ法を用いて定量し計算した。

（試験結果） 本発明の化合物は次表に示すように、有意な利尿作用お
よび尿酸排泄作用を示した。また、これらの作用は持続
性や用量依存性が認められている。

なお、表中の化合物番号は後記実施例の番号に対応して
いる。

実施例１ ７−アリル−６−ヒドロキシ−３−フェニル−１，２−
ベンゾイソオキサゾール１７．５ｇをメチレンクロライ
ド５０．０ｍｌに溶解し、氷冷ド撹拌しながら、ｍ−ク
ロロ過安息香酸２０．８ｇを牛用ずつ加え、その後４時
間還流する。冷後水を加え、２Ｎ水酸化す）　ＩＪウム
水溶液８０ｍ１を加え、メチレンクロライドで抽出し、
メチレンクロライド層を水洗乾燥後溶媒を留去すると、
７，８−ジヒドロ−３−フェニルフロ［２，３−ｇコー
１．２−ベンゾイソオキサゾール−７−メタノール１８
ｇを得る。

融点１０７〜１０９℃。

本化合物のマススペクトルはｍ／ｅ２６７に分子イオン
ピークを示す。

実施例２ 実施例１で得た７、８−ジヒドロ−３−フェニルフロ［
２，３−ｇコー１，２−ベンゾイソオキサゾール−７−
メタノール５．５ｇをアセトン２００ｍ１に溶解し、撹
拌しつつ酸化クロム（Ｖｌ）＝１０− １０ｇ１水２０ｍ１および濃硫酸１６ｇの混合物を徐々
に滴下し、−夜装置する。不溶物を吸引ろ過して除き、
アセトンを留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出する。

酢酸エチル層を水洗乾燥後溶媒を留去する。残渣をアセ
トニトリルで再結晶し、７．８−ジヒドロ−３−フェニ
ルフロ［２，３−ｇｌ−１，２−ベンゾイソオキサゾー
ル−７−カルボン酸２．５ｇを得る。

融点２１９〜２２０°ｃ。

本化合物のマススペクトルはｍ／ｅ２８１に分子イオン
ピークを示す。

実施例３ 実施例１で得た７、８−ジヒドロ−３−フェニルフロ［
２，３−ｇツー１，２−ベンゾイソオキサゾール−７−
メタノール１０ｇをメチレンクロライド３００ｍ１に溶
解し、水冷下撹拌し、なから、スルフリルクロライド９
ｇを徐々に加える。その後室温で８時間撹拌する。溶媒
を留去して得られる残渣をメチレンクロライドを溶媒と
するカラムクロマトグラフィーを用いて精製すると、５
−クロロ−７１８−Ｉヒドロ−３−フェニルフロ［２゜
３−ｇツー１，２−ベンゾイソオキサゾール−７−メタ
ノール３．３ｇを得る。この化合物３．３ｇをアセトン
１００ｍ１に溶解し、撹拌しつつ酸化クロム（Ｖｌ）４
ｇ、水Ｅ３ｍｌおよび濃硫酸５゜９ｇの混合物を徐々に
滴下し、室温で２．５時間撹拌する。不溶物を吸引ろ過
して除き、アセトンを留去し、水を加えてエーテルで抽
出する。エーテル層を水洗乾燥後溶媒を留去する。残渣
をアセトニトリルで再結晶し、５−クロロ−７，８−ジ
ヒドロ−３−フェニルフロ［２，３−ｇツー１゜２−ベ
ンゾイソオキサゾール−７−カルボン酸１ｇを得る。

融点２２１〜２２４℃。

本化合物のマススペクトルはｍ／ｅ３１５に分子イオン
ピークを示す。

実施例４ 実施例１で得た７、８−ジヒドロ−３−フェニルフロ［
２，３−ｇツー１，２−ベンゾイソオキサゾール−７−
メタノール７．２ｇ、無水酢酸３５ｍ１およびベンゼン
１６０ｍ１の混合物を５時間還流する。溶媒を減圧上留
去した後、メチレンクロライド２００ｍ１に溶解し、撹
拌しつつ臭素４．８ｇを徐々に加える。室温で１０時間
撹拌した後、溶媒を留去する。残渣をメチレンクロライ
ドを溶媒とするカラムクロマトグラフィーを用いて精製
すると、７−アセドキシメチルー５−プロモーフ、８−
ジヒドロ−３−フェニルフロ［２゜３−ｇツー１，２−
ベンゾイソオキサゾール１゜６ｇを得る。この化合物１
．５ｇにエタノール３０ｍ１および２Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液１０ｍ１を加え１０分間還流する。冷後、２Ｎ
塩酸１５ｍ１を加えて酸性にし、水を加えて析出する結
晶をろ取水洗すると、５−プロモーフ、８−ジヒドロ−
３−フェニルフロ［２，３−ｇツー１，２−ベンゾイソ
オキサゾール−７−メタノール０．９ｇを得る。

融点１６４〜１６５°Ｃ０ 本化合物のマススペクトルはｍ／ｅ３４５，３４７に分
子イオンピークを示す。

＝１３一 実施例５ 実施例４で得た５−プロモーフ、８−ジヒドロ−３−フ
ェニルフロ［２，３−ｇｌ−１，２−ベンゾイソオキサ
ゾール−７−メタノール０．７ｇをアセトン５０ｍ１に
溶解し、撹拌しつつ酸化クロム（Ｖｌ）Ｉｇ、水３ｍｌ
、濃硫酸１．４ｇの混合物を徐々に滴下し、室温で６時
間撹拌する。不溶物を吸引ろ過して除き、アセトンを留
去し、水を加えてエーテルで抽出する。エーテル層を水
洗乾燥後溶媒を留去する。残渣をアセトン−水で再結晶
すると、５−プロモーフ、８−ジヒドロ−３−フェニル
フロ［２，３−ｇツー１，２−ベンゾイソオキサゾール
−７−カルボン酸０．４ｇを得る。

融点２４１．５〜２４３．５℃（分解）。

元素分析値　　　Ｃ＋（、ＨＨａ　Ｂ　ｒ　Ｎ　０４と
して実施例６ ５−ベンゾイル−４，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ
ベンツ［ｂ］フラン−２−カルボン酸２゜５ｇ１塩酸ヒ
ドロキンルアミン５．２ｇおよびピリジン５０ｍ１の混
合物を９０〜１００°Ｃで１８時間撹拌する。冷機、塩
酸酸性にした後、エーテルで抽出する。エーテルを留去
して残った水分をベンゼンを加えて共沸留去すると、４
，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−５−（α−ヒドロ
キシイミノベンジル）ベンツ［ｂ］フラン−２−カルボ
ン酸２．６ｇを得る。この化合物２．６ｇを無水ツメチ
ルホルムアミド２０ｍ１に溶解し、水冷−ド撹拌しつつ
６０％水素化ナトリウム０．９ｇを少しずつ加える。室
温で７時間撹拌後−皮装置する。水を加え塩酸酸性にし
た後、エーテルで抽出する。エーテル層を水洗乾燥後溶
媒を留去する。

残渣をアセトニトリル−ベンゼンで再結晶し、５−クロ
ロ−７，８−ジヒドロ−３−フェニルフロ［２，３−ｇ
ツー１，２−ベンゾイソオキサゾール−７−カルボン酸
０．９ｇ得る。このものの物性値は実施例３で得られる
ものと一致する。

実施例７ ４．７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−５−（２−メチ
ルベンゾイル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸４
ｇを出発物質とし、以下実施例６に記載の方法と同様に
処理し、５−クロロ−７゜８−ジヒドロ−３−（２−メ
チルフェニル）フロ［２，３−ｇｌ　−Ｌ　　２−ベン
ゾイソオキサゾール−７−カルボン酸１ｇ得る。

融点１９２〜１９５°Ｃ（アセトニトリル−水から再結
晶）。

本化合物のマススペクトルはｍ／　ｅ　３２９に分子イ
オンピークを示す。

実施例８ ４．７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−５−（２−テノ
イル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸１．６ｇを
出発物質とし、以下実施例６に記載の方法と同様に処理
し、５−クロロ−７，８−ジヒドロ−３−（２−チェニ
ル）フロ［２，３−ｇツー１．　２−ベンゾイソオキサ
ゾール−７−カルボン酸０．４ｇを得る。

融点２４９〜２５１°Ｃ（分解、アセトン−水から再結
晶）。

本化合物のマススペクトルはｍ／ｅ３２１に分子イオン
ピークを示す。

実施例９ ７−アリル−６−ヒドロキシ−５−メチル−３−フェニ
ル−１，２−ベンゾイソオキサゾール４゜５ｇをメチレ
ンクロライド２．００ｍ１に溶解し、水冷下撹拌しなが
ら、ｍ−りｏ口過安息香酸７゜６ｇを少量ずつ加え、そ
の後３時間還流する。冷機、水を加え２Ｎ水酸化す）　
ＩＪウム水溶液５０ｍ１を加え、メチレンクロライドで
抽出する。メチレンクロライド層を水洗乾燥後溶媒を留
去するき、７．８−ジヒドロ−５−メチル−３−フェニ
ルフロ［２，３−ｇツー１，２ベンゾイソオキサゾール
−７−メタノール４．６ｇを得る。

融点１３０〜１３３°Ｃ０ 本化合物のマススペクトルはｍ／ｅ２８１に分子イオン
ピークを示す。

＝１７− 実施例１０ 実施例９で得た７、８−ジヒドロ−５−メチル−３−フ
ェニルフロ［２，３−ｇツー１，２−ペンツイソオキサ
ゾール−７−メタノール４．５ｇをアセトン１５０ｍ１
に溶解し、撹拌しつつ酸化クロム（Ｖｌ）５．９ｇ、水
１２ｍ１，７ｍ硫酸８゜３ｇの混合物を徐々に滴下し、
室温で２時間撹拌後−夜装置する。不溶物を吸引ろ過し
て除き、アセトンを留去し、水を加えてエーテルで抽出
する。

エーテル層を水洗乾燥後溶媒を留去する。残渣をアセト
ン−水で再結晶し、７，８−ジヒドロ−５−メチル−３
−フェニルフロ［２，３−ｇｌ　−１，。

２−ベンゾイソオキサゾール−７−カルボン酸２゜９ｇ
を得る。

融点２１０〜２１３°Ｃ０ 本化合物のマススペクトルはｍ／　ｅ　２９５に分子イ
オンピークを示す。

実施例１１ ７−アリル−５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル
）−６−ヒドロキシ−１，２−ベンシイソオキサゾール
９．５ｇをメチレンクロライド２００ｍ１に溶解し、水
冷下撹拌しながら、ｍ−クロロ過安息香酸１６．４ｇを
少量ずつ加え、その後３時間還流する。冷接、水を加え
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍ１を加え、メチレ
ンクロライドで抽出する。メチレンクロライド層を水洗
乾燥後溶媒を留去すると、５−クロロ−７，８−ジヒド
ロ−３−（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｇツ
ー１，２ベンゾイソオキサンール＝７−メタノール６．
５ｇを得る。

融点１３６．０〜１３９．０℃。

本化合物のマススペクトルはｒｎ；／ｅ３１９に分子イ
オンピークを示す。

実施例１２ 実施例１１で得た５−クロロ−７，８−ジヒドロ−３−
（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｇツー１，２
−ベンゾイソオキサゾール−７−メタノール６．４ｇを
アセトン１５０ｍ１に溶解し、撹拌しつつ酸化クロム（
Ｖｌ）７．２ｇ１水１５ｍ１、濃硫酸１０．２ｇの混合
物を徐々に滴下し、室温下８時間撹拌する。不溶物を吸
引ろ過して除き、アセトンを留去し、水を加えてエーテ
ルで抽出する。エーテル層を水洗乾燥後溶媒を留去する
。残渣をアセトン−水で再結晶すると、５−クロロ−７
，８−ジヒドロ−３−（２−フルオロフェニル）フロ［
２，３−ｇツー１，２−ベンゾイソオキサゾール−７−
カルボン酸６．０ｇを得る。　融点１９９．０〜２００
．０℃。

本化合物のマススペクトルはｍ／ｅ３３３に分子イオン
ピークを示す。

元素分析値　　　（ｇ６　Ｈｑ　ＣＩ　Ｆ　ＮＯ４とし
て実施例１３ ７−アリル−５−クロロ−３−＜’ａミークロロフェニ
ル−６−ヒドロキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール
４．５ｇをメチレンクロライド２００ｍ１に溶解し、水
冷下撹拌しながら、ｍ−クロロ過安息香酸６．６ｇを少
量ずつ加え、その後４時間還流する。冷接、水を加え２
Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液５０ｍ１を加え、メチレン
クロライドで抽出する。メチレンクロライド層を水洗乾
燥後溶媒を留去すると、５−クロロ−３−（２−クロロ
フェニル）−７，８−ジヒドロフロ［２，３−ｇツー１
，２−ベンゾイソオキサゾール−７−メタノール４．６
ｇを得る。

融点１６２〜１６３℃。

本化合物のマススペクトルはｍ／　ｅ　３３５に分子イ
オンピークを示す。

実施例１４ 実施例１３で得た５−クロロ−３−（２−クロロフェニ
ル）−７，８ジヒドロフロ［２，３−ｇコ−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール−７−メタノール４．５ｇをアセ
トン２００ｍ１に溶解し、撹拌しツツ酸化クロム（Ｖｌ
）４．９ｇ１水１０　ｍ　ｌ　Ｎ濃硫酸６．９ｇの混合
物を徐々に滴下し、室温下８時間撹拌する。不溶物を吸
引ろ過して除き、アセトンを留去し、水を加えてエーテ
ルで抽出する。

エーテル層を水洗乾燥後溶媒を留去する。残渣をアセト
ン−水から再結晶し、５−クロロ−３−２ｌ− （２−クロロフェニル）−７，８−ジヒドロフロ［２，
３−ｇ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−７−カル
ボン酸２．６ｇを得る。

融点２２０．０〜２２１．５℃。

本化合物のマススペクトルはｍ／ｅ３４９に分子イオン
ピークを示す。

元素分析値　　　Ｃ，ｌ、　Ｈｑ　Ｃｌ乙ＮＯ４として
実施例１５ ４．７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−５−（４−フル
オロベンゾイル）ベンゾ［ｂ］コツラン２−カルボン酸
１２．４ｇ、塩酸ヒドロキシルアミン２０．６ｇおよび
ピリジン１２０ｍ１の混合物を５．５時間還流した。溶
媒を留去し、水を加え塩酸酸性にした後、エーテルで抽
出する。エーテル層を水洗乾燥後、溶媒を留去すると、
４゜７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−５−（４−フル
オロ−α−ヒドロキシイミノベンジル）ベンゾ［ｂコツ
ラン−２−カルボン酸１２．８ｇを得る。

この化合物１２．８ｇを無水ジメチルホルムアミ）’１
５０ｍ１に溶解し、水冷下撹拌しつつ６０％水素化ナト
リウム４．８ｇを少しずつ加える。室温で５時間撹拌後
−夜放置する。水を加え塩酸酸性にした後、エーテルで
抽出する。エーテル層を水洗乾燥後溶媒を留去する。残
渣をアセトン−水て再結晶し、５−クロロ−７，８−ジ
ヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−
ｇロー１，２−ベンゾイソオキサゾール−７−カルボン
酸４．４ｇを得る。

融点２１５〜２１８°Ｃ０ 本化合物のマススペクトルはｍ／ｅ３３３に分子イオン
ピークを示す。

元素分析値　　　Ｃ，、Ｈ？　ＣＩ　ＦＮＯ４として実
施例１６ ４．７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−５−（３−フル
オロベンゾイル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸
１２．２ｇ、塩酸ヒドロキシルアミン２４．４ｇおよび
ピリジン１２０ｍ１の混合物を１０時間還流した。溶媒
を留去し、水を加え塩酸酸性にした後、エーテルで抽出
する。エーテル層を水洗乾燥後、溶媒を留去すると、４
，７−シクロロー２，３−ジヒドロ−５−（３−フルオ
ロ−α−ヒドロキ／イミノベンジル）ベンゾ［ｂ］フラ
ン−２−カルボン酸１３．５ｇを得る。

この化合物１３．５ｇを無水ジメチルホルムアミド１４
０ｍ１に溶解し、水冷下撹拌しつつ６０％水素化ナトリ
ウム４．４ｇを少しずつ加える。室ｌ晶で８時間撹拌後
水を加え塩酸酸性にした後、エーテルで抽出する。エー
テル層を水洗乾燥後溶媒を留去する。残渣をアセトン−
水で再結晶し、５−クロロ−７，８−ジヒドロ−３−（
３−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｇ］　−４，２
−ベンゾイソオキサゾール−７−カルボン酸２．３ｇを
得る。

融点２０９．０〜２１０．０°Ｃ０ 本化合物のマススペクトルはｍ／ｅ３３３に分子イオン
ピークを示す。

元素分析値　　　ＣＩＡ　Ｈ９ＣＩ　Ｆ　Ｎ０４として
実施例１７ ５−（４−クロロベンゾイル）−４，７−シクロロー２
．　３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸
１０．８ｇ、塩酸ヒドロキシルアミン２０．７ｇおよび
ピリジン１００ｍ１の混合物を１３時間還流した。溶媒
を留去し、水を加え塩酸酸性にした後、エーテルで抽出
する。エーテル層を水洗乾燥後溶媒を留去すると、５−
（４−クロロ−α−ヒドロキ／イミノベンジル）−４，
７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−
２−カルボン酸１１．０ｇを得る。この化合物１１ｇを
無水ジメチルホルムアミド１４０ｍ１に溶解し、水冷下
撹拌しつつ６０％水素化ナトリウム４．０ｇを少しずつ
加える。室温で５時間撹拌後、−夜放置する。水を加え
塩酸酸性にした後、エーテルで抽出する。エーテル層を
水洗乾燥後溶媒を留去する。残渣をアセトン−水で再結
晶し、５−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−７゜
８ジヒドロフロ［２，３−ｇロー１，２−ベンゾイソオ
キサゾール−７−カルボン酸６．５ｇを得る。

融点２４０〜２４３°Ｃ（分解） 本化合物のマススペクトルはｍ／　ｅ　３４９に分子イ
オンピークを示す。

元素分析値　　　Ｃ１ｂ　Ｈｑ　ＣＩｚ　Ｎ　Ｏ４とし
て実施例１８ ５−（３−クロロベンゾイル）−４，７−ジクロロ−２
，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸１
１．５ｇ、塩酸ヒドロキシルアミン２１．５ｇおよびピ
リジン１１０ｍ１の混合物を１４時間還流した。溶媒を
留去し、水を加え塩酸酸性にした後、エーテルで抽出す
る。エーテル層を水洗乾燥後溶媒を留去するき、５−　
（３−クロロ−α−ヒドロキシイミノベンジル）−４，
７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂコフラソー
２−カルボン酸１２ｇを得る。この化合物１２ｇを無水
ジメチルホルムアミド１５０ｍ１に溶解し、水冷下撹拌
しつつ６０％水素化ナトリウム３．９ｇを少しずつ加え
る。室温で８時間撹拌後、−夜装置する。水を加え塩酸
酸性にした後、エーテルで抽出する。エーテル層を水洗
乾燥後溶媒を留去する。残渣をアセトン−水で再結晶し
、５−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−７，８−
ジヒドロフロ［２，３−ｇツー１，２−ベンゾイソオキ
サゾール−７−カルボン酸５．６ｇを得る。

融点１６８〜１６９℃ 本化合物のマススペクトルはｍ／ｅ３４９に分子イオン
ピークを示す。

元素分析値　　　ＣＩ、　Ｈｑ　ＣＩＬＮＯ４として実
施例１９ 実施例３で得た５−クロロ−７，８−ジヒドロ−３−フ
ェニルフロ［２，３−ｇ］−１，２−ベンゾイソオキサ
ゾール−７−カルボン酸４ｇ、濃硫酸２ｇおよび無水エ
タノール５０ｍ１の混合物を１時間還流する。エタノー
ルを留去した後、水を加えエーテルで抽１１４する。エ
ーテル層を水洗乾燥後溶媒を留去する。残渣をエーテル
−ヘキサンで再結晶し、５−クロロ−７，８−ジヒドロ
−３−フェニルフロ［２，３−ｇツー１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール−７−カルボン酸エチルエステル３．１
ｇを得る。

融点１２３〜１２５℃。

本化合物のマススペクトルはｍ／ｅ３４３に分子イオン
ピークを示す。

実施例２０ ７−アリル−５−クロロ−３−（２，６−ジフルオロフ
ェニル）−６−ヒドロキシ−１，２−ベンゾイソオキサ
ゾール３，１ｇをメチレンクロライド８０ｍ１に溶解し
、水冷下撹拌しながら、ｍ−クロロ過安息香酸４．６ｇ
を少量ずつ加え、その後５時間還流する。冷機水を加え
、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え、メチレンクロ
ライドで抽出し、メチレンクロライド層を水洗乾燥後溶
媒を留去すると、５−クロロ−３−（２，Ｅ３−ジフル
オロフェニル）−７，８−ジヒドロフロ［２゜３−ｇツ
ー１，２−ベンゾイソオキサゾール−７−メタノール２
．８ｇを得る。

融点１６６〜１６９°Ｃ０ 本化合物のマススペクトルはｍ／ｅ３３７に分子イオン
ピークを示す。

実施例２１ 実施例２０で得た５−クロロ−３−（２，６−ジフルオ
ロフェニル）−７，８−ジヒドロフロ［２，３−ｇツー
１，２−ベンゾイソオキサゾール−７−メタノール２．
８ｇをアセトン５０　ｍ　ｌに溶解し、撹拌しつつ酸化
クロム（Ｖｌ）　３．０ｇ。

水７ｍｌ、？ｊｌ硫酸４．２ｇの混合物を徐々に滴下し
、室温■９時間撹拌する。不溶物を吸引ろ過して除き、
アセトンを留去し、水を加えてエーテルで抽出する。エ
ーテル層を水洗乾燥後、溶媒を留去する。残渣をアセト
ン−水から再結晶し、５−クロロ−３−（２，Ｅ３−、
ジフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロフロ［２，３
−ｇツー１，２−ベンゾイソオキサゾール−７−カルボ
ン酸１．０ｇを得る。

融点２３９．５〜２４１℃。

本化合物のマススペクトルはｍ／ｅ３５１に分子イオン
ピークを示す。

元素分析値　　Ｃ＋６　Ｈｇ　ＣＩ　Ｆｚ　ＮＯ４とし
て実施例２２ ４−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−６−ヒド
ロキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール７．７ｇ、炭
酸カリウム７．１ｇ、アリルブロマイド６．０ｇおよび
ジメチルホルムアミド１００ｍ１の混合物を５０〜６０
℃で３時間撹拌する。

冷機水を加えエーテルで抽出し、エーテル層を水洗乾燥
後、溶媒を留去すると、６−アリルオキシ−４−クロロ
−３−（２−フルオロフェニル）−１，２−ベンゾイソ
オキサゾール８．８ｇを得る。

この化合物８．８ｇをジメチルアニリン１００ｍ１中３
．５時間還流する。冷機、濃塩酸を加え、次いて水を加
えてエーテルで抽出し、エーテル層を水洗乾燥後、溶媒
を留去して得られる残渣を１％メタノール−メチレンク
ロライドを溶媒とするカラムクロマトグラフィーに付し
精製すると、７−アリル−４−クロロ−３−（２−フル
オロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２−ベンゾイソ
オキサゾール（融点２１１〜２１２°Ｃ）６．３ｇを得
る。この化合物６．４ｇをメチレンクロライド３００ｍ
１に溶解し、水冷下撹拌しなからｍ−クロロ過安息香酸
１０．２ｇを少量ずつ加え、次いで３時間撹拌する。冷
接、水を加え、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍ１を
加えメチレンクロライドで抽出し、メチレンクロライド
層を水洗乾燥後、溶媒を留去すると、４−クロロ−７，
８−ジヒドロ−３−（２−フルオロフェニル）フロ［２
゜３−ｇｌ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−７＝メ
タノ一ル５ｇを得る。融点１０９．５〜１１１°Ｃ０ 本化合物のマススペクトルはｍ／ｅ３１９に分子イオン
ピークを示す。

元素分析値　　　Ｃｌ６Ｈ，、ＣＩ　ＦＮＯ３として実
施例２３ 実施例２２で得た４−クロロ−７，８−ジヒドロ−３−
（２−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｇヨー１，２
−ベンゾイソオキサゾール−７−メタノール４．３ｇを
アセトン１２０ｍ１に溶解し、撹拌しつつ酸化クロム（
Ｖｌ）６．５ｇ１水１５　ｍ　ｌ　、ｉｌ！硫酸９．３
ｇの混合物を徐々に滴下し、室温下２時間撹拌し一夜放
置する。不溶物を吸引ろ過して除き、アセトンを留去し
、水を加えてエーテルで抽出する。エーテル層を水洗乾
燥後溶媒を留去する。残渣をアセトン−水で再結晶し、
４−クロロ−７，８−ジヒドロ−３−（２−フルオロフ
ェニル）フロ［２，３−ｇｌ　−１，２−ベンゾイソオ
キサゾール−７−カルボン酸２．７ｇを得る。

融点１９１〜１９３℃。

本化合物のマススペクトルはｍ／ｅ３３３に分子イオン
ビークを示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は各々同一
   または異なって水素原子、ハロゲン原子または低級アル
   キル基を意味し、Ｒ＿５はヒドロキシメチル基、カルボ
   キシル基または低級アルコキシカルボニル基を意味し、
   Ｘは硫黄原子または−ＣＨ＝ＣＨ−基を意味する）で示
   されるフロベンゾイソオキサゾール誘導体およびＲ＿５
   がカルボキシル基のときその無毒性塩。