SU1498391A3

SU1498391A3 - Способ получени производных фуробензоксазола

Info

Publication number: SU1498391A3
Application number: SU864027514A
Authority: SU
Inventors: Сато Харухико; Кога Хироси; Дан Такаси; Онума Ецури
Original assignee: Чугаи Сейяку Кабусики Кайся (Фирма)
Priority date: 1985-05-22
Filing date: 1986-05-21
Publication date: 1989-07-30
Also published as: JPH0214355B2; SU1676452A3; JPS62228081A

Abstract

Изобретение относитс к гетероциклическим соединени м ,в частности, к получению производных фуробензоксазола формулы 1 @ где R₁-H или галоген

R₂- галоген

R₃-H или C_1-3 - алкил

X-S или CH=CH-группа, которые обладают гипотонической, урикозурной и мочегонной активностью. Цель изобретени - вы вление новых соединений указанного класса, обладающих биологически активными свойствами с минимальным побочным эффектом. Получение целевых соединений ведут циклизацией 4,7-дигалоид-2,4-дигидро-5-(α-оксииминобензил) бензо(в)-фуран-2-карбоновой кислоты или 4,7-дигалоид-2,3-дигидро-5-(2-теноил)бензо(в)-фуран-2-карбоновой кислоты действием основани в среде инертного органического растворител при температуре 0°С - температура кипени растворител с обратным холодильником. Выдел ют целевой продукт формулы 1, где R₃-H, или этерифицируют его и выдел ют целевой продукт формулы 1, где R₃-C_1-3-алкил. LD₅₀=1,1 г/кг. 1 з.п. ф-лы. 2 табл.

Description

Изобретение относитс к способу получени новых производных фуро- бензоксатола, обладающих гипотонической , урикозурной и мочегонной активностью.

Цель изобретени - получение новых произнодных фуробензоксазола, об- ладаюршх ценными биологически активными сройствлми с минимальныг: побочным эффектом

П р и м е р 1 Смесь из 5-бензо- ;i 7-4, 7-,чих ri.in-2 , 3-дигидрпбр1тзо (Ь)

фуран-2-карбоновой кислоты (2,5 г), оксиламингидрохлорида (5,2 г) и пиридина (50 мл) перемешивают в течение 18 ч при 90-100 С После охлаждени смесь подкисл ют НС1 и экстрагируют этиловым эфиром.. Последний отгон ют и остаточную воду удал ют азе- отропной дистилл цией при помощи бензола , в результате чего получают 2,6 г 4 , 7-дихлор-2,4-дигидро-5-(ot-oK- сииминобензил) бензо (Ь) фуран-2-кар- бонопой кислоты. Это соединение

см

(2,6 г) раствор ют в 20 мл водного диметилформамица и в охлажденный льдом раствор при перемешивании небольшими порци ми добавл ют 0,9 г 6f %-Horo гидрида натри . После продолжающегос в течение 7 ч перемешивани при комнатной температуре смесь оставл ют отстаиватьс в течение ночи . После добавлени воды смесь под- кисл ют НС1 и экстрагируют этиловым эфиром с Слой этилового эфира промывают водой и высушивают. После отгонки растворител остаток рекристалли- зуют ацетонитрил-бензолом и получают 0,9 г 5-хлор-7,8-дигидро-З-фенилфу- po-(2,3-g) 1,2-бензилоксазол-7-кар- боновой кислоты. Т,пл. 221-22 4 Сс Масс-спектр м/е 315.

Приме р2. 4 г 4,7-дихлор-2,3дигидро-5- (2-метилбензоил)бензо(Ь) фуран-2-карбоновой кислоты обрабатывают аналогично примеру 1 и получают 1 г 5-хлор-7,8-дигидро-З-(2-метилфе- нил)фуро (2,3-g) 1 ,2-бензизоксазол-7карбоновой кислоты, ТсПЛо 1 92-1 95 с (рекристаллизованной из ацетонит- рил-воды). Это соединение характеризуетс масс-спектром, имеющим молекул рный пик при м/е 329,П р и м е р 3. Использу в качестве исходного материала 1,6 г 4,7-ди- хлор-2,3-дигидро-5- (2-ч-еноил)бензо(Ь) фуран-2-карбоновой кислоты, повтор ют операции, описанные в примере 1, и получают 0,4 г 5-хлор-7,8-дигидро- 3-(2-тиенил)фуро (2,3-g) ,2-бензизок сазол-7-карбоновой кислоты. .249- (с разложением; рекристаллизо- рпна из ацетонводы). Это соединение характеризуетс масс-спектром, имеющим молекул рный ионный пик при м/е 321.

П р и м е р 4. Смесь из 4,7-ди- хлор-2,З-дигидро-5-(4-фторбензоил) бензо(Ь)фуран-2-карбоновой кислоты (12,4 г}, оксиламингидрохлор1 да (20,6 г) и пиридина (120 мл) подвергают дефлегмации в течение 5,5 ч.После отгонки растворител в смесь до- бавл ют воду, затем эту смесь ноцкис- л ют сол ной киспотой и экстрагируют этиловым эфиром. (1чой этилового эфира промывают водой и высушивают, Путем отгонки растворител получают 12,8 г 4,7-дихлор-2,3-дигидро-5-(4- фто р-о/-оксиимибеи зол) бензо (Ь)фуран- 2-карбоновой кислоты. Это соединение раствор ют .(17. ,8 г) в 150 мл безводного диметилформамида и в охлажденный льдом раствор по част м при пе- ремеш1 ван11и добавл ют 4,8 г 60%-но- го гидрида натри . После продолжающегос в течслие 6 ч перемешивани при комнатной температуре смесь оставл ют отстаиватьс на всю ночь. В эту смесь добавл ют воду, затем подкисл ют сол ной кислотой и экстрагируют этиловым эфиром. Этот слой этилового эфира промывают водой и сутаат„ После отгонки растворител ре1и-таллизуют из смеси ацетон - во- Дс, остаток и получают 4., 4 г 5-хлор- 7,8-дигидро-3-(4-фторфенил)фуро(2,3- g) 1 , 2-бензизоксазол-7-карбо 1овой кис лотЫ) т.пл. 215-21В с. Это соединение характеризуетс масс-спектром, имеющим молекул рный ионный пик при м/е ЗЗЗо

Вычислено,%: С 57,59; И 2,72; N 4,20о

Cj HgClFNO

Найдено,%: С 57,53; П 2,79; N 4,04.

Приме р 5. Смесь 4,7-дихлор- 2,З-дигидро-5-(З-фторбензоил)бензо(Ь фуран-2-карбоновой кислоты (12,2 г), оксиламингидрохлорида (24,4 г) и пиридина (120 мл) подвергают дефлегмации в течение 10 ч. После отгонки растворител в смесь добавл ют воду, затем эту смесь подкисл ют сол ной кислотой и экстрагируют этиловым эфиром . Слой этилового эфира промывают водой и сушаТо Путем отгонки растворител получают 13,5 г 4,7-дихлор2 , З-дигидро-5-(3-фтор-о/-оксииминобен чил)бен эо (Ь)фуран-2-карбоновой кислоты . Это соединение (13,5 г) раствор ют в безводном диметилформамиде (140 мл) и в охлажденный льдом раствор небольшими порци ми при перемешивании добавл ют 4,4 г 60%-ного гидрида натри . После перемешивани в течение 8 ч при комнатной температуре в смесь добавл ют воду, затем смесь подкисл ют сол ной кислотой и экстрагируют этиловым эфиром. Этот слой этилового эфира промывают водой и сушат. После отгонки растворител остаток рекристаллизуют из смеси ацетон - вода и получают 2,3 г 5-хлор-7,8-дигидро-З-(З-фторфеиил)фу ро (2,3-g)I,2-бензизоксазол-7-карбо- новой кислоты„ ТоПЛо 209-210 С. Это соединение характеризуетс масс-спск

тром, имеющим молекул рный ионный пик при м/е 333.

Вычислено,%: С 57,59; Н 2,72; N 4,20.

C,bHgClFNG :

Найдено, %: С, 57,48; Н 2,72; N 4,00,

П р и м е р 6. Смесь из 5-(4-хлор бенэоил-4,7-дихлор-2,3-дигидробензо (Ь)фурап-2-карбоновой кислоты (10,8г оксиламингидрохлорида (20,7 г) и пиридина (100 мл) подвергают дефлегмации в 1ечение 13ч, После отгонки растворител в смесь добавл ют воду затем эту смесь подкисл ют при помощи сол ной кислоты и экстрагируют этиловым эфиром, Слой этилового эфира промывают водой и сушат. Путем отгонки растворител получают 11,0 г 5-(4-хлор- о -оксииминобензоил)4, 7- дихлор-2,3-дигидробензо(Ь)фурлн-2- карбоновой КИСЛОТЫ;, Это соединение (11 г) раствор ют в безводном диме- тилформамиде (140 мл) и в охлажденный льдом раствор при перемешивании небольшими порци ми добавл ют 4,0 г 60%-ного гидрида натри . После посто нного перемешивани в течение 5 ч при комнатной температуре смесь оставл ют отстаиватьс в течение ночи, В данную смесь добавл ют воду, затем ее подкисл ют НС1 и экстрагируют этиловым эфиром. Этот слой этилового эфира промывают водой и сушат. После отгонки растворител остаток рекрис- таллизуют из ацетонводы и получают 6,5 г 5-хлор-З-(4-хлорфенил)-7,8-ди- гидрофуро (2,3-g) 1,2-бензизоксазол- 7-карбоновой кислоты, т.нл 240-243 С (с разложением). Это соединение характеризуетс масс-спектром, имеющим молекул рный ионный пик при м/е 349

Вычислено,%: С 54,88; Н 2,59; N 4,00„

С НдСХгНО

Найдено,%: С 55,05; h 2,69; N 3,82.

Пример 7. Смесь 5-(3-хлор- бензоил)-4,7-дихлор-2,3-дигидробензо (Ь)фуран-2-карбоновой кислоты (11,5 г), оксиламингидрохлорида (21,5 г) и пиридина (110 мл) подвергают дефлегмации в течение 14 ч. После отгонки растворител в смесь добавл ют воду, а затем эту смесь подкисл ют НС1 и экстрагируют этиловым эфиром. Слой этилового эфира промывают водой и сушат , Путем отгонки

20

25

- Q ) 4983916

растворител получают 12 г 5-(3-хло1 с( -оксииминобензил)-4 , 7-дихлор-2 , 3-дигидробензо (Ь)фуран-2-карбопоЕой кислоты . Это соединение (12 г) раствор ют в безводном диметил(1юрмамиде (150 мл) и в охлажденный льдом раствор при перемешивании небольшими порци ми добавл ют 3,9 г 60%-ного гидрида Натри 3 После перемешивани в течение 8 ч при комнатной температуре смесь оставл ют дл отстаивани в течение ночи. После добавлени воды смесь подкисл ют НС1 и экстрагиру- 15 ют этилопь м эфиром Слой этилового эфира промывают водой и сушат После отгонки растворител остаток ре- кристаллизуют из смеси ацетон - вода и получают 5,6 г 5-хлор-З-(3-хлорфе- нил)-7,8-дигидрофуро(2,3-g)-1,-бен- зизоксазол-7-карбоновой кислоты, т,пл,168-169°С. Это соединение характеризуетс масс-спектром, имеющим молекул рный ионный пик при м/е 349. Вычислено,%: С 54,88; Н 2,59;

N 4,00,

C,H3CltN04

Найдено,%: С 54,73; П 2,62; N 3,91,

Пример8, 4 г 5-х.:ор-7,8-ди- гидро-3-фенилфуро(2,3-g)1,2-бензизок- сазол-7-карбоновой кислоты, полученной в примере 3, смешивают с концентрированной серной кислотой (2 г) и безводным этанолом (50 мл), полученную в результате смесь подвергают дефлегмации в течение 1 ч. После отгонки этанола в остаток добавл ют воду , а затем экстрагируют этиловым спиртом. Слой этилового эфира вают водой и сущат. После отгонки растворител остаток рекристаллизуют из смеси этиловый эфир - .гексан и получают 3,1 г этилового 5-хлор-7,8- дигидро-3-феНилфуро (2,3-g)1,2-бен- зизоксазол-7-карбоксилата, ТоПЛо123- 125°С, Это соединение характеризуетс масс-спектром, имеющим молекул рный ионный пик при м/е 343,

Вычислено,%: С 62,89; Н 4,11; N 4,07.

C,,H,C1N04

Найдено,%: С 62,92; Н 4,10; N 4,11,

Приме р 9, Добавл ют 1 М спир- товый раствор гидроокиси кали (60мл к 4 , 7-дихлор-2,4-ДИГИДРО-5- (с|(-гкдрок- сииминобензил)бент() (Ь)фуран-2-карбо- новой кислоте (5 г), смесь кип т т с

обратным холодильником на вод ной бане н течение 3 ч После охлаждени к реакционной смеси добавл ют 2NHC1 , выпавшие в осадок твердые Bi utecTBa собирают фильтрацией. Твердые Вещества промывают водой, сушат и перекристаллиэовывают из смеси ац онитрил - бензол и получают 1,5 г -хлор-7.8-дигидро-3-фенилфуро(2,31 ,2-бензичоксазол-7-карбоновой кислоты , Тс,пл, 221-224 с, масс-спектр м/е 315,

Пример 10-18. Аналогично получают следующие соединени :

7,8-Дигидро-З-фенилфуро (2,3-g) 1 ,2-бензизоксазол-7 -карбоновую кислоту (2,5 г),т,пл„219-220 с, масс- спектр м/е 281,

5-Хлор-7,8-дигидро-З-фенилфуро (2,3-g) 1,2-бензизоксазол-7-карбоно- ную кислоту., т,пл 1,221-224 С, масс- спектр м/е 315,

5-Вром-7,8-дигидро-З-фенилфуро (2,3-g) 1,2-бензизоксазол-7-карбоно- вую кислоту, т.пл-. 241,5-243 С (с разложо 5.

Вычислено,%: С 53,36; Н 2,80; N 3,89,

C,tH,Br N0

Найдено,%: С 53,66; Н 2,89; N 3,73,

7,8-Дигидро-5-метил-3-фенилфуро (2,3-g) 1,2-бензизоксазол-7-карбо- новой кислоты (т,пл. 210-213 С)„ Эт соединение характеризуетс масс-спетром , имеющим молекул рный ионный mm при м/е 295„

5-Х лор-7,8-дигидро-3- (2-фторфе- нил)фуро (2,3-g) 1 ,2-бензизоксазолкарбоновой кислоты, т,пл, 199-200 С Это соединение характеризуетс масс спектром, имеющим молекул рный ионный пик при м/е 333,

Вычислено,%: С 57,59; Н 2,72; N 4,20о

Ci HgClF

Найдено,%: С 57,50; Н 2,77; N 4,40,

5-Хлор-3-(2-хлорфенил)-7,8-дигид poфypo(2,3-g) 1,2-бензизоксазол-7- карбоновой кислоты, т,пл.220-221,5 Это соединение характеризуетс масс спектром, имеющим молекул рный ионный пик при м/е 349,

Вычислено,%: С 54,88; Н 2,59; N 4,00,

5

0

5

0

5

0

5

0

5

Найдено,%: С 54,86; Н 2,66; N 4,01,

5-Хлор-З-(2,6-дифторфенил)-7,8-ди- гидрофуро(2,3-g)1,2-бензизоксазол-7- карбоновой кислоты, т,пл, 239,5-24l C, Это соединение характеризуетс масс- спектром, имеющим молекул рный ионный пик при м/е 351 о

Вычислено,%: С 54,64; Н 2,29; N 3,98.

C HjClFNO

Найдено,Z: С 54,77; Н 2,29; N 98,

4-Хлор-7,8-дигидро-3-(2-фторфе- нил)фуро (2,3-g)-l,2- бензизоксазол- 7-метанола, т„пл„ 109,5-11l C, Это соединение характеризуетс масс-спектром , имеющим молекул рный ионный пик при м/е 319,

Вычислено,%: С 60,11; Н 3,47: N 4,38,

С Н , CIFNO

Найдено,%: С 59,96; Н 3,37; N 4,31,

4-Хлор-7,8-дигидро-З-(2-фтор- фенш1)фуро (2,3-g) I,2-бензиэокса- зол-7-карбоновой кислоты, т„пл, 191- 193 С, Это соединение характеризуетс масс-спектром, имеющим молекул рный ионный пик при м/е 333,

Вычислено,%: С 57,59; Н 2,72; N 4,20,

С,НзС1ГЫ04

Найдено,%: С 57,75; Н 2,65; N 4,15,

Производные формулы (I) имеют гипотоническую , урикозурную (uricoso- ric) и мочегонную активность и, следовательно , они полезны дл лечени гиперурикемии, отеков и гипертонии.

Известные мочегонные средства, имеющие урикозурную активность,аналогично соединени м формулы (I) вл етс феноксиуксусными кислотами, типичным представителем которых служит тиенилова кислота.

Обычные мочегонные гипотонические агенты широко используютс как лекарства первой помощи при лечении гипертензии, но они могут вызвать с большой долей веро тности в качестве побочного эффекта гиперури- кемию Более того, гипертензи часто усложн етс гиперурикемией и считаетс , что многие случаи гиперурикемии вызываютс нарушени ми в выделении мочевой кислоты

9

Тиенилона кнслотп, потенцилльное мочегонное средство, имеющее урик , - зурную активность, но продажа или разработка этого соединени в большинстве стран при()становЛ(;на из-за высокой веройi ости по влени побочного эффекта, такого кик нарушение работы печени.

Соединени формулы (I) имеют как урикозурную, так и мочегонную активность и оказывают минимальные побочные эффекты на печень

Мочегонную и урикозурную активности соединени формулы (I) подтвердили при помощи следующих испытаний .

Методика эксперимента.

Семинедельные крысы Wistar-Ima- nichi, которые голодали в течение 24 ч, были разделены на две группы из четырех или п ти особей, так что животные каждой группы должны были выдел ть почти одинаковое количество мочи. После вынужденного мочеиспускани крысам перорально ввели испытуемые соединени , которые были суспендированы в физиолог ическом растворе хлористого натри , содержап1ем 3% аравийской камеди, в дозированном объеме 25 мл на 1 кг живого веса.Предлагаемые соединени обычно вводились в количестве 10 мг/кг. Контрольным крысам давали только физиологический раствор хлористого натри , содержащего 3% аравийской камеди. Животные размещались в индивидуальньгх металлических клетках и моча, выделенна каждым животным, собиралась в течение 6-24 ч после введени испытуемых соединений или физиологического раствора хлористого натри после полного голодани 3 Объем мочи непосредственно считывалс по измерительному цилиндру после принудительного мочеиспускани в него и вычисл лось количество мочи на кг веса животного. Количество мочевой кислоты, выделенной в моче, определ лось при помощи способа уриказа-катапиза. Данные испытаний представлены в табл.I.

При сравнении активности экстрек- ции мочевой кислоты соединений формулы (I) с тиениловой кислотой отмечалось , что первое соединение про вл ло активность в дозе, меньшей дозы другого соединени (IV),

98391 О

Данные испытаний приведены в таОЛ;2 (экстракци мочевой киглоты;, Результаты эксперимента Как следует из табл.1, ссединени формулы (I) про вл ют значительные уровни мочегонной и урикозурной активностей , которые, как было установлено , вл ютс пролонх ированными и 10 завис щими от дозы. Номера соединений , приведенные в данной табл,, св заны примерами, которые описаны вьппе.

Claims

Соединени формулы (I) относ тс 15 к категории малотоксичных. Например LD 0 5-хлор-7,8-дигидро-3-фенилфуро (2,3-g) I,2-бензизоксазол-7-карбоно- вой кислоты (мышь, оральное применение ) имеет токсичность 1,1 г/кг. Под- 20 тверждено, что все другие соединени формулы (I) обладают такой же низкой токсичностью. Формула изобретени

1„ Способ получени производных 25 фуробензоксазола общей формулы (I)

Ri .

СООКз

где R - водород или галоген;

R - галоген;

Кэ водород или Су-Сд-алжил;

X - сера или -СН СН-группа, отличающийс тем, что соединение общей формулы (II)

40 1

где R, и R имеют указанные значени ; Y - галоген,

подвергают циклизации действием основани в среде инертного органического растворител при температуре 0°С температура кипени растворител с обратным холодильником - и выдел ют

целевой продукт общей формулы (I), где R - водород,или этерифицируют его и выдел ют целевой продукт общей формулы (I), где Кз- С,-С -алкил.
2. Способ поп.1,отличаюЩ и и с тем, что в качестве основани используют г идрид щелочного металла.

rt Я S

t;

Ю

П) H

13

1498391I i

Таблица 2

Контрольна группа Тиенилова кислота (IV) Контрольна группа Соединение II

Составитель И о Дь ченко Редактор М.Петрова Техред М.Дидык Корректор М.Пежо

Заказ 4463/58

Тираж 352

ВН1МПИ Государственного комитета по изобретени м и открыти м при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101

3,032 t О,162 10,29t 0,58

3,226

9,51t 0,88

3,113tO,119 10,27tO,38 2,35710,129 12,7810,61

Подписное