KR930003076B1 - 푸로벤조이소옥사졸 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 강압작용, 요산배설작용 및 이뇨 작용을 갖고, 고요산혈증, 부종 또는 고혈압의 치료약으로서 유용한 일반식(Ⅰ)로 나타내는 신규의 푸로벤조이소옥사졸 유도체 및 그의 무독성 염의 제조방법에 관한 것이다.
(식중 R1, R2, R3및 R4는 각각 동일 하거나 또는 다르며 수소원자, 할로겐원자 또는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기를 뜻하며, R5는 히드록시 메틸기, 카르복실기 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시 카르보닐기를 뜻하며, X는 황원자 또는 -CH=CH-기를 뜻한다.)
본 발명의 화합물처럼 요산배설 작용과 이뇨 작용을 동시에 갖고 있는 화합물로는 티에닐산으로 대표되는 페녹시 아세트산류가 알려져 있다(미국 특허 제375 8506호).
종래로부터 사용되고 있는 강압 이뇨약은 고혈압의 제1 선택약으로서 범용되는데, 부작용으로서 고요산혈증을 일으키기 쉽다. 한편 고혈압은 고요산혈증을 병발하는 일이 많으며, 또 고요산혈증의 대개는 요산 배설장애에 의한 것으로 생각되고 있다. 이러한 사정 때문에 의료분야에서 요산배설작용을 갖는 이뇨제의 개발이 강력히 요구되고 있다. 그리고 요산 배설작용을 갖는 이뇨제로서는 진술한 티에닐산이 알려져 있는데, 이는 간장장애를 야기하는 부작용이 있으므로 아직 제품화되지 못하고 있다.
본 발명자들은 이러한 상황하에서 예의 연구한 결과, 본 발명의 일반식(Ⅰ)로 나타내는 푸로벤조이소옥사졸 유도체가 요산 배설 작용과 이뇨 작용을 함께 갖고 있으며, 그리고 간장에 대한 부작용도 적음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)로 나타내는 화합물에 있어, 할로겐 원자로는, 염소, 브롬, 불소원자 등을 예시할 수 있으며, 저급 알킬기는 예를들면 탄소수 1 내지 4의 측쇄 또는 직쇄상의 알킬기이다. 또 본 발명의 화합물은 R4가 카르복실기인 경우에 염기와 함께 염을 형성할 수가 있다. 이와 같은 염은 약학상 허용되는 것으로서 예를들면 알칼리금속염, 알칼리토금속염, 아민염 그리고 치환 아민염 등으로서, 구체적으로 예를들면 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 암모늄염, 저급알킬아민염 그리고 에탄올 아민염 등이다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)로 나타내는 푸로벤조이소옥사졸 유도체는 신규 화합물로서, 예를들면 불활성용매내에서 일반식(Ⅱ)로 나타내는 화합물에 염기를 작용시키고, 이어서 소망에 따라서 통상의 가수분해반응에 부함으로써 제조할 수가 있다.
(식중 R1, R2, R3, R4, R5및 X은 전기와 같은 것을 뜻하며, Y는 할로겐원자를 뜻한다.)
화합물(Ⅱ)로 부터 본 발명의 화합물(Ⅰ)을 제조하는 단계에서 사용하는 불활성 용매로서는, 예를들면 에테르류, 알콜류, 탄화수소류, 방향족 탄화수소류 그리고 N, N-디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭시드 등의 비양성자성 극성용매 또는 물 등이 있다. 염기로서는 예를들면 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속의 수소화물, 알콕시드체 그리고 수산화물 등이 사용된다. 반응온도는 0℃ 내지 150℃의 사이에서 적의 선택된다.
또 본 발명의 일반식(Ⅰ)로 나타내는 화합물은, 일반식(Ⅲ)으로 나타내는 화합물에 과산을 작용시켜 본 발명의 일반식(Ⅰ)에 있어 R5가 히드록시메틸기인 일반식(Ⅰa)로 나타내는 화합물을 제조할 수가 있다. 이어서 소망에 따라서 산화제로 산화시킴으로써 R4가 카르복실기인 본 발명의 화합물(Ⅰb)를 얻는다.
(Ⅰa) : R5'=-CH2OH
(Ⅰb) : R5'=-COOH
(식중 R1, R2, R3, R4및 X은 전기와 같은 것을 뜻한다)
이 반응에 있어 과산으로서는, 예를들면 메타클로로 퍼벤조산, 퍼벤조산 및 퍼아세트산이 사용되며, 산화제로서는, 예를들면 크롬, 망간 등의 금속의 산화물이 사용된다. 반응 온도, 용매는 전술한 화합물(Ⅱ)로부터 화합물(Ⅰ)을 얻는 반응의 경우와 같다.
본 발명의 화합물에 있어 R5가 저급 알콕시 카르보닐기인 화합물은, R5가 카르복실기인 본 발명의 화합물(Ⅰb)를 통상적인 방법에 의하여 에스테르화함으로써 제조한다.
본 발명의 화합물의 이뇨 작용과 요산배설작용은 다음에 나타내는 실험에 의하여 확인되었다.
[시험 방법]
24시간 절식한 7주령의 Wistay-Imamichi 쥐를 사용하였다. 미리 요량이 같게되도록 구분한 쥐(1군, 4~5마리)에, 강제 배뇨시킨후, 시험 화합물을 경구투여하였다. 시험 화합물은 3%의 아라비아고무를 함유하는 생리식염수에 체중 1㎏당 25㎖의 투여액량이 되도록 현탁하고, 통상 100㎎/㎏로 투여하였다. 대조 동물에는 3%의 아라비야고무를 함유하는 생리 식염수만을 주었다. 동물을 각각의 개별의 대사 케이지에 넣고, 절식절수의 조건하에서 투여후 6시간 24시간에 채뇨를 향하였다. 채뇨는 메스실린더 속에서 행하고, 강제 배뇨후, 메스실린더로 부터 요량을 직독하여, 체중 1㎏당의 요량을 산출하였다. 또 요중의 요산 배설량은 요산을 우리 카제-카탈라제법을 사용하여 정량하여 계산하였다.
[시험 결과]
본 발명의 화합물은 다음표에 나타내는 바와같이 중요한 이뇨작용과 요산배설작용을 나타냈다. 또 이들 작용은 지속성이나 용량 의존성에서 안정하다. 그리고 표 중의 화합물 번호는 후기 시험예의 번호와 동일하다.
[표]
[실시예 1]
7-아릴-6-히드록시-3-페닐-1, 2-벤조이소옥사졸 17.5g을 메틸렌클로라이드 500㎖에 용해하고, 빙냉하교반하면서, m-클로로퍼벤조산 20.8g을 소량씩 가하고, 그후 4시간 환류한다. 냉각수를 가하고, 2N 수산화나트륨 수용액 80㎖를 가하고 메틸렌클로라이드로 추출하고, 메틸렌클로라이드 층을 수세건조후 용매를 유거하여 , 7, 8-디히드로-3-페닐푸로[2, 3-g]-1, 2-벤조이소옥사졸-7-메탄올 18g을 얻는다. 융점 107~109℃ 본 화합물의 매스스펙트럼은 m/e 267에 분자이온 피크를 나타낸다.
[실시예 2]
실시예 1에서 얻은 7, 8-디히드로-3-페닐푸로[2, 3-g]-1, 2-벤조이소옥사졸-7-메탄올 5.5g을 아세톤 200㎖에 용해하고 교반하면서 산화크롬(Ⅵ) 10g, 물 20㎖ 그리고 진한 황산 16g의 혼합물을 서서히 적하하고, 하룻밤 동안 방치한다. 불용물을 흡인 여과하여 제거하고, 아세톤을 유거하고, 물을 가하고 아세트산 에틸에 의하여 추출한다. 아세트산에틸층을 수세건조 후 용매를 유거한다. 잔류물을 아세토니트틸로 재결정하여, 7, 8-디히드로-3-페닐푸로[2, 3-g]-1, 2-벤조이소옥사졸-7-카르복실산 2.5g을 얻는다. 융점 219~220℃, 본 화합물의 매스 스펙트럼은 m/e 281에 분자이온피크를 나타낸다.
[실시예 3]
실시예 1에서 얻는 7, 8-디히드로-3-페닐푸로[2, 3-g]-1, 2-벤조이소옥사졸-7-메탄올 10g을 메틸렌 클로라이드 300㎖에 용해하고, 빙냉하 교반하면서, 설포닐클로라이드 9g을 서서히 가한다. 그후 실온에서 8시간 교반한다. 용매를 유거하여 얻어지는 잔류물을 메틸렌클로라이드를 용매로 하는 컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제하면, 5-클로로-7, 8-디히드로-3-페닐푸로[2, 3-g]-1, 2-벤조이소옥사졸-7-메탄올 3.3g을 얻는다. 이 화합물 3.3g을 아세톤 100㎖에 용해하고, 교반하면서 산화크롬(Ⅵ) 4g, 물 6㎖ 그리고 진한 황산 5.9g의 혼합물을 서서히 적하하고, 실온에서 2.5시간 교반한다. 불용물을 흡인 여과하여 제거하고, 아세톤을 유거하고, 물을 가하고 에테르로 추출한다. 에테르층을 수세건조후 용매를 유거한다. 잔류물을 아세토니트릴로 재결정하여, 5-클로로-7, 8-디히드로-3-페닐푸로[2, 3-g]-1, 2-벤조이소옥사졸-7-카르복실산 1g을 얻다. 융점 221~224℃.
본 화합물의 매스 스펙트럼은 m/e 315에 분자이온 피크를 나타낸다.
[실시예 4]
실시예 1에서 얻은 7,8-디히드로-3-페닐푸로[2,3-g]-1, 2-벤조이소옥사졸-7-메탄올 7.2g, 무수아세트산 35㎖ 그리고 벤젠 160㎖의 혼합물을 5시간 환류한다. 용매를 감압하 유거한 후, 메틸렌클로라이드 200㎖에 용해하고, 교반하면서 브롬 4.8g을 서서히 가한다. 실온에서 10시간 교반한 후, 용매를 유거한다. 잔류물을 메틸렌클로라이드를 용매로 하는 컬럼 클로마토그래피를 사용하여 정제하면, 7-아세톡시메틸-5-브로모-7, 8-디히드로-3-페닐푸로[2, 3-g]-1, 2-벤조이소옥사졸 1.6을 얻는다. 이 화합물 1.5g에 에탄올 30㎖ 그리고 2N 수산화나트륨 수용액 10㎖을 가하여 10분간 환류한다. 냉각후, 2N 염산 15㎖을 가하여 산성화하고, 물을 가하여 석출되는 결정을 취하여 수세하면, 5-브로모-7,8-디히드로-3-페닐푸로[2, 3-g]-1, 2-벤조이소옥사졸-7-메탄올 0.9g을 얻는다. 융점 164~165℃. 본 화합물의 매스 스펙트럼은 m/e 345, 347에 분자이온 피크를 나타낸다.
[실시예 5]
실시예 4에서 얻어진 5-브로모-7, 8-디히드로-3-페닐푸로[2, 3-g]-1, 2-벤조이소옥사졸-7-메탄올 0.7g을 아세톤 50㎖에 용해하고, 교반하면서 산화크롬(Ⅵ) 1g, 물 3㎖, 진한 황산 1.4g의 혼합물을 서서히 적가하고, 실온에서 6시간 교반한다. 불용물을 흡인 여과하여 제거하고, 아세톤을 유거하고, 물을 가하여 에테르로 추출한다. 에테르 층을 수세건조후 용매를 유거한다. 잔류물을 아세톤-물로 재결정하면 5-브로모-7, 8-디히드로-3-페닐푸로[2, 3-g]-1, 2-벤조이소옥사졸-7-카르복실산 0.4g을 얻는다.
융점 241.5~243.5℃(분해).
원소 분석치 C16H10BrNO4
계산치(%) : C ; 53.36, H ; 2.80, N ; 3.89
실측치(%) : C ; 53.66, H ; 2.89, N ; 3.73
[실시예 6]
5-벤조일-4, 7-디클로로-2, 3-디히드로벤조[b]푸탄-2-카르복실산 2.5g, 염산히드록실아민 5.2g 그리고 피리딘 50㎖의 혼합물을 90~100℃에서 18시간 교반한다. 냉각후, 염산산성으로 한 후, 에테르로 추출한다. 에테르를 유거하고 남은 수분을 벤젠을 가하여 공비 유거하면, 4, 7-디클로로-2, 3-디히드로-5-(
-히드록시이미노벤질)벤조[b]푸탄-2-카르복실산 2.6g을 얻는다. 이 화합물 2.6g을 무수디메틸 포름아미드 20㎖에 용해하고, 빙냉하 교반하면서 60% 수소화나트륨 0.9g을 조금씩 가한다. 실온에서 7시간 교반후 하룻밤 방치한다. 물을 가하고 염산 산성으로 한후, 에테르로 추출한다. 에테르층을 수세 건조후 용매를 유거한다. 잔류물을 아세토니트릴-벤젠으로 재결정하여, 5-클로로-7, 8-디히드로-3-페닐푸로[2, 3-g]-1, 2-벤조이소옥사졸-7-카르복실산 0.9g을 얻는다. 이의 물성은 실시예 3에서 얻어진 것과 일치한다.
[실시예 7]
4, 7-디클로로-2, 3-디히드로-5-(2-메틸벤조일)벤조[b]푸탄-2-카르복실산 4g을 출발물질로 하고, 이하 실시예 6에 기재한 방법과 동일하게 처리하여, 5-클로로-7, 8-디히드로-3-(2-메틸페닐)푸로[2, 3-g]-1, 2-벤조이소옥사졸-7-카르복실산 1g을 얻는다. 융점 192~195℃(아세토니트릴-물로 부터 재결정). 본 화합물의 매스 스펙트럼은 m/e 329에 분자 이온 피크를 나타낸다.
[실시예 8]
4, 7-디클로로-2, 3-디히드로-5-(2-데노일)벤조[b]푸탄-2-카르복실산 1.6g을 출발물질로 하고, 이하 실시예 15에 기재한 방법과 같이 처리하여, 5-클로로-7, 8-디히드로-3-(2-티에닐)푸로[3, 2-g]-1,2-2-벤조이소옥사졸-7-카르복실산 0.4g을 얻는다. 융점 249~251℃(분해, 아세톤-물로부터 재결정). 본 화합물의 매스 스펙트럼은 m/e 321에 분자이온 피크를 나타낸다.
[실시예 9]
7-아릴-6-히드록시-5-메틸-3-페닐-1, 2-벤조이소옥사졸 4, 5g을 메틸렌 클로라이드 200㎖에 용해하고, 빙냉하에 교반하면서, m-클로로퍼벤조산 7.6g을 소량씩 가하고, 그후 3시간 환류한다. 냉각후, 물을 가하고 2N 수산화나트륨 수용액 50㎖을 가하고 메틸렌클로라이드로 추출한다. 메틸렌클로라이드 층을 수세건조 후 용매를 유거하면, 7, 8-디히드로-5-메틸-3-페닐푸로[2, 3-g]-1, 2-벤조이소옥사졸-7-메탄올 4,6g을 얻는다. 융점 130~133℃.
본 화합물의 매스스펙트럼은 m/e 281에 분자이온 피크를 나타낸다.
[실시예 10]
실시예 9에서 얻은 7, 8-디히드로-5-메틸-3-페닐푸로[2, 3-g]-1, 2-벤조이소옥사졸-7-메탄올 4.5g을 아세톤 150㎖에 용해하고, 교반하면서 산화크롬(Ⅵ) 5.9g, 물 12㎖, 진한 황산 8.3g의 혼합물을 서서히 적하하고, 실온에서 2시간 교분후 하룻밤 방치한다. 불용물을 흡인 여과하여 제거하고, 아세톤을 유거하고, 물을 가하고 에테르로 추출한다. 에테르 층을 수세건조 후 용매를 유거한다. 잔류물을 아세톤-물로 재결하여 7, 8-디히드로-5-메틸-3-페닐푸로[2, 3-g]-1, 2-벤조이소옥사졸-7-카르복실산 2.9g을 얻는다.
융점 210~213℃
본 화합물의 메스스펙트럼은 m/e 295에 분자이온 피크를 나타낸다.
[실시예 11]
7-아릴-5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-6-히드록시-1, 2-벤조이소옥사졸 9.5g을 메틸렌클로라이드 200㎖에 용해하고, 빙냉하에 교반하면서, m-클로로퍼벤조산 16.4g을 소량씩 가하고, 그후 3시간 환류한다. 냉각후, 물을 가하고, 2N 수산화나트륨 수용액 100㎖을 가하고, 메틸렌클로라이드로 추출한다. 메틸렌클로라이드 층을 수세건조후 용매를 유거하면, 5 - 클로로-7, 8-디히드로-3-(2-플루오로페닐)푸로[2, 3-g]-1, 2-벤조이소옥사졸-7-메탄올 6.5g을 얻는다.
융점 136.0~139.0℃
본 화합물의 매스 스펙트럼은 m/e 319에 분자이온 피크를 나타낸다.
[실시예 12]
실시예 11에서 얻은 5-클로로-7, 8-디히드로-3-(2-플루오로페닐)푸로[2, 3-g]-1, 2-벤조이소옥사졸-7-메탄올 6.4g을 아세톤 150㎖에 용해하고, 교반하면서 산화크롬(Ⅵ) 7.2g, 물 15㎖, 진한 광산 10.2g의 혼합물을 서서히 적하하고, 실온하 8시간 교반한다. 불용물을 흡인 여과하여 제거하고, 아세톤을 유거하고, 물을 가하고 에테르로 추출한다. 에테르 층을 수세건조후 용매를 유거한다. 잔류물을 아세톤-물로부터 재결정하여, 5-클로로-7, 8-디히드로-3-(2-플루오로페닐)푸로[2, 3-g]-1, 2-벤조이소옥사졸-7-카르복실산 6.0g을 얻는다. 융점 199.0~200.0℃
본 화합물의 매스 스펙트럼은 m/e 333에 분자이온 피크를 나타낸다.
원소분석치 C1H9ClFNO4
계산치(%) : C ; 57.59, H ; 2.72, N ; 4.20
실측치(%) : C ; 57.50, H ; 2.77, N ; 4.40
[실시예 13]
7-아릴-5-클로로-3-(2-클로로페닐)-6-히드록시-1, 2-벤조이소옥사졸 4.5g을 메틸렌클로라이드 200㎖에 용해하고, 빙냉하에 교반하면서, m-클로로 퍼벤조산 6.6g을 소량씩 가하여, 그후 4시간 환류한다. 냉각후, 물을 가하고, 2N-수산화나트륨 수용액 50㎖을 가하고, 메틸렌클로라이드로 추출한다. 메틸렌클로라이드 층을 수세건조후 용매를 유거하면, 5-클로로-3-(2-클로로페닐)7, 8-디히드로푸로[2, 3-g]-1, 2-벤조이소옥사졸-7-메탄올 4.6g을 얻는다.
융점 162~163℃
본 화합물의 매스 스펙트럼은 m/e 335에 분자이온 피크를 나타낸다.
[실시예 14]
실시예 13에서 얻은 5-클로로-3-(2-클로로페닐)-7, 8-디히드로푸로[2, 3-g]-1, 2-벤조이소옥사졸-7-메탄올 4.5g을 아세톤 200㎖에 용해하고, 교반하면서 산화크롬(Ⅵ) 4.9g, 물 10㎖, 진한 황산 6.9g의 혼합물을 서서히 적하하고, 실온하에 8시간 환료한다. 불용물을 흡인 여과하여 제거하고, 아세톤을 유거하고, 물을 가하여 에테르로 추출한다. 에테르 층을 수세건조후 용매를 유거한다. 잔류물을 아세톤-물로부터 재결정하여, 5-클로로-3-(2-클로로페닐)-7, 8-디히드로푸로[2, 3-g]-1, 2-벤조이소옥사졸-7-카르복실산 2.6g을 얻는다.
융점 220.0~221.5℃
본 화합물의 매스 스펙트럼은 m/e 349에 분자이온 피크를 나타낸다.
원소 분석치 C16H9Cl2NO4
계산치(%) : C ; 54.88, H ; 2.59, N ; 4.00
실측치(%) : C ; 54.86, H ; 2.66, N ; 4.01
[실시예 15]
4, 7-디클로로-2, 3-디히드로5-(4-플루오로벤조일)벤조[b]푸란-2-카르복실산 12.4g, 염산 히드록실아민 20.6g와 피리딘 120㎖의 혼합물을 5.5시간 환류한다. 용매를 유거하고 물을 가하여 염산산성으로 한후, 에테르로 추출한다. 에테르 층을 수세건조후, 용매를 유거하면, 4, 7-디클로로-2, 3-디히드로-5-(4-플루오로-
-히도록시 이미노벤질)벤조[b]푸란-2-카르복실산 12.8g을 얻는다. 이 화합물 12.8g을 무수 디메틸포름아미드 150㎖에 용해하고, 빙냉하에 교반하면서 60% 수소화나트륨 4.8%을 조금씩 가한다. 실온에서 5시간 교반후 하룻밤 방치한다. 물을 가하여 염산 산성으로 한 후, 에테르로 추출한다. 에테르층을 수세 건조후 용매를 유거한다. 잔류물을 아세톤-물로 재결정하여, 5-클로로-7, 8-디히드로-3-(4-플루오로 페닐)푸로[2, 3-g]-1, 2-벤조이소옥사졸-7-카르복실산 4.4g을 얻는다.
융점 215~218℃
본 화합물의 매스 스펙트럼은 m/e 333에 분자이온 피크를 나타낸다.
원소분석치 C16H9ClFNO4
계산치(%) : C ; 57.59, H ; 2.72, N ; 4.20
실측치(%) : C ; 57.53, H ; 2.79, N ; 4.04
[실시예 16]
4, 7-디클로로-2,3-디히드로-5-(3-플루오로벤조일)벤조[b]푸란-2-카르복실산 12.2g, 염산 히드록실아민 24.4g와 피리딘 120㎖의 혼합물을 10시간 환류한다. 용매를 유거하고 물을 가하여 염산산성으로 한후, 에테르로 추출한다. 에테르층을 수세건조후, 용매를 유거하면, 4, 7-디클로로-2, 3-디히드로-5-(3-플루오로-
-히드록시 이미노벤질)벤조[b]푸란-2-카르복실산 13.5g을 얻는다. 이 화합물 13.5g을 무수디메틸포름아미드 140㎖에 용해하고, 빙냉하에 교반하면서 60% 수소화나트륨 4.4%을 조금씩 가한다. 실온에서 8시간 교반후 물을 가하여 염산산성으로 한 후, 에테르로 추출한다. 에테르 층을 수세건조후 용매를 유거한다. 잔류물을 아세톤-물로 재결정하여, 5-클로로-7,8-디히드로-3-(3-플루오로페닐)푸로[2,3-g]-1,2-벤조이소옥사졸-7-카르복실산 2.3g을 얻는다.
융점 209.0~210.0℃
본 화합물의 매스 스펙트럼은 m/e 333에 분자이온 피크를 나타낸다.
원소분석치 C16H9ClFNO4
계산치(%) : C ; 57.59, H ; 2.72, N ; 4.20
실측치(%) : C ; 57.48, H ; 2.75, N ; 4.00
[실시예 17]
5-(4-클로로벤조일)-4, 7-디클로로-2, 3-디히드로벤젠[b]푸란-2-카르복실산 10.8g, 염산히드록실아민 20.7g와 피리딘 100㎖의 혼합물을 13시간 환류한다. 용매를 유거하고, 물을 가하여 염산 산성으로 한후, 에테르로 추출한다. 에테르층을 수세 건조후 용매를 유거하며, 5-(4-클로로-
-히드록시이미노벤질)-4, 7-디클로로-2, 3-디히드로벤조[b]푸란-2-카르복실산 11.0g을 얻는다. 이 화합물 11g을 무수디메틸포름아미드 140㎖에 용해하고, 빙냉하에 교반하면서 60% 수소화나트륨 4.0%을 조금씩 가한다. 실온에서 5시간 교반후, 하룻밤 방치한다. 물을 가하고 염산산성으로 한 후, 에테르로 추출한다. 에테르 층을 수세건조 후 용매를 유거한다. 잔류물을 아세톤-물로 재결정하고, 5-클로로-3-(4-클로로페닐)-7, 8-디히드로푸로[2, 3g]-1, 2-벤조이소옥사졸-7-카르복실산 6.5g을 얻는다.
융점 240~243℃(분해)
본 화합물의 매스 스펙트럼은 m/e 349에 분자 이온 피크를 나타낸다.
원소 분석치 C16H9Cl2NO4
계산치(%) : C ; 54.88, H ; 2.59, N ; 4.00
실측치(%) : C ; 55.05, H ; 2.69, N ; 3.82
[실시예 18]
5-(3-클로로벤조일)-4, 7-디클로로-2, 3-디히드로벤조[b]푸란-2-카르복실산 11.5g, 염산 히드록실아민 21.5g와 피리딘 110㎖의 혼합물을 14시간 환류하였다. 용매를 유거하고, 물을 가하고 염산산성으로 한 후, 에테르로 추출한다. 에테르 층을 수세건조후 용매를 유거하여, 5-(3-클로로-
-히드록시이미노벤질)-4, 7-디클로로-2, 3-디히드로벤조[b]푸란-2-카르본산 12g을 얻는다. 이 화합물 12g을 무수 디메틸포름아미드 150㎖에 용해하고, 빙냉하에 교반하면서 60% 수소화나트륨 3.9%을 조금씩 가한다. 실온에서 8시간 교분후, 하룻밤 방치한다. 물을 가하고 염산산성으로 한후, 에테르로 추출한다. 에테르 층을 수세건조후 용매를 유거한다. 잔류물을 아세톤-물로 재결정하여, 5-클로로-3-(3-클로로페닐)-7, 8-디히드로푸로[2, 3-g]-1, 2-벤조이소옥사졸-7-카르복실산 5.6g을 얻는다.
융점 168~169℃
본 화합물의 매스 스펙트럼은 m/e 349에 분자이온 피크를 나타낸다.
원소분석치 C16H9Cl2NO4
계산치(%) : C ; 54.88, H ; 2.59, N ; 4.00
실측치(%) : C ; 54.83, H ; 2.62, N ; 3.91
[실시예 19]
실시예 3에서 얻은 5-클로로-7, 8-디히드로-3-페닐푸로[2, 3-g]-1, 2-벤조이소옥사졸-7-카르복실산 4g, 진한황산 2g와 무수 에탄올 50㎖의 혼합물을 1시간 환류한다. 에탄올을 유거한 후, 물을 가하고, 에테르로 추출한다. 에테르 층을 수세건조후 용매를 유거한다. 잔류물을 에테르-헥산으로 재결정하여, 5-클로로-7, 8-디히드로-3-페닐푸로[2, 3-g]-1, 2-벤조이소옥사졸-7-카르복실산 에틸 에스테르 3.1g을 얻는다.
융점 123~125℃
본 화합물의 매스 스펙트럼은 m/e 343에 분자이온 피크를 나타낸다.
[실시예 20]
7-아릴-5-클로로-3-(2, 6-디플루오로페닐)-6-히드록시-1, 2-벤조이소옥사졸 3.1g을 메틸렌클로라이드 80㎖에 용해하고, 빙냉하에 교반하면서, 4.6g을 소량씩 가하고, 그후 5시간 환류한다. 냉각후 물을 가하여, 2N-수산화나트륨 수용액을 가하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 메틸렌클로라이드 층을 수세건조후 용매를 유거하며, 5-클로로-3-(2, 6-디플루오로페닐)-7, 8-디히드로푸로[2, 3-g]-1, 2-벤조이소옥사졸-7-메탄올 2.8g을 얻는다.
융점 166~169℃
본 화합물은 매스 스펙트럼은 m/e 337에 분자이온 피크를 나타낸다.
[실시예 21]
실시예 20에서 얻는 5-클로로-3-(2, 6-디플루오로페닐)-7, 8-디히드로푸로[2, 3-g]-1, 2-벤조이소옥사졸-7-메탄올 2.8g을 아세톤 50㎖에 용해하고, 교반하면서, 산화크롬(Ⅵ) 3.0g, 물 7㎖, 진한 황산 4.2g의 혼합물을 서서히 적하하고, 실온하에 9시간 교반한다. 불용물을 흡인 여과하여 제거하고, 아세톤을 유거하고, 물을 가하고 에테르로 추출한다. 에테르 층을 수세건조후, 용매를 유거한다. 잔류물을 아세톤-물로 부터 재결정하여 , 5-클로로-3-(2, 6-디플루오로페닐)-7, 8-디히드로푸로[2, 3-g]-1, 2-벤조이소옥사졸-7-카르복실산 1.0g을 얻는다.
융점 239.5~241℃
본 화합물의 매스 스펙트럼은 m/e 351에 분자이온 피크를 나타낸다.
원소 분석치 C16H8ClF2NO4
계산치(%) : C ; 54.64, H ; 2.29, N ; 3.98
실측치(%) : C ; 54.77, H ; 2.29, N ; 3.98
[실시예 22]
4-클로로-3-(2-플루오로페닐)-6-히드록시-1.2-벤조이소옥사졸 7.7g, 탄산칼륨 7.1g, 아릴브로마이드 6.0g와 DMF 100㎖의 혼합물을 50~60℃에서 3시간 교반한다. 냉각후 물을 가하고 에테르로 추출하여, 에테르 층을 수세 건조후, 용매를 유거하여, 6-아릴옥시-4-클로로-3-(2-플루오로페닐)-1, 2-벤조이소옥사졸 8.8g을 얻는다. 이 화합물 8.8g을 디메틸아닐린 100㎖중에서 3.5시간 환류한다. 냉각후, 진한 염산을 가하고, 이어서 물을 가하고 에테르로 추출하고, 에테르 층을 수세건조후, 용매를 유거하여 얻어진 잔류물을 1% 메탄올-메틸렌클로라이드를 용매로 하는 컬럼크로마토그래피에 부하여 정제함으로써, 7-아릴-4-클로로-3-(2-플루오로페닐)-6-히드록시-1, 2-벤조이소옥사졸(융점 211~212℃) 6.3g을 얻는다. 이 화합물 6.4g을 메틸렌클로라이드 300㎖에 용해하고, 빙냉하에 교반하면서 m-클로로퍼벤조산 10.2g을 소량씩 가하고, 이어서 3시간 교반한다. 냉각후, 물과 2N 수산화나트륨 수용액 50㎖을 가하고, 메틸렌클로라이드로 추출하고, 메틸렌클로라이드 층을 수세건조후, 용매를 유거하여, 4-클로로-7, 8-디히드로-3-(2-플루오로페닐)푸로[2, 3-g]-1, 2-벤조이소옥사졸-7-메탄올 5g을 얻는다.
융점 109.5~111℃
본 화합물의 매스 스펙트럼은 m/e 319에 분자이온피크를 나타낸다.
원소 분석치 C16H11ClFNO3
계산치(%) : C ; 60.11, H ; 3.47, N ; 4.38
실측치(%) : C ; 59.96, H ; 3.37, N ; 4.31
[실시예 23]
실시예 22에서 얻는 4-클로로-7,8-디히드로-3-(2-플루오로페닐)푸로[2, 3-g]-1, 2-벤조이소옥사졸-7-메탄올 4.3g을 아세톤 120㎖에 용해하고, 교반하면서 산화크롬(Ⅵ) 6.5g, 물 15㎖, 진한 황산 9.3g의 혼합물을 서서히 적가하고, 실온하에서 2시간 교반하고, 하룻밤 방치한다. 불용물을 흡인 여과하여 제거하고, 아세톤을 유거하고, 물을 가하여 에테르로 추출한다. 에테르층을 수세건조후, 용매를 유거한다. 잔류물을 아세톤 수로 재결정하여, 4 -클로로-7, 8-디히드로-3-(2-플루오로페닐)푸로[2, 3-g]-1, 2-벤조이소옥사졸-7-카르복실산 2, 7g을 얻는다. 융점 191~193℃
본 화합물의 매스 스펙트럼은 m/e 333에 분자이온 피크를 나타낸다.
원소 분석치 C16H9ClFNO3
계산치(%) : C ; 57.59, H ; 2.72, N ; 4.20
실측치(%) : C ; 57.75, H ; 2.65, N ; 4.15
Claims (2)
- 불활성 용매 내에서 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 염기로 처리함을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 푸로벤조이소옥사졸 유도체의 제조방법.
[상기 식중, R1, R2, R3및 R4는 같거나 다르며 각각 수소원자, 할로겐원자 또는 C1~C4저급 알킬기를 의미하고, R5는 히드록시메틸기, 카르복실기 또는 C1~C3저급 알콕시카르보닐기를 의미하고, X는 황원자 또는 -CH=CH-기를 의미하며, Y는 할로겐 원자를 의미한다.] - 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 과산으로 작용시켜 하기 일반식(Ⅰa)의 히드록시 메틸체를 제조하고, 이어 필요에 따라 산화제와 반응시켜 일반식(Ⅰb)의 카르복실체로 전환시킨 후, 필요에 따라 통상적인 방법에 따라 에스테르화 함을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 푸로벤조이소옥사졸 유도체 제조방법.
[상기 식중, R1, R2, R3및 R4는 같거나 다르며 각각 수소원자, 할로겐원자 또는 C1~C4저급 알킬기를 의미하고, R5는 히드록시메틸기, 카르복실기 또는 C1~C3저급 알콕시 카르보닐기를 의미하고, X는 황원자 또는 -CH=CH-기를 의미한다.]
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