CN86103464A - 呋喃并苯基异唑衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了通式(I)的新的呋喃并苯基异唑衍生物及当R5是羧基基团时该衍生物的无毒盐的制备方法。通式(I)的化合物及其无毒盐具有降压，促尿酸尿和利尿的效能，它们可用于治疗高尿酸血，水肿和高血压。上述通式(I)中的R1，R2，R3和R4可以是相同也可以是不同的，各代表氢原子，卤原子，或具有1-4碳原子的低级烷基基团；R5羟甲基基团，羧基基团或具有1-3碳原子的低级烷氧羰基基团；X是硫原子或-CH＝CH-基团。

Description

呋喃并苯基异噁唑衍生物的制备方法
本发明涉及通式（Ⅰ）的新的呋喃并苯基异噁唑衍生物
Figure 86103464_IMG7
（其中R1，R2，R3和R4可以相同也可以不同，代表氢原子，囟原子或具有1～4碳原子的低级烷基基团;R5是羟甲基基团，羧基基团或具有1-3碳原子的低级烷氧羰基基团;X是硫原子或-CH＝CH-基团），及当R5是羧基基团时该衍生物的无毒盐。
通式（Ⅰ）的衍生物及其它无毒盐具有降压，促尿酸尿和利尿的效能因此它们可作为高尿酸血，浮肿和高血压的治疗药物。如同本发明的化合物，有些利尿剂即具有促尿酸尿又具有利尿效能，它们是氧乙酸类化合物，典型代表是噻吩酸。（美国专利3758506）。
象本发明这样具有促尿效能的已知利尿剂是苯氧乙酸其典型代表是噻吩酸。（美国专利3758506）。
通常的利尿降压剂一般广泛地用于治疗高血压但它们很易引起高尿酸血付作用。此外，高血压经常由于高尿酸血而被加剧，而高尿酸血的许多情况则被认为是由于尿酸排泄的紊乱而致。因此在医药领域急需发展一种具有促尿酸尿效能的利尿剂。如上所述，噻吩酸被认为是一种潜在的具有促尿效能的利尿剂，但在许多国家它的销售和开发一直是处于停滞状态的，这是由于作为付作用它很可能引起肝的不正常。
经过长期的努力克服了上述缺点，本发明的发明者已发现通式（Ⅰ）的呋喃并苯基异噁唑衍生物具有促尿酸尿和利尿效能并且对肝的付作用也很小。根据这一发现，本发明得以实现。
在通式（Ⅰ）的化合物中囟原子可以是氯，溴或氟原子，低级烷基基团可以是具有1-4碳原子的直链或支链烷基基团。当R5是羧基基团时，本发明的化合物可以与碱生成盐。这些盐是药学上可接受的盐，如碱金属盐，碱土金属盐，胺盐和取代的胺盐。这些盐更具体的实例是钠盐，钾盐，钙盐、镁盐，铵盐，低级烷基胺盐和乙醇胺盐。
根据本发明，通式（Ⅰ）的呋喃并苯基异噁唑衍生物是新的，可通过下述方法来制备，该方法包括首先在惰性溶剂中将通式（Ⅱ）的化合物与碱反应然后以一般的方法任意水解反应产物
Figure 86103464_IMG8
（其中R1至R5和X如通式（Ⅰ）所定义;Y是囟原子）。
可用于将通式（Ⅱ）的化合物制备成通式（Ⅰ）化合物的惰性溶剂包括水，醚类，醇类，烃类和芳香烃类，对质子有惰性的极性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。可使用的碱是氢化物，碱金属的醇盐和氢氧化物如钠和钾。反应温度可在0-150°内选择。
根据本发明，通式（Ⅰ）的化合物包括通式（Ⅰa）所代表的那些化合物其中通式（Ⅰ）中的R5是羟甲基基团。可通式将过酸与通式（Ⅲ）的化合物反应来制备这些化合物。如果需要可用氧化剂来氧化通式（Ⅰa）的化合物，以此来制备通式（Ⅰb）的化合物，其中在通式（Ⅰ）中R5是羧基基团，这些化合物也被包括在通式（Ⅰ）的化合物范围之内：
（其中R1，R2，R3，R4和X如通式（Ⅰ）所定义）。
可用于制备通式（Ⅰa）化合物的过酸实例包括m-氯过苯甲酸，过苯甲酸和过乙酸。适宜的氧化剂是金属氧化物如铬和锰。用于制备通式（Ⅰa）或（Ⅰb）化合物的反应温度和溶剂与将通式（Ⅱ）化合物转化为通式（Ⅰ）化合物的相同。
其中R5是低级烷氧基羰基基团的本发明通式（Ⅰ）的化合物可用常规方法通过酯化其中R5是羧基基团的化合物（Ⅰb）来制备。
下述试验证明了本发明化合物的利尿和促尿酸尿的效能。
方法：
将已饿了24小时的7周大的Wistar-Imaichi大鼠分为4或5只一组，每组动物的排尿量大至相等。强制排尿后使大鼠口服悬浮在含有3%阿拉伯胶的生理盐水中的试验化合物，其剂量为每公斤体重25毫升。本发明化合物的典型服用量是100毫克/公斤。对照组的大鼠仅服用含3%阿拉伯胶的生理盐水。将动物关在单独的代谢室内然后在服用试验化合物6小时或24小时内收集每只动物所排泄的尿。强制性地使动物将尿排入测定管进行直接定容，计算每公斤动物体重的尿量。通过尿酸酶-触酶法测定尿中所排泄出的尿酸量。
结果：
从下表可直接看出本发明化合物具有有效的利尿和促尿酸尿效能，该效能与时间和剂量有关。表中所列的化合物号是说明书中具体实施例的号。
Figure 86103464_IMG10
下述实施例进一步说明要求保护的化合物，但其并不限定本发明。
实施例1
在搅拌条件下逐渐向在二氯甲烷（500毫升）中的7-烯丙基-6-羟基-3-苯基-1，2-苯基异噁唑（17.5克）冰冷的溶液内加入m-氯过苯甲酸（20.8克），将混合物回流4小时。冷却混合物，加入水和2N的氢氧化钠水溶液（80毫升），然后用二氯甲烷提取。用水洗涤二氯甲烷层，干燥。蒸去溶剂，得到18克7，8-二氢-3-苯基呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基异噁唑-7-甲醇。熔点107-109℃。该化合物质谱的m/e（质荷比）是267。
实施例2
将通过实施例1制备所得的5.5克7.8-二氢-3-苯基呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基异噁唑-7-甲醇溶于200毫升丙酮中。向搅拌着的溶液内滴加入氧化铬（Ⅵ）（10克），水（20毫升）和浓硫酸（16克）的混合物，然后将该溶液静置过夜。通过抽滤过滤出不溶物。蒸发掉丙酮，向剩余物内加入水，用乙酸乙酯提取混合物。用水洗涤乙酸乙酯层并干燥，然后蒸去溶剂。用乙腈重结晶剩余物得到2.5克7.8-二氢-3-苯基呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基异噁唑-7-羧酸。熔点219-220℃。该化合物质谱的m/e是281。
实施例3
将以实施例1的方法制得的10克7.8-二氢-3-苯基呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基异噁唑-7-甲醇溶于300毫升二氯甲烷中。在搅拌条件下向冰冷的溶液内加入9克磺酰氯。然后在室温下搅拌混合物8小时。蒸去溶剂后用柱色谱提纯所得剩余物，以二氯甲烷为洗脱剂。得到3.3克5-氯-7，8-二氢-3-苯基呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基异噁唑-7-甲醇。将该化合物（3.3克）溶于100毫升丙酮中，向该化合物内滴加入4克氧化铬（Ⅵ），6毫升水和5.9克浓硫酸的混合物，在室温下将该混合物搅拌2.5小时。以吸滤法滤出不溶物。蒸去丙酮后向剩余物内加入水，以乙醚提取该混合物。用水洗涤乙醚层并干燥，然后蒸去溶剂。用乙腈重结晶剩余物得到1克5-氯-7，8-二氢-3-苯基呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基异噁唑-7-羧酸。熔点221-224℃。该化合物质谱的m/e是315。
实施例4
将以实施例1的方法制备的7.2克7.8-二氢-3-苯基呋喃[2，3-g]-1，2-苯基异噁唑-7-甲醇，35毫升乙酸酐和160毫升苯的混合物回流5小时。真空蒸去溶剂后将剩余物溶于200毫升二氯甲烷中，向搅拌液内缓慢地加入4.8克溴。然后继续在室温下搅拌10小时，蒸去溶剂。用柱色谱提纯剩余物以二氯甲烷为洗脱剂得到1.6克7-乙氧基甲基-5-溴-7，8-二氢-3-苯基呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基异噁唑。将1.5克该化合物与30毫升乙醇，10毫升2N的氢氧化钠水溶液混合，然后回流10分钟。冷却后加入15毫升2N盐酸以酸化混合物。向混合物内加入水，过滤以回收所生成的结晶。用水洗涤结晶，得到0.9克的5-溴-7，8-二氢-3-苯基呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基异噁唑-7-甲醇。熔点164-165℃。该化合物质谱的m/e是345和347。
实施例5
将以实施例4的方法制得的0.7克5-溴-7，8-二氢-3-苯基呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基异噁唑-7-甲醇溶于50毫升丙酮中。向搅拌液内滴加入1克氧化铬（Ⅵ）3毫升水和1.4克浓硫酸的混合物，在室温下搅拌该混合物6小时。以吸滤法过滤出不溶物。蒸去丙酮后向剩余物内加入水，用乙醚提取混合物，用水洗涤乙醚层并干燥。蒸去溶剂后用丙酮一水重结晶剩余物得到0.4克5-溴-7，8-二氢-3-苯基呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基异噁唑-7-羧酸。熔点241.5-243.5℃（分解）。
元素分析：
C16H10BrNO4的计算值（%）：C53.36;H.2.80;N.3.89;计算值：C.56.66;H.2.89;N.3.73。
实施例6
在90-100℃将5-苯甲酰基-4，7-二氯-2，3-二氢苯并[b]呋喃-2-羧酸（2.5克），盐酸羟胺（5.2克）和吡啶（50毫升）的混合物搅拌18小时。冷却后用盐酸酸化混合物，用乙醚提取。蒸去乙醚，加入苯与剩余的水共沸蒸馏以除去水，得到2.6克4，7-二氯-2，4-二氢-5（x-羟基亚氨基苄基）苯并[b]呋喃-2-羧酸。将2.6克该化合物溶于20毫升无水二甲基甲酰胺中，在搅拌条件下向该冰冷的溶液内逐渐加入0.9克60%的氢化钠。然后继续在室温下搅拌7小时，混合物静置过夜。加入水后用盐酸酸化，乙醚提取。用水洗涤乙醚层并干燥。蒸去溶剂，用乙腈-苯重结晶剩余物得到0.9克5-氯-7，8-二氢-3-苯基呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基异噁唑-7-羧酸。该化合物的物理数据与实施3所得产物相同。
实施例7
以相同于实施例6的方法处理4克4，7-二氯-2，3-二氢-5-（2-甲基苯甲酰基）苯并[b]呋喃-2-羧酸得到1克5-氯-7，8-二氢-3-（2-甲基苯基）呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基异噁唑-7-羧酸。熔点192-195℃（用乙腈-水重结晶）。该化合物质谱的m/e是329。
实施例8
以1.6克4，7-二氯-2，3-二氢-5-（2-噻吩甲酰）苯并[b]-呋喃-2-羧酸为原料，重复实施例6的过程得到0.4克5-氯-7，8-二氢-3-（2-噻吩基）呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基异噁唑-7-羧酸。熔点249-251℃（分解;从丙酮-水中重结晶）。该化合物质谱的m/e是321。
实施例9
在搅拌条件下向冰冷的7-烯丙基-6-羟基-5-甲基-3-苯基-1，2-苯基异噁唑（4，5克）二氯甲烷（200毫升）溶液内逐渐滴加入7.6克m-氯过苯甲酸，然后将该溶液回流3小时。冷却后加入水和50毫升2N的NaoH水溶液。用二氯甲烷提取该混合物。用水洗涤二氯甲烷层并干燥。蒸去溶剂，得到4.6克7.8-二氢-5-甲基-3-苯基呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基-异噁唑-7-甲醇。熔点130-133℃。该化合物质谱的m/e是281。
实施例10
将以实施例9的方法制得的4.5克7.8-二氢-5-甲基-3-苯基呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基异噁唑-7-甲醇溶于150毫升丙酮中。向搅拌着的该溶液内滴加入5.9克氧化铬（Ⅵ），12毫升水和8.3克浓硫酸的混合物，将所生成的混合液在室温搅拌2小时。静置过夜后以吸滤法滤出不溶物。蒸去丙酮，向混合物内加入水，用乙醚提取。用水洗涤乙醚层并干燥。蒸去溶剂，用丙酮一水重结晶剩余物得到2.9克7.8-二氢-5-甲基-3-苯基呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基异噁唑-7-羧酸。熔点210-213℃。该化合物质谱的m/e是295。
实施例11
在搅拌条件下向冰冷的7-烯丙基-5-氯-3-（2-氟苯基）-6-羟基-1，2-苯基-1，2-苯基异噁唑（9.5克）二氯甲烷（200毫升）溶液内逐渐加入m-氯过苯甲酸（16.4克），然后将该溶液回流3小时。冷却该溶液，加入水和100毫升2N的NaOH水溶液，用二氯甲烷提取该混合液。用水洗涤二氯甲烷层并干燥。蒸去溶剂，得到6.5克5-氯-7，8-二氢-3-（2-氟苯基）呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基异噁唑-7-甲醇。熔点136-139℃。该化合物质谱的m/e是319。
实施例12
将以实施例11制得的6.4克5-氯-7，8-二氢-3-（2-氟苯基）呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基异噁唑-7-甲醇溶于150毫升丙酮中。搅拌该溶液，滴加入7.2克氧化铬（Ⅵ），15毫升水和10.2克浓硫酸的混合物，在室温下搅拌该混合物8小时。以吸滤法过滤出不溶物。蒸去丙酮，加入水用乙醚提取混合物。用水洗涤乙醚层并干燥。蒸去溶剂，用丙酮-水重结晶剩余物，得到6.0克5-氯-7，8-二氢-3-（2-氟苯基）呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基异噁唑-7-羧酸。熔点199-200℃。该化合物质谱的m/e是333。
元素分析
C16H9ClFNO4的计算值（%）：C57.59;H.2.72;N.4.20;测定值：C.57.50;H.2.77;N.4.40。
实施例13
在搅拌条件下逐渐向冰冷的7-烯丙基-5-氯-3-（2-氯苯基）-6-羟基-1，2-苯基异噁唑（4.5克）二氯甲烷（200毫升）溶液内滴加入6.6克m-氯过苯甲酸，然后将该混合物回流4小时。冷却该化合物，加入水和50毫升2N    NaOH水溶液，用二氯甲烷提取该混合物。用水洗涤二氯甲烷层并干燥。蒸去溶剂，得到4.6克5-氯-3-（2-氟苯基）-7，8-二氢呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基异噁唑-7-甲醇。熔点162-163℃。该化合物质谱的m/e是335。
实施例14
将以实施例13的方法制得的4.5克5-氯-3-（2-氯苯基）-7，8-二氢呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基异噁唑-7-甲醇溶于200毫升丙酮中。搅拌该溶液，滴加入4.9克氧化铬（Ⅵ），10毫升水和6.9克浓硫酸的混合物，将所生成的混合物在室温下搅拌8小时。以吸滤法滤出不溶物。蒸去丙酮，向剩余物内加入水，用乙醚提取该溶液。用水洗涤乙醚层并干燥。蒸去溶剂，用丙酮-水重结晶剩余物，得到2.6克5-氯-3-（2-氯苯基）-7，8二氢呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基异噁唑-7-羧酸。熔点220-221.5℃。该化合物质谱的m/e是349。
元素分析：
C16H9Cl2NO4的计算值（%）：C54.88;H2.59;N4.00;分析值（%）：C54.86;H2.66;N4.01。
实施例15
将4，7-二氯-2，3-二氢-5-（4-氟苯基）苯并[b]呋喃-2-羧酸（12.4克），盐酸羟胺（20.6克）和吡啶（120毫升）的混合物回流5.5小时。蒸去溶剂后向混合物内加入水，然后用盐酸酸化，用乙醚提取。用水洗涤乙醚层并干燥。蒸去溶剂得到12.8克4，7-二氯-2，3-二氢-5-（4-氟-α-羟基亚氨基苄基）苯并[b]呋喃-2-羧酸。将该化合物（12.8克）溶于150毫升无水二甲基甲酰胺中，在搅拌条件下向该冰冷的溶液内逐渐地加入4.8克60%的氢化钠。在室温继续搅拌5小时，将混合物静置过夜。向混合物内加入水，用盐酸酸化，用乙醚提取。用水洗涤乙醚层并干燥。蒸去溶剂，用丙酮-水重结晶剩余物，得到4.4克5-氯-7，8-二氢-3-（4-氟苯基）-呋喃[2，3-g]-1，2-苯基异噁唑-7-羧酸。熔点215-218℃。该化合物质谱的m/e是333。
元素分析：
C16H9Cl2FNO4的计算值（%）：C57.59;H2.72;N4.20;测定值（%）：C57.53;H2.79;N4.04。
实施例16
将4，7-二氯-2，3-二氢-5-（3-氟苯甲酰基）苯并[b]呋喃-2-羧酸（12.2克），盐酸羟胺（24.4克）和吡啶（120毫升）的混合物回流10小时。蒸去溶剂，向混合物内加入水然后用盐酸酸化，用乙醚提取，用水洗涤乙醚层并干燥。蒸去溶剂，得到13.5克4，7-二氯-2，3-二氢-5-（3-氟-α-羟基亚氨基苄基）苯并[b]呋喃-2-羧酸。将该化合物（13.5克）溶于无水二甲基甲酰胺（140毫升）中，在搅拌条件下向该冰冷的溶液内逐渐滴加入4.4克60%的氢化钠。在室温下继续搅拌8小时，向混合物内加入水，然后用盐酸酸化，用乙醚提取。用水洗涤乙醚层并干燥。蒸去溶剂后用丙酮-水重结晶剩余物得到2.3克5-氯-7，8-二氢-3-（3-氟苯基呋喃并[2，3-g]该化合物质谱的m/e是333。
元素分析：
C16H9ClFNO4的计算值（%）：C57.59;H2.72;N4.20;测定值（%）：C57.48;H2.75;N4.00。
实施例17
将5-（4-氯苯甲酰基）-4，7-二氯-2，3-二氢苯并[b]呋喃-2-羧酸（10.8克），盐酸羧胺（20.7克）和吡啶（100毫克）的混合物回流13小时。蒸去溶剂，向混合物内加入水，然后用盐酸酸化，用乙醚提取。用水洗涤乙醚层并干燥。蒸去溶剂，得到11.0克5-（4-氯-α-羟基亚氨基苄基）-4，7-二氯-2，3-二氢苯并[b]呋喃-2-羧酸。将该化合物（11克）溶于无水二甲基甲酰胺中（140毫升），在搅拌下逐渐向该冰冷的溶液内加入4.0克60%的氢化钠。在室温下继续搅拌5小时，将混合物静置过夜。然后向混合物内加入水，用Hcl酸化，用乙醚提取。用水洗涤乙醚层并干燥。蒸去溶剂，用丙酮-水重结晶剩余物，得到6.5克5-氯-3-（4-氯苯基）-7，8-二氢呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基异噁唑-7-羧酸熔点240-243℃（分解）。该化合物质谱的m/e是349。
元素分析：
C16H9Cl2NO4的计算值（%）：C54.88;H2.59;N4.00;测定值（%）：C55.05;H2.69;N3.82。
实施例18
将5-（3-氯苯甲酰）-4，7-二氯-2，3-二氢苯并[b]呋喃-2-羧酸（11.5克），盐酸羟胺（21.5克）和吡啶（110毫升）回流14小时。蒸去溶剂向混合物内加入水，然后用盐酸酸化，用乙醚提取。用水洗涤乙醚层并干燥。蒸去溶剂得到12克5-（3-氯-α-羟基亚氨苄基）-4，7-二氯-2，3-二氢苯并[b]呋喃-2-羧酸。将该化合物（12克）溶于无水二甲基甲酰胺（150毫升）中，在搅拌下向该冰冷的溶液内逐渐地加入3.9克60%的氢化钠。在室温搅拌8小时后将混合物静置过夜。加入水后用盐酸酸化混合物，用乙醚提取。用水洗涤乙醚层并干燥。蒸去溶剂，用丙酮-水重结晶剩余物，得到5.6克5-氯-3-（3-氯苯基）-7，8-二氢呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基异噁唑-7-羧酸。熔点168-169℃。该化合物质谱的m/e349。
元素分析：C16H9Cl2NO4的计算值（%）：C54.88;H2.59;N4.00;测定值（%）：C54.83;H2.62;N3.91。
实施例19
将以实施例3的方法制得的4克5-氯-7，8-二氢-3-苯基呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基异噁唑-7-羧酸与2克浓硫酸和50毫升无水乙醇混合，所生成的混合物回流1小时。蒸去乙醇，向剩余物内加入水，用乙醚提取。用水洗涤乙醚层并干燥，蒸去溶剂，用乙醚-己烷重结晶剩余物，得到3.1克5-氯-7，8-二氢-3-苯基呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基异噁唑-7-羧酸乙酯。熔点123-125℃。该化合物质谱的m/e是343。
元素分析：
C18H14ClNO4的计算值（%）C62.89;H4.11;N4.07;测定值（%）：C62.92;H4.10;N4.11。
实施例20
在搅拌下向冰冷的7-烯丙基-5-氯-3-（2，6-二氟苯基）-6-羟基-1，2-苯基异噁唑（3.1克）二氯甲烷（80毫升）溶液内逐渐地滴加入4.6克m-氯过苯甲酸，然后将混合物回流5小时。冷却混合物后，向混合物内加入水和2N的NaOH水溶液，然后用二氯甲烷提取。用水洗涤二氯甲烷层并干燥。蒸去溶剂，得到2.8克5-氯-3-（2，6-二氟苯基）-7，8-二氢呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基异噁唑-7-甲醇。熔点166-169℃。该化合物质谱的m/e337。
实施例21
向搅拌着的2.8克5-氯-3-（2.6-二氟苯基）-7，8-二氢-呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基异噁唑-7-甲醇（实施例20方法制得）丙酮（50毫升）溶液内滴加入3.0克氧化铬（Ⅵ），7毫升水和4.2克浓硫酸的混合物，在室温下将该混合物搅拌9小时。以吸滤法过滤出不溶物，蒸去丙酮。向剩余物内加入水，然后用乙醚提取。用水洗涤乙醚层并干燥。蒸去溶剂，用丙酮-水重结晶剩余物，得到1.0克5-氯-3-（2.6-二氟苯基）-7，8-二氢呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基异噁唑-7-羧酸。熔点239.5-241℃。该化合物质谱的m/e是351。
元素分析：C16H8ClF2NO4的计算值（%）：
C.54.64;H2.29;N.3.98;测定值（%）
C.54.77;H.2.29;N.3.98。
实施例22
将4-氯-3-（2-氟苯基）-6-羟基-1，2-苯基异噁唑（7.7克），碳酸钾（7.1克），烯丙基溴（6.0克）和二甲基甲酰胺（100毫升）的混合物在50-60℃搅拌3小时。冷却混合物，加入水，用乙醚提取混合物。用水洗涤乙醚层并干燥，蒸去溶剂得到8.8克6-烯丙基氧-4-氯-3-（2-氟苯基）-2-苯基异噁唑。将在100毫升苯胺中的8.8克该化合物回流3.5小时。冷却混合物后加入浓盐酸和水，然后用乙醚提取混合物。蒸去溶剂，用柱色谱提取剩余物，用1%的甲醇/二氯甲烷为洗脱剂，得到6.3克7-烯丙基-4-氯-3-（2-氟苯基）-6-羟基-1，2-苯基异噁唑（熔点211-212℃）。将该化合物（6.4克）溶于300毫升二氯甲烷中，同时在搅拌和冷却条件下缓慢地加入10.2克的m-氯过苯甲酸，并继续搅拌3小时。冷却后向混合物内加入水和50毫升2N的NaOH水溶液，然后用二氯甲烷提取。用水洗涤二氯甲烷层并干燥，蒸去溶剂得到5克4-氯-7，8-二氢-3-（2-氟苯基）呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基异噁唑-7-甲醇。熔点109.5-111.0℃。该化合物质谱的m/e是319。
元素分析：
C16H11ClFNO3的计算值（%）：C.60.11;H3.47;N.4.38;测定值：C.59.96;H3.37;N.4.31。
实施例23
将以实施例22的方法制得的4.3克4-氯-7，8-二氢-3-（2-氟苯基）呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基异噁唑-7-甲醇溶于120毫升丙酮中。在搅拌下加入6.5克氧化铬（Ⅵ），15毫升水和9.3克浓硫酸的混合物。继续将混合物在室温下搅拌2小时，然后静置过夜。以吸滤法过滤出不溶物，蒸去溶剂。向剩余物内加入水，然后用乙醚提取。用水洗涤乙醚层并干燥，蒸去溶剂。用丙酮-水重结晶剩余物，得到2.7克4-氯-7，8-二氢-3-（2-氟苯基）呋喃并[2，3-g]-1，2-苯基异噁唑-7-羧酸。熔点191-193℃。
该化合物质谱的m/e是333。
元素分析：
C16H9ClFNO4的计算值（%）：C.57.59;H.2.72;N.4.20;测定值（%）：C.57.75;H.2.65;N.4.15。

Claims (6)

1、通式(Ⅰ)的呋喃并苯基异噁唑衍生物的制备方法
Figure 86103464_IMG2
(其中R1，R2，R3和R4可以是相同也可以是不同的，各代表氢原子，囟原子，或具有1-4碳原子的低级烷基基团；R5是羟甲基基团，羧基基团或具有1～3碳原子的低级烷氧羰基基团；X是硫原子或-CH=CH-基团)，
(a)该方法包括在惰性溶剂中用碱处理通式(Ⅱ)的化合物
Figure 86103464_IMG3
(其中R1-R5和X如上所定义；Y是囟原子)，或
(b)该方法包括使过酸与通式Ⅲ的化合物相反应
Figure 86103464_IMG4
(其中R1-R4和X如上所定义)生成通式(Ⅵ)的具有羟甲基结构的化合物
Figure 86103464_IMG5
(其中R1-R4和X如上所定义)，任意地将该具有羟甲基结构的化合物与氧化剂反应生成通式Ⅴ的具有羧基结构的化合物
Figure 86103464_IMG6
(其中R1-R4和X如上所定义)，用一般的方法任意地酯化该具有羧基结构的化合物。
2、根据权项1（a）的方法所述，其中所说的碱选自碱金属的氢化物，醇盐，和氢氧化物。
3、根据权项1（a）的方法所述，其中所说的反应在0～150℃进行。
4、根据权项1（a）的方法所述其中所说的惰性溶剂选自水，醚类，醇类，烃类，芳香烃类，N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。
5、根据权项1（b）的方法所述，其中所说的过酸选自过苯甲酸，m-氯过苯甲酸和过乙酸。
6、根据权项1（b）的方法所述，其中所述的氧化剂选自金属氧化物。
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